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2021-02-02 13:02:11|
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起点商标网 专利名称：异噻唑羧酸衍生物，含有这些衍生物的稻瘟病防治剂及使用这些防治剂的稻瘟病防治方法
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本发明涉及在稻谷栽培中显示对稻瘟病(Pyricularia oryzae)有优良活性的异噻唑羧酸衍生物，含有这些衍生物作为活性成分的稻瘟病防治剂，以及使用这些防治剂的稻瘟病防治方法。
病虫害防治在稻谷栽培中起重要的作用。稻瘟病(Pyricularia oryzae)是一种特别严重的病害，因此已开发并使用了多种杀真菌剂和防治方法。然而，不能认为这些防治方法或杀真菌剂是完全有效的。实际上，它们包含有一种或多种仍需克服的，如防治效果方面的缺点。在日本专利公开NO.1995/1968中公开了某些异噻唑羧酸衍生物具有杀真菌和杀细菌的活性，其中描述了异噻唑羧酸酯类及胺盐类对由Xanthomonas vesicatoria引起的番茄病害、由Uromyces phaseoli var typica引起的大豆病害以及烟草野火病显示出防治效果。但是，该专利公开未提到这些药剂对稻瘟病的效果。
此外，美国专利US3，341，547(1967)公开了异噻唑碳化酰胺具有除莠剂作用。
但是，不能由于判断它们对其他病害有效而得出对特定疾病有特殊效果的结论。通过已知的事实或经验规律也已证明，不能以类似的方式来讨论除莠剂的效果和对特定病害的防治。例如，农用链霉素被用来防治烟草野火病和由Xanthomonas引起的作物病害，但它对稻瘟病显示出完全没有效果。相反，广泛用作稻瘟病防治剂的富士一号、pyrochelon等，显示对其他疾病无任何效果。
稻瘟病是一种造成稻田严重损害的病害。从而，迄今已试验了各种不同的防治方法。近来。某些种类的化学药剂被用来作为防治稻瘟病的杀真菌剂。然而，它们在很多方面(如杀真菌)是没有足够效果的。
通常，可在试管内测试杀真菌剂的有效性或无效性。在实验室内研究杀真菌剂的效果是容易的。这是由于杀真菌剂直接作用于相应的真菌上。然而，某些在试管内没有杀真菌效果的化学药剂却可防治作物的病害。但是，这类间接效果在许多场合下不能在试管中测试，因此不易研究它们。
为了克服上述常规防治药剂所存在的问题，本发明人对不同化合物在防治稻瘟病方面的可能效果进行了研究。结果，发现了某些特殊的异噻唑羧酸衍生物对稻瘟病具有优良的防治效果，因此导致了本发明的完成。
尽管这些衍生物本身对pyricularia oryzae不呈现显著的抗真菌活性，但它们具有可对稻谷产生作用，因而增强稻谷抵抗稻瘟病的能力的独特性能。
从而，本发明提供了一种稻瘟病防治剂，该防治剂含有由下面式(Ⅰ)表示的作为活性成分的一种异噻唑羧酸衍生物
(Ⅰ)
其中R1表示一个氢或卤原子或C1-4烷基或C1-3烷氧基，R2代表一个氢或卤原子或一个硝基或C1-4烷基，Y代表一个OR3基(R3为一个氢或碱金属原子，C1-4烷基或一个NHR5R6R7基，R5、R6和R7是一个氢原子或C1-4烷基)，一个NHR4基(R4是一个氢原子，一个直链或支链的C1-16烷基，C5-7环烷基，环己烯基，二甲氨基或糠基，或由一个或多个C1-8烷氧基，C1-3烷基硫，苯基和/或卤代苯基取代的C1-4烷基)，或吗啉代基，本发明还提供了制备该衍生物的方法，含有该衍生物作为活性成分的稻瘟病防治剂，以及使用该防治剂的稻瘟病防治方法。
当使用该防治剂通过浸没操作处理稻田时，该衍生物被吸收到稻谷作物中，因此使其抗病能力显著增强。
尽管某些上述式(Ⅰ)所包括的异噻唑羧酸衍生物为公知的化合物，但其酰胺衍生物是新的化合物。迄今已经知道这些化合物中没有一种在任何实践水平上对稻瘟病具有防治效果。
本发明的化合物具有非常独特的效果，尽管它们对pyricularia oryzae没有显著的抗真菌效果，或即使有抗真菌效果也非常弱，但它们显示出对稻瘟病的优良防治效果。可以认为，将本发明的任一种稻瘟病防治剂施用于稻谷作物都会促进在稻谷作物体内生成一种抗真菌物质，如植物抗毒素，因此使植物对病害造成的损害产生抵抗能力，防止感染pyricularia oryzae并避免病害的发展。通过任何迄今通常进行的抗微生物试验(如培养皿试验)皆不能发现这些独特的效果。
日本专利公开NO.1995/1968中的实施例描述了异噻唑羧酸酯类对由Xanthomonas Vesicatoria引起的番茄病害，由Uromyces phase oli var.typica引起的大豆病害以及烟草野火病显示出防治效果并对某些品种的真菌，如Aspergillus niger，Penicillium expansum和Alternaria solani等具有抗真菌效果。
现在已发现本发明的衍生物对之有效的稻瘟病与上述病害完全不同，它是一种可使稻谷传染的病害。即使考虑到过去的实例，也相当清楚，根本不能根据对其他病害有效的化学药剂来推导出对上述病害有效的化学药剂。例如，农用链霉素可用于烟草野火病或由Xanthomonas引起的病害，但没有对由pyricularia oryzae引起的病害显示出任何效果。相反，广泛用作稻瘟病防治剂的富士一号，pyroguilon等对其他病害显示没有任何效果。
在由式(Ⅰ)表示的化合物中，能显示出更好稻瘟病防治效果的那些化合物是异噻唑羧酸衍生物，其中Y由OR5代表，而R3是一个氢或碱金属原子，或由NHR4代表，而R4是一个氢原子或一个直链或支链的C1-16烷基。含有它们作为活性成分的稻瘟病防治剂更为有效。
尽管式(Ⅰ)所包括的某些化合物是迄今已知的化合物，但由下面式(Ⅱ)表示的异噻唑羧酸酰胺衍生物是新的化合物。
(Ⅱ)其中R1代表一个氢或卤原子或C1-4烷基或C1-3烷氧基，R2表示一个氢或卤原子或硝基或C1-4烷基，Y1代表一个NHR4基(R4是直链或支链C1-16烷基，C5-7环烷基，环己烯基，二甲氨基或糠基，或由一个或多个C1-8烷氧基、C1-3烷基硫、苯基和/或卤代苯基所取代的C1-4烷基)，或吗啉代基。
能显示较好稻瘟病防治效果的新化合物可包括式(Ⅱ)的异噻唑羧酸酰胺衍生物，其中Y1表示一个NHR4基，R4是一个氢原子或直链或支链C4-16烷基。
可根据日本专利公开NOS.1995/1968和21432/1968所公开的方式，按照如下反应式1，2和3所指出的方法制备式(Ⅱ)所表示的化合物。
不被式(Ⅱ)所包括的式(Ⅰ)化合物为已知化合物。其中Y代表一个-O-+NHR5R6R7基，这些化合物可根据以下反应图解4制得反应图解4
与制备本发明新化合物有关的由反应图解3所表示的反应，将在下面详细描述。
通过现有技术中已知的方法用亚硫酰氯将异噻唑-5-羧酸衍生物(4)转化成羧酸酰氯(7)。虽然即使把异噻唑-5-羧酸衍生物(4)与亚硫酰氯简单地混合和加热，反应也能顺利地进行，但是反应多半在苯、甲苯或其他惰性溶剂中进行。反应在回流下经1-3小时后，用蒸馏法除去过量的亚硫酰氯。添加诸如苯或甲苯等溶剂，随后用蒸馏法完全除去亚硫酰氯。残渣可用作后续步骤中的羧酸酰氯。
