一种（E)-3，5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的合成方法与流程

一种(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的合成方法
技术领域
[0001]
本发明属于药物合成领域，具体涉及一种(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的合成方法。


背景技术：

[0002]
(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯，药物名称为本维莫德(benvitimod)，属二苯乙烯类化合物，于1981年作为昆虫共生致病杆菌(xenorhabdus spp.)中存在的天然产物被首次发现并报道(j.chem.ecol.,1981,7(3),589-597)，随后作为银屑病治疗药物被开发上市。本维莫德是全球首创新一代治疗炎症性和自身免疫性疾病的非激素类小分子化合物，是全球首个治疗性芳香烃受体调节剂(tama)。
[0003]
以本维莫德为活性成分的外用乳膏主要用于局部治疗成人轻至中度稳定性寻常型银屑病，已成功在中国大陆上市，是一款全球首创药品(first-in-class)。该产品的国外同款产品为dermavant sciences公司的tapinarof(dmvt-505)，iii期临床试验已成功完成，计划于2021年向美国食品和药物管理局(fda)提交新药申请(nda)，作为外用乳膏用于治疗成人轻度、中度和重度斑块状银屑病。(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的结构式如式-1所示：
[0004][0005]
近年来，国内外文献报道的(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-1)的合成可以通过wittig-horner反应(us7868047、cn1319959、cn101434517、cn1688535、cn101648851、cn105884581、cn104003848、cn103172497、cn101838173、cn101830764、cn101531571、adv.mat.res.,2011,236,2378-2382)、heck反应(us20080255245、us7868047、cn1688535)和grignard反应(j.org.chem.,1992,57,4040-4043、cn101434517)等实现。综合考虑收率等各方面因素，wittig-horner反应路线具有一定优势；但该路线仍涉及到保护与脱保护过程，使用了较多高毒、高危、强腐蚀性和对环境危害较大的试剂，如在甲基化反应步骤中使用到高毒性试剂硫酸二甲酯；在还原反应步骤中使用到易燃的硼氢化钾和氢化铝锂；在氯化反应步骤中使用到腐蚀性较强的二氯亚砜；在脱甲基化反应步骤中使用到对环境危害较大的吡啶和甲苯等二类溶剂。另外，wittig-horner反应步骤产生含磷废液；取代苯甲醇经氯铬酸吡啶盐(pcc)或二氯铬酸吡啶盐(pdc)氧化生成取代苯甲醛的反应步骤产生含铬废液。同时，反应操作危险性较高，反应过程中产生硼烷、二氧化硫以及氯化氢等有毒气体，对环境和人体危害较大，不利于工业化实施。


技术实现要素：

[0006]
本发明的目的在于克服现有技术中存在的缺点，提供一种(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的合成方法，该方法以生物质衍生原料为起始物，原料廉价易得，操作简便，步骤简捷，无需官能团保护与脱保护，原子经济性好，反应中所产生的废酸和催化剂复合物均能回收利用，成本降低、排放减少且绿色环保。
[0007]
本发明的目的通过下述技术方案实现：
[0008]
一种(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的合成方法，是以3,5-二羟基-2,4-二乙氧羰基苯乙酸乙酯(式-2)为起始原料，经水解、脱羧反应得到3,5-二羟基苯乙酸(式-3)，再经异丙基化反应得到3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(式-4)，与苯甲醛发生缩合反应得到(e/z)-2-(3,5-二含氧取代基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(式-5)，再经脱羧反应得到(e/z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-6)，最后经异构化反应得到(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-1)。
[0009]
本发明涉及的总体技术路线如下所示：
[0010][0011]
优选的，所述(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的合成方法，包括下述步骤：
[0012]
(1)3,5-二羟基苯乙酸(式-3)的制备：在碱a中，3,5-二羟基-2,4-二乙氧羰基苯乙酸乙酯(式-2)发生水解反应；再加入酸a，发生脱羧反应；反应完毕，经后处理得到3,5-二羟基苯乙酸(式-3)；
[0013]
(2)3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(式-4)的制备：在过量的酸b中，3,5-二羟基苯乙酸(式-3)与异丙醇发生异丙基化反应；反应完毕，经后处理得到3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(式-4)；
[0014]
(3)(e/z)-2-(3,5-二含氧取代基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(式-5)的制备：在溶剂b中，在碱b存在下，3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(式-4)与苯甲醛发生缩合反应；反应完毕，经后处理得到(e/z)-2-(3,5-二含氧取代基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(式-5)；所述含氧取代基可分别为羟基或乙酰氧基；
[0015]
(4)(e/z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-6)的制备：在溶剂c中，在催化剂c和配体c存在下，(e/z)-2-(3,5-二含氧取代基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(式-5)发生脱羧反应；反应完毕，经后处理得到(e/z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-6)；
[0016]
(5)(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-1)的制备：在溶剂d中，在催化剂d存在下，(e/z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-6)发生异构化反应；反应完毕，经后处理
得到(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-1)。
[0017]
基于上述总体技术路线可形成多个关于(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-1)的具体合成路线。其中，具体路线-可表示如下：
[0018][0019]
具体路线-包括下述步骤：
[0020]
(1)3,5-二羟基苯乙酸(式-3)的制备：在碱a中，3,5-二羟基-2,4-二乙氧羰基苯乙酸乙酯(式-2)发生水解反应；再加入酸a，发生脱羧反应；反应完毕，经后处理得到3,5-二羟基苯乙酸(式-3)；
[0021]
(2)3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(式-4)的制备：在过量的酸b中，3,5-二羟基苯乙酸(式-3)与异丙醇发生异丙基化反应；反应完毕，经后处理得到3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(式-4)；
[0022]
(3)(e)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(式-5e)的制备：在溶剂b中，在碱b存在下，3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(式-4)与苯甲醛发生缩合反应；反应完毕，经后处理得到(e)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(式-5e)；
[0023]
(4)(z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-6z)的制备：在溶剂c中，在催化剂c和配体c存在下，(e)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(式-5e)发生脱羧反应；反应完毕，经后处理得到(z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-6z)；
[0024]
(5)(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-1)的制备：在溶剂d中，在催化剂d存在下，(z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-6z)发生异构化反应；反应完毕，经后处理得到(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-1)。
[0025]
上述步骤(1)中，所述的碱a包括但不限于是氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸氢钠、碳酸氢钾、碳酸钠或碳酸钾，优选碱a为氢氧化钠；水解反应的外温为80～150℃，优选反应外温为90～130℃，更优选反应外温为120℃；水解反应的时间为2～5h，优选反应时间为3h；所述的酸a包括但不限于是硫酸、盐酸或硝酸，优选酸a为硫酸；脱羧反应温度为30～100℃，优选反应温度为65℃；脱羧反应时间为1～4h，优选反应时间为1h；3,5-二羟基-2,4-二乙氧羰基苯乙酸乙酯、碱a和酸a的摩尔比为1:(4～7):(2～8)，优选3,5-二羟基-2,4-二乙氧羰基苯乙酸乙酯、碱a和酸a的摩尔比为1:5:3。
[0026]
步骤(1)中，所述的后处理是将反应液用二氯甲烷萃洗，再用乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层，干燥，浓缩，得到3,5-二羟基苯乙酸(式-3)。
[0027]
步骤(2)中，所述的酸b包括但不限于是硫酸、磷酸、盐酸、硝酸、对甲苯磺酸、三氟
乙酸、三氟甲磺酸、磷钨酸、磷钼酸、阳离子交换树脂dowex 50wx4或dowex 50wx8，优选酸b为硫酸；异丙基化反应的温度为50～100℃，优选反应温度为80℃；反应时间为4～10h，优选反应时间为6h；3,5-二羟基苯乙酸、异丙醇和酸a的摩尔比为1:(1.0～1.5):(5～15)；优选3,5-二羟基苯乙酸、异丙醇和酸a的摩尔比为1:1.2:10。
[0028]
步骤(2)中，所述的后处理是将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有大量粘稠物生成，倒出上层过量酸液，并向酸液中加入乙酸乙酯萃取，所得水层作为废酸液，将其回收得到过量的酸b，特别地，当酸b为硫酸、盐酸或硝酸时，所述回收得到的酸b可供步骤(1)作为酸a使用；所得有机层用于溶解上述粘稠物，浓缩，加入氢氧化钠溶液溶解，再加入盐酸酸化至ph＝2～3，有少许焦黑状物生成，抽滤，将所得滤液用二氯甲烷萃洗，再用乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层，干燥，浓缩，得到3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(式-4)。
[0029]
步骤(3)中，所述的溶剂b为乙酸酐；所述的碱b包括但不限于是乙酸钠、乙酸钾、碳酸钾或三乙胺，优选碱b为三乙胺；缩合反应的温度为100～140℃，优选反应温度为110℃；反应时间为2～8h，优选反应时间为4h；3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸、苯甲醛、碱b和溶剂b的摩尔比为1:(1.0～1.2):(2～4):(4～6)，优选3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸、苯甲醛、碱b和溶剂b的摩尔比为1:1.1:3:6。
[0030]
步骤(3)中，所述的后处理是将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有大量粘稠物生成，即为(e/z)-2-(3,5-二乙酰氧基-4-异丙基苯基)-苯基丙烯酸；倒出上层清液，向上述粘稠物中加入氢氧化钠溶液，搅拌溶解，二氯甲烷萃洗，盐酸酸化至ph＝4～5，有大量固体析出，抽滤、水洗，收集滤饼，干燥，得到(e)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(式-5e)。
[0031]
