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2021-02-02 13:02:09|
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起点商标网 专利名称：1β-乙基-1α(羟甲基)-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪和新中间体制备方法
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本发明涉及1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪和新中间体制备方法。更具体地讲，本发明涉及式(Ⅰ)(一)-1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪制备方法
及该法所得新中间体已知式(Ⅰ)化合物有外周血管舒张作用，其制法和药理作用效果已见于英国专利说明书№.2，174，701。
该英国专利所述方法中用作起始物料的外消旋1-乙基-1-(酰氧甲基)-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪衍生物制法见于英国专利说明书№.1，499，546，其中将式(Ⅱ)1-乙基-2，3，4，6，7，12-六氢-吲哚并〔2，a-a〕喹嗪与大量过量的甲醛反应。
在这种情况下，得到外消旋构型的式(Ⅰ)化合物。如英国专利说明书№.2，174，701所述，治疗有效的式(Ⅰ)β-乙基衍生物制法是酰化上述外消旋化合物，解析所得酰化化合物后在四步反应步骤中将分出的β构型脱酰化。在解析步骤中分出的药用无效的α-乙基衍生物产量仅约25%，在考虑到英国专利说明书No.1，499，546的实例1和2以及英国专利说明书2，174，701的实例1和2所述产量数据时以式(Ⅱ)六氢-吲哚〔2，3-a〕喹嗪初始物料计算。
本发明目的是提供一种合理的合成办法，其中式(Ⅱ)1-乙基-六氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪可更简单而更有效地转化为相应的β-乙基衍生物，必要时还可将以前方法中废弃的α-乙基衍生物循环到该合成工艺初始阶段。
在寻求该合成途径的试验过程中，我们惊人地发现将式(Ⅱ)的1-乙基-六氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪与大约等mol量的甲醛或其聚合物反应可得到式(Ⅲ)外消旋1-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪新化合物，
用该化合物可以更简单的方式通过两种途径制得目的化合物，其中将式(Ⅳ)新吲哚并-喹嗪鎓还原
其中X-为旋光活性酸残基，因此制备方法可为
a)用少于等mol量的解析剂处理后制得或b)用高于等mol量的解析剂处理后制得。
解析剂为旋光酸，在本专业已知。
本发明提出式(Ⅰ)(一)-1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪制法，其特征是1)将式(Ⅱ)1-乙基-2，3，4，6，7，12-八氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪与大约等mol量的甲醛或其聚合物反应，必要时分离后将所得式(Ⅲ)新外消旋1-乙基-1-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪，a)用少于等mol量的解析剂处理并将式(Ⅳ)新1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓盐还原或b)用高于等mol量的解析剂处理后分出式(Ⅳ)的非对应体盐对和
式中X-如上述并将所得式(Ⅳ)新1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓盐还原成式(Ⅰ)化合物并在必要时用碱金属氢氧化物将所得式(Ⅴ)新1α-乙基-1β-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓盐转化成式(Ⅱ)初始化合物，或2)将式(Ⅱ)1-乙基-2，3，4，6，7，12-六氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪与大约等mol量甲醛或其聚合物以及少于等mol量的解析剂反应后将所得式(Ⅳ)新1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓盐还原成式(Ⅰ)化合物，或3)将式(Ⅱa)的1-乙基-1，2，3，4，6，7-六氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓盐
其中X-如上述，与大约等mol量的甲醛在碱存在下反应并还原所得式(Ⅳ)新1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓盐，其中X-如上述，以及必要时分出式(Ⅰ)游离碱。
而且，本发明提出式(Ⅲ)新化合物
即1-乙基-1-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪。
本发明还提出式(Ⅳ)新化合物
其中X-如上述。
本发明还提出式(Ⅴ)新化合物
其中X-如上述。
近于室温下将式(Ⅱ)初始化合物与大约等mol量，优选0.9-1.1mol甲醛或其聚合物，即多聚甲醛反应。多聚甲醛加入式(Ⅱ)化合物的质子或偶极非质子溶剂或其混合物的溶液中。所得式(Ⅲ)新外消旋化合物分离后，优选不经分离而与少于等mol量的解析剂按方法1a)反应而得式(Ⅳ)用解析剂形成的新1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪，还原并必要时分出游离碱后得目的化合物。
上述与甲醛的反应和用解析剂处理在近于室温下于偶极性非质子溶剂中进行，溶剂可为例如丙酮，甲乙酮，甲基异丙基酮，乙腈，二甲基甲酰胺，优选丙酮，或在质子溶剂中进行，溶剂可为例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，优选异丙醇，或在这两种溶剂的混合物中进行，优选在含乙醇或异丙醇的丙酮中进行。
式(Ⅲ)新化合物的解析用旋光酸，优选(一)-L-二苯甲酰酒石酸进行。
式(Ⅳ)新化合物的还原按已知方法用化学还原剂，如硼氢化钠或用催化剂，优选为披钯木炭催化加氢来进行。还原用化学还原剂在水可混溶剂，如甲醇，乙醇中进行时，式(Ⅰ)目的化合物加水从反应混合物中沉淀出来。还原按催化加氢法进行时，则在形成游离碱后分出目的化合物。形成碱离碱按已知方法加无机碱，如碱金属氢氧化物或氢氧化铵进行。
