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2021-02-02 13:02:54|
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起点商标网 专利名称：抗真菌的三唑衍生物及其制备和用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及一系列新的1-(三唑-1-基)-2-苯基-3-(取代的硫基，亚磺酰基或磺酰基)-2-烷基醇衍生物，所述衍生物具有药用和兽用抗真菌活性，可用于人和其它动物真菌感染(特别是体内真菌感染)的治疗和预防。本发明还提供了制备上述化合物的方法及应用它们的方法和组合物。
欧洲专利公开178533号公开了一系列1-(三唑-1-基)-2-苯基-3-(取代的硫基、亚磺酰基或磺酰基)-2-烷醇衍生物，据说它们具有抗真菌活性。先有化合物与本发明化合物的区别在于本发明化合物在硫基、亚磺酰基或磺酰基上有某些特殊的取代基。因此，本发明化合物比先有化合物具有明显好的抗真菌活性。
本发明的化合物是式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐和酯，式(Ⅰ)为
式中Ar代表未取代苯基或至少由1个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤原子和三氟甲基;
R1代表具有1-4个碳原子的烷基;
R2代表具有1-5个碳原子的取代烷基，该取代烷基至少由一个选自下述(a)定义的取代基所取代;
取代的环烷基，该环烷基具有3-6个环碳原子，并由至少一个选自下述(b)定义的取代基取代;或具有3-6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是选自氮、氧和硫的杂原子，所述杂环基可被至少一个选自下述(C)定义的取代基取代;和n是0，1或2;
取代基(a)具有3-6个环碳原子的取代的环烷基，所述环烷基由至少一个选自下述(b)定义的取代基取代;
具有3-6个环原子的杂环基团，其中1-3个环原子是选自氮、氧和硫的杂原子，所述杂环基团可被至少一个选自下述(C)定义的取代基取代;
式-OR3的基团，其中R3代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基;
式＝NOR4的基团，其中R4代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基;
式-NHOR5的基团，其中R5代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基;
式-NR6R7的基团，其中R6和R7可相同或不同，它们分别代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基;
式-NHCOR8的基团，其中R8代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基;羧基;
式-CONR10R11的基团，其中R10和R11可相同或不同，它们分别代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基;
式-S(O)mR12的基团，其中R12代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基，m是0、1或2;和甲酰基，氰基和硝基;
取代基(b)式-OR3的基团，其中R3的定义同前;
式＝NOR4的基团，其中R4的定义同前;
式-NHOR5的基团，其中R5的定义同前;
式-NR6R7的基团，其中R6和R7可相同或不同，它们每一个的定义同前;
式-NHCOR8的基团，其中R8的定义同前;
式-CONR10R11的基团，其中R10和R11可相同或不同，它们每一个的定义同前;
式-S(O)mR12的基团，其中R12和m的定义同前;
氧原子(形成氧基);和甲酰基，氰基，羟甲基和硝基;
取代基(c)具有1-4个碳原子的烷基;
式-OR3的基团，其中R3的定义同前;
式-NR6R7的基团，其中R6和R7可相同或不同，它们每一个的定义同前;
羟基;
式-CONR10R11的基团，其中R10和R11可相同或不同，它们每一个的定义同前;
式-S(O)mR12的基团，其中R12和m的定义同前;
氧原子(形成氧基);和甲酰基和羟甲基。
本发明还提供治疗或预防真菌感染的药用或兽用组合物，该组合物包括抗真菌剂和药用或兽用可接受载体或稀释剂的混合物，其中抗真菌剂至少是下述化合物中的一个化合物，所述化合物包括式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐和酯。
本发明还提供治疗或预防动物(例如包括人在内的哺乳动物)真菌感染的方法，该方法包括将抗真菌剂施用于所述的动物，其中所述抗真菌剂至少有一个化合物选自式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐和酯。
在本发明化合物中，其中Ar代表取代的苯基，所述取代基选自囟原子和三氟甲基。除了可取代的位置数有限制外，即最大数是5，对于取代基的数目没有特别的限制，但是优选的一般是1-3个取代基，当有2个或3个取代基时，这些取代基可相同或不同。当仅有一个取代基时，它最好在苯基的2-或4-位，优选的在4-位。当有两个取代基时，优选的是在2-和4-位。当有3个取代基时，它们最好处于2-，4-和6-位。然而，最好是带有1或2个取代基，最好是它们分别处于4-位和2，4-位。
当Ar代表的苯基上的取代基是卤原子时，可以是氟，氯，溴或碘原子，更优选的氟或氯原子。Ar代表的优选基团是3，4-二氯苯基，2，4-二氯苯基，4-氯苯基，2-氯-4-氟苯基，2-氟-4-氯苯基，2-氟-4-(三氟甲基)苯基和4-(三氟甲基)苯基，更优选的是2，4-二氯苯基，2，4-二氟苯基，4-氯苯基和2-氟-4-氯苯基，最优选的是2，4-二氯苯基和4-氯苯基。
R1代表低级烷基，它可以是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。其中优选的是甲基，乙基和丙基，更优选的是甲基和乙基，最优选的是甲基。
当R2代表烷基时，它可以是具有1-5个碳原子的直链或支链烷基，该烷基必须由至少1个，优选的1-3个上述取代基(a)定义的取代基取代，最好是一个取代基取代。烷基的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基和叔戊基，其中优选的是甲基，乙基和丙基。通常烷基中的碳原子优选的为1-4个(更优选的为1-3个);当取代基是式＝NOR4基团时，优选是的2-5个碳原子(更优选的是2或3个)。
R2代表的烷基上的取代基选自上述的取代基(a)定义的基团，而环烷基和杂环基上的取代基却分别选自取代基(b)和(c)定义的基团，其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11和R12每一个分别选自氢原子和具有1-5个碳原子的烷基。当取代基(a)、(b)或(c)代表羧基时，它可以被酯化形成式-COOR9基团，其中R9代表具有1-5个碳原子的烷基。在所有情况下，烷基可以是具有1-5个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基和叔戊基，其中优选的是甲基，乙基和丙基。
当R2或取代基(a)代表环烷基时，它具有3-6个碳原子，其实例包括环丙基，环丁基，戊基和环己基，其中优选的是环丙基和环丁基。所述的基团至少被上述的取代基(b)定义的一个基团取代。
当R2或取代基(a)代表环烷基时，它具有3-6个环原子，优选的为5或6个环原子，其中1-3个环原子是选自氮，氧和硫的杂原子。当有3个杂原子时，最好是至少一个(两个更好)是氮原子和另1个或2个应该是氮，氧或硫原子(当有2个时，它们可相同或不同)。当有两个杂原子时，它们可相同或不同，它们选自氮，氧和硫原子;然而更优选的是一个是氮原子或氧原子，而其它是氮，氧或硫原子。上述基团可没有取代基，也可由至少一个上述的取代基(c)定义的基团取代(优选的由1-3个基团取代)。没有取代基的基团实例包括氮丙啶基，吖丁啶基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，环氧乙烷基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，二噁茂烷基(特别是1，3-二噁茂烷基)，噁唑烷基，噁唑啉基(4，5-二氢噁唑基)，噁唑基，异噁唑基，噻唑烷基，噻唑基，环硫乙烷基，硫杂环丁烷基和四氢噻吩基。如前所述，这些基团可以没有取代基，也可以有至少一个取代基(b)。例如，当取代基是氧原子时，上述取代的基团实例包括S-氧环硫乙烷基，S-氧硫杂环丁烷基，S-氧四氢噻吩基，S，S-二氧硫杂环丁烷基，S，S-二氧四氢噻吩基，S-氧氮杂环丁烷基和S-氧代吡咯烷基。
当R2代表具有环烷基或杂环取代基的烷基时，该烷基最好含有1-3个碳原子，即环烷基取代时最好是甲基，乙基或丙基;杂环基取代时最好是甲基，乙基，丙基或异丙基。
R2代表的优选基团实例包括2-羟乙基，3-羟丙基，2，3-二羟丙基，2-氨基乙基，3-氨基-2-羟基丙基，2-氨基-1-甲基乙基，羧甲基，甲氧羰基甲基，2-羧乙基，氨甲酰甲基，2-氨甲酰乙基，2-氨甲酰基-2-羟基乙基，氰基甲基，2-羟基亚氨基乙基，2-氨基-2-羧乙基，1-羧乙基，2-羟基-1-甲基乙基，2-氨基-2-羧基-1-甲基乙基，1-氰基乙基，1-甲基-2-甲氧基亚氨基乙基，2-氨甲酰基-1-甲基乙基，2-羟基环丙基，3-氨基环丁基，3-羧基环戊基，(2-氨基环丙基)甲基，(3-羧基环丁基)甲基，1-(3-甲酰氨基环丁基)乙基，3-吖丁啶基，1-甲酰基-3-吡咯烷基，5-氨甲酰基-3-吡咯烷基，4-氧代-2-吖丁啶基，2-氧代-3-吡咯烷基，5-(羟甲基)-2-氧代-3-吡咯烷基，1-(2-氧代-3-吖丁啶基)乙基，(1-甲酰基-2-吡咯烷基)甲基，(5-氧代-2-吡咯烷基)甲基，5-羧基-3-吡咯烷基，3-氨甲酰基环丁基，2-吖丁啶基甲基，2-环氧乙烷基甲基，2-氧杂环丁烷基甲基，1-(2-氧杂环丁烷基)乙基，3-氧杂环环丁烷基，(3-羟基-2-氧杂环丁烷基)甲基，4，5-二氢噁唑-5-基甲基，1，3-二噁茂烷-2-基甲基，4，5-二氢噁唑-2-基甲基，5-噁唑基甲基，1-(2-噁唑基)乙基，(2-氨基-5-噁唑基)甲基，5-异噁唑基甲基，1-(3-异噁唑基)乙基和(2-氨基-4-噻唑基)甲基。
本发明优选的一类化合物是下述的式(Ⅰ)化合物，即其中Ar代表氯苯基，二氯苯基，二氟苯基，氯氟苯基，(三氟甲基)苯基，氯(三氟甲基)苯基，或氟(三氟甲基)苯基;
R1代表甲基，乙基或丙基;
R2代表甲基，乙基，丙基或异丙基，所述基团至少被一个选自上述取代基(a)定义的基团取代;
环丙基，环丁基或环戊基，所述基团至少由一个选自上述取代基(b)定义的基团取代;
环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基甲基，环丁基乙基，环戊基甲基或环戊基乙基，所述基团的环烷基部分至少由一个选自取代基(b)定义的基团所取代;
氮丙啶基，吖丁啶基，吡咯烷基，环氧乙烷基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，1，3-二噁茂烷基，噁唑啉基，噁唑基，异噁唑基，噻唑啉基，噻唑基，硫杂环丁烷基，四氢噻吩基，S-氧硫杂环丁烷基或S，S-二氧硫杂环丁烷基，所述基团可以没有取代基，也可以带有至少一个选自前述取代基(b)定义的取代基;或氮丙啶基甲基，氮丙啶基乙基，吖丁啶基甲基，吖丁啶基乙基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，环氧乙烷基甲基，环氧乙烷基乙基，氧杂环丁烷基甲基，氧杂环丁烷基乙基，四氢呋喃甲基，四氢呋喃乙基，1，3-二噁唑茂烷基甲基，1，3-二噁茂烷基乙基，噁唑啉基甲基，噁唑啉基乙基，噁唑甲基，噁唑乙基，异噁唑甲基，异噁唑乙基，噻唑啉甲基，噻唑啉乙基，噻唑甲基，噻唑乙基，硫杂环丁烷基甲基，硫杂环丁烷基乙基，四氢噻吩甲基，四氢噻吩乙基，S-氧硫杂环丁烷甲基，S-氧硫杂环丁烷乙基，S，S-二氧硫杂环丁烷甲基，S，S-二氧硫杂环丁烷乙基，所述基团的杂环部分可不带取代基，也可带有至少一个选自前述取代基(b)定义的取代基。
本发明更优选的一类化合物是下述式(Ⅰ)化合物，即式中Ar代表4-氯苯基，2，4-二氯苯基，2，4-二氟苯基，或4-氯-2-氟苯基;
R1代表甲基或乙基;
R2代表甲基，乙基，丙基，所述基团至少由一个选自前述取代基(a)定义的取代基所取代;
环丙基，环丁基或环戊基，所述基团至少由一个前述取代基(b)定义的取代基取代;
环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基甲基或环戊基甲基，所述基团的环烷基部分至少由一个前述取代基(b)定义的取代基取代;
氮丙啶基，吖丁啶基，环氧乙烷基，氧杂环丁烷基，1，3-二噁茂烷基，噁唑啉基，噁唑基，噻唑基，硫杂环丁烷基，四氢噻吩基，S-氧硫杂环丁烷基，S，S-二氧硫杂环丁烷基，所述基团可不带取代基，也可带有至少一个选自前述取代基(b)定义的取代基;或氮丙啶甲基，吖丁啶乙基，吡咯啉甲基，环氧乙烷基甲基，环氧乙烷基乙基，氧杂环丁烷基甲基，氧杂环丁烷基乙基，四氢呋喃甲基，1，3-二噁茂烷基乙基，噁唑啉甲基，噁唑甲基，异噁唑甲基，噻唑啉甲基，噻唑甲基，硫杂环丁烷甲基，四氢噻吩甲基，S-氧硫杂环丁烷甲基或S，S-二氧硫杂环丁烷甲基，所述基团的杂环部分可不带取代基，也可由至少一个选自前述取代基(b)定义的取代基取代。
本发明更优选的一系列化合物是下述的式(Ⅰ)化合物，即式中Ar代表4-氯苯基，2，4-二氯苯基，2，4-二氟苯基或4-氯-2-氟苯基;
R1代表甲基或乙基;
R2代表甲基，乙基，丙基或异丙基，所述基团至少由一个选自下述取代基(d)定义的取代基所取代;
环丙基，环丁基或环戊基，它们至少由一个下述取代基(d)定义的取代基取代;
环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基甲基或环戊基甲基，所述基团的环烷基部分至少由一个选自下述取代基(d)定义的取代基取代;氮丙啶基，吖丁啶基，环氧乙烷基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，1，3-二噁茂烷基，噁唑啉基，噁唑基，噻唑基，硫杂环丁烷基，四氢噻吩基，S-氧硫杂环丁烷基，S，S-二氧硫杂环丁烷基，所述基团可不带有取代基，也可带有至少一个选自下述取代基(e)定义的取代基;或氮丙啶甲基，吖丁啶乙基，吡咯烷基甲基，环氧乙烷基甲基，环氧乙烷基乙基，氧杂环丁烷基甲基，氧杂环丁烷基乙基，四氢呋喃甲基，1，3-二噁茂烷基乙基，噁唑啉甲基，噁唑甲基，异噁唑甲基，噻唑啉甲基，噻唑甲基，硫杂环丁烷甲基，四氢噻吩甲基，S-氧硫杂环丁烷甲基或S，S-二氧硫杂环丁烷甲基，所述基团的杂环部分可不带取代基，也可由至少一个选自下述取代基(e)定义的取代基取代。
取代基(d)式-OR3基团，其中R3代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基;
式＝NOR4基团，其中R4代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基;
式-NHCOR8基团，其中R8代表氢原子;
式-COOR9基团，其中R9代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基;
式-CONR10R11基团，其中R10和R11可相同或不同，它们分别代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基;
式-S(O)mR12基团，其中R12代表具有1-4个碳原子的烷基，m代表0，1或2;和氰基;
取代基(e)式-OR3基团，其中R3的定义同上;
式-S(O)mR12基团，其中R12和m的定义同上;
氧原子;和甲酰基和羟甲基。
本发明最优选的化合物是下述的式(Ⅰ)化合物，即，式中Ar代表4-氯苯基，2，4-二氯苯基，2，4-二氟苯基或4-氯-2-氟苯基;
R1代表甲基;
R2代表甲基，乙基或丙基，它们至少由一个选自下述取代基(f)定义的取代基所取代;
环丙基或环丁基，它们至少由一个选自下述取代基(f)定义的取代基取代;
环丙基甲基或环丙基乙基，所述基团的环烷基部分至少由一个选自下述取代基(f)定义的取代基取代;
环氧乙烷基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，1，3-二噁茂烷基，噁唑啉基，硫杂环丁烷基，四氢噻吩基，S-氧硫杂环丁烷基，S，S-二氧硫杂环丁烷基，所述基团可不带取代基，也可由至少一个选自前述取代基(e)定义的取代基取代;或吖丁啶乙基，环氧乙烷基甲基，氧杂环丁烷基甲基，噁唑啉甲基，硫杂环丁烷甲基或S，S-二氧硫杂环丁烷基甲基，所述基团的杂环部分可不带有取代基，也可带有至少一个前述取代基(e)定义的取代基;
取代基(f)式-OR3基团，其中R3代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基;
式-S(O)mR12基团，其中R12代表具有1-4个碳原子的烷基，m是0，1或2;和氰基。
本发明具体的优选化合物实例是下述的式(Ⅰ)化合物，这些化合物的取代基列于表1中。表中某些取代基采用下列缩写Azr 氮丙啶基Azt 吖丁啶基Bu 丁基cBu 环丁基Car 氨甲酰基Dhox 4，5-二氢噁唑基Dix 1，3-二噁茂烷基Et 乙基Fo 甲酰基Isox 异噁唑基Me 甲基Oxa 噁唑基Oxr 环氧乙烷基Oxt 氧杂环丁烷基
Ph 苯基CPn 环戊基Pr 丙基cPr 环丙基Pyrd 吡咯烷基Thiz 噻唑基
在表1所列化合物中，下述化合物是优选化合物，即化合物No.5，10，11，22，29，35，41，45，55，59，63，67，68，69，77，82，83，85，89，90，99，101，102，104，105，103，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115和116。更优选的是化合物No.10，22，29，41，67，68，69，82，83，89，90，99，101，102，104，105，103，106，107，108，109，110，111，112，114，115和116。最优选的化合物是No.