步骤(4)中，所述的溶剂c包括但不限于是乙二醇、二甘醇、三甘醇、聚乙二醇-200、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600或喹啉，优选溶剂c为聚乙二醇-400；所述的催化剂c包括但不限于是铜粉、硫酸铜、乙酸铜、氧化铜、溴化亚铜或碘化亚铜，优选催化剂c为碘化亚铜；所述的配体c包括但不限于是1,10-邻菲罗啉、2,2
’-
联吡啶或8-羟基喹啉，优选配体c为1,10-邻菲罗啉；脱羧反应的温度为160～210℃，优选反应温度为190℃；反应时间为4～10h，优选反应时间为6h；(e)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸、催化剂c、配体c和溶剂c的摩尔比为1:(0.05～0.2):(0.05～0.2):(5～15)，优选(e)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸、催化剂c、配体c和溶剂c的摩尔比为1:0.1:0.1:7。
[0032]
步骤(4)中，所述的后处理是将反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，得到晶体状物，为催化剂c与配体c的复合物，可以将其回收并重复使用；所得滤液用冰水稀释后，加入乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥，浓缩，得到(z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-6z)。
[0033]
步骤(5)中，所述的溶剂d包括但不限于是二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃或1,4-二氧六环，优选溶剂d为乙腈；所述的催化剂d包括但不限于是单质碘或三碘化铝，优选催化剂d为单质碘；异构化反应的温度为40～110℃，优选反应温度为90℃，反应时间为4～10h，优选反应时间为6h；(z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯、催化剂d的摩尔比为1:(0.1～1.0)，优选(z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯、催化剂d的摩尔比为1:0.5。
[0034]
步骤(5)中，所述的后处理是将反应液冷却至室温，加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥，浓缩，经重结晶或柱层析分离纯化，得到(e)-3,5-二羟
基-4-异丙基二苯乙烯(式-1)。
[0035]
基于上述总体技术路线还可形成关于(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-1)的具体合成路线-，如下所示：
[0036][0037]
具体路线-包括下述步骤：
[0038]
(1)3,5-二羟基苯乙酸(式-3)的制备：在碱a中，3,5-二羟基-2,4-二乙氧羰基苯乙酸乙酯(式-2)发生水解反应；再加入酸a，发生脱羧反应；反应完毕，经后处理得到3,5-二羟基苯乙酸(式-3)；
[0039]
(2)3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(式-4)的制备：在过量的酸b中，3,5-二羟基苯乙酸(式-3)与异丙醇发生异丙基化反应；反应完毕，经后处理得到3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(式-4)；
[0040]
(3)(z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(式-5z)的制备：在溶剂b中，在碱b存在下，3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(式-4)与苯甲醛发生缩合反应。反应完毕，经后处理得到(z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(式-5z)。
[0041]
(4)(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-1)的制备：在溶剂c中，在催化剂c和配体c存在下，(z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(式-5z)发生脱羧反应；反应完毕，经后处理得到(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-1)。
[0042]
上述步骤(1)的反应原料、反应条件及后处理方法，同路线-的步骤(1)。
[0043]
上述步骤(2)的反应原料、反应条件及后处理方法，同路线-的步骤(2)。
[0044]
上述步骤(3)的反应原料及反应条件，同路线-的步骤(3)。
[0045]
步骤(3)中，所述的后处理是将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有大量粘稠物生成，即为(e/z)-2-(3,5-二乙酰氧基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸；倒出上层清液，向上述粘稠物中加入氢氧化钠溶液，搅拌溶解，二氯甲烷萃洗，盐酸酸化至ph＝4～5，有固体析出，抽滤，所得滤饼为上述具体路线-的(e)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(式-5e)；将所得滤液继续用盐酸酸化至ph＝1～2，乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥，浓缩，得到(z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(式-5z)。
[0046]
步骤(4)中，所述的溶剂c包括但不限于是乙二醇、二甘醇、三甘醇、聚乙二醇-200、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600或喹啉，优选溶剂c为聚乙二醇-400；所述的催化剂c包括但不
限于是铜粉、硫酸铜、乙酸铜、氧化铜、溴化亚铜或碘化亚铜，优选催化剂c为碘化亚铜；所述的配体c包括但不限于是1,10-邻菲罗啉、2,2
’-
联吡啶或8-羟基喹啉，优选配体c为1,10-邻菲罗啉；脱羧反应的温度为160～210℃，优选反应温度为190℃；反应时间为4～10h，优选反应时间为6h；(z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸、催化剂c、配体c和溶剂c的摩尔比为1:(0.05～0.2):(0.05～0.2):(5～15)，优选(z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸、催化剂c、配体c和溶剂c的摩尔比为1:0.1:0.1:7。
[0047]
步骤(4)中，所述的后处理是将反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，得到晶体状物，为催化剂c与配体c的复合物，可以将其回收并重复使用；所得滤液用冰水稀释后，加入乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥，浓缩，得到(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-1)。
[0048]
基于上述总体技术路线还可形成关于(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-1)的具体合成路线-，如下所示：
[0049][0050]
具体路线-包括下述步骤：
[0051]
(1)3,5-二羟基苯乙酸(式-3)的制备：在碱a中，3,5-二羟基-2,4-二乙氧羰基苯乙酸乙酯(式-2)发生水解反应；再加入酸a，发生脱羧反应；反应完毕，经后处理得到3,5-二羟基苯乙酸(式-3)；
[0052]
(2)3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(式-4)的制备：在过量的酸b中，3,5-二羟基苯乙酸(式-3)与异丙醇发生异丙基化反应；反应完毕，经后处理得到3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(式-4)；
[0053]
(3)(e/z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(式-5e/z)的制备：在溶剂b中，在碱b存在下，3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(式-4)与苯甲醛发生缩合反应；反应完毕，经后处理得到(e/z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(式-5e/z)；
[0054]
(4)(e/z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-6z/式-1)的制备：在溶剂c中，在催化剂c和配体c存在下，(e/z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(式-5e/z)发生脱羧反应；反应完毕，经后处理得到(e/z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-6z/式-1)；
[0055]
(5)(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-1)的制备：在溶剂d中，在催化剂d存在下，(e/z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-6z/式-1)发生异构化反应；反应完毕，经后处理得到(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-1)。
[0056]
上述步骤(1)的反应原料、反应条件及后处理方法，同路线-的步骤(1)。
[0057]
上述步骤(2)的反应原料、反应条件及后处理方法，同路线-的步骤(2)。
[0058]
上述步骤(3)的反应原料及反应条件，同路线-的步骤(3)。
[0059]
步骤(3)中，所述的后处理是将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有大量粘稠物生成，即为(e/z)-2-(3,5-二乙酰氧基-4-异丙基苯基)-苯基丙烯酸；倒出上层清液，向上述粘稠物中加入氢氧化钠溶液，搅拌溶解，二氯甲烷萃洗，盐酸酸化至ph＝1～2，乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥，浓缩，得到(e/z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(式-5e/z)。需特别指出的是，式-5e与式-5z的比例会随着反应及分离条件的变化或偏差而发生变化，在单次分离纯化批次所获得产物中，式-5e和式-5z的摩尔比可在1:9～9:1之间变化。
[0060]
步骤(4)中，所述的溶剂c包括但不限于是乙二醇、二甘醇、三甘醇、聚乙二醇-200、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600或喹啉，优选溶剂c为聚乙二醇-400；所述的催化剂c包括但不限于是铜粉、硫酸铜、乙酸铜、氧化铜、溴化亚铜或碘化亚铜，优选催化剂c为碘化亚铜；所述的配体c包括但不限于是1,10-邻菲罗啉、2,2
’-
联吡啶或8-羟基喹啉，优选配体c为1,10-邻菲罗啉；脱羧反应的温度为160～210℃，优选反应温度为190℃；反应时间为4～10h，优选反应时间为6h；(e/z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸、催化剂c、配体c和溶剂c的摩尔比为1:(0.05～0.2):(0.05～0.2):(5～15)，优选(e/z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸、催化剂c、配体c和溶剂c的摩尔比为1:0.1:0.1:7。
[0061]
步骤(4)中，所述的后处理是将反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，得到细针状晶体，为催化剂c与配体c的复合物，可以将其回收并重复使用；所得滤液用冰水稀释后，加入乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥，浓缩，得到(e/z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-6z/式-1)。
[0062]
步骤(5)中，所述的溶剂d包括但不限于是二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃或1,4-二氧六环，优选溶剂d为乙腈；所述的催化剂d包括但不限于是单质碘或三碘化铝，优选催化剂d为单质碘；异构化反应的温度为40～110℃，优选温度为90℃，反应时间为4～10h，优选时间为6h；(e/z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯、催化剂d的摩尔比为1:(0.1～1.0)，优选(e/z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯、催化剂d的摩尔比为1:0.5。
[0063]
步骤(5)中，所述的后处理是将反应液冷却至室温，加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥，浓缩，经重结晶或柱层析分离纯化，得到(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-1)。
