商标分类 
商标转让 
您当前的位置： 制备3-异噻唑酮化合物的方法
2021-02-02 13:02:32|
273|
起点商标网 专利名称：制备3-异噻唑酮化合物的方法
技术领域：
本发明涉及3-异噻唑酮的制备，更具体讲，涉及的是制备无金属盐的3-异噻唑酮化合物的方法。
本发明涉及的3-异噻唑酮具有下面通式
其中Y为含1-10个碳原子的不饱和或饱和烷基;含2-10个碳原子的不饱和或卤代链烯基或炔基;含多达10个碳原子的芳烷基或卤素，低级烷基或低级烷氧基取代的芳烷基;X为氢或(C1-C2)烷基;和X1为氢，氯，或(C1-C2)烷基。这些异噻唑酮披露于美国专利3，523，121和3，761，488。
这些3-异噻唑酮已知是杀微生物剂并可用于许多工业和家用方面。由于在水性溶液中，一些3-异噻唑酮通常是不稳定的，因此一般加入美国专利3，870，795和4，087，878中所述的起稳定作用的二价金属盐。在一些应用中，如乳胶乳液的保存，这些金属稳定盐会造成凝胶问题，这会降低胶乳乳液的效力。
这些金属稳定盐带来的另一问题是对一些系统的腐蚀。例如，氯化物盐对许多金属有腐蚀作用，故应避免在水处理系统中使用，因为在水处理系统中，低的阳离子和阴离子水平是重要的，这就需要消除这些盐。在稳定塑性材料中，这些盐会使光学性质变坏和/或增加水吸收或光雾水平。
在一些化妆品配方中，消除无机盐，尤其是硝酸盐，也是重要的。
异噻唑酮盐酸盐是按先有技术中制备异噻唑酮的方法制备的。制备5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的混合物的方法记载于美国专利3，849，430和4，939，266中。异噻唑酮盐酸盐是在该方法的氯化/环化步骤中生成的，这期间二(或三)硫代酰胺或巯基酰胺环化了;
然后过滤氯化的浆液，洗涤异噻唑酮盐酸盐饼，然后将其重新浆化或溶解于相同或不同溶剂中。在水性系统中，加中和剂如碳酸钠，氧化镁或氧化钙以产生游离碱异噻吩酮和氯化物盐(在该情况中，氯化钠盐和游离碱异噻吩酮保留在水性溶液中
一些有机胺已在美国专利4，824，957中被建议作为在无水的有机介质中的中和剂。这些有机胺生成作为副产物的有机胺氯化氢盐。但测定中和异噻唑酮卤化氢盐所需的有机胺量是困难的，因此不能精确控制中和的终点。任何过量的有机胺都会保留在中和后的游离碱异噻唑酮的有机溶液中并污染最终产品溶液，更进一步讲，其还可和游离碱异噻唑酮起化学反应生成其它副产物。另外，如果该游离碱异噻唑酮被配成用硝酸盐稳定的水性溶液，这些残余胺还会起亚硝胺污染源作用。
由有机胺中和异噻唑酮HCl得到的游离碱异噻唑酮和胺盐酸盐是通过从游离碱异噻唑酮溶液中滤出固体胺HCl盐来分离的。但胺HCl在溶剂中是微溶的，因此，最后的异噻唑酮产品不是完全不含盐的。
先有技术的方法不能生产纯的且无盐和无水的异噻唑酮。
在转让给本发明的受让人的未决专利申请(U.S系列号464472，1990，1，12提出)中谈到了制备无盐异噻唑酮的方法，其是通过在优选的有机溶剂中，用无水氨中和异噻唑酮，然后过滤分离游离碱异噻唑酮溶液中的不溶氯化铵盐来进行的。
在本领域中已知可使用离子交换技术，即用碱性阴离子交换树脂处理含酸性物质的溶液除去酸性杂质(见JE Salmon和DK Hale，Ion Exchange A Laboratory Manual，pp9-10，1959)。例如，根据等式Ⅰ和Ⅱ，可用强碱阴离子交换树脂(树脂A，
代表交联的聚合骨架)或弱碱阴离子交换树脂(树脂B)从水溶液中除去酸性物质，如HCl。
虽然用碱性阴离子交换树脂除酸/中和是已知的，但用碱性阴离子交换树脂将异噻唑酮酸加成盐中和成游离碱异噻唑酮从没有被披露过。
本发明的目的是提供高纯度、高产率制备无盐异噻唑酮的方法。本发明进一步的目的是制备无盐，也无水的异噻唑酮。
本发明的这些目的通过下面披露变得更明确，本发明一方面包括制备下式3-异噻唑酮的方法，
其中Y选自未取代或被羟基或卤素取代的C1-10烷基;未取代或卤素取代的C2-10链烯基或炔基;含多达10个碳原子的芳烷基或卤素，低级烷基或低级烷氧基取代的芳烷基;
X为氢或C1-C2烷基;和X1为氢，氯或C1-C2烷基;该方法包括(a)制备下式异噻唑酮酸加成盐(IHZ)的溶液
其中Z是氯，溴，硫酸盐，氟代磺酸盐或三氟甲基磺酸盐;
当Z为氯，溴，氟代磺酸盐或三氟甲基磺酸盐时，m为1;当Z为硫酸盐时，m为2;
(b)在柱子或分批装置中用碱性阴离子交换树脂处理上面的溶液，和(c)将所得的游离碱异噻唑酮溶液与树脂分开。
在本发明优选的实施方案中，用弱碱性阴离子交换树脂处理IHZ溶液。
Y优选为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，己基，辛基，羟甲基，氯甲基，氯丙基，苄基，4-甲苯苄基，4-氯苄基，苯乙基，2-(4-氯苯基)乙基，4-苯基丁基等。
Z优选为氯或溴，更优选氯。
表达“低级烷基，低级烷氧基”意指含1-2个碳原子的烷基或烷氧基。
本发明的方法包括将IHZ溶液与碱性阴离子交换树脂接触以中和HmZ，从而形成游离碱的异噻唑酮，HmZ结合到树脂上，然后将树脂与游离碱的异噻唑酮溶液分开。例如，当IHZ是异噻唑酮HCl时，在弱碱性树脂中，其与碱性阴离子交换树脂进行的中和反应可由等式Ⅲ代表
由于当本发明方法用柱形式进行时，游离碱的异噻唑酮是在其中无任何溶解或悬浮的固体的溶液中获得的，因此不需分离过滤步骤来除去不溶或沉淀的中和盐类，这构成了与先有技术方法的特征区别，例如，U.S专利4，824，957中用有机胺制备不溶的胺卤化氢盐。
除了水外，用于溶解IHZ的有机溶剂优先选自C1-C5烷基醇和(C2-C4)亚烷基醇。选择的有机溶剂应使IHZ和游离碱异噻唑酮都能溶于其中。
具体优选的溶剂是甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇，乙二醇，丙二醇，1，3-或1，4-丁二醇和二丙二醇和二乙二醇。
其它强酸盐，如(异噻唑酮)·(H2SO4)或(异噻唑酮)·HSO3F或(异噻唑酮)·HSO3CF3盐，也可用碱性阴离子交换树脂中和以生成游离碱的异噻唑酮。
虽然强碱和弱碱阴离子交换树脂都适用于中和IHZ，得到游离碱的异噻唑溶液，但我们发现弱碱能更好地以高纯度和高产率制备无盐的异噻唑酮。强碱阴离子交换树脂，即那些含季胺氢氧化物结构(树脂A，Supra)的强碱树脂，如Amberlite
IRA-420C-OH和Amberlite
IRA-900c-OH阴离子交换树脂，可在中和步骤和除溶剂步骤期间使一些游离碱的异噻唑酮部分降解。一般讲，当用强碱阴离子交换树脂时(见实例13-20)，与用弱碱阴离子交换树脂相比，将会得到低回收率和纯度的游离碱异噻唑酮，并且异噻唑酮溶液的颜色不好。