41.3-(氰甲基硫酰基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇;
101.3-[(1-氰基乙基)硫基]-2-(4-氯苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇;
102.2-(4-氯苯基)-3-[(1-甲氧乙基)硫基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇;
104.2-(2，4-二氯苯基)-3-[(3-硫杂环丁烷基)亚磺酰基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇;
105.2-(2，4-二氯苯基)-3-[(3-氧杂环丁烷基)硫基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇;
108.2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1-甲氧基乙基)硫基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇;
110.2-(2，4-二氟苯基)-3-[(3-硫杂环丁烷基)硫基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇;
111.2-(2，4-二氟苯基)-3-[(S-氧硫杂环丁烷-3-基)硫基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇;
112.2-(2，4-二氟苯基)-3-[(S，S-二氧硫杂环丁烷基-3-基)硫基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇;
114.3-[(氰基甲基)亚磺酰基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇;
115.2-(2，4-二氟苯基)-3-(四氢呋喃-3-基硫基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇;
116.2-(2，4-二氟苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基硫基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇;
及上述化合物药学上可接受的盐。
本发明化合物可以用各种方法制得，制备这一类型化合物的方法本身是众所周知的。例如通常适宜的方法包括将式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应或与活性基团(不同于所述的基团X)被保护的式(Ⅲ)化合物反应，得到式(Ⅰ)化合物(其中n是0)，然后可氧化所述的n为0的式(Ⅰ)化合物，得其中n为1或2的式(Ⅰ)化合物，最后也可除去保护基。式(Ⅱ)为
式中Ar和R1的定义同前，Z′代表羟基和Z″代表巯基，或者Z′和Z″共同代表氧原子(形成环氧基);式(Ⅲ)为X-R2(Ⅲ)式中R2的定义同前;当Z′代表羟基时，X代表卤原子、磺酰氧基或羧酸基;或者当Z′和Z″共同代表氧原子时，X代表巯基。
更详细地讲，制备本发明化合物的反应可按下述的方法A或方法B进行。
方法A
在本反应中，将式(Ⅱ′)化合物与式(Ⅲ′)化合物或与活性基团(不是所述的基团X)被保护的式(Ⅲ)化合物反应，得n为0的式(Ⅰ)化合物，式(Ⅱ′)为
式中Ar和R1的定义同前，式(Ⅲ′)为HS-R2(Ⅲ′)式中R2的定义同前。
特别是当R代表烷氨基时，最好对此基团进行保护。本反应所用的保护基是本专业熟知的，这类已知的反应所采用的任何保护基本反应均可应用。例如，适宜的保护基包括低级脂肪酸酰基，如甲酰基，乙酰基或丙酰基;芳酰基，如苯甲酰基;和低级烷氧羰基，如叔丁氧羰基。通过已知方法引入保护基，例如，按T.W.Greene著的《有机合成中的保护基》(John Wiley and Sons Inc.，1981)一书中所述方法，该书作为参考文献并入本文。
本发明所用的起始原料之一，式(Ⅱ′)的环氧化合物已描述于日本专利中，公开号为Hei 2-191262，相应的美国专利申请号为319145和欧洲专利申请号为EP-A-332387，它们作为参考文献并入本文，式(Ⅱ′)的环氧化合物可按上述文献所述方法制备。
式(Ⅱ′)环氧化合物与式(Ⅲ′)巯基化合物的反应通常和优选的是在碱存在下于溶剂中进行。对于所用溶剂的性质没有特殊限制，只要它对反应或对所包含的试剂没有相反的影响，而且它能至少在某种程度上溶解参与反应的试剂。适宜溶剂的实例包括醇类，如甲醇，乙醇和丙醇;酰胺类，特别是脂肪酰胺，如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺;亚砜类，如二甲基亚砜;腈类，如乙腈;醚类，如四氢呋喃和二噁烷;及水和上述一种或多种溶剂的混合物。反应中所用碱的实例包括碱金属氢化物，如氢化钠;碱金属烷氧化物，如甲醇钠，乙醇钠，甲醇锂和叔丁醇钾;和碱金属氢氧化物如氢氧化锂，氢氧化钠和氢氧化钾。对于所用碱的量没有特殊限制，但通常优选的是每摩尔式(Ⅱ′)化合物用0.1-2摩尔碱。反应中所用式(Ⅲ′)巯基化合物的量最好为1-3摩尔当量。
本反应可在很宽的温度范围内进行，精确的反应温度对本发明并不重要。通常，我们发现在室温至100℃下实施反应是方便的。反应所需的时间范围也非常宽、它取决于许多因素，值得注意的因素是反应温度和试剂的性质。如果在上述的优选条件下进行反应，通常2-10小时的反应时间足够。
当R含有保护基团(例如保护的氨基或烷氨基)时，式(Ⅰ)的n是0的目标化合物可通过脱保护来制备。当保护基是酰基时，可按常规方法用酸或碱处理保护的化合物而除去保护基。当保护基是叔丁氧羰基时可按常规方法用酸处理保护的化合物除去该保护基，例如按《有机合成中的保护基》一书中描述的方法。
方法B本发明的式(Ⅰ)化合物(其中n为0)也可按下法制备将式(Ⅱ″)化合物与式(Ⅲ″)化合物反应。式(Ⅱ″)为
式中Ar和R1的定义同前;式(Ⅲ″)为
R2-X′ (Ⅲ″)式中R2的定义同前和X′代表卤原子、磺酰氧基或羧酸基，或者特别是当R2代表氨基或烷氨基时，式(Ⅲ″)除X′外的所有活性基团都应加以保护。所述保护基的实例同方法A中所述。X′代表卤原子，如氯、溴或碘原子;磺酰氧基，如低级烷磺酰氧基或卤代烷磺酰氧基(例如甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基)或芳磺酰氧基(如苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，特别是对甲苯磺酰氧基);或酰氧基(如乙酰氧基)。
在此方法中，将式(Ⅱ″)的三唑基巯基醇衍生物与式(Ⅲ″)烷基化试剂在碱性条件下反应可制得式(Ⅰ)目标化合物。式(Ⅱ″)三唑基巯基醇衍生物的制备参见日本专利申请(Tokugan)No.Hei 2-35928并按其中所述方法制得，该专利作为参考文献并入本文。通常在溶剂中进行反应较好，对于所用溶剂的性质没有特殊的要求，只要它对反应或对反应中的试剂没有相反的影响，而且能某种程度地溶解反应试剂即可。适宜的溶剂实例包括醇类，如甲醇，乙醇，丙醇和丁醇;酰胺类，特别是脂肪酰胺，如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺;亚砜类，如二甲基亚砜;腈类，如乙腈;醚类，如四氢呋喃，二噁烷和乙醚;酮类，如丙酮;和烃类，特别是芳烃，如苯，甲苯和二甲苯。可用于本反应的碱的实例包括有机胺，如三乙胺和二异丙基乙胺;碱金属氢化物，如氢化钠;碱金属烷氧化物，如甲醇钠，乙醇钠，甲醇锂和叔丁醇钾;和碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾。虽然反应用的碱量并不严格，但每摩尔式(Ⅱ″)化合物最好用1-3摩尔碱。反应用的式(Ⅲ″)的烷基化试剂的量也不严格，但最好用1-3摩尔当量。
进行本反应的温度范围很宽，本发明精确的反应温度并不严格，通常在-50℃至100℃实施本反应是方便的。反应所需的时间范围也很宽，它取决于许多因素，值得注意的因素是反应温度和试剂的性质。然而，如果反应在上述的优选条件下进行，2-10小时通常足够。
当R2包括保护基团如保护的氨基或烷氨基时，可按方法A中所述的方法除去保护基。
通过氧化式(Ⅰ)中n为0的相应化合物，可制得式(Ⅱ)中n为1或2的式(Ⅰ)化合物。终产物将取决于所用氧化试剂的量，即在溶剂存在下用大约1当量的氧化剂氧化式(Ⅰ)中n为0的化合物可制得n为1的式(Ⅰ)化合物;当用2当量或更多的氧化剂氧化时，可制得n为2的式(Ⅰ)化合物。反应通常和最好在溶剂中进行。对于所用溶剂的性质没有特殊的限制，只要它对反应或对反应试剂不产生相反的影响，而且能够在一定程度上溶解反应试剂即可。适宜的溶剂实例包括囟代烃，特别是囟代脂肪烃;如二氯甲烷或氯仿。适宜的氧化剂实例包括过乙酸和3-氯过苯甲酸。发生反应的温度范围很宽，精确的反应温度对本发明并不重要。通常反应在0-50℃能方便地进行，优选的在约室温下进行。反应所需的时间范围也十分宽，它取决于许多因素，值得注意的因素是反应温度和试剂的性质。如果反应在上述的优选条件下进行，30分钟至3小时通常已足够。
上述反应结束后，通过常规方法从反应混合物中回收反应产物。必要时可通过常规手段如重结晶或色谱技术(例如柱层析或制备薄层层析)进一步纯化所得产物。
如下所述，已证明本发明化合物具有有价值的抗真菌活性，可用于人和其它动物真菌感染的治疗和预防。对于发癣菌属它们也具有抗菌活性。它们可以口服给药，非肠道给药或局部给药，必要时，可以与常规的药学上可接受的添加剂(如载体，赋形剂，分散剂和稀释剂)配方以制备适宜的药用制剂。给药的剂量和次数取决于病人的健康状况、年龄、体重及待治疗疾病的性质和严重程度。对于成年病人口服给药时，我们建议总的日剂量一般为50-2000mg，更优选的为100-600mg，可以一次给药或分数次给药(如一天1-3次)。
下述实施例和后面的实验进一步解释本发明，所述实施例说明本发明某些化合物的制备，所述实验证明本发明化合物的生物活性。在实施例中给出标题化合物的结构式，但应注意的是这些结构式没有考虑任何立体构型。
实施例1(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(2-羟乙基)-硫基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
将70mg(1.60mmol)氢化钠(55%矿物油分散体，W/W)用己烷洗，然后混悬于3ml二甲基甲酰胺中，在冰冷却和充氮下加入187mg(2.4mmol)2-巯基乙酸，搅拌10分钟后，加入200mg(0.80mmol)(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷(按欧洲专利公开332387号中所述方法制得，该公开作为参考文献并入本文)，得到的混合物于50-60℃搅拌30分钟。冷却后用乙酸乙酯稀释，然后用饱和氯化钠水溶液洗，减压蒸去溶剂，得到的粗产物用10g硅胶柱层析纯化，用4∶1(体积比)的乙酸乙酯和己烷混合物洗脱，得195mg标题化合物。于乙酸乙酯和己烷混合物中重结晶得纯样品，m.p.89-90℃。
旋光度[α]25D＝-85.9°(C＝0.58，CHCl3).
IR(KBr)，νmaxcm-13447，3234，1615.
NMR(CDCl3)，δppm1.14(3H，d，J＝7Hz);
2.6-3.1(3H，m);
3.45(1H，q，J＝7Hz);
3.83(2H，t，J＝6.5Hz);
4.83(1H，d，J＝14.5Hz);
4.85(1H，br);
5.14(1H，d，J＝14.5Hz);
5.51(1H，s);
6.5-7.0(2H，m);
7.2-7.6(1H，m);
7.74(1H，s);
8.03(1H，s).
实施例2(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(2-羟乙基)-磺酰基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
将96mg(0.56mmol)3-氯过苯甲酸加入由84mg(0.26mmol)(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(2-羟乙基)硫基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(按实施例1所述方法制得)和1ml二氯甲烷组成的溶液中，在室温下搅拌15分钟后用乙酸乙酯稀释，并依次用亚硫酸钠水溶液、稀碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗，干燥，蒸除溶剂得粗产物，用5g硅胶经柱层析纯化，用乙酸乙酯、氯仿和乙醇的混合物(10∶10∶1)洗脱，得63mg标题化合物，固体。该固体于乙酸乙酯和苯的混合物中重结晶得纯样品，m.p.122℃。
旋光度[α]25D＝-55.8°(C＝0.48，CHCl3).
IR(KBr)，νmaxcm-13389，1616.
NMR(CDCl3)，δppm1.27(3H，d，J＝7Hz);
3.3(1H，br);
3.4-3.6(2H，m);
3.76(1H，q，J＝7Hz);
4.22(2H，t，J＝6Hz);
5.01(1H，d，J＝14Hz);
5.43(1H，d，J＝14Hz);
5.6(1H，br);
6.6-7.0(2H，m);
7.1-7.6(1H，m);
7.79(1H，s);
7.90(1H，s).
实施例3(2R＊，3R＊)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(3-羟丙基)-硫基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
按类似于实施例1的方法，用50mg(2R＊，3R＊)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷[按Chem.Pharm.Bull.，38，2476(1990)Oida et al所述方法制备]和54mg 3-巯基丙醇制得了42mg标题化合物(于乙酸乙酯和苯的混合物中重结晶后)，m.p.119-120℃。
IR (CHCl3)，νmaxcm-13420，1618，1598，1500.
NMR(CDCl3)，δppm1.15(3H，d，J＝7Hz);
1.7-2.1(2H，m);
2.6-3.1(3H，m);
3.34(1H，q J＝7Hz);
3.78(2H，t J＝6Hz);
4.82(1H，d，J＝14Hz);
4.9(1H，br);
5.10(1H，d J＝14Hz);
6.6-7.0(2H，m);
7.1-7.6(1H，m);
7.75(1H，s);
7.89(1H，s).
实施例4(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(甲氧羰基甲基)硫基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
将64.2mg(0.42mmol)溴乙酸甲酯和48mg(0.35mmol)碳酸钾加入由100mg(0.35mmol)(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-巯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(按日本专利公开Hei 3-128338号所述方法制得)和3ml无水二甲基甲酰胺组成的溶液中，室温下搅拌1小时后用苯稀释，用饱和氯化钠水溶液洗，减压蒸去溶剂，得到的粗产物经5g硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯混合物(3∶1)洗脱，得120mg标题化合物，于丙酮和己烷混合物中重结晶得纯样品，m.p.86-87℃。
旋光度[α]25D＝-116.5°(C＝0.84，CHCl3).
IR (KBr)，νmaxcm-13200(br)，1742.
NMR(CDCl3)，δppm1.17(3H，d，J＝7Hz);
3.46(2H，s);
3.49(1H，q，J＝7Hz);
3.80(3H，s);
4.84(1H，d，J＝15Hz);
5.15(1H，s);
5.18(1H，d，J＝15Hz);
6.5-7.0(2H，m);
7.1-7.6(1H，m);
7.73(1H，s);
7.87(1H，s).
实施例5(2R，3R)-3-(氰基甲硫基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇及其草酸盐
将90mg(1.2mmol)无水氯乙腈和112mg(1.11mmol)三乙胺加入由310mg(1.05mmol)(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-巯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇和12ml无水二氯甲烷组成的溶液中，室温下搅拌5小时后，在冰冷却下将反应混合物于乙酸乙酯和稀碳酸钠水溶液中分配，分出有机层，用饱和的氯化钠水溶液洗两次，干燥，减压蒸去溶剂，得到的粗产物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷的混合物梯度洗脱(1∶1至2∶1，V/V)得280mg标题化合物，油状物。
旋光度[α]25D＝-158.5°(C＝1.11，CHCl3).
IR(CHCl3)，νmaxcm-13410，1620，1600，1500.
NMR(CDCl3)，δppm1.23(3H，d J＝7Hz);
3.48(1H，q J＝7Hz);
3.58(2H，s);
5.02(2H，br);
5.36(1H，br);
6.5-7.1(2H，m);
7.1-7.7(1H，m);
7.8(1H，s);
7.87(1H，s).
将110mg(0.339mmol)上述化合物溶于5ml乙酸乙酯中，加入35.9mg(0.339mmol)草酸，蒸去溶剂后的残余物于乙醚和己烷的混合物中重结晶，得133mg标题化合物的草酸盐，m.p.113-116℃。
旋光度[α]25D＝-72.4°(C＝0.55，甲醇)实施例6(2R，3R)-3-[(氰基甲基)磺酰基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇及其硝酸盐
冷却下将117mg(0.678mmol)3-氯过苯甲酸加入由86mg(0.27mmol)(2R，3R)-3-(氰基甲硫基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(按实施例5制备)和2ml二氯甲烷组成的溶液中，将反应混合物升温至室温，搅拌2小时，然后与硫代硫酸钠水溶液和碳酸氢钠稀水溶液混合，并用乙酸乙酯提取，用饱和的氯化钠水溶液洗有机提取液，减压蒸去溶剂，得到的油状残余物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷的混合物梯度洗脱(1∶1至2∶1，V/V)，得到82mg标题化合物，油状物。
旋光度[α]25D＝-64.8°(C＝0.52，CHCl3).
IR(CHCl3)，νmaxcm-13360，1620，1600，1510.
NMR(CDCl3)，δppm1.37(3H，d，J＝7.5Hz);
3.90(1H，q，J＝7.5Hz);
4.44(2H，s);
4.97(1H，d，J＝15Hz);
5.43(1H，d，J＝15Hz);
6.09(1H，s);
6.5-7.1(2H，m);
7.1-7.6(1H，m);
7.81(1H，s);
7.83(1H，s).
将上述化合物77mg(0.22mmol)溶于3ml乙酸乙酯中，加入0.7ml2%(W/W)硝酸乙醚溶液，蒸去溶剂得到的固体于乙酸乙酯和苯的混合物中重结晶，得72mg标题化合物的硝酸盐，m.p.143-147℃(分解)。
旋光度[α]25D＝-29.8°(C＝0.52，甲醇)。
实施例7(2R，3R)-2-(4-氯苯基)-3-(氰基甲硫基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇及其草酸盐
按类似于实施例5的方法，用80mg(2R，3R)-2-(4-氯苯基)-2-巯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇为原料，制得了标题化合物，油状物。
旋光度[α]25D＝-141°(C＝0.51，CHCl3).
IR(CHCl3)，νmaxcm-13430，1610，1508，1498.
NMR(CDCl3)，δppm1.24(3H，d，J＝7Hz);
3.26(1H，q，J＝7Hz);
3.53(2H，s);
4.58(1H，d，J＝14Hz);
5.02(1H，d，J＝14Hz);
5.13(1H，br);
6.23(4H，s);
7.70(1H，s);
7.75(1H，s).
将71mg标题化合物溶于乙酸乙酯和己烷的混合物中，与分子当量的草酸混合，常规方法处理得77mg标题化合物的草酸盐，m.p.76-80℃(分解)旋光度[α]25D＝-33.1°(C＝0.51，甲醇)。
实施例8(2R，3R)-3-(氨甲酰基甲硫基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
将58mg(0.42mmol)2-溴乙酰胺和48mg(0.35mmol)碳酸钾加入由100mg(0.35mmol)(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-巯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇和3ml无水二甲基甲酰胺组成的溶液中，室温下搅拌1小时后，用苯稀释，用饱和的氯化钠水溶液洗，减压蒸去溶剂，粗品于丙酮和己烷中重结晶后得纯的标题化合物90mg，m.p.144-145℃。
旋光度[α]25D＝-39.9°(C＝1.03，methanol).
