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2021-02-02 13:02:20|
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起点商标网 专利名称：2-(5-甲氧基-1-庚基)双环(3，3，o)辛烷-7-酮的合成方法
技术领域：
本发明涉及2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.3.0]辛烷-7-酮(以下简称噻克托尔)的合成方法，特别是本发明涉及以新的合成路线合成噻克托尔的方法。
噻克托尔的化学名称为2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.3.0]辛烷-7-酮，其分子式为C16H28O2，化学结构式为
作为一种有效的抗雄性激素(ANTI-ANDROGEN)，噻克托尔已在医药、保健、化妆等领域得以推广和应用。其具体应用实例有抗癌，治男性秃头，治动脉硬化，抗皱，消除粉刺，抗紫外线照射，润肤等许多方面。用量极小即可获得显著效果，既可以外用又可以内服。因此具有良好的使用价值和巨大的开发潜力。
关于噻克托尔的制法，目前能检索到的可行方法只有一种，即美国Water J.Kasha & Chantal S.Burnison 1987年发明的四步合成法，参见美国专利4689345。这一方法以3-氯环戊烯和1-氯-5-甲氧基庚烷为起始原料，通过格氏偶联反应、环加成反应、重氮甲烷插入反应和还原反应等，然后分离最终得到噻克托尔纯
上述发明的最大意义在于它最早为噻克托尔的合成提供了一种可行的方法。但这一方法存在一个致命的弱点，即其最基本的起始原料1-氯-5-甲氧基庚烷即无法在市场上买到，又没有简便的制备方法，致使这一方法在商业化生产上遇到了严重困难。
曾有专利报道了1-氯-5-甲氧基庚烷的合成方法(PCT/US 83700721)
这一方法虽然在原有的基础上倒推三步去合成1-氯-5-甲氧基庚烷，但仍然没有解决最终的原料问题，因为其所用的起始原料5-羟基庚酸也不是商业化的产品，并且没有简便的制法。
本发明人正是为解决上述现有技术中存在的问题经过广泛而深入的研究，找到了一种切实可行的合成方法，由此完成了本发明。
因此，本发明的一个目的是提供一种合成噻克托尔的方法。
本发明的另一个目的是提供一种以易得的原料和全新的合成方法合成噻克托尔的方法。
本发明的再一个目的是提供一种操作简便易于工业化生产的合成噻克托尔的方法。
本发明的其它目的可由下述说明书中看出。
本发明的上述目的是通过使用下述原料和合成方法来实现的。
在本发明中，选用市场上已经商化了的1-溴-4-氯丁烷为最初起始原料，经过简便易行的化学反应过程即可得到最终产物噻克托尔，即化学名称为2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3，3，0]辛烷-7-酮的化合物。
本发明的合成方法包括下述步骤1)在溶剂和镁的存在下将1-溴-4-氯丁烷制成单格氏试剂，该试剂在溶剂存在下与3-氯环戊烯偶联制得中间体3-(4-氯-1-丁基)环戊烯;
2)在溶剂和镁的存在下将步骤1)的中间体3-(4-氯-1-丁基)环戊烯制成格氏试剂，该试剂在溶剂中与丙醛反应制成中间体3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯;
3)使用不同的方法将步骤2)中制得的中间体3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯进行甲基化制成中间体3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯，本发明涉及下述四种方法a)在溶剂和三氟化硼存在下，用重氮甲烷作甲基化试剂对中间体3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯进行甲基化;b)在溶剂和硫酸存在下，用原甲酸三甲酯作为甲基化试剂对中间体3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯进行甲基化;c)在溶剂，氢氧化钾和相转移催化剂的存在下，以硫酸二甲酯作甲基化试剂对步骤2)的中间体3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯进行甲基化;d)在碱金属的作用下，以囟甲烷作甲基化试剂对步骤2)的中间体3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯进行甲基化;
4)在不同条件下，让二氯乙烯酮与步骤3)的中间体3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯进行环加成反应生成中间体6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3，2，0]庚烷-7-酮，根据二氯乙烯酮的来源不同本发明涉及了如下三种方法a)在溶剂和三乙胺的存在下，二氯乙酰氯和步骤3)的中间体3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯反应制得中间体6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.2.0]庚烷-7-酮;b)在溶剂，三氯氧磷和氮气存在下，让活化锌，三氯乙酰氯与步骤3)的中间体3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯进行环加成反应制得中间体6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.2.0]庚烷-7-酮;c)在溶剂和锌-铜偶存在下，在氮气气氛中让三氯乙酰氯与步骤3)的中间体3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯反应制得中间体6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.2.0]庚烷-7-酮;
5)在催化剂存在下，重氮甲烷在溶液中与步骤4)的中间体6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3，2，0]庚烷-7-酮进行插入反应，生成中间体6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.3.0]辛烷-7-酮;
6)a)在羧酸存在下，用锌粉还原步骤5)的中间体6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.3.0]辛烷-7-酮得到最终产品噻克托尔，即2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.3.0]辛烷-7-酮;b)在溶剂和氯化铵存在下，用锌粉还原步骤5)的中间体6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3，3，0]辛烷-7-酮得产品噻克托尔。
