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2021-02-02 13:02:02|
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起点商标网 专利名称：苯基烷氨基化合物及其制造方法以及含这些化合物的药剂的制作方法
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本发明涉及新二烷基胺衍生物，其中含烷氧基，烷硫基或烷氨基取代的烷基和带必要时取代苯基的烷基，而所说烷氧基，烷硫基或烷氨基含单或双环烃基，以及含这些化合物的药物配方和这些化合物的制造方法。
本发明目的是制造有优异的药物活性的新二烷基氨基化合物。
已发现新苯基烷氨基烷基化合物具有优异的药理活性，特别是在胃肠道内具有良好的药理作用，这些化合物带经氧，硫或烷氨基连到烷基上的单或双环萜烃生烃基。这些化合物特别是通过胃肠道发挥有效的粘膜保护和溃疡防治活性，其相容性好，毒性低。除此之外，这些化合物还具有胃肠道解痉作用。
本发明因此涉及式Ⅰ新苯基烷氨基烷基化合物及其药用酸加成盐，其中m为1-4，n为2-5，R1为氢或低级烷基，R2为氢，低级烷基，低级烷氧基，卤素或三氟甲基，R3为氢，低级烷基，低级烷氧基或卤素，或R2和R3与其邻近碳原子相连并成1-2个碳原子的亚烷烃基R4构型得以保留，因此根据加入的初始产物，得到的式Ⅰ最终产物可为立体异构体混合物或者为或多或少立体异构纯式Ⅰ物质。
烃基R4特别是10或11碳单或双环烃基，选自式a的2-(6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙基(＝二氢诺卜基)，式b的1-甲基-4-异丙基环己-3-基(＝
基)，式c的6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基甲基(＝桃金娘烷基)，式d的1，3，3-三甲基双环〔2.1.1〕庚-2-基(＝葑基)和式e的1，7，7-三甲基双环〔2.2.1〕庚-2-基(＝冰片基)。
上述R4中式a的2-(6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙基(＝二氢诺卜基)很合适。该基中双环庚烷环结构的1，2和5位上含手性中心，均可为R-和S-构型。本发明式Ⅰ二氢诺卜基化合物中优选存在2-(6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙基，源于天然(-)-β-蒎烯(＝(1S，5S)-(-)-6，6-二甲基-2-亚甲双环〔3.1.1〕庚烷)衍生出来的，其中S-构型1和5位上有手性中心。同时，S-构型化，而手性中心可处于S-或R-构型2位上，因此对应式Ⅰ物质以两种非对应体形式出现。从这两种二氢诺卜基形式可特别提到顺式，其中手性中心处于S-构型双环庚烷环结构的2位上，或者是混合物，其中主要包含这种构型。
此外，式c的6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基甲基(＝桃金娘烷基)作R4很合适。该基在双环庚烷环结构的1，2和5位上含手性中心，均可为R-或S-构型。本发明式Ⅰ桃金娘烷基化合物中有时优选存在6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2二氧基，和R4为10碳饱和单或双环萜烃基或式a的11碳双环烃基，以及Z为氧，N-R5，R5为低级烷基或R4为式a基时也可为硫。
式Ⅰ化合物中，R1可为氢或优选低级烷基。低级烷基R1可为直链或支链，含1-4碳，特别是甲基。
若苯基上的R2和/或R3为低级烷基或烷氧基，则可为直链或支链，含1-4碳，特别是1-2碳，优选为甲基或甲氧基。苯基上的卤素可为氟，氯或溴。
亚烷基链-(CH2)m-含1-4，优选1-2，特别是2个单元。亚烷基链-(CH2)n-含2-5，优选2或3个单元。Z优选为氧。
式Ⅰ化合物中烃基R4为10或11碳萜烃衍生基，可含17-19个氢原子。该基中含多个手性中心，均可为R-或S-构型，因此产物以多个非对映体形或出现。按本发明，式Ⅰ化合物还包括式Ⅰ化合物各立体异构体及其混合物。优选的是式Ⅰ化合物包含的烃基R4来源于天然出现的萜烃衍生物，或由其制成。大自然中存在萜烃衍生物，如饱和萜醇，为植物内含物质，以或多或少位纯形式存在或为立体异构物混合物，其组成不固定。同时还有市售萜烃衍生物，一般由天然产品制成，以或多或少位纯形态或立体异构体混合物形式存在。本发明特别考虑的式Ⅰ化合物中，烃基R4源于天然和/或市售萜烃衍生物。
在根据本发明制取式Ⅰ化合物时，初始化合物R4-Z-H中的-基甲基，源于天然(-)-β-蒎烯(二(1S，5S)-(-)-6，6-二甲基-2-亚甲双环〔3.1.1〕庚烷)，其中在S-构型1或5位上有手性中心。同时，在式Ⅰ桃金娘烷基衍生物中，手性中心可优选在双环庚烷环结构的1和5位上S-构型化，同时可在S-或R-构型2位上有手性中心。特别是采用顺式桃金娘烷基衍生物，其中双环庚烷环结构的所有3个手性中心均具有S-构型，或混合物，其中主要含这种结型。
上述R4中式b的1-甲基-4-异丙基环己-3-基(＝
基)也很合适。这种
醇衍生的基中环己基结构的1，3和4位上含手性中心，均可为R-或S-构型。大自然中常见两种对应体1R，3R，4S-1-甲基-4-异丙基环己烷-3-醇(＝L-
醇)和1S，3S，4R-1-甲基-4-异丙基环己烷-3-醇(＝D-
醇)。本发明
基取代的式Ⅰ化合物中优选两种
基形式，特别是L-
基形式或立体异构体混合物，其中主要为L-
基。
烃基R4还可适用式d的1，3，3-三甲基双环〔2.1.1〕庚-2-基(＝葑基)和式e的1，7，7-三甲基双环〔2.2.1〕庚-2-基(＝冰片基)。
葑基R4中双环庚烷环结构的1，2和4位上包含手性中心，均可为R-和S-构型。本发明优选葑基由天然(+)-葑醇衍生出来，其中存在1S，4R-构型，而手性中心可处于2位，优选R-构型，但也可为S-构型。
冰片基R4中双环庚烷环结构的1，2和4位上含手性中心，均可为R-或S-构型。天然冰片基衍生物中主要为内冰片基。而(-)-构型(＝1S，2R，4S-构型)优于(+)-构型(＝1R，2S，4R-构型)本发明优选冰片基衍生物中冰片基源于天然冰片醇，其中存在1S，2R，4S-构型，或者是混合物，其中主要含这种构型。
式Ⅰ新苯基烷氨基烷基化合物具有有效的药理活性，特别是在胃肠道中发挥作用。这些化合物对胃肠道粘膜起保护作用并可防治溃疡形成，其相容性良好，毒性极低。根据已知情形，非甾类消炎药对粘膜壁带来有害作用，而且这种药剂或其它化学品，如醇，的胃毒剂量可导致病变和溃疡形成。这种效果可通过本发明新化合物得以阻止，本发明对胃肠道粘膜具有治疗保护作用。
以下经动物标准药理试验可证明这种作用。
药理试验说明A)测定化合物对乙醇引发鼠病变的防治作用每次试验采用体重160-180g的一组6只雄性鼠。动物空腹24小时，其中无限地给其供应水。试验物质悬浮于0.5ml悬浮介质/100g体重，OS用药。而对比组动物仅吸入相应量的悬浮介质。试验物质用药后1小时OS给动物服用0.5ml60%乙醇/100g体重。动物服用乙醇后1小时处死。取出胃，剖开并小心冲洗。评估粘膜中形成的病变数量及程度。评估值按O.Munchow(Arzneim.Forsch.(Drug Res.)4，341-344(1954))进行修正。计算平均值和标准偏差并以对照组的%确定试验物质防治作用。
下表A给出了上述试验所得结果。式Ⅰ化合物例号对应于后续制备例。
表A对乙醇引发鼠胃病变的例号 剂量 防治作用umol/kg %防治p.o1 100 772 100 935 100 9746 876 46 597 100 6111 100 7212 100 8646 6213 100 8746 7218 100 7520 100 8346 6328 100 63c.测定最低毒性剂量20-25g重雄性鼠以OS最大300mg/kg试验物质剂量给药。3小时内认真观察动物体毒性症状。用药后24小时内记下所有症状和死亡数。在观察到死亡或严重毒性症状时，其它鼠给药剂量逐渐减少;直至再也不出现毒性症状。阻止死亡或严重毒性症状的最低剂量作为最低致毒剂量列于下表B中。
表B胃中最低毒性剂量例号 mg/kg p.o1 1005 3006 3007 ＞30011 30012 ＞30013 ＞30018 ＞30020 30028 300除了对胃肠道粘膜的保护作用和防治溃疡作用而外，式Ⅰ化合物还具有有效的胃肠道解痉作用。
根据其在胃肠道中的作用，式Ⅰ化合物还在胃肠道病学上用作大哺乳动物，特别是人体药剂，用以预防和治疗溃疡形成以及药剂或化学品的胃肠道毒剂量对胃肠道粘膜引起的有害作用。
适用剂量各不相同，可根据治疗病症，应用物质种类和用药形式而变化。如肠胃外配方一般作口服制剂，含少量有效物质。但一般来说，对于用于大哺乳动物体，特别是人体而言，药剂中有效物质含量为10-200mg/单剂。
作为药剂，式Ⅰ化合物可与常见药用助剂一起制成盖化剂型，如片剂，胶囊，栓剂或溶液。这些盖化剂型可按已知方法制成，其中用常见固体载体，如乳糖，淀粉或滑石或者液态石蜡并且采用常见药用助剂，如药片崩解剂，溶液调解剂或防腐剂。
按本发明可得到式Ⅰ新化合物及其酸加成盐，其中按已知方式a)将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应，式Ⅱ中R2，R3和m同上，Q为-NR1H，R1同上，或m不为2时，也可为离去基团Y，式Ⅲ中R4，Z和n同上，Q为-NR1H时，Q1为离去基团Y或Q为离去基团Y时，Q′为-NR1H，或者b)将式Ⅳ化合物还原，式Ⅳ中R1，R2，R3，R4，Z，n和m同上，或者c)为制取式Ⅰa化合物，从式Ⅴ化合物氢解分离基团B，式Ⅰa中R2，R3，R4和n同上，m′为2-4，Z′为Z定义，但硫除外，式Ⅴ中R2，R3，R4，Z′，n和m′同上，B为可氢解离去基团，或者d)为制取式Ⅰb化合物，将式Ⅵ化合物与式Ⅶ化合物反应，式Ⅰb中R2，R3，R4，Z，n和m同上，式Ⅵ中R4同上，T为ZH，Z同上，或为离去基团Y，特别是卤素，式Ⅶ中R1′，R2，R3，n和m同上，当T为ZH时，T′为离去基团Y，特别是卤素，当T为离去基团Y时，T′为ZH，并且必要时将式Ⅰ中R1为氢的化合物烷基化成式Ⅰ中R1为烷基的化合物，并在必要时将式Ⅰ游离化合物转化成酸加成盐或将酸加成盐转化成式Ⅰ游离化合物。
方案a)中式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的反应可按已知方法在使胺或醇烷基化的常见条件下进行。作为式Ⅱ或式Ⅲ化合物中离去基团Y，优选为卤素，如氯，溴或碘，也可为有机磺酸根，如低碳烷，如甲烷磺酸根或芳族磺酸，如苯磺酸或低级烷基或卤素取代苯磺酸，如甲苯磺酸或溴苯磺酸根。反应必要时可在碱性条件下于溶液中进行。溶剂可用惰性有机溶剂或胺化合物的过剩量。惰性有机溶剂可用低级醇，如甲醇，或二甲基甲酰胺(DMF)，乙腈或醚，特别是环醚，如四氢呋喃(THF)，或芳烃，如苯或甲苯或上述溶剂混合物。反应必要时在至少当量结合酸的碱存在下进行。适宜碱例子为无机碱，如碱金属碳酸盐或有机碱，特别是叔胺，如低级烷基胺，如三乙胺或N，N-二甲基氨基吡啶或必要时胺化合物的过剩量。
反应温度可随所用试剂种类而变化，可选为0℃至溶剂沸点，特别是约20℃至溶剂沸点。反应时间可根据所述反应条件而定为2-12小时。当R1为氢时，为避免副反应，可有效地使胺化合物过量。所得式Ⅰ化合物易于通过例如色谱提纯法与沉淀的少量副产品分离。
式Ⅳ酰胺按方案b)还原成式Ⅰ化合物的反应可按已知方式用酰胺还原时常见还原剂进行。还原剂可特别用复合金属氢化物，如氢化锂铝，乙硼烷，硼氢化钠在冰醋酸中或二异丁基铝氢化物中。还原在还原条件下呈惰性的溶剂中进行，如优选用醚，如环醚，如THF或环醚与芳烃，如甲苯的混合物。反应温度为室温至溶剂沸点。反应时间可按所用还原剂和所选反应条件定为3-10小时。