[0064]
基于上述总体技术路线还可形成关于(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-1)的具体合成路线-，如下所示：
[0065][0066]
具体路线-包括下述步骤：
[0067]
(1)3,5-二羟基苯乙酸(式-3)的制备：在碱a中，3,5-二羟基-2,4-二乙氧羰基苯乙酸乙酯(式-2)发生水解反应；再加入酸a，发生脱羧反应；反应完毕，经后处理得到3,5-二羟基苯乙酸(式-3)；
[0068]
(2)3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(式-4)的制备：在过量的酸b中，3,5-二羟基苯乙酸(式-3)与异丙醇发生异丙基化反应；反应完毕，经后处理得到3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(式-4)；
[0069]
(3)(e/z)-2-(3,5-二乙酰氧基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(式-5ac)的制备：在溶剂b中，在碱b存在下，3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(式-4)与苯甲醛发生缩合反应；反应完毕，经后处理得到(e/z)-2-(3,5-二乙酰氧基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(式-5ac)；
[0070]
(4)(e/z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-6z/式-1)的制备：在溶剂c中，在催化剂c和配体c存在下，(e/z)-2-(3,5-二乙酰氧基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(式-5ac)发生脱羧、水解反应；反应完毕，经后处理得到(e/z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-6z/式-1)；
[0071]
(5)(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-1)的制备：在溶剂d中，在催化剂d存在下，(e/z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-6z/式-1)发生异构化反应；反应完毕，经后处理得到(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-1)。
[0072]
上述步骤(1)的反应原料、反应条件及后处理方法，同路线-的步骤(1)。
[0073]
上述步骤(2)的反应原料、反应条件及后处理方法，同路线-的步骤(2)。
[0074]
上述步骤(3)的反应原料及反应条件，同路线-的步骤(3)。
[0075]
步骤(3)中，所述的后处理是将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有大量粘稠物生成，倒出上层清液，用大量水洗涤粘稠物至中性，收集粘稠物，干燥，得到(e/z)-2-(3,5-二乙酰氧基-4-异丙基苯基)-苯基丙烯酸(式-5ac)。
[0076]
步骤(4)中，所述的溶剂c包括但不限于是乙二醇、二甘醇、三甘醇、聚乙二醇-200、聚乙二醇-400、聚乙二醇-600或喹啉，优选溶剂c为聚乙二醇-400；所述的催化剂c包括但不限于是铜粉、硫酸铜、乙酸铜、氧化铜、溴化亚铜或碘化亚铜，优选催化剂c为碘化亚铜；所述的配体c包括但不限于是1,10-邻菲罗啉、2,2
’-
联吡啶或8-羟基喹啉，优选配体c为1,10-邻菲罗啉；脱羧反应的温度为160～210℃，优选反应温度为190℃；反应时间为4～10h，优选反
应时间为6h；(e/z)-2-(3,5-二乙酰氧基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸、催化剂c、配体c和溶剂c的摩尔比为1:(0.05～0.2):(0.05～0.2):(5～15)，优选(e/z)-2-(3,5-二乙酰氧基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸、催化剂c、配体c和溶剂c的摩尔比为1:0.1:0.1:7。
[0077]
步骤(4)中，所述的后处理是将反应液冷却至室温，抽滤，滤饼用少量乙酸乙酯洗涤，得到细针状晶体，为催化剂c与配体c的复合物，可以将其回收并重复使用；所得滤液用冰水稀释后，加入乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥，浓缩，得到(e/z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-6z/式-1)。
[0078]
步骤(5)中，所述的溶剂d包括但不限于是二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、四氢呋喃或1,4-二氧六环，优选溶剂d为乙腈；所述的催化剂d包括但不限于是单质碘或三碘化铝，优选催化剂d为单质碘；异构化反应的温度为40～110℃，优选温度为90℃，反应时间为4～10h，优选时间为6h；(e/z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯、催化剂d的摩尔比为1:(0.1～1.0)，优选(e/z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯、催化剂d的摩尔比为1:0.5。
[0079]
步骤(5)中，所述的后处理是将反应液冷却至室温，加入饱和亚硫酸钠溶液淬灭，乙酸乙酯萃取，收集有机相，干燥，浓缩，经重结晶或柱层析分离纯化，得到(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-1)。
[0080]
本发明证实：
①
在合成过程中得到的单一化合物式-5e可进行后续的脱羧及异构化反应，最终得到(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-1)。
②
在合成过程中得到的单一化合物式-5z可直接经脱羧反应得到式-1。
③
在合成过程中得到的式-5e与式-5z的混合物无需进行分离，可以直接进行后续的脱羧及异构化反应，最终得到式-1。
④
此外，在合成过程中得到的式-5ac也可无需进行后处理，直接进行后续的脱羧、水解及异构化反应，最终得到式-1。
[0081]
本发明采用的3,5-二羟基-2,4-二乙氧羰基苯乙酸乙酯(式-2)来源于可再生生物质，是以1,3-丙酮二羧酸二乙酯为原料，经缩合、芳构化反应得到(具体反应过程参见：justus liebigs ann.chem.,1950,570,15-33；helv.chim.acta,1966,49,1283-1290；cn106748662b)。
[0082]
需要指出的是，本发明所述起始原料3,5-二羟基-2,4-二乙氧羰基苯乙酸乙酯(式-2)可用3,5-二羟基-2,4-二甲氧羰基苯乙酸甲酯来代替，该化合物同样来源于可再生生物质并可取得相同的技术效果。因此，采用3,5-二羟基-2,4-二甲氧羰基苯乙酸甲酯及其他类似物为起始原料的技术路线同样包含在本发明之中。
[0083]
需要特别说明的是，在步骤(2)中，3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(式-4)的制备需排放过量酸b，当酸b为硫酸、盐酸或硝酸时，本发明对其进行回收利用，可以作为酸a用于3,5-二羟基苯乙酸(式-3)的制备；在步骤(4)中，所得晶体状物，优选碘化亚铜与1,10-邻菲罗啉的复合物([cui(1,10-phen)]
2
)，本发明对其回收并重复使用，用于步骤(4)的脱羧反应。
[0084]
本发明与现有技术相比具有如下优点和效果：
[0085]
(1)本发明可采用生物质衍生原料为起始物，操作简便，步骤简捷，无需官能团保护与脱保护，原子经济性好，操作过程绿色环保。
[0086]
(2)本发明的起始原料、试剂和溶剂均廉价易得，中间体不需要复杂的分离纯化便可投入下一步反应，有利于规模化制备。
[0087]
(3)本发明所产生的过量废酸以及催化剂复合物均能回收利用，使工艺过程成本
降低，排放减少，绿色环保。
附图说明
[0088]
图1为3,5-二羟基苯乙酸的
1
hnmr谱(400mhz,dmso-d
6
)；
[0089]
图2为3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸的
1
hnmr谱(400mhz,dmso-d
6
)；
[0090]
图3为(e)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸的
1
hnmr谱(400mhz,dmso-d
6
)；
[0091]
图4为(z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸的
1
hnmr谱(400mhz,dmso-d
6
)；
[0092]
图5为(e/z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸的
1
hnmr谱(400mhz,dmso-d
6
)；
[0093]
图6为(z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的
1
hnmr谱(400mhz,dmso-d
6
)；
[0094]
图7为(z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的
1
hnmr谱(125mhz,dmso-d
6
)；
[0095]
图8为(e/z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的
1
hnmr谱(400mhz,dmso-d
6
)；
[0096]
图9为(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的
1
hnmr谱(400mhz,dmso-d
6
)；
[0097]
图10为(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的
1
hnmr谱(100mhz,dmso-d
6
)。
具体实施方式
[0098]
为了便于理解本发明，下面将结合具体实施例对本发明进行详细说明。
[0099]
(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-1)的具体合成路线-：(实施例1-25)
[0100]
实施例1：3,5-二羟基苯乙酸的制备
[0101]
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基-2,4-二乙氧羰基苯乙酸乙酯(34.03g,100mmol)，加入5mol/l naoh溶液(100ml,500mmol)，搅拌溶解，120℃加热搅拌3h；将反应液冷却，加入98％硫酸(16ml,300mmol)，65℃搅拌1h，此过程不断有气泡产生，滴毕，反应液ph约为2～3。反应完毕，将反应液用二氯甲烷萃洗(50ml
×
2)，再用乙酸乙酯萃取(100ml
×
2)，收集乙酸乙酯层，干燥，浓缩，得棕黄色固体即3,5-二羟基苯乙酸14.97g，收率89％。熔点70～72℃；
1
h nmr(400mhz,dmso-d
6
)δ12.22(s,1h),9.16(s,2h),6.10(d,j＝2.0hz,2h),6.07(t,j＝2.0hz,1h),3.38(s,2h)(如图1所示)。
[0102]
实施例2：3,5-二羟基苯乙酸的制备
[0103]
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基-2,4-二乙氧羰基苯乙酸乙酯(34.03g,100mmol)，加入5mol/l naoh溶液(120ml,600mmol)，搅拌溶解，150℃加热搅拌2h；将反应液冷却，加入98％硫酸(21ml,400mmol)，80℃搅拌1h，此过程不断有气泡产生，滴毕，反应液ph约为2～3。反应完毕，将反应液用二氯甲烷萃洗(50ml
×
2)，再用乙酸乙酯萃取(100ml
×
2)，收集乙酸乙酯层，干燥，浓缩，得棕黄色固体即3,5-二羟基苯乙酸14.61g，收率87％。
[0104]
实施例3：3,5-二羟基苯乙酸的制备
[0105]
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基-2,4-二乙氧羰基苯乙酸乙酯(34.03g,100mmol)，加入5mol/l naoh溶液(120ml,600mmol)，搅拌溶解，120℃加热搅拌3h；将反应液冷却，加入37％盐酸(650ml,800mmol)，30℃搅拌4h，此过程不断有气泡产生，滴毕，反应液ph约为2～3。反应完毕，将反应液用二氯甲烷萃洗(50ml
×
2)，再用乙酸乙酯萃取(100ml
×
2)，收集乙
酸乙酯层，干燥，浓缩，得棕黄色固体即3,5-二羟基苯乙酸12.94g，收率77％。
[0106]
实施例4：3,5-二羟基苯乙酸的制备
[0107]
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基-2,4-二乙氧羰基苯乙酸乙酯(34.03g,100mmol)，加入5mol/l naoh溶液(100ml,500mmol)，搅拌溶解，120℃加热搅拌3h；将反应液冷却，加入实施例6-10回收所得酸液(70ml,300mmol)，65℃搅拌2h，此过程不断有气泡产生，滴毕，反应液ph约为2～3。反应完毕，将反应液加入二氯甲烷萃洗(50ml
×