然后将所得到的酰基氯(7)与胺类的一种化合物反应，由此可得到异噻唑-5-羧酸酰胺衍生物(8)。常规的酰胺合成方法皆可用于这一酰胺化作用。下文将介绍一种有代表性的方法。将酰基氯溶于一种惰性溶剂中，如苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二恶烷、乙酸乙酯、氯仿或二甲基甲酰胺等，以相当于或略为超过羧酸酰氯(7)的当量向其中加入一种碱，如三乙胺或吡啶。将所获的混合物在冰水浴上冷却，在5-10℃下逐渐添加胺。尽管在许多场合下该反应可瞬时地进行，但通常将反应混合物在相同的温度下搅拌附加的30分钟至1小时以使反应完全。可使用2当量或更多量的胺来代替碱，如三乙胺或吡啶来进行该反应。
反应完全后，添加大量的水，随后添加溶剂，如乙酸乙酯、苯或甲苯以进行萃取操作。依次用盐酸、碳酸氢钠水溶液和水来洗涤有机溶剂，然后用硫酸钠干燥。采用蒸馏溶剂法可得到异噻唑-5-羧酸酰胺衍生物(8)的纯产品。如果需要，可以通过重结晶或柱色谱制得高纯产物。
式(Ⅱ)所表示的异噻唑羧酸衍生物的制备方法可以归纳如下制备一种由下式(Ⅱ)表示的异噻唑羧酸酰胺衍生物的方法
(Ⅱ)其中R1代表一个氢或卤原子或C1-4烷基或C1-3烷氧基，R2代表一个氢或卤原子或一个硝基或C1-4烷基，Y1表示NHR4基(R4是一个氢原子，直链或支链C4-16烷基，C5-7环烷基，环己烯基，二甲氨基或糠基，或由一个或多个C1-6烷氧基、C1-3烷基硫、苯和/或卤代苯基所取代的C1-4烷基)，或一个吗啉代基，该方法包括把由下式(Ⅲ)表示的酰基氯
(Ⅲ)
(其中R1和R2的定义同上)与一种由下式(Ⅳ)表示的胺反应
(其中R4代表一个氢原子，一个直链或支链C4-16烷基，C5-7环烷基，环己烯基，二甲氨基或糠基，或由一个或多个C1-6烷氧基、C1-3烷基硫、苯基和/或卤代苯基取代的C1-4烷基)，或与吗啉代基反应。
可将本发明的农用杀真菌剂与农用化学药剂，如其他杀真菌剂、杀虫剂、除莠剂和植物生长调节剂、土壤改良剂或肥料物质配制成混合制剂使用，与它们共同结合起来使用就更不必说了。
尽管本发明的化合物可以单独使用，但较好的是把它与载体，包括固体或液体填充剂混合成组合物的形式来使用。此处所用术语“载体”是指合成的或天然的，无机的或有机的物质，添加它们以增强本发明防治剂的特色，即有助于通过稻谷作物根部吸收该衍生物，由此在浸没施用时就赋予稻谷作物抗病害的能力，同时还有助于作为活性成分的化合物进行贮存、运输和管理。
合适的固体载体包括，例如粘土，如蒙脱石、高岭土和膨润土;无机物质，如硅藻土、石膏粉、滑石、蛭石、石膏、碳酸钙、硅胶和硫酸铵;植物有机物质，如大豆浆、锯屑和小麦粉;以及尿素。
合适的液体载体包括，例如芳香烃类，如甲苯、二甲苯和异丙基苯;烷属烃类，如煤油和矿物油;卤代烃类，如四氯化碳、氯仿和二氯乙烷;酮类，如丙酮和甲基乙基酮;醚类，如二噁烷、四氢呋喃和二甘醇二甲基醚;醇类，如甲醇、乙醇、丙醇和二甘醇;二甲基甲酰胺;二甲亚砜;和水。
此外，为了增强本发明化合物的效果，根据目的，并考虑到制备方式以及所使用的农田等因素，可以单独或结合使用如下所述的那些辅助剂。
为了乳化、分散、散布、润湿、粘结或稳定等目的，可添加如下辅助剂阴离子表面活性剂，如木质素磺酸盐类、烷基苯磺酸盐类、烷基硫酸盐类、聚氧亚烷基烷基硫酸盐类和聚氧亚烷基烷基磷酸酯类;非离子型表面活性剂，如聚氧亚烷基烷基醚类、聚氧亚烷基烷芳基醚类、聚氧亚烷基烷基胺类、聚氧亚烷基烷基酰胺类、聚氧亚烷基烷基硫醚类。聚氧亚烷基脂肪酸酯类、甘油脂肪酸酯类、脱水山梨醇脂肪酸酯类、聚氧亚烷基脱水山梨醇脂肪酸酯类和聚氧亚丙基-聚氧亚乙基嵌段共聚物;润滑剂，如硬脂酸钙和石蜡;稳定剂，如磷酸氢异丙酯;甲基纤维素;羧甲基纤维素;酪蛋白;阿拉伯胶等等。必需指出，辅助剂不限于上面列举的那些物质。
本发明各种化合物的有效量通常在粉剂中为0.5-20%(重量)，在乳剂中为5-50%(重量)，在可湿粉中为9-90%(重量)，在颗粒制剂中为0.1-20%(重量)，以及在流动性制剂中为9-90%(重量)。另一方面，在各种制剂中载体的量通常在粉剂中为60-99%(重量)，在可湿粉中为9-90%(重量)，在颗粒制剂中为80-99%(重量)，在乳剂中为40-95%(重量)，以及在流动性制剂中为9-90%(重量)。此外，辅助剂的总量通常在粉剂中为0.1-20%(重量)，在乳剂中为1-20%(重量)，在可湿粉中为0.1-20%(重量)，在颗粒制剂中为0.1-20%(重量)，以及在流动性制剂中为0.1-20%(重量)。
本发明的稻瘟病防治剂可供使用并且它在稻谷栽培中存在pyricularia oryzae潜在危险的整个生长阶段都显示出极好的防治效果。
当它们被用于，例如在通常栽培中移植前培植阶段的秧田时，在施用率为每箱(60cm×30cm)40-80g，或用活性成分的量来表示为0.2-2g活性成分/箱时，它们可显示出其效果。当它们被施用于移植后的稻田时，可以紧接于移植后直至穿靴(Booting)这一整段期间内使用它们并且在施用率为0.5-5kg/10公亩，或用活性成分的量表示为25-250g/10公亩时它们可显示出其活性。
当然，在不采用移植的，例如采用直接播种栽培的方法中，也可使用类似的处理。
通过这种施用方法，它可在稻谷作物体内促进形成一种抗真菌物质，该物质起抵抗pyricularia oryzae的作用，从而增强对病害的抵抗能力。
从而，本发明的各个防治剂在施用后需耗费一些时间才能显示其防治效果，这是因为该防治剂不直接作用于pyricularia oryzae，而是增强稻谷本身的抵抗能力。因而合乎要求的是在靠近预期会发生稻瘟病的时间以前2-50天施用防治剂。尽管该防治剂与迄今所用的那些防治剂相比，其效果可保持长得多的时间，但使用频率通常为每季节1-3次。
下面将通过如下实施例来描述本发明式(Ⅰ)某些异噻唑羧酸衍生物的制备方法。
实施例13-甲基-5-异噻唑羧酸(化合物NO.1)的合成将5-氰基-3-甲基-异噻唑(10.5g)在100ml 2N氢氧化钠水溶液中，于回流下加热2小时。将所形成的均质溶液冷却至室温，并进一步用冰冷却。然后用浓盐酸将其PH调至3-4。用过滤法收集沉淀的结晶，然后在减压下于60℃干燥，由此得到10.1g 3-甲基-5-异噻唑羧酸(产率83.4%)。熔点203-204℃。
实施例23，4-二氯-5-异噻唑羧酸(化合物NO.2)的合成1)5-氰基-3，4-二氯异噻唑的合成将氰化钠(49.0g)加入500ml二甲基甲酰胺中，接着在搅拌下于室温在一小时内滴加76.1g二硫化碳。由于放热而使反应混合物的温度达到30℃。滴加完毕后，在室温下搅拌该混合物一小时并在60℃再搅拌3小时。然后使反应混合物在室温下保持12小时，在此期间有大量的结晶沉淀出来。把这样得到的结晶在搅拌下分散在反应混合物中，将氯气喷射入反应混合物中。当由于起初的放热而使内部温度达到70℃时，将反应混合物置水浴上冷却。当内部温度降至65℃时，移去水浴。这一操作进行2.5小时，同时调节喷入的氯气量以将温度保持在60-65℃。使反应再继续30分钟直至放热作用减弱，而这时内部温度降至35℃。然后在室温下喷射氮气1小时以把残余的氯气清除掉。
当将反应混合物在激烈搅拌下滴加入1500ml水中时，沉淀出结晶并伴随放热和起泡。这时进行冷却以使水温保持在35-60℃范围内。在滴加完毕后，在冰冷下把得到的混合物搅拌直至混合物的温度降至5℃为止。然后用过滤法收集生成的沉淀并将其溶解在500ml乙酸乙酯中。在将不溶物质过滤掉后，用无水硫酸镁使滤液干燥。当在减压下蒸馏掉溶剂后，得到橙黄色片状结晶。将这些结晶置于尽量少的甲醇中重结晶，由此得到5-氰基-3，4-二氯异噻唑，产率为87.6%。熔点84.5-85℃。
