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起点商标网 专利名称：新环丁烷衍生物的制作方法
技术领域：
本发明有关环丁烷衍生物，可用于诸如抗病毒剂、抗癌剂等药剂。
已经知道许多与核酸相关的物质具有抗病毒或抗癌作用，其中的一些物质在临床上用作有效的药剂。例如，已知的这种物质的抗病毒剂包括Vidarabine[M.Privat de Garilhe and J.de Rubber，C.R.Acad.Soc.D(Paris)，259，2725(1964)]，无环维[G.B.Elion et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，74，5716(1977)]，叠氮化胸苷[H.Mitsuyaet al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，82，7096(1985)]及其它。至于这种物质的抗病毒剂，已经知道的有5-氟尿嘧啶、胞嘧啶、阿拉伯糖苷及其它。
此外，还知道核酸衍生物可用下面的化学式来表示，而且具有抗病毒作用[J.A.，Vol.XLII(No.12)，1989，PP1854-1859;Antimicrob.Agents Chemother.，Vol.32(No.7)，1988，pp1053-1056]
其中B′是腺嘌呤或尿嘌呤，X是氧原子祸碳原子。
本发明的目的是提供可利用其强抗病毒作用的新环丁烷衍生物。
本发明涉及以下列化学式(1)表示的新环丁烷衍生物，它的生理盐、它的中间产物及其生产方法
(1)其中B是一个核酸碱衍生物，R1表示1至6碳原子的低碳烷基基团，R2和R3分别表示氢原子和一个保护羟基的基团。
例如，化学式(1)表示的核酸衍生物例子包括嘌呤碱、嘧啶碱及那些受保护基团保护的碱。至于所谓的嘌呤碱，可参见下列化学式表示的化合物
其中Y表示氢原子、一个氨基或一个卤素原子，如氯、溴、氟等，R5表示1-20碳原子烷基，如甲基、乙基等，一个可取代或未取代苄基，如苄基和4-甲氧基苄基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，如甲氧乙基等，或一个芳香基团，如苯基。
至于所谓的嘧啶碱见下面化学式所表示的化合物
其中R6表示氢原子，一个1-4碳原子低碳烷基，如甲基、乙基、丁基等，一个2-卤代乙烯基团，如2-溴乙烯基、2-碘乙烯基等，或一个卤素原子，如碘、溴、氯和氟。
至于R2和R3中的保护羟基基团，可为所有一般用作保护基团的基团，可以不受特别限制，包括酯类保护基团、醚类保护基团等。
作为酯类保护基团的例子，有酰基团，如乙酰基、苯甲酰基等及可取代的氨基甲酰基基团，如二甲氨基甲酰基等。
作为醚类保护基团，有可取代甲硅烷基团，如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基团等，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基基团，如甲氧甲基等，环缩醛基团，如四氢吡喃基等，及可取代甲基，有一个或多个可取代或不可取代的苯基取代基，如苄基、4-甲氧苄基、三苯甲基等。
作为R1中的1-6碳原子的低碳烷基基团例子，可能提到的有直链烷基基团，如甲基、乙基、丁基等，以及支链烷基基团，如异丙基、异丁基等。
所谓“生理盐”包括碱金属盐，如钠盐、锂盐等，碱土金属盐，如钙盐、镁盐等，铵盐，取代铵盐，诸如盐酸、硫酸、硝酸等无机酸的盐，以及诸如乙酸、富马酸、马来酸、酒石酸、甲磺硫酸等有机酸。
化学式(1)中表示的化合物的特别例子在下面列出。下面列出的化合物包括所有异构体，旋光性异构体和由此产生的消旋变异体，这里不列出盐的例子。
1.2，6-二氨基-9-[2-(1-羟乙基)-3-羟甲基-1-环丁基]嘌呤2.9-[2-(1-羟乙基)-3-羟甲基-1-环丁基]次黄嘌呤3.9-[2-(1-羟乙基)-3-羟甲基-1-环丁基]腺嘌呤4.9-[2-(1-羟乙基)-3-羟甲基-1-环丁基]鸟嘌呤5.2-氨基-6-氯-9-[2-(1-羟乙基)-3-羟甲基-1-环丁基]嘌呤
6.1-[2-(1-羟乙基)-3-羟甲基-1-环丁基]胞嘧啶7.1-[2-(1-羟乙基)-3-羟甲基-1-环丁基]胸腺嘧啶8.1-[2-(1-羟乙基)-3-羟甲基-1-环丁基]尿嘧啶9.5-(2-溴乙烯基)-1-[2-(2-羟乙基)-3-羟甲基-1-环丁基]尿嘧啶10.5-氟-1-[2-(1-羟乙基)-3-羟甲基-1-环丁基]尿嘧啶11.9-[2-(1-羟丙基)-3-羟甲基-1-环丁基]腺嘌呤12.9-[2-(1-羟丙基)-3-羟甲基-1-环丁基]鸟嘌呤13.2，6-二氨基-9-[2-(1-羟丙基)-3-羟甲基-1-环丁基]嘌呤14.9-[2-(1-羟丙基)-3-羟甲基-1-环丁基]次黄嘌呤15.2-氨基-6-氯-9-[2-(1-羟丙基)-3-羟甲基-1-环丁基]嘌呤16.1-[2-(1-羟丙基)-3-羟甲基-1-环丁基]胞嘧啶17.1-[2-(1-羟丙基)-3-羟甲基-1-环丁基]胸腺嘧啶18.1-[2-(1-羟丙基)-3-羟甲基-1-环丁基]尿嘧啶19.5-(2-溴乙烯基)-1-[2-(1-羟丙基)-3-羟甲基-1-环丁基]尿嘧啶20.5-氟-1-[2-(1-羟丙基)-3-羟甲基-1-环丁基]尿嘧啶21.9-[2-(1-羟丁基)-3-羟甲基-1-环丁基]腺嘌呤22.9-[2-(1-羟丁基)-3-羟甲基-1-环丁基]鸟嘌呤23.2，6-二氨基-9-[2-(1-羟丁基)-3-羟甲基-1-环丁基]嘌呤