本发明的上述方法也即下述反应过程
本发明的上述方法中步骤1)中的溶剂选自醚类，如选自乙醚，四氢呋喃，四氢吡喃等，优选溶剂为四氢呋喃;镁选自市售金属镁屑，化学试剂级;1-溴-4-氯丁烷选自进口市售商品，纯度＞98%;3-氯环戊烯通过氯化氢与环戊二烯进行加成反应制得。反应温度为制单格氏试剂0℃～-35℃，优选范围是-10℃～-25℃，与3-氯环戊烯偶联10℃～-30℃优选范围是5℃～-15℃。所用三种原料的用量比为基本等摩尔比，允许误差为＜10%。溶剂用量为每摩尔金属镁500～1000ML。
步骤2)中溶剂和镁的选用及用量比同步骤1)，丙醛选自市售商品。镁，3-(4-氯-1-丁基)环戊烯和丙醛的用量比为(1～1.1)∶(1～1.1)∶(1～1.3)[摩尔比]。制格氏试剂的反应温度为溶剂的回流温度。格氏试剂与丙醛反应的温度为0℃～36℃，优选温度为0℃～10℃。
步骤3)中方法a)的溶剂选自醚类和醇类，如选自乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等，优选溶剂为乙醚。三氟化硼选自市售化学试剂，重氮甲烷用a-甲基-a-亚硝基脲与氢氧化钾在溶液中反应制得，插入反应温度为0℃～36℃，优选温度为室温。重氮甲烷，三氟化硼和3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯的用量比为(1.5～1.9)∶(0.04～0.05)∶1[摩尔比]，溶剂的用量为每摩尔3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯800ML～1500ML;方法b)中的溶剂选自醇类，如选自甲醇、乙醇、异丙醇正丙醇等，优选溶剂为甲醇，原甲酸三甲酯选自市售商品，硫酸选自市售98%的浓硫酸，反应优选温度为室温。原甲酸三甲酯，硫酸和3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯的用量比为(0.5～1.2)∶(0.05～0.1)∶(0.15～0.2)[摩尔比]，溶剂的用量为每摩尔原甲酸三甲酯100ML～150ML;方法c)中的溶剂为水，氢氧化钾选自市售商品，相转移催化剂选自四丁基囟化铵盐。如选自四丁基氯化铵，四丁基溴化铵，四丁基碘化铵等。硫酸二甲酯选自市售商品。反应优选温度为室温，3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯、氢氧化钾、水、硫酸二甲酯和四丁基囟化铵的用量比为(150～200)∶(150～200)∶(250～400)∶(150～200)∶1(重量比);方法d)中碱金属选自钾、钠等，优选为钠、囟甲烷选自氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷等，优选为氯甲烷和碘甲烷。反应温度为0℃～50℃，优选温度为30℃～50℃，碱金属，囟甲烷和3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯的用量比为(1～3)∶(2～5)∶1(摩尔比)。
步骤4)中方法a)溶剂选自小分子烷烃，如选自石油醚、戊烷、己烷、环己烷，庚烷等，优选溶剂为己烷。三乙胺和二氯乙酰氯均选自市售商品。三乙胺，二氯乙酰氯和3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯的用量比为(0.3～4)∶(0.3～4)∶1(摩尔比)，反应温度为-5℃～80℃，优选温度为50℃～70℃;方法b)溶剂选自醚类，如选自乙醚、四氢呋喃、丁基乙基醚等，优选溶剂为乙醚，三氯氧磷选自市售商品，氮气在反应中用于形成惰性环境。三氯乙酰氯选自进口市售商品，活化锌用硫酸铜活化市售锌粉制得，反应优选温度为溶剂的回流温度，3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯，活化锌，三氯乙酰氯和三氯氧磷的用量比为1∶(2-2.5)∶(1-1.2)∶(1-1.2)[摩尔比]，溶剂的用量为每摩尔三氯乙酰氯2000～5000ML;方法c)溶剂选自醚类，如选自乙醚、四氢呋喃、丁基乙基醚等，优选溶剂为乙醚，锌-铜偶是用金属锌粉还原硫酸铜溶液制得，三氯乙酰氯同方法b)，氮气作用同方法b)，反应温度为室温，3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯，锌-铜偶，三氯乙酰氯的用量比为1∶(5～10)∶(2.5～3)[摩尔比]，溶剂用量为每摩尔3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯10000～120000ML。
步骤5)中溶剂选自醚类，如选自甲乙醚，乙醚，四氢呋喃，反应的温度为室温，催化剂选自醇类，如选自甲醇，乙醇，异丙醇等。优选催化剂为甲醇，重氮甲烷，催化剂，6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.2.0]庚烷-7-酮的用量比为(1.3～1.9)∶(1～4)∶1(摩尔比)，溶剂的的用量为每摩尔重氮甲烷1000ML～2000ML。
步骤6)中方法a)醋酸和锌粉均选自市售商品，醋酸、锌粉和6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.3.0]辛烷-7-酮的用量比为(5～12)∶(5～12)∶1[摩尔比]，反应的温度为10℃～100℃，优选温度为60℃～80℃。方法b)中溶剂选自醇类，如选自甲醇，乙醇，优选溶剂为甲醇，氯化铵和锌粉均选自市售商品，氯化铵、锌粉和6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.3.0]辛烷-7-酮的用量比为(4～10)∶(5～10)∶1[摩尔比]，溶剂的用量为每摩尔锌1500ML～2500ML反应优选温度为室温，按上述方法得到噻克托尔粗产品后需经柱层析分离提纯，纯化用市售柱层析硅胶(100～300目)，展开剂选自有机溶剂，如选自石油醚和乙醚，展开剂的组成比例为石油醚∶乙醚＝4∶1(体积比)。
以上各步骤中，除步骤6)外，所得粗品中间体均需进行减压精馏提纯后方可用于下一步反应。
下面用实施例对本发明进行进一步详细说明，这些实施例只是对本发明的方法进行说明，而对本发明的范围无任何限制。[3-(4-氯-1-丁基)环戊烯]的制备方法一。在一个装有电动搅拌器，回流冷凝管和低温温度计的1000ML三口烧瓶中，放置活化的金属镁屑24g(1.0MOLE)和30ML绝对四氢呋喃，通氮气保护，并将温度降至-25℃，配制1-溴-4-氯丁烷171.5g(1.0MOLE)的四氢呋喃溶液500ML，首先通过恒压滴液漏斗加入一小部分(约20ML)。待反应引发后，将其余部分慢慢加入(约需6小时)，反应过程中始终保持温度＜-15℃。加完后继续搅拌2小时，在-25℃下，慢慢加入3-氯环戊烯100g(1.0MOLE)的四氢呋喃溶液200ML，继续搅拌2小时，并使温度升至室温，缓慢将反应液倒入2000ML饱和氯化铵水溶液，用乙醚淬取三次，合并后常压蒸去乙醚和四氢呋喃，然后减压蒸馏，得产品94g(0.6MOLE)～60%。