2)3，4-二氯-5-异噻唑羧酸的合成将19.6g在实施例2-1)中所得的5-氰基-3，4-二氯异噻唑置于400ml 2N氢氧化钠水溶液中，于回流下加热2小时。将反应混合物冷至5℃，然后添加浓盐酸把混合物的PH值调至3-4。用过滤法收集沉淀的结晶并将其置沸水中重结晶，由此得到18.8g白色结晶(熔点178-179℃)(产率86.5%)。
红外光谱(cm-1，准线)2982-2751，2754，1733，1513，1502，1419，1377，1344，1315，1225，1111，968，856，832，702元素分析C H N Cl S计算值(%)24.36 0.51 7.07 35.81 16.16实测值(%)23.38 0.59 7.49 34.95 16.06元素分析和红外光谱的数据表明，白色结晶是3，4-二氯-5-异噻唑羧酸。
实施例3N-正丁基-3-甲基-5-异噻唑羧酸酰胺(化合物19)的合成将3-甲基-5-异噻唑羧酸(2.3g)溶于40ml乙酸乙酯中。在添加2g三乙胺后，用冰水浴将得到的混合物冷却并于5-10℃下滴加1.5g正丁胺。滴加结束后，继续搅拌30分钟。依次用碳酸氢钠水溶液和水洗涤反应混合物。在用硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，结果得到2.60g油状的N-正丁基-3-甲基-5-异噻唑羧酸酰胺。
实施例43，4-二氯-N-正戊基-5-异噻唑羧酸酰胺(化合物NO.29)的合成将亚硫酰氯(6ml)加入0.60g 3，4-二氯-5-异噻唑羧酸中，随后回流30分钟。在蒸馏除去过量亚硫酰氯后，加入苯并在减压下蒸馏除去低沸点物质。将四氢呋喃(15ml)和三乙胺(0.5g)加入残渣中，随后在冰冷却下于5-10℃滴加0.38g正戊胺在四氢呋喃中的溶液。把所获混合物在室温搅拌30分钟，然后将该混合物倾入大体积水中。然后用100ml乙酸乙酯萃取所获的水溶液，随后用类似于合成实例3的方法处理。得到一种油状的3，4-二氯-N-正戊基-5-异噻唑羧酸酰胺(产量0.75g)。
下面将描述酯类、碱金属盐类和胺盐类的制备方法。
实施例53，4-二氯异噻唑-5-羧酸异丙酸酯(化合物NO.6)的合成将亚硫酰氯(20g)加入1.5g 3，4-二氯异噻唑-5-羧酸中并在回流下将所获的混合物加热1小时。在减压下蒸馏除去过量的亚硫酰氯，然后加入少量苯并再次在减压下蒸馏掉溶剂以除去痕量的亚硫酰氯。往残渣中加入无水二乙醚(10ml)，由此得到酰基氯溶液。
将2-丙醇(0.54g)和三乙胺(0.92g)溶于无水二乙醚中，在冰冷却下，向其中滴加入上述制得的酰基氯溶液。然后使其在30℃反应30分钟，并过滤除去不溶物，把滤液浓缩，然后在硅胶柱上(正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)通过色谱提纯，得到1.02g标题化合物。
实施例63，4-二氯异噻唑-5-羧酸钾(化合物NO.7)的合成将溶于3ml水中的氢氧化钾(0.27g)加入3，4-二氯异噻唑-5-羧酸(0.95g)在4ml乙醇的溶液中。在减压下蒸馏除去溶剂。用少量乙醇洗涤所得的结晶。
实施例73，4-二氯-5-异噻唑羧酸酰胺(化合物NO.4)的合成将浓硫酸(10ml)加入1.0g 5-氰基-3，4-二氯异噻唑中。当在110℃下加热20分钟后，异噻唑化合物完全溶解。将反应混合物用冰冷却，并用过滤法收集沉淀的结晶。然后将所获结晶置于1∶1乙醇和水的混合溶剂中进行重结晶。
实施例83-甲基-异噻唑羧酸三乙基铵盐(化合物NO.8)的合成将3-甲基-5-异噻唑羧酸(1.0g)溶于10ml无水四氢呋喃中，在搅拌下于室温向其中滴加0.72g三乙胺在5ml无水四氢呋喃中的溶液。在室温下将得到的混合物再搅拌30分钟，然后在减压下蒸馏除去溶剂，结果得到1.71g(化学计算量)标题化合物。
实施例93-甲基-5-异噻唑羧酸异丙基铵盐(化合物NO.9)的合成将3-甲基-5-异噻唑羧酸(1.0g)溶于10ml无水四氢呋喃中，在搅拌下于室温向其中滴加0.41g异丙胺在5ml无水四氢呋喃中的溶液。随着滴加的进行，同时形成白色结晶。在室温下将反应混合物再搅拌30分钟后，用过滤法收集结晶并用少量无水四氢呋喃洗涤。在减压下于40℃将结晶干燥3小时，结果得到1.20g标题化合物(产率85%)。
实施例103，4-二氯-5-异噻唑羧酸三乙基铵盐(化合物NO.10)的合成将实施例2所得的1.0g 3，4-二氯-5-异噻唑羧酸溶于10ml无水四氢呋喃中，随后滴加0.52g三乙胺在5ml无水四氢呋喃中的溶液。在室温下将所得的混合物再搅拌30分钟，然后在减压下蒸馏除去溶剂，结果得到1.51g(化学计算量)的标题化合物。
实施例113，4-二氯-5-异噻唑羧酸异丙基铵盐(化合物NO.11)的合成将实施例2所得的1.0g 3，4-二氯-5-异噻唑羧酸溶于10ml无水四氢呋喃中。在室温下搅拌所获的混合物，同时滴加0.30g异丙胺在5ml无水四氢呋喃中的溶液。随着滴加的进行，同时形成白色结晶。在室温下将得到的混合物再搅拌30分钟，用过滤法收集结晶，然后用少量无水四氢呋喃洗涤。在减压下于40℃将结晶干燥30分钟，结果得到1.10g标题化合物(产率85%)。
根据上述实施例，可通过使用已知工艺容易地合成本发明的其他化合物。代表性化合物(包括上述实施例的化合物)示于表1。
尽管可以使用这些纯化合物，但将其以制剂形式使用更为有效。下面将描述制剂的例子。必需指出，以下制剂的例子是通过实施例的方式给出的。下述实施例中所有的“份”或“份数”皆是指“重量份或份数”或“%(重量)”。
制剂实施例1(颗粒制剂)将5份3-甲基异噻唑-5-羧酸(化合物NO.1)，22份膨润土，70份滑石，3份“苏乳播(sorpol)5060”(表面活性剂;Toho chemical Industry Co.Ltd.生产的商品名)和少量消泡剂混合成均匀物料，通过篮式制粒机制粒，然后干燥，结果得到了颗粒制剂。
制剂实施例2(颗粒制剂)将5份3，4-二氯异噻唑-5-羧酸(化合物NO.2)，60份膨润土，31份滑石，1份十二烷基苯磺酸钠，1份聚氧乙烯烷芳基醚和2份木素磺酸钠混合。往该混合物中添加适量水并混匀。用制粒机将所获物料制粒并用现有技术中已知的方法干燥，结果得到100份颗粒制剂。
制剂实施例3(颗粒制剂)将5份3，4-二氯异噻唑-5-羧酸酰胺(化合物NO.4)，35份膨润土，57份滑石，2份木素磺酸钠和1份十二烷基苯磺酸钠混合。往混合物中添加适量水并混匀。用制粒机将所获物料制粒并用现有技术中已知的方法干燥，结果得到100份颗粒制剂。
制剂实施例4(颗粒制剂)将5份3，4-二氯异噻唑-5-羧酸钾(化合物NO.5)，60份膨润土，31份粘土，2.5份烷基苯磺酸钠和0.5份聚乙烯醇研磨并混合成均匀的混合物。往该混合物中添加适量水并混匀。用制粒机将所获物料制粒并用现有技术中已知的方法干燥，结果得到100份颗粒制剂。
制剂实施例5(颗粒制剂)将2份3-甲基-N-正辛基异噻唑-5-羧酸酰胺(化合物NO.23)，94.7份粘土，0.2份磺基琥珀酸二烷基酯，0.1份烷基硫酸钠和3.0份多羧酸钠研磨并混合成均匀的混合物。往该混合物中添加适量水并混匀。用制粒机将所获物料制粒并用现有技术中已知的方法干燥，结果得到100份颗粒制剂。
制剂实施例6(颗粒制剂)将3份N-正庚基-3-甲基异噻唑-5-羧酸酰胺(化合物NO.22)、93.5份粘土、0.5份磺基琥珀酸二烷基酯和3份羧甲基纤维素研磨并混合成均匀的混合物。往该混合物中添加适量水并混匀。用制粒机将所获物料制粒并用现有技术中已知的方法干燥，结果得到100份颗粒制剂。