除强碱阴离子交换树脂外，很宽范围内的弱碱阴离子交换树脂都适用于中和IHZ，而不会对游离碱异噻唑酮的质量和纯度产生不利影响。适宜的弱碱阴离子交换树脂特征为树脂C和D(infra)的结构，其中
代表交联的聚合骨架，R1和R2
独立于优选于氢，(C1-C4)烷基，(CH2CH2NH)nH，其中n＝1-3，和β-羟基(C1-C4)烷基;R1和R2优选为甲基。另外，树脂C和D的部分氧化的类似物也适用中和IHZ;在该情况下，弱碱阴离子交换树脂可含5-25%的相应胺氧化物形式(树脂E)
用于中和IHZ以高产率生成高纯度的无盐异噻唑酮的弱碱性阴离子交换树脂的进一步特征在于树脂C，D和E的弱碱性功能基具有的pkb(相对于水)约为3-7。优选约3.5-约4.5。pkb值是对碱性的测量。低值表示强碱性。
这些类型树脂是已知的并是市售的，例如从Rohm和Hass公司可得到Amberlite IRA-93，Amberlite IRA-35，Amberlite IRA-68，Amberlite IRA-94，Duolite A-368和Amberlyst A21，或由Mitsubiskikasei得到Diaion WA-30离子交换树脂。
下面的实例描述了本发明方法，但这仅是描述，其不意味着限制本发明范围。
实例总体步骤评估各种离子交换树脂对异噻唑酮HCl盐的中和，每种树脂用下面方法调整。一个一升中和反应容器(三颈烧瓶分别装有PH计、搅拌器、底部多孔盘和排料阀门)加入大约300ml待评价的离子交换树脂。首先用200ml蒸馏水清洗树脂(两次)，用在200ml水中20ml浓盐酸处理，并用200ml蒸馏水洗两次。然后用42g含有50%NaOH的200ml水处理，最后用蒸馏水洗四次，直到浆液的PH达到大约10左右。如果中和时以甲醇为溶剂，用300ml甲醇预洗，最后用250ml新鲜甲醇浆化，如果在中和时以水为溶剂，则用250ml蒸馏水浆化。
1.分批方式方法1A在蒸馏水(或甲醇)中的异噻唑酮HCl盐溶液(在大约100ml溶液中约占33%重量百分比)被泵入装有待评价的调整的离子交换树脂的1升中和容器中，离子交换树脂浆液最初PH值为10到11，当全部加完异噻唑酮HCl盐溶液，浆液的PH值降到5-6，混合物搅拌15分钟，当PH值升到7.5以后，将容器中的液相在3psig压力下，经多孔底盘排出，然后加200ml蒸馏水(或甲醇)，再搅拌15分钟，再次在3psig压力下将液相从烧瓶中排出，反复三次洗涤，最后浆液PH值大约达到7。所有清洗液合并，分析异噻唑酮游离碱产率，纯度和颜色质量，颜色是一个由于在特定离子交换树脂环境的碱性条件下暴露而引起的任何降解的指标，游离碱异噻唑酮溶液呈黄色时标明无降解(质量好)，呈琥珀色时说明有中等降解，而呈深琥珀色时说明降解严重(质量低劣)。当用低沸点醇如甲醇、乙醇或丙醇洗涤时，洗液合并，在减压(45℃，200-＞1mmHg)挥发获得纯的游离碱异噻唑酮(无溶剂)。
方法1B另一方式的分批方式实验在1升容器中进行，然后用Buchner漏斗过滤分离出离子交换树脂，这种情况下，离子交换树脂用蒸馏水(或甲醇)彻底清洗，并合并树脂的洗液和滤液(用甲醇时挥发)，最后按前述方法进行分析。
2.柱方式(方法2)将调整的离子交换树脂放入带有底部多孔的3×68cm玻璃柱。将在蒸馏水(或甲醇)中的异噻唑酮HCl盐溶液(在约100ml溶液中约占33%的重量比)以5.5ml/分钟的速度泵入。加完异噻唑酮HCl盐溶液，另将蒸馏水(或甲醇)加压通过有4床体积的柱，洗液合并并分析异噻唑酮产率、纯度和颜色质量。当使用低沸点醇如甲醇、乙醇或丙醇时，合并洗液并减压(45c/20-＞1mmHg)挥发得到纯游离碱异噻唑酮(无溶剂)。
3.离子交换树脂评价五种不同的离子交换树脂被评价两种强碱性阴离子交换树脂(Amberlite
IRA-900c-OH(大网络苯乙烯树脂的氢氧化物形式)和Amlerlite
IRA-420c-OH(凝胶苯乙烯树脂的氢氧化物形式)和三种弱碱性阴离子交换树脂(Amlerlite IRA-68(凝胶丙烯酸树脂)，Amlerlyst A21(大网络苯乙烯树脂)，和Diaion WA-30(大网络苯乙烯树脂))。Amberlite 和Amberlyst 离子交换树脂由Rohm和Haas公司提供，Diaion 树脂由Mitsubishi Kasei提供。
实例15-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的75/25混合物在甲醇中用弱碱性离子交换树脂中和该实例按照美国专利3849，430和4939，266所述进行氯化和环化，用乙酸乙酯作有机溶剂。
步骤1N-甲基-3-巯基丙酰胺(MMPA)的氯化在一个1升的底部带有排料装置的套锅中装有搅拌器，温度计，氯气进口，MMPA的乙酸乙酯溶液进口和连有碱洗涤器的冷凝器，向锅中加乙酸乙酯，再向乙酸乙酯尾料加入氯气和MMPA溶液，需时1-3小时，同时保持充分混和，温度保持27±2℃，将异噻唑酮HCl盐氯化浆液过滤，分离出异噻唑酮HCl滤饼，用乙酸乙酯彻底清洗此滤饼，得到高纯度的异噻唑酮HCl混合物(干燥后99%，经HPLC和HCl分析确定为73.5%的5-氯2-甲基-3-异噻唑酮和26.5%的2-甲基-3-异噻唑酮或为2.8∶1的比率)。
步骤2异噻唑酮HCl盐的中和在甲醇中采用总体步骤和方法1B中所述的分批方式，用Amberlite IRA-68离子交换树脂中和异噻唑酮HCl盐溶液，将树脂的洗液和滤液合并而后在45℃/20mmHg条件下干燥，得到23.4g非纯白色产物，HPLC分析确定为纯度为98.6%的5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮溶剂挥发物，比率固定在2.7∶1，异噻唑酮混合物的回收率为98%，总产量相对于开始时的MMPA为84%摩尔百分比。
步骤3配制5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的二丙基二醇(DPG)溶液前述高纯度游离碱异噻唑酮混合物溶于适量的DPG中得到5%异噻唑酮(活性成分)的DPG溶液。
该含5%活性成分的配剂以30-100ppm(活性成分)加到各种乳胶乳液中，从而提供乳胶中无凝胶形成的抗生物污染的极好保护作用。