24.9-[2-(1-羟丁基)-3-羟甲基-1-环丁基]次黄嘌呤25.2-氨基-6-氯-9-[2-(1-羟丁基)-3-羟甲基-1-环丁基]嘌呤26.1-[2-(1-羟丁基)-3-羟甲基-1-环丁基]胞嘧啶27.1-[2-(1-羟丁基)-3-羟甲基-1-环丁基]胞腺嘧啶28.1-[2-(1-羟丁基)-3-羟甲基-1-环丁基]尿嘧啶29.5-(2-溴乙烯基)-1-[2-(1-羟丁基)-3-羟甲基-1-环丁基]尿嘧啶30.5-氟-1-[2-(1-羟丁基)-3-羟甲基-1-环丁基]尿嘧啶例如，通过处理化学式(4)表示的化合物，可以获得本发明的化学式(1)表示的化合物。
(4)其中R1表示取代或不取代的1-6碳原子的低碳烷基基团，R2和R3分别表示氢原子或一个羟基保护基团，例如，根据一种已经知道的方法[D.T.Browne et al.，J.Am.Chem.Soc.，90，7302(1968);Y.F.Shealy et al.，J.Med.Chem.，30，1090(1987)]，通过化学式(5)和化学式(6)的中间产物，得出下面的反应式(1)。
于是，化学式(4)的化合物在诸如甲醇、DMF，DMSO的惰性溶剂中，在存在一种叔胺-如三乙基胺的情况下，温度从0℃到接近溶剂的沸点，最好是从20℃到150℃，经过1至12小时，与2-氨基-6-卤素-3，4-二氢-4-氧-5-硝基吡啶反应，可得到化学式(5)中的化合物。
然后，用诸如锌末等还原剂使化合物(5)的硝基在甲酸这样的酸性溶剂中还原，可得到化学式(6)的化合物。
化学式(6)中的化合物同从甲酸，原甲酸三(C1-C4)烷基酯如甲酸三甲酯，二乙氧基甲氧乙酸酯，甲酰胺等挑选出的任何一种试剂发生反应，可得到化学式(1)中的化合物。
上面所说的试剂的使用量相对于化学式(6)中的化合物为1.0个当量，更好的一些为1.1个当量。通常可大量过量。
这些试剂可用作一种溶剂。在用原甲酸三(C1-C4)烷基酯时，如果反应加一种酸性催化剂如盐酸等，效果会更好。
如果要用不同于这些试剂的物质作为溶剂，可选择诸如DMF、DMSO、二甲基乙酰胺等惰性溶剂。
反应的温度是0℃到190℃，最好是从20℃到140℃，时间为1到48小时。
在反应完成后，在这些反应混合物中加水，如果必要的话，这些反应混合物用氨水等进行处理，结果可得到化学式(1)的化合物。
化学式(4)所表示的化合物是反应过程(1)的初始材料，它们通过以下所示的反应过程(2)得到
在反应过程(2)中，化学式(7)中的R7为被取代的或未被取代的直链，支链的或环状的烷氧基，R3为氢原子或羟基保护基团，R4为氢原子或如式-C(＝X)-Y所表示的取代基，X为如氧、氮或硫原子，Y为例如，未被取代的或(C1-C6)烷基取代的氨基，1-10个碳原子的烷基，1-10个碳原子的烷氧基或1-10个碳原子的烷硫基。由化学式(7)所表示的化合物可用已知的方法得到。[M，Katagiri.et al.，Chem.Pharm.Bull.，38，288(1990)]。
由化学式(2)表示的化合物可由还原化学式(7)所表示的化合物而得到。在这个还原中，任何传统的还原剂，如金属氢化物，最好是二异丁铝氢化物(DIBA1-H)，都可使用。还原剂的使用量相对于化学式(7)中的化合物为0.5到30个当量，最好是1到10是当量。反应中的溶剂可用烃如苯、甲苯、己烷等，卤代烃如，二氯甲烷、氯仿等，和醚如四氢呋喃、二噁烷。卤代烃如二氯甲烷等的效果更好。反应的温度是-100℃到50℃，最好是-78℃到-30℃。反应时间是1秒到10个小时，最好是1分钟到1个小时。
化学式(3)表示的化合物(R2＝H)可由化学式(2)表示的化合物与一个醛基团的烷基化剂，例如，象Grignard试剂那样的(C1-C6)烷基金属化合物等反应而得。可以利用的(C1-C6)烷基金属化合物的特殊例子包括1-6碳原子的低烷镁溴化物等以及1-6碳原子的烷基锂，如甲基锂、乙基锂等。这一反应中可以使用的溶剂是那些对烷基化剂来说是稳定的溶剂，而用醚溶剂，如乙醚、二噁烷和其它可以得出好结果。这个实验在温度-100℃至100℃，最好-78℃至50℃下进行。
至于化学式(4)表示的化合物，当化学式(3)表示的化合物中的R4是氢原子时，这个化合物与化学式(4)的化合物相同。当R4是除氢原子以外的其它取代基时，根据不同的取代基，使用一种方法将R4换成氢原子，便可以得到化学式(4)的化合物。例如，当R4是氨甲酰基基团时，在10%盐酸水溶液中用亚硝酸钠处理，当R4在叔丁氧羰基基团时，用盐酸处理，便可以得到化学式(4)的化合物。
例如，在下列方法中，可以制备化学式(1)表示的化合物的旋光异构体。于是，化学式(4)表示的化合物-它是一种消旋性变异体，与不同的旋光酸混合，如旋光羧酸，得到两种非对映异构体盐，利用层析、结晶化或其它合适的方法，可以分离其中的每一种非对映异构体盐。利用常规方法，这些非对映异构体盐可以转化为化学式(4)表示的旋光性游离碱，例如可利用加一种碱分解这种盐，或利用离子交换树脂。作为选择，在化学式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)或(7)表示的化合物中，将一种旋光性取代基移到R1、R2、R3、R4和R7的至少一个位子上，产生出非对映异构体，然后，这些物质经过分解，产生出一种旋光性化合物。另一种方法包括在准备过程中使用化学不对称合成法，例如，在存在能产生不对称配位体的情况下，使化学式(2)表示的化合物与有机金属试剂反应，可以得到化学式(3)表示的旋光性化合物。