按上述方法可用式(Ⅲ)初始化合物得式(Ⅳ)化合物，收率高近于90%，再按上述还原而得式(Ⅰ)β-乙基目的化合物。这样一来，式(Ⅱ)初始化合物可转化成式(Ⅰ)目的化合物，收率高于80%(以例如例13和8的收率数据计算)，表明与英国专利说明书№.2，174，701所述反应步骤数和工艺收率相比，本发明方法还有其它优点。
按方法1b)，式(Ⅲ)新外消旋化合物在初始反应中得到，可用高于等mol量的解析剂解析。在这种情况下，解析在适当选择的解析系统中，如D-酒石酸在水中或L-二苯甲酰酒石酸在非质子偶板性溶剂，如丙酮中于近于室温下进行。用后一系统时，昂贵的L-二苯甲酰酒石酸优选可用廉价的酸代替，如用乙酸，量为约0.5等mol量。
式(Ⅱ)初始化合物还可用分离得到的新1α-乙基-1β-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓盐得到，其中用适宜选择的碱处理，当然还原该盐也可得目的化合物的药用无效的立体异构体。进行碱处理时，用有机碱，如三乙胺或二烷基苯胺，或无机碱，如氨或碱金属氢氧化物，优选在多相系统中进行，其中包括水相和水不可混有机溶剂，如氯代脂肪和芳香烃，如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷和氯苯，或芳香烃，如苯，甲苯和二甲苯;水相优选可用氢氧化钠溶液。反应优选在不超过40℃下进行30-60分钟。
必要时式(Ⅱ)化合物可以酸加成盐形式分出，如高氯酸盐，草酸盐或(一)-L-二苯甲酰酒石酸盐，并可再作初始物料用于治疗药用β-乙基衍生物。
方法1b)与英国专利说明书№.2，174，701相比的重要性在于，药用无效的废立体异构体完全不会产生，因为合成时作为副产物得到的相应无用立体异构体可转化为式(Ⅱ)初始物料。
因此，式(Ⅱ)六氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪初始物料应用率可达约60-70%，以终产品计。
按方法2)，式(Ⅱ)初始化合物与近于等mol量的多聚甲醛反应，用适当选取的溶剂或其混合物，存在解析剂，用量低于以式(Ⅱ)初始化合物计的等mol量，优选用(一)-L-二苯甲酰酒石酸，之后式(Ⅳ)化合物一步在几小时反应时间内从反应混合物中结晶出来，收率高，几乎达80%，旋光纯度近于100%。
按方法3)，可将用旋光酸制成的式(Ⅱ)初始化合物盐，优选为(1-乙基-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓)2(一)-L-二苯甲酰酒石酸盐，即式(Ⅱa)化合物在适当选择的溶剂或其混合物中与近于等mol量的甲醛反应，其中存在0.01-0.10等mol量的适宜选择碱，如式(Ⅱ)初始化合物本身或三乙胺，优选式(Ⅱ)化合物，为的是得到晶体形式的式(Ⅳ)化合物，搅拌反应混合物几小时后得，收率和纯度如上述。
按该方案，解析剂以式(Ⅱ)初始化合物的盐引入反应。
该法2)和3)所用溶剂或其混合物可同于1)。
用上述解析剂在方法1a)，2)和3)中进行处理可达到非对称转化，基于以下所述在式(Ⅱ)化合物与等mol量甲醛反应时，形成式(Ⅲ)“外消旋加合物”。式(Ⅲ)外消旋加合物与式(Ⅱ)化合物处于动态平衡。若该平衡混合物中加入少于等mol量的解析剂，则优选情况下结晶出式(Ⅲ)外消旋加合物非对应体盐之一并且留在溶液中的其它非对应体盐通过上述动态平衡过程而变成外消旋的。该平衡仅在碱形态下存在，因此就所用解析酸而言，碱必须稍为过量。
将本发明1)，2)和3)方案的优点总结起来，与英国专利说明书№.2，174，701所述相比，可以看出目的化合物两步，而不是4步得到，且收率明显提高。若按方案1b)，则可高收率得药用β-乙基化合物和药用无效的对应体，过去废弃，现在应用。
式(Ⅱ)和(Ⅱa)初始化合物已知，见Wenkert，E.et al.J.Am。Chem.Soc.，87.1580(1965)。
下述非限制性实例详述本发明。
例1(±)-1-乙基-1-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪(Ⅲ)37.8g(0.15mol)1-乙基-2，3，4，6，7，12-六氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪溶于100ml丙酮，加5g多聚甲醛，混合物室温搅拌1.5小时。15分钟内的混合物加30ml蒸馏水并于0℃再搅拌1小时。以橙色晶体得到的题示化合物沉淀滤出并0℃共用20ml丙酮洗2次，重34.13g(80.7%)，熔点111-113℃。
例2a)(一)-1α-乙基-1β-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7，-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓-(+)-D-酒石酸盐(Ⅴ)8.6g(0.0573mol)(+)-D-酒石酸溶于160ml蒸馏水并加16.1g(0.057mol)例1制得的化合物。混合物室温搅拌10分钟得均匀溶液。该溶液必要时用Celite过滤，并静置2小时。滤出沉淀晶体题示化合物并洗两次，共用10ml丙酮。重10.2g，熔点103-105℃，收率82.7%，〔α〕20D-81.7°(c＝1，甲醇)。
b)(+)-1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓-(+)-D-酒石酸盐(Ⅳ)a)中所得含水母液冷至10℃并放置24小时。所得沉淀晶体化合物滤出后共用10ml丙酮洗两次。重7.2g，熔点136-139℃，收率58.4%，〔α〕20D+117°(c＝1，甲醇)。
例3(一)-〔1β-乙基-2α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓〕2(一)-L-二苯甲酰酒石酸盐(Ⅳ)14.1g(0.05mol)例1所得化合物悬浮在50ml丙酮中。然后搅拌加入2g乙酸和8.5g(0.0226mol)(一)-L-二苯甲酰酒石酸-水合物的30ml甲醇液。混合物搅拌3小时后20℃过滤，用丙酮洗涤。得晶体题示化合物。重10g，熔点172-174℃，〔α〕20D-83.2°(c＝1，DMF)，碱含量59.3%，用HClO4滴定，收率84.1%，以碱含量计。