实例25-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的70/30混合物在水中用弱碱性离子交换树脂中和将30g按步骤1和实例1制得的异噻唑酮HCl混合物样品，溶于55ml水中。按照总体步骤和方法1B所述分批方式，在水中用Amerlite IRA-68离子交换树脂中和异噻唑酮HCl盐。通过活塞流动方式用水洗涤用过的树脂，得到285g溶液(PH为7.2)，其中含有5.7%的5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2.5%的2-甲基-3-异噻唑酮(仍为70/30比率)，回收率比为97.5%。
实例3在水中用弱碱性离子交换树脂中和α-甲基-3-异噻唑酮用同实例1中步骤1相似的方法，得到纯度为98.2%的异噻唑酮HCl盐，即带有少量(＜1%)的5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮HCl盐的2-甲基-3-异噻唑酮HCl。
按照总体步骤和方法1A所述的分批方式，用Amberlite IRA-68离子交换树脂中和异噻唑酮HCl盐水溶液，将含有99%的理论上可回收的游离碱2-甲基-3-异噻唑酮的洗液合并，(900g含3.94%重量百分比的异噻唑酮的非纯白色溶液)。
将树脂用42g50%NaOH200ml水溶液处理，给容器加压排出液相，然后用200ml去离子水洗涤四次，直到树脂浆液的PH值大约达到10，从而使用过的Amerlite IRA-68离子交换树脂再生，该树脂可在以后的中和时再次使用。
实例45-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的75/25混合物在水中用弱碱性离子交换树脂中和按照同实例1中步骤1相似的方法，得到异噻唑酮HCl盐并进行中和。采用总体步骤和方法1A的分批方式，用Amberlite
IRA-68离子交换树脂中和异噻唑酮HCl盐水溶液。异噻唑酮游离碱的产率为98%，异噻唑酮混合物的比率仍保持在75/25，颜色质量很好(黄色)。
实例55-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮75/25混合物在甲醇中用弱碱性离子交换树脂中和按照同实例1中步骤1相似的方法，得到异噻唑酮HCl盐并进行中和。采用总体步骤和方法1A所述的分批方式用Amberlite
IRA-68离子交换树脂中和异噻唑酮HCl盐的甲醇溶液。异噻唑酮游离碱的产率为99%，异噻唑酮混合物的比例仍保持在75/25，颜色质量很好(黄色)。
实例65-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的75/25混合物在水中用弱碱性离子交换树脂中和按照同实例1中步骤1相似的方法，得到异噻唑酮HCl盐并进行中和，采用总体步骤和方法2所述的柱方式，用Amberlite
IRA-68离子交换树脂中和异噻唑酮HCl盐水溶液。游离碱的产率为88-90%。异噻唑酮混合物比例仍保持不变。颜色质量略差(琥珀色)。
实例75-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的75/25混合物在甲醇中用弱碱性离子交换树脂中和按照同实例1中步骤1相似的方法，得到异噻唑酮HCl盐并进行中和，采用总体步骤和方法2所述的柱方式用Amberlite IRA
-68离子交换树脂中和异噻唑酮HCl盐的甲醇溶液，异噻唑酮游离碱的产率为96%，异噻唑酮混合物比率仍保持在75/25，游离碱异噻唑酮甲醇洗脱液的颜色质量很好(黄色)。
实例85-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的75/25混合物在水中用弱碱性离子交换树脂中和按照同实例1中的步骤1相似的方法，得到异噻唑酮HCl盐，并进行中和。采用总体步骤和方法1A所述的分批方式用Amberlysta
A21离子交换树脂中和异噻唑酮HCl盐水溶液。在水洗脱液中异噻唑酮游离碱的产率为87%，异噻唑酮混合物比率仍保持在75/25，颜色质量较好(琥珀色)。
实例95-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的75/25混合物在甲醇中用弱碱性离子交换树脂中和按照同实例中的步骤1相似的方法，得到异噻唑酮HCl盐并进行中和，采用总体步骤和方法1A所述的分批方式在甲醇中用Amberlyst A21离子交换树脂中和异噻唑酮HCl盐溶液。溶剂挥发后的异噻唑酮游离碱产率为98%，异噻唑酮混合物比率仍保持在75/25，纯度为96%，颜色质量很好(黄色)。
实例105-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮75/25混合物在水中用弱碱性离子交换树脂中和按照同实例1中的步骤1相似的方法，得到异噻唑酮HCl盐并进行中和。采用总体步骤和方法2所述的柱方式用Amberlyst A21离子交换树脂中和异噻唑酮HCl盐水溶液。异噻唑酮游离碱产率较低，仅为73%，异噻唑酮混合物比率明显减小，颜色质量非常不好(深琥珀色)。
实例115-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的75/25混合物在甲醇中用弱碱性离子交换树脂中和按照同实例中步骤1相似的方法，得到异噻唑酮HCl盐并进行中和，采用总体步骤和方式2所述的柱方式在甲醇中用Amberlyst
A21离子交换树脂中和异噻唑酮HCl盐溶液。异噻唑酮游离碱的产率为97%，异噻唑酮混合物比率保持不变，甲醇溶液的颜色质量较好(黄色)。
实例125-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的75/25混合物在甲醇中用弱碱性离子交换树脂中和按照同实例1中步骤1相似的方法，得到异噻唑酮HCl盐并进行中和。采用总体步骤和方法1B所述的分批方式，在甲醇中用Diaion
WA-30离子交换树脂中和异噻唑酮HCl盐溶液，溶剂挥发后的异噻唑酮游离碱产率为98%，异噻唑酮混合物的比率保持不变，挥发产物纯度为96%，颜色质量很好(浅黄色)。
实例135-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的75/25混合物在水中用强碱性离子交换树脂中和按照同实例1中步骤1相似的方法，得到异噻唑酮HCl盐并进行中和。采用总体步骤和方法1A所述的分批方式用Amberlite
IRA-420c-OH离子交换树脂中和异噻唑酮HCl盐水溶液。异噻唑酮游离碱的产率为87%，颜色质量不好(深琥珀色)。