制剂实施例7(可湿粉)将50份N-正丁基-3-甲基-5-异噻唑羧酸酰胺(化合物NO.19)、40份碳酸钙、5份“solpol 5039”(阴离子表面活性剂和白碳的混合物;Toho Chemical Industry Co.Ltd.生产的商品名)和5份白碳均匀地混合并研磨成可湿粉。
制剂实施例8(可湿粉)将70份N-正戊基-3-甲基-5-异噻唑羧酸酰胺(化合物NO.20)，25份高岭土，3份“solpol 5039”和2份白碳均匀地混合并研磨成可湿粉。
制剂实施例9(可湿粉)将50份N-正己基-3-甲基-5-异噻唑羧酸酰胺(化合物NO.21)，40份碳酸钙，5份“solpol 5039”和5份白碳均匀地混合并研磨成可湿粉。
制剂实施例10(可湿粉)将70份N-正庚基-3-甲基-5-异噻唑羧酸酰胺(化合物NO.22)，25份高岭土，3份“solpol 5039”和2份白碳均匀地混合并研磨成可湿粉。
制剂实施例11(可湿粉)在40份3，4-二氯-N-正己基-5-异噻唑羧酸酰胺(化合物NO.30)，5份“solpol3353”(非离子表面活性剂;Toho Chemical Industry Co.Ltd生产的商品名)，5份1%黄原胶水溶液，40份水和10份1，2-亚乙基二醇之中，先将活性成分以外的成分结合成均匀的溶液。然后添加本发明的化合物。通过搅拌后，在砂磨机中将该混合物湿磨，结果获得了可湿粉。
制剂实施例12(乳剂)将20份3，4-二氯-N-正辛基-5-异噻唑羧酸酰胺(化合物NO.32)、55份二甲苯、20份N，N-二甲基甲酰胺和5份“solpol2680”(表面活性剂，Toho Chemical Industry Co.，Ltd.生产的商品名)均匀混合成乳剂。
制剂实施例13(流动性制剂)在40份N-正庚基-3-甲基-5-异噻唑羧酸酰胺(化合物NO.22)、5份“solpol3353”、5份1%黄原胶水溶液、40份水和10份1，2-亚乙基二醇之中，先将活性成分以外的成分混合成均匀溶液。然后加入本发明的化合物。通过搅拌后，在砂磨机中将该混合物湿磨，结果得到流动性制剂。制剂实施例14(粉剂)将10分N-正辛基-3-甲基-5-异噻唑羧酸酰胺(化合物NO.23)、90份粘土均匀地混合，结果得到一种粉剂。
制剂实施例15(粉剂)将5份3，4-二氯-N-正庚基-5-异噻唑羧酸酰胺(化合物NO.31)、40份粘土和55份滑石研磨并混合，结果得到一种粉剂。
下面将通过如下试验专门描述使用本发明的稻瘟病防治剂时所产生的优良的稻瘟病防治效果。
试验1(稻瘟病防治效果试验-处理秧田)在每次试验中，用制剂实施例2所得的颗粒制剂以预定的每苗床使用率来处理已在稻秧田床(30cm×60cm)中培植过的稻苗(品种Mangetsu Mochi;二叶期)。三天后，将稻苗移植到1/5000公亩瓦氏(Wagner)罐中并在温室中培植。移植后30天，喷射pyricularia oryzae孢子悬浮液并在稻谷作物上培养。然后使稻谷作物在高湿度下于25℃生长1周，然后计算病灶数。按照以下公式计算防治值。三次重复试验的结果归纳于表2中。
防治值(%)＝1- (处理过罐中的病灶数)/(未处理罐中的病灶数) ×100
表2-1
＊对比化合物 A噻菌灵[3-烯丙氧基-1，2-苯并异噻唑-1，1-二氧化物]表2-2
＊对比化合物表2-3
＊对比化合物试验2(稻瘟病防治效果试验-浸没法施用试验)在每次试验中，将稻苗(品种Mangetsu Mochi;3叶期)移植至1/10000公亩瓦氏罐中，然后在温室中栽培1星期。通过使用制剂实施例2中所制得的颗粒制剂以预定的每公亩使用率在水面上处理稻苗。30天后，喷射pyricularia oryzae孢子悬浮液并在稻谷作物的叶子上培养。然后使稻谷作物在高湿度下于25℃生长1周，以1周间隔计算病灶数。将三次重复试验的结果列于表3中。
表3-1
表3-2
＊对比化合物试验3(对pyricularia oryzae的抗真菌活性)在每次试验中，将一菌落盘(直径6mm)的pyricularia oryzae接种入含有100ppm化合物的PDA培养基中。该培养基在25℃培养5天后，探查菌丝生长程度。结果列于表4中。
表4-1
从试验1，2和3的结果可看出，与噻菌灵(在实际应用的稻谷作物的罐试验中所用的对比杀真菌剂)相比，这些异噻唑衍生物未显示对pyricularia oryzae显著的抗真菌活性，但对它显示了较高的防治效果。从而，它们在稻谷栽培中对防治pyricularia oryzae来说是有效的。
尽管用较佳实施方案描述了本发明，但应理解，对本领域的普通技术人员来说，各种变化和改进都是显而易见的。这些变化和改进皆被认为处于所附权利要求的权限和范围之内。
权利要求
1.一种稻瘟病防治剂，它含有一种作为活性成分的，由下式(Ⅰ)表示的异噻唑羧酸衍生物
(Ⅰ)其中R1代表一个氢或卤原子或C1-4烷基或C1-3烷氧基，R2代表一个氢或卤原子或一个硝基或C1-4烷基，以及Y表示一个OR3(R3是一个氢或碱金属原子，C1-4烷基或NHR5R6R7基团；R5、R6和R7是一个氢原子或C1-4烷基)，一个NHR4基(R4是一个氢原子，一个直链或支链C1-16烷基，C5-7环烷基，环己烯基，二甲氨基，或糠基，或由一个或多个C1-6烷氧基、C1-3烷基硫、苯基和/或卤代苯基取代的C1-4烷基)，或一个吗啉代基。
2.权利要求1的试剂，其中Y代表一个OR3基，R3是一个氢或碱金属原子，或代表一个NHR4基，R4是一个氢或直链或支链C1-16烷基。
3.一种由下式(Ⅱ)表示的异噻唑羧酸酰胺衍生物
(Ⅱ)其中R1代表一个氢或卤原子或C1-4烷基或C1-3烷氧基，R2代表一个氢或卤原子或硝基或C1-4烷基，以及Y1代表一个NHR4基(R4是直链或支链C4-16烷基，C5-7环烷基，环己烯基，二甲氨基或糠基，或由一个或多个C1-6烷氧基、C1-3烷基硫、苯基和/或卤代苯基团取代的C1-4烷基)，或一个吗啉代基。
4.权利要求3的衍生物，其中Y′代表一个NHR4基，R4是直链或支链C4-16烷基。
5.一种制备异噻唑羧酸酰胺衍生物的方法，该衍生物由下式(Ⅱ)表示
(Ⅱ)其中R1代表一个氢或卤原子或C1-4烷基或C1-3烷氧基，R2代表一个氢或卤原子或硝基或C1-4烷基，以及Y′代表一个NHR4基(R4是一个氢原子，一个直链或支链C4-16烷基，C5-7环烷基，环己烯基，二甲氨基或糠基，或由一个或多个C1-8烷氧基、C1-3烷基硫、苯基和/或卤代苯基取代的C1-4烷基)，或一个吗啉代基，该方法包括把由下式(Ⅲ)表示的一种酰基氯
(Ⅲ)(其中R1和R2与上述定义相同)，与由下式(Ⅳ)表示的胺反应(其中R4代表一个氢原子，一个直链或支链C4-16烷基，C5-7环烷基，环己烯基，二甲氨基或糠基，或由一个或多个C1-6烷氧基、C1-3烷基硫、苯基和/或卤代苯基取代的C1-4烷基)，或与吗啉反应。
6.一种防治稻瘟病的方法，该方法包括把含有权利要求1或3的异噻唑羧酸衍生物的稻瘟病防治剂施用于稻谷作物或稻谷作物田。
7.一种防治稻瘟病的方法，该方法包括把含有权利要求1或3的异噻唑羧酸衍生物的稻瘟病防治剂以4-40g活性成分/10公亩的比率在移植前施用于稻苗。
8.一种防治稻瘟病的方法，该方法包括以25-250g/10公亩的比率施用含权利要求1或3的异噻唑羧酸衍生物的稻瘟病防治剂。
全文摘要
在稻谷栽培中，把含有对稻瘟病(pyriculariaoryzae)显示优良活性的一种异噻唑羧酸衍生物的稻瘟病防治剂施用于稻田的水面上，使稻谷作物通过根部吸收该衍生物，从而增强稻谷作物的抗病能力，该衍生物的结构式如下
文档编号C07D275/03GK1061967SQ9110976