式Ⅴ化合物按方案c)得到式Ⅰa化合物的反应可按已知方式通过催化氢解而进行。氢解分离基B特别是苯基或苯环上取代的苄基。氢解时有在氢解脱苄基催化剂，氢压1-10，特别是1-6巴，温度0-60℃，在反应条件下呈惰性的溶剂中进行。催化剂可用如披钯木炭，披氢氧化钯木炭或拉尼镍。溶剂可用如低级醇，如乙醇，乙酸乙酯，乙酸或芳烃，如甲苯或其混合物，必要时混水。氢解必要时在酸化介质中，如在含盐酸反应介质中进行。
式Ⅵ化合物与式Ⅶ化合物按方案d)反应可按已知方式用成醚或硫醚常见的方法进行，或采用氨基烷基化常见方法进行。
因此可将式Ⅵc化合物与式Ⅶa化合物，特别是式Ⅶa的卤化物反应，式Ⅵc中R4同上，Z″为氧或硫，式Ⅶa中R1′，R2，R3，n，m和Y同上或将Ⅵb化合物，特别是式Ⅵb的卤化物与式Ⅶc化合物反应，式Ⅵb中R4和Y同上，式Ⅶc中R1′，R2，R3，Z″，n和m同上。该反应在反应条件下呈惰性的有机溶剂中强碱存在下进行，碱可与式Ⅵc或Ⅶc的醇或硫醇反应而转化成相应的醇盐或硫醇盐。强碱可用如碱金属，碱金属氢化物，碱金属酰胺或碱金属氢氧化物。惰性有机溶剂可用如醚，如THF或二噁烷，或芳烃，如苯，甲苯或二甲苯。必要时也可不加溶剂进行反应。反应温度为室温至反应混合物沸点，反应时间按反应条件定为2-10小时。
若式Ⅵ化合物或式Ⅶ化合物中T或T′为HNR5基，则化合物的反应可按氨基烷基化常见方法进行。因此反应可在例如式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的反应条件下进行。
R1为氢的式Ⅰ化合物后续必要时可按已知方式烷基化成相应的N-烷基化合物。烷基化剂可用烷基卤，特别是碘化物，烷基硫酸酯或烷基磺酸酯。烷基化可有效地在反应条件下呈惰性的有机溶剂中存在碱，如碱金属碳酸盐或有机叔胺，特别是叔低级烷基胺的情况下进行。根据所用碱，溶剂可用如DMF，乙腈，环醚，如THF或二噁烷，芳烃，如甲苯或低级醇。反应温度为室温至溶剂沸点。后续烷基化也可按知方式成为还原烷基化，其中在还原条件下与低级醛反应，特别是与甲醛反应。例如，在还原剂，如甲酸存在下该化合物与醛反应。若式Ⅰ化合物中Z为Z′，m为m′，也可将该化合物与醛反应并将反应混合物催化加氢而进行该还原烷基化。氢化催化剂可用如披钯木炭。
式Ⅰ化合物可按已知方式从反应混合物中分出提纯。可按常见方式将酸加成盐转化为游离碱并且也可按已知方式将其转化成药用酸加成盐。
从式Ⅰ化合物的主体异构体混合物中可浓缩并分出各种主体异构体，必要时用常见分离方法，如适宜盐分馏结晶或色谱法。
式Ⅰ化合物的药用酸加成盐可为如其无机酸盐，如氢卤酸，特别是盐酸，硫酸或磷酸盐，或有机酸盐，如低级脂族单或二羧酸，如马来酸，富马酸，草酸，乳酸，酒石酸或乙酸盐，或磺酸盐，如低级烷基磺酸，如甲磺酸或苯环上卤素或低级烷基取代的苯磺酸，如对甲苯磺酸或环己胺磺酸盐。
式Ⅲ化合物可按已知方法制得。
式Ⅲa化合物可这样制成，式Ⅲa中R4，Z，n和Y同上，其中在式X化合物中将羟基按已知方式转化成离去基团Y，式X中R4，Z和n同上。因此式X化合物可按已知方式与亚硫酰(二)氯或卤化磷反应而导入卤素Y。也可按已知方式导入磺酸根Y，其中式Ⅹ化合物用相应磺酰氯酰化。
可按已知方式用式Ⅵb化合物制成式Ⅹ化合物。为制取式Ⅹ中Z为氧的化合物，可将式Ⅵb化合物，特别是式Ⅵb卤化物与例如式Ⅺ二醇反应，式Ⅺ中n同上，其中为避免副反应，可加入过量的二醇。可在成醚常见条件并于强碱，如碱金属或碱金属氢化物，一酰胺或一氢氧化物存在下进行反应。为制取式Ⅹ中Z为硫的化合物，可将式Ⅵb化合物按已知方式就地得到的式Ⅵe化合物的碱金属盐与式Ⅻ化合物反应，其中n同上，X为卤素。为制取式Ⅹ中为NR5的化合物，可将式Ⅵb化合物与式ⅩⅢ氨基醇反应，式ⅩⅢ中R5和n同上。用式Ⅵb化合物得式Ⅹ的反应可在前述式Ⅵ化合物与式Ⅶ化合物的反应条件下进行。
式Ⅲb化合物可这样得到，式Ⅲb中R1，R4，Z和n同上，其中将式XIV酰胺按已知方式还原，式XIV中R1，R4，Z和n同上。还原可在例如式Ⅳ化合物还原条件下进行。
式Ⅲb化合物也可这样得到，其中将式Ⅲa化合物与式Ⅸ胺反应，式Ⅸ中R1同上。反应可按氨基烷基化常见方法，如在式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应条件下进行。为避免副反应，可使式Ⅸ胺多倍过量。
式Ⅲc化合物可用式ⅩⅦ化合物通过氢解分离基团B而得，式Ⅲc中R1，R4，Z′和n同上，式ⅩⅦ中R1，R4，Z′，n和B同上。所说分离可通过催化加氢进行，其中采用式Ⅰa化合物按方案c)制备的条件。式ⅩⅦ化合物也可通过式Ⅲa相应化合物与式Ⅸ′胺反应而得，式Ⅸ′中R1和B同上。
式XIV酰胺可这样制备，其中将式XV酸或其活性酸衍生物与式IX胺按已知方式反应，式XV中R4，Z和n同上。因此式XV酸的活性衍生物，特别是其酰卤，如酰氯，酯和混合酐，如与磺酸的混合酐按氨基酰化成酰胺的常见方法与式IX胺反应。氨基酰化可在反应条件下呈惰性的溶剂中于室温到溶剂沸点条件下进行。溶剂可用卤代烃，如二氯甲烷或氯仿，芳烃，如苯，甲苯，二甲苯或氯苯，环醚，如THF或二噁烷或这些溶剂的混合物。氨基酰化必要时，特别是在应用酰卤或混合酸酐时在酸结合剂存在下进行。酸结合剂可特别用有机碱，如低级烷基叔胺和吡啶。在用酰氯时，反应可在含水介质中存在无机碱存在下按已知方式进行，其中采用Schotten-Banmann法。在应用酸本身时，反应可在肽化学中适宜的已知偶合剂存在下进行。偶合剂要求能用游离酸这样成酰胺，其中将其与酸反应而就地形成活性酸衍生物，可特别为上述烷基，优选环烷基碳化二酰亚胺如二环己基碳化二酰亚胺或N-低级烷基-2-卤代吡啶鎓盐，特别是卤化物或三苯磺酸盐，优选N-甲基-2-氯吡啶鎓碘化物(见例如Mnkayama，angew.Chemie 91，787-912)。在偶合剂存在下的反应可在例如-30-+100℃下用溶剂，如卤代烃和/或芳族溶剂并于结合酸的胺存在下进行。
式XV酸可这样进行，其中将式Ⅵa的化合物与式XVI卤代羧酸反应，式Ⅵa中R4和Z同上，式ⅩⅥ中n和X同上。式Ⅵa化合物与式ⅩⅥ酸的反应可按已知方式在成醚或硫醚条件下或在氨基烷基化常见反应条件下进行。因此可将式XVI酸的盐与式Ⅵa中Z为氧或硫的化合物的碱金属盐，或与式Ⅵa中Z为NR5的化合物在碱性条件下反应。反应例如可在式Ⅵ化合物与式Ⅶ化合物反应条件下进行。
n为3的式XV酸也可这样得到，其中将式Ⅵa化合物与丙烯酸衍生物，如丙烯腈反应并将反应产物水解。式Ⅵa化合物与丙烯腈的反应产物也可直接还原成式Ⅲb的胺，其中n为3且R1为氢。
式Ⅱ化合物已知或可按已知方法或类似于已知方法制成。例如，式Ⅱ化合物可用式Ⅷ相应酸得到，式Ⅷ中R2，R3和m同上。因此可将式Ⅷ酸的活性酸衍生物与式Ⅸ胺反应成相应酰胺后将其还原成式Ⅱa化合物，其中R1，R2，R3和m同上。式Ⅷ酸也可还原成相应醇并按已知方式将其中的羟基转化成基团Y，以得到式Ⅱb化合物，其中R2，R3，m和Y同上。式Ⅷ酸已知或可按已知方法得到。
式Ⅳ酰胺化合物可通过式XV酸与式Ⅱa胺按成酰胺常见方法在氨基酰化常见条件下反应得到。
式Ⅴ化合物可通过式Ⅲd化合物与式ⅩⅧ化合物反应而得，式Ⅲd定义同上，式ⅩⅧ中R2，R3，m′和B同上。反应可按氨基烷基化已知方法在例如式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应条件下进行。
式ⅩⅧ化合物可这样得到，其中按已知方式将式Ⅷ相应酸与式Ⅸ11胺反应并将所得酰胺还原，式Ⅸ11中B同上。
式ⅩⅧ化合物也可用式Ⅱc胺得到，其中R2，R3和m′同上。因此可得式Ⅱc胺与必要时取代的苯甲醛反应后将所得席夫碱反应产物还原成式ⅩⅧ化合物。因此式Ⅱc化合物可在还原条件下，如在前述式Ⅰ化合物还原烷基化而引入烷基R1的条件下与醛反应。
式Ⅵd化合物已知，其中R4同上。式Ⅵ其它化合物可用式Ⅵd化合物按已知分式制得。如为制取式Ⅵb化合物，可将式Ⅵd化合物的羟基按已知方式转化成基团Y。式Ⅵe化合物可用式Ⅵd化合物或式Ⅵb化合物得到。这里，式Ⅵd化合物的羟基先转化成卤素，后将形成的式Ⅵb卤化物与硫代乙酸钾反应成式XIX化合物，式XIX中R4同上。再用该化合物经碱金属醇盐处理而得式Ⅵe化合物的碱金属盐，可直接用于后续反应。
式Ⅵf化合物可这样制得，式Ⅵf中R4和R5同上，其中将式Ⅵb化合物与式XX胺的过剩量反应，式XX中R3同上，或将式Ⅵb化合物与式XX′胺反应，式XX′中R3和B同上，然后氢解分离基团B。NR5直接连在环碳原子上的式Ⅵf化合物也可通过对应于有关醇Ⅵd的酮与式XX胺反应并将所得席夫碱在还原烷基化常见的条件下还原产生。
式Ⅶ化合物可按已知方法得到，其中将式Ⅻ卤代醇与式Ⅱd胺反应，式Ⅱd中R1′，R2，R3和m同上，得到式Ⅶb化合物，其中R1′，R2，R3，m和n同上。用式Ⅶb化合物可通过羟基与另一基团T′按已知方式交换而得式Ⅶ其余化合物。因此可先将式Ⅶb化合物的羟基按已知方式转换成基团Y，并将所得式Ⅶa化合物按已知方式进一步反应而得式Ⅶ化合物，其中T′为ZH，而Z为硫或NR5。
后续实例详述本发明，但不限制本发明范围。
若后续例中给出Rf值以表明物质特征，则该值按硅胶/玻璃片薄层色谱法(Herstller Merck AG，Typ Si60T254)测得。若未给出其它说明，则流动剂用二氯甲烷/乙醚(1∶1)。
例中给出的化合物主体异构体可含高达约5%的该化合物其它立体异构体。
例1N-(2-〔((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-甲氧基〕-乙基)-N-(苯乙基)-N-甲基胺A)60g(-)-顺式-桃金娘烷醇(＝((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-甲醇)溶于500ml甲苯中。向溶液中分批加9.9g金属钠，其中搅拌并外冷。然后80℃搅拌反应混合物直至完全使钠溶解。之后加89g碘化乙酸二钠盐并将反应混合物回流加热40小时。结束后反应混合物冷却后用二氯甲烷稀释并2次用2N氢氧化钠水溶液萃取。水相分离，用6N盐酸溶液调为酸性并3次用二氯甲烷萃取。组合二氯甲烷萃取物用硫酸钠干燥，溶剂减压蒸除。得13.4g液态顺式-桃金娘烷氧基乙酸剩余物，无需提纯而用于后续步骤进一步处理。
B)7.7g上述产物溶于50ml二氯甲烷中。0℃向溶液中加5ml甲磺酰氯。然后0℃小心滴加11ml三乙胺和少量吡啶，反应混合物0℃搅拌2小时，室温再搅拌2小时。向含顺式-桃金娘烷氧乙酸和甲磺酸混合酐的溶液中加入5mlN-甲基-N-苯乙胺，反应混合物再于室温搅拌5小时。结束后反应混合物2次用100ml2N氢氧化钠水溶液萃取。有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。油状剩余粗产品经硅胶色谱法在稍高压力下(快速色谱法)用乙醚/二氯甲烷作洗脱剂提纯。得6.8g油状N-(甲基)-N-(苯乙基)-〔((1S，2S，5S)-6，6-2甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-甲氧基〕-乙酰胺。
Rf值＝0.4C)1.2g氢化锂铝在吹氮气情况下悬浮于20mlTHF/甲苯混合物中。向悬浮液中沸腾加热情况下滴加6.8g上述B)所得油状产物的30mlTHF/甲苯混合物溶液，反应混合物回流加热5小时，结束后冷却，再向反应混合物依次小心加入1.2ml水，1.2ml15%氢氧化钠水溶液以及3.5ml水，以分解过量的氢化锂铝。反应结束后，反应混合物过滤并减压蒸发滤液。剩余物溶于乙醚中并2次用50ml2N盐酸水溶液萃取。盐酸水相分离，调为碱性后用乙醚萃取。乙醚萃取物用硫酸钠干燥并减压浓缩。剩余油状题示化合物粗产品经硅胶色谱法用乙醚/二氯甲烷(1∶1)作洗脱剂提纯。得2.5gN-(2-〔((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-甲氧基〕-乙基)-N-(苯乙基)-N-甲基胺。