例4(一)-〔1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓〕2(一)-L-二苯甲酰酒石酸盐(Ⅳ)37.8g(0.15mol)1-乙基-2，3，4，6，7，12-六氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪溶于100ml丙酮，加5.2g多聚甲醛后混合物室温搅拌1.5小时。然后向混合物中加50ml丙酮，为6g乙酸和28g(0.0745mol)(一)-L-二苯甲酰酒石酸-水合物的100ml甲醇溶液。混合物搅拌3小时，沉淀晶体题示化合物20℃滤出并用丙酮洗涤。重28g，熔点171-173℃，〔α〕20D-82.7℃(c＝1，DMF)，碱含量59.2%，用HClO4滴定，收率78.37%，以碱含量计。
例51-乙基-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓高氯酸盐(Ⅱ，盐)21.6g例2a)化合物悬浮于100ml水和100ml二氯甲烷混合物中。充分搅拌条件下向混合物加12ml浓氨水并持续搅拌15分钟。然后加10ml25%氢氧化钠水溶液并再充分搅拌15分钟。有机相分离后水相用30ml二氯甲烷萃取。组合有机相用硫酸镁干燥，滤出干燥剂后蒸发。剩余物溶于40ml甲醇后用60%高氯酸水溶液达到酸性PH1-2。以晶体形式得到的沉淀题示化合物0℃滤出后共用10ml冷甲酰洗2次。重14.95g(85%)，熔点178t-180℃。
例6〔1-乙基-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓〕2(一)-L-二苯甲酰酒石酸盐(Ⅱ，盐)同于例5，将无溶剂剩余物溶于60ml丙酮，向溶液中加9.45g(一)-L-二苯甲酰酒石酸-水合物，溶液回流搅拌15分钟。所得题示化合物晶体0℃滤出，共用10ml丙酮洗2次。重17.3g(80%)，熔点128-132℃。
例71-乙基-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓高氯酸盐(Ⅱ，盐)例11所得含丙酮和甲醇的母液真空蒸发。搅拌加入70ml二氯甲烷和100ml水，以及10ml浓氨水和8ml25%氢氧化钠水溶液。再搅拌1.5小时后，有机相分离，水相共用30ml二氯甲烷萃取两次。组合萃取物蒸发，剩余物中加20ml甲醇，所得溶液中加60%高氯酸水溶液而酸化至PH1-2.0℃滤出沉淀题示化合物后共用10ml冷甲酰洗涤。重12.33g(87%)，熔点178-180℃。
用所得盐很容易在有机溶剂溶液形态的相应游离碱，即1-乙基-2，3，4，6，7，12-六氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪，其中在水不可混有机溶剂，如二氯甲烷和氯仿以及水之间用强碱进行相分离。
该例所述方法也适于处理例2，3，4，10和12的母液。
例8(一)-1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7，12，12d-八氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪(Ⅰ)例13所得碱含量59.2%47.63g(一)-〔1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓〕2(一)-L-二苯甲酰酒石酸盐悬浮于800ml甲醇中。然后向悬浮液中搅拌加入6.5g硼氢化钠，直至变为无色。混合物真空浓缩成原体积的三分之一后加800ml水。滤出沉淀白色物质，用水洗成中性并在真空干燥机中干燥。重量27.8g(98%)，熔点228-230℃，〔α〕20D-108.4°(c＝1，DMF)。
例9(一)-1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7，12，12α-八氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪(Ⅰ)4.3g例2b)所得化合物悬浮于70ml甲醇中。20℃下向悬浮液中搅拌加入总量0.7g硼氢化钠，直至溶液变为无色。然后向混合物中加300ml水，沉淀物质滤出后用水洗为中性。重量2.74g(97%)，熔点228-230℃，〔α〕20D-108.7°(c＝1，DMF)。
例10(一)-1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7，12，12α-八氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪(Ⅰ)10g(一)-〔1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓〕2-(一)-L-二苯甲酰酒石酸盐(碱含量59.3%)悬浮于40ml二甲基甲酰胺和40ml甲醇的混合物中，并加入1ml冰醋酸和0.5g10%披钯木炭，混合物用单质氢氢化，直至吸氢停止。催化剂滤出后滤液共用10ml洗2次。甲醇从滤液中气压下蒸馏除去后剩余物充分搅拌下慢慢倒入3ml浓氨水和120ml水的混合物中。沉淀物质重5.75g(97%)滤出后用水洗为中性。所得产品用二甲基甲酰胺结晶。熔点228-230℃，〔α〕20D-108.4°(c＝1，DMF)。
例11(一)-〔1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓〕2-(一)-L-二苯甲酰基酒石酸盐(Ⅳ)14.1g(0.5mol)例1制成的化合物悬浮于50ml丙酮，并搅拌加入8.5g(0.0226mol)(一)-L-二苯甲酰酒石酸-水合物的20ml甲醇液。混合物室温搅拌10小时，20℃滤出晶体形式所得沉淀题示化合物共用20ml比例5∶2的丙酮和甲醇混合洗涤两次后干燥。重量18.7g，熔点170-172℃，〔α〕20D-60.4°(c＝1，DMF)，碱含量59.2%，用HClO4滴定，收率78.5%，以碱含量计。
母液可以例7处理。
例12(一)-〔1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓〕2-(一)-L-二苯甲酰基酒石酸盐(Ⅳ)37.8g(0.15mol)1-乙基-2，3，4，6，7，12-六氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪溶于100ml丙酮，加5.2g(0.173)mol多聚甲醛，混合物室温搅拌1.5小时。然后向溶液中加50ml丙酮和26g(0.069mol)(一)-L-二苯甲酰基酒石酸-水合物的60ml甲醇。之后混合物搅拌10小时并将晶体形式得到的显示化合物20℃滤出后其用60ml比例为5∶2的丙酮和甲醇的混合物洗两次，干燥。重量52.5g，熔点170-172℃，〔α〕20D-79.7°(C＝1，DMF)。碱含量58%，用HClO4滴定，收率73%，以碱含量计。