方法二。在一个装有电动搅拌器，回流冷凝管和低温温度计的1000ML三口烧瓶中，放置活化的金属镁屑24g(1.0MOLE)和30ML绝对乙醚，通氮气保护，并将温度降至-5℃，配制1-溴-4-氯丁烷171.5g(1.0MOLE)乙醚溶液500ML，首先通过恒压滴液漏斗加入一小部分(约20ML)。待反应引发后，将其余部分慢慢加入(约需5小时)，反应过程中始终保持温度＜-10℃。加完后继续搅拌2小时，在-20℃下，慢慢加入3-氯环戊烯100g(1.0MOLE)的乙醚溶液200ML，继续搅拌2小时，并使温度升至室温，然后将反应液倒入2000ML饱和氯化铵水溶液，用乙醚淬取三次，合并后常压蒸去乙醚，然后减压蒸馏，得产品44g(0.28MOLE)～28%。[3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯]的制备在1000ML的三口烧瓶上装上电动搅拌器，回流冷凝管，加入镁屑24g(1.0MOLE)和30ML乙醚，配制3-(4-氯-1-丁基)环戊烯156.5g(1.0MOLE)的乙醚溶液500ML，并通过滴液漏斗首先加入一小部分(约20ML)，加热回流使反应引发，然后连续滴加其余部分使体系保持自发回流，加毕继续加热回流2小时，用冰水冷却反应液，滴加丙醛58g(1.0MOLE)的乙醚溶液200ML，加完后，回流1小时。然后加入足够量的15%的硫酸水溶液，分出有机层，用水洗涤后再用乙醚淬取水层，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏3MMHg、118℃，得产品128g(0.7MOLE)～70%。[3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯]的制备方法一。将盛有3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯55G(0.3MOLE)，三氟化硼1.0G的乙醚溶液100ML的500ML锥形瓶放在磁搅拌器上，以a-甲基-a-亚硝基脲为原料加入氢氧化钾水溶液制备重氮甲烷23g的乙醚溶液250ML，分批加入上述溶液中，常温下搅拌4小时。加2ML冰醋酸除去剩余的重氮甲烷后蒸去乙醚，然后减压蒸馏3MMHg、105-108℃，得产品44g(～0.22MOLE)～75%。
方法二。向一个搅拌着的溶液甲醇1580ML，原甲酸三甲酯1533g(14.4MOLES)，以及硫酸63ML，加入3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯455g(2.5MOLES)，在室温下搅拌三天，然后用碳酸氢钠水溶液洗致中性，用乙醚淬取3次，合并醚层用无水硫酸钠干燥，除去乙醚后减压蒸馏得产品382g(1.95MOLES)～78%。
方法三。在1000ML的园底烧瓶中，放入3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯600g(3.3MOLES)，搅拌下，分批加入金属钠累积60.7g(2.64MOLES)，待钠全部消耗完毕后，加入碘甲烷470g(～3.4MOLES)，回流2小时。加水洗去生成的碘化钠，并用乙醚淬取水相与有机相合并，除去乙醚后用无水硫酸钠干燥，过滤后再加入金属钠60.7g(2.64MOLES)重复上述操作，最后将所得粗品减压蒸馏得产品490g(2.5MOLES)～75.7%。
方法四。在600g(3.3MOLES)的3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯中加入金属钠60.7g(2.64MOLES)，搅拌2小时，冷却致室温后用导气管通入一氯甲烷气体，体系增重125g终止通气，过滤除去生成的氯化钠，再加入60g金属钠，重复上述操作，此次增重为40成的氯化钠，再加入60g金属钠，重复上述操作，此次增重为40g左右，减压蒸馏得产品510g(2.6MOLES)～79%。
方法五。在装有电动搅拌器的1000ML三口烧瓶中，加入3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯182g(1.0MOLE)，氢氧化钾200g(3.57MOLES)，水300ML，硫酸二甲酯189g(1.5MOLES)四丁基碘化铵1.0g在室温下搅拌8小时，然后加热回流1.5小时，分出有机层，用乙醚淬取三次，合并后用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得产品140g(0.71MOLE)～71%。[6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.2.0]庚烷-7-酮]的制备
方法一。在1000ML园底三口烧瓶上，装上回流冷凝管和机械搅拌器。加入3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯150g(0.76MOLE)，100ML己烷和351g二氯乙酰氯(2.4MOLES)加热回流。滴加三乙胺252g(2.49MOLES)的己烷溶液300ML，加热搅拌4小时后过滤，溶液蒸去溶剂后减压蒸馏，然后柱层析分离得产品170g(0.55MOLE)～72%。
方法二。1000ML三口烧瓶。装上回流冷凝管，机械搅拌器和氮气引入导管，加入40g(0.2MOLE)3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯。活化锌28.7g(0.44MOLE)，400ML无水乙醚，在氮气氛下搅拌，滴加三氯乙酰氯36.6g(0.2MOLE)和30.6g三氯氧磷的200ML无水乙醚溶液约需2小时，之后继续回流3小时。过滤反应液，用100ML乙醚洗涤沉淀，浓缩乙醚溶液至25%，加入等量的戊烷，此时有锌盐析出。倾出醚层用水洗涤，再用饱和碳酸钠中和，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得产品53.4g(0.174MOLE)～87%。
方法三。剧烈搅拌3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯1.62g(8.25MMOLES)锌-铜偶4g(0.06MOLE)的400ML无水乙醚溶液，通入氮气加入三氯乙酰氯4g(22MMOLES)的400ML无水乙醚溶液，需4小时，然后在室温下继续搅拌24小时。滤去锌-铜偶和生成的氯化锌。用碳酸氢钠水溶液中和反应液，减压蒸馏得产品2.0g(～6.6MMOLES)～80%。[6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.3.0]辛烷-7-酮]的制备将a-甲基-a-亚硝基20.6g(0.2MOLE)加入60ML50%的氢氧化钾和200ML乙醚的溶液，制得重氮甲烷的乙醚溶液150ML(含重氮甲烷5.3～5.9g)，使其与25g(0.08MOLE)6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.2.0]庚烷-7-酮的50ML乙醚溶液作用。并加入甲醇10ML。常温下反应5小时后加小量冰乙酸破坏掉多余的重氮甲烷。除去乙醚后得橙黄色油状物供下一步使用。[2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.3.0]辛烷-7-酮]的制备。