实例145-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的75/25混合物在甲醇中用强碱性离子交换树脂中和按照同实例1中步骤1相似的方法，得到异噻唑酮HCl盐并进行中和，采用总体步骤和方法1A所述的分批方式在甲醇中用Amberlite
IRA-420c-OH离子交换树脂中和异噻唑酮HCl盐溶液，在未挥发甲醇洗脱合并液中的异噻唑酮游离碱的产率为83%，挥发溶剂后产物的纯度为69%，颜色质量非常不好(琥珀色)。
实例155-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的75/25混合物在水中用强碱性离子交换树脂中和按照同实例1中步骤1相似的方法，得到异噻唑酮HCl盐并进行中和。采用总体步骤和方法2所述的柱方式在水中用Amberlite
IRA-420c-OH离子交换树脂中和异噻唑酮HCl盐溶液。异噻唑酮游离碱的产率为79%，异噻唑酮的混合物比率明显减小，颜色质量非常不好(深琥珀色)。
实例165-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的75/25混合物在甲醇中用强碱性离子交换树脂中和按照同实例1中步骤1相似的方法，得到异噻唑酮HCl盐并进行中和，采用总体步骤和方法2所述的柱方式在甲醇中用Amberlite IRA-420c-OH离子交换树脂中和异噻唑酮HCl盐溶液。未挥发的异噻唑酮游离碱的产率为100%，合并的甲醇洗脱液的颜色质量较好(黄色)。
实例175-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的75/25混合物在水中用强碱性离子交换树脂中和按照同实例1中步骤1相似的方法，得到异噻唑酮HCl盐并进行中和，采用总体步骤和方法1A所述的分批方式在水中用Amberlite IRA-900c-OH离子交换树脂中和异噻唑酮HCl盐溶液，异噻唑酮游离碱产率为88%。异噻唑酮混合物比率保持不变，未挥发游离碱异噻唑酮的水洗脱液的颜色质量不好(琥珀色)。
实例185-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的75/25混合物在甲醇中用强碱性离子交换树脂中和按照同实例1中步骤1相似的方法，得到异噻唑酮HCl盐并进行中和。采用总体步骤和方法1A所述的分批方式在甲醇中用Amberlite IRA-900c-OH离子交换树脂中和异噻唑酮HCl盐溶液，在合并的甲醇洗脱液中的异噻唑酮游离碱的产率为93%，甲醇挥发后的产物纯度仅为45%，异噻唑酮混合物的比率明显减少，颜色质量非常不好(深琥珀色)。
实例195-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的75/25混合物在水中用强碱性离子交换树脂中和按照同实例1中的步骤1相似的方法，得到异噻唑酮HCl盐并进行中和，采用总体步骤和方法2所述的柱方式在水中用Amberlite IRA-900c-OH离子交换树脂中和异噻唑酮HCl盐溶液，游离碱产率仅为47%，异噻唑酮混合物比例明显减小，颜色质量非常不好(深琥珀色)。
实例205-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的75/25混合物在甲醇中用强碱性离子交换树脂中和按照同实例1中步骤1相似的方法，得到异噻唑酮HCl盐并进行中和，采用总体步骤和方法2所述的柱方式在甲醇中用Amberlite IRA-900c-OH离子交换树脂中和异噻唑酮HCl盐溶液。在甲醇洗脱液中异噻唑游离碱的产率为97%，异噻唑酮混合物比例保持不变，未挥发的游离碱异噻唑酮甲醇洗脱液的颜色质量较好(黄色)。
权利要求
1.制备下式3-异噻唑酮的方法，
其中，Y从下列基团选择未取代或羟基或卤素取代的1-10个碳原子烷基；未取代或卤素取代的2-10个碳原子的烯基或炔基；不多于10个碳原子的芳烷基或由卤素、低级烷基、低级烷氧基取代的芳烷基，X为氢或(C1-C2)的烷基；而X为氢，氯或(C1-C2)烷基，该方法包括(a)制备分子式如下的异噻唑酮酸加成盐的溶液
其中，Z为氯，溴，硫酸盐，氟代磺酸盐或三氟甲基磺酸盐。当Z为氯，溴，氟代磺酸盐或三氟甲基磺酸盐时，m为1，当Z为硫酸盐时，m为2；(b)用碱性阴离子交换树脂处理前述的溶液；(c)从树脂中分离出游离碱异噻唑酮溶液。
2.按照权利要求1的方法，其中盐溶液包括从水、(C1-C5)烷基醇和(C2-C4)亚烷基二醇中选择的溶剂。
3.按照权利要求2的方法，其中溶剂从甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇、二丙基二醇和二乙基二醇中选择。
4.按照权利要求1的方法，其中阴离子交换树脂包含一个PKb值在3-7的弱碱性功能基团。
5.按照权利要求4的方法，其中阴离子树脂从Amberlite IRA-93 Amberlite IRA-68、Amberlite A-21和Diaion WA-30中选择。
6.按照权利要求4的方法，其中PKb值在3.5-4.5之间。
7.按照权利要求1的方法，其中步骤(b)以柱方式进行。
8.按照权利要求1的方法，其中步骤(b)以分批方式进行。
9.按照权利要求1的方法，其中Y的取代基为(C1-C8)烷基。
10.按照权利要求1的方法，其中Y为正辛基，X为氢，X1为氢。
11.按照权利要求1的方法，其中Y为甲基，X为氢，X1为氢。
12.按照权利要求1的方法，其中Y为甲基，X1为氯，X为氢。
13.按照权利要求1的方法，其中所谓游离碱异噻唑酮溶液包括5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的混合物。
14.按照权利要求13的方法，其中所述5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的比率大约在92∶8和3∶97之间。
15.按照权利要求1的方法，其中所述游离碱异噻唑酮溶液实际上是无水的。
16.按照权利要求1的方法，其中m为1，Z为氯或溴。
全文摘要
制备无盐或无水的异噻唑酮的方法包括将异噻唑酮酸加成盐溶液用碱性阴离子交换树脂处理，优选弱碱性阴离子树脂，从树脂中分离出游离碱异噻唑酮溶液，这个方法在此披露。所得无盐异噻唑酮可在连低浓度的金属盐也不需要的环境下用作杀微生物剂，例如，乳胶乳液和腐蚀敏感的水溶液体系。
文档编号C07D275/02GK1062727SQ9111155
公开日1992年7月15日 申请日期1991年12月11日 优先权日1990年12月11日
发明者R·B·佩迪加瑞, I·B·霍顿 申请人:罗姆和哈斯公司
