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2021-02-02 13:02:59|
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起点商标网 专利名称：新的含氮双环衍生物，其制备方法，由此得到的新的中间体，其药物用途和含这类物质的 ...的制作方法
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本发明涉及新的含氮双环衍生物，其制备方法，由此得到的新的中间体，其药物用途和含这类物质的药物组合物。
本发明的一个主题是式(ⅠB)的产物
其中R2B和R3B可相同或不同，代表a)氢原子、囟原子、以下基团羟基，巯基，氰基，硝基，磺基，甲酰基，苯甲酰基，至多12个碳原子的酰基，游离的、成盐的或酯化的羧基，C3-7环烷基，至多12个碳原子的酰氧基;
b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基或烷硫基，这些基团可以是直链或支化的，至多含6个碳原子且可被任意取代;
c)芳基、芳烷基、芳链烯基、芳氧基或芳硫基，其中直链或支化的烷基和链烯基至多含6个碳原子，这些芳基、芳烷基、芳链烯基或芳硫基中芳基代表含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团可任意含有选自氧、氮和硫原子的一个或多个杂原子，且可以被任意取代;
d)
其中R6B和R7B或R8B和R9B可相同或不同，代表氢原子;至多含6个碳原子且可被一个或多个选自卤原子和羟基的基团任意取代的烷基或链烯基;含2-6个碳原子且可被至多含6个碳原子的烷氧基取代的烷基或链烯基;芳基或芳烷基，其中直链或支化的烷基至多含6个碳原子，这些芳基和芳烷基中芳基代表含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子且可任意被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、三氟甲基、硝基、烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基和酰基(这些基团至多含有6个碳原子)、游离、成盐或酯化的羧基取代;-(CH2)m1-S(O)m2-X-R14基，其中m1代表一个0-4的整数且m2代表0-2、优选2的整数，-X-R14代表-NH2或X代表-NH-、-NH-CO-、-NH-CO-NH-基或单键，且R14代表烷基、链烯基或芳基，这些基团可任意被取代，或R6B和R7B或R8B和R9B分别与它们所连的氮原子一起构成含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，且可任意取代有选自卤原子、羟基、氰基、三氟甲基、硝基、烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基和酰基(这些基团至多含6个碳原子)、游离、成盐或酯化的羧基的一个或多个基团，或R8B和R9B可相同或不同，代表由至多含6个碳原子的羧酸衍生的酰基;
e)上述定义的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R14，A1B、A2B、A3B和A4B可相同或不同，代表氮原子或＝C-R4B基，从而R4B代表R1基，而R1代表
a)氢原子、羟基、巯基、硝基、氰基、苯甲酰基、至多含12个碳原子的酰基、游离、成盐或酯化的羧基、含3-7个碳原子的环烷基，b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基或烷硫基，这些基团是直链或支链的，含至多6个碳原子且可被任意取代，c)芳基、芳烷基、芳链烯基、芳氧基或烷硫基，其中直链或支链烷基和链烯基至多含6个碳原子，这些芳基、芳烷基、芳链烯基或烷硫基中芳基代表含5或6节的单环基团或由含8-10节稠合环构成的基团，这些基团任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，且可任意被取代，或R4B代表基团-R5-YB，从而R5代表a)至多含4个碳原子且任意被一个或多个选自卤原子、氧代基和-OZ基的基团取代的直链或支链二价亚烷基，其中Z代表氢原子或至多含4个碳原子且可任意被氨基酸取代的直链或支链烷基，b)-NH-、-O(CH2)n或-S(CH2)n-基，其中n代表一个0-4的整数，YB代表-Y1B-B-Y2B基，其中Y1B代表含5或6节或由含8-10节稠合环构成的单环芳基，这些基团任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，且可被一个或多个选自可由R2B或R3B表示的基团的基团任意取代，B代表Y1B和Y2B之间的一单键，或以下二价基团之一-CO-，-CO-NH-，-NH-CO-，-NH-(CH2)n-，-O-(CH2)n-或-S-(CH2)n-，n代表0-4，Y2B代表如果B代表一单键，则氢或卤原子、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、游离的、成盐的或酯化的羧基、四唑或异噁唑基，或无论B和Y2B与Y1B是否相同或不同，则为Y1B定义的基团，可以理解1)式(ⅠB)的产物中A1B、A2B、A3B和A4B中的至少一个和至多两个代表氮原子且至少一个代表由如上述定义的-R5-YB基取代的次甲基。已经知道，如果A1B，A2B，A3B，A4B之一代表由苄基取代的次甲基，则A1B，A2B，A3B，A4B中的另一个代表-R5-YB，其中YB代表Y1B-B-Y2B基，而Y2B选自Y1B定义的基团。
2)式(ⅠB)的产物不能代表以下产物R2B和R3B之一代表甲基或甲氧基，A1B代表由苄基取代的次甲基，A2B和A4B代表氮原子且A3B代表由苯基取代的次甲基，或者R2B和R3B代表氢原子或甲基且A1B，A2B，A3B和A4B中，有两个代表由苄基取代的次甲基，一个代表氮原子且最后一个代表氮原子或次甲基，或者A1B代表次甲基，A2B代表被甲基取代的次甲基，甲基本身可被羟基或乙酰基取代，A3B代表氮原子，R2B和R3B在6和7位上代表至多含3个碳原子的烷氧基，且A4B代表被-(CH2)n-Ar基取代的次甲基，其中n代表整数0-2，Ar代表芳基，或者A1B代表氮原子，A2B代表
基，其中R4B代表氢原子、任意被一个或多个氟原子或环烷基或羟基、至多含4个碳原子的烷氧基或苯基取代的烷基、环烷基或苯基，A3B代表
，其中R4B代表氢原子、烷基、环烷基、游离、酯化或成盐的羧基、氟基、硝基、苯基或苯烷基。
A4B代表