公开日1992年6月17日 申请日期1991年9月20日 优先权日1990年9月20日
发明者下鸟均, 柳濑勇次, 关野武, 石川胜敏, 金元祥郎, 谷川广晴, 川岛秀雄, 户村直文, 锹敏昭 申请人:三井东压化学株式会社
技术领域：
本发明涉及在稻谷栽培中显示对稻瘟病(Pyricularia oryzae)有优良活性的异噻唑羧酸衍生物，含有这些衍生物作为活性成分的稻瘟病防治剂，以及使用这些防治剂的稻瘟病防治方法。
病虫害防治在稻谷栽培中起重要的作用。稻瘟病(Pyricularia oryzae)是一种特别严重的病害，因此已开发并使用了多种杀真菌剂和防治方法。然而，不能认为这些防治方法或杀真菌剂是完全有效的。实际上，它们包含有一种或多种仍需克服的，如防治效果方面的缺点。在日本专利公开NO.1995/1968中公开了某些异噻唑羧酸衍生物具有杀真菌和杀细菌的活性，其中描述了异噻唑羧酸酯类及胺盐类对由Xanthomonas vesicatoria引起的番茄病害、由Uromyces phaseoli var typica引起的大豆病害以及烟草野火病显示出防治效果。但是，该专利公开未提到这些药剂对稻瘟病的效果。
此外，美国专利US3，341，547(1967)公开了异噻唑碳化酰胺具有除莠剂作用。
但是，不能由于判断它们对其他病害有效而得出对特定疾病有特殊效果的结论。通过已知的事实或经验规律也已证明，不能以类似的方式来讨论除莠剂的效果和对特定病害的防治。例如，农用链霉素被用来防治烟草野火病和由Xanthomonas引起的作物病害，但它对稻瘟病显示出完全没有效果。相反，广泛用作稻瘟病防治剂的富士一号、pyrochelon等，显示对其他疾病无任何效果。
稻瘟病是一种造成稻田严重损害的病害。从而，迄今已试验了各种不同的防治方法。近来。某些种类的化学药剂被用来作为防治稻瘟病的杀真菌剂。然而，它们在很多方面(如杀真菌)是没有足够效果的。
通常，可在试管内测试杀真菌剂的有效性或无效性。在实验室内研究杀真菌剂的效果是容易的。这是由于杀真菌剂直接作用于相应的真菌上。然而，某些在试管内没有杀真菌效果的化学药剂却可防治作物的病害。但是，这类间接效果在许多场合下不能在试管中测试，因此不易研究它们。
为了克服上述常规防治药剂所存在的问题，本发明人对不同化合物在防治稻瘟病方面的可能效果进行了研究。结果，发现了某些特殊的异噻唑羧酸衍生物对稻瘟病具有优良的防治效果，因此导致了本发明的完成。
尽管这些衍生物本身对pyricularia oryzae不呈现显著的抗真菌活性，但它们具有可对稻谷产生作用，因而增强稻谷抵抗稻瘟病的能力的独特性能。
从而，本发明提供了一种稻瘟病防治剂，该防治剂含有由下面式(Ⅰ)表示的作为活性成分的一种异噻唑羧酸衍生物
(Ⅰ)
其中R1表示一个氢或卤原子或C1-4烷基或C1-3烷氧基，R2代表一个氢或卤原子或一个硝基或C1-4烷基，Y代表一个OR3基(R3为一个氢或碱金属原子，C1-4烷基或一个NHR5R6R7基，R5、R6和R7是一个氢原子或C1-4烷基)，一个NHR4基(R4是一个氢原子，一个直链或支链的C1-16烷基，C5-7环烷基，环己烯基，二甲氨基或糠基，或由一个或多个C1-8烷氧基，C1-3烷基硫，苯基和/或卤代苯基取代的C1-4烷基)，或吗啉代基，本发明还提供了制备该衍生物的方法，含有该衍生物作为活性成分的稻瘟病防治剂，以及使用该防治剂的稻瘟病防治方法。
当使用该防治剂通过浸没操作处理稻田时，该衍生物被吸收到稻谷作物中，因此使其抗病能力显著增强。
尽管某些上述式(Ⅰ)所包括的异噻唑羧酸衍生物为公知的化合物，但其酰胺衍生物是新的化合物。迄今已经知道这些化合物中没有一种在任何实践水平上对稻瘟病具有防治效果。
本发明的化合物具有非常独特的效果，尽管它们对pyricularia oryzae没有显著的抗真菌效果，或即使有抗真菌效果也非常弱，但它们显示出对稻瘟病的优良防治效果。可以认为，将本发明的任一种稻瘟病防治剂施用于稻谷作物都会促进在稻谷作物体内生成一种抗真菌物质，如植物抗毒素，因此使植物对病害造成的损害产生抵抗能力，防止感染pyricularia oryzae并避免病害的发展。通过任何迄今通常进行的抗微生物试验(如培养皿试验)皆不能发现这些独特的效果。
日本专利公开NO.1995/1968中的实施例描述了异噻唑羧酸酯类对由Xanthomonas Vesicatoria引起的番茄病害，由Uromyces phase oli var.typica引起的大豆病害以及烟草野火病显示出防治效果并对某些品种的真菌，如Aspergillus niger，Penicillium expansum和Alternaria solani等具有抗真菌效果。
现在已发现本发明的衍生物对之有效的稻瘟病与上述病害完全不同，它是一种可使稻谷传染的病害。即使考虑到过去的实例，也相当清楚，根本不能根据对其他病害有效的化学药剂来推导出对上述病害有效的化学药剂。例如，农用链霉素可用于烟草野火病或由Xanthomonas引起的病害，但没有对由pyricularia oryzae引起的病害显示出任何效果。相反，广泛用作稻瘟病防治剂的富士一号，pyroguilon等对其他病害显示没有任何效果。
在由式(Ⅰ)表示的化合物中，能显示出更好稻瘟病防治效果的那些化合物是异噻唑羧酸衍生物，其中Y由OR5代表，而R3是一个氢或碱金属原子，或由NHR4代表，而R4是一个氢原子或一个直链或支链的C1-16烷基。含有它们作为活性成分的稻瘟病防治剂更为有效。
尽管式(Ⅰ)所包括的某些化合物是迄今已知的化合物，但由下面式(Ⅱ)表示的异噻唑羧酸酰胺衍生物是新的化合物。
(Ⅱ)其中R1代表一个氢或卤原子或C1-4烷基或C1-3烷氧基，R2表示一个氢或卤原子或硝基或C1-4烷基，Y1代表一个NHR4基(R4是直链或支链C1-16烷基，C5-7环烷基，环己烯基，二甲氨基或糠基，或由一个或多个C1-8烷氧基、C1-3烷基硫、苯基和/或卤代苯基所取代的C1-4烷基)，或吗啉代基。
能显示较好稻瘟病防治效果的新化合物可包括式(Ⅱ)的异噻唑羧酸酰胺衍生物，其中Y1表示一个NHR4基，R4是一个氢原子或直链或支链C4-16烷基。
可根据日本专利公开NOS.1995/1968和21432/1968所公开的方式，按照如下反应式1，2和3所指出的方法制备式(Ⅱ)所表示的化合物。
不被式(Ⅱ)所包括的式(Ⅰ)化合物为已知化合物。其中Y代表一个-O-+NHR5R6R7基，这些化合物可根据以下反应图解4制得反应图解4
与制备本发明新化合物有关的由反应图解3所表示的反应，将在下面详细描述。
通过现有技术中已知的方法用亚硫酰氯将异噻唑-5-羧酸衍生物(4)转化成羧酸酰氯(7)。虽然即使把异噻唑-5-羧酸衍生物(4)与亚硫酰氯简单地混合和加热，反应也能顺利地进行，但是反应多半在苯、甲苯或其他惰性溶剂中进行。反应在回流下经1-3小时后，用蒸馏法除去过量的亚硫酰氯。添加诸如苯或甲苯等溶剂，随后用蒸馏法完全除去亚硫酰氯。残渣可用作后续步骤中的羧酸酰氯。
然后将所得到的酰基氯(7)与胺类的一种化合物反应，由此可得到异噻唑-5-羧酸酰胺衍生物(8)。常规的酰胺合成方法皆可用于这一酰胺化作用。下文将介绍一种有代表性的方法。将酰基氯溶于一种惰性溶剂中，如苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、二恶烷、乙酸乙酯、氯仿或二甲基甲酰胺等，以相当于或略为超过羧酸酰氯(7)的当量向其中加入一种碱，如三乙胺或吡啶。将所获的混合物在冰水浴上冷却，在5-10℃下逐渐添加胺。尽管在许多场合下该反应可瞬时地进行，但通常将反应混合物在相同的温度下搅拌附加的30分钟至1小时以使反应完全。可使用2当量或更多量的胺来代替碱，如三乙胺或吡啶来进行该反应。