技术领域：
本发明涉及3-异噻唑酮的制备，更具体讲，涉及的是制备无金属盐的3-异噻唑酮化合物的方法。
本发明涉及的3-异噻唑酮具有下面通式
其中Y为含1-10个碳原子的不饱和或饱和烷基;含2-10个碳原子的不饱和或卤代链烯基或炔基;含多达10个碳原子的芳烷基或卤素，低级烷基或低级烷氧基取代的芳烷基;X为氢或(C1-C2)烷基;和X1为氢，氯，或(C1-C2)烷基。这些异噻唑酮披露于美国专利3，523，121和3，761，488。
这些3-异噻唑酮已知是杀微生物剂并可用于许多工业和家用方面。由于在水性溶液中，一些3-异噻唑酮通常是不稳定的，因此一般加入美国专利3，870，795和4，087，878中所述的起稳定作用的二价金属盐。在一些应用中，如乳胶乳液的保存，这些金属稳定盐会造成凝胶问题，这会降低胶乳乳液的效力。
这些金属稳定盐带来的另一问题是对一些系统的腐蚀。例如，氯化物盐对许多金属有腐蚀作用，故应避免在水处理系统中使用，因为在水处理系统中，低的阳离子和阴离子水平是重要的，这就需要消除这些盐。在稳定塑性材料中，这些盐会使光学性质变坏和/或增加水吸收或光雾水平。
在一些化妆品配方中，消除无机盐，尤其是硝酸盐，也是重要的。
异噻唑酮盐酸盐是按先有技术中制备异噻唑酮的方法制备的。制备5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的混合物的方法记载于美国专利3，849，430和4，939，266中。异噻唑酮盐酸盐是在该方法的氯化/环化步骤中生成的，这期间二(或三)硫代酰胺或巯基酰胺环化了;
然后过滤氯化的浆液，洗涤异噻唑酮盐酸盐饼，然后将其重新浆化或溶解于相同或不同溶剂中。在水性系统中，加中和剂如碳酸钠，氧化镁或氧化钙以产生游离碱异噻吩酮和氯化物盐(在该情况中，氯化钠盐和游离碱异噻吩酮保留在水性溶液中
一些有机胺已在美国专利4，824，957中被建议作为在无水的有机介质中的中和剂。这些有机胺生成作为副产物的有机胺氯化氢盐。但测定中和异噻唑酮卤化氢盐所需的有机胺量是困难的，因此不能精确控制中和的终点。任何过量的有机胺都会保留在中和后的游离碱异噻唑酮的有机溶液中并污染最终产品溶液，更进一步讲，其还可和游离碱异噻唑酮起化学反应生成其它副产物。另外，如果该游离碱异噻唑酮被配成用硝酸盐稳定的水性溶液，这些残余胺还会起亚硝胺污染源作用。
由有机胺中和异噻唑酮HCl得到的游离碱异噻唑酮和胺盐酸盐是通过从游离碱异噻唑酮溶液中滤出固体胺HCl盐来分离的。但胺HCl在溶剂中是微溶的，因此，最后的异噻唑酮产品不是完全不含盐的。
先有技术的方法不能生产纯的且无盐和无水的异噻唑酮。
在转让给本发明的受让人的未决专利申请(U.S系列号464472，1990，1，12提出)中谈到了制备无盐异噻唑酮的方法，其是通过在优选的有机溶剂中，用无水氨中和异噻唑酮，然后过滤分离游离碱异噻唑酮溶液中的不溶氯化铵盐来进行的。
在本领域中已知可使用离子交换技术，即用碱性阴离子交换树脂处理含酸性物质的溶液除去酸性杂质(见JE Salmon和DK Hale，Ion Exchange A Laboratory Manual，pp9-10，1959)。例如，根据等式Ⅰ和Ⅱ，可用强碱阴离子交换树脂(树脂A，
代表交联的聚合骨架)或弱碱阴离子交换树脂(树脂B)从水溶液中除去酸性物质，如HCl。
虽然用碱性阴离子交换树脂除酸/中和是已知的，但用碱性阴离子交换树脂将异噻唑酮酸加成盐中和成游离碱异噻唑酮从没有被披露过。
本发明的目的是提供高纯度、高产率制备无盐异噻唑酮的方法。本发明进一步的目的是制备无盐，也无水的异噻唑酮。
本发明的这些目的通过下面披露变得更明确，本发明一方面包括制备下式3-异噻唑酮的方法，
其中Y选自未取代或被羟基或卤素取代的C1-10烷基;未取代或卤素取代的C2-10链烯基或炔基;含多达10个碳原子的芳烷基或卤素，低级烷基或低级烷氧基取代的芳烷基;
X为氢或C1-C2烷基;和X1为氢，氯或C1-C2烷基;该方法包括(a)制备下式异噻唑酮酸加成盐(IHZ)的溶液
其中Z是氯，溴，硫酸盐，氟代磺酸盐或三氟甲基磺酸盐;
当Z为氯，溴，氟代磺酸盐或三氟甲基磺酸盐时，m为1;当Z为硫酸盐时，m为2;
(b)在柱子或分批装置中用碱性阴离子交换树脂处理上面的溶液，和(c)将所得的游离碱异噻唑酮溶液与树脂分开。
在本发明优选的实施方案中，用弱碱性阴离子交换树脂处理IHZ溶液。
Y优选为甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基，己基，辛基，羟甲基，氯甲基，氯丙基，苄基，4-甲苯苄基，4-氯苄基，苯乙基，2-(4-氯苯基)乙基，4-苯基丁基等。
Z优选为氯或溴，更优选氯。
表达“低级烷基，低级烷氧基”意指含1-2个碳原子的烷基或烷氧基。
本发明的方法包括将IHZ溶液与碱性阴离子交换树脂接触以中和HmZ，从而形成游离碱的异噻唑酮，HmZ结合到树脂上，然后将树脂与游离碱的异噻唑酮溶液分开。例如，当IHZ是异噻唑酮HCl时，在弱碱性树脂中，其与碱性阴离子交换树脂进行的中和反应可由等式Ⅲ代表
由于当本发明方法用柱形式进行时，游离碱的异噻唑酮是在其中无任何溶解或悬浮的固体的溶液中获得的，因此不需分离过滤步骤来除去不溶或沉淀的中和盐类，这构成了与先有技术方法的特征区别，例如，U.S专利4，824，957中用有机胺制备不溶的胺卤化氢盐。
除了水外，用于溶解IHZ的有机溶剂优先选自C1-C5烷基醇和(C2-C4)亚烷基醇。选择的有机溶剂应使IHZ和游离碱异噻唑酮都能溶于其中。
具体优选的溶剂是甲醇，乙醇，异丙醇，丁醇，乙二醇，丙二醇，1，3-或1，4-丁二醇和二丙二醇和二乙二醇。
其它强酸盐，如(异噻唑酮)·(H2SO4)或(异噻唑酮)·HSO3F或(异噻唑酮)·HSO3CF3盐，也可用碱性阴离子交换树脂中和以生成游离碱的异噻唑酮。
虽然强碱和弱碱阴离子交换树脂都适用于中和IHZ，得到游离碱的异噻唑溶液，但我们发现弱碱能更好地以高纯度和高产率制备无盐的异噻唑酮。强碱阴离子交换树脂，即那些含季胺氢氧化物结构(树脂A，Supra)的强碱树脂，如Amberlite
IRA-420C-OH和Amberlite
IRA-900c-OH阴离子交换树脂，可在中和步骤和除溶剂步骤期间使一些游离碱的异噻唑酮部分降解。一般讲，当用强碱阴离子交换树脂时(见实例13-20)，与用弱碱阴离子交换树脂相比，将会得到低回收率和纯度的游离碱异噻唑酮，并且异噻唑酮溶液的颜色不好。
除强碱阴离子交换树脂外，很宽范围内的弱碱阴离子交换树脂都适用于中和IHZ，而不会对游离碱异噻唑酮的质量和纯度产生不利影响。适宜的弱碱阴离子交换树脂特征为树脂C和D(infra)的结构，其中