，其中R4B代表-R5-YB基，其中R5代表O(CH2)n-基，其中n代表1，YB代表Y1B-B-Y2B，其中Y1B代表被烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基或硝基任意取代的亚苯基，B代表一单键与Y2B代表带有选自以下基团的取代基的苯基，所述取代基为四唑基，CONH四唑基，任意酯化的羧基，CONHSO2Rd(其中Rd代表烷基，任意取代的环烷基或苯基)，和任意带有选自以下基团的另一取代基的苯基，所述取代基为烷基，烷氧基，卤素，三氟甲基，氰基和硝基，或者B代表一单键，Y2B代表氢原子且Y1B具有以上Y2B指出的定义，R2B和R3B选自氢原子;卤原子;羟基;三氟甲基;氰基;硝基;至多含4个碳原子且任意被氨基、C3-8二烷氨基、羟基或至多含4个碳原子的烷氧基取代的烷基;至多含4个碳原子且任意被氟原子取代的烷氧基;至多含6个碳原子的烷硫基;为了分别含至多6和7个碳原子而任意被一个或两个烷基取代的氨基和氨基甲酰基;羧基;至多含4个碳原子的烷氧羰基;至多含4个碳原子的酰基。
以下5个化合物是本发明的部分实施例74-〔〔(2-丁基-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕苯甲酸盐酸盐实施例84′-〔〔(2-丁基-4-喹啉基)-氧〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯实施例174′-〔〔(3-丁基-5-甲硫基-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯实施例184′-〔〔(3-丁基-1，4-二氢-5-(甲硫基)-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸的二乙胺盐实施例214′-〔〔(3-丁基-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸。
所述式(ⅠB)的产物呈全部可能的外消旋、对映和非对映异构体形式，以及所述式(ⅠB)产物的无机和有机酸或无机和有机碱的酸加成盐形式。
值得注意的是，本发明的主题是上述式(ⅠB)且满足以下式Ⅰ的产物
其中R2和R3可相同或不同，代表a)氢原子、卤原子、羟基、硫基、氰基、硝基、磺基、甲酰基、苯甲酰基、至多具有12个碳原子的酰基、游离的、成盐的或酯化的羧基、含3-7个碳原子的环烷基，b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基或烷硫基，这些基团是直链或支化的，至多含6个碳原子且可被任意取代，c)芳基、芳烷基、芳链烯基、芳氧基或芳硫基，其中直链或支化的烷基和链烯基至多含6个碳原子，这些芳基、芳烷基、芳链烯基或烷硫基中芳基代表含5或6节的单环或由含8-10节稠合环构成的基团，这些基团可任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子且可被任意取代，d)
其中R6和R7或R8和R9可相同或不同，代表氢原子，至多含6个碳原子且被一个或多个选自囟原子和羟基的基团取代的烷基或链烯基，含2-6个碳原子且可被含至多6个碳原子的烷氧基取代的烷基或链烯基，芳基或芳烷基，其中直链或支化烷基至多含6个碳原子，这些芳基和芳烷基中芳基代表含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团可任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子且可被一个或多个选自卤原子、以下基团的基团任意取代，所述基团为羟基，氰基，三氟甲基，硝基，烷基，链烯基，烷氧基，烷硫基和酰基(这些基团至多含6个碳原子)，游离的、成盐的或酯化的羧基，或者R6和R7或R8和R9分别与它们所连的氮原子一起形成含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子且可被一个或多个选自卤原子、以下基团的基团任意取代，所述基团为羟基、氰基、三氟甲基、硝基、烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基和酰基(这些基团至多含6个碳原子)、游离的、成盐的或酯化的羧基，或者R8和R9可相同或不同，代表由至多含6个碳原子的羧酸衍生的酰基，A1，A2，A3和A4可相同或不同，代表氮原子或
基，从而R4代表R1基，而R1基代表a)氢原子、羟基、巯基、氰基、苯甲酰基、至多含12个碳原子的酰基、游离的、成盐的或酯化的羧基，含3-7个碳原子的环烷基，b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基或烷硫基，这些基团是直链或支化的，至多含6个碳原子且可以被任意取代，c)芳基、芳烷基、芳链烯基、芳氧基或芳硫基，其中直链或支化的烷基和链烯基至多含6个碳原子，这些芳基、芳烷基、芳链烯基或芳硫基中芳基代表含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团可任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，且可以被任意取代，或R4代表-R5-Y基，而R5基代表
a)直链或支链的二价亚烷基，它至多含4个碳原子且可被一个或多个选自卤原子、氧代基和-OZ基的一个或多个基团任意取代(其中Z代表氢原子)或至多含4个碳原子且可被氨基酸任意取代的直链或支链的烷基，b)-NH-、-O(CH2)n-或-S(CH2)n-基，其中n代表整数0-4，Y代表-Y1-B-Y2-基，其中Y1代表含5或6节的单环芳基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子且可被一个或多个选自由R2或R3表示的基团的基团任意取代，B代表一个Y和Y之间的单键，或以下二价基团之一-CO-，-CO-NH-，-NH-CO-，-NH-(CH2)n-，-O-(CH2)n-或-S-(CH2)n-，n代表0-4，Y代表如果B代表一单键，则氢原子或囟原子、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、游离的、成盐的或酯化的羧基、四唑或异噁唑基，或无论B和Y2与Y1相同与否，按Y1定义，可以理解1)式(Ⅰ)的产物中A1，A2，A3和A4至少一个且至多两个代表氮原子且至少一个代表被-R5-Y基取代的次甲基，其中Y代表-Y1-B-Y2基(Y2选自Y1定义的基团)，已知道如果A1，A2，A3，A4中有一个代表被苄基取代的次甲基，则A1，A2，A3，A4中的另一个代表-R5-Y;
2)式(Ⅰ)产物不可代表以下产物R2和R3之一代表甲基或甲氧基，A1代表被苄基取代的次甲基，A2和A4代表氮基且A3代表被苯基取代的次甲基，或者R2和R3代表氢原子或甲基且A1，A2，A3和A4应该是-两个代表被苄基取代的次甲基，-一个代表氮原子，
-最后一个代表氮原子和次甲基，或者A1代表次甲基，A2代表被甲基取代(甲基上取代了羟基或乙酰基)的次甲基，A3代表氮原子，R2和R3在6和7位上均代表至多含3个碳原子的烷氧基，A4代表被(CH2)n-Ar基取代的次甲基，其中n代表一个整数0-2，Ar代表芳基，或者A1代表氮原子，A2代表＝C-R4基，其中R4代表氢原子、被一个或多个氟原子或至多含4个碳原子的环烷基、羟基、烷氧基、或苯基任意取代的烷基，环烷基或苯基。