Rf值＝0.15为转化成其盐酸盐，将该化合物溶于乙醚中，溶液中加入气态氯化氢后浓缩。因此可得无定形N-(2-〔((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-甲氧基〕-乙基)-N-(苯乙基)-N-甲基胺盐酸盐，m.p.160℃。
〔α〕20D＝-5.1°(C＝1;甲醇)例2N-(3-〔((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-甲氧基〕-丙基)-N-(苯乙基)-N-甲基胺
A)51g顺式-桃金娘烷醇溶于少量二氯甲烷中。向溶液中加5.5g 基-三甲基铵氢氧化物(Triton B)。然后冰冷下向反应混合物中滴加入32.5ml丙烯腈，因此将内温调为30-40℃。结束反应后，反应混合物用200ml二氯甲烷稀释并2次用100ml稀盐酸水溶液洗涤。之后蒸发有机相。得71g3-〔((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-甲氧基〕-丙酸腈，为稀释液态油状。
Rf值＝0.6B)60g上述产物室温下8小时内搅拌加入200ml浓盐酸水溶液中。然后反应混合物用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取物浓缩，剩余物经硅胶色谱法用二氯甲烷/乙醚(1∶1)作洗脱剂提纯。得28g3-〔((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-甲氧基〕-丙酸。
Rf值＝0.15C)8.1g上述酸如例1B)所述溶于二氯甲烷中并与5ml甲磺酰氯反应转化成混合酐，再进一步如例1B)所述与10mlN-甲基-N-苯乙胺，11.1ml三乙胺和少量吡啶在二氯甲烷中反应。所得粗产品经硅胶色谱法用二氯甲烷/乙醚(1∶1)作洗脱剂提纯。得9gN-甲基-N-(苯乙基)-3-〔((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-甲氧基〕-丙酰胺。
Rf值＝0.5D)8g上述酰胺如例1C)所述在50mlTHF/甲苯(7∶3)混合物中用1.4g氢化锂铝还原。反应混合物如例1C)所述进一步处理。得3gN-(3-〔((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-甲氧基〕-丙基)-N-(苯乙基)-N-甲基胺。
Rf值＝0.15例3N-(4-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丁基)-N-(苯乙基)-N-甲基胺A)200g顺式-二氢诺卜醇(＝2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙醇)溶于340ml甲苯中。向溶液中滴加入200ml亚硫酰(二)氯。然后加5mlDMF，反应混合物回流加热4小时。结束后减压蒸除溶剂，剩余物转入300ml甲苯中，再浓缩至干，再转入300ml甲苯中并蒸发至干。得206g2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙基氯粗产物，无需进一步提纯即可用于后接步骤进一步处理。
B).12.2g元素钠优选90℃下12小时内分批溶于320ml1，4-丁二醇中。向该溶液中滴加入80g2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙基氯，反应混合物130℃加热15小时。结束后反应混合物冷至室温，然后加入300ml5%盐酸水溶液并用乙醚萃取。乙醚萃取物浓缩得95.2g4-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丁醇粗产物。
C)90g上述产物溶于110ml甲苯中。向该溶液加入1mlDMF后室温滴加62ml亚硫酰(二)氯，反应混合物再回流加热3小时。再如例3A)所述进一步处理反应混合物。得95.1g4-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丁基氯粗产物，可直接用于后续反应步骤作进一步处理。
Rf值＝0.7D)5g上述产物中130℃浴温下5小时内回流搅拌加入3.2mlN-甲基-N-苯乙胺和2.9ml三乙胺。冷却后向反应混合物中加100ml二氯甲烷，所得溶液用50ml2N氢氧化钠水溶液和50ml水洗涤，硫酸钠干燥后蒸发。剂余题示化合物粗产品经色谱法用二氯甲烷/乙醚(1∶1)作洗脱剂提纯。得4.4gN-(4-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丁基)-N-(苯乙基)-N-甲基胺。
Rf值＝0.15为转变成其盐酸盐，可将该物质溶于乙醚中，向溶液中加入气态氯化氢后浓缩。得4.4g无定形N-(4-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丁基)-N-(苯乙基)-N-甲基胺的盐酸盐，m.p.60℃。
〔α〕20D＝-11.5°(C＝1;甲醇)例4N-(4-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丁基)-N-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基〕-N-甲基胺7g4-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丁基氯，5.8gN-甲基-高藜芦胺，4ml三乙胺和催化量碘化钾在10ml乙腈中回流加热8小时。然后停止反应，反应混合物放冷后加入150ml二氯甲烷。形成的溶液用70ml2N氢氧化钠水溶液并2次用水洗涤，硫酸钠干燥后蒸除溶剂。剩余题示化合物经硅胶色谱法用乙酸乙酯/甲醇(8∶2)作洗脱剂提纯。得4.8gN-(4-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丁基)-N-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基〕-N-甲基胺。Rf值＝0.2。除此之外还分出2.3g未反应的4-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丁基氯。Rf值＝0.6。
题示碱可按例3D)所述转化成其盐酸盐。得4.8gN-(4-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丁基)-N-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基〕-N-甲基胺-盐酸盐。
〔α〕20D＝-9.5°(C＝1;甲醇)例5N-(3-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丙基)-N-(苯乙基)-N-甲基胺
A)15g3-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丙醇(类似于例3B)用2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙基氯和1，3-丙二醇制得)溶于50ml二氯甲烷中。0℃下依次向溶液中加入9.2ml甲磺酰氯，20.4ml三乙胺和少量吡啶。反应混合物室温搅拌2小时。减压蒸除溶剂。3-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丙基甲磺酸酯剩余物立刻用于后续反应步骤作进一步处理。
B)上述产物溶于20mlN-甲基-N-苯乙胺中。溶液中加入催化量碘化铜(I)和一些碳酸钠，反应混合物在100℃浴温下搅拌6小时。放冷后用150ml二氯甲烷稀释，有机相用饱和碳酸水溶液和水洗涤，硫酸钠干燥后蒸发。剩余粗产物经硅胶色谱法用二氯甲烷/乙醚(1∶1)与杂质分离后加甲醇从硅胶酸中洗脱。得7.8gN-(3-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丙基)-N-(苯乙基)-N-甲基胺。Rf值＝0.1(流动剂二氯甲烷/乙醚1∶1)。
C)25.5g上述题示碱溶于30mlTHF中。向溶液中加4.3ml正磷酸。反应混合物室温放置30分钟。然后减压蒸发溶剂并将所得剩余物用30ml异丙醇重结晶。所得题示化合物的磷酸氢盐初产物再于100ml乙醚中回流温度下搅拌，之后用半熔的玻璃原料抽吸溶剂并将剩余晶体进行油泵真空干燥。得29.2gN-(3-〔2-((1S，2S，5S)-6，-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丙基)-N-(苯乙基)-N-甲基铵-二磷酸氢盐晶体，m.p.103℃。
〔α〕20D＝-10.4°(C＝1;甲醇)例6N-(3-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙硫基〕-丙基)-N-(苯乙基)-N-甲基胺A)15.6g三苯膦溶于300ml乙腈中并0℃向溶液中滴加3.02ml溴，其中强烈搅拌。然后加入10g顺式-二氢诺卜醇(＝2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙醇)的100ml乙腈液，反应混合物5小时内加热到100℃(浴温)。结束后减压蒸除溶剂，剩余物经硅胶色谱法用二氯甲烷作洗脱剂提纯。得12.0g2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙基溴。
B)4g上述产物溶于20mlDMF中，向溶液中加入2.0g硫代乙酸钾，反应混合物室温搅拌14小时。然后滤出沉淀的溴化钾并减压蒸除溶剂。剩余物经硅胶色谱法用甲苯/环己烷作洗脱剂提纯。得3.8g2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙基硫代乙酸盐。Rf值＝0.4(流动剂甲苯/环己烷(1∶1))。
C)3.8g上述产物溶于少量无水甲醇中。在排除湿份条件下向溶液中1.05g甲醇钠，溶液室温搅拌3小时。然后向含2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-硫代乙醇的钠盐的溶液中加1.6m13-溴丙醇，反应混合物回流加热8小时。在这期间2次加3-溴丙醇，每次0.2ml。结束后反应混合物倒入6N盐酸水溶液中，混合物2次用10ml二氯甲烷萃取。有机萃取物用硫酸钠干燥后蒸发。剩余物经硅胶色谱法用乙酸乙酯/正己烷(1∶4)作洗脱剂提纯。得1.8g3-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙基硫代〕-丙醇。Rf值＝0.4。
D)1.8g上述产物溶于30ml二氯甲烷中。0℃下向溶液中加0.65ml甲磺酰氯，然后小心加入1.5ml三乙胺。反应混合物室温搅拌2小时。结束后减压蒸除溶剂。形成的含3-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙硫基〕-丙基)-甲磺酸酯的剩余物溶于30ml乙腈中。向溶液中加0.9gN，N-二甲基氨基吡啶和1.2mlN-甲基-N-苯乙胺，反应混合物回流加热16小时。结束后减压蒸除乙腈，剩余物经硅胶色谱法用二氯甲烷/甲醇(9∶1)作洗脱剂提纯。得1.1gN-(3-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙硫基〕-丙基)-N-(苯乙基)-N-甲基胺。
Rf值＝0.5(流动剂甲醇/乙酸乙酯3∶7)〔α〕20D＝-17.0(c＝1;甲醇)例7N，N′-二甲基-N-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙基〕-N′-(苯乙基)-1，2-二氨基乙烷