例13(一)-〔1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓〕2-(一)-二苯甲酰基酒石酸盐(Ⅳ)37.8g(0.15mol)1-乙基-2，3，4，6，7，12-六氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪与5.4g(0.18mol)多聚甲醛在100ml丙酮中20℃反应1小时后向混合物中加26g(0.069mol)(一)-二苯甲酰基酒石酸-水合物的100ml乙醇溶液。20℃搅拌10小时。沉淀题示化合物滤出并其用50ml乙醇洗涤两次。重量61g，熔点170-172%，〔α〕20D-74.1°(C＝1，DMF)。碱含量57.6%，收率89%，以碱含量计。
例14(一)-〔1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓〕2-(一)-L二苯甲酰基酒石酸盐(Ⅳ)同于例12所述，只是将等量的初始1-乙基-2，3，4，6，7，12-六氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪，多聚甲醛和(一)-L-二苯甲酰基酒石酸同时加入150ml乙腈并将所得混合物20℃搅拌24小时。同于实例13得题示化合物，量54.8g，收率80。
例15(一)-〔1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓〕2-(一)-L-二苯甲酰基酒石酸(Ⅳ)。
17.3g(1-乙基-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓〕2-(一)-L-二苯甲酰基酒石酸盐和1.35g多聚甲醛悬浮于160ml乙腈和10ml甲醇的混合物中，加0.4g三乙胺并于室温将混合物搅拌24小时。0℃从反应混合物中滤出晶体形式的题示化合物，其用10ml甲醇洗两次后干燥。重14.4g，收率78%。
权利要求
1.式(Ⅰ)(一)-1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢-吲哚并[2，3-α]喹嗪制法
其特征是将式(Ⅱ)1-乙基-2，3，4，6，7，12-六氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪
与大约等mol量甲醛或其聚合物反应，必要时分离后所得式(Ⅲ)新外消旋1-乙基-1-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并[2，3-a]喹嗪
用低于等mol量的解析剂处理并将这样得到的新1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚[2，3-a]喹嗪-5-鎓盐还原
其中X-为旋光活性酸残基，以及必要时形成式(Ⅰ)游离碱
2.式(Ⅰ)(一)-1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪制法
其特征是将式(Ⅱ)1-乙基-2，3，4，6，7，12-六氢-吲哚〔2，3-a〕喹嗪
与大约等mol量甲醛或其混合物反应，必要时分离后，所得式(Ⅲ)新外消旋1-乙基-1-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚〔2，3-a〕喹嗪
用高于等mol量的解析剂处理，之后分出式(Ⅳ)和(Ⅴ)的非对映体对
其中X-为旋光活性酸残基并将所得式(Ⅳ)1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓盐还原剂式(Ⅰ)化合物，必要时还将所得式(Ⅴ)1α-乙基-1β-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓盐用碱金属氢氧化物处理而转化成式(Ⅱ)初始化合物。
3.式(Ⅰ)(一)-1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪制法
其特征是将式(Ⅱ)1-乙基-2，3，4，6，7，12-六氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪
与大约等mol量甲醛或其混合物以及不足等mol的解析剂反应，将所得式(Ⅳ)新1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓盐
其中X-为旋光活性酸，必要时形成式(Ⅰ)游离碱。
4.式(Ⅰ)(一)-1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7，12，12b-八氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪制法
其特征是在碱存在下将式(Ⅱa)1-乙基-1，2，3，4，6，7-六氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓盐
其中X-为旋光活性酸残基，与大约等mol量甲醛或其聚合物反应，将所得式(Ⅳ)新1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓盐还原
其中X-为旋光活性酸残基，并在必要时形成式(Ⅰ)游离碱。
5.权利要求1-4中任何一项的方法，其特征是将(Ⅱ)1-乙基-2，3，4，6，7，12-六氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪或其与施光酸的盐与多聚甲醛反应，其中存在最高0.1等mol量的碱，温度近于室温，在质子或非质子偶板溶剂或这些溶剂的混合物中进行。
6.权利要求1-4中任何一项的方法，其特征是进行式(Ⅳ)1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-〕喹嗪-5-鎓盐还原办法是用化学还原剂，优选用硼氢化钠，或经催化加氢，必要时在披钯木炭存在下进行。
7.权利要求4的方法，其特征是碱用式(Ⅱ)的1-乙基-2，3，4，6，7，12-六氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪本身。
8.式(Ⅲ)1-乙基-1-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪
9.式(Ⅳ)化合物
其中X-为旋光酸残基。
10.式(Ⅴ)化合物
其中X-为旋光酸残基。
全文摘要
本发明涉及式(I)(-)-1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪制法及该法所得新中间体。按本发明方法制得的式(I)化合物具有外周血管舒张作用。
文档编号C07D471/14GK1072412SQ9111074