反应完全后，添加大量的水，随后添加溶剂，如乙酸乙酯、苯或甲苯以进行萃取操作。依次用盐酸、碳酸氢钠水溶液和水来洗涤有机溶剂，然后用硫酸钠干燥。采用蒸馏溶剂法可得到异噻唑-5-羧酸酰胺衍生物(8)的纯产品。如果需要，可以通过重结晶或柱色谱制得高纯产物。
式(Ⅱ)所表示的异噻唑羧酸衍生物的制备方法可以归纳如下制备一种由下式(Ⅱ)表示的异噻唑羧酸酰胺衍生物的方法
(Ⅱ)其中R1代表一个氢或卤原子或C1-4烷基或C1-3烷氧基，R2代表一个氢或卤原子或一个硝基或C1-4烷基，Y1表示NHR4基(R4是一个氢原子，直链或支链C4-16烷基，C5-7环烷基，环己烯基，二甲氨基或糠基，或由一个或多个C1-6烷氧基、C1-3烷基硫、苯和/或卤代苯基所取代的C1-4烷基)，或一个吗啉代基，该方法包括把由下式(Ⅲ)表示的酰基氯
(Ⅲ)
(其中R1和R2的定义同上)与一种由下式(Ⅳ)表示的胺反应
(其中R4代表一个氢原子，一个直链或支链C4-16烷基，C5-7环烷基，环己烯基，二甲氨基或糠基，或由一个或多个C1-6烷氧基、C1-3烷基硫、苯基和/或卤代苯基取代的C1-4烷基)，或与吗啉代基反应。
可将本发明的农用杀真菌剂与农用化学药剂，如其他杀真菌剂、杀虫剂、除莠剂和植物生长调节剂、土壤改良剂或肥料物质配制成混合制剂使用，与它们共同结合起来使用就更不必说了。
尽管本发明的化合物可以单独使用，但较好的是把它与载体，包括固体或液体填充剂混合成组合物的形式来使用。此处所用术语“载体”是指合成的或天然的，无机的或有机的物质，添加它们以增强本发明防治剂的特色，即有助于通过稻谷作物根部吸收该衍生物，由此在浸没施用时就赋予稻谷作物抗病害的能力，同时还有助于作为活性成分的化合物进行贮存、运输和管理。
合适的固体载体包括，例如粘土，如蒙脱石、高岭土和膨润土;无机物质，如硅藻土、石膏粉、滑石、蛭石、石膏、碳酸钙、硅胶和硫酸铵;植物有机物质，如大豆浆、锯屑和小麦粉;以及尿素。
合适的液体载体包括，例如芳香烃类，如甲苯、二甲苯和异丙基苯;烷属烃类，如煤油和矿物油;卤代烃类，如四氯化碳、氯仿和二氯乙烷;酮类，如丙酮和甲基乙基酮;醚类，如二噁烷、四氢呋喃和二甘醇二甲基醚;醇类，如甲醇、乙醇、丙醇和二甘醇;二甲基甲酰胺;二甲亚砜;和水。
此外，为了增强本发明化合物的效果，根据目的，并考虑到制备方式以及所使用的农田等因素，可以单独或结合使用如下所述的那些辅助剂。
为了乳化、分散、散布、润湿、粘结或稳定等目的，可添加如下辅助剂阴离子表面活性剂，如木质素磺酸盐类、烷基苯磺酸盐类、烷基硫酸盐类、聚氧亚烷基烷基硫酸盐类和聚氧亚烷基烷基磷酸酯类;非离子型表面活性剂，如聚氧亚烷基烷基醚类、聚氧亚烷基烷芳基醚类、聚氧亚烷基烷基胺类、聚氧亚烷基烷基酰胺类、聚氧亚烷基烷基硫醚类。聚氧亚烷基脂肪酸酯类、甘油脂肪酸酯类、脱水山梨醇脂肪酸酯类、聚氧亚烷基脱水山梨醇脂肪酸酯类和聚氧亚丙基-聚氧亚乙基嵌段共聚物;润滑剂，如硬脂酸钙和石蜡;稳定剂，如磷酸氢异丙酯;甲基纤维素;羧甲基纤维素;酪蛋白;阿拉伯胶等等。必需指出，辅助剂不限于上面列举的那些物质。
本发明各种化合物的有效量通常在粉剂中为0.5-20%(重量)，在乳剂中为5-50%(重量)，在可湿粉中为9-90%(重量)，在颗粒制剂中为0.1-20%(重量)，以及在流动性制剂中为9-90%(重量)。另一方面，在各种制剂中载体的量通常在粉剂中为60-99%(重量)，在可湿粉中为9-90%(重量)，在颗粒制剂中为80-99%(重量)，在乳剂中为40-95%(重量)，以及在流动性制剂中为9-90%(重量)。此外，辅助剂的总量通常在粉剂中为0.1-20%(重量)，在乳剂中为1-20%(重量)，在可湿粉中为0.1-20%(重量)，在颗粒制剂中为0.1-20%(重量)，以及在流动性制剂中为0.1-20%(重量)。
本发明的稻瘟病防治剂可供使用并且它在稻谷栽培中存在pyricularia oryzae潜在危险的整个生长阶段都显示出极好的防治效果。
当它们被用于，例如在通常栽培中移植前培植阶段的秧田时，在施用率为每箱(60cm×30cm)40-80g，或用活性成分的量来表示为0.2-2g活性成分/箱时，它们可显示出其效果。当它们被施用于移植后的稻田时，可以紧接于移植后直至穿靴(Booting)这一整段期间内使用它们并且在施用率为0.5-5kg/10公亩，或用活性成分的量表示为25-250g/10公亩时它们可显示出其活性。
当然，在不采用移植的，例如采用直接播种栽培的方法中，也可使用类似的处理。
通过这种施用方法，它可在稻谷作物体内促进形成一种抗真菌物质，该物质起抵抗pyricularia oryzae的作用，从而增强对病害的抵抗能力。
从而，本发明的各个防治剂在施用后需耗费一些时间才能显示其防治效果，这是因为该防治剂不直接作用于pyricularia oryzae，而是增强稻谷本身的抵抗能力。因而合乎要求的是在靠近预期会发生稻瘟病的时间以前2-50天施用防治剂。尽管该防治剂与迄今所用的那些防治剂相比，其效果可保持长得多的时间，但使用频率通常为每季节1-3次。
下面将通过如下实施例来描述本发明式(Ⅰ)某些异噻唑羧酸衍生物的制备方法。
实施例13-甲基-5-异噻唑羧酸(化合物NO.1)的合成将5-氰基-3-甲基-异噻唑(10.5g)在100ml 2N氢氧化钠水溶液中，于回流下加热2小时。将所形成的均质溶液冷却至室温，并进一步用冰冷却。然后用浓盐酸将其PH调至3-4。用过滤法收集沉淀的结晶，然后在减压下于60℃干燥，由此得到10.1g 3-甲基-5-异噻唑羧酸(产率83.4%)。熔点203-204℃。
实施例23，4-二氯-5-异噻唑羧酸(化合物NO.2)的合成1)5-氰基-3，4-二氯异噻唑的合成将氰化钠(49.0g)加入500ml二甲基甲酰胺中，接着在搅拌下于室温在一小时内滴加76.1g二硫化碳。由于放热而使反应混合物的温度达到30℃。滴加完毕后，在室温下搅拌该混合物一小时并在60℃再搅拌3小时。然后使反应混合物在室温下保持12小时，在此期间有大量的结晶沉淀出来。把这样得到的结晶在搅拌下分散在反应混合物中，将氯气喷射入反应混合物中。当由于起初的放热而使内部温度达到70℃时，将反应混合物置水浴上冷却。当内部温度降至65℃时，移去水浴。这一操作进行2.5小时，同时调节喷入的氯气量以将温度保持在60-65℃。使反应再继续30分钟直至放热作用减弱，而这时内部温度降至35℃。然后在室温下喷射氮气1小时以把残余的氯气清除掉。
当将反应混合物在激烈搅拌下滴加入1500ml水中时，沉淀出结晶并伴随放热和起泡。这时进行冷却以使水温保持在35-60℃范围内。在滴加完毕后，在冰冷下把得到的混合物搅拌直至混合物的温度降至5℃为止。然后用过滤法收集生成的沉淀并将其溶解在500ml乙酸乙酯中。在将不溶物质过滤掉后，用无水硫酸镁使滤液干燥。当在减压下蒸馏掉溶剂后，得到橙黄色片状结晶。将这些结晶置于尽量少的甲醇中重结晶，由此得到5-氰基-3，4-二氯异噻唑，产率为87.6%。熔点84.5-85℃。
2)3，4-二氯-5-异噻唑羧酸的合成将19.6g在实施例2-1)中所得的5-氰基-3，4-二氯异噻唑置于400ml 2N氢氧化钠水溶液中，于回流下加热2小时。将反应混合物冷至5℃，然后添加浓盐酸把混合物的PH值调至3-4。用过滤法收集沉淀的结晶并将其置沸水中重结晶，由此得到18.8g白色结晶(熔点178-179℃)(产率86.5%)。