IR(KBr)，νmaxcm-13366，3219，1658.
NMR(D6-二甲基亚砜)，δppm1.03(3H，d，J＝7Hz);
3.21(1H，d，J＝14.5Hz);
3.29(1H，d，J＝14.5Hz);
3.60(1H，q，J＝7Hz);
4.74(1H，d，J＝14.5Hz);
4.98(1H，d，J＝14.5Hz);
6.24(1H，s);
6.6-7.0(1H，m);
7.0-7.5(3H，m);
7.62(2H，s);
8.27(1H，s).
实施例9(2R，3R)-3-[(氨甲酰基甲基)磺酰基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
将149mg(0.86mmmol)3-氯过苯甲酸加入由140mg(0.41mmol)(2R，3R)-3-(氯甲酰甲基硫基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(按实施例8的方法制得)和3ml二氯甲烷组成的溶液中，室温下搅拌过夜后，依次用硫代硫酸钠水溶液、碳酸氢钠稀水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗反应混合物，减压蒸去溶剂，残余的固体于甲醇和己烷混合物中重结晶，得120mg标题化合物，m.p.184-185℃。
旋光度[α]25D＝-35.4°(C＝1.00，二甲基甲酰胺).
IR(KBr)，νmaxcm-13367，3286，1670.
NMR(D6-二甲基亚砜+D2O)，δppm1.14(3H，d，J＝7Hz);
3.39(2H，s);
4.42(1H，q，J＝7Hz);
4.81(1H，d，J＝14.5Hz);
5.31(1H，d，J＝14.5Hz);
6.4-7.0(1H，m);
7.0-7.5(2H，m);
7.64(1H，s);
8.31(1H，s).
实施例10(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-｛[(R和S)-2-氧恶丁啶-4-基]硫基｝-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇及其对甲苯磺酸盐
在冰冷却下，将22.5mg(0.52mmol)氢化钠(55%矿物油分散体，W/W)加入5ml甲醇中，然后将138mg(0.48mmol)(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-巯基-1-(1H，1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇和150mg(1.16mmol)4-乙酰氧基-2-噁丁啶酮加入，冰冷却下搅拌30分钟后，将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯提取，用饱和氯化钠水溶液洗提取液，减压蒸去溶剂，得到的油状物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷混合物洗脱，得150mg(收率87%)标题化合物，发泡物，1∶1的非对映体混合物。
旋光度[α]25D＝-26.5°(C＝1.10，CHCl3).
IR(CHCl3)，νmaxcm-13400(br)，1760.
NMR(D6-二甲基亚砜+D2O)，δppm1.23(1.5H，d，J＝7 & 1Hz);
1.33(1.5H，d，J＝7Hz);
2.89(0.5H，d，J＝15 & 2.4Hz);
2.94(0.5H，d，J＝15 & 2.4Hz);
3.37(0.5H，q，J＝7Hz);
3.43(0.5H，q，J＝7Hz);
3.43(0.5H，d，J＝15 & 5Hz);
3.49(0.5H，d，J＝15 & 5Hz);
4.85(0.5H，d，J＝14 & 1Hz);
4.87(0.5H，d，J＝14Hz);
4.96(0.5H，d，J＝14 & 1Hz);
5.07(0.5H，d，J＝14Hz);
5.09(0.5H，d，J＝5 & 2.4Hz);
5.21(0.5H，d，J＝5 & 2.4Hz);
6.65-6.85(2H，m);
7.3-7.5(1H，m);
7.78(0.5H，s);
7.80(0.5H，s);
7.82(0.5H，s);
7.84(0.5H，s).
将47mg对甲苯磺酸(单水合物)加入87mg上述化合物的乙酸乙酯溶液中，蒸去溶剂，残余物于乙醚中研磨，得121mg标题化合物的对甲苯磺酸盐，非晶形粉末。
实施例11(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二！茂烷-2-基)甲硫基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇及其草酸盐
按类似于实施例1的方法，用193mg(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H，1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷和160mg(1，3-二！茂烷-2-基)甲硫醇制得了178mg标题化合物，油状物。
旋光度[α]25D＝-56°(C＝0.53，CH3OH).
NMR(CDCl3)，δppm1.16(3H，d，J＝7Hz);
2.91(2H，d，J＝5Hz);
3.57(1H，q，J＝7Hz);
3.8-4.2(4H，m);
4.87(1H，d，J＝14Hz);
4.95(1H，s);
5.15(1H，t，J＝5Hz);
5.19(1H，d，J＝14Hz);
6.6-7.0(2H，m);
7.2-7.6(1H，m);
7.78(1H，s);
7.88(1H，s).
将上述化合物溶于乙酸乙酯和己烷的混合物中，与等当量的草酸混合，常规处理该混合物得标题化合物的草酸盐，m.p.115-117℃。
实施例12(2R，3R)-3-[(氰基乙基)硫基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
将134mg(1.00mmol)2-溴丙腈和69mg(0.50mmol)碳酸钾加入143mg(0.50mmol)(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-巯基-1-(1H，1，2，4-唑-1-基)-2-丁醇的二甲基甲酰胺(3ml)溶液中，于充氮和室温下搅拌1小时，将反应混合物溶于苯中，依次用水和氯化钠饱和水溶液洗，减压蒸去溶剂，得到的油状残余物经制备型硅胶薄层层析纯化，用乙酸乙酯和己烷混合物(3∶2 V/V)作展开剂，得57mg标题化合物的立体异A(油状物，极性较低)，和72mg标题化合物的立体异构体B(结晶，极性较高)。所述结晶物于苯和己烷的混合物中重结晶，得纯样品，m.p.66-68℃。
立体异构体A旋光度[α]25D＝-192°(C＝0.97，CHCl3).
IR(CHCl3)，νmaxcm-13400，1617，1498.
NMR(CDCl3)，δppm1.24(3H，d，J＝7Hz);
1.64(3H，d，J＝7Hz);
3.54(1H，br，J＝7Hz);
3.90(1H，q，J＝7Hz);
4.90(1H，d，J＝14Hz);
5.10(1H，d，J＝14Hz);
5.26(1H，s);
6.5-7.0(2H，m);
7.1-7.6(1H，m);
7.79(1H，s);
7.80(1H，s).
将57mg上述化合物和17mg草酸溶于2ml乙酸乙酯中，加入己烷，过滤收集沉淀出的结晶，得60mg立体异构体A的草酸盐，m.p.137-138℃。
立体异构体B旋光度[α]25D＝-46.0°(C＝0.83，CHCl3).
IR(CHCl3)，νmaxcm-13400，1615，1498.
NMR(CDCl3)，δppm1.24(3H，d，J＝7Hz);
1.64(3H，d，J＝7Hz);
3.51(1H，br，J＝7Hz);
3.93(1H，q，J＝7Hz);
4.99(2H，s);
5.28(1H，s);
6.5-7.0(2H，m);
7.1-7.6(1H，m);
7.76(1H，s);
7.83(1H，s).
实施例13
(2R，3R)-3-[(1-氰乙基)亚磺酰基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇及其硝酸盐
(1)冰冷却和搅拌下，将205mg(1.19mmol)3-氯过苯甲酸加入由402mg(1.19mmol)(2R，3R)-3-[(1-氰乙基)硫基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H，1，2，4-唑-1-基)-2-丁醇的异构体A(实施例12中制备)和15ml二氯甲烷组成的溶液中，同温下搅拌30分钟后，依次用5%(W/V)硫代硫酸钠水溶液、3%碳酸氢钠水溶液洗反应混合物，减压蒸去溶剂，得到的油状物经硅胶(15g)柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷混合物(4∶1，V/V)洗脱，得381mg标题化合物(油状物)，此产物是两个非对映体混合物，将其通过Lober柱进引分离，用乙酸乙酯为洗脱剂，得220mg较高极性的纯异构体(油状物)。
IR(CHCl3)，νmaxcm-13390，2250，1615，1500.
NMR(CDCl3)，δppm1.13(3H，d，J＝7Hz);
1.74(3H，d，J＝7Hz);
3.69(1H，q，J＝7Hz);
3.76(1H，q，J＝7Hz);
4.91(2H，s);
5.78(1H，s);
6.5-7.1(2H，m);
7.1-7.7(1H，m);
7.80(1H，s);
7.92(1H，s).
将5%(W/V)硝酸水溶液(1摩尔当量)的乙醚混合液加入上述化合物的乙醚溶液中，得标题化合物的硝酸盐结晶，m.p.140-142℃。
(2)按类似于上述的方法，将570mg(2R，3R)-3-[(1-氰乙基)硫基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的异构体B(实施例12中制备)用1摩尔当量的3-氯过苯甲酸氧化，粗产物经硅胶柱层析纯化，得521mg标题化合物(油状物)，它是两个非对映异构体的混合物，将其用Lober柱进行层析分离，得228mg极性较高的纯异构体(油状物)。
IR(CHCl3)，νmaxcm-13400，2255，1620，1505.
NMR(CDCl3)，δppm1.11(3H，d，J＝7Hz);
1.65(3H，d，J＝7Hz);
3.72(1H，q，J＝7Hz);
3.78(1H，q，J＝7Hz);
4.89(2H，s);
5.87(1H，s);
6.5-7.1(2H，m);
7.1-7.7(1H，m);
7.80(1H，s);
7.97(1H，s).
将5%(W/V)硝酸(1摩尔当量)水溶液和乙醚的混合物加入上述化合物的乙醚溶液中，得标题化合物的硝酸盐结晶，m.p.128-131℃。
实施例14(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲硫基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
在0℃和搅拌下，先后将215mg(2.67mmol)甲氧基氯甲烷和217mg((1.68mmol)二异丙基乙胺加入由400mg(1.40mmol)(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-巯基-1-(1H，1，2，4-唑-1-基)-2-丁醇和10ml二氯甲烷组成的溶液中，然后于同温下搅拌15分钟，室温下静置30分钟后将反应液与稀的碳酸氢钠水溶液混合，用乙酸乙酯提取，干燥提取液，减压蒸除溶剂，得到的结晶性残余物于乙酸乙酯和己烷的混合物中重结晶，得235mg标题化合物，m.p.110-112℃。
旋光度[α]25D＝-55°(c＝0.59，CHCl3).
IR(KBr)，νmaxcm-13186(broad)，1615，1499.
NMR(CDCl3)，δppm
1.18(3H，d，J＝7Hz);
3.50(3H，s);
3.59(1H，q，J＝7Hz);
4.63(1H，d，J＝12Hz);
4.83(1H，d，J＝14Hz);
4.84(1H，d，J＝14Hz);
4.88(1H，s);
6.5-7.0(2H，m);
7.2-7.6(1H，m);
7.75(1H，s);
7.89(1H，s).
实施例15(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(甲氧基甲基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
冷却和搅拌下，将280mg(1.62mmol)3-氯过苯甲酸加入190mg(0.58mmol)(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲硫基)-1-(1H，1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(按实施例14的方法制得)的二氯甲烷(7ml)溶液中，同温下保持5分钟，然后于室温下搅拌1小时后，将反应混合物先与亚硫酸钠的水溶液混合，再与碳酸氢钠的稀水溶液混合，并用乙酸乙酯提取，干燥提取液，蒸除溶剂，得到的残余物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷混合物(1∶1，V/V)洗脱，得171mg标题化合物(固体)，该固体于苯和己烷混合中重结晶得纯样品，m.p.102-103℃。
旋光度[α]25D＝-108°(c＝0.51，CHCl3).
IR(KBr)，νmaxcm-13439，1617，1505.
NMR(CDCl3)，δppm1.26(3H，d，J＝7Hz);
3.77(3H，s);
3.81(1H，q，J＝7Hz);
4.50(1H，d，J＝12Hz);
4.97(1H，d，J＝12Hz);
4.99(1H，d，J＝15Hz);
5.43(1H，s);
5.49(1H，s);
6.5-7.0(2H，m);
7.1-7.6(1H，m);
7.77(1H，s);
7.86(1H，s).
实施例16(2R，3R)-2-(4-氯苯基)-3-(甲氧基甲硫基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
按实施例14的方法，用360mg(2R，3R)-2-(4-氯苯基)-3-巯基-1-(1H，1，2，4-唑-1-基)-2-丁醇为原料，经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯和己烷混合物(2∶1，V/V)洗脱后得220mg标题化合物，于乙酸乙酯和己烷混合物中重结晶得纯样品，m.p.122℃。
旋光度[α]25D＝-12.0°(c＝0.50，CHCl3).
NMR(CDCl3)，δppm1.20(3H，d，J＝7Hz);
3.31(1H，q，J＝7Hz);
3.47(3H，s);
4.55(1H，d，J＝12Hz);
4.58(1H，d，J＝14Hz);
4.76(1H，s);
4.81(1H，d，J＝12Hz);
4.90(1H，d，J＝14Hz);
7.25(4H，s);
7.82(2H，s).
实施例17(2R，3R)-2-(4-氯苯基)-3-[(1-甲氧乙基)硫基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇及其草酸盐
搅拌下先后将267mg(2.82mmol)1-甲氧基氯乙烷和219mg(1.69mmol)二异丙基乙胺于0℃加入401mg(1.41mmol)(2R，3R)-2-(4-氯苯基)-3-巯基-1-(1H，1，2，4-唑-1-基)-2-丁醇(按日本专利申请No.Hei 2-35928所述方法制得)的二氯甲烷(8ml)溶液中，移去冷却浴，在室下搅拌1小时后，反应混合物与碳酸氢钠的稀水溶液混合，用乙酸乙酯提取，干燥，减压蒸去溶剂浓缩，残余的油状物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷混合物(2∶1，V/V)洗脱，得油状的标题化合物245mg，它是两个非对映体混合物(1∶1)。
IR(CHCl3)，νmaxcm-13350，1515，1495.
NMR(CDCl3)，δppm1.20，1.26(3H，d，J＝7Hz);
1.47，1.50(3H，d，J＝6Hz);
3.30，3.38(3H，s);
3.13，3.32(1H，q，J＝7Hz);
4.47，4.54(1H，d，J＝14Hz);
4.80(1H，q，J＝6Hz);
4.88，5.02(1H，J＝14Hz);
5.00，5.05(1H，);
7.00-7.55(4H，m);
7.75，7.79(1H，);
7.83，7.96(1H，).
将一摩尔当量的草酸加入155mg上述化合物的乙酸乙酯溶液中，过滤收集加己烷沉淀出的结晶，得180mg标题化合物的草酸盐，m.p.147.5-149℃。
实施例18(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(甲硫基甲硫基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
将31mg(0.70mmol)氢化钠(55%矿物油分散体，W/W)用无水己烷洗，然后混悬于2ml二甲基甲酰胺中，在0℃和搅拌下将100mg(0.35mmol)(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-巯基-1-(1H，1，2，4-唑-1-基)-2-丁醇加入，氢气逸出停止后将甲硫基氯甲烷67mg(0.70mmol)加入，并于室温下搅拌1小时后，将反应混合物于乙酸乙酯和氯化钠水溶液中分配，分出有机层，干燥，蒸除溶剂，得到的粗产物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷混合物(3∶1，V/V)洗脱，得105mg标题化合物(固体)，该固体于乙酸乙酯和己烷混合物中重结晶得纯样品78mg，m.p.108-109℃。
旋光度[α]25D＝-240°(c＝0.84，CHCl3).
NMR(CDCl3)，δppm1.17(3H，d，J＝7Hz);
2.25(3H，s);
3.63(1H，br，J＝7Hz);
3.77(2H，s);
4.85(1H，d，J＝14Hz);
5.08(1H，d，J＝14Hz);
8.6-7.0(2H，m);
7.2-7.6(1H，m);
7.76(1H，s);
7.82(1H，s).
实施例19(2R，3R)-2-(4-氯苯基)-3-(甲硫基甲硫基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
按类似于实施例17的方法，用150mg(2R，3R)-2-(2，4-氯苯基)-3-巯基-1-(1H，1，2，4-唑-1-基)-2-丁醇为原料，于乙酸乙酯和己烷中重结晶后得138mg标题化合物，m.p.163-163.5℃。
旋光度[α]25D＝-217°(c＝1.05，CHCl3).
IR(KBr)，νmaxcm-13184，1511，1492.
NMR(CDCl3)，δppm1.20(3H，d，J＝7Hz);
2.20(3H，s);
3.32(1H，q，J＝7Hz);
3.71(2H，s);
4.55(1H，d，J＝14Hz);
4.56(1H，s);
5.05(1H，d，J＝14Hz);
7.10-7.45(4H，m);
7.76(1H，s);
7.83(1H，s).
实施例20(2R，3R)-3-(氰甲基亚磺酰基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
在冷却和搅拌下，将205mg(1.19mmol)3-氯过苯甲酸加入350mg(1.08mmol)(2R，3R)-3-(氰基甲硫基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H，1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(按实施例5方法制得)的二氯甲烷(7ml)溶液中，同温下搅拌20分钟后，反应混合物于乙酸乙酯和亚硫酸钠水溶液中分配，分出有机层，先后用稀碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗有机层，减压蒸去溶剂，残余物经硅胶(10g)柱层析纯化，用乙酸乙酯和苯的混合物(4∶1，V/V)洗脱，得113mg标题化合物的较低极性的一个异构体(结晶性固体)，将其于乙酸乙酯和己烷中重结晶得纯样品，m.p.138-140℃。
旋光度[α]25D＝-156°(c＝0.53，CHCl3).
IR(KBr)，νmaxcm-13505，2250，1618，1598，1504
NMR(CDCl3)，δppm1.06(3H，d，J＝7Hz);
3.64(1H，d，J＝16.5Hz);
3.77(1H，q，J＝7Hz);
4.08(1H，d，J＝16.5Hz);
4.98(1H，d，J＝14Hz);
5.22(1H，d，J＝14Hz);
5.82(1H，S);
6.7-6.9(2H，m);
7.2-7.4(1H，m);
7.78(1H，S);
7.81(1H，S).
将5%(V/V)甲醇/乙酸乙酯混合物进一步洗脱，得169mg标题化合物的较高极性另一异构体(结晶性固体)，将其于丙酮和二异丙基醚混合物中重结晶，得纯样品，m.p.80-84℃。
旋光度[α]25D＝-139°(c＝0.55，CHCl3).