A)向12.4g2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙基溴中加入3.4mlN-甲氨基乙醇和7.3ml三乙胺，反应混合物室温搅拌6小时。结束后反应混合物经硅胶柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(8∶2)作流动剂提纯。得3.8gN-甲基-N-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙基〕-2-氨基乙醇。Rf值＝0.4。此外还回收到7.3g未反应起始产品。
B)3.8g上述产物溶于50ml二氯甲烷中。0℃向溶液中加1.7ml甲磺酰氯后小心加入3.8ml三乙胺。反应混合物室温搅拌2小时。减压蒸除溶剂。形成的含N-甲基-N-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙基〕-2-氨乙基甲磺酸酯的剩余物溶于50ml乙腈中。向溶液中加2.5ml三乙胺和2.8mlN-甲基-N-苯乙胺，反应混合物回流加热8小时。结束后反应混合物倒入150ml饱和碳酸氢钠水溶液中，混合物3次用50ml二氯甲烷萃取。组合二氯甲烷萃取物用50ml水洗涤并用硫酸钠干燥。然后蒸除溶剂，剩余题示化合物粗产物经硅胶柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(9∶1)作洗脱剂提纯。得2gN，N′-二甲基-N-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基-双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙基〕-N′-(苯乙基)-1，2-二氨基乙烷。
Rf值＝0.5(流动剂二氯甲烷/甲醇9∶1)为转化成其盐酸盐，将该碱溶于乙醚中，溶液中加气态氯化氢并浓缩。得1.7题示化合物的无定形二盐酸盐。
〔α〕20D＝-13.2°(C＝1;甲醇)
例8N-(4-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丁基)-N-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基〕-胺A)8.4g苯甲醛和98高藜芦胺溶于100ml乙醇中。向溶液中加拉尼镍，混合物室温和5巴氢压下加氢。然后从催化剂中滤出，滤液减压浓缩，剩余物转入100ml二氯甲烷中。二氯甲烷相用水洗涤，用硫酸钠干燥后浓缩。用乙醚洗涤剩余物后得10.9g固态N-
基-高藜芦胺，无需一步提纯即可进一步处理。
B)10.9g上述产物和8.5g4-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丁基氯溶于100ml乙腈中。加入碳酸钾后反应混合物回流加热4小时。然后反应混合物过滤，滤液蒸发，剩余物经硅胶柱色谱法用二氯甲烷/乙醚作洗脱剂提纯。得8g油状N-(4-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丁基)-N-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基〕-N-
胺。
C)3g上述产物溶于100ml乙醇和30ml水的混合物中。向溶液中依次加入1.5g浓盐酸溶液和2.5g加氢催化剂(钯/炭，5%)，混合物室温和4巴氢压下加氢。约3小时后结束加氢。从催化剂中滤出，滤液减压蒸发。剩余物转入100ml水中并用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥后过滤并减压浓缩。所得题示化合物粗产物经硅胶色谱法用乙酸乙酯/甲醇(7∶3)作洗脱剂提纯。得1.8g油状N-(4-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丁基)-N-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基〕-胺。Rf值＝0.1(流动剂乙酸乙酯/甲酯9∶1)。
为转化成其盐酸盐，题示碱溶于乙醚中，向溶液中加气态氯化氢并浓缩。得无定形N-(4-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丁基)-N-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基〕-胺的盐酸盐，m.p.115-125℃。
〔α〕20D＝-10.8°(C＝1;甲醇)例9N-〔2-((1S，2S，4R)-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基)-乙基〕-N-苯乙胺A)2.8gD-
氧乙酸(＝((1S，3S，4R)-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基)-乙酸)溶于50ml二氯甲烷。0℃向溶液中依次加1.8ml甲磺酰氯，4ml三乙胺和少量吡啶。反应混合物室温搅拌2小时。溶剂减压蒸发。剩余的D-
氧乙酸和甲磺酸的混合酐立刻用于后续反应步骤。
B)上述产物溶于5ml苯乙胺，反应混合物室温搅拌4小时。结束后反应混合物溶于100ml二氯甲烷中，溶液2次用50ml 1N盐酸水溶液并1次用50ml水洗涤，用硫酸钠干燥。然后蒸除溶剂。剩余4gN-(苯乙基)-((1S，2S，4R)-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基)-乙酰胺。Rf值＝0.6(流动剂乙酸乙酯/甲醇7∶3)。
C)4g上述酰胺按例1C)所述方法在60mlTHF/甲苯-混合物中用0.7g氢化锂铝还原。反应混合物然后如例1C)所述处理。剩余题示化合物粗产物经硅胶色谱法用乙酸乙酯/甲醇(7∶1)提纯。得1.9g油状N-〔2-((1S，3S，4R)-1-甲基-3-异丙基环己-3-基氧基)-乙基〕-N-苯乙胺。
Rf值＝0.3(流动剂乙酸乙酯/甲醇)题示碱如例1C)所述转化成其盐酸盐。得1.7gN-〔2-((1S，3S，4R)-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基)-乙基〕-N-苯乙胺-盐酸盐，m.p.120-145℃。
〔α〕20D＝+59.5°(C＝1;甲醇)例10N-(4-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丁基)-N-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基〕-N-甲基胺3gN-(4-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丁基)-N-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基〕-胺(按例8制得)，1g甲基碘和0.5g碳酸钾室温2小时内搅拌加入10ml乙腈中。然后反应混合物再4小时内加热到50℃。结束后反应混合物放冷后用150ml二氯甲烷稀释，2次用水洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。溶剂蒸除，剩余物经硅胶色谱法用乙酸乙酯/甲醇(8∶2)作洗脱剂提纯。得2.1gN-(4-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丁基)-N-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基〕-N-甲基胺。
Rf值＝0.1(流动剂二氯甲烷/乙醚1∶1)2.1g题示碱例如例4所述转化成其盐酸盐。得2.2gN-(4-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丁基)-N-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基〕-N-甲基胺的盐酸盐。
〔α〕20D＝-9.5°(C＝1;甲醇)类似于上述方法可制成下表I所示式I化合物。
表中HCl＝盐酸盐，Ba＝碱ǒ1＝油状cis-dihydronop.＝顺式-二氢诺卜基＝2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙基)，cis-myr.＝顺式-桃金娘烷基＝(1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基-甲基，trans-myr.＝反式-桃金娘烷基＝(1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基-乙基L-menth.＝L-
基＝(1R，3R，4S)-1-甲基-4-异丙基环己-3-基。
实施例Ⅰ制成每片组成如下的片剂N-(3-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基-乙氧基〕-丙基)-N-(苯乙基)-N-甲基铵-二磷酸氢盐 20mg玉米淀粉 60mg乳糖 135mg明胶(10%溶液) 6mg有效成分，玉米淀粉和乳糖与10%明胶液一起浓缩。所得糊再细碎化，所得粒料辅在适宜片上于45℃干燥。干燥粒料经过造粒机并在混合机中与以下所列的助剂混合滑石 5mg硬脂酸镁 5mg玉米淀粉 9mg最后将其压成240g的药片。
R4-Z-(CH2)n-1-CO-OH XVX-(CH2)n-1-CO-OH XVI
R4-S-CO-CH3XIXR5-NH2XX
权利要求
1.式Ⅰ化合物及其药用酸加成盐
其中m为1-4，n为2-5，R1为氢或低级烷基，R2为氢，低级烷基，低级烷氧基，卤素或三氟甲基，和R3为氢，低级烷基，低级烷氧基或卤素，或R2和R3与其邻近碳原子连接并一起构成1-2碳亚烷二氧基，R4为10碳饱和单或双环萜烃基或为式a的11碳双环烃基，和
Z为氧，N-R5，其中R5为低级烷基，或R4为式a基时，也可为硫，
2.权利要求1的化合物，其特征是R4为10或11碳双环烃基，选自式a的2-(6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙基(＝氢诺卜基)，式b的1-甲基-4-异丙基环己-3-基(＝
基)，式C的6，6，-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基甲基(＝桃金娘烷基)，式d的1，3，3-三甲基双环〔2.1.1〕庚-2-基(＝葑基)和式e的1，7，7-三甲基双环〔2.2.1〕庚-2-基(＝冰片基)
3.权利要求2的化合物，其特征是R4为式a，b，或c的基。
4.权利要求3的化合物，其特征是R4为2-(6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙基。
5.权利要求4的化合物，其特征是R4主要为1S，2S，5S-构型。
6.散剂，其含药用有效量权利要求1的化合物和觉药用助剂和载体。
7.式Ⅰ化合物及其药用酸加成盐制造方法，
其中R2，R3和m同上且Q为-NR′H，其中R1同上，或m为2时，也可为离去基团Y，与式Ⅲ化合物反应R4Z-(CH2)n-Q′ Ⅲ其中R4，Z和n同上且Q为-NR′H时Q′离去基团，或Q为离去基团Y时Q′为-NR′H，或者b)将式Ⅳ化合物还原
其中R1，R2，R3，R4，Z，n和m同上，或者c)为制取式Ⅰa化合物
其中R2，R3，R4和n同上，m′为2-4且Z′为Z，只是硫除外，从式Ⅴ化合物氢解分离基团B，
其中R2，R3，R4，Z，n和m′同上，B为可氢解离去基团，或者d)为制取式Ⅰb化合物
其中R2，R3，R4，Z，n和m同上，且R1为低级烷基，将式Ⅳ化合物其中R4同上且T为ZH，其中Z同上，或为离去基团Y，特别是卤素，与式Ⅶ化合物反应
其中R1′，R2，R3，n和m同上且T为ZH时T′为离去基团Y，特别是卤素，或T为离去基团Y时T′为ZH，并在必要时将所得式Ⅰ中R1为氢化合物烷基化成其R1为烷基的化合物，且在必要时将式Ⅰ游离化合物转化成基酸加成盐或将酸加成盐转化成式Ⅰ游离化合物。