2)，乙酸乙酯萃取(100ml
×
2)，收集有机相，干燥，浓缩，得棕黄色固体即3,5-二羟基苯乙酸15.46g，收率92％。
[0108]
实施例5：3,5-二羟基苯乙酸的制备
[0109]
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基-2,4-二乙氧羰基苯乙酸乙酯(170.16g,0.5mol)，加入5mol/l naoh溶液(500ml,2.5mol)，搅拌溶解，120℃加热搅拌3h；将反应液冷却，加入实施例6-10回收所得酸液(350ml,1.5mol)，65℃搅拌4h，此过程不断有气泡产生，滴毕，反应液ph约为2～3。反应完毕，将反应液加入二氯甲烷萃洗(100ml
×
2)，乙酸乙酯萃取(150ml
×
3)，收集有机相，干燥，浓缩，得棕黄色固体即3,5-二羟基苯乙酸74.03g，收率88％。
[0110]
实施例6：3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸的制备
[0111]
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基苯乙酸(6.73g,40mmol)、90％硫酸(25ml,400mmol)，搅拌溶解，加入异丙醇(3.7ml,48mmol)，80℃加热搅拌6h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有大量粘稠物生成，倒出上层过量酸液，并向酸液中加入乙酸乙酯萃取，所得水层作为废酸液将其回收并供步骤(1)使用；所得有机层用于溶解上述粘稠物，浓缩，加入氢氧化钠溶液溶解，再加入盐酸酸化至ph＝2～3，有些许焦黑状物生成，抽滤，将所得滤液用二氯甲烷萃洗，再用乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层，干燥，浓缩，得到黄褐色粘稠物即3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸6.81g，收率81％。熔点115～117℃；
1
h nmr(400mhz,dmso-d
6
)δ12.14(s,1h),8.90(s,2h),6.15(s,2h),3.39(dt,j＝14.0,6.8hz,1h),3.25(s,2h),1.21(d,j＝6.8hz,6h)(如图2所示)。
[0112]
实施例7：3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸的制备
[0113]
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基苯乙酸(6.73g,40mmol)、90％硫酸(37ml,600mmol)，搅拌溶解，加入异丙醇(3.7ml,48mmol)，60℃加热搅拌8h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有大量粘稠物生成，倒出上层过量酸液，并向酸液中加入乙酸乙酯萃取，所得水层作为废酸液将其回收并供步骤(1)使用；所得有机层用于溶解上述粘稠物，浓缩，加入氢氧化钠溶液溶解，再加入盐酸酸化至ph＝2～3，有些许焦黑状物生成，抽滤，将所得滤液用二氯甲烷萃洗，再用乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层，干燥，浓缩，得到黄褐色粘稠物即3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸6.14g，收率73％。
[0114]
实施例8：3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸的制备
[0115]
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基苯乙酸(6.73g,40mmol)、90％硫酸(25ml,400mmol)，搅拌溶解，加入异丙醇(4.2ml,60mmol)，100℃加热搅拌4h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有大量粘稠物生成，倒出上层过量酸液，并向酸液中加入乙酸乙酯萃取，所得水层作为废酸液将其回收并供步骤(1)使用；所得有机层用于溶解上述粘稠物，浓缩，加入氢氧化钠溶液溶解，再加入盐酸酸化至ph＝2～3，有些许焦黑状物生成，抽滤，将所得滤液用二氯甲烷萃洗，再用乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层，干燥，浓缩，得到黄褐色粘稠物即3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸6.31g，收率75％。
[0116]
实施例9：3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸的制备
[0117]
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基苯乙酸(6.73g,40mmol)、90％硫酸(25ml,400mmol)，搅拌溶解，加入异丙醇(3.7ml,48mmol)，60℃加热搅拌6h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有大量粘稠物生成，倒出上层过量酸液，并向酸液中加入乙酸乙酯萃取，所得水层作为废酸液将其回收并供步骤(1)使用；所得有机层用于溶解上述粘稠物，浓缩，加入氢氧化钠溶液溶解，再加入盐酸酸化至ph＝2～3，有些许焦黑状物生成，抽滤，将所得滤液用二氯甲烷萃洗，再用乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层，干燥，浓缩，得到黄褐色粘稠物体即3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸5.97g，收率71％。
[0118]
实施例10：3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸的制备
[0119]
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基苯乙酸(6.73g,40mmol)、90％硫酸(25ml,400mmol)，搅拌溶解，加入异丙醇(3.7ml,48mmol)，80℃加热搅拌10h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有大量粘稠物生成，倒出上层过量酸液，并向酸液中加入乙酸乙酯萃取，所得水层作为废酸液将其回收并供步骤(1)使用；所得有机层用于溶解上述粘稠物，浓缩，加入氢氧化钠溶液溶解，再加入盐酸酸化至ph＝2～3，有些许焦黑状物生成，抽滤，将所得滤液用二氯甲烷萃洗，再用乙酸乙酯萃取，收集乙酸乙酯层，干燥，浓缩，得到黄褐色粘稠物即3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸6.39g，收率76％。
[0120]
实施例11：(e)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸的制备
[0121]
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(5.47g,26mmol)、苯甲醛(2.97g,28mmol)，加入乙酸酐(15.93g,156mmol)，搅拌溶解；缓慢加入三乙胺(7.89g,78mmol)，110℃加热搅拌4h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有粘稠物生成；倒出上层清液，向上述粘稠物中加入氢氧化钠溶液，搅拌溶解，二氯甲烷萃洗，10％盐酸酸化至ph＝4～5，有大量固体析出，抽滤、水洗，收集滤饼，干燥，得到浅棕黄色固体即(e)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸5.90g，收率76％。熔点124～126℃；
1
h nmr(400mhz,dmso-d
6
)δ12.56(s,1h),8.96(s,2h),7.59(s,1h),7.24-7.19(m,3h),7.16-7.14(m,2h),6.06(s,2h),3.46(td,j＝14.0,7.2hz,1h),1.27(d,j＝7.2hz,6h)(如图3所示)。
[0122]
实施例12：(e)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸的制备
[0123]
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(5.47g,26mmol)、苯甲醛(2.97g,28mmol)，加入乙酸酐(10.62g,104mmol)，搅拌溶解；缓慢加入三乙胺(5.26g,52mmol)，110℃加热搅拌6h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有粘稠物生成；倒出上层清液，向上述粘稠物中加入氢氧化钠溶液，搅拌溶解，二氯甲烷萃洗，10％盐酸酸化至ph＝4～5，有大量固体析出，抽滤、水洗，收集滤饼，干燥，得到浅棕黄色固体即(e)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸5.51g，收率71％。
[0124]
实施例13：(e)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸的制备
[0125]
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(5.47g,26mmol)、苯甲醛(2.97g,28mmol)，加入乙酸酐(15.93g,156mmol)，搅拌溶解；缓慢加入乙酸钠(6.40g,78mmol)，110℃加热搅拌4h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有粘稠物生成；倒出上层清液，向上述粘稠物中加入氢氧化钠溶液，搅拌溶解，二氯甲烷萃洗，10％盐酸酸化至ph＝4～5，有大量固体析出，抽滤、水洗，收集滤饼，干燥，得到浅棕黄色固体即(e)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸5.66g，收率73％。
[0126]
实施例14：(e)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸的制备
[0127]
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(5.47g,26mmol)、苯甲醛(2.97g,28mmol)，加入乙酸酐(15.93g,156mmol)，搅拌溶解；缓慢加入乙酸钾(7.65g,78mmol)，110℃加热搅拌4h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有粘稠物生成；倒出上层清液，向上述粘稠物中加入氢氧化钠溶液，搅拌溶解，二氯甲烷萃洗，10％盐酸酸化至ph＝4～5，有大量固体析出，抽滤、水洗，收集滤饼，干燥，得到浅棕黄色固体即(e)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸5.82g，收率75％。
[0128]
实施例15：(e)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸的制备
[0129]
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(5.47g,26mmol)、苯甲醛(2.97g,28mmol)，加入乙酸酐(15.93g,156mmol)，搅拌溶解；缓慢加入三乙胺(7.89g,78mmol)，140℃加热搅拌4h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有粘稠物生成；倒出上层清液，向上述粘稠物中加入氢氧化钠溶液，搅拌溶解，二氯甲烷萃洗，10％盐酸酸化至ph＝4～5，有大量固体析出，抽滤、水洗，收集滤饼，干燥，得到浅棕黄色固体即(e)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸5.43g，收率70％。
[0130]
实施例16：(e)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸的制备
[0131]
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(5.47g,26mmol)、苯甲醛(2.97g,28mmol)，加入乙酸酐(15.93g,156mmol)，搅拌溶解；缓慢加入三乙胺(7.89g,78mmol)，110℃加热搅拌8h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有粘稠物生成；倒出上层清液，向上述粘稠物中加入氢氧化钠溶液，搅拌溶解，二氯甲烷萃洗，10％盐酸酸化至ph＝4～5，有大量固体析出，抽滤、水洗，收集滤饼，干燥，得到浅棕黄色固体即(e)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸5.59g，收率72％。
[0132]
实施例17：(z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备
[0133]