IR(KBr)，νmaxcm-13260，2250，1618，1598，1520NMR(CDCl3)，δppm1.22(3H，d，J＝7Hz);
3.74(1H，q，J＝7Hz);
3.90(2H，s);
4.83(1H，d，J＝14Hz);
5.06(1H，d，J＝14Hz);
5.76(1H，s);
6.6-6.9(2H，m);
7.4-7.5(1H，m);
7.83(1H，s);
7.92(1H，S).
实施例21(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(四氢呋喃-3-基硫基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇及其草酸盐
将20mg(0.46mmol)氢化钠(55%矿物油分散体，W/W)用己烷洗后混悬于1.5ml二甲基甲酰胺中，在充氮和冰冷却下将130mg(0.46mmol)(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-巯基-1-(1H，1，2，4-唑-1-基)-2-丁醇加入上述混悬液中，搅拌10分钟后，加入92mg(0.55mmol)(±)-3-(甲磺酰氧基)四氢呋喃，在60-65℃搅拌2小时后，冷却，用乙酸乙酯稀释，用饱和的氯化钠水溶液洗，减压蒸去溶剂，得到的粗产物经硅胶(15g)柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷混合物(2∶1，V/V)洗脱，得139mg标题化合物和一个未鉴别的付产物的混合物(油状物)，将该混合物通过Lober柱进行分离，用乙酸乙酯洗脱，得85mg纯的标题化合物，油状物。
IR(CHCl3)，νmaxcm-13425，1615，1595NMR(CDCl3)，δppm1.15(3H，d，J＝7Hz);
1.57-2.65(2H，m);
3.33(1H，q，J＝7Hz);
3.4-4.5(5H，m);
4.82(1H，d，J＝15Hz);
4.94(1H，s);
5.14(1H，d，J＝15Hz);
6.4-7.1(2H，m);
7.1-7.7(1H，m);
7.76(1H，S);
7.87(1H，S).
将一摩尔当量的草酸加入73mg上述化合物的乙酸乙酯溶液中，加入己烷沉淀出结晶，过滤收集，得56mg标题化合物的草酸盐，m.p.162-164℃。
抗真菌活性实验用每只小鼠接种7×10至9×10个白假丝酵母孢子的量给各组小鼠(每组10只)接种，接种后1、4和24小时口服每次给予每只小鼠20mg/kg的试验化合物。用感染后9天时的存活率来评价抗真菌活性。未处理组(对照组)感染2天后记录的存活率为0%。结果列于表2表2化合物 存活率(%)实施例3 100实施例5 100实施例8 100实施例10 100实施例12(异构体A) 100实施例12(异构体B) 100实施例13(1) 100实施例14 100实施例15 100实施例16 100
实施例17 100实施例18 100酮康唑 50从上述实验结果可以看出本发明化合物的抗真菌活性比用作对照的已知化合物酮康唑好很多。
从上述实验结果可以看出本发明化合物的抗真菌活性比用作对照的已知化合物酮康唑好很多。
权利要求
1.制备式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐和酯的方法，式(Ⅰ)为
式中Ar代表未取代苯基或至少带有1个卤素和/或三氟甲基的取代苯基；R1代表具有1-4个碳原子的烷基；R2代表具有1-5个碳原子的取代烷基，该取代烷基至少由一个选自下述(a)定义的取代基所取代；取代的环烷基，该环烷基具有3-6个环碳原子，并由至少一个选自下述(b)定义的取代基取代；或具有3-6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是选自氮和/或氧和/或硫杂原子，所述杂环基可被至少一个选自下述(C)定义的取代基取代；和n是0，1或2；取代基(a)具有3-6个环碳原子的取代的环烷基，所述环烷基至少由一个下述(b)定义的取代基取代；具有3-6个环原子的杂环基团，其中1-3个环原子是选自氮和/或氧和/或硫的杂原子，所述杂环基团可被至少一个下述(C)定义的取代基取代；式-OR3的基团，其中R3代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基；式=NOR4的基团，其中R4代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基；式-NHOR5的基团，其中R5代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基；式-NR6R7的基团，其中R6和R7可相同或不同，它们分别代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基；式-NHCOR8的基团，其中R代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基；羧基；式-CONR10R11的基团，其中R10和R11可相同或不同，它们分别代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基；式-S(O)mR12的基团，其中R代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基，m是0、1或2；和甲酰基，氰基和硝基；取代基(b)式-OR3的基团，其中R3的定义同前；式=NOR4的基团，其中R4的定义同前；式-NHOR5的基团，其中R5的定义同前；式-NR6R7的基团，其中R6和R7可相同或不同，它们每一个的定义同前；式-NHCOR8的基团，其中R8的定义同前；式-CONR10R11的基团，其中R10和R11可相同或不同，它们每一个的定义同前；式-S(O)mR12的基团，其中R12和m的定义同前；形成氧基的氧原子；和甲酰基，氰基，羟甲基和硝基；取代基(c)具有1-4个碳原子的烷基；式-OR3的基团，其中R3的定义同前；式-NR6R7的基团，其中R6和R7可相同或不同，它们每一个的定义同前；羟基；式-CONR10R11的基团，其中R10和R11可相同或不同，它们每一个的定义同前；式-S(O)mR12的基团，其中R12和m的定义同前；形成氧基的氧原子；和甲酰基和羟甲基；该方法包括下述步骤将式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物或者与除所述基团X外的活性基团被保护的式(Ⅲ)化合物反应，得到n是0的式(Ⅰ)化合物；然后可氧化所述的n是0的式(Ⅰ)化合物，得到n是1或2的式(Ⅰ)化合物；最后可除去任何保护基；式Ⅱ为
式中Ar和R′的定义同前，Z′代表羟基和Z″代表巯基，或者Z′和Z″共同代表氧原子，形成成环氧基；式Ⅲ为X-R2(Ⅲ)式中R2的定义同前；当Z′代表羟基和Z″代表巯基时，X代表卤原子、磺酰氧基或羧酸基；或者当Z′和Z″共同代表氧原子时，X代表巯基。
2.按权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备下述的式(Ⅰ)化合物或其盐或酯，即其中Ar代表2，4-二氯苯基，2，4-二氟苯基，4-氯苯基，2-氯-4-氟苯基，2-氟-4-氯苯基，2-氟-4-(三氟甲基)苯基或4-(三氟甲基)苯基。
3.按权利要求1或2的方法，其中选择试剂和反应条件以制备下述的式(Ⅰ)化合物或其盐或酯，其中R′代表甲基，乙基或丙基。
4.按权利要求1-3的任一权利要求的方法，其中选择试剂和反应条件以制备下述式(Ⅰ)化合物或其盐或其酯，即其中R2代表2-羟基乙基，3-羟丙基，2，3-二羟丙基，2-氨基乙基，3-氨基-2-羟基丙基，2-氨基-1-甲基乙基，羧甲基，甲氧羰基甲基，2-羧乙基，氨甲酰甲基，2-氨甲酰乙基，2-氨甲酰基-2-羟基乙基，氰基甲基，2-羟基亚氨基乙基，2-氨基-2-羧乙基，1-羧乙基，2-羟基-1-甲基乙基，2-氨基-2-羧基-1-甲基乙基，1-氰基乙基，1-甲基-2-甲氧基亚氨基乙基，2-氨甲酰基-1-甲基乙基，2-羟基环丙基，3-氨基环丁基，3-羧基环戊基，(2-氨基环丙基)甲基，(3-羧基环丁基)甲基，1-(3-甲酰氨基环丁基)乙基，3-吖丁啶基，1-甲酰基-3-吡咯烷基，5-氨甲酰基-3-吡咯烷基，4-氧代-2-吖丁啶基，2-氧代-3-吡咯烷基，5-(羟甲基)-2-氧代-3-吡咯烷基，1-(2-氧代-3-吖丁啶基)乙基，(1-甲酰基-2-吡咯烷基)甲基，(5-氧代-2-吡咯烷基)甲基，5-羧基-3-吡咯烷基，3-氨甲酰基环丁基，2-吖丁啶基甲基，2-环氧乙烷基甲基，2-氧杂环丁烷基甲基，1-(2-氧杂环丁烷基)乙基，3-氧杂环环丁烷基，(3-羟基-2-氧杂环丁烷基)甲基，4，5-二氢噁唑-5-基甲基，1，3-二噁茂烷-2-基甲基，4，5-二氢噁唑-2-基甲基，5-噁唑基甲基，1-(2-噁唑基)乙基，(2-氨基-5-噁唑基)甲基，5-异噁唑基甲基，1-(3-异噁唑基)乙基或(2-氨基-4-噻唑基)甲基。
5.按权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备下述式(Ⅰ)化合物或其盐或酯，即其中Ar代表氯苯基，二氯苯基，二氟苯基，氯氟苯基，(三氟甲基)苯基，氯(三氟甲基)苯基，或氟(三氟甲基)苯基;R′代表甲基，乙基或丙基;R代表甲基，乙基，丙基或异丙基，所述基团至少被一个权利要求1中定义的取代基(a)的基团所取代，环丙基，环丁基或环戊基，所述基团至少由一个权利要求1中定义的取代(b)的基团所取代，环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基甲基，环丁基乙基，环戊基甲基或环戊基乙基，所述基团的环烷基部分至少由一个权利要求1中定义的取代基(b)的基团所取代;氮丙啶基，恶丁啶基，吡咯烷基，环氧乙烷基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，1，3-二噁茂烷基，噁唑啉基，噁唑基，异噁唑基，噻唑啉基，噻唑基，硫杂环丁烷基，四氢噻吩基，S-氧硫杂环丁烷基或S，S-二氧硫杂环丁烷基，所述基团可以没有取代基，也可以至少一个权利要求1中定义的取代基(b)的基团取代;或氮丙啶基甲基，氮丙啶基乙基，吖丁啶基甲基，吖丁啶基乙基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，环氧乙烷基甲基，环氧乙烷基乙基，氧杂环丁烷基甲基，氧杂环丁烷基乙基，四氢呋喃甲基，四氢呋喃乙基，1，3-二噁唑茂烷基甲基，1，3-二噁茂烷基乙基，噁唑啉基甲基，噁唑啉基乙基，噁唑甲基，噁唑乙基，异噁唑甲基，异噁唑乙基，噻唑啉甲基，噻唑啉乙基，噻唑甲基，噻唑乙基，硫杂环丁烷基甲基，硫杂环丁烷基乙基，四氢噻吩甲基，四氢噻吩乙基，S-氧硫杂环丁烷甲基，S-氧硫杂环丁烷乙基，S，S-二氧硫杂环丁烷甲基，S，S-二氧硫杂环丁烷乙基，所述基团的杂环部分可不带取代基，也可带有至少一个权利要求1中取代基(b)定义的取代基。
6.按权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备下述的式(Ⅰ)化合物或其盐或酯，即其中;Ar代表4-氯苯基，2，4-二氯苯基，2，4-二氟苯基，或4-氯-2-氟苯基;R1代表甲基或乙基;R2代表甲基，乙基，丙基或异丙基，所述基团至少由一个权利要求1中取代基(a)定义的取代基所取代;环丙基，环丁基或环戊基，所述基团至少由一个权利要求1中取代基(b)定义的取代基取代;环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基甲基或环戊基甲基，所述基团的环烷基部分至少由一个权利要求1中取代基(b)定义的取代基取代;氮丙啶基，吖丁啶基，环氧乙烷基，氧杂环丁烷基，1，3-二噁茂烷基，噁唑啉基，噁唑基，噻唑基，硫杂环丁烷基，四氢噻吩基，S-氧硫杂环丁烷基，S，S-二氧硫杂环丁烷基，所述基团可不带取代基，也可带有至少一个权利要求1中取代基(b)定义的取代基取代;或氮丙啶甲基，恶丁啶乙基，吡咯啉甲基，环氧乙烷基甲基，环氧乙烷基乙基，氧杂环丁烷基甲基，氧杂环丁烷基乙基，四氢呋喃甲基，1，3-二噁茂烷基乙基，噁唑啉甲基，噁唑甲基，异噁唑甲基，噻唑啉甲基，噻唑甲基，硫杂环丁烷甲基，四氢噻吩甲基，S-氧硫杂环丁烷甲基或S，S-二氧硫杂环丁烷甲基，所述基团的杂环部分可不带取代基，也可由至少一个权利要求1中取代基(b)定义的取代基取代。
7.按权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备下述的式(Ⅰ)化合物或其盐或酯，即其中Ar代表4-氯苯基，2，4-二氯苯基，2，4-二氟苯基或4-氯-2-氟苯基;R1代表甲基;R2代表甲基，乙基，丙基或异丙基，所述基团至少由一个选自下述取代基(d)定义的取代基所取代;环丙基，环丁基或环戊基，它们至少由一个下述取代基(d)定义的取代基取代;环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基甲基或环戊基甲基，所述基团的环烷基部分至少由一个选自下述取代基(d)定义的取代基取代;氮丙啶基，吖丁啶基，环氧乙烷基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，1，3-二噁茂烷基，噁唑啉基，噁唑基，噻唑基，硫杂环丁烷基，四氢噻吩基，S-氧硫杂环丁烷基，S，S-二氧硫杂环丁烷基，所述基团可不带有取代基，也可带有至少一个选自下述取代基(e)定义的取代基;氮丙啶甲基，吖丁啶乙基，吡咯烷基甲基，环氧乙烷基甲基，环氧乙烷基乙基，氧杂环丁烷基甲基，四氢呋喃甲基，1，3-二噁茂烷基乙基，噁唑啉甲基，噁唑甲基，异噁唑甲基，噻唑啉甲基，噻唑甲基，硫杂环丁烷甲基，四氢噻吩甲基，S-氧硫杂环丁烷甲基或S，S-二氧硫杂环丁烷甲基，所述基团的杂环部分可不带取代基，也可由至少一个选自下述取代基(e)定义的取代基取代;取代基(d)式-OR3基团，其中R3代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基;式＝NOR4基团，其中R4代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基;式-NHCOR8基团，其中R8代表氢原子;式-COOR9基团，其中R9代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基;式-CONR10R11基团，其中R10和R11可相同或不同，它们分别代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基;式-S(O)mR12基团，其中R12代表具有1-4个碳原子的烷基，m代表0，1或2;和氰基;取代基(e)式-OR3基团，其中R3的定义同上;式-S(O)mR12基团，其中R12和m的定义同上;氧原子;和甲酰基和羟甲基。
8.按权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备下述的式(Ⅰ)化合物或其盐或酯，即其中;Ar代表4-氯苯基，2，4-二氯苯基，2，4-二氟苯基或4-氯-2-氟苯基;R1代表甲基;R2代表甲基，乙基或丙基，它们至少由一个选自下述取代基(f)定义的取代基所取代;环丙基或环丁基，它们至少由一个选自下述取代基(f)定义的取代基取代;环丙基甲基或环丙基乙基，所述基团的环烷基部分至少由一个选自下述取代基(f)定义的取代基取代;环氧乙烷基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，1，3-二噁茂烷基，噁唑啉基，硫杂环丁烷基，四氢噻吩基，S-氧硫杂环丁烷基，S，S-二氧硫杂环丁烷基，所述基团可不带取代基，也可由至少一个选自下述取代基(e)定义的取代基取代;或吖丁啶乙基，环氧乙烷基甲基，氧杂环丁烷基甲基，噁唑啉甲基，硫杂环丁烷甲基或S，S-二氧硫杂环丁烷基甲基，所述基团的杂环部分可不带有取代基，也可带有至少一个下述取代基(e)定义的取代基;取代基(f)式-OR3基团，其中R3代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基;式-S(O)mR12基团，其中R12代表具有1-4个碳原子的烷基，m是0，1或2;和氰基;取代基(e)式-OR3基团，其中R3的定义同前;式-S(O)mR12基团，其中R12和m的定义同前;氧原子;和甲酰基和羟甲基。
9.按权利要求1的方法，选择试剂和反应条件以制备下述化合物及其药学上可接受的盐3-(氰甲基磺酰基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇;3-[(1-氰基乙基)硫基]-2-(4-氯苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇;2-(4-氯苯基)-3-[(1-甲氧乙基)硫基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇;2-(4-氯苯基)-3-[(3-硫杂环丁烷基)亚磺酰基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇;2-(2，4-二氯苯基)-3-[(3-氧杂环丁烷基)硫基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇;2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1-甲氧基乙基)硫基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇;2-(2，4-二氟苯基)-3-[(3-硫杂环丁烷基)硫基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇;2-(2，4-二氟苯基)-3-[(S-氧硫杂环丁烷-3-基)硫基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇;2-(2，4-二氟苯基)-3-[(S，S-二氧硫杂环丁烷基-3-基)硫基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇;3-[(氰基甲基)亚磺酰基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇;2-(2，4-二氟苯基)-3-(四氢呋喃-3-基硫基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇;2-(2，4-二氟苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基硫基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇。