方法一。96.3g(0.3MOLE)6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.3.0]辛烷-7-酮，126g冰醋酸(2.1MOLES)和136.5g(2.1MOLES)锌粉加在一起。在70℃下保持4小时，冷却后过滤除去未反应的锌和生成的醋酸锌，用乙醚洗涤沉淀两次与滤出液合并，蒸去溶剂后，柱层析分离(石油醚＝4∶1(体积比))得产品60g(0.24MOLE)～82%。
方法二。6.44g(20MMOLES)6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.3.0]辛烷-7-酮，300ML甲醇，5.0g氯化铵和10g锌粉加在一起，室温下搅拌1小时，过滤除去未反应的锌和生成的氯化锌，蒸去甲醇，柱层析分离(石油醚∶乙醚＝4∶1)得产品4.13g(16.4MOLES)～82%。
发明效果本发明以一套全新的方案成功的合成了噻克托尔。其主要特点有(1)成功的回避了老方法中原料的困难，以市场上商品化了的试剂为起始原料，合成了噻克托尔。具有原料易得，价格低廉，产率高等优点。
(2)关键步骤均有两种以上的方法可供选择，增加了本发明在实际应用中的灵活性。
(3)对老方法的某些步骤进行了优化改良，或使之操作简化易于工业化生产。或成本降低以获取更高的经济效益。
对本领域的技术人员来说，本发明的上述方法在不同的条件下可以进行适当地变化，而这些变化均在本发明的范围内。
权利要求
1.一种化学名称为2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.3.0]辛烷-7-酮，结构式如下式的合成方法，
该方法包括1)在溶剂和镁的存在下将1-溴-4-氯丁烷制成单格氏试剂，该试剂在溶剂存在下与3-氯环戊烯偶联制得3-(4-氯-1-丁基)环戊烯；2)在溶剂和镁的存在下将步骤1)的3-(4-氯-1-丁基)环戊烯制成格氏试剂，该试剂在溶剂中与丙醛反应制成3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯；3)步骤2)中制得的3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯经甲基化反应制成3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯；4)让二氯乙烯酮与步骤3)制得的3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯进行加成反应生成6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.2.0]庚烷-7-酮；5)重氮甲烷溶液在醇存在下与步骤4)生成的6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.2.0]庚烷-7-酮进行插入反应生成6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.3.0]辛烷-7-酮；6)用选自下述之一的方法还原步骤5)生成的6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.3.0]辛烷-7-酮得到产品2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.3.0]辛烷-7-酮。a)以羧酸和锌粉为还原剂；b)以甲醇、氯化铵和锌粉为还原剂。
2.根据权利要求1的方法，其中步骤1)中溶剂选自醚类，反应温度为制单格氏试剂0℃～-35℃，与3-氯环戊烯偶联10℃～-30℃，三种原料的用量为基本等摩尔比，溶剂的用量为每摩尔金属镁500～1000ML。
3.根据权利要求1的方法，其中步骤2)中镁、3-(4-氯-1-丁基)环戊烯和丙醛的用量比为(1～1.1)∶(1～1.1)∶(1～1.3)[摩尔比]，制格氏试剂的反应温度为溶剂的回流温度，格氏试剂与丙醛反应温度为0℃～36℃。
4.根据权利要求1的方法，其中，步骤4)中选自下述之一的方法进行环加成反应a)在溶剂和三乙胺的存在下，二氯乙酰氯与步骤3)中制得3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯反应生成6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.2.0]庚烷-7-酮;b)在溶剂、三氯氧磷和活化锌的存在下，三氯乙酰氯与步骤3)中制得的3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯反应生成6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.2.0]庚烷-7-酮;c)在溶剂和锌-铜偶存在下，三氯乙酰氯与步骤3)中制得的3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯反应生成6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.2.0]庚烷-7-酮。
5.根据权利要求4的方法，其中各方法的反应条件分别为a)三乙胺、二氯乙酰氯和3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯的用量比为(0.4～4)∶(0.3～4)∶1[摩尔比]，反应温度为-5℃～80℃;b)3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯、活化锌、三氯乙酰氯和三氯氧磷的用量比为1∶(2～2.5)∶(1～1.2)∶(1～1.2)[摩尔比]反应温度为溶剂的回流温度;c)3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯、锌-酮偶、三氯乙酰氯的用量比为1∶(5～10)∶(2.5～3)[摩尔比]。
6.根据权利要求1的方法，其中步骤5)中溶剂选自醚类，醇选自甲醇，重氮甲烷、催化剂、6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.2.0]庚烷-7-酮的用量比为(1.3～1.9)∶(1～4)∶1[摩尔比]。
7.根据权利要求1的方法，其中步骤6)的反应条件为a)6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.3.0]辛烷-7-酮、锌粉、醋酸的用量比为1∶(5～12)∶(5～12)[摩尔比]，反应温度为10℃～100℃;b)6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.3.0]辛烷-7-酮、锌粉、氯化铵的用量比为1∶(5～10)∶(4～10)[摩尔比]，反应温度为室温，溶剂的用量为每摩尔锌粉1500～2500ML。