向圆底烧瓶中加入(e)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(5.97g,20mmol)、碘化亚铜(0.38g,2mmol)、1,10-邻菲罗啉(0.36g,2mmol)和聚乙二醇-400(50ml,140mmol)，190℃加热搅拌6h。反应完毕，抽滤，少量乙酸乙酯洗涤滤饼，得到砖红色细针状晶体，即为碘化亚铜与1,10-邻菲罗啉的复合物([cui(1,10-phen)]
2
)0.61g，收率83％，将其回收并重复使用。向滤液中加入冰水(100ml)稀释，乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，收集有机层，干燥，浓缩，得到黄褐色膏状物即(z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯4.47g，收率88％。熔点112～114℃；
1
h nmr(400mhz,dmso-d
6
)δ8.86(s,2h),7.31-7.23(m,4h),7.21-7.16(m,1h),6.44(d,j＝12.4hz,1h),6.37(d,j＝12.4hz,1h),6.19(s,2h),3.40(dq,j＝14.0,7.2hz,1h),1.21(d,j＝7.2hz,6h)(如图6所示)；
13
c nmr(125mhz,dmso-d
6
)δ156.09,136.85,134.63,130.43,128.78,128.60,128.21,127.07,119.23,106.87,23.57,20.64(如图7所示)。
[0134]
实施例18：(z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备
[0135]
向圆底烧瓶中加入(e)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(5.97g,20mmol)、碘化亚铜(0.19g,1mmol)、1,10-邻菲罗啉(0.18g,1mmol)和聚乙二醇-400(50ml,140mmol)，190℃加热搅拌10h。反应完毕，抽滤，少量乙酸乙酯洗涤滤饼，得到砖红色细针状晶体，即为碘化亚铜与1,10-邻菲罗啉的复合物([cui(1,10-phen)]
2
)0.25g，收率68％，将其回收并重复使用。向滤液中加入冰水(100ml)稀释，乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，收集有机
层，干燥，浓缩，得到黄褐色膏状物即(z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯3.55g，收率70％。
[0136]
实施例19：(z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备
[0137]
向圆底烧瓶中加入(e)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(5.97g,20mmol)、碘化亚铜(0.76g,4mmol)、1,10-邻菲罗啉(0.72g,4mmol)和聚乙二醇-200(55ml,300mmol)，190℃加热搅拌6h。反应完毕，抽滤，少量乙酸乙酯洗涤滤饼，得到砖红色细针状晶体，即为碘化亚铜与1,10-邻菲罗啉的复合物([cui(1,10-phen)]
2
)1.26g，收率85％，将其回收并重复使用。向滤液中加入冰水(100ml)稀释，乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，收集有机层，干燥，浓缩，得到黄褐色膏状物即(z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯4.16g，收率82％。
[0138]
实施例20：(z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备
[0139]
向圆底烧瓶中加入(e)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(5.97g,20mmol)、碘化亚铜(0.38g,2mmol)、2,2
’-
联吡啶(0.31g,2mmol)和聚乙二醇-400(50ml,140mmol)，190℃加热搅拌6h。反应完毕，抽滤，向所得滤液中加入冰水(100ml)稀释，乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，收集有机层，干燥，浓缩，得到黄褐色膏状物即(z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯3.82g，收率75％。
[0140]
实施例21：(z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备
[0141]
向圆底烧瓶中加入(e)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(5.97g,20mmol)、回收得到的[cui(1,10-phen)]
2
(0.74g,1mmol)和聚乙二醇-400(50ml,140mmol)，190℃加热搅拌6h。反应完毕，抽滤，向滤液中加入冰水(100ml)稀释，乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，收集有机层，干燥，浓缩，得到黄褐色膏状物即(z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯4.26g，收率84％。
[0142]
实施例22：(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备
[0143]
向圆底烧瓶中加入(z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(2.54g,10mmol)和乙腈(20ml)，搅拌溶解，加入单质碘(1.27g,5mmol)，90℃加热搅拌6h。反应完毕，加入饱和亚硫酸钠溶液(15ml)淬灭，乙酸乙酯萃取(50ml
×
2)，收集有机层，干燥，浓缩，经柱层析(石油醚-乙酸乙酯)分离纯化，得到白色固体即(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯2.08g，收率82％。熔点142～144℃；
1
h nmr(400mhz,dmso-d
6
))δ9.05(s,2h),7.57(d,j＝7.6hz,2h),7.36(t,j＝7.6hz,2h),7.25(t,j＝7.2hz,1h),7.01(d,j＝16.0hz,1h),6.88(d,j＝16.4hz,1h),6.48(s,2h),3.44(dt,13.6,6.8hz,1h),1.25(d,j＝6.8hz,6h)(如图9所示)；
13
c nmr(101mhz,dmso-d
6
)δ156.39,137.03,134.75,128.92,128.66,127.37,126.72,126.36,120.10,105.15,23.67,20.59(如图10所示)。
[0144]
实施例23：(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备
[0145]
向圆底烧瓶中加入(z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(2.54g,10mmol)和乙腈(20ml)，搅拌溶解，加入单质碘(0.63g,2.5mmol)，90℃加热搅拌10h。反应完毕，加入饱和亚硫酸钠溶液(10ml)淬灭，乙酸乙酯萃取(50ml
×
2)，收集有机层，干燥，浓缩，经柱层析(石油醚-乙酸乙酯)分离纯化，得到白色固体即(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯1.81g，收率72％。
[0146]
实施例24：(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备
[0147]
向圆底烧瓶中加入(z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(2.54g,10mmol)和1,2-二氯乙烷(20ml)，搅拌溶解，加入单质碘(2.54g,10mmol)，90℃加热搅拌6h。反应完毕，加入饱
和亚硫酸钠溶液(25ml)淬灭，乙酸乙酯萃取(50ml
×
2)，收集有机层，干燥，经柱层析(石油醚-乙酸乙酯)分离纯化，得到白色固体即(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯1.78g，收率70％。
[0148]
实施例25：(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备
[0149]
向圆底烧瓶中加入(z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(2.54g,10mmol)和乙腈(20ml)，搅拌溶解，加入单质碘(1.27g,5mmol)，90℃加热搅拌6h。反应完毕，加入饱和亚硫酸钠溶液(15ml)淬灭，乙酸乙酯萃取(50ml
×
2)，收集有机层，干燥，浓缩，经石油醚-氯仿重结晶，得到浅黄色固体即(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯1.83g，收率72％。
[0150]
(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-1)的具体合成路线-：(实施例1-10、实施例26-36)
[0151]
3,5-二羟基苯乙酸的制备：同实施例1-5。
[0152]
3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸的制备：同实施例6-10。
[0153]
实施例26：(z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸的制备
[0154]
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(5.47g,26mmol)、苯甲醛(2.97g,28mmol)，加入乙酸酐(15.93g,156mmol)，搅拌溶解；缓慢加入三乙胺(7.89g,78mmol)，110℃加热搅拌4h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有粘稠物生成；倒出上层清液，向上述粘稠物中加入氢氧化钠溶液，搅拌溶解，二氯甲烷萃洗，10％盐酸酸化至ph＝4～5，有固体析出，抽滤，所得滤饼为上述具体路线-的(e)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(式-5e)；将所得滤液继续用10％盐酸酸化至ph＝1～2，乙酸乙酯萃取(50ml
×
2)，收集有机层，干燥，浓缩，得到深棕黄色固体即(z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸1.47g，收率19.0％。熔点120～122℃；
1
h nmr(400mhz,dmso-d
6
)δ12.47(s,1h),9.08(s,1h),8.95(s,1h),7.64(s,1h),7.24-7.19(m,3h),7.16-7.14(m,2h),6.28(d,j＝2.0hz,1h),5.82(d,j＝2.0hz,1h),2.71(dt,j＝13.6,6.8hz,1h),1.18(d,j＝6.8hz,3h),1.01(d,j＝6.8hz,3h)(如图4所示)。
[0155]
实施例27：(z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸的制备
[0156]
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(5.47g,26mmol)、苯甲醛(2.97g,28mmol)，加入乙酸酐(10.62g,104mmol)，搅拌溶解；缓慢加入三乙胺(5.26g,52mmol)，110℃加热搅拌6h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有粘稠物生成；倒出上层清液，向上述粘稠物中加入氢氧化钠溶液，搅拌溶解，二氯甲烷萃洗，10％盐酸酸化至ph＝4～5，有固体析出，抽滤，所得滤饼为上述具体路线-的(e)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(式-5e)；将所得滤液继续用10％盐酸酸化至ph＝1～2，乙酸乙酯萃取(50ml
×
2)，收集有机层，干燥，浓缩，得到深棕黄色固体即(z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸1.38g，收率17.8％。
[0157]
实施例28：(z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸的制备
[0158]
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(5.47g,26mmol)、苯甲醛(2.97g,28mmol)，加入乙酸酐(15.93g,156mmol)，搅拌溶解；缓慢加入乙酸钠(6.40g,78mmol)，110℃加热搅拌4h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有粘稠物生成；倒出上层清液，向上述粘稠物中加入氢氧化钠溶液，搅拌溶解，二氯甲烷萃洗，10％盐酸酸化至ph＝4～5，有固体析出，抽滤，所得滤饼为上述具体路线-的(e)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯
基丙烯酸(式-5e)；将所得滤液继续用10％盐酸酸化至ph＝1～2，乙酸乙酯萃取(50ml