10.制备治疗或预防真菌感染的药用或兽用组合物的方法，该方法包括将抗真菌剂与药学上或兽学可接受的载体或稀释剂混合，其中所述抗真菌剂是至少一种权利要求1-9中任一权利要求所定义的式(Ⅰ)化合物或其盐或酯。
全文摘要
本发明公开了式(I)化合物及其药学上可接受的盐和酯，它们具有有价值的抗真菌活性，可用作人和其它动物的治疗，同时还公开了制备所述化合物的方法。式(I)如下
文档编号C07D249/08GK1059336SQ9110859
公开日1992年3月11日 申请日期1991年8月26日 优先权日1990年8月26日
发明者老田贞夫, 宫冈武男, 田岛和, 鸿巢俊之, 武田宪子, 安田纮 申请人:三共株式会社
技术领域：
本发明涉及一系列新的1-(三唑-1-基)-2-苯基-3-(取代的硫基，亚磺酰基或磺酰基)-2-烷基醇衍生物，所述衍生物具有药用和兽用抗真菌活性，可用于人和其它动物真菌感染(特别是体内真菌感染)的治疗和预防。本发明还提供了制备上述化合物的方法及应用它们的方法和组合物。
欧洲专利公开178533号公开了一系列1-(三唑-1-基)-2-苯基-3-(取代的硫基、亚磺酰基或磺酰基)-2-烷醇衍生物，据说它们具有抗真菌活性。先有化合物与本发明化合物的区别在于本发明化合物在硫基、亚磺酰基或磺酰基上有某些特殊的取代基。因此，本发明化合物比先有化合物具有明显好的抗真菌活性。
本发明的化合物是式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐和酯，式(Ⅰ)为
式中Ar代表未取代苯基或至少由1个取代基取代的苯基，所述取代基选自卤原子和三氟甲基;
R1代表具有1-4个碳原子的烷基;
R2代表具有1-5个碳原子的取代烷基，该取代烷基至少由一个选自下述(a)定义的取代基所取代;
取代的环烷基，该环烷基具有3-6个环碳原子，并由至少一个选自下述(b)定义的取代基取代;或具有3-6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是选自氮、氧和硫的杂原子，所述杂环基可被至少一个选自下述(C)定义的取代基取代;和n是0，1或2;
取代基(a)具有3-6个环碳原子的取代的环烷基，所述环烷基由至少一个选自下述(b)定义的取代基取代;
具有3-6个环原子的杂环基团，其中1-3个环原子是选自氮、氧和硫的杂原子，所述杂环基团可被至少一个选自下述(C)定义的取代基取代;
式-OR3的基团，其中R3代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基;
式＝NOR4的基团，其中R4代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基;
式-NHOR5的基团，其中R5代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基;
式-NR6R7的基团，其中R6和R7可相同或不同，它们分别代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基;
式-NHCOR8的基团，其中R8代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基;羧基;
式-CONR10R11的基团，其中R10和R11可相同或不同，它们分别代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基;
式-S(O)mR12的基团，其中R12代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基，m是0、1或2;和甲酰基，氰基和硝基;
取代基(b)式-OR3的基团，其中R3的定义同前;
式＝NOR4的基团，其中R4的定义同前;
式-NHOR5的基团，其中R5的定义同前;
式-NR6R7的基团，其中R6和R7可相同或不同，它们每一个的定义同前;
式-NHCOR8的基团，其中R8的定义同前;
式-CONR10R11的基团，其中R10和R11可相同或不同，它们每一个的定义同前;
式-S(O)mR12的基团，其中R12和m的定义同前;
氧原子(形成氧基);和甲酰基，氰基，羟甲基和硝基;
取代基(c)具有1-4个碳原子的烷基;
式-OR3的基团，其中R3的定义同前;
式-NR6R7的基团，其中R6和R7可相同或不同，它们每一个的定义同前;
羟基;
式-CONR10R11的基团，其中R10和R11可相同或不同，它们每一个的定义同前;
式-S(O)mR12的基团，其中R12和m的定义同前;
氧原子(形成氧基);和甲酰基和羟甲基。
本发明还提供治疗或预防真菌感染的药用或兽用组合物，该组合物包括抗真菌剂和药用或兽用可接受载体或稀释剂的混合物，其中抗真菌剂至少是下述化合物中的一个化合物，所述化合物包括式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐和酯。
本发明还提供治疗或预防动物(例如包括人在内的哺乳动物)真菌感染的方法，该方法包括将抗真菌剂施用于所述的动物，其中所述抗真菌剂至少有一个化合物选自式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐和酯。
在本发明化合物中，其中Ar代表取代的苯基，所述取代基选自囟原子和三氟甲基。除了可取代的位置数有限制外，即最大数是5，对于取代基的数目没有特别的限制，但是优选的一般是1-3个取代基，当有2个或3个取代基时，这些取代基可相同或不同。当仅有一个取代基时，它最好在苯基的2-或4-位，优选的在4-位。当有两个取代基时，优选的是在2-和4-位。当有3个取代基时，它们最好处于2-，4-和6-位。然而，最好是带有1或2个取代基，最好是它们分别处于4-位和2，4-位。
当Ar代表的苯基上的取代基是卤原子时，可以是氟，氯，溴或碘原子，更优选的氟或氯原子。Ar代表的优选基团是3，4-二氯苯基，2，4-二氯苯基，4-氯苯基，2-氯-4-氟苯基，2-氟-4-氯苯基，2-氟-4-(三氟甲基)苯基和4-(三氟甲基)苯基，更优选的是2，4-二氯苯基，2，4-二氟苯基，4-氯苯基和2-氟-4-氯苯基，最优选的是2，4-二氯苯基和4-氯苯基。
R1代表低级烷基，它可以是具有1-4个碳原子的直链或支链烷基，实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基和叔丁基。其中优选的是甲基，乙基和丙基，更优选的是甲基和乙基，最优选的是甲基。
当R2代表烷基时，它可以是具有1-5个碳原子的直链或支链烷基，该烷基必须由至少1个，优选的1-3个上述取代基(a)定义的取代基取代，最好是一个取代基取代。烷基的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基和叔戊基，其中优选的是甲基，乙基和丙基。通常烷基中的碳原子优选的为1-4个(更优选的为1-3个);当取代基是式＝NOR4基团时，优选是的2-5个碳原子(更优选的是2或3个)。
R2代表的烷基上的取代基选自上述的取代基(a)定义的基团，而环烷基和杂环基上的取代基却分别选自取代基(b)和(c)定义的基团，其中R3、R4、R5、R6、R7、R8、R10、R11和R12每一个分别选自氢原子和具有1-5个碳原子的烷基。当取代基(a)、(b)或(c)代表羧基时，它可以被酯化形成式-COOR9基团，其中R9代表具有1-5个碳原子的烷基。在所有情况下，烷基可以是具有1-5个碳原子的直链或支链烷基，所述烷基的实例包括甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基和叔戊基，其中优选的是甲基，乙基和丙基。
当R2或取代基(a)代表环烷基时，它具有3-6个碳原子，其实例包括环丙基，环丁基，戊基和环己基，其中优选的是环丙基和环丁基。所述的基团至少被上述的取代基(b)定义的一个基团取代。
当R2或取代基(a)代表环烷基时，它具有3-6个环原子，优选的为5或6个环原子，其中1-3个环原子是选自氮，氧和硫的杂原子。当有3个杂原子时，最好是至少一个(两个更好)是氮原子和另1个或2个应该是氮，氧或硫原子(当有2个时，它们可相同或不同)。当有两个杂原子时，它们可相同或不同，它们选自氮，氧和硫原子;然而更优选的是一个是氮原子或氧原子，而其它是氮，氧或硫原子。上述基团可没有取代基，也可由至少一个上述的取代基(c)定义的基团取代(优选的由1-3个基团取代)。没有取代基的基团实例包括氮丙啶基，吖丁啶基，吡咯烷基，哌啶基，吗啉基，环氧乙烷基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，四氢吡喃基，二噁茂烷基(特别是1，3-二噁茂烷基)，噁唑烷基，噁唑啉基(4，5-二氢噁唑基)，噁唑基，异噁唑基，噻唑烷基，噻唑基，环硫乙烷基，硫杂环丁烷基和四氢噻吩基。如前所述，这些基团可以没有取代基，也可以有至少一个取代基(b)。例如，当取代基是氧原子时，上述取代的基团实例包括S-氧环硫乙烷基，S-氧硫杂环丁烷基，S-氧四氢噻吩基，S，S-二氧硫杂环丁烷基，S，S-二氧四氢噻吩基，S-氧氮杂环丁烷基和S-氧代吡咯烷基。
当R2代表具有环烷基或杂环取代基的烷基时，该烷基最好含有1-3个碳原子，即环烷基取代时最好是甲基，乙基或丙基;杂环基取代时最好是甲基，乙基，丙基或异丙基。
R2代表的优选基团实例包括2-羟乙基，3-羟丙基，2，3-二羟丙基，2-氨基乙基，3-氨基-2-羟基丙基，2-氨基-1-甲基乙基，羧甲基，甲氧羰基甲基，2-羧乙基，氨甲酰甲基，2-氨甲酰乙基，2-氨甲酰基-2-羟基乙基，氰基甲基，2-羟基亚氨基乙基，2-氨基-2-羧乙基，1-羧乙基，2-羟基-1-甲基乙基，2-氨基-2-羧基-1-甲基乙基，1-氰基乙基，1-甲基-2-甲氧基亚氨基乙基，2-氨甲酰基-1-甲基乙基，2-羟基环丙基，3-氨基环丁基，3-羧基环戊基，(2-氨基环丙基)甲基，(3-羧基环丁基)甲基，1-(3-甲酰氨基环丁基)乙基，3-吖丁啶基，1-甲酰基-3-吡咯烷基，5-氨甲酰基-3-吡咯烷基，4-氧代-2-吖丁啶基，2-氧代-3-吡咯烷基，5-(羟甲基)-2-氧代-3-吡咯烷基，1-(2-氧代-3-吖丁啶基)乙基，(1-甲酰基-2-吡咯烷基)甲基，(5-氧代-2-吡咯烷基)甲基，5-羧基-3-吡咯烷基，3-氨甲酰基环丁基，2-吖丁啶基甲基，2-环氧乙烷基甲基，2-氧杂环丁烷基甲基，1-(2-氧杂环丁烷基)乙基，3-氧杂环环丁烷基，(3-羟基-2-氧杂环丁烷基)甲基，4，5-二氢噁唑-5-基甲基，1，3-二噁茂烷-2-基甲基，4，5-二氢噁唑-2-基甲基，5-噁唑基甲基，1-(2-噁唑基)乙基，(2-氨基-5-噁唑基)甲基，5-异噁唑基甲基，1-(3-异噁唑基)乙基和(2-氨基-4-噻唑基)甲基。
本发明优选的一类化合物是下述的式(Ⅰ)化合物，即其中Ar代表氯苯基，二氯苯基，二氟苯基，氯氟苯基，(三氟甲基)苯基，氯(三氟甲基)苯基，或氟(三氟甲基)苯基;
R1代表甲基，乙基或丙基;
R2代表甲基，乙基，丙基或异丙基，所述基团至少被一个选自上述取代基(a)定义的基团取代;
环丙基，环丁基或环戊基，所述基团至少由一个选自上述取代基(b)定义的基团取代;
环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基甲基，环丁基乙基，环戊基甲基或环戊基乙基，所述基团的环烷基部分至少由一个选自取代基(b)定义的基团所取代;
氮丙啶基，吖丁啶基，吡咯烷基，环氧乙烷基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，1，3-二噁茂烷基，噁唑啉基，噁唑基，异噁唑基，噻唑啉基，噻唑基，硫杂环丁烷基，四氢噻吩基，S-氧硫杂环丁烷基或S，S-二氧硫杂环丁烷基，所述基团可以没有取代基，也可以带有至少一个选自前述取代基(b)定义的取代基;或氮丙啶基甲基，氮丙啶基乙基，吖丁啶基甲基，吖丁啶基乙基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，环氧乙烷基甲基，环氧乙烷基乙基，氧杂环丁烷基甲基，氧杂环丁烷基乙基，四氢呋喃甲基，四氢呋喃乙基，1，3-二噁唑茂烷基甲基，1，3-二噁茂烷基乙基，噁唑啉基甲基，噁唑啉基乙基，噁唑甲基，噁唑乙基，异噁唑甲基，异噁唑乙基，噻唑啉甲基，噻唑啉乙基，噻唑甲基，噻唑乙基，硫杂环丁烷基甲基，硫杂环丁烷基乙基，四氢噻吩甲基，四氢噻吩乙基，S-氧硫杂环丁烷甲基，S-氧硫杂环丁烷乙基，S，S-二氧硫杂环丁烷甲基，S，S-二氧硫杂环丁烷乙基，所述基团的杂环部分可不带取代基，也可带有至少一个选自前述取代基(b)定义的取代基。
本发明更优选的一类化合物是下述式(Ⅰ)化合物，即式中Ar代表4-氯苯基，2，4-二氯苯基，2，4-二氟苯基，或4-氯-2-氟苯基;
R1代表甲基或乙基;
R2代表甲基，乙基，丙基，所述基团至少由一个选自前述取代基(a)定义的取代基所取代;
环丙基，环丁基或环戊基，所述基团至少由一个前述取代基(b)定义的取代基取代;
环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基甲基或环戊基甲基，所述基团的环烷基部分至少由一个前述取代基(b)定义的取代基取代;
氮丙啶基，吖丁啶基，环氧乙烷基，氧杂环丁烷基，1，3-二噁茂烷基，噁唑啉基，噁唑基，噻唑基，硫杂环丁烷基，四氢噻吩基，S-氧硫杂环丁烷基，S，S-二氧硫杂环丁烷基，所述基团可不带取代基，也可带有至少一个选自前述取代基(b)定义的取代基;或氮丙啶甲基，吖丁啶乙基，吡咯啉甲基，环氧乙烷基甲基，环氧乙烷基乙基，氧杂环丁烷基甲基，氧杂环丁烷基乙基，四氢呋喃甲基，1，3-二噁茂烷基乙基，噁唑啉甲基，噁唑甲基，异噁唑甲基，噻唑啉甲基，噻唑甲基，硫杂环丁烷甲基，四氢噻吩甲基，S-氧硫杂环丁烷甲基或S，S-二氧硫杂环丁烷甲基，所述基团的杂环部分可不带取代基，也可由至少一个选自前述取代基(b)定义的取代基取代。
本发明更优选的一系列化合物是下述的式(Ⅰ)化合物，即式中Ar代表4-氯苯基，2，4-二氯苯基，2，4-二氟苯基或4-氯-2-氟苯基;
R1代表甲基或乙基;
R2代表甲基，乙基，丙基或异丙基，所述基团至少由一个选自下述取代基(d)定义的取代基所取代;
环丙基，环丁基或环戊基，它们至少由一个下述取代基(d)定义的取代基取代;
环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基甲基或环戊基甲基，所述基团的环烷基部分至少由一个选自下述取代基(d)定义的取代基取代;氮丙啶基，吖丁啶基，环氧乙烷基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，1，3-二噁茂烷基，噁唑啉基，噁唑基，噻唑基，硫杂环丁烷基，四氢噻吩基，S-氧硫杂环丁烷基，S，S-二氧硫杂环丁烷基，所述基团可不带有取代基，也可带有至少一个选自下述取代基(e)定义的取代基;或氮丙啶甲基，吖丁啶乙基，吡咯烷基甲基，环氧乙烷基甲基，环氧乙烷基乙基，氧杂环丁烷基甲基，氧杂环丁烷基乙基，四氢呋喃甲基，1，3-二噁茂烷基乙基，噁唑啉甲基，噁唑甲基，异噁唑甲基，噻唑啉甲基，噻唑甲基，硫杂环丁烷甲基，四氢噻吩甲基，S-氧硫杂环丁烷甲基或S，S-二氧硫杂环丁烷甲基，所述基团的杂环部分可不带取代基，也可由至少一个选自下述取代基(e)定义的取代基取代。
取代基(d)式-OR3基团，其中R3代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基;
式＝NOR4基团，其中R4代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基;
式-NHCOR8基团，其中R8代表氢原子;
式-COOR9基团，其中R9代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基;
式-CONR10R11基团，其中R10和R11可相同或不同，它们分别代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基;
式-S(O)mR12基团，其中R12代表具有1-4个碳原子的烷基，m代表0，1或2;和氰基;
取代基(e)式-OR3基团，其中R3的定义同上;
式-S(O)mR12基团，其中R12和m的定义同上;
氧原子;和甲酰基和羟甲基。
本发明最优选的化合物是下述的式(Ⅰ)化合物，即，式中Ar代表4-氯苯基，2，4-二氯苯基，2，4-二氟苯基或4-氯-2-氟苯基;
R1代表甲基;
R2代表甲基，乙基或丙基，它们至少由一个选自下述取代基(f)定义的取代基所取代;
环丙基或环丁基，它们至少由一个选自下述取代基(f)定义的取代基取代;
环丙基甲基或环丙基乙基，所述基团的环烷基部分至少由一个选自下述取代基(f)定义的取代基取代;
环氧乙烷基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，1，3-二噁茂烷基，噁唑啉基，硫杂环丁烷基，四氢噻吩基，S-氧硫杂环丁烷基，S，S-二氧硫杂环丁烷基，所述基团可不带取代基，也可由至少一个选自前述取代基(e)定义的取代基取代;或吖丁啶乙基，环氧乙烷基甲基，氧杂环丁烷基甲基，噁唑啉甲基，硫杂环丁烷甲基或S，S-二氧硫杂环丁烷基甲基，所述基团的杂环部分可不带有取代基，也可带有至少一个前述取代基(e)定义的取代基;
取代基(f)式-OR3基团，其中R3代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基;
式-S(O)mR12基团，其中R12代表具有1-4个碳原子的烷基，m是0，1或2;和氰基。
本发明具体的优选化合物实例是下述的式(Ⅰ)化合物，这些化合物的取代基列于表1中。表中某些取代基采用下列缩写Azr 氮丙啶基Azt 吖丁啶基Bu 丁基cBu 环丁基Car 氨甲酰基Dhox 4，5-二氢噁唑基Dix 1，3-二噁茂烷基Et 乙基Fo 甲酰基Isox 异噁唑基Me 甲基Oxa 噁唑基Oxr 环氧乙烷基Oxt 氧杂环丁烷基
Ph 苯基CPn 环戊基Pr 丙基cPr 环丙基Pyrd 吡咯烷基Thiz 噻唑基
在表1所列化合物中，下述化合物是优选化合物，即化合物No.5，10，11，22，29，35，41，45，55，59，63，67，68，69，77，82，83，85，89，90，99，101，102，104，105，103，106，107，108，109，110，111，112，113，114，115和116。更优选的是化合物No.10，22，29，41，67，68，69，82，83，89，90，99，101，102，104，105，103，106，107，108，109，110，111，112，114，115和116。最优选的化合物是No.