下列实验例子证明了本发明化合物的强抗病毒性。
实验例子利用下面的方法试验了抗疱疹1病毒(HSV-1)(这是一种DNA病毒)的抗病毒活性。
Vero细胞(源于非洲绿猴的肾细胞)在六个容器的培养片上涂上一层，与100-150空斑单位(PFU)的病毒感染。经过一个小时37℃情况下的吸收时期，一个琼脂培养基(Eagle最少基本培养基中包括1.5%的琼脂)含有不同浓度的测试化合物(取自例子4)，翻转容器，在5%(V/V)二氧化碳恒温箱中，37℃条件下，培养72小时，计算空斑的数量，从中确定50%的抑制浓度(IC50)，下表中显示了取得的结果。
测试化合物序号 IC50(μg/ml)(HSV-1)4-1 45.24-2 0.163因为本发明的由化学式(1)表示的化合物表现出强的抗病毒性，它们可以有效地抑制唇疱疹、外生殖器疱疹、在免疫抑制时期引起单式疱疹的感染疾病的单式疱疹病毒1和2、在免疫抑制时期引起严重肺炎的细胞肥大病毒、作为鸡痘和带状疱疹病原病毒的带状水痘病毒、A型、B型、C型肝炎病毒、AIDS病毒等。
使用以上述方法获得的可用作抗病毒剂的本发明的化合物，可用口服、静脉注射、皮下注射或其它合适的方法。它们的使用一般是0.01至500mg/kg/天，尽管非常依赖于感染的病毒、症状、测试哺乳动物的年龄以及服用的方法，但本发明的化合物以将其与相应媒介物混合产生的制剂形式服用。这些可以使用的制剂形式包括药片、颗粒、精制颗粒、粉末、胶囊、注射剂、眼滴、opthalmic软膏、软膏和栓剂，这些制剂中的有效成分大约为0.01至99.99%。
通过以下的例子将更为详细地说明本发明的化合物的制备。这里展示的所有化合物都是消旋变异性的。
例1(1β，2α，3β)-1-叔丁氧羰基氨-3-叔丁二甲甲硅氧甲基-2-甲酰基环丁烷的制备(1β，2α，3β)-1-叔丁氧羰基氨-3-叔丁二甲甲硅氧甲基-2-甲氧羰基环丁烷(1.52g，4.07mmoles)的无水二氯甲烷溶液(30ml)用干冰丙酮冷却至-70℃，然后点滴加入DIBAl-H(1克分子甲苯溶液，6.11ml，11mmoles)。搅拌6分钟后，加入0.2N磷酸缓冲剂(PH7.0)，然后把产生的混合物放置于室温处并充分搅拌。反应产生的混合物用乙醚提取3次，产生的提取物用水和饱和氯化钠水溶液混合并冲洗，然后在无水的硫酸钠上干燥并减压蒸馏掉溶剂。对剩下的物质使用硅胶柱色谱法(洗脱液∶己烷-乙酸乙酯，5∶1)，就可得到(1β，2α，3β)-1-叔丁氧羰基氨-3-叔丁二甲甲硅氧甲基-2-甲酰基环丁烷(1.40g，100%)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，TMS)δ(J值)
0.05(6H，s)，0.90(9H，s)，1.43(9H，s)1.78(1H，ddd，J＝8.7，8.7，8.7Hz)，2.30(1H，dd，J＝8.7，10.6Hz)，2.41(1H，m)，2.95(1H，dd，J＝7.9，2.0Hz)，3.58(2H，dd，J＝4.0，4.0Hz)，4.11(1H，m)，9.81(1H，d，J＝2.2Hz)，例2(1β，2α，3β)-1-叔丁氧羰基氨-3-叔丁二甲甲硅氧甲基-2-(1-羟乙基)环丁烷的制备(1β，2α，3β)-1-叔丁氧羰基氨-3-叔丁二甲甲硅氧甲基-2-甲酰基环丁烷(1.20g，3.49mmoles)减压干燥，然后在无水四氢呋喃(15ml)中溶解，并用干冰丙酮冷却至-70℃，在这些溶液中以0.94mole/l滴加入甲基镁溴化物(8.90ml，8.38mmoles)。历时6分钟，反应产生的混合物在-70℃搅拌30分钟。加入0.2N磷酸缓冲剂(PH7.0)，并停止反应后，反应产生的混合物放回室温条件并用乙醚提取3次，提取物用水和饱和氯化钠水溶液混合并冲洗，然后用无水的硫酸钠干燥，减压蒸馏掉溶剂。对残留物使用硅胶柱色谱法处理(洗脱液∶己烷-乙酸乙酯，5∶1)，初始材料(1β，2α，3β)-1-叔丁氧羰基氨-3-叔丁二甲甲硅氧甲基-2-甲酰基环丁烷首先被洗提(386.1mg，32%)。然后两种(1β，2α，3β)-1-叔丁氧羰基氨-3-叔丁二甲甲硅氧甲基-2-(1-羟乙基)环丁烷的非对映异构体相继洗提，就分别得到185.3mg(15.0%)和383.8mg(30.7%)非对映异构体。较早洗提的非对映异构体就定义为例2-1化合物，较晚洗提的非对映异构体就定义为例2-2化合物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，TMS)δ(J值)(例2-1)0.05(6H，s)，0.90(9H，s)，1.10(3H，d，J＝6.2Hz)，1.44(9H，s)，1.89(2H，m)，2.24(2H，m)，3.55(2H，dd，J＝2.1，4.0Hz)，3.69(1H，m)，4.77(1H，宽，J＝6.2Hz)，(例2-2)0.03(6H，s)，0.87(9H，s)，1.12(3H，d，J＝6.2Hz)，1.41(9H，S)
1.81(2H，m)，2.07(1H，ddd，J＝7.3，7.3，7.3Hz)，2.28(1H，ddd，J＝3.3，7.7，18.6Hz)，3.54(2H，m)，3.74(1H，m)，4.72(1H，宽)，