A3代表＝C-R4基，其中R4代表氢原子、烷基、环烷基、游离的、酯化的或成盐的羧基、氰基、苯基或苯基烷基，A4代表＝C-R4基，其中R4代表-R-Y基，其中R5代表-O(CH2)n基(n代表1)，Y代表Y1-B-Y2基，其中Y1代表可被烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基或硝基任意取代的亚苯基，B代表一单键且Y2代表带有选自以下基团的苯基，所述取代基为四唑基、CONH四唑基、任意酯化的羧基、烷基、烷氧基、囟素、三氟甲基、氰基和硝基，或者，B代表一单键，Y2代表氢原子且Y1具有上述Y2指出的定义。
R2和R3选自氢原子;卤原子;以下基团羟基，三氟甲基，氰基，硝基，至多含4个碳原子且被氨基或二烷氨基(以含有3-8个碳原子)，羟基，或至多含4个碳原子的烷氧基任意取代的烷基;至多含4个碳原子且任意被氟原子取代的烷氧基;至多含6个碳原子的烷硫基;被一个或两个烷基任意取代(以分别至多含6和7个碳原子)的氨基和氨基甲酰基;羧基;至多含4个碳原子的烷氧羰基;至多含4个碳原子的酰基;至多含4个碳原子的酰氨基。
以下5个化合物是本发明的部分实施例74-〔〔(2-丁基-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕苯甲酸盐酸盐，实施例84′-〔〔(2-丁基-4-喹啉基)-氧〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯，实施例174′-〔〔(3-丁基-5-甲硫基-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯，实施例184′-〔〔(3-丁基-1，4-二氢-5-(甲硫基)-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸的二乙胺盐，实施例214′-〔〔(3-丁基-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸。
所述式(Ⅰ)的产物呈所有可能的外消旋的、对映的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(Ⅰ)产物的无机和有机酸或无机和有机碱的加成盐。
可以理解，当R1代表羟基或巯基时，＝C-R4基也可以呈氧代或硫代基的各互变异构形式。
在式(Ⅰ)的产物中各术语定义如下卤原子优选定义为氯原子，但也可代表氟、溴或碘原子，酰基优选定义为至多具有7个碳原子的基团，如乙酰基、丙酰基、丁酰基或苯甲酰基，但也可代表戊酰基、芳酰基、巴豆酰基或氨基甲酰基，也可提到甲酰基;
酯化的羧基优选定义为低级烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基或苄氧羰基，环烷基优选定义为环丙基、环戊基或环己基，但也可代表环丁基，直链或支链烷基优选定义为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，但也可代表戊基或己基，特别是异戊基或异己基，直链或支化链烯基优选定义为乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯基，特别是1-丁烯基或戊烯基，直链或支链炔基优选定义为乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基，直链或支链烷氧基优选代表甲氧基或乙氧基，但也可代表丙氧基、异丙氧基、直链的仲或叔丁氧基，酰氧基定义为其中酰基具有上述定义的基团，如乙酰氧基或丙酰氧基，直链或支链烷硫基定义为其中烷基可代表上述烷基指出的定义的基团;烷硫基优选代表甲硫基或乙硫基，但也可代表丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、异戊硫基或异己硫基，芳基定义为碳环或杂环的单环基或由稠合环构成的基团，可以理解，这种杂环基团可含有选自氧、氮或硫原子的一个或多个杂原子，当这些杂环基团含有一个以上的杂原子时，这些杂环基的杂原子可相同或不同，单环基团优选定义为含5或6节的基团，如碳环的单环基，可提及的有苯基;在杂环的单环基中，可提及的有例如以下基团噻吩基，呋喃基，吡喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噻唑基，噁唑基，呋咱基，吡咯烷基，如2，3-二氢吡咯烷基，嘧唑烷基，如4，5-二氢咪唑烷基，吡唑烷基，如2，3-二氢吡唑烷基，以及杂原子位的异构体，(这些基团可包含例如异噻唑或异噁唑基)，由稠合环构成的基团优选定义为含8-14节的基团，在由碳环的稠合环构成的基团中，可提到的例子有萘基和菲基，在由单环的稠合环构成的基团中，可以提到的例子有苯并噻吩基、萘并〔2，3b〕噻吩基、2，3-二氢化茚基、茚基、噻蒽基、异苯并呋咱基、色烯基、吨基、phenoxathirnyl、中氮茚基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹噁啉基、喹唑啉基、肉啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、吲哚烷基、异吲哚烷基或由上述杂环的单环构成的稠合多环系，例如呋喃并〔2，3b〕吡咯或噻吩并〔2，3-b〕呋喃。
对于这样的芳基的例子，可以提到以下基团苯基，萘基，噻吩基如噻吩-2-基和噻吩-3-基，呋喃基，如呋喃-2-基，吡啶基，如吡啶-3-基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、噻三唑基、噁唑基、噁二唑基、3-或4-异噁唑基;至少含一个选自硫、氮和氧的杂原子的稠合杂环基，例如苯并噻吩基如苯并噻吩-3-基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、硫萘基、吲哚基或嘌呤基;
这样的芳基可以任意被取代，例如N-取代的吡咯基，如N-甲基吡咯基，取代的3-或4-异噁唑基，如3-芳基-5-甲基异噁唑-4-基，芳基的例子是苯基或卤代苯基;
芳烷基和芳链烯基定义为其中的烷基、链烯基和芳基分别为这些基团上述定义的基团;
这类芳烷基的例子可提到的有苄基、二苯甲基、三苯甲基、萘甲基、茚甲基、噻吩甲基，如噻吩-2-基甲基，呋喃甲基，如糠基、吡啶甲基、嘧啶甲基或吡咯甲基，可以理解，在上述列出的基团的例子中，烷基也可表示为乙基、丙基或丁基，如苯乙基;
芳链烯基的例子可提到的有以上芳烷基给出的例子，其中烷基被链烯基代替，如苯乙烯基或苯烯丙基，可以理解，在这些基团中，苯基也可以被萘基、吡啶基代替，或者在未详尽列出的芳烷基中被上述定义的芳烷基之一代替，芳氧基和芳硫基定义为其中的芳基可具有该基团上述定义的基团;