全文摘要
本发明提出式I化合物及其药用酸加成盐，其中m为1—4，n为2—5，R
文档编号C07C211/27GK1062525SQ9111169
公开日1992年7月8日 申请日期1991年12月19日 优先权日1990年12月19日
发明者依萨·海尔, 乌·仆劳邵夫, 海·克拉林, 萨·戴威, 依万·本, 马-奥·克里斯坦 申请人:卡利药物化学股份公司
技术领域：
本发明涉及新二烷基胺衍生物，其中含烷氧基，烷硫基或烷氨基取代的烷基和带必要时取代苯基的烷基，而所说烷氧基，烷硫基或烷氨基含单或双环烃基，以及含这些化合物的药物配方和这些化合物的制造方法。
本发明目的是制造有优异的药物活性的新二烷基氨基化合物。
已发现新苯基烷氨基烷基化合物具有优异的药理活性，特别是在胃肠道内具有良好的药理作用，这些化合物带经氧，硫或烷氨基连到烷基上的单或双环萜烃生烃基。这些化合物特别是通过胃肠道发挥有效的粘膜保护和溃疡防治活性，其相容性好，毒性低。除此之外，这些化合物还具有胃肠道解痉作用。
本发明因此涉及式Ⅰ新苯基烷氨基烷基化合物及其药用酸加成盐，其中m为1-4，n为2-5，R1为氢或低级烷基，R2为氢，低级烷基，低级烷氧基，卤素或三氟甲基，R3为氢，低级烷基，低级烷氧基或卤素，或R2和R3与其邻近碳原子相连并成1-2个碳原子的亚烷烃基R4构型得以保留，因此根据加入的初始产物，得到的式Ⅰ最终产物可为立体异构体混合物或者为或多或少立体异构纯式Ⅰ物质。
烃基R4特别是10或11碳单或双环烃基，选自式a的2-(6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙基(＝二氢诺卜基)，式b的1-甲基-4-异丙基环己-3-基(＝
基)，式c的6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基甲基(＝桃金娘烷基)，式d的1，3，3-三甲基双环〔2.1.1〕庚-2-基(＝葑基)和式e的1，7，7-三甲基双环〔2.2.1〕庚-2-基(＝冰片基)。
上述R4中式a的2-(6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙基(＝二氢诺卜基)很合适。该基中双环庚烷环结构的1，2和5位上含手性中心，均可为R-和S-构型。本发明式Ⅰ二氢诺卜基化合物中优选存在2-(6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙基，源于天然(-)-β-蒎烯(＝(1S，5S)-(-)-6，6-二甲基-2-亚甲双环〔3.1.1〕庚烷)衍生出来的，其中S-构型1和5位上有手性中心。同时，S-构型化，而手性中心可处于S-或R-构型2位上，因此对应式Ⅰ物质以两种非对应体形式出现。从这两种二氢诺卜基形式可特别提到顺式，其中手性中心处于S-构型双环庚烷环结构的2位上，或者是混合物，其中主要包含这种构型。
此外，式c的6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基甲基(＝桃金娘烷基)作R4很合适。该基在双环庚烷环结构的1，2和5位上含手性中心，均可为R-或S-构型。本发明式Ⅰ桃金娘烷基化合物中有时优选存在6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2二氧基，和R4为10碳饱和单或双环萜烃基或式a的11碳双环烃基，以及Z为氧，N-R5，R5为低级烷基或R4为式a基时也可为硫。
式Ⅰ化合物中，R1可为氢或优选低级烷基。低级烷基R1可为直链或支链，含1-4碳，特别是甲基。
若苯基上的R2和/或R3为低级烷基或烷氧基，则可为直链或支链，含1-4碳，特别是1-2碳，优选为甲基或甲氧基。苯基上的卤素可为氟，氯或溴。
亚烷基链-(CH2)m-含1-4，优选1-2，特别是2个单元。亚烷基链-(CH2)n-含2-5，优选2或3个单元。Z优选为氧。
式Ⅰ化合物中烃基R4为10或11碳萜烃衍生基，可含17-19个氢原子。该基中含多个手性中心，均可为R-或S-构型，因此产物以多个非对映体形或出现。按本发明，式Ⅰ化合物还包括式Ⅰ化合物各立体异构体及其混合物。优选的是式Ⅰ化合物包含的烃基R4来源于天然出现的萜烃衍生物，或由其制成。大自然中存在萜烃衍生物，如饱和萜醇，为植物内含物质，以或多或少位纯形式存在或为立体异构物混合物，其组成不固定。同时还有市售萜烃衍生物，一般由天然产品制成，以或多或少位纯形态或立体异构体混合物形式存在。本发明特别考虑的式Ⅰ化合物中，烃基R4源于天然和/或市售萜烃衍生物。
在根据本发明制取式Ⅰ化合物时，初始化合物R4-Z-H中的-基甲基，源于天然(-)-β-蒎烯(二(1S，5S)-(-)-6，6-二甲基-2-亚甲双环〔3.1.1〕庚烷)，其中在S-构型1或5位上有手性中心。同时，在式Ⅰ桃金娘烷基衍生物中，手性中心可优选在双环庚烷环结构的1和5位上S-构型化，同时可在S-或R-构型2位上有手性中心。特别是采用顺式桃金娘烷基衍生物，其中双环庚烷环结构的所有3个手性中心均具有S-构型，或混合物，其中主要含这种结型。
上述R4中式b的1-甲基-4-异丙基环己-3-基(＝
基)也很合适。这种
醇衍生的基中环己基结构的1，3和4位上含手性中心，均可为R-或S-构型。大自然中常见两种对应体1R，3R，4S-1-甲基-4-异丙基环己烷-3-醇(＝L-
醇)和1S，3S，4R-1-甲基-4-异丙基环己烷-3-醇(＝D-
醇)。本发明
基取代的式Ⅰ化合物中优选两种
基形式，特别是L-
基形式或立体异构体混合物，其中主要为L-
基。
烃基R4还可适用式d的1，3，3-三甲基双环〔2.1.1〕庚-2-基(＝葑基)和式e的1，7，7-三甲基双环〔2.2.1〕庚-2-基(＝冰片基)。
葑基R4中双环庚烷环结构的1，2和4位上包含手性中心，均可为R-和S-构型。本发明优选葑基由天然(+)-葑醇衍生出来，其中存在1S，4R-构型，而手性中心可处于2位，优选R-构型，但也可为S-构型。
冰片基R4中双环庚烷环结构的1，2和4位上含手性中心，均可为R-或S-构型。天然冰片基衍生物中主要为内冰片基。而(-)-构型(＝1S，2R，4S-构型)优于(+)-构型(＝1R，2S，4R-构型)本发明优选冰片基衍生物中冰片基源于天然冰片醇，其中存在1S，2R，4S-构型，或者是混合物，其中主要含这种构型。
式Ⅰ新苯基烷氨基烷基化合物具有有效的药理活性，特别是在胃肠道中发挥作用。这些化合物对胃肠道粘膜起保护作用并可防治溃疡形成，其相容性良好，毒性极低。根据已知情形，非甾类消炎药对粘膜壁带来有害作用，而且这种药剂或其它化学品，如醇，的胃毒剂量可导致病变和溃疡形成。这种效果可通过本发明新化合物得以阻止，本发明对胃肠道粘膜具有治疗保护作用。
以下经动物标准药理试验可证明这种作用。
药理试验说明A)测定化合物对乙醇引发鼠病变的防治作用每次试验采用体重160-180g的一组6只雄性鼠。动物空腹24小时，其中无限地给其供应水。试验物质悬浮于0.5ml悬浮介质/100g体重，OS用药。而对比组动物仅吸入相应量的悬浮介质。试验物质用药后1小时OS给动物服用0.5ml60%乙醇/100g体重。动物服用乙醇后1小时处死。取出胃，剖开并小心冲洗。评估粘膜中形成的病变数量及程度。评估值按O.Munchow(Arzneim.Forsch.(Drug Res.)4，341-344(1954))进行修正。计算平均值和标准偏差并以对照组的%确定试验物质防治作用。
下表A给出了上述试验所得结果。式Ⅰ化合物例号对应于后续制备例。
表A对乙醇引发鼠胃病变的例号 剂量 防治作用umol/kg %防治p.o1 100 772 100 935 100 9746 876 46 597 100 6111 100 7212 100 8646 6213 100 8746 7218 100 7520 100 8346 6328 100 63c.测定最低毒性剂量20-25g重雄性鼠以OS最大300mg/kg试验物质剂量给药。3小时内认真观察动物体毒性症状。用药后24小时内记下所有症状和死亡数。在观察到死亡或严重毒性症状时，其它鼠给药剂量逐渐减少;直至再也不出现毒性症状。阻止死亡或严重毒性症状的最低剂量作为最低致毒剂量列于下表B中。
表B胃中最低毒性剂量例号 mg/kg p.o1 1005 3006 3007 ＞30011 30012 ＞30013 ＞30018 ＞30020 30028 300除了对胃肠道粘膜的保护作用和防治溃疡作用而外，式Ⅰ化合物还具有有效的胃肠道解痉作用。
根据其在胃肠道中的作用，式Ⅰ化合物还在胃肠道病学上用作大哺乳动物，特别是人体药剂，用以预防和治疗溃疡形成以及药剂或化学品的胃肠道毒剂量对胃肠道粘膜引起的有害作用。
适用剂量各不相同，可根据治疗病症，应用物质种类和用药形式而变化。如肠胃外配方一般作口服制剂，含少量有效物质。但一般来说，对于用于大哺乳动物体，特别是人体而言，药剂中有效物质含量为10-200mg/单剂。
作为药剂，式Ⅰ化合物可与常见药用助剂一起制成盖化剂型，如片剂，胶囊，栓剂或溶液。这些盖化剂型可按已知方法制成，其中用常见固体载体，如乳糖，淀粉或滑石或者液态石蜡并且采用常见药用助剂，如药片崩解剂，溶液调解剂或防腐剂。
按本发明可得到式Ⅰ新化合物及其酸加成盐，其中按已知方式a)将式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应，式Ⅱ中R2，R3和m同上，Q为-NR1H，R1同上，或m不为2时，也可为离去基团Y，式Ⅲ中R4，Z和n同上，Q为-NR1H时，Q1为离去基团Y或Q为离去基团Y时，Q′为-NR1H，或者b)将式Ⅳ化合物还原，式Ⅳ中R1，R2，R3，R4，Z，n和m同上，或者c)为制取式Ⅰa化合物，从式Ⅴ化合物氢解分离基团B，式Ⅰa中R2，R3，R4和n同上，m′为2-4，Z′为Z定义，但硫除外，式Ⅴ中R2，R3，R4，Z′，n和m′同上，B为可氢解离去基团，或者d)为制取式Ⅰb化合物，将式Ⅵ化合物与式Ⅶ化合物反应，式Ⅰb中R2，R3，R4，Z，n和m同上，式Ⅵ中R4同上，T为ZH，Z同上，或为离去基团Y，特别是卤素，式Ⅶ中R1′，R2，R3，n和m同上，当T为ZH时，T′为离去基团Y，特别是卤素，当T为离去基团Y时，T′为ZH，并且必要时将式Ⅰ中R1为氢的化合物烷基化成式Ⅰ中R1为烷基的化合物，并在必要时将式Ⅰ游离化合物转化成酸加成盐或将酸加成盐转化成式Ⅰ游离化合物。
方案a)中式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的反应可按已知方法在使胺或醇烷基化的常见条件下进行。作为式Ⅱ或式Ⅲ化合物中离去基团Y，优选为卤素，如氯，溴或碘，也可为有机磺酸根，如低碳烷，如甲烷磺酸根或芳族磺酸，如苯磺酸或低级烷基或卤素取代苯磺酸，如甲苯磺酸或溴苯磺酸根。反应必要时可在碱性条件下于溶液中进行。溶剂可用惰性有机溶剂或胺化合物的过剩量。惰性有机溶剂可用低级醇，如甲醇，或二甲基甲酰胺(DMF)，乙腈或醚，特别是环醚，如四氢呋喃(THF)，或芳烃，如苯或甲苯或上述溶剂混合物。反应必要时在至少当量结合酸的碱存在下进行。适宜碱例子为无机碱，如碱金属碳酸盐或有机碱，特别是叔胺，如低级烷基胺，如三乙胺或N，N-二甲基氨基吡啶或必要时胺化合物的过剩量。
反应温度可随所用试剂种类而变化，可选为0℃至溶剂沸点，特别是约20℃至溶剂沸点。反应时间可根据所述反应条件而定为2-12小时。当R1为氢时，为避免副反应，可有效地使胺化合物过量。所得式Ⅰ化合物易于通过例如色谱提纯法与沉淀的少量副产品分离。
式Ⅳ酰胺按方案b)还原成式Ⅰ化合物的反应可按已知方式用酰胺还原时常见还原剂进行。还原剂可特别用复合金属氢化物，如氢化锂铝，乙硼烷，硼氢化钠在冰醋酸中或二异丁基铝氢化物中。还原在还原条件下呈惰性的溶剂中进行，如优选用醚，如环醚，如THF或环醚与芳烃，如甲苯的混合物。反应温度为室温至溶剂沸点。反应时间可按所用还原剂和所选反应条件定为3-10小时。