×
2)，收集有机层，干燥，浓缩，得到棕黄色固体即(z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸1.42g，收率18.3％。
[0159]
实施例29：(z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸的制备
[0160]
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(5.47g,26mmol)、苯甲醛(2.97g,28mmol)，加入乙酸酐(15.93g,156mmol)，搅拌溶解；缓慢加入乙酸钾(7.65g,78mmol)，110℃加热搅拌4h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有粘稠物生成；倒出上层清液，向上述粘稠物中加入氢氧化钠溶液，搅拌溶解，二氯甲烷萃洗，10％盐酸酸化至ph＝4～5，有固体析出，抽滤，所得滤饼为上述具体路线-的(e)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(式-5e)；将所得滤液继续用10％盐酸酸化至ph＝1～2，乙酸乙酯萃取(50ml
×
2)，收集有机层，干燥，浓缩，得到棕黄色固体即(z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸1.46g，收率18.8％。
[0161]
实施例30：(z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸的制备
[0162]
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(5.47g,26mmol)、苯甲醛(2.97g,28mmol)，加入乙酸酐(15.93g,156mmol)，搅拌溶解；缓慢加入三乙胺(7.89g,78mmol)，140℃加热搅拌4h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有粘稠物生成；倒出上层清液，向上述粘稠物中加入氢氧化钠溶液，搅拌溶解，二氯甲烷萃洗，10％盐酸酸化至ph＝4～5，有固体析出，抽滤，所得滤饼为上述具体路线-的(e)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(式-5e)；将所得滤液继续用10％盐酸酸化至ph＝1～2，乙酸乙酯萃取(50ml
×
2)，收集有机层，干燥，浓缩，得到棕黄色固体即(z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸1.36g，收率17.5％。
[0163]
实施例31：(z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸的制备
[0164]
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(5.47g,26mmol)、苯甲醛(2.97g,28mmol)，加入乙酸酐(15.93g,156mmol)，搅拌溶解；缓慢加入三乙胺(7.89g,78mmol)，110℃加热搅拌8h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有粘稠物生成；倒出上层清液，向上述粘稠物中加入氢氧化钠溶液，搅拌溶解，二氯甲烷萃洗，10％盐酸酸化至ph＝4～5，有固体析出，抽滤，所得滤饼为上述具体路线-的(e)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(式-5e)；将所得滤液继续用10％盐酸酸化至ph＝1～2，乙酸乙酯萃取(50ml
×
2)，收集有机层，干燥，浓缩，得到棕黄色固体即(z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸1.40g，收率18.0％。
[0165]
实施例32：(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备
[0166]
向圆底烧瓶中加入(z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(1.49g,5mmol)、碘化亚铜(95mg,0.5mmol)、1,10-邻菲罗啉(90mg,0.5mmol)和聚乙二醇-400(12ml,35mmol)，190℃加热搅拌6h。反应完毕，抽滤，少量乙酸乙酯洗涤滤饼，得到砖红色细针状晶体，即为碘化亚铜与1,10-邻菲罗啉的复合物([cui(1,10-phen)]
2
)0.15g，收率81％，将其回收并重复使用。向滤液中加入冰水(50ml)稀释，乙酸乙酯萃取(30ml
×
3)，收集有机层，干燥，浓缩，得到棕黄色固体即(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯1.13g，收率89％。
[0167]
实施例33：(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备
[0168]
向圆底烧瓶中加入(z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(1.49g,
5mmol)、碘化亚铜(95mg,0.5mmol)、1,10-邻菲罗啉(90mg,0.5mmol)和聚乙二醇-400(12ml,35mmol)，190℃加热搅拌10h。反应完毕，抽滤，少量乙酸乙酯洗涤滤饼，得到砖红色细针状晶体，即为碘化亚铜与1,10-邻菲罗啉的复合物([cui(1,10-phen)]
2
)0.13g，收率72％，将其回收并重复使用。向滤液中加入冰水(50ml)稀释，乙酸乙酯萃取(30ml
×
3)，收集有机层，干燥，浓缩，得到棕黄色固体即(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯0.90g，收率71％。
[0169]
实施例34：(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备
[0170]
向圆底烧瓶中加入(z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(1.49g,5mmol)、碘化亚铜(0.19g,1mmol)、1,10-邻菲罗啉(0.18g,1mmol)和聚乙二醇-200(13ml,75mmol)，190℃加热搅拌6h。反应完毕，抽滤，少量乙酸乙酯洗涤滤饼，得到砖红色细针状晶体，即为碘化亚铜与1,10-邻菲罗啉的复合物([cui(1,10-phen)]
2
)0.31g，收率83％，将其回收并重复使用。向滤液中加入冰水(50ml)稀释，乙酸乙酯萃取(30ml
×
3)，收集有机层，干燥，浓缩，得到棕黄色固体即(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯2.14g，收率84％。
[0171]
实施例35：(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备
[0172]
向圆底烧瓶中加入(z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(1.49g,5mmol)、碘化亚铜(95mg,0.5mmol)、2,2
’-
联吡啶(78mg,0.5mmol)和聚乙二醇-400(12ml,35mmol)，190℃加热搅拌6h。反应完毕，抽滤，向所得滤液加入冰水(100ml)稀释，乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，收集有机层，干燥，浓缩，得到棕黄色固体即(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯0.99g，收率78％。
[0173]
实施例36：(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备
[0174]
向圆底烧瓶中加入(z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(1.49g,5mmol)、回收得到的[cui(1,10-phen)]
2
(185mg,0.25mmol)和聚乙二醇-400(12ml,35mmol)，190℃加热搅拌6h。反应完毕，抽滤，向滤液中加入冰水(50ml)稀释，乙酸乙酯萃取(30ml
×
3)，收集有机层，干燥，浓缩，得到棕黄色固体即(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯1.08g，收率85％。
[0175]
(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-1)的具体合成路线-：(实施例1-10、实施例37-51)
[0176]
3,5-二羟基苯乙酸的制备：同实施例1-5。
[0177]
3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸的制备：同实施例6-10。
[0178]
实施例37：(e/z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸的制备
[0179]
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(5.47g,26mmol)、苯甲醛(2.97g,28mmol)，加入乙酸酐(15.93g,156mmol)，搅拌溶解；缓慢加入三乙胺(7.89g,78mmol)，110℃加热搅拌4h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有粘稠物生成；倒出上层清液，向上述粘稠物中加入氢氧化钠溶液溶解，二氯甲烷萃洗，10％盐酸酸化至ph＝1～2，乙酸乙酯萃取(100ml
×
2)，收集有机相，干燥，浓缩，得到深棕黄色粘稠物即(e/z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸7.37g，收率95％。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)式-5e:δ12.52(s,1h),8.96(s,2h),7.59(s,1h),7.30-7.19(m,3h),7.18-7.10(m,2h),6.06(s,2h),3.46(dt,j＝14.0,7.2hz,1h),1.27(d,j＝7.2hz,6h)；式-5z:δ12.52(s,1h),9.08(s,1h),8.95(s,1h),7.63(s,1h),7.30-7.19(m,3h),7.18-7.10(m,2h),6.28(d,j＝2.4hz,1h),5.82(d,j＝2.4hz,1h),2.71(dt,j＝14.0,7.2hz,1h),18(d,j＝7.2hz,3h),1.01(d,j＝
7.2hz,3h)(如图5所示，该图为本次实验所得部分产物的
1
h nmr图谱)。
[0180]
实施例38：(e/z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸的制备
[0181]
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(5.47g,26mmol)、苯甲醛(2.97g,28mmol)，加入乙酸酐(10.62g,104mmol)，搅拌溶解；缓慢加入三乙胺(5.26g,52mmol)，110℃加热搅拌6h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有粘稠物生成；倒出上层清液，向上述粘稠物中加入氢氧化钠溶液溶解，二氯甲烷萃洗，10％盐酸酸化至ph＝1～2，乙酸乙酯萃取(100ml
×
2)，收集有机相，干燥，浓缩，得到深棕黄色粘稠物即(e/z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸6.90g，收率89％。
[0182]
实施例39：(e/z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸的制备
[0183]
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(5.47g,26mmol)、苯甲醛(2.97g,28mmol)，加入乙酸酐(15.93g,156mmol)，搅拌溶解；缓慢加入乙酸钠(6.40g,78mmol)，110℃加热搅拌4h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有粘稠物生成；倒出上层清液，向上述粘稠物中加入氢氧化钠溶液溶解，二氯甲烷萃洗，10％盐酸酸化至ph＝1～2，乙酸乙酯萃取(100ml
×
2)，收集有机相，干燥，浓缩，得到深棕黄色粘稠物即(e/z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸7.08g，收率91％。
[0184]
实施例40：(e/z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸的制备
[0185]
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(5.47g,26mmol)、苯甲醛(2.97g,28mmol)，加入乙酸酐(15.93g,156mmol)，搅拌溶解；缓慢加入乙酸钾(7.65g,78mmol)，110℃加热搅拌4h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有粘稠物生成；倒出上层清液，向上述粘稠物中加入氢氧化钠溶液溶解，二氯甲烷萃洗，10％盐酸酸化至ph＝1～2，乙酸乙酯萃取(100ml