以非详尽列出的方式，这样的芳氧基和芳硫基的例子可提到的有苯氧基、萘氧基、吡啶氧基、苯硫基和萘硫基。
在式(Ⅰ)的产物中各基团定义如下术语单环基团和由稠合环构成的基团为芳基，它是上述定义的不饱和的碳环或杂环基，但也可以定义为饱和的杂环基，可以理解，上述定义的杂环基可含有选自氧、氮或硫原子的一个或多个杂原子，当这些杂环基含有一个以上的杂原子时，这些杂环基的杂原子可相同或不同，在饱和的杂环的单环基中可提到的例子有吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，在由饱和杂环稠合环构成的基团中可提到的例子有1，10-二氮杂-4-蒽基，术语直链或支链的亚烷基优选定义为亚甲基和亚乙基，但也可以是正亚丙基、异亚丙基、正亚丁基、异亚丁基、仲亚丁基和叔亚丁基。
这种亚烷基可被任意取代，如被烷基取代，而烷基本身可任意被选自天然氨基酸的氨基酸取代，天然氨基酸的例子有甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮酸、缬氨酸或苯基丙氨酸。
由式(Ⅰ)产物中定义的基团的一个或多个任选取代基表示的氨基和以下可具体由
表示的氨基，定义为其中两个基团连到氮原子上的基团，这些基团可相同或不同，选自氢原子;上述定义的烷基(以优选得到单烷基一或二烷氨基)，其中直链或支化烷基含1-6个碳原子，其具体例子有甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、五氟乙基、羟甲基、羟乙基、甲氧甲基、甲氧乙基、乙氧乙基;上述定义的链烯基且优选乙烯基和烯丙基;上述定义的碳环或杂环芳基或芳烷基且具体例子有苯基、苄基、苯乙基、萘基、吲哚基、二氢吲哚基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶子基、吲啉代、哌嗪基，这些基团也可被一个或多个上述基团取代，例如甲基哌嗪基、氟甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、丙基哌嗪基、苯基哌嗪基或苄基哌嗪基。
当一方面R6和R7基或另一方面R8和R9与它们所连的氮原子一起形成杂环时，其例子是以下环之一吡咯基，咪唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，二氢吲哚基，嘌呤基，喹啉基，吡咯烷基，哌啶基，哌啶子基，吗啉代，哌嗪基;这些基团可任意被前面提到的取代基取代，特别是被以下一个或多个基团所取代，这些取代基选自氯和氟原子，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，苯甲酰基，甲氧羰基，乙氧羰基，例子有甲基哌嗪基，乙基哌嗪基，丙基哌嗪基，苯基哌嗪基或苄基哌嗪基，在后两个基团中，苯基和苄基可按以前在芳基、芳烷基和芳基链烯基中指出的基团所取代。
由R8和R9表示的酰基定义如上，且选自例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基或氨基甲酰基。
Y1和Y2可代表上述单环芳基或由稠合环构成的基团所给定义，可以理解，当B代表一单键时，Y2也可代表非环基，如氢原子、氰基或游离的、成盐的或酯化的羧基，该酯化的羧基优选定义为低级烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基或苄氧羰基。
Y1或Y2基可相同或不同，代表可被一个或多个最好选自囟原子和以下基团任意取代的芳基，所述取代基为羟基、硝基、烷基、链烯基、烷氧基、酰基和游离的、成盐的或酯化的羧基，这些基团至多含6个碳原子且定义如上。
举例来说，式(Ⅰ)产物的无机或有机酸加成盐可以是用以下酸形成的盐盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硝酸，硫酸，磷酸，丙酸，乙酸，甲酸，苯甲酸，马来酸，富马酸，琥珀酸，酒石酸，柠檬酸，草酸，水合乙醛酸，天冬氨酸，抗坏血酸，烷单磺酸，如甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸，烷二磺酸，如甲二磺酸、α，β-乙二磺酸，芳单磺酸，如苯磺酸和芳二磺酸。
式(Ⅰ)产物的羧基可用无机碱，如等当量的钠、钾、锂、钙、镁或铵成盐;或用有机碱，如甲胺、丙胺、三乙胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二环己胺、吗啉、苄胺、普鲁卡因、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、N-甲基葡糖胺成盐。
以上定义的烷基、链烯基和炔基以及上述烷硫基、芳烷基和芳链烯基的烷基或链烯基可以是未取代的，也可以带有一个或多个取代基，这类取代基选自囟原子(如氯或溴)，其例子有2-溴乙基;羟基;上述定义的芳基，即碳环或杂环的单环基或由稠合环构成的基团，可以理解，以上定义的杂环基可含有一个或多个选自氧、氮或硫原子的杂原子，当这些杂环基含有一个以上的杂原子时，这些杂环基的杂原子可相同或不同，杂环基可由碳原子连接，或合适的话，可由氮原子连接;芳烷基(其中芳基定义如上);环烷基，如环丙基、环戊基或环己基;环链烯基，如可任意取代的环己烯基，其中可提到1，3-二甲基环己烯基;上述定义的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，如甲氧甲基或1-乙氧乙基;取代的烷氧基，如三囟烷氧基，如三氟甲氧基;芳氧基，如苯氧基;(芳烷基)-氧基，如苄氧基;巯基;烷硫基，甲硫基或乙硫基;取代的烷硫基，如三囟烷硫基，如三氟甲硫基;芳硫基;(芳烷基)-硫基;氨基，如2-氨乙基;被一个或两个选自例如上述烷基、链烯基、芳基和芳烷基的基团取代的氨基，如一烷基氨基，如甲氨基或乙氨基，二烷氨基，如二甲氨基;硝基;氰基;叠氮基;羧基;酯化的羧基，如甲氧羰基或乙氧羰基;甲酰基;酰基，如乙酰基、丙烯基或苯甲酰基;被例如上述氨基或借助于氮原子连到酰基上的环基取代的酰基，该环基可任意含有一个或多个选自氮、氧或硫原子的杂原子且定义如上;酰氧基，如乙酰氧基或丙酰氧基;氨基甲酰基;取代的氨基甲酰基，如低级N-一烷基氨基甲酰基，如N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、低级N，N-二烷基氨基甲酰基，如N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基;N-(低级羟烷基)氨基甲酰基，如N-(羟甲基)氨基甲酰基、N-(羟乙基)氨基甲酰基、低级氨基甲酰烷基，如氨基甲酰基甲基、氨基甲酰乙基;邻苯二甲酰亚氨基，酰氨基，如乙酰氨基或苯甲酰氨基;烷氧羰氨基，如甲氧羰氨基或乙氧羰氨基;或(芳烷基)-氧羰氨基，如苄氧羰氨基。