公开日1993年5月26日 申请日期1991年11月16日 优先权日1990年10月31日
发明者简·克里德尔, 拉·恣布拉, 结·苇斯基, 马·法克斯, 卡·诺格拉狄, 伊·道特舒·尼朱哈滋, 朱·布里尔 申请人:格德昂·理查德化学工厂股份公司
技术领域：
本发明涉及1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪和新中间体制备方法。更具体地讲，本发明涉及式(Ⅰ)(一)-1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪制备方法
及该法所得新中间体已知式(Ⅰ)化合物有外周血管舒张作用，其制法和药理作用效果已见于英国专利说明书№.2，174，701。
该英国专利所述方法中用作起始物料的外消旋1-乙基-1-(酰氧甲基)-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪衍生物制法见于英国专利说明书№.1，499，546，其中将式(Ⅱ)1-乙基-2，3，4，6，7，12-六氢-吲哚并〔2，a-a〕喹嗪与大量过量的甲醛反应。
在这种情况下，得到外消旋构型的式(Ⅰ)化合物。如英国专利说明书№.2，174，701所述，治疗有效的式(Ⅰ)β-乙基衍生物制法是酰化上述外消旋化合物，解析所得酰化化合物后在四步反应步骤中将分出的β构型脱酰化。在解析步骤中分出的药用无效的α-乙基衍生物产量仅约25%，在考虑到英国专利说明书No.1，499，546的实例1和2以及英国专利说明书2，174，701的实例1和2所述产量数据时以式(Ⅱ)六氢-吲哚〔2，3-a〕喹嗪初始物料计算。
本发明目的是提供一种合理的合成办法，其中式(Ⅱ)1-乙基-六氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪可更简单而更有效地转化为相应的β-乙基衍生物，必要时还可将以前方法中废弃的α-乙基衍生物循环到该合成工艺初始阶段。
在寻求该合成途径的试验过程中，我们惊人地发现将式(Ⅱ)的1-乙基-六氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪与大约等mol量的甲醛或其聚合物反应可得到式(Ⅲ)外消旋1-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪新化合物，
用该化合物可以更简单的方式通过两种途径制得目的化合物，其中将式(Ⅳ)新吲哚并-喹嗪鎓还原
其中X-为旋光活性酸残基，因此制备方法可为
a)用少于等mol量的解析剂处理后制得或b)用高于等mol量的解析剂处理后制得。
解析剂为旋光酸，在本专业已知。
本发明提出式(Ⅰ)(一)-1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪制法，其特征是1)将式(Ⅱ)1-乙基-2，3，4，6，7，12-八氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪与大约等mol量的甲醛或其聚合物反应，必要时分离后将所得式(Ⅲ)新外消旋1-乙基-1-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪，a)用少于等mol量的解析剂处理并将式(Ⅳ)新1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓盐还原或b)用高于等mol量的解析剂处理后分出式(Ⅳ)的非对应体盐对和
式中X-如上述并将所得式(Ⅳ)新1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓盐还原成式(Ⅰ)化合物并在必要时用碱金属氢氧化物将所得式(Ⅴ)新1α-乙基-1β-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓盐转化成式(Ⅱ)初始化合物，或2)将式(Ⅱ)1-乙基-2，3，4，6，7，12-六氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪与大约等mol量甲醛或其聚合物以及少于等mol量的解析剂反应后将所得式(Ⅳ)新1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓盐还原成式(Ⅰ)化合物，或3)将式(Ⅱa)的1-乙基-1，2，3，4，6，7-六氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓盐
其中X-如上述，与大约等mol量的甲醛在碱存在下反应并还原所得式(Ⅳ)新1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓盐，其中X-如上述，以及必要时分出式(Ⅰ)游离碱。
而且，本发明提出式(Ⅲ)新化合物
即1-乙基-1-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪。
本发明还提出式(Ⅳ)新化合物
其中X-如上述。
本发明还提出式(Ⅴ)新化合物
其中X-如上述。
近于室温下将式(Ⅱ)初始化合物与大约等mol量，优选0.9-1.1mol甲醛或其聚合物，即多聚甲醛反应。多聚甲醛加入式(Ⅱ)化合物的质子或偶极非质子溶剂或其混合物的溶液中。所得式(Ⅲ)新外消旋化合物分离后，优选不经分离而与少于等mol量的解析剂按方法1a)反应而得式(Ⅳ)用解析剂形成的新1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪，还原并必要时分出游离碱后得目的化合物。
上述与甲醛的反应和用解析剂处理在近于室温下于偶极性非质子溶剂中进行，溶剂可为例如丙酮，甲乙酮，甲基异丙基酮，乙腈，二甲基甲酰胺，优选丙酮，或在质子溶剂中进行，溶剂可为例如甲醇，乙醇，丙醇，异丙醇，优选异丙醇，或在这两种溶剂的混合物中进行，优选在含乙醇或异丙醇的丙酮中进行。
式(Ⅲ)新化合物的解析用旋光酸，优选(一)-L-二苯甲酰酒石酸进行。
式(Ⅳ)新化合物的还原按已知方法用化学还原剂，如硼氢化钠或用催化剂，优选为披钯木炭催化加氢来进行。还原用化学还原剂在水可混溶剂，如甲醇，乙醇中进行时，式(Ⅰ)目的化合物加水从反应混合物中沉淀出来。还原按催化加氢法进行时，则在形成游离碱后分出目的化合物。形成碱离碱按已知方法加无机碱，如碱金属氢氧化物或氢氧化铵进行。
按上述方法可用式(Ⅲ)初始化合物得式(Ⅳ)化合物，收率高近于90%，再按上述还原而得式(Ⅰ)β-乙基目的化合物。这样一来，式(Ⅱ)初始化合物可转化成式(Ⅰ)目的化合物，收率高于80%(以例如例13和8的收率数据计算)，表明与英国专利说明书№.2，174，701所述反应步骤数和工艺收率相比，本发明方法还有其它优点。