全文摘要
本发明提供一种化学式为
文档编号C07C49/517GK1062898SQ91111949
公开日1992年7月22日 申请日期1991年12月30日 优先权日1991年12月30日
发明者付德超, 贾文利, 匡永成, 孟继本, 王咏梅 申请人:中国科招高技术有限公司
技术领域：
本发明涉及2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.3.0]辛烷-7-酮(以下简称噻克托尔)的合成方法，特别是本发明涉及以新的合成路线合成噻克托尔的方法。
噻克托尔的化学名称为2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.3.0]辛烷-7-酮，其分子式为C16H28O2，化学结构式为
作为一种有效的抗雄性激素(ANTI-ANDROGEN)，噻克托尔已在医药、保健、化妆等领域得以推广和应用。其具体应用实例有抗癌，治男性秃头，治动脉硬化，抗皱，消除粉刺，抗紫外线照射，润肤等许多方面。用量极小即可获得显著效果，既可以外用又可以内服。因此具有良好的使用价值和巨大的开发潜力。
关于噻克托尔的制法，目前能检索到的可行方法只有一种，即美国Water J.Kasha & Chantal S.Burnison 1987年发明的四步合成法，参见美国专利4689345。这一方法以3-氯环戊烯和1-氯-5-甲氧基庚烷为起始原料，通过格氏偶联反应、环加成反应、重氮甲烷插入反应和还原反应等，然后分离最终得到噻克托尔纯
上述发明的最大意义在于它最早为噻克托尔的合成提供了一种可行的方法。但这一方法存在一个致命的弱点，即其最基本的起始原料1-氯-5-甲氧基庚烷即无法在市场上买到，又没有简便的制备方法，致使这一方法在商业化生产上遇到了严重困难。
曾有专利报道了1-氯-5-甲氧基庚烷的合成方法(PCT/US 83700721)
这一方法虽然在原有的基础上倒推三步去合成1-氯-5-甲氧基庚烷，但仍然没有解决最终的原料问题，因为其所用的起始原料5-羟基庚酸也不是商业化的产品，并且没有简便的制法。
本发明人正是为解决上述现有技术中存在的问题经过广泛而深入的研究，找到了一种切实可行的合成方法，由此完成了本发明。
因此，本发明的一个目的是提供一种合成噻克托尔的方法。
本发明的另一个目的是提供一种以易得的原料和全新的合成方法合成噻克托尔的方法。
本发明的再一个目的是提供一种操作简便易于工业化生产的合成噻克托尔的方法。
本发明的其它目的可由下述说明书中看出。
本发明的上述目的是通过使用下述原料和合成方法来实现的。
在本发明中，选用市场上已经商化了的1-溴-4-氯丁烷为最初起始原料，经过简便易行的化学反应过程即可得到最终产物噻克托尔，即化学名称为2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3，3，0]辛烷-7-酮的化合物。
本发明的合成方法包括下述步骤1)在溶剂和镁的存在下将1-溴-4-氯丁烷制成单格氏试剂，该试剂在溶剂存在下与3-氯环戊烯偶联制得中间体3-(4-氯-1-丁基)环戊烯;
2)在溶剂和镁的存在下将步骤1)的中间体3-(4-氯-1-丁基)环戊烯制成格氏试剂，该试剂在溶剂中与丙醛反应制成中间体3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯;
3)使用不同的方法将步骤2)中制得的中间体3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯进行甲基化制成中间体3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯，本发明涉及下述四种方法a)在溶剂和三氟化硼存在下，用重氮甲烷作甲基化试剂对中间体3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯进行甲基化;b)在溶剂和硫酸存在下，用原甲酸三甲酯作为甲基化试剂对中间体3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯进行甲基化;c)在溶剂，氢氧化钾和相转移催化剂的存在下，以硫酸二甲酯作甲基化试剂对步骤2)的中间体3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯进行甲基化;d)在碱金属的作用下，以囟甲烷作甲基化试剂对步骤2)的中间体3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯进行甲基化;
4)在不同条件下，让二氯乙烯酮与步骤3)的中间体3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯进行环加成反应生成中间体6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3，2，0]庚烷-7-酮，根据二氯乙烯酮的来源不同本发明涉及了如下三种方法a)在溶剂和三乙胺的存在下，二氯乙酰氯和步骤3)的中间体3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯反应制得中间体6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.2.0]庚烷-7-酮;b)在溶剂，三氯氧磷和氮气存在下，让活化锌，三氯乙酰氯与步骤3)的中间体3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯进行环加成反应制得中间体6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.2.0]庚烷-7-酮;c)在溶剂和锌-铜偶存在下，在氮气气氛中让三氯乙酰氯与步骤3)的中间体3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯反应制得中间体6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.2.0]庚烷-7-酮;
5)在催化剂存在下，重氮甲烷在溶液中与步骤4)的中间体6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3，2，0]庚烷-7-酮进行插入反应，生成中间体6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.3.0]辛烷-7-酮;
6)a)在羧酸存在下，用锌粉还原步骤5)的中间体6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.3.0]辛烷-7-酮得到最终产品噻克托尔，即2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.3.0]辛烷-7-酮;b)在溶剂和氯化铵存在下，用锌粉还原步骤5)的中间体6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3，3，0]辛烷-7-酮得产品噻克托尔。
本发明的上述方法也即下述反应过程