例3(1β，2α，3β)-1-氨-2-(1-羟乙基)-3-羟甲基环丁烷的制备(3-1) 向(1β，2α，3β)-1-叔丁氧羰基氨-3-叔丁二甲甲硅氧甲基-2-(1-羟乙基)环丁烷(例2-1化合物，185.3mg，0.54mmoles)的无水甲醇(5ml)液中加入1ml的4N盐酸(二恶烷溶液)，混合物在室温下整夜搅拌。减压从混合物中蒸馏掉溶剂。使剩下的物质在少量的甲醇中溶解，并加碳酸氢钠，使其中和。过滤掉沉淀物并减压将溶剂蒸馏掉。对剩下的物质使用硅胶柱色谱法处理(洗脱液∶二氯甲烷-甲醇，3∶1)，就可得到(1β，2α，3β)-1-氨-2-(1-羟乙基)-3-羟甲基环丁烷-(1)(例3-1化合物)(66.6mg，83%)。
1H-NMR(200MHz;CD3OD，TMS)δ(J值)1.16(3H，d，J＝6.3Hz)，1.75(1H，ddd，J＝8.7，8.7，8.7Hz)，2.11(2H，m)，2.33(1H，ddd，J＝11.0，7.7，7.7Hz)，3.48(1H，宽)，3.55(2H，d，J＝1.8Hz)，3.76(1H，q D，J＝6.54，6.5Hz)，(3-2) 以383.8mg(1.12mmol)的例2-2的化合物作为初始材料，按照(3-1)相同的方式可得到(1β，2α，3β)-1-氨-2-(1-羟乙基)-3-羟甲基环丁烷-(2)(例3-2化合物)[71.9mg(0.5mmol)，45%]。
例49-[(1β，2α，3β)-2-(1-羟乙基)-3-羟甲基-1-环丁基]-2-(化合物No.4)鸟嘌呤的制备。
(4-1)(1β，2α，3β)-1-氨-2-(1-羟乙基)-3-羟甲基环丁烷(例3-1化合物，66.6mg，0.46moles)在无水的DMF(1ml)中溶解然后加入三乙胺(55.7mg，0.55mmole)和2-氨基-6-氯-3，4-二氢-4-氧-5-硝基嘧啶(87.6mg，0.46moles)。所产生的混合物在50℃由浴4个小时加温，溶剂减压蒸馏，剩余的物质在甲酸(3ml)中溶解，逐渐向溶液加入锌粉(1.1g，18mmoles)，放置10分钟，完成加料后，混合物通过Kiriyama滤纸过滤掉。锌粉用甲醇冲洗，洗液同滤液结合，溶剂减压从混合物中蒸馏掉，就得到264.0mg的粗(1β，2α，3β)-1-(2，5-二氨-3，4-二氢-4-氧-6-嘧啶基)-2-(1-羟乙基)-3-羟甲基环丁烷，粗产品的一半(132.0mg)在甲酸(2.0ml)中溶解并用油浴在180℃加热10个小时，置于空气中冷却后，溶液悬浮于水中(2ml)，然后加入28%的氨水(2ml)，产生的混合物在室温下搅拌2个半小时，减压蒸馏掉溶剂，对剩下的物质用HP-20柱色谱法(用100%水到包含50%甲醇的水的洗脱液梯度洗提)，就得到9-[(1β，2α，3β)-2-(1-羟乙基)-3-羟甲基-1-环丁基]鸟嘌呤-(1)(化合物No.4-1，5.0mg)。
HPLC;
滞馏时间7.03分1H-NMR(200MHz，CD3OD，TMS)δ(J值)1.08(3H，d，J＝6.4Hz)，2.18(1H，m)，2.34(1H，m)，2.47(1H，m)，2.67(1H，m)，3.67(2H，d，J＝5.1Hz)，3.86(1H，qd，J＝6.5，6.5Hz)，4.62(1H，ddd，J＝8.8，8.8，8.2Hz)，7.88(1H，宽)。
(4-2) 用例3-2化合物作为初始物质，按照(4-1)相同的方式，可得到9-[(1β，2α，3β)-2-(1-羟乙基)-3-羟甲基-1-环丁基]鸟嘌呤-(2)(化合物No.4-2，15.1mg)。
HPLC;
滞馏时间4.77分[柱ODS-2，溶剂2%CH3CN-98%(1%磷酸缓冲剂)，流速1ml/min]1H-NMR(200MHz，CD3OD，TMS)δ(J值)1.01(3H，d，J＝6.3Hz)，2.19(1H，m)，2.32(1H，ddd，J＝9.9，9.9，9.9Hz)，
2.52(1H，ddd，J＝10.6，8.1，8.1Hz)，2.78(1H，m)，3.68(2H，d，J＝5.1Hz)，3.74(1H，m)，4.53(1H，ddd，J＝8.5，8.5，8.5Hz)，7.84(1H，宽)。
进一步，以与本发明相同的方式，除了用原甲酸三甲酯，二乙氧甲氧基乙酸酯或甲醛代替甲酸外，也可得到例4-2的化合物No.4-2。
权利要求
1.本发明提出化学式(1)表示的环丁烷衍生物的方法
(1)其中B表示鸟嘌呤-9-基，R1表示1-6碳原子的低碳烷基团，R2和R3分别表示氢原子或一个羟基保护基团，其中包括将化学式(6)表示的环丁烷衍生物
其中R1，R2和R3和上面定义的一样，与选自甲酸、原甲酸三(C1-C4)烷基酯、二乙氧甲氧乙酸酯和甲酰胺反应。
2.根据权利要求1所述方法，其中的R1是甲基基团，R2和R3分别是一个氢原子。
3.根据权利要求1所述方法，其中的试剂是甲酸。
4.根据权利要求1所述方法，其中的反应是在0℃-190℃溶剂中进行。
5.根据权利要求4所述方法，其中的溶剂是甲酸。
6.根据权利要求1所述方法，其中的反应混合物在反应完成后用氨水处理。
7.产生化学式(3)表示的环丁烷衍生物的方法
(3)其中R1表示1-6碳原子的低碳烷基团，R3表示氢原子或羟基保护基团，R4表示氢原子或一个取代基，其中包括将化学式(2)表示的环丁烷衍生物
(2)其中R3和R4与上述定义一样，与一个醛基烷基化剂反应。
8.根据权利要求7所述方法，其中的R1是甲基基团。
9.根据权利要求7所述方法，其中的试剂是C1-C6甲基镁溴化物或C1-C6烷基锂。
10.根据权利要求7所述方法，其中的反应是在-100℃至100℃溶剂中进行。
11.根据权利要求10所述方法，其中的溶剂是醚溶剂。
全文摘要
本发明提出化学式(1)表示的环丁烷衍生物及其生理盐
文档编号C07C223/04GK1060842SQ91109619