按方法1b)，式(Ⅲ)新外消旋化合物在初始反应中得到，可用高于等mol量的解析剂解析。在这种情况下，解析在适当选择的解析系统中，如D-酒石酸在水中或L-二苯甲酰酒石酸在非质子偶板性溶剂，如丙酮中于近于室温下进行。用后一系统时，昂贵的L-二苯甲酰酒石酸优选可用廉价的酸代替，如用乙酸，量为约0.5等mol量。
式(Ⅱ)初始化合物还可用分离得到的新1α-乙基-1β-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓盐得到，其中用适宜选择的碱处理，当然还原该盐也可得目的化合物的药用无效的立体异构体。进行碱处理时，用有机碱，如三乙胺或二烷基苯胺，或无机碱，如氨或碱金属氢氧化物，优选在多相系统中进行，其中包括水相和水不可混有机溶剂，如氯代脂肪和芳香烃，如二氯甲烷，氯仿，二氯乙烷和氯苯，或芳香烃，如苯，甲苯和二甲苯;水相优选可用氢氧化钠溶液。反应优选在不超过40℃下进行30-60分钟。
必要时式(Ⅱ)化合物可以酸加成盐形式分出，如高氯酸盐，草酸盐或(一)-L-二苯甲酰酒石酸盐，并可再作初始物料用于治疗药用β-乙基衍生物。
方法1b)与英国专利说明书№.2，174，701相比的重要性在于，药用无效的废立体异构体完全不会产生，因为合成时作为副产物得到的相应无用立体异构体可转化为式(Ⅱ)初始物料。
因此，式(Ⅱ)六氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪初始物料应用率可达约60-70%，以终产品计。
按方法2)，式(Ⅱ)初始化合物与近于等mol量的多聚甲醛反应，用适当选取的溶剂或其混合物，存在解析剂，用量低于以式(Ⅱ)初始化合物计的等mol量，优选用(一)-L-二苯甲酰酒石酸，之后式(Ⅳ)化合物一步在几小时反应时间内从反应混合物中结晶出来，收率高，几乎达80%，旋光纯度近于100%。
按方法3)，可将用旋光酸制成的式(Ⅱ)初始化合物盐，优选为(1-乙基-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓)2(一)-L-二苯甲酰酒石酸盐，即式(Ⅱa)化合物在适当选择的溶剂或其混合物中与近于等mol量的甲醛反应，其中存在0.01-0.10等mol量的适宜选择碱，如式(Ⅱ)初始化合物本身或三乙胺，优选式(Ⅱ)化合物，为的是得到晶体形式的式(Ⅳ)化合物，搅拌反应混合物几小时后得，收率和纯度如上述。
按该方案，解析剂以式(Ⅱ)初始化合物的盐引入反应。
该法2)和3)所用溶剂或其混合物可同于1)。
用上述解析剂在方法1a)，2)和3)中进行处理可达到非对称转化，基于以下所述在式(Ⅱ)化合物与等mol量甲醛反应时，形成式(Ⅲ)“外消旋加合物”。式(Ⅲ)外消旋加合物与式(Ⅱ)化合物处于动态平衡。若该平衡混合物中加入少于等mol量的解析剂，则优选情况下结晶出式(Ⅲ)外消旋加合物非对应体盐之一并且留在溶液中的其它非对应体盐通过上述动态平衡过程而变成外消旋的。该平衡仅在碱形态下存在，因此就所用解析酸而言，碱必须稍为过量。
将本发明1)，2)和3)方案的优点总结起来，与英国专利说明书№.2，174，701所述相比，可以看出目的化合物两步，而不是4步得到，且收率明显提高。若按方案1b)，则可高收率得药用β-乙基化合物和药用无效的对应体，过去废弃，现在应用。
式(Ⅱ)和(Ⅱa)初始化合物已知，见Wenkert，E.et al.J.Am。Chem.Soc.，87.1580(1965)。
下述非限制性实例详述本发明。
例1(±)-1-乙基-1-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪(Ⅲ)37.8g(0.15mol)1-乙基-2，3，4，6，7，12-六氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪溶于100ml丙酮，加5g多聚甲醛，混合物室温搅拌1.5小时。15分钟内的混合物加30ml蒸馏水并于0℃再搅拌1小时。以橙色晶体得到的题示化合物沉淀滤出并0℃共用20ml丙酮洗2次，重34.13g(80.7%)，熔点111-113℃。
例2a)(一)-1α-乙基-1β-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7，-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓-(+)-D-酒石酸盐(Ⅴ)8.6g(0.0573mol)(+)-D-酒石酸溶于160ml蒸馏水并加16.1g(0.057mol)例1制得的化合物。混合物室温搅拌10分钟得均匀溶液。该溶液必要时用Celite过滤，并静置2小时。滤出沉淀晶体题示化合物并洗两次，共用10ml丙酮。重10.2g，熔点103-105℃，收率82.7%，〔α〕20D-81.7°(c＝1，甲醇)。
b)(+)-1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓-(+)-D-酒石酸盐(Ⅳ)a)中所得含水母液冷至10℃并放置24小时。所得沉淀晶体化合物滤出后共用10ml丙酮洗两次。重7.2g，熔点136-139℃，收率58.4%，〔α〕20D+117°(c＝1，甲醇)。
例3(一)-〔1β-乙基-2α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓〕2(一)-L-二苯甲酰酒石酸盐(Ⅳ)14.1g(0.05mol)例1所得化合物悬浮在50ml丙酮中。然后搅拌加入2g乙酸和8.5g(0.0226mol)(一)-L-二苯甲酰酒石酸-水合物的30ml甲醇液。混合物搅拌3小时后20℃过滤，用丙酮洗涤。得晶体题示化合物。重10g，熔点172-174℃，〔α〕20D-83.2°(c＝1，DMF)，碱含量59.3%，用HClO4滴定，收率84.1%，以碱含量计。
例4(一)-〔1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓〕2(一)-L-二苯甲酰酒石酸盐(Ⅳ)37.8g(0.15mol)1-乙基-2，3，4，6，7，12-六氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪溶于100ml丙酮，加5.2g多聚甲醛后混合物室温搅拌1.5小时。然后向混合物中加50ml丙酮，为6g乙酸和28g(0.0745mol)(一)-L-二苯甲酰酒石酸-水合物的100ml甲醇溶液。混合物搅拌3小时，沉淀晶体题示化合物20℃滤出并用丙酮洗涤。重28g，熔点171-173℃，〔α〕20D-82.7℃(c＝1，DMF)，碱含量59.2%，用HClO4滴定，收率78.37%，以碱含量计。