本发明的上述方法中步骤1)中的溶剂选自醚类，如选自乙醚，四氢呋喃，四氢吡喃等，优选溶剂为四氢呋喃;镁选自市售金属镁屑，化学试剂级;1-溴-4-氯丁烷选自进口市售商品，纯度＞98%;3-氯环戊烯通过氯化氢与环戊二烯进行加成反应制得。反应温度为制单格氏试剂0℃～-35℃，优选范围是-10℃～-25℃，与3-氯环戊烯偶联10℃～-30℃优选范围是5℃～-15℃。所用三种原料的用量比为基本等摩尔比，允许误差为＜10%。溶剂用量为每摩尔金属镁500～1000ML。
步骤2)中溶剂和镁的选用及用量比同步骤1)，丙醛选自市售商品。镁，3-(4-氯-1-丁基)环戊烯和丙醛的用量比为(1～1.1)∶(1～1.1)∶(1～1.3)[摩尔比]。制格氏试剂的反应温度为溶剂的回流温度。格氏试剂与丙醛反应的温度为0℃～36℃，优选温度为0℃～10℃。
步骤3)中方法a)的溶剂选自醚类和醇类，如选自乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇、丙醇、丁醇等，优选溶剂为乙醚。三氟化硼选自市售化学试剂，重氮甲烷用a-甲基-a-亚硝基脲与氢氧化钾在溶液中反应制得，插入反应温度为0℃～36℃，优选温度为室温。重氮甲烷，三氟化硼和3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯的用量比为(1.5～1.9)∶(0.04～0.05)∶1[摩尔比]，溶剂的用量为每摩尔3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯800ML～1500ML;方法b)中的溶剂选自醇类，如选自甲醇、乙醇、异丙醇正丙醇等，优选溶剂为甲醇，原甲酸三甲酯选自市售商品，硫酸选自市售98%的浓硫酸，反应优选温度为室温。原甲酸三甲酯，硫酸和3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯的用量比为(0.5～1.2)∶(0.05～0.1)∶(0.15～0.2)[摩尔比]，溶剂的用量为每摩尔原甲酸三甲酯100ML～150ML;方法c)中的溶剂为水，氢氧化钾选自市售商品，相转移催化剂选自四丁基囟化铵盐。如选自四丁基氯化铵，四丁基溴化铵，四丁基碘化铵等。硫酸二甲酯选自市售商品。反应优选温度为室温，3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯、氢氧化钾、水、硫酸二甲酯和四丁基囟化铵的用量比为(150～200)∶(150～200)∶(250～400)∶(150～200)∶1(重量比);方法d)中碱金属选自钾、钠等，优选为钠、囟甲烷选自氯甲烷、溴甲烷、碘甲烷等，优选为氯甲烷和碘甲烷。反应温度为0℃～50℃，优选温度为30℃～50℃，碱金属，囟甲烷和3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯的用量比为(1～3)∶(2～5)∶1(摩尔比)。
步骤4)中方法a)溶剂选自小分子烷烃，如选自石油醚、戊烷、己烷、环己烷，庚烷等，优选溶剂为己烷。三乙胺和二氯乙酰氯均选自市售商品。三乙胺，二氯乙酰氯和3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯的用量比为(0.3～4)∶(0.3～4)∶1(摩尔比)，反应温度为-5℃～80℃，优选温度为50℃～70℃;方法b)溶剂选自醚类，如选自乙醚、四氢呋喃、丁基乙基醚等，优选溶剂为乙醚，三氯氧磷选自市售商品，氮气在反应中用于形成惰性环境。三氯乙酰氯选自进口市售商品，活化锌用硫酸铜活化市售锌粉制得，反应优选温度为溶剂的回流温度，3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯，活化锌，三氯乙酰氯和三氯氧磷的用量比为1∶(2-2.5)∶(1-1.2)∶(1-1.2)[摩尔比]，溶剂的用量为每摩尔三氯乙酰氯2000～5000ML;方法c)溶剂选自醚类，如选自乙醚、四氢呋喃、丁基乙基醚等，优选溶剂为乙醚，锌-铜偶是用金属锌粉还原硫酸铜溶液制得，三氯乙酰氯同方法b)，氮气作用同方法b)，反应温度为室温，3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯，锌-铜偶，三氯乙酰氯的用量比为1∶(5～10)∶(2.5～3)[摩尔比]，溶剂用量为每摩尔3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯10000～120000ML。
步骤5)中溶剂选自醚类，如选自甲乙醚，乙醚，四氢呋喃，反应的温度为室温，催化剂选自醇类，如选自甲醇，乙醇，异丙醇等。优选催化剂为甲醇，重氮甲烷，催化剂，6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.2.0]庚烷-7-酮的用量比为(1.3～1.9)∶(1～4)∶1(摩尔比)，溶剂的的用量为每摩尔重氮甲烷1000ML～2000ML。
步骤6)中方法a)醋酸和锌粉均选自市售商品，醋酸、锌粉和6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.3.0]辛烷-7-酮的用量比为(5～12)∶(5～12)∶1[摩尔比]，反应的温度为10℃～100℃，优选温度为60℃～80℃。方法b)中溶剂选自醇类，如选自甲醇，乙醇，优选溶剂为甲醇，氯化铵和锌粉均选自市售商品，氯化铵、锌粉和6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.3.0]辛烷-7-酮的用量比为(4～10)∶(5～10)∶1[摩尔比]，溶剂的用量为每摩尔锌1500ML～2500ML反应优选温度为室温，按上述方法得到噻克托尔粗产品后需经柱层析分离提纯，纯化用市售柱层析硅胶(100～300目)，展开剂选自有机溶剂，如选自石油醚和乙醚，展开剂的组成比例为石油醚∶乙醚＝4∶1(体积比)。
以上各步骤中，除步骤6)外，所得粗品中间体均需进行减压精馏提纯后方可用于下一步反应。
下面用实施例对本发明进行进一步详细说明，这些实施例只是对本发明的方法进行说明，而对本发明的范围无任何限制。[3-(4-氯-1-丁基)环戊烯]的制备方法一。在一个装有电动搅拌器，回流冷凝管和低温温度计的1000ML三口烧瓶中，放置活化的金属镁屑24g(1.0MOLE)和30ML绝对四氢呋喃，通氮气保护，并将温度降至-25℃，配制1-溴-4-氯丁烷171.5g(1.0MOLE)的四氢呋喃溶液500ML，首先通过恒压滴液漏斗加入一小部分(约20ML)。待反应引发后，将其余部分慢慢加入(约需6小时)，反应过程中始终保持温度＜-15℃。加完后继续搅拌2小时，在-25℃下，慢慢加入3-氯环戊烯100g(1.0MOLE)的四氢呋喃溶液200ML，继续搅拌2小时，并使温度升至室温，缓慢将反应液倒入2000ML饱和氯化铵水溶液，用乙醚淬取三次，合并后常压蒸去乙醚和四氢呋喃，然后减压蒸馏，得产品94g(0.6MOLE)～60%。