公开日1992年5月6日 申请日期1991年10月9日 优先权日1990年10月9日
发明者永井昌史, 佐川征博, 池田龙治, 塩泽明 申请人:日本化药株式会社
技术领域：
本发明有关环丁烷衍生物，可用于诸如抗病毒剂、抗癌剂等药剂。
已经知道许多与核酸相关的物质具有抗病毒或抗癌作用，其中的一些物质在临床上用作有效的药剂。例如，已知的这种物质的抗病毒剂包括Vidarabine[M.Privat de Garilhe and J.de Rubber，C.R.Acad.Soc.D(Paris)，259，2725(1964)]，无环维[G.B.Elion et al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，74，5716(1977)]，叠氮化胸苷[H.Mitsuyaet al.，Proc.Natl.Acad.Sci.USA，82，7096(1985)]及其它。至于这种物质的抗病毒剂，已经知道的有5-氟尿嘧啶、胞嘧啶、阿拉伯糖苷及其它。
此外，还知道核酸衍生物可用下面的化学式来表示，而且具有抗病毒作用[J.A.，Vol.XLII(No.12)，1989，PP1854-1859;Antimicrob.Agents Chemother.，Vol.32(No.7)，1988，pp1053-1056]
其中B′是腺嘌呤或尿嘌呤，X是氧原子祸碳原子。
本发明的目的是提供可利用其强抗病毒作用的新环丁烷衍生物。
本发明涉及以下列化学式(1)表示的新环丁烷衍生物，它的生理盐、它的中间产物及其生产方法
(1)其中B是一个核酸碱衍生物，R1表示1至6碳原子的低碳烷基基团，R2和R3分别表示氢原子和一个保护羟基的基团。
例如，化学式(1)表示的核酸衍生物例子包括嘌呤碱、嘧啶碱及那些受保护基团保护的碱。至于所谓的嘌呤碱，可参见下列化学式表示的化合物
其中Y表示氢原子、一个氨基或一个卤素原子，如氯、溴、氟等，R5表示1-20碳原子烷基，如甲基、乙基等，一个可取代或未取代苄基，如苄基和4-甲氧基苄基、(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基，如甲氧乙基等，或一个芳香基团，如苯基。
至于所谓的嘧啶碱见下面化学式所表示的化合物
其中R6表示氢原子，一个1-4碳原子低碳烷基，如甲基、乙基、丁基等，一个2-卤代乙烯基团，如2-溴乙烯基、2-碘乙烯基等，或一个卤素原子，如碘、溴、氯和氟。
至于R2和R3中的保护羟基基团，可为所有一般用作保护基团的基团，可以不受特别限制，包括酯类保护基团、醚类保护基团等。
作为酯类保护基团的例子，有酰基团，如乙酰基、苯甲酰基等及可取代的氨基甲酰基基团，如二甲氨基甲酰基等。
作为醚类保护基团，有可取代甲硅烷基团，如叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基团等，(C1-C4)烷氧基(C1-C4)烷基基团，如甲氧甲基等，环缩醛基团，如四氢吡喃基等，及可取代甲基，有一个或多个可取代或不可取代的苯基取代基，如苄基、4-甲氧苄基、三苯甲基等。
作为R1中的1-6碳原子的低碳烷基基团例子，可能提到的有直链烷基基团，如甲基、乙基、丁基等，以及支链烷基基团，如异丙基、异丁基等。
所谓“生理盐”包括碱金属盐，如钠盐、锂盐等，碱土金属盐，如钙盐、镁盐等，铵盐，取代铵盐，诸如盐酸、硫酸、硝酸等无机酸的盐，以及诸如乙酸、富马酸、马来酸、酒石酸、甲磺硫酸等有机酸。
化学式(1)中表示的化合物的特别例子在下面列出。下面列出的化合物包括所有异构体，旋光性异构体和由此产生的消旋变异体，这里不列出盐的例子。
1.2，6-二氨基-9-[2-(1-羟乙基)-3-羟甲基-1-环丁基]嘌呤2.9-[2-(1-羟乙基)-3-羟甲基-1-环丁基]次黄嘌呤3.9-[2-(1-羟乙基)-3-羟甲基-1-环丁基]腺嘌呤4.9-[2-(1-羟乙基)-3-羟甲基-1-环丁基]鸟嘌呤5.2-氨基-6-氯-9-[2-(1-羟乙基)-3-羟甲基-1-环丁基]嘌呤
6.1-[2-(1-羟乙基)-3-羟甲基-1-环丁基]胞嘧啶7.1-[2-(1-羟乙基)-3-羟甲基-1-环丁基]胸腺嘧啶8.1-[2-(1-羟乙基)-3-羟甲基-1-环丁基]尿嘧啶9.5-(2-溴乙烯基)-1-[2-(2-羟乙基)-3-羟甲基-1-环丁基]尿嘧啶10.5-氟-1-[2-(1-羟乙基)-3-羟甲基-1-环丁基]尿嘧啶11.9-[2-(1-羟丙基)-3-羟甲基-1-环丁基]腺嘌呤12.9-[2-(1-羟丙基)-3-羟甲基-1-环丁基]鸟嘌呤13.2，6-二氨基-9-[2-(1-羟丙基)-3-羟甲基-1-环丁基]嘌呤14.9-[2-(1-羟丙基)-3-羟甲基-1-环丁基]次黄嘌呤15.2-氨基-6-氯-9-[2-(1-羟丙基)-3-羟甲基-1-环丁基]嘌呤16.1-[2-(1-羟丙基)-3-羟甲基-1-环丁基]胞嘧啶17.1-[2-(1-羟丙基)-3-羟甲基-1-环丁基]胸腺嘧啶18.1-[2-(1-羟丙基)-3-羟甲基-1-环丁基]尿嘧啶19.5-(2-溴乙烯基)-1-[2-(1-羟丙基)-3-羟甲基-1-环丁基]尿嘧啶20.5-氟-1-[2-(1-羟丙基)-3-羟甲基-1-环丁基]尿嘧啶21.9-[2-(1-羟丁基)-3-羟甲基-1-环丁基]腺嘌呤22.9-[2-(1-羟丁基)-3-羟甲基-1-环丁基]鸟嘌呤23.2，6-二氨基-9-[2-(1-羟丁基)-3-羟甲基-1-环丁基]嘌呤