以上定义的芳基和烷氧基和以上定义的芳烷基和芳链烯基的芳基可以是未取代的，也可以带有一个或多个取代基，这些取代基例如选自以上烷基、链烯基和炔基的任选取代基所列的基团，以得到例如邻氯苯基，但也可以被一个或多个以下基团所取代，这些基团为烷基，如低级烷基(如甲基，乙基，或异丙基或叔丁基);链烯基;取代的烷基，如三囟烷基(如三氟甲基);链烯基，如乙烯基或烯丙基;炔基，如丙炔基。
值得注意的是本发明的主题是以上式(ⅠB)和(Ⅰ)的产物，其特征在于可相同或不同、带有以下基团a)可由R1B，R2B，R3B，R1，R2和R3表示的烷基、链烯基、炔基、烷氧基和烷硫基，b)可由R1B，R2B，R3B，R1，R2和R3表示的芳基、芳烷基、芳链烯基、芳氧基和芳硫基，c)可由R14表示的烷基、链烯基和芳基，的一个或多个取代基选自-囟原子，以下基团羟基，氰基，硝基，甲酰基，至多具有6个碳原子的酰基或酰氧基，苯甲酰基，游离的、成盐的或用至多含6个碳原子的烷基酯化的羧基，
-至多含6个碳原子且可被选自囟原子、羟基和至多含6个碳原子的烷氧基的一个或多个取代基任意取代的烷基和链烯基，-至多含6个碳原子的直链或支化烷氧基和烷硫基，-芳基和芳烷基，其中直链或支化烷基至多含6个碳原子，这些芳基和芳烷基中芳基代表含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团任意含有选自氧、氮和硫原子的一个或多个杂原子且可被一个或多个选自囟原子、羟基、氰基、三氟甲基、硝基、烷基、链烯基、烷氧基和酰基(这些基团至多含6个碳原子)和游离的、成盐的或酯化的羧基的基团任意取代，
其中R10和R11或R12和R13可相同或不同，代表-氢原子，-至多含6个碳原子且可被选自囟原子和羟基的一个或多个基团任意取代的烷基或链烯基，-含2-6个碳原子且被至多含6个碳原子的烷氧基取代的烷基或链烯基，-芳基或芳烷基，其中直链或支化的烷基至多含6个碳原子，这些芳基和芳烷基中芳基代表含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团任意含有选自氧、氮和硫原子的一个或多个杂原子且可被一个或多个选自囟原子、羟基、氰基、三氟甲基、硝基、烷基、链烯基、烷氧基和酰基(这些基团至多含6个碳原子)以及游离的、成盐的或酯化的羧基的基团任意取代，或R10和R11或R12和R13分别与它们所连的氮原子一起形成一个含5或6节的单环或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团可任意含有选自氧、氮和硫原子的一个或多个杂原子且可被一个或多个选自囟原子、氰基、羟基、三氟甲基、硝基、烷基、链烯基、烷氧基和酰基(这些基团至多含6个碳原子)以及游离的、成盐的或酯化的羧基的基团任意取代，或R12和R13可相同或不同，代表由至多含6个碳原子的羧酸衍生的酰基，所述式(ⅠB)和(Ⅰ)的产物呈所有可能的外消旋、对映的和非对映的立体异构的异构体形式，以及所述式(ⅠB)和(Ⅰ)的产物的无机和有机酸或无机和有机碱的加成盐。
上述基团
可分别与基团
的定义相同。
在以上定义的烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳烷基和芳链烯基所含的取代基中，特别提到囟原子，如氯和溴;以下基团羟基;酰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、丙酰基、巴豆酰基或氨基甲酰基;苯甲酰基;酯化的羧基，优选为低级烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基或苄氧羰基;烷基，如甲基或乙基;氨基;取代的氨基，如一烷氨基和二烷氨基，如甲氨基、乙氨基或一甲氨基;烷氧基，如甲氧基、乙氧基或异丙氧基;芳基，如苯基、联苯基、萘基、茚基、吲哚基或二氢吲哚基;芳烷基，如苄基或苯乙基;上述能自身被一个或多个相同或不同的选自羟基、直链或支化烷基(如甲基，乙基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基)、取代的氨基，如一烷氨基和二烷氨基，如甲氨基、乙氨基或二甲氨基取代的烷基、烷氧基或芳基;含6节的碳环或杂环单环基，如苯基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、哌啶子基和吗啉代基;含5节的碳环或杂环单环基，如呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基或吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基;
由碳环或杂环稠合环构成的基团中，例如有以下基团萘基，吲哚基，喹啉基或嘌呤基，以及它们的一个或多个杂原子(如氮)位的异构体，如2，3-二氢吲哚基或异喹啉基。
当这样的杂环基含有一个或多个氮原子时，这个或这些氮原子可以是未取代的，或者这些氮原子中的一个或多个可被例如以上定义的直链或支化的含1-5个碳原子的烷基或烷氧基(如甲基，乙基，异丙基，叔丁基，甲氧基或乙氧基)、苯基或苄基所取代，这些基团本身可被以上芳基和芳烷基已提到的取代基所取代，可以提到的例子有甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、丙基哌嗪基、苯基哌嗪基或苄基哌嗪基。
对于这类基团，特别优选的基团可特别指出苯基、萘基、吡啶基、哌嗪基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基。
其中m2优选为2的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R14基可代表例如这样的基团，其中(CH2)m代表亚烷基如亚甲基、亚乙基、正亚丙基或正亚丁基，R可代表选自以上定义的烷基或链烯基或也选自以上定义的芳基，如苯基，联苯基，萘基，四唑基，由R14表示的烷基或链烯基可被选自以上定义的芳基任意取代以形成芳烷基或芳链烯基。
烷基、链烯基、芳基、芳烷基和芳链烯基，如这些基团以上指出的那样，其本身可被取代。
以非详尽方式指出的基团例子如下
-CH2-SO2-NH2，-CH2-SO2-NH-C6H5，-SO2-NH-CO-NH-CH3，-SO2-NH-CO-NH-C6H5，-SO2-NH-CO-NH-CF3，-SO2NH-CO-NH-CH2-C6H5，-SO2-NH-CO-NH-C6H4Cl，-SO2-NH-CO-NH-CH2-SO2-NH-CO-NH-CH＝CH-CH3，
其中A和B可相同或不同，选自氢原子、苯基、吡啶基和嘧啶基;
Y1B表示的芳基可以被一个或多个选自R2B和R3B的基团、特别是以下基团所取代-NH(CH2)m1-SO2-X-R14和CO-NH-(CH2)m1-SO2-X-R14，其中(CH2)m1-SO2-X-R14基的例子如上指出。
以非详尽的方式提到的该基团的例子有-NH-SO2-CH3，-NH-SO2-C6H5，-NH-SO2-CF3，-NH-CH2-SO2-NH-C6H5，-CO-NH-SO2-C2H5，-CO-NH-SO2-CH3，-CO-NH-SO2-CH2-C6H5.