×
2)，收集有机相，干燥，浓缩，得到深棕黄色粘稠物即(e/z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸7.28g，收率94％。
[0186]
实施例41：(e/z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸的制备
[0187]
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(5.47g,26mmol)、苯甲醛(2.97g,28mmol)，加入乙酸酐(15.93g,156mmol)，搅拌溶解；缓慢加入三乙胺(7.89g,78mmol)，140℃加热搅拌4h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有粘稠物生成；倒出上层清液，向上述粘稠物中加入氢氧化钠溶液溶解，二氯甲烷萃洗，10％盐酸酸化至ph＝1～2，乙酸乙酯萃取(100ml
×
2)，收集有机相，干燥，浓缩，得到深棕黄色粘稠物即(e/z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸6.82g，收率88％。
[0188]
实施例42：(e/z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸的制备
[0189]
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(5.47g,26mmol)、苯甲醛(2.97g,28mmol)，加入乙酸酐(15.93g,156mmol)，搅拌溶解；缓慢加入三乙胺(7.89g,78mmol)，110℃加热搅拌8h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有粘稠物生成；倒出上层清液，向上述粘稠物中加入氢氧化钠溶液溶解，二氯甲烷萃洗，10％盐酸酸化至ph＝1～2，乙酸乙酯萃取(100ml
×
2)，收集有机相，干燥，浓缩，得到深棕黄色粘稠物即(e/z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸6.98g，收率90％。
[0190]
实施例43：(e/z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备
[0191]
向圆底烧瓶中加入(e/z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(5.97g,20mmol)、碘化亚铜(0.38g,2mmol)、1,10-邻菲罗啉(0.36g,2mmol)和聚乙二醇-400(50ml,
140mmol)，190℃加热搅拌6h。反应完毕，抽滤，少量乙酸乙酯洗涤滤饼，得到砖红色细针状晶体，即为碘化亚铜与1,10-邻菲罗啉的复合物([cui(1,10-phen)]
2
)0.61g，收率82％，将其回收并重复使用。向滤液中加入冰水(100ml)稀释，乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，收集有机层，干燥，浓缩，得到黄褐色膏状物即(e/z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯4.57g，收率90％。
1
h nmr(400mhz,dmso-d
6
)式-6z:δ8.87(s,2h),7.29-7.16(m,5h),6.44(d,j＝12.4hz,1h),6.37(d,j＝12.4hz,1h),6.19(s,2h),3.40(dt,j＝14.4,7.2hz,1h),1.21(d,j＝7.2hz,6h)；式-1:δ9.05(s,2h),7.56(d,j＝7.2hz,2h),7.35(t,j＝7.6hz,2h),7.25(t,j＝7.2hz,1h),7.00(d,j＝16.4hz,1h),6.87(d,j＝16.4hz,1h),6.47(s,2h),3.44(dt,14.4,7.2hz,1h),1.24(d,j＝7.2hz,6h)(如图8所示，该图为本次实验所得部分产物的
1
h nmr图谱)。
[0192]
实施例44：(e/z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备
[0193]
向圆底烧瓶中加入(e/z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(5.97g,20mmol)、碘化亚铜(0.19g,1mmol)、1,10-邻菲罗啉(0.18g,1mmol)和聚乙二醇-400(50ml,140mmol)，190℃加热搅拌10h。反应完毕，抽滤，少量乙酸乙酯洗涤滤饼，得到砖红色细针状晶体，即为碘化亚铜与1,10-邻菲罗啉的复合物([cui(1,10-phen)]
2
)0.26g，收率70％，将其回收并重复使用。向滤液中加入冰水(100ml)稀释，乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，收集有机层，干燥，浓缩，得到黄褐色膏状物即(e/z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯3.70g，收率73％。
[0194]
实施例45：(e/z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备
[0195]
向圆底烧瓶中加入(e/z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(5.97g,20mmol)、碘化亚铜(0.76g,4mmol)、1,10-邻菲罗啉(0.72g,4mmol)和聚乙二醇-200(55ml,300mmol)，190℃加热搅拌6h。反应完毕，抽滤，少量乙酸乙酯洗涤滤饼，得到砖红色细针状晶体，即为碘化亚铜与1,10-邻菲罗啉的复合物([cui(1,10-phen)]
2
)1.26g，收率85％，将其回收并重复使用。向滤液中加入冰水(100ml)稀释，乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，收集有机层，干燥，浓缩，得到黄褐色膏状物即(e/z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯4.27g，收率84％。
[0196]
实施例46：(e/z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备
[0197]
向圆底烧瓶中加入(e/z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(5.97g,20mmol)、碘化亚铜(0.38g,2mmol)、2,2
’-
联吡啶(0.31g,2mmol)和聚乙二醇-400(50ml,140mmol)，190℃加热搅拌6h。反应完毕，抽滤，向所得滤液加入冰水(100ml)稀释，乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，收集有机层，干燥，浓缩，得到黄褐色膏状物即(e/z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯3.91g，收率77％。
[0198]
实施例47：(e/z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备
[0199]
向圆底烧瓶中加入(e/z)-2-(3,5-二羟基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(5.97g,20mmol)、回收得到的[cui(1,10-phen)]
2
(0.74g,1mmol)和聚乙二醇-400(50ml,140mmol)，190℃加热搅拌6h。反应完毕，抽滤，向滤液中加入冰水(100ml)稀释，乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，收集有机层，干燥，浓缩，得到黄褐色膏状物即(e/z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯4.37g，收率86％。
[0200]
实施例48：(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备
[0201]
向圆底烧瓶中加入(e/z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(2.54g,10mmol)和乙腈(20ml)，搅拌溶解，加入单质碘(1.27g,5mmol)，90℃加热搅拌6h。反应完毕，加入饱和亚硫酸钠溶液(15ml)淬灭，乙酸乙酯萃取(50ml
×
2)，收集有机层，干燥，浓缩，经柱层析(石油醚-乙酸乙酯)分离纯化，得到白色固体即(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯2.13g，收率84％。
[0202]
实施例49：(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备
[0203]
向圆底烧瓶中加入(e/z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(2.54g,10mmol)和乙腈(20ml)，搅拌溶解，加入单质碘(0.63g,2.5mmol)，90℃加热搅拌10h。反应完毕，加入饱和亚硫酸钠溶液(10ml)淬灭，乙酸乙酯萃取(50ml
×
2)，收集有机层，干燥，浓缩，经柱层析(石油醚-乙酸乙酯)分离纯化，得到白色固体即(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯1.90g，收率75％。
[0204]
实施例50：(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备
[0205]
向圆底烧瓶中加入(e/z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(2.54g,10mmol)和1,2-二氯乙烷(20ml)，搅拌溶解，加入单质碘(2.54g,10mmol)，90℃加热搅拌6h。反应完毕，加入饱和亚硫酸钠溶液(25ml)淬灭，乙酸乙酯萃取(50ml
×
2)，收集有机层，干燥，浓缩，经柱层析(石油醚-乙酸乙酯)分离纯化，得到白色固体即(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯1.83g，收率72％。
[0206]
实施例51：(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备
[0207]
向圆底烧瓶中加入(e/z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(2.54g,10mmol)和乙腈(20ml)，搅拌溶解，加入单质碘(1.27g,5mmol)，90℃加热搅拌6h。反应完毕，加入饱和亚硫酸钠溶液(15ml)淬灭，乙酸乙酯萃取(50ml
×
2)，收集有机层，干燥，浓缩，经石油醚-氯仿重结晶，得到浅黄色固体即(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯1.85g，收率73％。
[0208]
(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯(式-1)的具体合成路线-：(实施例1-10、实施例52-62)
[0209]
3,5-二羟基苯乙酸的制备：同实施例1-5。
[0210]
3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸的制备：同实施例6-10。
[0211]
实施例52：(e/z)-2-(3,5-二乙酰氧基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸的制备
[0212]
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(5.47g,26mmol)、苯甲醛(2.97g,28mmol)，加入乙酸酐(15.93g,156mmol)，搅拌溶解；缓慢加入三乙胺(7.89g,78mmol)，110℃加热搅拌4h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有大量粘稠物生成，倒出上层水溶液，重复以上操作，直至水溶液呈无色澄清，且粘稠物固化呈棕黄色粉末，抽滤、水洗，干燥，得到棕黄色固体，即(e/z)-2-(3,5-二乙酰氧基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸9.34g，收率94％。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)式5ac-e:δ12.83(s,1h),7.75(s,1h),7.27-7.12(m,5h),6.81(s,2h),3.08(dq,j＝14.4,7.2hz,1h),2.34(s,3h),2.27(s,6h),1.20(d,j＝7.2hz,6h)；式5ac-z:δ12.83(s,1h),7.79(s,1h),7.27-7.12(m,5h),7.00(d,j＝2.4hz,1h),6.74(d,j＝2.4hz,1h),2.88(dt,j＝14.4,7.2hz,1h),2.31(s,3h),2.21(s,3h),1.13(d,j＝7.2hz,3h),0.94(d,j＝6.8hz,3h).