41.3-(氰甲基硫酰基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇;
101.3-[(1-氰基乙基)硫基]-2-(4-氯苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇;
102.2-(4-氯苯基)-3-[(1-甲氧乙基)硫基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇;
104.2-(2，4-二氯苯基)-3-[(3-硫杂环丁烷基)亚磺酰基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇;
105.2-(2，4-二氯苯基)-3-[(3-氧杂环丁烷基)硫基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇;
108.2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1-甲氧基乙基)硫基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇;
110.2-(2，4-二氟苯基)-3-[(3-硫杂环丁烷基)硫基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇;
111.2-(2，4-二氟苯基)-3-[(S-氧硫杂环丁烷-3-基)硫基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇;
112.2-(2，4-二氟苯基)-3-[(S，S-二氧硫杂环丁烷基-3-基)硫基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇;
114.3-[(氰基甲基)亚磺酰基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇;
115.2-(2，4-二氟苯基)-3-(四氢呋喃-3-基硫基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇;
116.2-(2，4-二氟苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基硫基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇;
及上述化合物药学上可接受的盐。
本发明化合物可以用各种方法制得，制备这一类型化合物的方法本身是众所周知的。例如通常适宜的方法包括将式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物反应或与活性基团(不同于所述的基团X)被保护的式(Ⅲ)化合物反应，得到式(Ⅰ)化合物(其中n是0)，然后可氧化所述的n为0的式(Ⅰ)化合物，得其中n为1或2的式(Ⅰ)化合物，最后也可除去保护基。式(Ⅱ)为
式中Ar和R1的定义同前，Z′代表羟基和Z″代表巯基，或者Z′和Z″共同代表氧原子(形成环氧基);式(Ⅲ)为X-R2(Ⅲ)式中R2的定义同前;当Z′代表羟基时，X代表卤原子、磺酰氧基或羧酸基;或者当Z′和Z″共同代表氧原子时，X代表巯基。
更详细地讲，制备本发明化合物的反应可按下述的方法A或方法B进行。
方法A
在本反应中，将式(Ⅱ′)化合物与式(Ⅲ′)化合物或与活性基团(不是所述的基团X)被保护的式(Ⅲ)化合物反应，得n为0的式(Ⅰ)化合物，式(Ⅱ′)为
式中Ar和R1的定义同前，式(Ⅲ′)为HS-R2(Ⅲ′)式中R2的定义同前。
特别是当R代表烷氨基时，最好对此基团进行保护。本反应所用的保护基是本专业熟知的，这类已知的反应所采用的任何保护基本反应均可应用。例如，适宜的保护基包括低级脂肪酸酰基，如甲酰基，乙酰基或丙酰基;芳酰基，如苯甲酰基;和低级烷氧羰基，如叔丁氧羰基。通过已知方法引入保护基，例如，按T.W.Greene著的《有机合成中的保护基》(John Wiley and Sons Inc.，1981)一书中所述方法，该书作为参考文献并入本文。
本发明所用的起始原料之一，式(Ⅱ′)的环氧化合物已描述于日本专利中，公开号为Hei 2-191262，相应的美国专利申请号为319145和欧洲专利申请号为EP-A-332387，它们作为参考文献并入本文，式(Ⅱ′)的环氧化合物可按上述文献所述方法制备。
式(Ⅱ′)环氧化合物与式(Ⅲ′)巯基化合物的反应通常和优选的是在碱存在下于溶剂中进行。对于所用溶剂的性质没有特殊限制，只要它对反应或对所包含的试剂没有相反的影响，而且它能至少在某种程度上溶解参与反应的试剂。适宜溶剂的实例包括醇类，如甲醇，乙醇和丙醇;酰胺类，特别是脂肪酰胺，如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺;亚砜类，如二甲基亚砜;腈类，如乙腈;醚类，如四氢呋喃和二噁烷;及水和上述一种或多种溶剂的混合物。反应中所用碱的实例包括碱金属氢化物，如氢化钠;碱金属烷氧化物，如甲醇钠，乙醇钠，甲醇锂和叔丁醇钾;和碱金属氢氧化物如氢氧化锂，氢氧化钠和氢氧化钾。对于所用碱的量没有特殊限制，但通常优选的是每摩尔式(Ⅱ′)化合物用0.1-2摩尔碱。反应中所用式(Ⅲ′)巯基化合物的量最好为1-3摩尔当量。
本反应可在很宽的温度范围内进行，精确的反应温度对本发明并不重要。通常，我们发现在室温至100℃下实施反应是方便的。反应所需的时间范围也非常宽、它取决于许多因素，值得注意的因素是反应温度和试剂的性质。如果在上述的优选条件下进行反应，通常2-10小时的反应时间足够。
当R含有保护基团(例如保护的氨基或烷氨基)时，式(Ⅰ)的n是0的目标化合物可通过脱保护来制备。当保护基是酰基时，可按常规方法用酸或碱处理保护的化合物而除去保护基。当保护基是叔丁氧羰基时可按常规方法用酸处理保护的化合物除去该保护基，例如按《有机合成中的保护基》一书中描述的方法。
方法B本发明的式(Ⅰ)化合物(其中n为0)也可按下法制备将式(Ⅱ″)化合物与式(Ⅲ″)化合物反应。式(Ⅱ″)为
式中Ar和R1的定义同前;式(Ⅲ″)为
R2-X′ (Ⅲ″)式中R2的定义同前和X′代表卤原子、磺酰氧基或羧酸基，或者特别是当R2代表氨基或烷氨基时，式(Ⅲ″)除X′外的所有活性基团都应加以保护。所述保护基的实例同方法A中所述。X′代表卤原子，如氯、溴或碘原子;磺酰氧基，如低级烷磺酰氧基或卤代烷磺酰氧基(例如甲磺酰氧基或三氟甲磺酰氧基)或芳磺酰氧基(如苯磺酰氧基或甲苯磺酰氧基，特别是对甲苯磺酰氧基);或酰氧基(如乙酰氧基)。
在此方法中，将式(Ⅱ″)的三唑基巯基醇衍生物与式(Ⅲ″)烷基化试剂在碱性条件下反应可制得式(Ⅰ)目标化合物。式(Ⅱ″)三唑基巯基醇衍生物的制备参见日本专利申请(Tokugan)No.Hei 2-35928并按其中所述方法制得，该专利作为参考文献并入本文。通常在溶剂中进行反应较好，对于所用溶剂的性质没有特殊的要求，只要它对反应或对反应中的试剂没有相反的影响，而且能某种程度地溶解反应试剂即可。适宜的溶剂实例包括醇类，如甲醇，乙醇，丙醇和丁醇;酰胺类，特别是脂肪酰胺，如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺;亚砜类，如二甲基亚砜;腈类，如乙腈;醚类，如四氢呋喃，二噁烷和乙醚;酮类，如丙酮;和烃类，特别是芳烃，如苯，甲苯和二甲苯。可用于本反应的碱的实例包括有机胺，如三乙胺和二异丙基乙胺;碱金属氢化物，如氢化钠;碱金属烷氧化物，如甲醇钠，乙醇钠，甲醇锂和叔丁醇钾;和碱金属氢氧化物，如氢氧化钠和氢氧化钾。虽然反应用的碱量并不严格，但每摩尔式(Ⅱ″)化合物最好用1-3摩尔碱。反应用的式(Ⅲ″)的烷基化试剂的量也不严格，但最好用1-3摩尔当量。
进行本反应的温度范围很宽，本发明精确的反应温度并不严格，通常在-50℃至100℃实施本反应是方便的。反应所需的时间范围也很宽，它取决于许多因素，值得注意的因素是反应温度和试剂的性质。然而，如果反应在上述的优选条件下进行，2-10小时通常足够。
当R2包括保护基团如保护的氨基或烷氨基时，可按方法A中所述的方法除去保护基。
通过氧化式(Ⅰ)中n为0的相应化合物，可制得式(Ⅱ)中n为1或2的式(Ⅰ)化合物。终产物将取决于所用氧化试剂的量，即在溶剂存在下用大约1当量的氧化剂氧化式(Ⅰ)中n为0的化合物可制得n为1的式(Ⅰ)化合物;当用2当量或更多的氧化剂氧化时，可制得n为2的式(Ⅰ)化合物。反应通常和最好在溶剂中进行。对于所用溶剂的性质没有特殊的限制，只要它对反应或对反应试剂不产生相反的影响，而且能够在一定程度上溶解反应试剂即可。适宜的溶剂实例包括囟代烃，特别是囟代脂肪烃;如二氯甲烷或氯仿。适宜的氧化剂实例包括过乙酸和3-氯过苯甲酸。发生反应的温度范围很宽，精确的反应温度对本发明并不重要。通常反应在0-50℃能方便地进行，优选的在约室温下进行。反应所需的时间范围也十分宽，它取决于许多因素，值得注意的因素是反应温度和试剂的性质。如果反应在上述的优选条件下进行，30分钟至3小时通常已足够。
上述反应结束后，通过常规方法从反应混合物中回收反应产物。必要时可通过常规手段如重结晶或色谱技术(例如柱层析或制备薄层层析)进一步纯化所得产物。
如下所述，已证明本发明化合物具有有价值的抗真菌活性，可用于人和其它动物真菌感染的治疗和预防。对于发癣菌属它们也具有抗菌活性。它们可以口服给药，非肠道给药或局部给药，必要时，可以与常规的药学上可接受的添加剂(如载体，赋形剂，分散剂和稀释剂)配方以制备适宜的药用制剂。给药的剂量和次数取决于病人的健康状况、年龄、体重及待治疗疾病的性质和严重程度。对于成年病人口服给药时，我们建议总的日剂量一般为50-2000mg，更优选的为100-600mg，可以一次给药或分数次给药(如一天1-3次)。
下述实施例和后面的实验进一步解释本发明，所述实施例说明本发明某些化合物的制备，所述实验证明本发明化合物的生物活性。在实施例中给出标题化合物的结构式，但应注意的是这些结构式没有考虑任何立体构型。
实施例1(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(2-羟乙基)-硫基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
将70mg(1.60mmol)氢化钠(55%矿物油分散体，W/W)用己烷洗，然后混悬于3ml二甲基甲酰胺中，在冰冷却和充氮下加入187mg(2.4mmol)2-巯基乙酸，搅拌10分钟后，加入200mg(0.80mmol)(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷(按欧洲专利公开332387号中所述方法制得，该公开作为参考文献并入本文)，得到的混合物于50-60℃搅拌30分钟。冷却后用乙酸乙酯稀释，然后用饱和氯化钠水溶液洗，减压蒸去溶剂，得到的粗产物用10g硅胶柱层析纯化，用4∶1(体积比)的乙酸乙酯和己烷混合物洗脱，得195mg标题化合物。于乙酸乙酯和己烷混合物中重结晶得纯样品，m.p.89-90℃。
旋光度[α]25D＝-85.9°(C＝0.58，CHCl3).
IR(KBr)，νmaxcm-13447，3234，1615.
NMR(CDCl3)，δppm1.14(3H，d，J＝7Hz);
2.6-3.1(3H，m);
3.45(1H，q，J＝7Hz);
3.83(2H，t，J＝6.5Hz);
4.83(1H，d，J＝14.5Hz);
4.85(1H，br);
5.14(1H，d，J＝14.5Hz);
5.51(1H，s);
6.5-7.0(2H，m);
7.2-7.6(1H，m);
7.74(1H，s);
8.03(1H，s).
实施例2(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(2-羟乙基)-磺酰基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
将96mg(0.56mmol)3-氯过苯甲酸加入由84mg(0.26mmol)(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(2-羟乙基)硫基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(按实施例1所述方法制得)和1ml二氯甲烷组成的溶液中，在室温下搅拌15分钟后用乙酸乙酯稀释，并依次用亚硫酸钠水溶液、稀碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗，干燥，蒸除溶剂得粗产物，用5g硅胶经柱层析纯化，用乙酸乙酯、氯仿和乙醇的混合物(10∶10∶1)洗脱，得63mg标题化合物，固体。该固体于乙酸乙酯和苯的混合物中重结晶得纯样品，m.p.122℃。
旋光度[α]25D＝-55.8°(C＝0.48，CHCl3).
IR(KBr)，νmaxcm-13389，1616.
NMR(CDCl3)，δppm1.27(3H，d，J＝7Hz);
3.3(1H，br);
3.4-3.6(2H，m);
3.76(1H，q，J＝7Hz);
4.22(2H，t，J＝6Hz);
5.01(1H，d，J＝14Hz);
5.43(1H，d，J＝14Hz);
5.6(1H，br);
6.6-7.0(2H，m);
7.1-7.6(1H，m);
7.79(1H，s);
7.90(1H，s).
实施例3(2R＊，3R＊)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(3-羟丙基)-硫基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
按类似于实施例1的方法，用50mg(2R＊，3R＊)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H-1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷[按Chem.Pharm.Bull.，38，2476(1990)Oida et al所述方法制备]和54mg 3-巯基丙醇制得了42mg标题化合物(于乙酸乙酯和苯的混合物中重结晶后)，m.p.119-120℃。
IR (CHCl3)，νmaxcm-13420，1618，1598，1500.
NMR(CDCl3)，δppm1.15(3H，d，J＝7Hz);
1.7-2.1(2H，m);
2.6-3.1(3H，m);
3.34(1H，q J＝7Hz);
3.78(2H，t J＝6Hz);
4.82(1H，d，J＝14Hz);
4.9(1H，br);
5.10(1H，d J＝14Hz);
6.6-7.0(2H，m);
7.1-7.6(1H，m);
7.75(1H，s);
7.89(1H，s).
实施例4(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(甲氧羰基甲基)硫基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
将64.2mg(0.42mmol)溴乙酸甲酯和48mg(0.35mmol)碳酸钾加入由100mg(0.35mmol)(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-巯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(按日本专利公开Hei 3-128338号所述方法制得)和3ml无水二甲基甲酰胺组成的溶液中，室温下搅拌1小时后用苯稀释，用饱和氯化钠水溶液洗，减压蒸去溶剂，得到的粗产物经5g硅胶柱层析纯化，用己烷和乙酸乙酯混合物(3∶1)洗脱，得120mg标题化合物，于丙酮和己烷混合物中重结晶得纯样品，m.p.86-87℃。
旋光度[α]25D＝-116.5°(C＝0.84，CHCl3).
IR (KBr)，νmaxcm-13200(br)，1742.
NMR(CDCl3)，δppm1.17(3H，d，J＝7Hz);
3.46(2H，s);
3.49(1H，q，J＝7Hz);
3.80(3H，s);
4.84(1H，d，J＝15Hz);
5.15(1H，s);
5.18(1H，d，J＝15Hz);
6.5-7.0(2H，m);
7.1-7.6(1H，m);
7.73(1H，s);
7.87(1H，s).
实施例5(2R，3R)-3-(氰基甲硫基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇及其草酸盐
将90mg(1.2mmol)无水氯乙腈和112mg(1.11mmol)三乙胺加入由310mg(1.05mmol)(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-巯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇和12ml无水二氯甲烷组成的溶液中，室温下搅拌5小时后，在冰冷却下将反应混合物于乙酸乙酯和稀碳酸钠水溶液中分配，分出有机层，用饱和的氯化钠水溶液洗两次，干燥，减压蒸去溶剂，得到的粗产物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷的混合物梯度洗脱(1∶1至2∶1，V/V)得280mg标题化合物，油状物。
旋光度[α]25D＝-158.5°(C＝1.11，CHCl3).
IR(CHCl3)，νmaxcm-13410，1620，1600，1500.
NMR(CDCl3)，δppm1.23(3H，d J＝7Hz);
3.48(1H，q J＝7Hz);
3.58(2H，s);
5.02(2H，br);
5.36(1H，br);
6.5-7.1(2H，m);
7.1-7.7(1H，m);
7.8(1H，s);
7.87(1H，s).
将110mg(0.339mmol)上述化合物溶于5ml乙酸乙酯中，加入35.9mg(0.339mmol)草酸，蒸去溶剂后的残余物于乙醚和己烷的混合物中重结晶，得133mg标题化合物的草酸盐，m.p.113-116℃。
旋光度[α]25D＝-72.4°(C＝0.55，甲醇)实施例6(2R，3R)-3-[(氰基甲基)磺酰基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇及其硝酸盐
冷却下将117mg(0.678mmol)3-氯过苯甲酸加入由86mg(0.27mmol)(2R，3R)-3-(氰基甲硫基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(按实施例5制备)和2ml二氯甲烷组成的溶液中，将反应混合物升温至室温，搅拌2小时，然后与硫代硫酸钠水溶液和碳酸氢钠稀水溶液混合，并用乙酸乙酯提取，用饱和的氯化钠水溶液洗有机提取液，减压蒸去溶剂，得到的油状残余物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷的混合物梯度洗脱(1∶1至2∶1，V/V)，得到82mg标题化合物，油状物。
旋光度[α]25D＝-64.8°(C＝0.52，CHCl3).
IR(CHCl3)，νmaxcm-13360，1620，1600，1510.
NMR(CDCl3)，δppm1.37(3H，d，J＝7.5Hz);
3.90(1H，q，J＝7.5Hz);
4.44(2H，s);
4.97(1H，d，J＝15Hz);
5.43(1H，d，J＝15Hz);
6.09(1H，s);
6.5-7.1(2H，m);
7.1-7.6(1H，m);
7.81(1H，s);
7.83(1H，s).
将上述化合物77mg(0.22mmol)溶于3ml乙酸乙酯中，加入0.7ml2%(W/W)硝酸乙醚溶液，蒸去溶剂得到的固体于乙酸乙酯和苯的混合物中重结晶，得72mg标题化合物的硝酸盐，m.p.143-147℃(分解)。
旋光度[α]25D＝-29.8°(C＝0.52，甲醇)。
实施例7(2R，3R)-2-(4-氯苯基)-3-(氰基甲硫基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇及其草酸盐
按类似于实施例5的方法，用80mg(2R，3R)-2-(4-氯苯基)-2-巯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇为原料，制得了标题化合物，油状物。
旋光度[α]25D＝-141°(C＝0.51，CHCl3).
IR(CHCl3)，νmaxcm-13430，1610，1508，1498.
NMR(CDCl3)，δppm1.24(3H，d，J＝7Hz);
3.26(1H，q，J＝7Hz);
3.53(2H，s);
4.58(1H，d，J＝14Hz);
5.02(1H，d，J＝14Hz);
5.13(1H，br);
6.23(4H，s);
7.70(1H，s);
7.75(1H，s).
将71mg标题化合物溶于乙酸乙酯和己烷的混合物中，与分子当量的草酸混合，常规方法处理得77mg标题化合物的草酸盐，m.p.76-80℃(分解)旋光度[α]25D＝-33.1°(C＝0.51，甲醇)。
实施例8(2R，3R)-3-(氨甲酰基甲硫基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
将58mg(0.42mmol)2-溴乙酰胺和48mg(0.35mmol)碳酸钾加入由100mg(0.35mmol)(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-巯基-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇和3ml无水二甲基甲酰胺组成的溶液中，室温下搅拌1小时后，用苯稀释，用饱和的氯化钠水溶液洗，减压蒸去溶剂，粗品于丙酮和己烷中重结晶后得纯的标题化合物90mg，m.p.144-145℃。
旋光度[α]25D＝-39.9°(C＝1.03，methanol).