所以，具体地说，这种式(ⅠB)产物代表以下物质的衍生物喹啉，其中A1和A4之一代表氮原子，异喹啉，其中A2和A3之一代表氮原子及衍生物
噌啉，其中A1和A2或A3和A4均代表氮原子，喹喔啉，其中A1和A4均代表氮原子，喹唑啉，其中A1和A3或A2和A4均代表氢原子。
具体地说，本发明的一个主题是以上定义的式(ⅠB)且符合式(ⅠC)的产物
其中R2C和R3C可相同或不同，选自-氢原子，-囟原子，-羟基，-巯基、氰基、硝基、甲酰基、苯甲酰基、至多6个碳原子的酰基，-游离的、成盐的或由至多含4个碳原子的直链或支化烷基酯化的羧基，-至多含6个碳原子的直链或支化烷基、链烯基、烷氧基和烷硫基、苯基、萘基、苄基和苯硫基，所有这些基团可被一个或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自囟原子，羟基，至多含4个碳原子的烷氧基，三氟甲基，氰基，酰基，游离的、成盐的或酯化的羧基，四唑基，异噁唑基，吡咯烷基，吡咯烷羰基和苯基，它们可被一个或多个选自囟原子、羟基、至多含4个碳原子的烷基和烷氧基的基团任意取代，
-以下基团氨基，一或二烷氨基，氨基甲酰基，吡咯基，吗啉代，哌嗪基，吡咯基甲基，吗啉代甲基，哌嗪基甲基，吡咯基羰基，吗啉代羰基，吡咯烷基羰基，哌嗪基羰基，这些基团的所有哌嗪基可以在第二个氮原子上被烷基或苯基任意取代，而这些烷基或苯基本身可被一个或多个选自囟原子和下列基团的取代基取代，所述基团有羟基、硝基、烷基、烷氧基或至多含4个碳原子的酰基、三氟甲基、氰基、游离的、成盐的或酯化的羧基、四唑基和异噁唑基，A1C，A2C，A3C和A4C可相同或不同，代表氮原子和＝C-R4C基，因此R4C代表R1a基，而R1a基代表-氢原子，羟基，氰基，游离的、成盐的或由含至多4个碳原子的烷基酯化的羧基，-烷基，链烯基，烷氧基，酰基或烷硫基(这些基团是直链或支化的且至多含7个碳原子)，苯基，苄基，苯氧基，苯硫基(所有这些脂基或环基可被一个或多个选自囟原子、羟基、硝基、至多含4个碳原子的烷基、烷氧基或酰基任意取代)，三氟甲基，氰基，游离的、成盐的或由至多含4个碳原子的烷基酯化的羧基，四唑基和异噁唑基，或R4C代表-C-R5a-YC基，其中R5a代表-CH2-，-NH-，-O-，-OCH2-或-SCH2-基且YC代表被四唑基或异噁唑基任意取代的亚苯基，或被选自羟基、囟素、至多含4个碳原子的烷基和烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、游离的、成盐的或酯化的羧基、四唑基、异噁唑基的一个或多个基团任意取代的联苯基，和-(CH2)p-SO2-XC-R14C基，其中p代表0和1，XC代表-NH-，-NH-CO-，-NH-CO-NH-基或一单键，而R14代表以下基团之一甲基，乙基，丙基，乙烯基，烯丙基，吡啶基，苯基，苄基，吡啶甲基或吡啶乙基，硝基吡啶基，嘧啶基，四唑基，二唑基，哌啶基，烷基-哌啶基，噻唑基，烷基噻唑基，四氢呋喃基，甲基四氢呋喃基;被一个或两个选自以上定义的(CH2)p-SO2-ZC-R14C基和至多含4个碳原子且任意被取代的烷基和链烯基任意取代的氨基或氨基甲酰基;所有这些基团可被一个或多个选自囟原子、羟基、至多含4个碳原子的烷基、链烯基和烷氧基以及三氟甲基、氰基、游离的、成盐的或酯化的羧基和四唑基任意取代;
可以理解1)式(ⅠC)的产物中，A1C，A2C，A3C和A4C中的至少一个和至多两个代表氮原子且至少一个代表被-R5a-YC基取代的次甲基，只是下列产物除外，其中A1C代表氮原子，A2C代表
基，其中R4C代表氢原子，被一个或多个氟原子、羟基或C烷氧基任意取代的烷基或苯基，A3C代表
基，其中R4C代表氢原子，以下基团之一烷基，游离的、酯化的或成盐的羧基、氰基、硝基、苯基或苯烷基，A4C代表
基，其中R4C代表-R5a-YC基，而R5a代表-O-CH2-基，Y代表被四唑基或苯基任意取代的苯基，而取代基苯基本身可取代有一个选自下列的取代基四唑基、任意酯化的羧基、烷基、烷氧基、囟素、三氟甲基、氰基和硝基，R2C和R3C选自氢原子;囟原子;以下基团羟基;三氟甲基;氰基;硝基;至多含4个碳原子且被羟基或至多含4个碳原子的烷氧基任意取代的烷基;至多含4个碳原子且被氟原子任意取代的烷氧基，至多含6个碳原子的烷硫基;氨基甲酰基;被一个或两个至多含6个碳原子的烷基任意取代的氨基;羧基;至多含4个碳原子的烷氧羰基;至多含4个碳原子的酰基。
以下5个化合物是本发明的部分实施例74-〔〔(4-丁基-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕苯甲酸盐酸盐实施例84′-〔〔(2-丁基-4-喹啉基)-氧〕甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯实施例174′-〔〔(3-丁基-5-甲硫基-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯实施例184′-〔〔(3-丁基-1，4′-二氢-4-(甲硫基)-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸的二乙胺盐实施例214′-〔〔(3-丁基-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸。
所述式(ⅠC)的产物呈全部可能的外消旋、对映和非对映异构体形式，以及所述式(ⅠC)产物的无机和有机酸或无机和有机碱的加成盐形式。
更具体地说，本发明的一个主题是以上定义的式(ⅠB)、(Ⅰ)和(ⅠC)且符合式(Ⅰa)的产物
其中R2a和R3a可相同或不同，代表-氢原子，-囟原子，-羟基，-巯基，氰基，硝基，甲酰基，苯甲酰基，至多具有6个碳原子的酰基，