代表交联的聚合骨架，R1和R2
独立于优选于氢，(C1-C4)烷基，(CH2CH2NH)nH，其中n＝1-3，和β-羟基(C1-C4)烷基;R1和R2优选为甲基。另外，树脂C和D的部分氧化的类似物也适用中和IHZ;在该情况下，弱碱阴离子交换树脂可含5-25%的相应胺氧化物形式(树脂E)
用于中和IHZ以高产率生成高纯度的无盐异噻唑酮的弱碱性阴离子交换树脂的进一步特征在于树脂C，D和E的弱碱性功能基具有的pkb(相对于水)约为3-7。优选约3.5-约4.5。pkb值是对碱性的测量。低值表示强碱性。
这些类型树脂是已知的并是市售的，例如从Rohm和Hass公司可得到Amberlite IRA-93，Amberlite IRA-35，Amberlite IRA-68，Amberlite IRA-94，Duolite A-368和Amberlyst A21，或由Mitsubiskikasei得到Diaion WA-30离子交换树脂。
下面的实例描述了本发明方法，但这仅是描述，其不意味着限制本发明范围。
实例总体步骤评估各种离子交换树脂对异噻唑酮HCl盐的中和，每种树脂用下面方法调整。一个一升中和反应容器(三颈烧瓶分别装有PH计、搅拌器、底部多孔盘和排料阀门)加入大约300ml待评价的离子交换树脂。首先用200ml蒸馏水清洗树脂(两次)，用在200ml水中20ml浓盐酸处理，并用200ml蒸馏水洗两次。然后用42g含有50%NaOH的200ml水处理，最后用蒸馏水洗四次，直到浆液的PH达到大约10左右。如果中和时以甲醇为溶剂，用300ml甲醇预洗，最后用250ml新鲜甲醇浆化，如果在中和时以水为溶剂，则用250ml蒸馏水浆化。
1.分批方式方法1A在蒸馏水(或甲醇)中的异噻唑酮HCl盐溶液(在大约100ml溶液中约占33%重量百分比)被泵入装有待评价的调整的离子交换树脂的1升中和容器中，离子交换树脂浆液最初PH值为10到11，当全部加完异噻唑酮HCl盐溶液，浆液的PH值降到5-6，混合物搅拌15分钟，当PH值升到7.5以后，将容器中的液相在3psig压力下，经多孔底盘排出，然后加200ml蒸馏水(或甲醇)，再搅拌15分钟，再次在3psig压力下将液相从烧瓶中排出，反复三次洗涤，最后浆液PH值大约达到7。所有清洗液合并，分析异噻唑酮游离碱产率，纯度和颜色质量，颜色是一个由于在特定离子交换树脂环境的碱性条件下暴露而引起的任何降解的指标，游离碱异噻唑酮溶液呈黄色时标明无降解(质量好)，呈琥珀色时说明有中等降解，而呈深琥珀色时说明降解严重(质量低劣)。当用低沸点醇如甲醇、乙醇或丙醇洗涤时，洗液合并，在减压(45℃，200-＞1mmHg)挥发获得纯的游离碱异噻唑酮(无溶剂)。
方法1B另一方式的分批方式实验在1升容器中进行，然后用Buchner漏斗过滤分离出离子交换树脂，这种情况下，离子交换树脂用蒸馏水(或甲醇)彻底清洗，并合并树脂的洗液和滤液(用甲醇时挥发)，最后按前述方法进行分析。
2.柱方式(方法2)将调整的离子交换树脂放入带有底部多孔的3×68cm玻璃柱。将在蒸馏水(或甲醇)中的异噻唑酮HCl盐溶液(在约100ml溶液中约占33%的重量比)以5.5ml/分钟的速度泵入。加完异噻唑酮HCl盐溶液，另将蒸馏水(或甲醇)加压通过有4床体积的柱，洗液合并并分析异噻唑酮产率、纯度和颜色质量。当使用低沸点醇如甲醇、乙醇或丙醇时，合并洗液并减压(45c/20-＞1mmHg)挥发得到纯游离碱异噻唑酮(无溶剂)。
3.离子交换树脂评价五种不同的离子交换树脂被评价两种强碱性阴离子交换树脂(Amberlite
IRA-900c-OH(大网络苯乙烯树脂的氢氧化物形式)和Amlerlite
IRA-420c-OH(凝胶苯乙烯树脂的氢氧化物形式)和三种弱碱性阴离子交换树脂(Amlerlite IRA-68(凝胶丙烯酸树脂)，Amlerlyst A21(大网络苯乙烯树脂)，和Diaion WA-30(大网络苯乙烯树脂))。Amberlite 和Amberlyst 离子交换树脂由Rohm和Haas公司提供，Diaion 树脂由Mitsubishi Kasei提供。
实例15-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的75/25混合物在甲醇中用弱碱性离子交换树脂中和该实例按照美国专利3849，430和4939，266所述进行氯化和环化，用乙酸乙酯作有机溶剂。
步骤1N-甲基-3-巯基丙酰胺(MMPA)的氯化在一个1升的底部带有排料装置的套锅中装有搅拌器，温度计，氯气进口，MMPA的乙酸乙酯溶液进口和连有碱洗涤器的冷凝器，向锅中加乙酸乙酯，再向乙酸乙酯尾料加入氯气和MMPA溶液，需时1-3小时，同时保持充分混和，温度保持27±2℃，将异噻唑酮HCl盐氯化浆液过滤，分离出异噻唑酮HCl滤饼，用乙酸乙酯彻底清洗此滤饼，得到高纯度的异噻唑酮HCl混合物(干燥后99%，经HPLC和HCl分析确定为73.5%的5-氯2-甲基-3-异噻唑酮和26.5%的2-甲基-3-异噻唑酮或为2.8∶1的比率)。
步骤2异噻唑酮HCl盐的中和在甲醇中采用总体步骤和方法1B中所述的分批方式，用Amberlite IRA-68离子交换树脂中和异噻唑酮HCl盐溶液，将树脂的洗液和滤液合并而后在45℃/20mmHg条件下干燥，得到23.4g非纯白色产物，HPLC分析确定为纯度为98.6%的5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮溶剂挥发物，比率固定在2.7∶1，异噻唑酮混合物的回收率为98%，总产量相对于开始时的MMPA为84%摩尔百分比。
步骤3配制5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的二丙基二醇(DPG)溶液前述高纯度游离碱异噻唑酮混合物溶于适量的DPG中得到5%异噻唑酮(活性成分)的DPG溶液。
该含5%活性成分的配剂以30-100ppm(活性成分)加到各种乳胶乳液中，从而提供乳胶中无凝胶形成的抗生物污染的极好保护作用。
实例25-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的70/30混合物在水中用弱碱性离子交换树脂中和将30g按步骤1和实例1制得的异噻唑酮HCl混合物样品，溶于55ml水中。按照总体步骤和方法1B所述分批方式，在水中用Amerlite IRA-68离子交换树脂中和异噻唑酮HCl盐。通过活塞流动方式用水洗涤用过的树脂，得到285g溶液(PH为7.2)，其中含有5.7%的5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2.5%的2-甲基-3-异噻唑酮(仍为70/30比率)，回收率比为97.5%。