例51-乙基-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓高氯酸盐(Ⅱ，盐)21.6g例2a)化合物悬浮于100ml水和100ml二氯甲烷混合物中。充分搅拌条件下向混合物加12ml浓氨水并持续搅拌15分钟。然后加10ml25%氢氧化钠水溶液并再充分搅拌15分钟。有机相分离后水相用30ml二氯甲烷萃取。组合有机相用硫酸镁干燥，滤出干燥剂后蒸发。剩余物溶于40ml甲醇后用60%高氯酸水溶液达到酸性PH1-2。以晶体形式得到的沉淀题示化合物0℃滤出后共用10ml冷甲酰洗2次。重14.95g(85%)，熔点178t-180℃。
例6〔1-乙基-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓〕2(一)-L-二苯甲酰酒石酸盐(Ⅱ，盐)同于例5，将无溶剂剩余物溶于60ml丙酮，向溶液中加9.45g(一)-L-二苯甲酰酒石酸-水合物，溶液回流搅拌15分钟。所得题示化合物晶体0℃滤出，共用10ml丙酮洗2次。重17.3g(80%)，熔点128-132℃。
例71-乙基-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓高氯酸盐(Ⅱ，盐)例11所得含丙酮和甲醇的母液真空蒸发。搅拌加入70ml二氯甲烷和100ml水，以及10ml浓氨水和8ml25%氢氧化钠水溶液。再搅拌1.5小时后，有机相分离，水相共用30ml二氯甲烷萃取两次。组合萃取物蒸发，剩余物中加20ml甲醇，所得溶液中加60%高氯酸水溶液而酸化至PH1-2.0℃滤出沉淀题示化合物后共用10ml冷甲酰洗涤。重12.33g(87%)，熔点178-180℃。
用所得盐很容易在有机溶剂溶液形态的相应游离碱，即1-乙基-2，3，4，6，7，12-六氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪，其中在水不可混有机溶剂，如二氯甲烷和氯仿以及水之间用强碱进行相分离。
该例所述方法也适于处理例2，3，4，10和12的母液。
例8(一)-1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7，12，12d-八氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪(Ⅰ)例13所得碱含量59.2%47.63g(一)-〔1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓〕2(一)-L-二苯甲酰酒石酸盐悬浮于800ml甲醇中。然后向悬浮液中搅拌加入6.5g硼氢化钠，直至变为无色。混合物真空浓缩成原体积的三分之一后加800ml水。滤出沉淀白色物质，用水洗成中性并在真空干燥机中干燥。重量27.8g(98%)，熔点228-230℃，〔α〕20D-108.4°(c＝1，DMF)。
例9(一)-1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7，12，12α-八氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪(Ⅰ)4.3g例2b)所得化合物悬浮于70ml甲醇中。20℃下向悬浮液中搅拌加入总量0.7g硼氢化钠，直至溶液变为无色。然后向混合物中加300ml水，沉淀物质滤出后用水洗为中性。重量2.74g(97%)，熔点228-230℃，〔α〕20D-108.7°(c＝1，DMF)。
例10(一)-1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7，12，12α-八氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪(Ⅰ)10g(一)-〔1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓〕2-(一)-L-二苯甲酰酒石酸盐(碱含量59.3%)悬浮于40ml二甲基甲酰胺和40ml甲醇的混合物中，并加入1ml冰醋酸和0.5g10%披钯木炭，混合物用单质氢氢化，直至吸氢停止。催化剂滤出后滤液共用10ml洗2次。甲醇从滤液中气压下蒸馏除去后剩余物充分搅拌下慢慢倒入3ml浓氨水和120ml水的混合物中。沉淀物质重5.75g(97%)滤出后用水洗为中性。所得产品用二甲基甲酰胺结晶。熔点228-230℃，〔α〕20D-108.4°(c＝1，DMF)。
例11(一)-〔1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓〕2-(一)-L-二苯甲酰基酒石酸盐(Ⅳ)14.1g(0.5mol)例1制成的化合物悬浮于50ml丙酮，并搅拌加入8.5g(0.0226mol)(一)-L-二苯甲酰酒石酸-水合物的20ml甲醇液。混合物室温搅拌10小时，20℃滤出晶体形式所得沉淀题示化合物共用20ml比例5∶2的丙酮和甲醇混合洗涤两次后干燥。重量18.7g，熔点170-172℃，〔α〕20D-60.4°(c＝1，DMF)，碱含量59.2%，用HClO4滴定，收率78.5%，以碱含量计。
母液可以例7处理。
例12(一)-〔1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓〕2-(一)-L-二苯甲酰基酒石酸盐(Ⅳ)37.8g(0.15mol)1-乙基-2，3，4，6，7，12-六氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪溶于100ml丙酮，加5.2g(0.173)mol多聚甲醛，混合物室温搅拌1.5小时。然后向溶液中加50ml丙酮和26g(0.069mol)(一)-L-二苯甲酰基酒石酸-水合物的60ml甲醇。之后混合物搅拌10小时并将晶体形式得到的显示化合物20℃滤出后其用60ml比例为5∶2的丙酮和甲醇的混合物洗两次，干燥。重量52.5g，熔点170-172℃，〔α〕20D-79.7°(C＝1，DMF)。碱含量58%，用HClO4滴定，收率73%，以碱含量计。
例13(一)-〔1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓〕2-(一)-二苯甲酰基酒石酸盐(Ⅳ)37.8g(0.15mol)1-乙基-2，3，4，6，7，12-六氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪与5.4g(0.18mol)多聚甲醛在100ml丙酮中20℃反应1小时后向混合物中加26g(0.069mol)(一)-二苯甲酰基酒石酸-水合物的100ml乙醇溶液。20℃搅拌10小时。沉淀题示化合物滤出并其用50ml乙醇洗涤两次。重量61g，熔点170-172%，〔α〕20D-74.1°(C＝1，DMF)。碱含量57.6%，收率89%，以碱含量计。