IR(KBr)，νmaxcm-13366，3219，1658.
NMR(D6-二甲基亚砜)，δppm1.03(3H，d，J＝7Hz);
3.21(1H，d，J＝14.5Hz);
3.29(1H，d，J＝14.5Hz);
3.60(1H，q，J＝7Hz);
4.74(1H，d，J＝14.5Hz);
4.98(1H，d，J＝14.5Hz);
6.24(1H，s);
6.6-7.0(1H，m);
7.0-7.5(3H，m);
7.62(2H，s);
8.27(1H，s).
实施例9(2R，3R)-3-[(氨甲酰基甲基)磺酰基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
将149mg(0.86mmmol)3-氯过苯甲酸加入由140mg(0.41mmol)(2R，3R)-3-(氯甲酰甲基硫基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(按实施例8的方法制得)和3ml二氯甲烷组成的溶液中，室温下搅拌过夜后，依次用硫代硫酸钠水溶液、碳酸氢钠稀水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗反应混合物，减压蒸去溶剂，残余的固体于甲醇和己烷混合物中重结晶，得120mg标题化合物，m.p.184-185℃。
旋光度[α]25D＝-35.4°(C＝1.00，二甲基甲酰胺).
IR(KBr)，νmaxcm-13367，3286，1670.
NMR(D6-二甲基亚砜+D2O)，δppm1.14(3H，d，J＝7Hz);
3.39(2H，s);
4.42(1H，q，J＝7Hz);
4.81(1H，d，J＝14.5Hz);
5.31(1H，d，J＝14.5Hz);
6.4-7.0(1H，m);
7.0-7.5(2H，m);
7.64(1H，s);
8.31(1H，s).
实施例10(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-｛[(R和S)-2-氧恶丁啶-4-基]硫基｝-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇及其对甲苯磺酸盐
在冰冷却下，将22.5mg(0.52mmol)氢化钠(55%矿物油分散体，W/W)加入5ml甲醇中，然后将138mg(0.48mmol)(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-巯基-1-(1H，1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇和150mg(1.16mmol)4-乙酰氧基-2-噁丁啶酮加入，冰冷却下搅拌30分钟后，将反应混合物与水混合，用乙酸乙酯提取，用饱和氯化钠水溶液洗提取液，减压蒸去溶剂，得到的油状物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷混合物洗脱，得150mg(收率87%)标题化合物，发泡物，1∶1的非对映体混合物。
旋光度[α]25D＝-26.5°(C＝1.10，CHCl3).
IR(CHCl3)，νmaxcm-13400(br)，1760.
NMR(D6-二甲基亚砜+D2O)，δppm1.23(1.5H，d，J＝7 & 1Hz);
1.33(1.5H，d，J＝7Hz);
2.89(0.5H，d，J＝15 & 2.4Hz);
2.94(0.5H，d，J＝15 & 2.4Hz);
3.37(0.5H，q，J＝7Hz);
3.43(0.5H，q，J＝7Hz);
3.43(0.5H，d，J＝15 & 5Hz);
3.49(0.5H，d，J＝15 & 5Hz);
4.85(0.5H，d，J＝14 & 1Hz);
4.87(0.5H，d，J＝14Hz);
4.96(0.5H，d，J＝14 & 1Hz);
5.07(0.5H，d，J＝14Hz);
5.09(0.5H，d，J＝5 & 2.4Hz);
5.21(0.5H，d，J＝5 & 2.4Hz);
6.65-6.85(2H，m);
7.3-7.5(1H，m);
7.78(0.5H，s);
7.80(0.5H，s);
7.82(0.5H，s);
7.84(0.5H，s).
将47mg对甲苯磺酸(单水合物)加入87mg上述化合物的乙酸乙酯溶液中，蒸去溶剂，残余物于乙醚中研磨，得121mg标题化合物的对甲苯磺酸盐，非晶形粉末。
实施例11(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1，3-二！茂烷-2-基)甲硫基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇及其草酸盐
按类似于实施例1的方法，用193mg(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-甲基-2-[(1H，1，2，4-三唑-1-基)甲基]环氧乙烷和160mg(1，3-二！茂烷-2-基)甲硫醇制得了178mg标题化合物，油状物。
旋光度[α]25D＝-56°(C＝0.53，CH3OH).
NMR(CDCl3)，δppm1.16(3H，d，J＝7Hz);
2.91(2H，d，J＝5Hz);
3.57(1H，q，J＝7Hz);
3.8-4.2(4H，m);
4.87(1H，d，J＝14Hz);
4.95(1H，s);
5.15(1H，t，J＝5Hz);
5.19(1H，d，J＝14Hz);
6.6-7.0(2H，m);
7.2-7.6(1H，m);
7.78(1H，s);
7.88(1H，s).
将上述化合物溶于乙酸乙酯和己烷的混合物中，与等当量的草酸混合，常规处理该混合物得标题化合物的草酸盐，m.p.115-117℃。
实施例12(2R，3R)-3-[(氰基乙基)硫基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
将134mg(1.00mmol)2-溴丙腈和69mg(0.50mmol)碳酸钾加入143mg(0.50mmol)(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-巯基-1-(1H，1，2，4-唑-1-基)-2-丁醇的二甲基甲酰胺(3ml)溶液中，于充氮和室温下搅拌1小时，将反应混合物溶于苯中，依次用水和氯化钠饱和水溶液洗，减压蒸去溶剂，得到的油状残余物经制备型硅胶薄层层析纯化，用乙酸乙酯和己烷混合物(3∶2 V/V)作展开剂，得57mg标题化合物的立体异A(油状物，极性较低)，和72mg标题化合物的立体异构体B(结晶，极性较高)。所述结晶物于苯和己烷的混合物中重结晶，得纯样品，m.p.66-68℃。
立体异构体A旋光度[α]25D＝-192°(C＝0.97，CHCl3).
IR(CHCl3)，νmaxcm-13400，1617，1498.
NMR(CDCl3)，δppm1.24(3H，d，J＝7Hz);
1.64(3H，d，J＝7Hz);
3.54(1H，br，J＝7Hz);
3.90(1H，q，J＝7Hz);
4.90(1H，d，J＝14Hz);
5.10(1H，d，J＝14Hz);
5.26(1H，s);
6.5-7.0(2H，m);
7.1-7.6(1H，m);
7.79(1H，s);
7.80(1H，s).
将57mg上述化合物和17mg草酸溶于2ml乙酸乙酯中，加入己烷，过滤收集沉淀出的结晶，得60mg立体异构体A的草酸盐，m.p.137-138℃。
立体异构体B旋光度[α]25D＝-46.0°(C＝0.83，CHCl3).
IR(CHCl3)，νmaxcm-13400，1615，1498.
NMR(CDCl3)，δppm1.24(3H，d，J＝7Hz);
1.64(3H，d，J＝7Hz);
3.51(1H，br，J＝7Hz);
3.93(1H，q，J＝7Hz);
4.99(2H，s);
5.28(1H，s);
6.5-7.0(2H，m);
7.1-7.6(1H，m);
7.76(1H，s);
7.83(1H，s).
实施例13
(2R，3R)-3-[(1-氰乙基)亚磺酰基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇及其硝酸盐
(1)冰冷却和搅拌下，将205mg(1.19mmol)3-氯过苯甲酸加入由402mg(1.19mmol)(2R，3R)-3-[(1-氰乙基)硫基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H，1，2，4-唑-1-基)-2-丁醇的异构体A(实施例12中制备)和15ml二氯甲烷组成的溶液中，同温下搅拌30分钟后，依次用5%(W/V)硫代硫酸钠水溶液、3%碳酸氢钠水溶液洗反应混合物，减压蒸去溶剂，得到的油状物经硅胶(15g)柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷混合物(4∶1，V/V)洗脱，得381mg标题化合物(油状物)，此产物是两个非对映体混合物，将其通过Lober柱进引分离，用乙酸乙酯为洗脱剂，得220mg较高极性的纯异构体(油状物)。
IR(CHCl3)，νmaxcm-13390，2250，1615，1500.
NMR(CDCl3)，δppm1.13(3H，d，J＝7Hz);
1.74(3H，d，J＝7Hz);
3.69(1H，q，J＝7Hz);
3.76(1H，q，J＝7Hz);
4.91(2H，s);
5.78(1H，s);
6.5-7.1(2H，m);
7.1-7.7(1H，m);
7.80(1H，s);
7.92(1H，s).
将5%(W/V)硝酸水溶液(1摩尔当量)的乙醚混合液加入上述化合物的乙醚溶液中，得标题化合物的硝酸盐结晶，m.p.140-142℃。
(2)按类似于上述的方法，将570mg(2R，3R)-3-[(1-氰乙基)硫基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇的异构体B(实施例12中制备)用1摩尔当量的3-氯过苯甲酸氧化，粗产物经硅胶柱层析纯化，得521mg标题化合物(油状物)，它是两个非对映异构体的混合物，将其用Lober柱进行层析分离，得228mg极性较高的纯异构体(油状物)。
IR(CHCl3)，νmaxcm-13400，2255，1620，1505.
NMR(CDCl3)，δppm1.11(3H，d，J＝7Hz);
1.65(3H，d，J＝7Hz);
3.72(1H，q，J＝7Hz);
3.78(1H，q，J＝7Hz);
4.89(2H，s);
5.87(1H，s);
6.5-7.1(2H，m);
7.1-7.7(1H，m);
7.80(1H，s);
7.97(1H，s).
将5%(W/V)硝酸(1摩尔当量)水溶液和乙醚的混合物加入上述化合物的乙醚溶液中，得标题化合物的硝酸盐结晶，m.p.128-131℃。
实施例14(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲硫基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
在0℃和搅拌下，先后将215mg(2.67mmol)甲氧基氯甲烷和217mg((1.68mmol)二异丙基乙胺加入由400mg(1.40mmol)(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-巯基-1-(1H，1，2，4-唑-1-基)-2-丁醇和10ml二氯甲烷组成的溶液中，然后于同温下搅拌15分钟，室温下静置30分钟后将反应液与稀的碳酸氢钠水溶液混合，用乙酸乙酯提取，干燥提取液，减压蒸除溶剂，得到的结晶性残余物于乙酸乙酯和己烷的混合物中重结晶，得235mg标题化合物，m.p.110-112℃。
旋光度[α]25D＝-55°(c＝0.59，CHCl3).
IR(KBr)，νmaxcm-13186(broad)，1615，1499.
NMR(CDCl3)，δppm
1.18(3H，d，J＝7Hz);
3.50(3H，s);
3.59(1H，q，J＝7Hz);
4.63(1H，d，J＝12Hz);
4.83(1H，d，J＝14Hz);
4.84(1H，d，J＝14Hz);
4.88(1H，s);
6.5-7.0(2H，m);
7.2-7.6(1H，m);
7.75(1H，s);
7.89(1H，s).
实施例15(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-[(甲氧基甲基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
冷却和搅拌下，将280mg(1.62mmol)3-氯过苯甲酸加入190mg(0.58mmol)(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(甲氧基甲硫基)-1-(1H，1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(按实施例14的方法制得)的二氯甲烷(7ml)溶液中，同温下保持5分钟，然后于室温下搅拌1小时后，将反应混合物先与亚硫酸钠的水溶液混合，再与碳酸氢钠的稀水溶液混合，并用乙酸乙酯提取，干燥提取液，蒸除溶剂，得到的残余物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷混合物(1∶1，V/V)洗脱，得171mg标题化合物(固体)，该固体于苯和己烷混合中重结晶得纯样品，m.p.102-103℃。
旋光度[α]25D＝-108°(c＝0.51，CHCl3).
IR(KBr)，νmaxcm-13439，1617，1505.
NMR(CDCl3)，δppm1.26(3H，d，J＝7Hz);
3.77(3H，s);
3.81(1H，q，J＝7Hz);
4.50(1H，d，J＝12Hz);
4.97(1H，d，J＝12Hz);
4.99(1H，d，J＝15Hz);
5.43(1H，s);
5.49(1H，s);
6.5-7.0(2H，m);
7.1-7.6(1H，m);
7.77(1H，s);
7.86(1H，s).
实施例16(2R，3R)-2-(4-氯苯基)-3-(甲氧基甲硫基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
按实施例14的方法，用360mg(2R，3R)-2-(4-氯苯基)-3-巯基-1-(1H，1，2，4-唑-1-基)-2-丁醇为原料，经硅胶层析纯化，用乙酸乙酯和己烷混合物(2∶1，V/V)洗脱后得220mg标题化合物，于乙酸乙酯和己烷混合物中重结晶得纯样品，m.p.122℃。
旋光度[α]25D＝-12.0°(c＝0.50，CHCl3).
NMR(CDCl3)，δppm1.20(3H，d，J＝7Hz);
3.31(1H，q，J＝7Hz);
3.47(3H，s);
4.55(1H，d，J＝12Hz);
4.58(1H，d，J＝14Hz);
4.76(1H，s);
4.81(1H，d，J＝12Hz);
4.90(1H，d，J＝14Hz);
7.25(4H，s);
7.82(2H，s).
实施例17(2R，3R)-2-(4-氯苯基)-3-[(1-甲氧乙基)硫基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇及其草酸盐
搅拌下先后将267mg(2.82mmol)1-甲氧基氯乙烷和219mg(1.69mmol)二异丙基乙胺于0℃加入401mg(1.41mmol)(2R，3R)-2-(4-氯苯基)-3-巯基-1-(1H，1，2，4-唑-1-基)-2-丁醇(按日本专利申请No.Hei 2-35928所述方法制得)的二氯甲烷(8ml)溶液中，移去冷却浴，在室下搅拌1小时后，反应混合物与碳酸氢钠的稀水溶液混合，用乙酸乙酯提取，干燥，减压蒸去溶剂浓缩，残余的油状物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷混合物(2∶1，V/V)洗脱，得油状的标题化合物245mg，它是两个非对映体混合物(1∶1)。
IR(CHCl3)，νmaxcm-13350，1515，1495.
NMR(CDCl3)，δppm1.20，1.26(3H，d，J＝7Hz);
1.47，1.50(3H，d，J＝6Hz);
3.30，3.38(3H，s);
3.13，3.32(1H，q，J＝7Hz);
4.47，4.54(1H，d，J＝14Hz);
4.80(1H，q，J＝6Hz);
4.88，5.02(1H，J＝14Hz);
5.00，5.05(1H，);
7.00-7.55(4H，m);
7.75，7.79(1H，);
7.83，7.96(1H，).
将一摩尔当量的草酸加入155mg上述化合物的乙酸乙酯溶液中，过滤收集加己烷沉淀出的结晶，得180mg标题化合物的草酸盐，m.p.147.5-149℃。
实施例18(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(甲硫基甲硫基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
将31mg(0.70mmol)氢化钠(55%矿物油分散体，W/W)用无水己烷洗，然后混悬于2ml二甲基甲酰胺中，在0℃和搅拌下将100mg(0.35mmol)(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-巯基-1-(1H，1，2，4-唑-1-基)-2-丁醇加入，氢气逸出停止后将甲硫基氯甲烷67mg(0.70mmol)加入，并于室温下搅拌1小时后，将反应混合物于乙酸乙酯和氯化钠水溶液中分配，分出有机层，干燥，蒸除溶剂，得到的粗产物经硅胶柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷混合物(3∶1，V/V)洗脱，得105mg标题化合物(固体)，该固体于乙酸乙酯和己烷混合物中重结晶得纯样品78mg，m.p.108-109℃。
旋光度[α]25D＝-240°(c＝0.84，CHCl3).
NMR(CDCl3)，δppm1.17(3H，d，J＝7Hz);
2.25(3H，s);
3.63(1H，br，J＝7Hz);
3.77(2H，s);
4.85(1H，d，J＝14Hz);
5.08(1H，d，J＝14Hz);
8.6-7.0(2H，m);
7.2-7.6(1H，m);
7.76(1H，s);
7.82(1H，s).
实施例19(2R，3R)-2-(4-氯苯基)-3-(甲硫基甲硫基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
按类似于实施例17的方法，用150mg(2R，3R)-2-(2，4-氯苯基)-3-巯基-1-(1H，1，2，4-唑-1-基)-2-丁醇为原料，于乙酸乙酯和己烷中重结晶后得138mg标题化合物，m.p.163-163.5℃。
旋光度[α]25D＝-217°(c＝1.05，CHCl3).
IR(KBr)，νmaxcm-13184，1511，1492.
NMR(CDCl3)，δppm1.20(3H，d，J＝7Hz);
2.20(3H，s);
3.32(1H，q，J＝7Hz);
3.71(2H，s);
4.55(1H，d，J＝14Hz);
4.56(1H，s);
5.05(1H，d，J＝14Hz);
7.10-7.45(4H，m);
7.76(1H，s);
7.83(1H，s).
实施例20(2R，3R)-3-(氰甲基亚磺酰基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇
在冷却和搅拌下，将205mg(1.19mmol)3-氯过苯甲酸加入350mg(1.08mmol)(2R，3R)-3-(氰基甲硫基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H，1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇(按实施例5方法制得)的二氯甲烷(7ml)溶液中，同温下搅拌20分钟后，反应混合物于乙酸乙酯和亚硫酸钠水溶液中分配，分出有机层，先后用稀碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗有机层，减压蒸去溶剂，残余物经硅胶(10g)柱层析纯化，用乙酸乙酯和苯的混合物(4∶1，V/V)洗脱，得113mg标题化合物的较低极性的一个异构体(结晶性固体)，将其于乙酸乙酯和己烷中重结晶得纯样品，m.p.138-140℃。
旋光度[α]25D＝-156°(c＝0.53，CHCl3).
IR(KBr)，νmaxcm-13505，2250，1618，1598，1504
NMR(CDCl3)，δppm1.06(3H，d，J＝7Hz);
3.64(1H，d，J＝16.5Hz);
3.77(1H，q，J＝7Hz);
4.08(1H，d，J＝16.5Hz);
4.98(1H，d，J＝14Hz);
5.22(1H，d，J＝14Hz);
5.82(1H，S);
6.7-6.9(2H，m);
7.2-7.4(1H，m);
7.78(1H，S);
7.81(1H，S).
将5%(V/V)甲醇/乙酸乙酯混合物进一步洗脱，得169mg标题化合物的较高极性另一异构体(结晶性固体)，将其于丙酮和二异丙基醚混合物中重结晶，得纯样品，m.p.80-84℃。
旋光度[α]25D＝-139°(c＝0.55，CHCl3).