红外光谱(cm-1，准线)2982-2751，2754，1733，1513，1502，1419，1377，1344，1315，1225，1111，968，856，832，702元素分析C H N Cl S计算值(%)24.36 0.51 7.07 35.81 16.16实测值(%)23.38 0.59 7.49 34.95 16.06元素分析和红外光谱的数据表明，白色结晶是3，4-二氯-5-异噻唑羧酸。
实施例3N-正丁基-3-甲基-5-异噻唑羧酸酰胺(化合物19)的合成将3-甲基-5-异噻唑羧酸(2.3g)溶于40ml乙酸乙酯中。在添加2g三乙胺后，用冰水浴将得到的混合物冷却并于5-10℃下滴加1.5g正丁胺。滴加结束后，继续搅拌30分钟。依次用碳酸氢钠水溶液和水洗涤反应混合物。在用硫酸钠干燥后，蒸馏除去溶剂，结果得到2.60g油状的N-正丁基-3-甲基-5-异噻唑羧酸酰胺。
实施例43，4-二氯-N-正戊基-5-异噻唑羧酸酰胺(化合物NO.29)的合成将亚硫酰氯(6ml)加入0.60g 3，4-二氯-5-异噻唑羧酸中，随后回流30分钟。在蒸馏除去过量亚硫酰氯后，加入苯并在减压下蒸馏除去低沸点物质。将四氢呋喃(15ml)和三乙胺(0.5g)加入残渣中，随后在冰冷却下于5-10℃滴加0.38g正戊胺在四氢呋喃中的溶液。把所获混合物在室温搅拌30分钟，然后将该混合物倾入大体积水中。然后用100ml乙酸乙酯萃取所获的水溶液，随后用类似于合成实例3的方法处理。得到一种油状的3，4-二氯-N-正戊基-5-异噻唑羧酸酰胺(产量0.75g)。
下面将描述酯类、碱金属盐类和胺盐类的制备方法。
实施例53，4-二氯异噻唑-5-羧酸异丙酸酯(化合物NO.6)的合成将亚硫酰氯(20g)加入1.5g 3，4-二氯异噻唑-5-羧酸中并在回流下将所获的混合物加热1小时。在减压下蒸馏除去过量的亚硫酰氯，然后加入少量苯并再次在减压下蒸馏掉溶剂以除去痕量的亚硫酰氯。往残渣中加入无水二乙醚(10ml)，由此得到酰基氯溶液。
将2-丙醇(0.54g)和三乙胺(0.92g)溶于无水二乙醚中，在冰冷却下，向其中滴加入上述制得的酰基氯溶液。然后使其在30℃反应30分钟，并过滤除去不溶物，把滤液浓缩，然后在硅胶柱上(正己烷∶乙酸乙酯＝9∶1)通过色谱提纯，得到1.02g标题化合物。
实施例63，4-二氯异噻唑-5-羧酸钾(化合物NO.7)的合成将溶于3ml水中的氢氧化钾(0.27g)加入3，4-二氯异噻唑-5-羧酸(0.95g)在4ml乙醇的溶液中。在减压下蒸馏除去溶剂。用少量乙醇洗涤所得的结晶。
实施例73，4-二氯-5-异噻唑羧酸酰胺(化合物NO.4)的合成将浓硫酸(10ml)加入1.0g 5-氰基-3，4-二氯异噻唑中。当在110℃下加热20分钟后，异噻唑化合物完全溶解。将反应混合物用冰冷却，并用过滤法收集沉淀的结晶。然后将所获结晶置于1∶1乙醇和水的混合溶剂中进行重结晶。
实施例83-甲基-异噻唑羧酸三乙基铵盐(化合物NO.8)的合成将3-甲基-5-异噻唑羧酸(1.0g)溶于10ml无水四氢呋喃中，在搅拌下于室温向其中滴加0.72g三乙胺在5ml无水四氢呋喃中的溶液。在室温下将得到的混合物再搅拌30分钟，然后在减压下蒸馏除去溶剂，结果得到1.71g(化学计算量)标题化合物。
实施例93-甲基-5-异噻唑羧酸异丙基铵盐(化合物NO.9)的合成将3-甲基-5-异噻唑羧酸(1.0g)溶于10ml无水四氢呋喃中，在搅拌下于室温向其中滴加0.41g异丙胺在5ml无水四氢呋喃中的溶液。随着滴加的进行，同时形成白色结晶。在室温下将反应混合物再搅拌30分钟后，用过滤法收集结晶并用少量无水四氢呋喃洗涤。在减压下于40℃将结晶干燥3小时，结果得到1.20g标题化合物(产率85%)。
实施例103，4-二氯-5-异噻唑羧酸三乙基铵盐(化合物NO.10)的合成将实施例2所得的1.0g 3，4-二氯-5-异噻唑羧酸溶于10ml无水四氢呋喃中，随后滴加0.52g三乙胺在5ml无水四氢呋喃中的溶液。在室温下将所得的混合物再搅拌30分钟，然后在减压下蒸馏除去溶剂，结果得到1.51g(化学计算量)的标题化合物。
实施例113，4-二氯-5-异噻唑羧酸异丙基铵盐(化合物NO.11)的合成将实施例2所得的1.0g 3，4-二氯-5-异噻唑羧酸溶于10ml无水四氢呋喃中。在室温下搅拌所获的混合物，同时滴加0.30g异丙胺在5ml无水四氢呋喃中的溶液。随着滴加的进行，同时形成白色结晶。在室温下将得到的混合物再搅拌30分钟，用过滤法收集结晶，然后用少量无水四氢呋喃洗涤。在减压下于40℃将结晶干燥30分钟，结果得到1.10g标题化合物(产率85%)。
根据上述实施例，可通过使用已知工艺容易地合成本发明的其他化合物。代表性化合物(包括上述实施例的化合物)示于表1。
尽管可以使用这些纯化合物，但将其以制剂形式使用更为有效。下面将描述制剂的例子。必需指出，以下制剂的例子是通过实施例的方式给出的。下述实施例中所有的“份”或“份数”皆是指“重量份或份数”或“%(重量)”。
制剂实施例1(颗粒制剂)将5份3-甲基异噻唑-5-羧酸(化合物NO.1)，22份膨润土，70份滑石，3份“苏乳播(sorpol)5060”(表面活性剂;Toho chemical Industry Co.Ltd.生产的商品名)和少量消泡剂混合成均匀物料，通过篮式制粒机制粒，然后干燥，结果得到了颗粒制剂。
制剂实施例2(颗粒制剂)将5份3，4-二氯异噻唑-5-羧酸(化合物NO.2)，60份膨润土，31份滑石，1份十二烷基苯磺酸钠，1份聚氧乙烯烷芳基醚和2份木素磺酸钠混合。往该混合物中添加适量水并混匀。用制粒机将所获物料制粒并用现有技术中已知的方法干燥，结果得到100份颗粒制剂。
制剂实施例3(颗粒制剂)将5份3，4-二氯异噻唑-5-羧酸酰胺(化合物NO.4)，35份膨润土，57份滑石，2份木素磺酸钠和1份十二烷基苯磺酸钠混合。往混合物中添加适量水并混匀。用制粒机将所获物料制粒并用现有技术中已知的方法干燥，结果得到100份颗粒制剂。
制剂实施例4(颗粒制剂)将5份3，4-二氯异噻唑-5-羧酸钾(化合物NO.5)，60份膨润土，31份粘土，2.5份烷基苯磺酸钠和0.5份聚乙烯醇研磨并混合成均匀的混合物。往该混合物中添加适量水并混匀。用制粒机将所获物料制粒并用现有技术中已知的方法干燥，结果得到100份颗粒制剂。
制剂实施例5(颗粒制剂)将2份3-甲基-N-正辛基异噻唑-5-羧酸酰胺(化合物NO.23)，94.7份粘土，0.2份磺基琥珀酸二烷基酯，0.1份烷基硫酸钠和3.0份多羧酸钠研磨并混合成均匀的混合物。往该混合物中添加适量水并混匀。用制粒机将所获物料制粒并用现有技术中已知的方法干燥，结果得到100份颗粒制剂。
制剂实施例6(颗粒制剂)将3份N-正庚基-3-甲基异噻唑-5-羧酸酰胺(化合物NO.22)、93.5份粘土、0.5份磺基琥珀酸二烷基酯和3份羧甲基纤维素研磨并混合成均匀的混合物。往该混合物中添加适量水并混匀。用制粒机将所获物料制粒并用现有技术中已知的方法干燥，结果得到100份颗粒制剂。
制剂实施例7(可湿粉)将50份N-正丁基-3-甲基-5-异噻唑羧酸酰胺(化合物NO.19)、40份碳酸钙、5份“solpol 5039”(阴离子表面活性剂和白碳的混合物;Toho Chemical Industry Co.Ltd.生产的商品名)和5份白碳均匀地混合并研磨成可湿粉。
制剂实施例8(可湿粉)将70份N-正戊基-3-甲基-5-异噻唑羧酸酰胺(化合物NO.20)，25份高岭土，3份“solpol 5039”和2份白碳均匀地混合并研磨成可湿粉。