[0213]
实施例53：(e/z)-2-(3,5-二乙酰氧基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸的制备
[0214]
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(5.47g,26mmol)、苯甲醛(2.97g,
28mmol)，加入乙酸酐(10.62g,104mmol)，搅拌溶解；缓慢加入三乙胺(5.26g,52mmol)，110℃加热搅拌6h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有大量粘稠物生成，倒出上层水溶液，重复以上操作，直至水溶液呈无色澄清，且粘稠物固化呈棕黄色粉末，抽滤、水洗，干燥，得到棕黄色固体，即(e/z)-2-(3,5-二乙酰氧基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸8.75g，收率88％。
[0215]
实施例54：(e/z)-2-(3,5-二乙酰氧基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸的制备
[0216]
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(5.47g,26mmol)、苯甲醛(2.97g,28mmol)，加入乙酸酐(15.93g,156mmol)，搅拌溶解；缓慢加入乙酸钠(6.40g,78mmol)，110℃加热搅拌4h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有大量粘稠物生成，倒出上层水溶液，重复以上操作，直至水溶液呈无色澄清，且粘稠物固化呈棕黄色粉末，抽滤、水洗，干燥，得到棕黄色固体，即(e/z)-2-(3,5-二乙酰氧基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸8.95g，收率90％。
[0217]
实施例55：(e/z)-2-(3,5-二乙酰氧基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸的制备
[0218]
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(5.47g,26mmol)、苯甲醛(2.97g,28mmol)，加入乙酸酐(15.93g,156mmol)，搅拌溶解；缓慢加入乙酸钾(7.65g,78mmol)，110℃加热搅拌4h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有大量粘稠物生成，倒出上层水溶液，重复以上操作，直至水溶液呈无色澄清，且粘稠物固化呈棕黄色粉末，抽滤、水洗，干燥，得到棕黄色固体，即(e/z)-2-(3,5-二乙酰氧基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸9.24g，收率93％。
[0219]
实施例56：(e/z)-2-(3,5-二乙酰氧基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸的制备
[0220]
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(5.47g,26mmol)、苯甲醛(2.97g,28mmol)，加入乙酸酐(15.93g,156mmol)，搅拌溶解；缓慢加入三乙胺(7.89g,78mmol)，140℃加热搅拌4h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有大量粘稠物生成，倒出上层水溶液，重复以上操作，直至水溶液呈无色澄清，且粘稠物固化呈棕黄色粉末，抽滤、水洗，干燥，得到棕黄色固体，即(e/z)-2-(3,5-二乙酰氧基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸8.84g，收率89％。
[0221]
实施例57：(e/z)-2-(3,5-二乙酰氧基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸的制备
[0222]
向圆底烧瓶中加入3,5-二羟基-4-异丙基苯乙酸(5.47g,26mmol)、苯甲醛(2.97g,28mmol)，加入乙酸酐(15.93g,156mmol)，搅拌溶解；缓慢加入三乙胺(7.89g,78mmol)，110℃加热搅拌8h。反应完毕，将反应液倒入冰水中，剧烈搅拌，有大量粘稠物生成，倒出上层水溶液，重复以上操作，直至水溶液呈无色澄清，且粘稠物固化呈棕黄色粉末，抽滤、水洗，干燥，得到棕黄色固体，即(e/z)-2-(3,5-二乙酰氧基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸9.04g，收率91％。
[0223]
实施例58：(e/z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备
[0224]
向圆底烧瓶中加入(e/z)-2-(3,5-二乙酰氧基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(7.65g,20mmol)、碘化亚铜(0.38g,2mmol)、1,10-邻菲罗啉(0.36g,2mmol)和聚乙二醇-400(50ml,140mmol,未进行无水处理)，190℃加热搅拌6h。反应完毕，抽滤，少量乙酸乙酯洗涤滤饼，得到砖红色细针状晶体，即为碘化亚铜与1,10-邻菲罗啉的复合物([cui(1,10-phen)]
2
)0.62g，收率84％，将其回收并重复使用。向滤液中加入冰水(100ml)稀释，乙酸乙
酯萃取(50ml
×
3)，收集有机层，干燥，浓缩，得到黄褐色膏状物即(e/z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯4.62g，收率91％。
[0225]
实施例59：(e/z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备
[0226]
向圆底烧瓶中加入(e/z)-2-(3,5-二乙酰氧基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(7.65g,20mmol)、碘化亚铜(0.19g,1mmol)、1,10-邻菲罗啉(0.18g,1mmol)和聚乙二醇-400(50ml,140mmol,未进行无水处理)，190℃加热搅拌10h。反应完毕，抽滤，少量乙酸乙酯洗涤滤饼，得到砖红色细针状晶体，即为碘化亚铜与1,10-邻菲罗啉的复合物([cui(1,10-phen)]
2
)0.55g，收率75％，将其回收并重复使用。向滤液中加入冰水(100ml)稀释，乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，收集有机层，干燥，浓缩，得到黄褐色膏状物即(e/z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯3.66g，收率72％。
[0227]
实施例60：(e/z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备
[0228]
向圆底烧瓶中加入(e/z)-2-(3,5-二乙酰氧基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(7.65g,20mmol)、碘化亚铜(0.76g,4mmol)、1,10-邻菲罗啉(0.72g,4mmol)和聚乙二醇-200(55ml,300mmol,未进行无水处理)，190℃加热搅拌6h。反应完毕，抽滤，少量乙酸乙酯洗涤滤饼，得到砖红色细针状晶体，即为碘化亚铜与1,10-邻菲罗啉的复合物([cui(1,10-phen)]
2
)1.23g，收率83％，将其回收并重复使用。向滤液中加入冰水(100ml)稀释，乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，收集有机层，干燥，浓缩，得到黄褐色膏状物即(e/z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯4.37g，收率86％。
[0229]
实施例61：(e/z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备
[0230]
向圆底烧瓶中加入(e/z)-2-(3,5-二乙酰氧基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(7.65g,20mmol)、碘化亚铜(0.38g,2mmol)、2,2
’-
联吡啶(0.31g,2mmol)和聚乙二醇-400(50ml,140mmol,未进行无水处理)，190℃加热搅拌6h。反应完毕，抽滤，向所得滤液加入冰水(100ml)稀释，乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，收集有机层，干燥，浓缩，得到黄褐色膏状物即(e/z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯4.06g，收率80％。
[0231]
实施例62：(e/z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备
[0232]
向圆底烧瓶中加入(e/z)-2-(3,5-二乙酰氧基-4-异丙基苯基)-3-苯基丙烯酸(7.65g,20mmol)、回收得到的[cui(1,10-phen)]
2
(0.74g,1mmol)和聚乙二醇-400(50ml,140mmol,未进行无水处理)，190℃加热搅拌6h。反应完毕，抽滤，向滤液中加入冰水(100ml)稀释，乙酸乙酯萃取(50ml
×
3)，收集有机层，干燥，浓缩，得到黄褐色膏状物即(e/z)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯4.37g，收率86％。
[0233]
(e)-3,5-二羟基-4-异丙基二苯乙烯的制备：同实施例48-51。
[0234]
以上所述仅为本发明的实施例，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

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