式Ⅴ化合物按方案c)得到式Ⅰa化合物的反应可按已知方式通过催化氢解而进行。氢解分离基B特别是苯基或苯环上取代的苄基。氢解时有在氢解脱苄基催化剂，氢压1-10，特别是1-6巴，温度0-60℃，在反应条件下呈惰性的溶剂中进行。催化剂可用如披钯木炭，披氢氧化钯木炭或拉尼镍。溶剂可用如低级醇，如乙醇，乙酸乙酯，乙酸或芳烃，如甲苯或其混合物，必要时混水。氢解必要时在酸化介质中，如在含盐酸反应介质中进行。
式Ⅵ化合物与式Ⅶ化合物按方案d)反应可按已知方式用成醚或硫醚常见的方法进行，或采用氨基烷基化常见方法进行。
因此可将式Ⅵc化合物与式Ⅶa化合物，特别是式Ⅶa的卤化物反应，式Ⅵc中R4同上，Z″为氧或硫，式Ⅶa中R1′，R2，R3，n，m和Y同上或将Ⅵb化合物，特别是式Ⅵb的卤化物与式Ⅶc化合物反应，式Ⅵb中R4和Y同上，式Ⅶc中R1′，R2，R3，Z″，n和m同上。该反应在反应条件下呈惰性的有机溶剂中强碱存在下进行，碱可与式Ⅵc或Ⅶc的醇或硫醇反应而转化成相应的醇盐或硫醇盐。强碱可用如碱金属，碱金属氢化物，碱金属酰胺或碱金属氢氧化物。惰性有机溶剂可用如醚，如THF或二噁烷，或芳烃，如苯，甲苯或二甲苯。必要时也可不加溶剂进行反应。反应温度为室温至反应混合物沸点，反应时间按反应条件定为2-10小时。
若式Ⅵ化合物或式Ⅶ化合物中T或T′为HNR5基，则化合物的反应可按氨基烷基化常见方法进行。因此反应可在例如式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物的反应条件下进行。
R1为氢的式Ⅰ化合物后续必要时可按已知方式烷基化成相应的N-烷基化合物。烷基化剂可用烷基卤，特别是碘化物，烷基硫酸酯或烷基磺酸酯。烷基化可有效地在反应条件下呈惰性的有机溶剂中存在碱，如碱金属碳酸盐或有机叔胺，特别是叔低级烷基胺的情况下进行。根据所用碱，溶剂可用如DMF，乙腈，环醚，如THF或二噁烷，芳烃，如甲苯或低级醇。反应温度为室温至溶剂沸点。后续烷基化也可按知方式成为还原烷基化，其中在还原条件下与低级醛反应，特别是与甲醛反应。例如，在还原剂，如甲酸存在下该化合物与醛反应。若式Ⅰ化合物中Z为Z′，m为m′，也可将该化合物与醛反应并将反应混合物催化加氢而进行该还原烷基化。氢化催化剂可用如披钯木炭。
式Ⅰ化合物可按已知方式从反应混合物中分出提纯。可按常见方式将酸加成盐转化为游离碱并且也可按已知方式将其转化成药用酸加成盐。
从式Ⅰ化合物的主体异构体混合物中可浓缩并分出各种主体异构体，必要时用常见分离方法，如适宜盐分馏结晶或色谱法。
式Ⅰ化合物的药用酸加成盐可为如其无机酸盐，如氢卤酸，特别是盐酸，硫酸或磷酸盐，或有机酸盐，如低级脂族单或二羧酸，如马来酸，富马酸，草酸，乳酸，酒石酸或乙酸盐，或磺酸盐，如低级烷基磺酸，如甲磺酸或苯环上卤素或低级烷基取代的苯磺酸，如对甲苯磺酸或环己胺磺酸盐。
式Ⅲ化合物可按已知方法制得。
式Ⅲa化合物可这样制成，式Ⅲa中R4，Z，n和Y同上，其中在式X化合物中将羟基按已知方式转化成离去基团Y，式X中R4，Z和n同上。因此式X化合物可按已知方式与亚硫酰(二)氯或卤化磷反应而导入卤素Y。也可按已知方式导入磺酸根Y，其中式Ⅹ化合物用相应磺酰氯酰化。
可按已知方式用式Ⅵb化合物制成式Ⅹ化合物。为制取式Ⅹ中Z为氧的化合物，可将式Ⅵb化合物，特别是式Ⅵb卤化物与例如式Ⅺ二醇反应，式Ⅺ中n同上，其中为避免副反应，可加入过量的二醇。可在成醚常见条件并于强碱，如碱金属或碱金属氢化物，一酰胺或一氢氧化物存在下进行反应。为制取式Ⅹ中Z为硫的化合物，可将式Ⅵb化合物按已知方式就地得到的式Ⅵe化合物的碱金属盐与式Ⅻ化合物反应，其中n同上，X为卤素。为制取式Ⅹ中为NR5的化合物，可将式Ⅵb化合物与式ⅩⅢ氨基醇反应，式ⅩⅢ中R5和n同上。用式Ⅵb化合物得式Ⅹ的反应可在前述式Ⅵ化合物与式Ⅶ化合物的反应条件下进行。
式Ⅲb化合物可这样得到，式Ⅲb中R1，R4，Z和n同上，其中将式XIV酰胺按已知方式还原，式XIV中R1，R4，Z和n同上。还原可在例如式Ⅳ化合物还原条件下进行。
式Ⅲb化合物也可这样得到，其中将式Ⅲa化合物与式Ⅸ胺反应，式Ⅸ中R1同上。反应可按氨基烷基化常见方法，如在式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应条件下进行。为避免副反应，可使式Ⅸ胺多倍过量。
式Ⅲc化合物可用式ⅩⅦ化合物通过氢解分离基团B而得，式Ⅲc中R1，R4，Z′和n同上，式ⅩⅦ中R1，R4，Z′，n和B同上。所说分离可通过催化加氢进行，其中采用式Ⅰa化合物按方案c)制备的条件。式ⅩⅦ化合物也可通过式Ⅲa相应化合物与式Ⅸ′胺反应而得，式Ⅸ′中R1和B同上。
式XIV酰胺可这样制备，其中将式XV酸或其活性酸衍生物与式IX胺按已知方式反应，式XV中R4，Z和n同上。因此式XV酸的活性衍生物，特别是其酰卤，如酰氯，酯和混合酐，如与磺酸的混合酐按氨基酰化成酰胺的常见方法与式IX胺反应。氨基酰化可在反应条件下呈惰性的溶剂中于室温到溶剂沸点条件下进行。溶剂可用卤代烃，如二氯甲烷或氯仿，芳烃，如苯，甲苯，二甲苯或氯苯，环醚，如THF或二噁烷或这些溶剂的混合物。氨基酰化必要时，特别是在应用酰卤或混合酸酐时在酸结合剂存在下进行。酸结合剂可特别用有机碱，如低级烷基叔胺和吡啶。在用酰氯时，反应可在含水介质中存在无机碱存在下按已知方式进行，其中采用Schotten-Banmann法。在应用酸本身时，反应可在肽化学中适宜的已知偶合剂存在下进行。偶合剂要求能用游离酸这样成酰胺，其中将其与酸反应而就地形成活性酸衍生物，可特别为上述烷基，优选环烷基碳化二酰亚胺如二环己基碳化二酰亚胺或N-低级烷基-2-卤代吡啶鎓盐，特别是卤化物或三苯磺酸盐，优选N-甲基-2-氯吡啶鎓碘化物(见例如Mnkayama，angew.Chemie 91，787-912)。在偶合剂存在下的反应可在例如-30-+100℃下用溶剂，如卤代烃和/或芳族溶剂并于结合酸的胺存在下进行。
式XV酸可这样进行，其中将式Ⅵa的化合物与式XVI卤代羧酸反应，式Ⅵa中R4和Z同上，式ⅩⅥ中n和X同上。式Ⅵa化合物与式ⅩⅥ酸的反应可按已知方式在成醚或硫醚条件下或在氨基烷基化常见反应条件下进行。因此可将式XVI酸的盐与式Ⅵa中Z为氧或硫的化合物的碱金属盐，或与式Ⅵa中Z为NR5的化合物在碱性条件下反应。反应例如可在式Ⅵ化合物与式Ⅶ化合物反应条件下进行。
n为3的式XV酸也可这样得到，其中将式Ⅵa化合物与丙烯酸衍生物，如丙烯腈反应并将反应产物水解。式Ⅵa化合物与丙烯腈的反应产物也可直接还原成式Ⅲb的胺，其中n为3且R1为氢。
式Ⅱ化合物已知或可按已知方法或类似于已知方法制成。例如，式Ⅱ化合物可用式Ⅷ相应酸得到，式Ⅷ中R2，R3和m同上。因此可将式Ⅷ酸的活性酸衍生物与式Ⅸ胺反应成相应酰胺后将其还原成式Ⅱa化合物，其中R1，R2，R3和m同上。式Ⅷ酸也可还原成相应醇并按已知方式将其中的羟基转化成基团Y，以得到式Ⅱb化合物，其中R2，R3，m和Y同上。式Ⅷ酸已知或可按已知方法得到。
式Ⅳ酰胺化合物可通过式XV酸与式Ⅱa胺按成酰胺常见方法在氨基酰化常见条件下反应得到。
式Ⅴ化合物可通过式Ⅲd化合物与式ⅩⅧ化合物反应而得，式Ⅲd定义同上，式ⅩⅧ中R2，R3，m′和B同上。反应可按氨基烷基化已知方法在例如式Ⅱ化合物与式Ⅲ化合物反应条件下进行。
式ⅩⅧ化合物可这样得到，其中按已知方式将式Ⅷ相应酸与式Ⅸ11胺反应并将所得酰胺还原，式Ⅸ11中B同上。
式ⅩⅧ化合物也可用式Ⅱc胺得到，其中R2，R3和m′同上。因此可得式Ⅱc胺与必要时取代的苯甲醛反应后将所得席夫碱反应产物还原成式ⅩⅧ化合物。因此式Ⅱc化合物可在还原条件下，如在前述式Ⅰ化合物还原烷基化而引入烷基R1的条件下与醛反应。
式Ⅵd化合物已知，其中R4同上。式Ⅵ其它化合物可用式Ⅵd化合物按已知分式制得。如为制取式Ⅵb化合物，可将式Ⅵd化合物的羟基按已知方式转化成基团Y。式Ⅵe化合物可用式Ⅵd化合物或式Ⅵb化合物得到。这里，式Ⅵd化合物的羟基先转化成卤素，后将形成的式Ⅵb卤化物与硫代乙酸钾反应成式XIX化合物，式XIX中R4同上。再用该化合物经碱金属醇盐处理而得式Ⅵe化合物的碱金属盐，可直接用于后续反应。
式Ⅵf化合物可这样制得，式Ⅵf中R4和R5同上，其中将式Ⅵb化合物与式XX胺的过剩量反应，式XX中R3同上，或将式Ⅵb化合物与式XX′胺反应，式XX′中R3和B同上，然后氢解分离基团B。NR5直接连在环碳原子上的式Ⅵf化合物也可通过对应于有关醇Ⅵd的酮与式XX胺反应并将所得席夫碱在还原烷基化常见的条件下还原产生。
式Ⅶ化合物可按已知方法得到，其中将式Ⅻ卤代醇与式Ⅱd胺反应，式Ⅱd中R1′，R2，R3和m同上，得到式Ⅶb化合物，其中R1′，R2，R3，m和n同上。用式Ⅶb化合物可通过羟基与另一基团T′按已知方式交换而得式Ⅶ其余化合物。因此可先将式Ⅶb化合物的羟基按已知方式转换成基团Y，并将所得式Ⅶa化合物按已知方式进一步反应而得式Ⅶ化合物，其中T′为ZH，而Z为硫或NR5。
后续实例详述本发明，但不限制本发明范围。
若后续例中给出Rf值以表明物质特征，则该值按硅胶/玻璃片薄层色谱法(Herstller Merck AG，Typ Si60T254)测得。若未给出其它说明，则流动剂用二氯甲烷/乙醚(1∶1)。
例中给出的化合物主体异构体可含高达约5%的该化合物其它立体异构体。
例1N-(2-〔((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-甲氧基〕-乙基)-N-(苯乙基)-N-甲基胺A)60g(-)-顺式-桃金娘烷醇(＝((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-甲醇)溶于500ml甲苯中。向溶液中分批加9.9g金属钠，其中搅拌并外冷。然后80℃搅拌反应混合物直至完全使钠溶解。之后加89g碘化乙酸二钠盐并将反应混合物回流加热40小时。结束后反应混合物冷却后用二氯甲烷稀释并2次用2N氢氧化钠水溶液萃取。水相分离，用6N盐酸溶液调为酸性并3次用二氯甲烷萃取。组合二氯甲烷萃取物用硫酸钠干燥，溶剂减压蒸除。得13.4g液态顺式-桃金娘烷氧基乙酸剩余物，无需提纯而用于后续步骤进一步处理。
B)7.7g上述产物溶于50ml二氯甲烷中。0℃向溶液中加5ml甲磺酰氯。然后0℃小心滴加11ml三乙胺和少量吡啶，反应混合物0℃搅拌2小时，室温再搅拌2小时。向含顺式-桃金娘烷氧乙酸和甲磺酸混合酐的溶液中加入5mlN-甲基-N-苯乙胺，反应混合物再于室温搅拌5小时。结束后反应混合物2次用100ml2N氢氧化钠水溶液萃取。有机相用硫酸钠干燥并减压浓缩。油状剩余粗产品经硅胶色谱法在稍高压力下(快速色谱法)用乙醚/二氯甲烷作洗脱剂提纯。得6.8g油状N-(甲基)-N-(苯乙基)-〔((1S，2S，5S)-6，6-2甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-甲氧基〕-乙酰胺。
Rf值＝0.4C)1.2g氢化锂铝在吹氮气情况下悬浮于20mlTHF/甲苯混合物中。向悬浮液中沸腾加热情况下滴加6.8g上述B)所得油状产物的30mlTHF/甲苯混合物溶液，反应混合物回流加热5小时，结束后冷却，再向反应混合物依次小心加入1.2ml水，1.2ml15%氢氧化钠水溶液以及3.5ml水，以分解过量的氢化锂铝。反应结束后，反应混合物过滤并减压蒸发滤液。剩余物溶于乙醚中并2次用50ml2N盐酸水溶液萃取。盐酸水相分离，调为碱性后用乙醚萃取。乙醚萃取物用硫酸钠干燥并减压浓缩。剩余油状题示化合物粗产品经硅胶色谱法用乙醚/二氯甲烷(1∶1)作洗脱剂提纯。得2.5gN-(2-〔((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-甲氧基〕-乙基)-N-(苯乙基)-N-甲基胺。
Rf值＝0.15为转化成其盐酸盐，将该化合物溶于乙醚中，溶液中加入气态氯化氢后浓缩。因此可得无定形N-(2-〔((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-甲氧基〕-乙基)-N-(苯乙基)-N-甲基胺盐酸盐，m.p.160℃。