24.9-[2-(1-羟丁基)-3-羟甲基-1-环丁基]次黄嘌呤25.2-氨基-6-氯-9-[2-(1-羟丁基)-3-羟甲基-1-环丁基]嘌呤26.1-[2-(1-羟丁基)-3-羟甲基-1-环丁基]胞嘧啶27.1-[2-(1-羟丁基)-3-羟甲基-1-环丁基]胞腺嘧啶28.1-[2-(1-羟丁基)-3-羟甲基-1-环丁基]尿嘧啶29.5-(2-溴乙烯基)-1-[2-(1-羟丁基)-3-羟甲基-1-环丁基]尿嘧啶30.5-氟-1-[2-(1-羟丁基)-3-羟甲基-1-环丁基]尿嘧啶例如，通过处理化学式(4)表示的化合物，可以获得本发明的化学式(1)表示的化合物。
(4)其中R1表示取代或不取代的1-6碳原子的低碳烷基基团，R2和R3分别表示氢原子或一个羟基保护基团，例如，根据一种已经知道的方法[D.T.Browne et al.，J.Am.Chem.Soc.，90，7302(1968);Y.F.Shealy et al.，J.Med.Chem.，30，1090(1987)]，通过化学式(5)和化学式(6)的中间产物，得出下面的反应式(1)。
于是，化学式(4)的化合物在诸如甲醇、DMF，DMSO的惰性溶剂中，在存在一种叔胺-如三乙基胺的情况下，温度从0℃到接近溶剂的沸点，最好是从20℃到150℃，经过1至12小时，与2-氨基-6-卤素-3，4-二氢-4-氧-5-硝基吡啶反应，可得到化学式(5)中的化合物。
然后，用诸如锌末等还原剂使化合物(5)的硝基在甲酸这样的酸性溶剂中还原，可得到化学式(6)的化合物。
化学式(6)中的化合物同从甲酸，原甲酸三(C1-C4)烷基酯如甲酸三甲酯，二乙氧基甲氧乙酸酯，甲酰胺等挑选出的任何一种试剂发生反应，可得到化学式(1)中的化合物。
上面所说的试剂的使用量相对于化学式(6)中的化合物为1.0个当量，更好的一些为1.1个当量。通常可大量过量。
这些试剂可用作一种溶剂。在用原甲酸三(C1-C4)烷基酯时，如果反应加一种酸性催化剂如盐酸等，效果会更好。
如果要用不同于这些试剂的物质作为溶剂，可选择诸如DMF、DMSO、二甲基乙酰胺等惰性溶剂。
反应的温度是0℃到190℃，最好是从20℃到140℃，时间为1到48小时。
在反应完成后，在这些反应混合物中加水，如果必要的话，这些反应混合物用氨水等进行处理，结果可得到化学式(1)的化合物。
化学式(4)所表示的化合物是反应过程(1)的初始材料，它们通过以下所示的反应过程(2)得到
在反应过程(2)中，化学式(7)中的R7为被取代的或未被取代的直链，支链的或环状的烷氧基，R3为氢原子或羟基保护基团，R4为氢原子或如式-C(＝X)-Y所表示的取代基，X为如氧、氮或硫原子，Y为例如，未被取代的或(C1-C6)烷基取代的氨基，1-10个碳原子的烷基，1-10个碳原子的烷氧基或1-10个碳原子的烷硫基。由化学式(7)所表示的化合物可用已知的方法得到。[M，Katagiri.et al.，Chem.Pharm.Bull.，38，288(1990)]。
由化学式(2)表示的化合物可由还原化学式(7)所表示的化合物而得到。在这个还原中，任何传统的还原剂，如金属氢化物，最好是二异丁铝氢化物(DIBA1-H)，都可使用。还原剂的使用量相对于化学式(7)中的化合物为0.5到30个当量，最好是1到10是当量。反应中的溶剂可用烃如苯、甲苯、己烷等，卤代烃如，二氯甲烷、氯仿等，和醚如四氢呋喃、二噁烷。卤代烃如二氯甲烷等的效果更好。反应的温度是-100℃到50℃，最好是-78℃到-30℃。反应时间是1秒到10个小时，最好是1分钟到1个小时。
化学式(3)表示的化合物(R2＝H)可由化学式(2)表示的化合物与一个醛基团的烷基化剂，例如，象Grignard试剂那样的(C1-C6)烷基金属化合物等反应而得。可以利用的(C1-C6)烷基金属化合物的特殊例子包括1-6碳原子的低烷镁溴化物等以及1-6碳原子的烷基锂，如甲基锂、乙基锂等。这一反应中可以使用的溶剂是那些对烷基化剂来说是稳定的溶剂，而用醚溶剂，如乙醚、二噁烷和其它可以得出好结果。这个实验在温度-100℃至100℃，最好-78℃至50℃下进行。
至于化学式(4)表示的化合物，当化学式(3)表示的化合物中的R4是氢原子时，这个化合物与化学式(4)的化合物相同。当R4是除氢原子以外的其它取代基时，根据不同的取代基，使用一种方法将R4换成氢原子，便可以得到化学式(4)的化合物。例如，当R4是氨甲酰基基团时，在10%盐酸水溶液中用亚硝酸钠处理，当R4在叔丁氧羰基基团时，用盐酸处理，便可以得到化学式(4)的化合物。
例如，在下列方法中，可以制备化学式(1)表示的化合物的旋光异构体。于是，化学式(4)表示的化合物-它是一种消旋性变异体，与不同的旋光酸混合，如旋光羧酸，得到两种非对映异构体盐，利用层析、结晶化或其它合适的方法，可以分离其中的每一种非对映异构体盐。利用常规方法，这些非对映异构体盐可以转化为化学式(4)表示的旋光性游离碱，例如可利用加一种碱分解这种盐，或利用离子交换树脂。作为选择，在化学式(1)、(2)、(3)、(4)、(5)、(6)或(7)表示的化合物中，将一种旋光性取代基移到R1、R2、R3、R4和R7的至少一个位子上，产生出非对映异构体，然后，这些物质经过分解，产生出一种旋光性化合物。另一种方法包括在准备过程中使用化学不对称合成法，例如，在存在能产生不对称配位体的情况下，使化学式(2)表示的化合物与有机金属试剂反应，可以得到化学式(3)表示的旋光性化合物。
下列实验例子证明了本发明化合物的强抗病毒性。
实验例子利用下面的方法试验了抗疱疹1病毒(HSV-1)(这是一种DNA病毒)的抗病毒活性。