-游离的、成盐的或由至多含4个碳原子的直链或支链烷基酯化的羧基，-至多含6个碳原子的直链或支化烷基、烷氧基和烷硫基，苯基，萘基，苄基和苯硫基，所有这些基团可被一个或多个相同或不同的基团取代，这些基团选自囟原子、羟基、至多含4个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氰基、酰基、游离的、成盐的或酯化的羧基、四唑基和异噁唑基，-以下基团氨基，一或二烷氨基，氨基甲酰基，吡咯基，吗啉代，哌嗪基，吡咯基甲基，吗啉代甲基，哌嗪基甲基，吡咯基羰基，吗啉代羰基，哌嗪基羰基，所有这些基团的哌嗪基在第二个氮原子上可被烷基或苯基任意取代，这些烷基和苯基本身可被一个或多个选自囟原子、羟基、硝基、至多含4个碳原子的烷基、烷氧基或酰基、三氟甲基、氰基、游离的、成盐的或酯化的羧基、四唑基和异噁唑基取代，A1a，A2a，A3a和A4a可相同或不同，代表氮原子和
基，从而R4a基代表R1a基，而R1a代表-氢原子，羟基，氰基，游离的，成盐的或由至多含4个碳原子的烷基酯化的羧基，-烷基，链烯基，烷氧基，酰基或烷硫基(这些基团是直链或支化的且含有至多7个碳原子)，苯基，苄基，苯氧基，苯硫基，所有这些脂基或环基可被一个或多个选自囟原子、羟基、硝基、至多含4个碳原子的烷基、烷氧基或酰基、三氟甲基、氰基、游离的、成盐的或由至多含4个碳原子的烷基酯化的羧基、四唑基和异噁唑基的基团任意取代，或R4a代表-C-R5a-Ya，其中-R5a代表-CH2-、-NH-、-O-、-OCH-或-SCH2-基，Ya代表被四唑基或异噁唑基取代的苯基，或被一个或多个以下基团任意取代的联苯基，所述取代基选自羟基，囟素，至多含4个碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，氰基，硝基，游离的、成盐的或酯化的羧基，四唑基和异噁唑基，可以理解，1)式(Ⅰa)产物中，A1a，A2a，A3a和A4a的至少一个和至多两个代表氮原子且至少一个代表由-R5a-Ya基取代的次甲基，产物的例外情况是A1C代表氮原子，A2C代表
基，其中R4C代表氢原子，被一个或多个氟原子、羟基或C烷氧基任意取代的烷基，或苯基，A3C代表
基，其中R4C代表氢原子，烷基，游离的、酯化的或成盐的羧基，氰基，硝基，苯基或苯烷基，A4C代表
基，其中R4C代表-R5a-YC基，其中R5a代表-O-CH2-基，Y代表被四唑基或苯基任意取代的苯基，苯基本身可被以下取代基任意取代，所述取代基为四唑基、任意酯化的羧基、烷基、烷氧基、囟素、三氟甲基、氰基和硝基，R2C和R3C选自氢原子;囟原子;羟基;三氟甲基;氰基;硝基;至多含4个碳原子且被羟基或至多含4个碳原子的烷氧基任意取代的烷基;至多含4个碳原子且被氟原子任意取代的烷氧基;至多含6个碳原子的烷硫基;氨基甲酰基;为得到至多6个碳原子而任意取代一个或两个烷基的氨基;羧基;至多含4个碳原子的烷氧羰基;至多含4个碳原子的酰基。
以下5个化合物是本发明的部分实施例74-〔〔(2-丁基-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕苯甲酸盐酸盐实施例84′-〔〔(2-丁基-4-喹啉基)-氧〕甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯实施例174′-〔〔(3-丁基-5-甲硫基-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯实施例184′-〔〔(3-丁基-1，4-二氢-4-(甲硫基)-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸的二乙胺盐实施例214′-〔〔(3-丁基-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸。
所述式(Ⅰa)的产物呈全部可能的外消旋、对映和非对映异构体形式，以及所述式(Ⅰa)产物的无机和有机酸或无机和有机碱的加成盐形式。
更具体地说，本发明的一个主题是以上定义的式(Ⅰ)的产物，其中R2和R3代表氢原子或至多含4个碳原子的烷硫基，A1，A2和A3中的一个或两个代表氮原子，其它的可相同或不同且代表＝C-R4基，而R4选自氢原子、正丁基和至多含4个碳原子的烷硫基，以及A4代表-C-R5-Y基，其中R5代表-CH2-，-NH-，-O-和-OCH2-基，且Y代表被四唑基取代的苯基或被一个或多个选自氰基、游离的、成盐的和酯化的羧基以及四唑基的基团任意取代的联苯基，下列产物除外A1a代表氮原子，A2a代表＝C-R4C基，其中R4C代表氢原子或正丁基，A3a代表＝C-R4C基，其中R4C代表氢原子或正丁基，A4a代表＝C-R4a基，其中R4a代表-R5a-Ya基，其中R5a代表-O-CH-基，Ya代表被四唑基或苯基任意取代的苯基，苯基本身可被选自四唑基、任意酯化的羧基和氰基的取代基任意取代，R2a和R3a选自氢原子或含至多4个碳原子的烷硫基，
可以理解，以下5个化合物4-〔〔(2-丁基-4-喹啉基)-氧〕甲基〕苯甲酸盐酸盐，实施例84′-〔〔(2-丁基-4-喹啉基)氧基〕甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯，实施例174′-〔〔(3-丁基-5-甲硫基-4-喹啉基)氧基〕甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯，实施例184′-〔〔(3-丁基-1，4-二氢-4-(甲硫基)-4-喹啉基)氧基〕甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸的二乙胺盐，实施例214′-〔〔(3-丁基-4-喹啉基)氧基〕甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸，是本发明的部分，所述式(Ⅰa)的产物呈所有可能的外消旋、对映和非对映异构的异构体形式，以及所述式(Ⅰa)产物的无机和有机酸或无机和有机碱的加成盐形式。