例14(一)-〔1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓〕2-(一)-L二苯甲酰基酒石酸盐(Ⅳ)同于例12所述，只是将等量的初始1-乙基-2，3，4，6，7，12-六氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪，多聚甲醛和(一)-L-二苯甲酰基酒石酸同时加入150ml乙腈并将所得混合物20℃搅拌24小时。同于实例13得题示化合物，量54.8g，收率80。
例15(一)-〔1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓〕2-(一)-L-二苯甲酰基酒石酸(Ⅳ)。
17.3g(1-乙基-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓〕2-(一)-L-二苯甲酰基酒石酸盐和1.35g多聚甲醛悬浮于160ml乙腈和10ml甲醇的混合物中，加0.4g三乙胺并于室温将混合物搅拌24小时。0℃从反应混合物中滤出晶体形式的题示化合物，其用10ml甲醇洗两次后干燥。重14.4g，收率78%。
权利要求
1.式(Ⅰ)(一)-1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢-吲哚并[2，3-α]喹嗪制法
其特征是将式(Ⅱ)1-乙基-2，3，4，6，7，12-六氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪
与大约等mol量甲醛或其聚合物反应，必要时分离后所得式(Ⅲ)新外消旋1-乙基-1-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并[2，3-a]喹嗪
用低于等mol量的解析剂处理并将这样得到的新1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚[2，3-a]喹嗪-5-鎓盐还原
其中X-为旋光活性酸残基，以及必要时形成式(Ⅰ)游离碱
2.式(Ⅰ)(一)-1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪制法
其特征是将式(Ⅱ)1-乙基-2，3，4，6，7，12-六氢-吲哚〔2，3-a〕喹嗪
与大约等mol量甲醛或其混合物反应，必要时分离后，所得式(Ⅲ)新外消旋1-乙基-1-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚〔2，3-a〕喹嗪
用高于等mol量的解析剂处理，之后分出式(Ⅳ)和(Ⅴ)的非对映体对
其中X-为旋光活性酸残基并将所得式(Ⅳ)1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓盐还原剂式(Ⅰ)化合物，必要时还将所得式(Ⅴ)1α-乙基-1β-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓盐用碱金属氢氧化物处理而转化成式(Ⅱ)初始化合物。
3.式(Ⅰ)(一)-1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪制法
其特征是将式(Ⅱ)1-乙基-2，3，4，6，7，12-六氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪
与大约等mol量甲醛或其混合物以及不足等mol的解析剂反应，将所得式(Ⅳ)新1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓盐
其中X-为旋光活性酸，必要时形成式(Ⅰ)游离碱。
4.式(Ⅰ)(一)-1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7，12，12b-八氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪制法
其特征是在碱存在下将式(Ⅱa)1-乙基-1，2，3，4，6，7-六氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓盐
其中X-为旋光活性酸残基，与大约等mol量甲醛或其聚合物反应，将所得式(Ⅳ)新1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪-5-鎓盐还原
其中X-为旋光活性酸残基，并在必要时形成式(Ⅰ)游离碱。
5.权利要求1-4中任何一项的方法，其特征是将(Ⅱ)1-乙基-2，3，4，6，7，12-六氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪或其与施光酸的盐与多聚甲醛反应，其中存在最高0.1等mol量的碱，温度近于室温，在质子或非质子偶板溶剂或这些溶剂的混合物中进行。
6.权利要求1-4中任何一项的方法，其特征是进行式(Ⅳ)1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-〕喹嗪-5-鎓盐还原办法是用化学还原剂，优选用硼氢化钠，或经催化加氢，必要时在披钯木炭存在下进行。
7.权利要求4的方法，其特征是碱用式(Ⅱ)的1-乙基-2，3，4，6，7，12-六氢-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪本身。
8.式(Ⅲ)1-乙基-1-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7-六氢-12H-吲哚并〔2，3-a〕喹嗪
9.式(Ⅳ)化合物
其中X-为旋光酸残基。
10.式(Ⅴ)化合物
其中X-为旋光酸残基。
全文摘要
本发明涉及式(I)(-)-1β-乙基-1α-(羟甲基)-1，2，3，4，6，7，12，12bα-八氢-吲哚并[2，3-a]喹嗪制法及该法所得新中间体。按本发明方法制得的式(I)化合物具有外周血管舒张作用。
文档编号C07D471/14GK1072412SQ9111074
公开日1993年5月26日 申请日期1991年11月16日 优先权日1990年10月31日
发明者简·克里德尔, 拉·恣布拉, 结·苇斯基, 马·法克斯, 卡·诺格拉狄, 伊·道特舒·尼朱哈滋, 朱·布里尔 申请人:格德昂·理查德化学工厂股份公司
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