方法二。在一个装有电动搅拌器，回流冷凝管和低温温度计的1000ML三口烧瓶中，放置活化的金属镁屑24g(1.0MOLE)和30ML绝对乙醚，通氮气保护，并将温度降至-5℃，配制1-溴-4-氯丁烷171.5g(1.0MOLE)乙醚溶液500ML，首先通过恒压滴液漏斗加入一小部分(约20ML)。待反应引发后，将其余部分慢慢加入(约需5小时)，反应过程中始终保持温度＜-10℃。加完后继续搅拌2小时，在-20℃下，慢慢加入3-氯环戊烯100g(1.0MOLE)的乙醚溶液200ML，继续搅拌2小时，并使温度升至室温，然后将反应液倒入2000ML饱和氯化铵水溶液，用乙醚淬取三次，合并后常压蒸去乙醚，然后减压蒸馏，得产品44g(0.28MOLE)～28%。[3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯]的制备在1000ML的三口烧瓶上装上电动搅拌器，回流冷凝管，加入镁屑24g(1.0MOLE)和30ML乙醚，配制3-(4-氯-1-丁基)环戊烯156.5g(1.0MOLE)的乙醚溶液500ML，并通过滴液漏斗首先加入一小部分(约20ML)，加热回流使反应引发，然后连续滴加其余部分使体系保持自发回流，加毕继续加热回流2小时，用冰水冷却反应液，滴加丙醛58g(1.0MOLE)的乙醚溶液200ML，加完后，回流1小时。然后加入足够量的15%的硫酸水溶液，分出有机层，用水洗涤后再用乙醚淬取水层，合并有机层并用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏3MMHg、118℃，得产品128g(0.7MOLE)～70%。[3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯]的制备方法一。将盛有3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯55G(0.3MOLE)，三氟化硼1.0G的乙醚溶液100ML的500ML锥形瓶放在磁搅拌器上，以a-甲基-a-亚硝基脲为原料加入氢氧化钾水溶液制备重氮甲烷23g的乙醚溶液250ML，分批加入上述溶液中，常温下搅拌4小时。加2ML冰醋酸除去剩余的重氮甲烷后蒸去乙醚，然后减压蒸馏3MMHg、105-108℃，得产品44g(～0.22MOLE)～75%。
方法二。向一个搅拌着的溶液甲醇1580ML，原甲酸三甲酯1533g(14.4MOLES)，以及硫酸63ML，加入3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯455g(2.5MOLES)，在室温下搅拌三天，然后用碳酸氢钠水溶液洗致中性，用乙醚淬取3次，合并醚层用无水硫酸钠干燥，除去乙醚后减压蒸馏得产品382g(1.95MOLES)～78%。
方法三。在1000ML的园底烧瓶中，放入3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯600g(3.3MOLES)，搅拌下，分批加入金属钠累积60.7g(2.64MOLES)，待钠全部消耗完毕后，加入碘甲烷470g(～3.4MOLES)，回流2小时。加水洗去生成的碘化钠，并用乙醚淬取水相与有机相合并，除去乙醚后用无水硫酸钠干燥，过滤后再加入金属钠60.7g(2.64MOLES)重复上述操作，最后将所得粗品减压蒸馏得产品490g(2.5MOLES)～75.7%。
方法四。在600g(3.3MOLES)的3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯中加入金属钠60.7g(2.64MOLES)，搅拌2小时，冷却致室温后用导气管通入一氯甲烷气体，体系增重125g终止通气，过滤除去生成的氯化钠，再加入60g金属钠，重复上述操作，此次增重为40成的氯化钠，再加入60g金属钠，重复上述操作，此次增重为40g左右，减压蒸馏得产品510g(2.6MOLES)～79%。
方法五。在装有电动搅拌器的1000ML三口烧瓶中，加入3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯182g(1.0MOLE)，氢氧化钾200g(3.57MOLES)，水300ML，硫酸二甲酯189g(1.5MOLES)四丁基碘化铵1.0g在室温下搅拌8小时，然后加热回流1.5小时，分出有机层，用乙醚淬取三次，合并后用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得产品140g(0.71MOLE)～71%。[6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.2.0]庚烷-7-酮]的制备
方法一。在1000ML园底三口烧瓶上，装上回流冷凝管和机械搅拌器。加入3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯150g(0.76MOLE)，100ML己烷和351g二氯乙酰氯(2.4MOLES)加热回流。滴加三乙胺252g(2.49MOLES)的己烷溶液300ML，加热搅拌4小时后过滤，溶液蒸去溶剂后减压蒸馏，然后柱层析分离得产品170g(0.55MOLE)～72%。
方法二。1000ML三口烧瓶。装上回流冷凝管，机械搅拌器和氮气引入导管，加入40g(0.2MOLE)3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯。活化锌28.7g(0.44MOLE)，400ML无水乙醚，在氮气氛下搅拌，滴加三氯乙酰氯36.6g(0.2MOLE)和30.6g三氯氧磷的200ML无水乙醚溶液约需2小时，之后继续回流3小时。过滤反应液，用100ML乙醚洗涤沉淀，浓缩乙醚溶液至25%，加入等量的戊烷，此时有锌盐析出。倾出醚层用水洗涤，再用饱和碳酸钠中和，用无水硫酸钠干燥，减压蒸馏得产品53.4g(0.174MOLE)～87%。
方法三。剧烈搅拌3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯1.62g(8.25MMOLES)锌-铜偶4g(0.06MOLE)的400ML无水乙醚溶液，通入氮气加入三氯乙酰氯4g(22MMOLES)的400ML无水乙醚溶液，需4小时，然后在室温下继续搅拌24小时。滤去锌-铜偶和生成的氯化锌。用碳酸氢钠水溶液中和反应液，减压蒸馏得产品2.0g(～6.6MMOLES)～80%。[6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.3.0]辛烷-7-酮]的制备将a-甲基-a-亚硝基20.6g(0.2MOLE)加入60ML50%的氢氧化钾和200ML乙醚的溶液，制得重氮甲烷的乙醚溶液150ML(含重氮甲烷5.3～5.9g)，使其与25g(0.08MOLE)6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.2.0]庚烷-7-酮的50ML乙醚溶液作用。并加入甲醇10ML。常温下反应5小时后加小量冰乙酸破坏掉多余的重氮甲烷。除去乙醚后得橙黄色油状物供下一步使用。[2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.3.0]辛烷-7-酮]的制备。