制剂实施例9(可湿粉)将50份N-正己基-3-甲基-5-异噻唑羧酸酰胺(化合物NO.21)，40份碳酸钙，5份“solpol 5039”和5份白碳均匀地混合并研磨成可湿粉。
制剂实施例10(可湿粉)将70份N-正庚基-3-甲基-5-异噻唑羧酸酰胺(化合物NO.22)，25份高岭土，3份“solpol 5039”和2份白碳均匀地混合并研磨成可湿粉。
制剂实施例11(可湿粉)在40份3，4-二氯-N-正己基-5-异噻唑羧酸酰胺(化合物NO.30)，5份“solpol3353”(非离子表面活性剂;Toho Chemical Industry Co.Ltd生产的商品名)，5份1%黄原胶水溶液，40份水和10份1，2-亚乙基二醇之中，先将活性成分以外的成分结合成均匀的溶液。然后添加本发明的化合物。通过搅拌后，在砂磨机中将该混合物湿磨，结果获得了可湿粉。
制剂实施例12(乳剂)将20份3，4-二氯-N-正辛基-5-异噻唑羧酸酰胺(化合物NO.32)、55份二甲苯、20份N，N-二甲基甲酰胺和5份“solpol2680”(表面活性剂，Toho Chemical Industry Co.，Ltd.生产的商品名)均匀混合成乳剂。
制剂实施例13(流动性制剂)在40份N-正庚基-3-甲基-5-异噻唑羧酸酰胺(化合物NO.22)、5份“solpol3353”、5份1%黄原胶水溶液、40份水和10份1，2-亚乙基二醇之中，先将活性成分以外的成分混合成均匀溶液。然后加入本发明的化合物。通过搅拌后，在砂磨机中将该混合物湿磨，结果得到流动性制剂。制剂实施例14(粉剂)将10分N-正辛基-3-甲基-5-异噻唑羧酸酰胺(化合物NO.23)、90份粘土均匀地混合，结果得到一种粉剂。
制剂实施例15(粉剂)将5份3，4-二氯-N-正庚基-5-异噻唑羧酸酰胺(化合物NO.31)、40份粘土和55份滑石研磨并混合，结果得到一种粉剂。
下面将通过如下试验专门描述使用本发明的稻瘟病防治剂时所产生的优良的稻瘟病防治效果。
试验1(稻瘟病防治效果试验-处理秧田)在每次试验中，用制剂实施例2所得的颗粒制剂以预定的每苗床使用率来处理已在稻秧田床(30cm×60cm)中培植过的稻苗(品种Mangetsu Mochi;二叶期)。三天后，将稻苗移植到1/5000公亩瓦氏(Wagner)罐中并在温室中培植。移植后30天，喷射pyricularia oryzae孢子悬浮液并在稻谷作物上培养。然后使稻谷作物在高湿度下于25℃生长1周，然后计算病灶数。按照以下公式计算防治值。三次重复试验的结果归纳于表2中。
防治值(%)＝1- (处理过罐中的病灶数)/(未处理罐中的病灶数) ×100
表2-1
＊对比化合物 A噻菌灵[3-烯丙氧基-1，2-苯并异噻唑-1，1-二氧化物]表2-2
＊对比化合物表2-3
＊对比化合物试验2(稻瘟病防治效果试验-浸没法施用试验)在每次试验中，将稻苗(品种Mangetsu Mochi;3叶期)移植至1/10000公亩瓦氏罐中，然后在温室中栽培1星期。通过使用制剂实施例2中所制得的颗粒制剂以预定的每公亩使用率在水面上处理稻苗。30天后，喷射pyricularia oryzae孢子悬浮液并在稻谷作物的叶子上培养。然后使稻谷作物在高湿度下于25℃生长1周，以1周间隔计算病灶数。将三次重复试验的结果列于表3中。
表3-1
表3-2
＊对比化合物试验3(对pyricularia oryzae的抗真菌活性)在每次试验中，将一菌落盘(直径6mm)的pyricularia oryzae接种入含有100ppm化合物的PDA培养基中。该培养基在25℃培养5天后，探查菌丝生长程度。结果列于表4中。
表4-1
从试验1，2和3的结果可看出，与噻菌灵(在实际应用的稻谷作物的罐试验中所用的对比杀真菌剂)相比，这些异噻唑衍生物未显示对pyricularia oryzae显著的抗真菌活性，但对它显示了较高的防治效果。从而，它们在稻谷栽培中对防治pyricularia oryzae来说是有效的。
尽管用较佳实施方案描述了本发明，但应理解，对本领域的普通技术人员来说，各种变化和改进都是显而易见的。这些变化和改进皆被认为处于所附权利要求的权限和范围之内。
权利要求
1.一种稻瘟病防治剂，它含有一种作为活性成分的，由下式(Ⅰ)表示的异噻唑羧酸衍生物
(Ⅰ)其中R1代表一个氢或卤原子或C1-4烷基或C1-3烷氧基，R2代表一个氢或卤原子或一个硝基或C1-4烷基，以及Y表示一个OR3(R3是一个氢或碱金属原子，C1-4烷基或NHR5R6R7基团；R5、R6和R7是一个氢原子或C1-4烷基)，一个NHR4基(R4是一个氢原子，一个直链或支链C1-16烷基，C5-7环烷基，环己烯基，二甲氨基，或糠基，或由一个或多个C1-6烷氧基、C1-3烷基硫、苯基和/或卤代苯基取代的C1-4烷基)，或一个吗啉代基。
2.权利要求1的试剂，其中Y代表一个OR3基，R3是一个氢或碱金属原子，或代表一个NHR4基，R4是一个氢或直链或支链C1-16烷基。
3.一种由下式(Ⅱ)表示的异噻唑羧酸酰胺衍生物
(Ⅱ)其中R1代表一个氢或卤原子或C1-4烷基或C1-3烷氧基，R2代表一个氢或卤原子或硝基或C1-4烷基，以及Y1代表一个NHR4基(R4是直链或支链C4-16烷基，C5-7环烷基，环己烯基，二甲氨基或糠基，或由一个或多个C1-6烷氧基、C1-3烷基硫、苯基和/或卤代苯基团取代的C1-4烷基)，或一个吗啉代基。
4.权利要求3的衍生物，其中Y′代表一个NHR4基，R4是直链或支链C4-16烷基。
5.一种制备异噻唑羧酸酰胺衍生物的方法，该衍生物由下式(Ⅱ)表示
(Ⅱ)其中R1代表一个氢或卤原子或C1-4烷基或C1-3烷氧基，R2代表一个氢或卤原子或硝基或C1-4烷基，以及Y′代表一个NHR4基(R4是一个氢原子，一个直链或支链C4-16烷基，C5-7环烷基，环己烯基，二甲氨基或糠基，或由一个或多个C1-8烷氧基、C1-3烷基硫、苯基和/或卤代苯基取代的C1-4烷基)，或一个吗啉代基，该方法包括把由下式(Ⅲ)表示的一种酰基氯
(Ⅲ)(其中R1和R2与上述定义相同)，与由下式(Ⅳ)表示的胺反应(其中R4代表一个氢原子，一个直链或支链C4-16烷基，C5-7环烷基，环己烯基，二甲氨基或糠基，或由一个或多个C1-6烷氧基、C1-3烷基硫、苯基和/或卤代苯基取代的C1-4烷基)，或与吗啉反应。
6.一种防治稻瘟病的方法，该方法包括把含有权利要求1或3的异噻唑羧酸衍生物的稻瘟病防治剂施用于稻谷作物或稻谷作物田。
7.一种防治稻瘟病的方法，该方法包括把含有权利要求1或3的异噻唑羧酸衍生物的稻瘟病防治剂以4-40g活性成分/10公亩的比率在移植前施用于稻苗。
8.一种防治稻瘟病的方法，该方法包括以25-250g/10公亩的比率施用含权利要求1或3的异噻唑羧酸衍生物的稻瘟病防治剂。
全文摘要
在稻谷栽培中，把含有对稻瘟病(pyriculariaoryzae)显示优良活性的一种异噻唑羧酸衍生物的稻瘟病防治剂施用于稻田的水面上，使稻谷作物通过根部吸收该衍生物，从而增强稻谷作物的抗病能力，该衍生物的结构式如下
文档编号C07D275/03GK1061967SQ9110976
公开日1992年6月17日 申请日期1991年9月20日 优先权日1990年9月20日
发明者下鸟均, 柳濑勇次, 关野武, 石川胜敏, 金元祥郎, 谷川广晴, 川岛秀雄, 户村直文, 锹敏昭 申请人:三井东压化学株式会社
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