实例3在水中用弱碱性离子交换树脂中和α-甲基-3-异噻唑酮用同实例1中步骤1相似的方法，得到纯度为98.2%的异噻唑酮HCl盐，即带有少量(＜1%)的5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮HCl盐的2-甲基-3-异噻唑酮HCl。
按照总体步骤和方法1A所述的分批方式，用Amberlite IRA-68离子交换树脂中和异噻唑酮HCl盐水溶液，将含有99%的理论上可回收的游离碱2-甲基-3-异噻唑酮的洗液合并，(900g含3.94%重量百分比的异噻唑酮的非纯白色溶液)。
将树脂用42g50%NaOH200ml水溶液处理，给容器加压排出液相，然后用200ml去离子水洗涤四次，直到树脂浆液的PH值大约达到10，从而使用过的Amerlite IRA-68离子交换树脂再生，该树脂可在以后的中和时再次使用。
实例45-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的75/25混合物在水中用弱碱性离子交换树脂中和按照同实例1中步骤1相似的方法，得到异噻唑酮HCl盐并进行中和。采用总体步骤和方法1A的分批方式，用Amberlite
IRA-68离子交换树脂中和异噻唑酮HCl盐水溶液。异噻唑酮游离碱的产率为98%，异噻唑酮混合物的比率仍保持在75/25，颜色质量很好(黄色)。
实例55-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮75/25混合物在甲醇中用弱碱性离子交换树脂中和按照同实例1中步骤1相似的方法，得到异噻唑酮HCl盐并进行中和。采用总体步骤和方法1A所述的分批方式用Amberlite
IRA-68离子交换树脂中和异噻唑酮HCl盐的甲醇溶液。异噻唑酮游离碱的产率为99%，异噻唑酮混合物的比例仍保持在75/25，颜色质量很好(黄色)。
实例65-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的75/25混合物在水中用弱碱性离子交换树脂中和按照同实例1中步骤1相似的方法，得到异噻唑酮HCl盐并进行中和，采用总体步骤和方法2所述的柱方式，用Amberlite
IRA-68离子交换树脂中和异噻唑酮HCl盐水溶液。游离碱的产率为88-90%。异噻唑酮混合物比例仍保持不变。颜色质量略差(琥珀色)。
实例75-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的75/25混合物在甲醇中用弱碱性离子交换树脂中和按照同实例1中步骤1相似的方法，得到异噻唑酮HCl盐并进行中和，采用总体步骤和方法2所述的柱方式用Amberlite IRA
-68离子交换树脂中和异噻唑酮HCl盐的甲醇溶液，异噻唑酮游离碱的产率为96%，异噻唑酮混合物比率仍保持在75/25，游离碱异噻唑酮甲醇洗脱液的颜色质量很好(黄色)。
实例85-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的75/25混合物在水中用弱碱性离子交换树脂中和按照同实例1中的步骤1相似的方法，得到异噻唑酮HCl盐，并进行中和。采用总体步骤和方法1A所述的分批方式用Amberlysta
A21离子交换树脂中和异噻唑酮HCl盐水溶液。在水洗脱液中异噻唑酮游离碱的产率为87%，异噻唑酮混合物比率仍保持在75/25，颜色质量较好(琥珀色)。
实例95-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的75/25混合物在甲醇中用弱碱性离子交换树脂中和按照同实例中的步骤1相似的方法，得到异噻唑酮HCl盐并进行中和，采用总体步骤和方法1A所述的分批方式在甲醇中用Amberlyst A21离子交换树脂中和异噻唑酮HCl盐溶液。溶剂挥发后的异噻唑酮游离碱产率为98%，异噻唑酮混合物比率仍保持在75/25，纯度为96%，颜色质量很好(黄色)。
实例105-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮75/25混合物在水中用弱碱性离子交换树脂中和按照同实例1中的步骤1相似的方法，得到异噻唑酮HCl盐并进行中和。采用总体步骤和方法2所述的柱方式用Amberlyst A21离子交换树脂中和异噻唑酮HCl盐水溶液。异噻唑酮游离碱产率较低，仅为73%，异噻唑酮混合物比率明显减小，颜色质量非常不好(深琥珀色)。
实例115-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的75/25混合物在甲醇中用弱碱性离子交换树脂中和按照同实例中步骤1相似的方法，得到异噻唑酮HCl盐并进行中和，采用总体步骤和方式2所述的柱方式在甲醇中用Amberlyst
A21离子交换树脂中和异噻唑酮HCl盐溶液。异噻唑酮游离碱的产率为97%，异噻唑酮混合物比率保持不变，甲醇溶液的颜色质量较好(黄色)。
实例125-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的75/25混合物在甲醇中用弱碱性离子交换树脂中和按照同实例1中步骤1相似的方法，得到异噻唑酮HCl盐并进行中和。采用总体步骤和方法1B所述的分批方式，在甲醇中用Diaion
WA-30离子交换树脂中和异噻唑酮HCl盐溶液，溶剂挥发后的异噻唑酮游离碱产率为98%，异噻唑酮混合物的比率保持不变，挥发产物纯度为96%，颜色质量很好(浅黄色)。
实例135-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的75/25混合物在水中用强碱性离子交换树脂中和按照同实例1中步骤1相似的方法，得到异噻唑酮HCl盐并进行中和。采用总体步骤和方法1A所述的分批方式用Amberlite
IRA-420c-OH离子交换树脂中和异噻唑酮HCl盐水溶液。异噻唑酮游离碱的产率为87%，颜色质量不好(深琥珀色)。
实例145-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的75/25混合物在甲醇中用强碱性离子交换树脂中和按照同实例1中步骤1相似的方法，得到异噻唑酮HCl盐并进行中和，采用总体步骤和方法1A所述的分批方式在甲醇中用Amberlite