方法一。96.3g(0.3MOLE)6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.3.0]辛烷-7-酮，126g冰醋酸(2.1MOLES)和136.5g(2.1MOLES)锌粉加在一起。在70℃下保持4小时，冷却后过滤除去未反应的锌和生成的醋酸锌，用乙醚洗涤沉淀两次与滤出液合并，蒸去溶剂后，柱层析分离(石油醚＝4∶1(体积比))得产品60g(0.24MOLE)～82%。
方法二。6.44g(20MMOLES)6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.3.0]辛烷-7-酮，300ML甲醇，5.0g氯化铵和10g锌粉加在一起，室温下搅拌1小时，过滤除去未反应的锌和生成的氯化锌，蒸去甲醇，柱层析分离(石油醚∶乙醚＝4∶1)得产品4.13g(16.4MOLES)～82%。
发明效果本发明以一套全新的方案成功的合成了噻克托尔。其主要特点有(1)成功的回避了老方法中原料的困难，以市场上商品化了的试剂为起始原料，合成了噻克托尔。具有原料易得，价格低廉，产率高等优点。
(2)关键步骤均有两种以上的方法可供选择，增加了本发明在实际应用中的灵活性。
(3)对老方法的某些步骤进行了优化改良，或使之操作简化易于工业化生产。或成本降低以获取更高的经济效益。
对本领域的技术人员来说，本发明的上述方法在不同的条件下可以进行适当地变化，而这些变化均在本发明的范围内。
权利要求
1.一种化学名称为2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.3.0]辛烷-7-酮，结构式如下式的合成方法，
该方法包括1)在溶剂和镁的存在下将1-溴-4-氯丁烷制成单格氏试剂，该试剂在溶剂存在下与3-氯环戊烯偶联制得3-(4-氯-1-丁基)环戊烯；2)在溶剂和镁的存在下将步骤1)的3-(4-氯-1-丁基)环戊烯制成格氏试剂，该试剂在溶剂中与丙醛反应制成3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯；3)步骤2)中制得的3-(5-羟基-1-庚基)环戊烯经甲基化反应制成3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯；4)让二氯乙烯酮与步骤3)制得的3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯进行加成反应生成6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.2.0]庚烷-7-酮；5)重氮甲烷溶液在醇存在下与步骤4)生成的6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.2.0]庚烷-7-酮进行插入反应生成6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.3.0]辛烷-7-酮；6)用选自下述之一的方法还原步骤5)生成的6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.3.0]辛烷-7-酮得到产品2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.3.0]辛烷-7-酮。a)以羧酸和锌粉为还原剂；b)以甲醇、氯化铵和锌粉为还原剂。
2.根据权利要求1的方法，其中步骤1)中溶剂选自醚类，反应温度为制单格氏试剂0℃～-35℃，与3-氯环戊烯偶联10℃～-30℃，三种原料的用量为基本等摩尔比，溶剂的用量为每摩尔金属镁500～1000ML。
3.根据权利要求1的方法，其中步骤2)中镁、3-(4-氯-1-丁基)环戊烯和丙醛的用量比为(1～1.1)∶(1～1.1)∶(1～1.3)[摩尔比]，制格氏试剂的反应温度为溶剂的回流温度，格氏试剂与丙醛反应温度为0℃～36℃。
4.根据权利要求1的方法，其中，步骤4)中选自下述之一的方法进行环加成反应a)在溶剂和三乙胺的存在下，二氯乙酰氯与步骤3)中制得3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯反应生成6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.2.0]庚烷-7-酮;b)在溶剂、三氯氧磷和活化锌的存在下，三氯乙酰氯与步骤3)中制得的3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯反应生成6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.2.0]庚烷-7-酮;c)在溶剂和锌-铜偶存在下，三氯乙酰氯与步骤3)中制得的3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯反应生成6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.2.0]庚烷-7-酮。
5.根据权利要求4的方法，其中各方法的反应条件分别为a)三乙胺、二氯乙酰氯和3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯的用量比为(0.4～4)∶(0.3～4)∶1[摩尔比]，反应温度为-5℃～80℃;b)3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯、活化锌、三氯乙酰氯和三氯氧磷的用量比为1∶(2～2.5)∶(1～1.2)∶(1～1.2)[摩尔比]反应温度为溶剂的回流温度;c)3-(5-甲氧基-1-庚基)环戊烯、锌-酮偶、三氯乙酰氯的用量比为1∶(5～10)∶(2.5～3)[摩尔比]。
6.根据权利要求1的方法，其中步骤5)中溶剂选自醚类，醇选自甲醇，重氮甲烷、催化剂、6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.2.0]庚烷-7-酮的用量比为(1.3～1.9)∶(1～4)∶1[摩尔比]。
7.根据权利要求1的方法，其中步骤6)的反应条件为a)6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.3.0]辛烷-7-酮、锌粉、醋酸的用量比为1∶(5～12)∶(5～12)[摩尔比]，反应温度为10℃～100℃;b)6，6-二氯-2-(5-甲氧基-1-庚基)双环[3.3.0]辛烷-7-酮、锌粉、氯化铵的用量比为1∶(5～10)∶(4～10)[摩尔比]，反应温度为室温，溶剂的用量为每摩尔锌粉1500～2500ML。
全文摘要
本发明提供一种化学式为
文档编号C07C49/517GK1062898SQ91111949
公开日1992年7月22日 申请日期1991年12月30日 优先权日1991年12月30日
发明者付德超, 贾文利, 匡永成, 孟继本, 王咏梅 申请人:中国科招高技术有限公司
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