IR(KBr)，νmaxcm-13260，2250，1618，1598，1520NMR(CDCl3)，δppm1.22(3H，d，J＝7Hz);
3.74(1H，q，J＝7Hz);
3.90(2H，s);
4.83(1H，d，J＝14Hz);
5.06(1H，d，J＝14Hz);
5.76(1H，s);
6.6-6.9(2H，m);
7.4-7.5(1H，m);
7.83(1H，s);
7.92(1H，S).
实施例21(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-(四氢呋喃-3-基硫基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇及其草酸盐
将20mg(0.46mmol)氢化钠(55%矿物油分散体，W/W)用己烷洗后混悬于1.5ml二甲基甲酰胺中，在充氮和冰冷却下将130mg(0.46mmol)(2R，3R)-2-(2，4-二氟苯基)-3-巯基-1-(1H，1，2，4-唑-1-基)-2-丁醇加入上述混悬液中，搅拌10分钟后，加入92mg(0.55mmol)(±)-3-(甲磺酰氧基)四氢呋喃，在60-65℃搅拌2小时后，冷却，用乙酸乙酯稀释，用饱和的氯化钠水溶液洗，减压蒸去溶剂，得到的粗产物经硅胶(15g)柱层析纯化，用乙酸乙酯和己烷混合物(2∶1，V/V)洗脱，得139mg标题化合物和一个未鉴别的付产物的混合物(油状物)，将该混合物通过Lober柱进行分离，用乙酸乙酯洗脱，得85mg纯的标题化合物，油状物。
IR(CHCl3)，νmaxcm-13425，1615，1595NMR(CDCl3)，δppm1.15(3H，d，J＝7Hz);
1.57-2.65(2H，m);
3.33(1H，q，J＝7Hz);
3.4-4.5(5H，m);
4.82(1H，d，J＝15Hz);
4.94(1H，s);
5.14(1H，d，J＝15Hz);
6.4-7.1(2H，m);
7.1-7.7(1H，m);
7.76(1H，S);
7.87(1H，S).
将一摩尔当量的草酸加入73mg上述化合物的乙酸乙酯溶液中，加入己烷沉淀出结晶，过滤收集，得56mg标题化合物的草酸盐，m.p.162-164℃。
抗真菌活性实验用每只小鼠接种7×10至9×10个白假丝酵母孢子的量给各组小鼠(每组10只)接种，接种后1、4和24小时口服每次给予每只小鼠20mg/kg的试验化合物。用感染后9天时的存活率来评价抗真菌活性。未处理组(对照组)感染2天后记录的存活率为0%。结果列于表2表2化合物 存活率(%)实施例3 100实施例5 100实施例8 100实施例10 100实施例12(异构体A) 100实施例12(异构体B) 100实施例13(1) 100实施例14 100实施例15 100实施例16 100
实施例17 100实施例18 100酮康唑 50从上述实验结果可以看出本发明化合物的抗真菌活性比用作对照的已知化合物酮康唑好很多。
从上述实验结果可以看出本发明化合物的抗真菌活性比用作对照的已知化合物酮康唑好很多。
权利要求
1.制备式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受的盐和酯的方法，式(Ⅰ)为
式中Ar代表未取代苯基或至少带有1个卤素和/或三氟甲基的取代苯基；R1代表具有1-4个碳原子的烷基；R2代表具有1-5个碳原子的取代烷基，该取代烷基至少由一个选自下述(a)定义的取代基所取代；取代的环烷基，该环烷基具有3-6个环碳原子，并由至少一个选自下述(b)定义的取代基取代；或具有3-6个环原子的杂环基，其中1-3个环原子是选自氮和/或氧和/或硫杂原子，所述杂环基可被至少一个选自下述(C)定义的取代基取代；和n是0，1或2；取代基(a)具有3-6个环碳原子的取代的环烷基，所述环烷基至少由一个下述(b)定义的取代基取代；具有3-6个环原子的杂环基团，其中1-3个环原子是选自氮和/或氧和/或硫的杂原子，所述杂环基团可被至少一个下述(C)定义的取代基取代；式-OR3的基团，其中R3代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基；式=NOR4的基团，其中R4代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基；式-NHOR5的基团，其中R5代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基；式-NR6R7的基团，其中R6和R7可相同或不同，它们分别代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基；式-NHCOR8的基团，其中R代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基；羧基；式-CONR10R11的基团，其中R10和R11可相同或不同，它们分别代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基；式-S(O)mR12的基团，其中R代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基，m是0、1或2；和甲酰基，氰基和硝基；取代基(b)式-OR3的基团，其中R3的定义同前；式=NOR4的基团，其中R4的定义同前；式-NHOR5的基团，其中R5的定义同前；式-NR6R7的基团，其中R6和R7可相同或不同，它们每一个的定义同前；式-NHCOR8的基团，其中R8的定义同前；式-CONR10R11的基团，其中R10和R11可相同或不同，它们每一个的定义同前；式-S(O)mR12的基团，其中R12和m的定义同前；形成氧基的氧原子；和甲酰基，氰基，羟甲基和硝基；取代基(c)具有1-4个碳原子的烷基；式-OR3的基团，其中R3的定义同前；式-NR6R7的基团，其中R6和R7可相同或不同，它们每一个的定义同前；羟基；式-CONR10R11的基团，其中R10和R11可相同或不同，它们每一个的定义同前；式-S(O)mR12的基团，其中R12和m的定义同前；形成氧基的氧原子；和甲酰基和羟甲基；该方法包括下述步骤将式(Ⅱ)化合物与式(Ⅲ)化合物或者与除所述基团X外的活性基团被保护的式(Ⅲ)化合物反应，得到n是0的式(Ⅰ)化合物；然后可氧化所述的n是0的式(Ⅰ)化合物，得到n是1或2的式(Ⅰ)化合物；最后可除去任何保护基；式Ⅱ为
式中Ar和R′的定义同前，Z′代表羟基和Z″代表巯基，或者Z′和Z″共同代表氧原子，形成成环氧基；式Ⅲ为X-R2(Ⅲ)式中R2的定义同前；当Z′代表羟基和Z″代表巯基时，X代表卤原子、磺酰氧基或羧酸基；或者当Z′和Z″共同代表氧原子时，X代表巯基。
2.按权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备下述的式(Ⅰ)化合物或其盐或酯，即其中Ar代表2，4-二氯苯基，2，4-二氟苯基，4-氯苯基，2-氯-4-氟苯基，2-氟-4-氯苯基，2-氟-4-(三氟甲基)苯基或4-(三氟甲基)苯基。
3.按权利要求1或2的方法，其中选择试剂和反应条件以制备下述的式(Ⅰ)化合物或其盐或酯，其中R′代表甲基，乙基或丙基。
4.按权利要求1-3的任一权利要求的方法，其中选择试剂和反应条件以制备下述式(Ⅰ)化合物或其盐或其酯，即其中R2代表2-羟基乙基，3-羟丙基，2，3-二羟丙基，2-氨基乙基，3-氨基-2-羟基丙基，2-氨基-1-甲基乙基，羧甲基，甲氧羰基甲基，2-羧乙基，氨甲酰甲基，2-氨甲酰乙基，2-氨甲酰基-2-羟基乙基，氰基甲基，2-羟基亚氨基乙基，2-氨基-2-羧乙基，1-羧乙基，2-羟基-1-甲基乙基，2-氨基-2-羧基-1-甲基乙基，1-氰基乙基，1-甲基-2-甲氧基亚氨基乙基，2-氨甲酰基-1-甲基乙基，2-羟基环丙基，3-氨基环丁基，3-羧基环戊基，(2-氨基环丙基)甲基，(3-羧基环丁基)甲基，1-(3-甲酰氨基环丁基)乙基，3-吖丁啶基，1-甲酰基-3-吡咯烷基，5-氨甲酰基-3-吡咯烷基，4-氧代-2-吖丁啶基，2-氧代-3-吡咯烷基，5-(羟甲基)-2-氧代-3-吡咯烷基，1-(2-氧代-3-吖丁啶基)乙基，(1-甲酰基-2-吡咯烷基)甲基，(5-氧代-2-吡咯烷基)甲基，5-羧基-3-吡咯烷基，3-氨甲酰基环丁基，2-吖丁啶基甲基，2-环氧乙烷基甲基，2-氧杂环丁烷基甲基，1-(2-氧杂环丁烷基)乙基，3-氧杂环环丁烷基，(3-羟基-2-氧杂环丁烷基)甲基，4，5-二氢噁唑-5-基甲基，1，3-二噁茂烷-2-基甲基，4，5-二氢噁唑-2-基甲基，5-噁唑基甲基，1-(2-噁唑基)乙基，(2-氨基-5-噁唑基)甲基，5-异噁唑基甲基，1-(3-异噁唑基)乙基或(2-氨基-4-噻唑基)甲基。
5.按权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备下述式(Ⅰ)化合物或其盐或酯，即其中Ar代表氯苯基，二氯苯基，二氟苯基，氯氟苯基，(三氟甲基)苯基，氯(三氟甲基)苯基，或氟(三氟甲基)苯基;R′代表甲基，乙基或丙基;R代表甲基，乙基，丙基或异丙基，所述基团至少被一个权利要求1中定义的取代基(a)的基团所取代，环丙基，环丁基或环戊基，所述基团至少由一个权利要求1中定义的取代(b)的基团所取代，环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基甲基，环丁基乙基，环戊基甲基或环戊基乙基，所述基团的环烷基部分至少由一个权利要求1中定义的取代基(b)的基团所取代;氮丙啶基，恶丁啶基，吡咯烷基，环氧乙烷基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，1，3-二噁茂烷基，噁唑啉基，噁唑基，异噁唑基，噻唑啉基，噻唑基，硫杂环丁烷基，四氢噻吩基，S-氧硫杂环丁烷基或S，S-二氧硫杂环丁烷基，所述基团可以没有取代基，也可以至少一个权利要求1中定义的取代基(b)的基团取代;或氮丙啶基甲基，氮丙啶基乙基，吖丁啶基甲基，吖丁啶基乙基，吡咯烷基甲基，吡咯烷基乙基，环氧乙烷基甲基，环氧乙烷基乙基，氧杂环丁烷基甲基，氧杂环丁烷基乙基，四氢呋喃甲基，四氢呋喃乙基，1，3-二噁唑茂烷基甲基，1，3-二噁茂烷基乙基，噁唑啉基甲基，噁唑啉基乙基，噁唑甲基，噁唑乙基，异噁唑甲基，异噁唑乙基，噻唑啉甲基，噻唑啉乙基，噻唑甲基，噻唑乙基，硫杂环丁烷基甲基，硫杂环丁烷基乙基，四氢噻吩甲基，四氢噻吩乙基，S-氧硫杂环丁烷甲基，S-氧硫杂环丁烷乙基，S，S-二氧硫杂环丁烷甲基，S，S-二氧硫杂环丁烷乙基，所述基团的杂环部分可不带取代基，也可带有至少一个权利要求1中取代基(b)定义的取代基。
6.按权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备下述的式(Ⅰ)化合物或其盐或酯，即其中;Ar代表4-氯苯基，2，4-二氯苯基，2，4-二氟苯基，或4-氯-2-氟苯基;R1代表甲基或乙基;R2代表甲基，乙基，丙基或异丙基，所述基团至少由一个权利要求1中取代基(a)定义的取代基所取代;环丙基，环丁基或环戊基，所述基团至少由一个权利要求1中取代基(b)定义的取代基取代;环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基甲基或环戊基甲基，所述基团的环烷基部分至少由一个权利要求1中取代基(b)定义的取代基取代;氮丙啶基，吖丁啶基，环氧乙烷基，氧杂环丁烷基，1，3-二噁茂烷基，噁唑啉基，噁唑基，噻唑基，硫杂环丁烷基，四氢噻吩基，S-氧硫杂环丁烷基，S，S-二氧硫杂环丁烷基，所述基团可不带取代基，也可带有至少一个权利要求1中取代基(b)定义的取代基取代;或氮丙啶甲基，恶丁啶乙基，吡咯啉甲基，环氧乙烷基甲基，环氧乙烷基乙基，氧杂环丁烷基甲基，氧杂环丁烷基乙基，四氢呋喃甲基，1，3-二噁茂烷基乙基，噁唑啉甲基，噁唑甲基，异噁唑甲基，噻唑啉甲基，噻唑甲基，硫杂环丁烷甲基，四氢噻吩甲基，S-氧硫杂环丁烷甲基或S，S-二氧硫杂环丁烷甲基，所述基团的杂环部分可不带取代基，也可由至少一个权利要求1中取代基(b)定义的取代基取代。
7.按权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备下述的式(Ⅰ)化合物或其盐或酯，即其中Ar代表4-氯苯基，2，4-二氯苯基，2，4-二氟苯基或4-氯-2-氟苯基;R1代表甲基;R2代表甲基，乙基，丙基或异丙基，所述基团至少由一个选自下述取代基(d)定义的取代基所取代;环丙基，环丁基或环戊基，它们至少由一个下述取代基(d)定义的取代基取代;环丙基甲基，环丙基乙基，环丁基甲基或环戊基甲基，所述基团的环烷基部分至少由一个选自下述取代基(d)定义的取代基取代;氮丙啶基，吖丁啶基，环氧乙烷基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，1，3-二噁茂烷基，噁唑啉基，噁唑基，噻唑基，硫杂环丁烷基，四氢噻吩基，S-氧硫杂环丁烷基，S，S-二氧硫杂环丁烷基，所述基团可不带有取代基，也可带有至少一个选自下述取代基(e)定义的取代基;氮丙啶甲基，吖丁啶乙基，吡咯烷基甲基，环氧乙烷基甲基，环氧乙烷基乙基，氧杂环丁烷基甲基，四氢呋喃甲基，1，3-二噁茂烷基乙基，噁唑啉甲基，噁唑甲基，异噁唑甲基，噻唑啉甲基，噻唑甲基，硫杂环丁烷甲基，四氢噻吩甲基，S-氧硫杂环丁烷甲基或S，S-二氧硫杂环丁烷甲基，所述基团的杂环部分可不带取代基，也可由至少一个选自下述取代基(e)定义的取代基取代;取代基(d)式-OR3基团，其中R3代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基;式＝NOR4基团，其中R4代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基;式-NHCOR8基团，其中R8代表氢原子;式-COOR9基团，其中R9代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基;式-CONR10R11基团，其中R10和R11可相同或不同，它们分别代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基;式-S(O)mR12基团，其中R12代表具有1-4个碳原子的烷基，m代表0，1或2;和氰基;取代基(e)式-OR3基团，其中R3的定义同上;式-S(O)mR12基团，其中R12和m的定义同上;氧原子;和甲酰基和羟甲基。
8.按权利要求1的方法，其中选择试剂和反应条件以制备下述的式(Ⅰ)化合物或其盐或酯，即其中;Ar代表4-氯苯基，2，4-二氯苯基，2，4-二氟苯基或4-氯-2-氟苯基;R1代表甲基;R2代表甲基，乙基或丙基，它们至少由一个选自下述取代基(f)定义的取代基所取代;环丙基或环丁基，它们至少由一个选自下述取代基(f)定义的取代基取代;环丙基甲基或环丙基乙基，所述基团的环烷基部分至少由一个选自下述取代基(f)定义的取代基取代;环氧乙烷基，氧杂环丁烷基，四氢呋喃基，1，3-二噁茂烷基，噁唑啉基，硫杂环丁烷基，四氢噻吩基，S-氧硫杂环丁烷基，S，S-二氧硫杂环丁烷基，所述基团可不带取代基，也可由至少一个选自下述取代基(e)定义的取代基取代;或吖丁啶乙基，环氧乙烷基甲基，氧杂环丁烷基甲基，噁唑啉甲基，硫杂环丁烷甲基或S，S-二氧硫杂环丁烷基甲基，所述基团的杂环部分可不带有取代基，也可带有至少一个下述取代基(e)定义的取代基;取代基(f)式-OR3基团，其中R3代表氢原子或具有1-4个碳原子的烷基;式-S(O)mR12基团，其中R12代表具有1-4个碳原子的烷基，m是0，1或2;和氰基;取代基(e)式-OR3基团，其中R3的定义同前;式-S(O)mR12基团，其中R12和m的定义同前;氧原子;和甲酰基和羟甲基。
9.按权利要求1的方法，选择试剂和反应条件以制备下述化合物及其药学上可接受的盐3-(氰甲基磺酰基)-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇;3-[(1-氰基乙基)硫基]-2-(4-氯苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇;2-(4-氯苯基)-3-[(1-甲氧乙基)硫基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇;2-(4-氯苯基)-3-[(3-硫杂环丁烷基)亚磺酰基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇;2-(2，4-二氯苯基)-3-[(3-氧杂环丁烷基)硫基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇;2-(2，4-二氟苯基)-3-[(1-甲氧基乙基)硫基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇;2-(2，4-二氟苯基)-3-[(3-硫杂环丁烷基)硫基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇;2-(2，4-二氟苯基)-3-[(S-氧硫杂环丁烷-3-基)硫基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇;2-(2，4-二氟苯基)-3-[(S，S-二氧硫杂环丁烷基-3-基)硫基]-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇;3-[(氰基甲基)亚磺酰基]-2-(2，4-二氟苯基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇;2-(2，4-二氟苯基)-3-(四氢呋喃-3-基硫基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇;2-(2，4-二氟苯基)-3-(氧杂环丁烷-3-基硫基)-1-(1H-1，2，4-三唑-1-基)-2-丁醇。
10.制备治疗或预防真菌感染的药用或兽用组合物的方法，该方法包括将抗真菌剂与药学上或兽学可接受的载体或稀释剂混合，其中所述抗真菌剂是至少一种权利要求1-9中任一权利要求所定义的式(Ⅰ)化合物或其盐或酯。
全文摘要
本发明公开了式(I)化合物及其药学上可接受的盐和酯，它们具有有价值的抗真菌活性，可用作人和其它动物的治疗，同时还公开了制备所述化合物的方法。式(I)如下
文档编号C07D249/08GK1059336SQ9110859
公开日1992年3月11日 申请日期1991年8月26日 优先权日1990年8月26日
发明者老田贞夫, 宫冈武男, 田岛和, 鸿巢俊之, 武田宪子, 安田纮 申请人:三共株式会社
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