IRA-420c-OH离子交换树脂中和异噻唑酮HCl盐溶液，在未挥发甲醇洗脱合并液中的异噻唑酮游离碱的产率为83%，挥发溶剂后产物的纯度为69%，颜色质量非常不好(琥珀色)。
实例155-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的75/25混合物在水中用强碱性离子交换树脂中和按照同实例1中步骤1相似的方法，得到异噻唑酮HCl盐并进行中和。采用总体步骤和方法2所述的柱方式在水中用Amberlite
IRA-420c-OH离子交换树脂中和异噻唑酮HCl盐溶液。异噻唑酮游离碱的产率为79%，异噻唑酮的混合物比率明显减小，颜色质量非常不好(深琥珀色)。
实例165-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的75/25混合物在甲醇中用强碱性离子交换树脂中和按照同实例1中步骤1相似的方法，得到异噻唑酮HCl盐并进行中和，采用总体步骤和方法2所述的柱方式在甲醇中用Amberlite IRA-420c-OH离子交换树脂中和异噻唑酮HCl盐溶液。未挥发的异噻唑酮游离碱的产率为100%，合并的甲醇洗脱液的颜色质量较好(黄色)。
实例175-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的75/25混合物在水中用强碱性离子交换树脂中和按照同实例1中步骤1相似的方法，得到异噻唑酮HCl盐并进行中和，采用总体步骤和方法1A所述的分批方式在水中用Amberlite IRA-900c-OH离子交换树脂中和异噻唑酮HCl盐溶液，异噻唑酮游离碱产率为88%。异噻唑酮混合物比率保持不变，未挥发游离碱异噻唑酮的水洗脱液的颜色质量不好(琥珀色)。
实例185-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的75/25混合物在甲醇中用强碱性离子交换树脂中和按照同实例1中步骤1相似的方法，得到异噻唑酮HCl盐并进行中和。采用总体步骤和方法1A所述的分批方式在甲醇中用Amberlite IRA-900c-OH离子交换树脂中和异噻唑酮HCl盐溶液，在合并的甲醇洗脱液中的异噻唑酮游离碱的产率为93%，甲醇挥发后的产物纯度仅为45%，异噻唑酮混合物的比率明显减少，颜色质量非常不好(深琥珀色)。
实例195-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的75/25混合物在水中用强碱性离子交换树脂中和按照同实例1中的步骤1相似的方法，得到异噻唑酮HCl盐并进行中和，采用总体步骤和方法2所述的柱方式在水中用Amberlite IRA-900c-OH离子交换树脂中和异噻唑酮HCl盐溶液，游离碱产率仅为47%，异噻唑酮混合物比例明显减小，颜色质量非常不好(深琥珀色)。
实例205-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的75/25混合物在甲醇中用强碱性离子交换树脂中和按照同实例1中步骤1相似的方法，得到异噻唑酮HCl盐并进行中和，采用总体步骤和方法2所述的柱方式在甲醇中用Amberlite IRA-900c-OH离子交换树脂中和异噻唑酮HCl盐溶液。在甲醇洗脱液中异噻唑游离碱的产率为97%，异噻唑酮混合物比例保持不变，未挥发的游离碱异噻唑酮甲醇洗脱液的颜色质量较好(黄色)。
权利要求
1.制备下式3-异噻唑酮的方法，
其中，Y从下列基团选择未取代或羟基或卤素取代的1-10个碳原子烷基；未取代或卤素取代的2-10个碳原子的烯基或炔基；不多于10个碳原子的芳烷基或由卤素、低级烷基、低级烷氧基取代的芳烷基，X为氢或(C1-C2)的烷基；而X为氢，氯或(C1-C2)烷基，该方法包括(a)制备分子式如下的异噻唑酮酸加成盐的溶液
其中，Z为氯，溴，硫酸盐，氟代磺酸盐或三氟甲基磺酸盐。当Z为氯，溴，氟代磺酸盐或三氟甲基磺酸盐时，m为1，当Z为硫酸盐时，m为2；(b)用碱性阴离子交换树脂处理前述的溶液；(c)从树脂中分离出游离碱异噻唑酮溶液。
2.按照权利要求1的方法，其中盐溶液包括从水、(C1-C5)烷基醇和(C2-C4)亚烷基二醇中选择的溶剂。
3.按照权利要求2的方法，其中溶剂从甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇、丙二醇、1，3-丁二醇、二丙基二醇和二乙基二醇中选择。
4.按照权利要求1的方法，其中阴离子交换树脂包含一个PKb值在3-7的弱碱性功能基团。
5.按照权利要求4的方法，其中阴离子树脂从Amberlite IRA-93 Amberlite IRA-68、Amberlite A-21和Diaion WA-30中选择。
6.按照权利要求4的方法，其中PKb值在3.5-4.5之间。
7.按照权利要求1的方法，其中步骤(b)以柱方式进行。
8.按照权利要求1的方法，其中步骤(b)以分批方式进行。
9.按照权利要求1的方法，其中Y的取代基为(C1-C8)烷基。
10.按照权利要求1的方法，其中Y为正辛基，X为氢，X1为氢。
11.按照权利要求1的方法，其中Y为甲基，X为氢，X1为氢。
12.按照权利要求1的方法，其中Y为甲基，X1为氯，X为氢。
13.按照权利要求1的方法，其中所谓游离碱异噻唑酮溶液包括5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的混合物。
14.按照权利要求13的方法，其中所述5-氯-2-甲基-3-异噻唑酮和2-甲基-3-异噻唑酮的比率大约在92∶8和3∶97之间。
15.按照权利要求1的方法，其中所述游离碱异噻唑酮溶液实际上是无水的。
16.按照权利要求1的方法，其中m为1，Z为氯或溴。
全文摘要
制备无盐或无水的异噻唑酮的方法包括将异噻唑酮酸加成盐溶液用碱性阴离子交换树脂处理，优选弱碱性阴离子树脂，从树脂中分离出游离碱异噻唑酮溶液，这个方法在此披露。所得无盐异噻唑酮可在连低浓度的金属盐也不需要的环境下用作杀微生物剂，例如，乳胶乳液和腐蚀敏感的水溶液体系。
文档编号C07D275/02GK1062727SQ9111155
公开日1992年7月15日 申请日期1991年12月11日 优先权日1990年12月11日
发明者R·B·佩迪加瑞, I·B·霍顿 申请人:罗姆和哈斯公司
起点商标作为专业知识产权交易平台，可以帮助大家解决很多问题，如果大家想要了解更多知产交易信息请点击 【在线咨询】或添加微信 【19522093243】
与客服一对一沟通，为大家解决相关问题。
此文章来源于网络,如有侵权,请联系删除
热门咨询
tips