〔α〕20D＝-5.1°(C＝1;甲醇)例2N-(3-〔((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-甲氧基〕-丙基)-N-(苯乙基)-N-甲基胺
A)51g顺式-桃金娘烷醇溶于少量二氯甲烷中。向溶液中加5.5g 基-三甲基铵氢氧化物(Triton B)。然后冰冷下向反应混合物中滴加入32.5ml丙烯腈，因此将内温调为30-40℃。结束反应后，反应混合物用200ml二氯甲烷稀释并2次用100ml稀盐酸水溶液洗涤。之后蒸发有机相。得71g3-〔((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-甲氧基〕-丙酸腈，为稀释液态油状。
Rf值＝0.6B)60g上述产物室温下8小时内搅拌加入200ml浓盐酸水溶液中。然后反应混合物用二氯甲烷萃取。二氯甲烷萃取物浓缩，剩余物经硅胶色谱法用二氯甲烷/乙醚(1∶1)作洗脱剂提纯。得28g3-〔((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-甲氧基〕-丙酸。
Rf值＝0.15C)8.1g上述酸如例1B)所述溶于二氯甲烷中并与5ml甲磺酰氯反应转化成混合酐，再进一步如例1B)所述与10mlN-甲基-N-苯乙胺，11.1ml三乙胺和少量吡啶在二氯甲烷中反应。所得粗产品经硅胶色谱法用二氯甲烷/乙醚(1∶1)作洗脱剂提纯。得9gN-甲基-N-(苯乙基)-3-〔((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-甲氧基〕-丙酰胺。
Rf值＝0.5D)8g上述酰胺如例1C)所述在50mlTHF/甲苯(7∶3)混合物中用1.4g氢化锂铝还原。反应混合物如例1C)所述进一步处理。得3gN-(3-〔((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-甲氧基〕-丙基)-N-(苯乙基)-N-甲基胺。
Rf值＝0.15例3N-(4-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丁基)-N-(苯乙基)-N-甲基胺A)200g顺式-二氢诺卜醇(＝2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙醇)溶于340ml甲苯中。向溶液中滴加入200ml亚硫酰(二)氯。然后加5mlDMF，反应混合物回流加热4小时。结束后减压蒸除溶剂，剩余物转入300ml甲苯中，再浓缩至干，再转入300ml甲苯中并蒸发至干。得206g2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙基氯粗产物，无需进一步提纯即可用于后接步骤进一步处理。
B).12.2g元素钠优选90℃下12小时内分批溶于320ml1，4-丁二醇中。向该溶液中滴加入80g2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙基氯，反应混合物130℃加热15小时。结束后反应混合物冷至室温，然后加入300ml5%盐酸水溶液并用乙醚萃取。乙醚萃取物浓缩得95.2g4-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丁醇粗产物。
C)90g上述产物溶于110ml甲苯中。向该溶液加入1mlDMF后室温滴加62ml亚硫酰(二)氯，反应混合物再回流加热3小时。再如例3A)所述进一步处理反应混合物。得95.1g4-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丁基氯粗产物，可直接用于后续反应步骤作进一步处理。
Rf值＝0.7D)5g上述产物中130℃浴温下5小时内回流搅拌加入3.2mlN-甲基-N-苯乙胺和2.9ml三乙胺。冷却后向反应混合物中加100ml二氯甲烷，所得溶液用50ml2N氢氧化钠水溶液和50ml水洗涤，硫酸钠干燥后蒸发。剂余题示化合物粗产品经色谱法用二氯甲烷/乙醚(1∶1)作洗脱剂提纯。得4.4gN-(4-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丁基)-N-(苯乙基)-N-甲基胺。
Rf值＝0.15为转变成其盐酸盐，可将该物质溶于乙醚中，向溶液中加入气态氯化氢后浓缩。得4.4g无定形N-(4-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丁基)-N-(苯乙基)-N-甲基胺的盐酸盐，m.p.60℃。
〔α〕20D＝-11.5°(C＝1;甲醇)例4N-(4-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丁基)-N-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基〕-N-甲基胺7g4-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丁基氯，5.8gN-甲基-高藜芦胺，4ml三乙胺和催化量碘化钾在10ml乙腈中回流加热8小时。然后停止反应，反应混合物放冷后加入150ml二氯甲烷。形成的溶液用70ml2N氢氧化钠水溶液并2次用水洗涤，硫酸钠干燥后蒸除溶剂。剩余题示化合物经硅胶色谱法用乙酸乙酯/甲醇(8∶2)作洗脱剂提纯。得4.8gN-(4-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丁基)-N-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基〕-N-甲基胺。Rf值＝0.2。除此之外还分出2.3g未反应的4-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丁基氯。Rf值＝0.6。
题示碱可按例3D)所述转化成其盐酸盐。得4.8gN-(4-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丁基)-N-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基〕-N-甲基胺-盐酸盐。
〔α〕20D＝-9.5°(C＝1;甲醇)例5N-(3-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丙基)-N-(苯乙基)-N-甲基胺
A)15g3-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丙醇(类似于例3B)用2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙基氯和1，3-丙二醇制得)溶于50ml二氯甲烷中。0℃下依次向溶液中加入9.2ml甲磺酰氯，20.4ml三乙胺和少量吡啶。反应混合物室温搅拌2小时。减压蒸除溶剂。3-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丙基甲磺酸酯剩余物立刻用于后续反应步骤作进一步处理。
B)上述产物溶于20mlN-甲基-N-苯乙胺中。溶液中加入催化量碘化铜(I)和一些碳酸钠，反应混合物在100℃浴温下搅拌6小时。放冷后用150ml二氯甲烷稀释，有机相用饱和碳酸水溶液和水洗涤，硫酸钠干燥后蒸发。剩余粗产物经硅胶色谱法用二氯甲烷/乙醚(1∶1)与杂质分离后加甲醇从硅胶酸中洗脱。得7.8gN-(3-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丙基)-N-(苯乙基)-N-甲基胺。Rf值＝0.1(流动剂二氯甲烷/乙醚1∶1)。
C)25.5g上述题示碱溶于30mlTHF中。向溶液中加4.3ml正磷酸。反应混合物室温放置30分钟。然后减压蒸发溶剂并将所得剩余物用30ml异丙醇重结晶。所得题示化合物的磷酸氢盐初产物再于100ml乙醚中回流温度下搅拌，之后用半熔的玻璃原料抽吸溶剂并将剩余晶体进行油泵真空干燥。得29.2gN-(3-〔2-((1S，2S，5S)-6，-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丙基)-N-(苯乙基)-N-甲基铵-二磷酸氢盐晶体，m.p.103℃。
〔α〕20D＝-10.4°(C＝1;甲醇)例6N-(3-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙硫基〕-丙基)-N-(苯乙基)-N-甲基胺A)15.6g三苯膦溶于300ml乙腈中并0℃向溶液中滴加3.02ml溴，其中强烈搅拌。然后加入10g顺式-二氢诺卜醇(＝2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙醇)的100ml乙腈液，反应混合物5小时内加热到100℃(浴温)。结束后减压蒸除溶剂，剩余物经硅胶色谱法用二氯甲烷作洗脱剂提纯。得12.0g2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙基溴。
B)4g上述产物溶于20mlDMF中，向溶液中加入2.0g硫代乙酸钾，反应混合物室温搅拌14小时。然后滤出沉淀的溴化钾并减压蒸除溶剂。剩余物经硅胶色谱法用甲苯/环己烷作洗脱剂提纯。得3.8g2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙基硫代乙酸盐。Rf值＝0.4(流动剂甲苯/环己烷(1∶1))。
C)3.8g上述产物溶于少量无水甲醇中。在排除湿份条件下向溶液中1.05g甲醇钠，溶液室温搅拌3小时。然后向含2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-硫代乙醇的钠盐的溶液中加1.6m13-溴丙醇，反应混合物回流加热8小时。在这期间2次加3-溴丙醇，每次0.2ml。结束后反应混合物倒入6N盐酸水溶液中，混合物2次用10ml二氯甲烷萃取。有机萃取物用硫酸钠干燥后蒸发。剩余物经硅胶色谱法用乙酸乙酯/正己烷(1∶4)作洗脱剂提纯。得1.8g3-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙基硫代〕-丙醇。Rf值＝0.4。
D)1.8g上述产物溶于30ml二氯甲烷中。0℃下向溶液中加0.65ml甲磺酰氯，然后小心加入1.5ml三乙胺。反应混合物室温搅拌2小时。结束后减压蒸除溶剂。形成的含3-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙硫基〕-丙基)-甲磺酸酯的剩余物溶于30ml乙腈中。向溶液中加0.9gN，N-二甲基氨基吡啶和1.2mlN-甲基-N-苯乙胺，反应混合物回流加热16小时。结束后减压蒸除乙腈，剩余物经硅胶色谱法用二氯甲烷/甲醇(9∶1)作洗脱剂提纯。得1.1gN-(3-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙硫基〕-丙基)-N-(苯乙基)-N-甲基胺。
Rf值＝0.5(流动剂甲醇/乙酸乙酯3∶7)〔α〕20D＝-17.0(c＝1;甲醇)例7N，N′-二甲基-N-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙基〕-N′-(苯乙基)-1，2-二氨基乙烷
A)向12.4g2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙基溴中加入3.4mlN-甲氨基乙醇和7.3ml三乙胺，反应混合物室温搅拌6小时。结束后反应混合物经硅胶柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(8∶2)作流动剂提纯。得3.8gN-甲基-N-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙基〕-2-氨基乙醇。Rf值＝0.4。此外还回收到7.3g未反应起始产品。