Vero细胞(源于非洲绿猴的肾细胞)在六个容器的培养片上涂上一层，与100-150空斑单位(PFU)的病毒感染。经过一个小时37℃情况下的吸收时期，一个琼脂培养基(Eagle最少基本培养基中包括1.5%的琼脂)含有不同浓度的测试化合物(取自例子4)，翻转容器，在5%(V/V)二氧化碳恒温箱中，37℃条件下，培养72小时，计算空斑的数量，从中确定50%的抑制浓度(IC50)，下表中显示了取得的结果。
测试化合物序号 IC50(μg/ml)(HSV-1)4-1 45.24-2 0.163因为本发明的由化学式(1)表示的化合物表现出强的抗病毒性，它们可以有效地抑制唇疱疹、外生殖器疱疹、在免疫抑制时期引起单式疱疹的感染疾病的单式疱疹病毒1和2、在免疫抑制时期引起严重肺炎的细胞肥大病毒、作为鸡痘和带状疱疹病原病毒的带状水痘病毒、A型、B型、C型肝炎病毒、AIDS病毒等。
使用以上述方法获得的可用作抗病毒剂的本发明的化合物，可用口服、静脉注射、皮下注射或其它合适的方法。它们的使用一般是0.01至500mg/kg/天，尽管非常依赖于感染的病毒、症状、测试哺乳动物的年龄以及服用的方法，但本发明的化合物以将其与相应媒介物混合产生的制剂形式服用。这些可以使用的制剂形式包括药片、颗粒、精制颗粒、粉末、胶囊、注射剂、眼滴、opthalmic软膏、软膏和栓剂，这些制剂中的有效成分大约为0.01至99.99%。
通过以下的例子将更为详细地说明本发明的化合物的制备。这里展示的所有化合物都是消旋变异性的。
例1(1β，2α，3β)-1-叔丁氧羰基氨-3-叔丁二甲甲硅氧甲基-2-甲酰基环丁烷的制备(1β，2α，3β)-1-叔丁氧羰基氨-3-叔丁二甲甲硅氧甲基-2-甲氧羰基环丁烷(1.52g，4.07mmoles)的无水二氯甲烷溶液(30ml)用干冰丙酮冷却至-70℃，然后点滴加入DIBAl-H(1克分子甲苯溶液，6.11ml，11mmoles)。搅拌6分钟后，加入0.2N磷酸缓冲剂(PH7.0)，然后把产生的混合物放置于室温处并充分搅拌。反应产生的混合物用乙醚提取3次，产生的提取物用水和饱和氯化钠水溶液混合并冲洗，然后在无水的硫酸钠上干燥并减压蒸馏掉溶剂。对剩下的物质使用硅胶柱色谱法(洗脱液∶己烷-乙酸乙酯，5∶1)，就可得到(1β，2α，3β)-1-叔丁氧羰基氨-3-叔丁二甲甲硅氧甲基-2-甲酰基环丁烷(1.40g，100%)。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，TMS)δ(J值)
0.05(6H，s)，0.90(9H，s)，1.43(9H，s)1.78(1H，ddd，J＝8.7，8.7，8.7Hz)，2.30(1H，dd，J＝8.7，10.6Hz)，2.41(1H，m)，2.95(1H，dd，J＝7.9，2.0Hz)，3.58(2H，dd，J＝4.0，4.0Hz)，4.11(1H，m)，9.81(1H，d，J＝2.2Hz)，例2(1β，2α，3β)-1-叔丁氧羰基氨-3-叔丁二甲甲硅氧甲基-2-(1-羟乙基)环丁烷的制备(1β，2α，3β)-1-叔丁氧羰基氨-3-叔丁二甲甲硅氧甲基-2-甲酰基环丁烷(1.20g，3.49mmoles)减压干燥，然后在无水四氢呋喃(15ml)中溶解，并用干冰丙酮冷却至-70℃，在这些溶液中以0.94mole/l滴加入甲基镁溴化物(8.90ml，8.38mmoles)。历时6分钟，反应产生的混合物在-70℃搅拌30分钟。加入0.2N磷酸缓冲剂(PH7.0)，并停止反应后，反应产生的混合物放回室温条件并用乙醚提取3次，提取物用水和饱和氯化钠水溶液混合并冲洗，然后用无水的硫酸钠干燥，减压蒸馏掉溶剂。对残留物使用硅胶柱色谱法处理(洗脱液∶己烷-乙酸乙酯，5∶1)，初始材料(1β，2α，3β)-1-叔丁氧羰基氨-3-叔丁二甲甲硅氧甲基-2-甲酰基环丁烷首先被洗提(386.1mg，32%)。然后两种(1β，2α，3β)-1-叔丁氧羰基氨-3-叔丁二甲甲硅氧甲基-2-(1-羟乙基)环丁烷的非对映异构体相继洗提，就分别得到185.3mg(15.0%)和383.8mg(30.7%)非对映异构体。较早洗提的非对映异构体就定义为例2-1化合物，较晚洗提的非对映异构体就定义为例2-2化合物。
1H-NMR(200MHz，CDCl3，TMS)δ(J值)(例2-1)0.05(6H，s)，0.90(9H，s)，1.10(3H，d，J＝6.2Hz)，1.44(9H，s)，1.89(2H，m)，2.24(2H，m)，3.55(2H，dd，J＝2.1，4.0Hz)，3.69(1H，m)，4.77(1H，宽，J＝6.2Hz)，(例2-2)0.03(6H，s)，0.87(9H，s)，1.12(3H，d，J＝6.2Hz)，1.41(9H，S)
1.81(2H，m)，2.07(1H，ddd，J＝7.3，7.3，7.3Hz)，2.28(1H，ddd，J＝3.3，7.7，18.6Hz)，3.54(2H，m)，3.74(1H，m)，4.72(1H，宽)，
例3(1β，2α，3β)-1-氨-2-(1-羟乙基)-3-羟甲基环丁烷的制备(3-1) 向(1β，2α，3β)-1-叔丁氧羰基氨-3-叔丁二甲甲硅氧甲基-2-(1-羟乙基)环丁烷(例2-1化合物，185.3mg，0.54mmoles)的无水甲醇(5ml)液中加入1ml的4N盐酸(二恶烷溶液)，混合物在室温下整夜搅拌。减压从混合物中蒸馏掉溶剂。使剩下的物质在少量的甲醇中溶解，并加碳酸氢钠，使其中和。过滤掉沉淀物并减压将溶剂蒸馏掉。对剩下的物质使用硅胶柱色谱法处理(洗脱液∶二氯甲烷-甲醇，3∶1)，就可得到(1β，2α，3β)-1-氨-2-(1-羟乙基)-3-羟甲基环丁烷-(1)(例3-1化合物)(66.6mg，83%)。