B)3.8g上述产物溶于50ml二氯甲烷中。0℃向溶液中加1.7ml甲磺酰氯后小心加入3.8ml三乙胺。反应混合物室温搅拌2小时。减压蒸除溶剂。形成的含N-甲基-N-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙基〕-2-氨乙基甲磺酸酯的剩余物溶于50ml乙腈中。向溶液中加2.5ml三乙胺和2.8mlN-甲基-N-苯乙胺，反应混合物回流加热8小时。结束后反应混合物倒入150ml饱和碳酸氢钠水溶液中，混合物3次用50ml二氯甲烷萃取。组合二氯甲烷萃取物用50ml水洗涤并用硫酸钠干燥。然后蒸除溶剂，剩余题示化合物粗产物经硅胶柱色谱法用二氯甲烷/甲醇(9∶1)作洗脱剂提纯。得2gN，N′-二甲基-N-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基-双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙基〕-N′-(苯乙基)-1，2-二氨基乙烷。
Rf值＝0.5(流动剂二氯甲烷/甲醇9∶1)为转化成其盐酸盐，将该碱溶于乙醚中，溶液中加气态氯化氢并浓缩。得1.7题示化合物的无定形二盐酸盐。
〔α〕20D＝-13.2°(C＝1;甲醇)
例8N-(4-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丁基)-N-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基〕-胺A)8.4g苯甲醛和98高藜芦胺溶于100ml乙醇中。向溶液中加拉尼镍，混合物室温和5巴氢压下加氢。然后从催化剂中滤出，滤液减压浓缩，剩余物转入100ml二氯甲烷中。二氯甲烷相用水洗涤，用硫酸钠干燥后浓缩。用乙醚洗涤剩余物后得10.9g固态N-
基-高藜芦胺，无需一步提纯即可进一步处理。
B)10.9g上述产物和8.5g4-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丁基氯溶于100ml乙腈中。加入碳酸钾后反应混合物回流加热4小时。然后反应混合物过滤，滤液蒸发，剩余物经硅胶柱色谱法用二氯甲烷/乙醚作洗脱剂提纯。得8g油状N-(4-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丁基)-N-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基〕-N-
胺。
C)3g上述产物溶于100ml乙醇和30ml水的混合物中。向溶液中依次加入1.5g浓盐酸溶液和2.5g加氢催化剂(钯/炭，5%)，混合物室温和4巴氢压下加氢。约3小时后结束加氢。从催化剂中滤出，滤液减压蒸发。剩余物转入100ml水中并用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸钠干燥后过滤并减压浓缩。所得题示化合物粗产物经硅胶色谱法用乙酸乙酯/甲醇(7∶3)作洗脱剂提纯。得1.8g油状N-(4-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丁基)-N-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基〕-胺。Rf值＝0.1(流动剂乙酸乙酯/甲酯9∶1)。
为转化成其盐酸盐，题示碱溶于乙醚中，向溶液中加气态氯化氢并浓缩。得无定形N-(4-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丁基)-N-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基〕-胺的盐酸盐，m.p.115-125℃。
〔α〕20D＝-10.8°(C＝1;甲醇)例9N-〔2-((1S，2S，4R)-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基)-乙基〕-N-苯乙胺A)2.8gD-
氧乙酸(＝((1S，3S，4R)-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基)-乙酸)溶于50ml二氯甲烷。0℃向溶液中依次加1.8ml甲磺酰氯，4ml三乙胺和少量吡啶。反应混合物室温搅拌2小时。溶剂减压蒸发。剩余的D-
氧乙酸和甲磺酸的混合酐立刻用于后续反应步骤。
B)上述产物溶于5ml苯乙胺，反应混合物室温搅拌4小时。结束后反应混合物溶于100ml二氯甲烷中，溶液2次用50ml 1N盐酸水溶液并1次用50ml水洗涤，用硫酸钠干燥。然后蒸除溶剂。剩余4gN-(苯乙基)-((1S，2S，4R)-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基)-乙酰胺。Rf值＝0.6(流动剂乙酸乙酯/甲醇7∶3)。
C)4g上述酰胺按例1C)所述方法在60mlTHF/甲苯-混合物中用0.7g氢化锂铝还原。反应混合物然后如例1C)所述处理。剩余题示化合物粗产物经硅胶色谱法用乙酸乙酯/甲醇(7∶1)提纯。得1.9g油状N-〔2-((1S，3S，4R)-1-甲基-3-异丙基环己-3-基氧基)-乙基〕-N-苯乙胺。
Rf值＝0.3(流动剂乙酸乙酯/甲醇)题示碱如例1C)所述转化成其盐酸盐。得1.7gN-〔2-((1S，3S，4R)-1-甲基-4-异丙基环己-3-基氧基)-乙基〕-N-苯乙胺-盐酸盐，m.p.120-145℃。
〔α〕20D＝+59.5°(C＝1;甲醇)例10N-(4-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丁基)-N-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基〕-N-甲基胺3gN-(4-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丁基)-N-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基〕-胺(按例8制得)，1g甲基碘和0.5g碳酸钾室温2小时内搅拌加入10ml乙腈中。然后反应混合物再4小时内加热到50℃。结束后反应混合物放冷后用150ml二氯甲烷稀释，2次用水洗涤，用硫酸钠干燥并过滤。溶剂蒸除，剩余物经硅胶色谱法用乙酸乙酯/甲醇(8∶2)作洗脱剂提纯。得2.1gN-(4-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丁基)-N-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基〕-N-甲基胺。
Rf值＝0.1(流动剂二氯甲烷/乙醚1∶1)2.1g题示碱例如例4所述转化成其盐酸盐。得2.2gN-(4-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙氧基〕-丁基)-N-〔2-(3，4-二甲氧基苯基)-乙基〕-N-甲基胺的盐酸盐。
〔α〕20D＝-9.5°(C＝1;甲醇)类似于上述方法可制成下表I所示式I化合物。
表中HCl＝盐酸盐，Ba＝碱ǒ1＝油状cis-dihydronop.＝顺式-二氢诺卜基＝2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙基)，cis-myr.＝顺式-桃金娘烷基＝(1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基-甲基，trans-myr.＝反式-桃金娘烷基＝(1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基-乙基L-menth.＝L-
基＝(1R，3R，4S)-1-甲基-4-异丙基环己-3-基。
实施例Ⅰ制成每片组成如下的片剂N-(3-〔2-((1S，2S，5S)-6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基-乙氧基〕-丙基)-N-(苯乙基)-N-甲基铵-二磷酸氢盐 20mg玉米淀粉 60mg乳糖 135mg明胶(10%溶液) 6mg有效成分，玉米淀粉和乳糖与10%明胶液一起浓缩。所得糊再细碎化，所得粒料辅在适宜片上于45℃干燥。干燥粒料经过造粒机并在混合机中与以下所列的助剂混合滑石 5mg硬脂酸镁 5mg玉米淀粉 9mg最后将其压成240g的药片。
R4-Z-(CH2)n-1-CO-OH XVX-(CH2)n-1-CO-OH XVI
R4-S-CO-CH3XIXR5-NH2XX
权利要求
1.式Ⅰ化合物及其药用酸加成盐
其中m为1-4，n为2-5，R1为氢或低级烷基，R2为氢，低级烷基，低级烷氧基，卤素或三氟甲基，和R3为氢，低级烷基，低级烷氧基或卤素，或R2和R3与其邻近碳原子连接并一起构成1-2碳亚烷二氧基，R4为10碳饱和单或双环萜烃基或为式a的11碳双环烃基，和
Z为氧，N-R5，其中R5为低级烷基，或R4为式a基时，也可为硫，
2.权利要求1的化合物，其特征是R4为10或11碳双环烃基，选自式a的2-(6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙基(＝氢诺卜基)，式b的1-甲基-4-异丙基环己-3-基(＝
基)，式C的6，6，-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基甲基(＝桃金娘烷基)，式d的1，3，3-三甲基双环〔2.1.1〕庚-2-基(＝葑基)和式e的1，7，7-三甲基双环〔2.2.1〕庚-2-基(＝冰片基)
3.权利要求2的化合物，其特征是R4为式a，b，或c的基。
4.权利要求3的化合物，其特征是R4为2-(6，6-二甲基双环〔3.1.1〕庚-2-基)-乙基。
5.权利要求4的化合物，其特征是R4主要为1S，2S，5S-构型。
6.散剂，其含药用有效量权利要求1的化合物和觉药用助剂和载体。
7.式Ⅰ化合物及其药用酸加成盐制造方法，
其中R2，R3和m同上且Q为-NR′H，其中R1同上，或m为2时，也可为离去基团Y，与式Ⅲ化合物反应R4Z-(CH2)n-Q′ Ⅲ其中R4，Z和n同上且Q为-NR′H时Q′离去基团，或Q为离去基团Y时Q′为-NR′H，或者b)将式Ⅳ化合物还原
其中R1，R2，R3，R4，Z，n和m同上，或者c)为制取式Ⅰa化合物
其中R2，R3，R4和n同上，m′为2-4且Z′为Z，只是硫除外，从式Ⅴ化合物氢解分离基团B，
其中R2，R3，R4，Z，n和m′同上，B为可氢解离去基团，或者d)为制取式Ⅰb化合物
其中R2，R3，R4，Z，n和m同上，且R1为低级烷基，将式Ⅳ化合物其中R4同上且T为ZH，其中Z同上，或为离去基团Y，特别是卤素，与式Ⅶ化合物反应
其中R1′，R2，R3，n和m同上且T为ZH时T′为离去基团Y，特别是卤素，或T为离去基团Y时T′为ZH，并在必要时将所得式Ⅰ中R1为氢化合物烷基化成其R1为烷基的化合物，且在必要时将式Ⅰ游离化合物转化成基酸加成盐或将酸加成盐转化成式Ⅰ游离化合物。
全文摘要
本发明提出式I化合物及其药用酸加成盐，其中m为1—4，n为2—5，R
文档编号C07C211/27GK1062525SQ9111169
公开日1992年7月8日 申请日期1991年12月19日 优先权日1990年12月19日
发明者依萨·海尔, 乌·仆劳邵夫, 海·克拉林, 萨·戴威, 依万·本, 马-奥·克里斯坦 申请人:卡利药物化学股份公司
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