1H-NMR(200MHz;CD3OD，TMS)δ(J值)1.16(3H，d，J＝6.3Hz)，1.75(1H，ddd，J＝8.7，8.7，8.7Hz)，2.11(2H，m)，2.33(1H，ddd，J＝11.0，7.7，7.7Hz)，3.48(1H，宽)，3.55(2H，d，J＝1.8Hz)，3.76(1H，q D，J＝6.54，6.5Hz)，(3-2) 以383.8mg(1.12mmol)的例2-2的化合物作为初始材料，按照(3-1)相同的方式可得到(1β，2α，3β)-1-氨-2-(1-羟乙基)-3-羟甲基环丁烷-(2)(例3-2化合物)[71.9mg(0.5mmol)，45%]。
例49-[(1β，2α，3β)-2-(1-羟乙基)-3-羟甲基-1-环丁基]-2-(化合物No.4)鸟嘌呤的制备。
(4-1)(1β，2α，3β)-1-氨-2-(1-羟乙基)-3-羟甲基环丁烷(例3-1化合物，66.6mg，0.46moles)在无水的DMF(1ml)中溶解然后加入三乙胺(55.7mg，0.55mmole)和2-氨基-6-氯-3，4-二氢-4-氧-5-硝基嘧啶(87.6mg，0.46moles)。所产生的混合物在50℃由浴4个小时加温，溶剂减压蒸馏，剩余的物质在甲酸(3ml)中溶解，逐渐向溶液加入锌粉(1.1g，18mmoles)，放置10分钟，完成加料后，混合物通过Kiriyama滤纸过滤掉。锌粉用甲醇冲洗，洗液同滤液结合，溶剂减压从混合物中蒸馏掉，就得到264.0mg的粗(1β，2α，3β)-1-(2，5-二氨-3，4-二氢-4-氧-6-嘧啶基)-2-(1-羟乙基)-3-羟甲基环丁烷，粗产品的一半(132.0mg)在甲酸(2.0ml)中溶解并用油浴在180℃加热10个小时，置于空气中冷却后，溶液悬浮于水中(2ml)，然后加入28%的氨水(2ml)，产生的混合物在室温下搅拌2个半小时，减压蒸馏掉溶剂，对剩下的物质用HP-20柱色谱法(用100%水到包含50%甲醇的水的洗脱液梯度洗提)，就得到9-[(1β，2α，3β)-2-(1-羟乙基)-3-羟甲基-1-环丁基]鸟嘌呤-(1)(化合物No.4-1，5.0mg)。
HPLC;
滞馏时间7.03分1H-NMR(200MHz，CD3OD，TMS)δ(J值)1.08(3H，d，J＝6.4Hz)，2.18(1H，m)，2.34(1H，m)，2.47(1H，m)，2.67(1H，m)，3.67(2H，d，J＝5.1Hz)，3.86(1H，qd，J＝6.5，6.5Hz)，4.62(1H，ddd，J＝8.8，8.8，8.2Hz)，7.88(1H，宽)。
(4-2) 用例3-2化合物作为初始物质，按照(4-1)相同的方式，可得到9-[(1β，2α，3β)-2-(1-羟乙基)-3-羟甲基-1-环丁基]鸟嘌呤-(2)(化合物No.4-2，15.1mg)。
HPLC;
滞馏时间4.77分[柱ODS-2，溶剂2%CH3CN-98%(1%磷酸缓冲剂)，流速1ml/min]1H-NMR(200MHz，CD3OD，TMS)δ(J值)1.01(3H，d，J＝6.3Hz)，2.19(1H，m)，2.32(1H，ddd，J＝9.9，9.9，9.9Hz)，
2.52(1H，ddd，J＝10.6，8.1，8.1Hz)，2.78(1H，m)，3.68(2H，d，J＝5.1Hz)，3.74(1H，m)，4.53(1H，ddd，J＝8.5，8.5，8.5Hz)，7.84(1H，宽)。
进一步，以与本发明相同的方式，除了用原甲酸三甲酯，二乙氧甲氧基乙酸酯或甲醛代替甲酸外，也可得到例4-2的化合物No.4-2。
权利要求
1.本发明提出化学式(1)表示的环丁烷衍生物的方法
(1)其中B表示鸟嘌呤-9-基，R1表示1-6碳原子的低碳烷基团，R2和R3分别表示氢原子或一个羟基保护基团，其中包括将化学式(6)表示的环丁烷衍生物
其中R1，R2和R3和上面定义的一样，与选自甲酸、原甲酸三(C1-C4)烷基酯、二乙氧甲氧乙酸酯和甲酰胺反应。
2.根据权利要求1所述方法，其中的R1是甲基基团，R2和R3分别是一个氢原子。
3.根据权利要求1所述方法，其中的试剂是甲酸。
4.根据权利要求1所述方法，其中的反应是在0℃-190℃溶剂中进行。
5.根据权利要求4所述方法，其中的溶剂是甲酸。
6.根据权利要求1所述方法，其中的反应混合物在反应完成后用氨水处理。
7.产生化学式(3)表示的环丁烷衍生物的方法
(3)其中R1表示1-6碳原子的低碳烷基团，R3表示氢原子或羟基保护基团，R4表示氢原子或一个取代基，其中包括将化学式(2)表示的环丁烷衍生物
(2)其中R3和R4与上述定义一样，与一个醛基烷基化剂反应。
8.根据权利要求7所述方法，其中的R1是甲基基团。
9.根据权利要求7所述方法，其中的试剂是C1-C6甲基镁溴化物或C1-C6烷基锂。
10.根据权利要求7所述方法，其中的反应是在-100℃至100℃溶剂中进行。
11.根据权利要求10所述方法，其中的溶剂是醚溶剂。
全文摘要
本发明提出化学式(1)表示的环丁烷衍生物及其生理盐
文档编号C07C223/04GK1060842SQ91109619
公开日1992年5月6日 申请日期1991年10月9日 优先权日1990年10月9日
发明者永井昌史, 佐川征博, 池田龙治, 塩泽明 申请人:日本化药株式会社
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