在本发明的主题产物中，特别提到4′-〔(2-丁基-4-喹啉基)甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸。
本发明的一个主题是以上定义的式(ⅠB)产物的制备方法，其特征在于a)为了得到式(Ⅳ)产物
(其中R2B′，R3B′和R4B′定义如下，R4B″可与R4B′相同或不同，具有以上R4B指出的定义，其中任意的反应官能团可用保护基任意保护)使式(Ⅲ)化合物
(其中R2B′，R3B′和R4B′的定义分别与权利要求1中的R2B、R3B和R4B的相同，其中任意的反应官能团可用保护基任意保护且Hal代表囟原子)与式(Ⅴ)化合物进行取代反应
其中R4B′′′可与R4B′或R4B″相同或不同，具有权利要求1中R4B的定义，其中任意的反应官能团可被保护基任意保护，以便在环化反应之后得到式(Ⅰi)产物
其中R2B′，R3B′，R4B′，R4B″和R4B′′′定义如上，b)或者，为了得到式(Ⅷ)产物
(其中R2B′，R3B′，R4B′，R4B″和烷基定义如上)使式(Ⅵ)产物
(其中R2B′和R3B′定义如上)与式(Ⅶ)产物反应
(其中R4B′和R4B″可相同或不同，具有以上定义，烷基代表至多含6个碳原子的烷基)，然后，将其环化，得到式(Ⅱb)产物
其中R2B′，R3B′，R4B′和R4B″定义如上，c)或者，为了得到式(Ⅺ)产物
(其中R2B′，R3B′和R4B′定义如上)，使式(Ⅸ)产物
(其中R2B′和R3B′定义如上)与式(Ⅹ)产物反应
(其中R4′′′的定义如上)，然后，在氮供体存在下，使其进行环化反应，以便得到式(Ⅱc)产物
(其中R2B′，R3B′和R4B′′′定义如上)，d)或者，使式(Ⅻ)的产物
(其中R2B′和R3B′定义如上)与式(ⅩⅢ)产物反应
(其中R4B′和烷基定义如上)，以便环化后得到式(Ⅱd)产物
其中R2B′，R3B′和R4B′定义如上，e)或者，使式(ⅩⅣ)产物
(其中R2B′和R3B′和烷基定义如上)需要的话，在游离羧基官能团囟化反应之后，在式R4B′(R4B′定义如上)化合物的该羧基官能团上进行加成反应，以便在肼或肼衍生物存在下环化之后得到式(Ⅱe)产物
(其中R2B′，R3B′和R4B′定义如上)f)或者，使式(ⅩⅤ)产物
(其中R2B′和R3B′定义如上)与式(ⅩⅥ)产物反应
(其中R4B′定义如上)，得到式(ⅩⅦ)产物
(其中R2B′，R3B′和R4B′定义如上)，环化后得到式(Ⅱf)产物
(其中R2B′，R3B′和R4B′定义如上)，其中(Ⅰi)产物可代表式(ⅠB)产物且以上定义的式(Ⅱb)，(Ⅱc)，(Ⅱd)，(Ⅱe)和(Ⅱf)产物可代表式(ⅠB)产物，式(ⅠB)中A1B，A2B，A3B和A4B中至少有一个代表带有羟基的次甲基，如果需要和必要，使这些产物以任何顺序进行一个或多个以下反应-羟基或氧代基完全还原反应成次甲基，然后芳化，-对式(Ⅰi)产物(其中R4B′，R4B″或R4B′′′之一代表羟基)或对式(Ⅱb)，(Ⅱc)，(Ⅱd)，(Ⅱe)和(Ⅱf)产物，先进行羟基的卤取代，然后处理式Rp4-M-Hal的产物(其中Rp4按权利要求1中R4B的定义，任意的反应性官能团可用保护基任意保护，M代表选自镁、铜和锌的金属原子，且Hal代表囟原子)，或者处理式Rp4-Hal产物(其中Hal代表囟原子)，以便得到式(Ⅰ)的相应产物，-氧代(＝0)官能团转化反应成(＝S)硫代(＝S)官能团，-被保护的反应性官能团的保护基脱除反应，-为得到的相应的盐而用无机或有机酸或无机或有机碱进行的成盐反应，-酸官能团的酯化反应，-酯官能团转化成酸官能团的皂化反应，-烷氧基官能团转化成羟基官能团的反应，-氰基官能团转化成酸官能团的转化反应，-羧基官能团转成醇官能团的还原反应，-外消旋形式的拆分反应，由此得到的所述式(ⅠB)产物呈所有可能的外消旋的、对映的和非对映异构的异构形式。
在实施本发明的优选条件下，上述方法是按以下方式进行-按本领域专业人员常用的方法，在式(Ⅲ)囟素衍生物上进行取代反应以得到式(Ⅳ)产物，例如采用有机金属化合物(如式Zn-Br-R4B″的有机锌)在式(Ⅲ)的酰氯上反应，或者采用例如特别是当R代表丁基时，优选在钯存在下在溶剂(如乙醚或四氢呋喃)中的锡衍生物(如式Sn(R4B″)4化合物)的反应方法，-按本领域专业人员常用的方法，在由此得到的式(Ⅳ)化合物上进行式(Ⅴ)化合物的加成反应，例如在Lewis酸存在下的磷酰三氯中进行，和就地进行环化反应以得到式(Ⅰi)产物;
-按本领域专业人员常用的方法，在式(Ⅵ)化合物上进行式(Ⅶ)化合物的加成反应，例如在分子筛之类的干燥剂存在下或也可以在对甲苯磺酸之类的酸存在下进行加成反应，-式(Ⅷ)化合物环化反应成式(Ⅱb)化合物，例如在二苯基醚(DOWTHERM)之类的溶剂中，也可以在无溶剂条件下把化合物加热到其熔点而进行环化反应，-在式(Ⅸ)化合物上进行式(Ⅹ)化合物的加成反应以得到式(Ⅺ)化合物，例如在铜盐存在，优选在钯催化剂之类的催化剂存在下，在三乙胺或二乙基异丙胺之类的碱溶剂中进行加成反应，-式(Ⅺ)化合物环化反应成式(Ⅱc)化合物，例如在亚硝酸钠之类的氮供体存在下，在盐酸之类的酸介质中进行上述反应，-在式(Ⅻ)化合物上进行式(ⅩⅢ)化合物的加成反应，例如在甲苯或四氢呋喃之类的溶剂中，优选在分子筛之类的干燥剂存在下进行上述反应，然后就地进行环化反应以得到式(Ⅱd)化合物，-按本领域专业人员常用的方法进行式(ⅩⅣ)化合物的囟化反应，例如在草酰氯或亚硫酰氯存在下进行上述反应，然后在肼或肼衍生物存在下，同时在甲醇或乙醇之类的热醇中对由此得到的化合物进行环化反应以得到式(Ⅱe)化合物，-在式(ⅩⅤ)的胺衍生物上进行式(ⅩⅥ)酰氯的加成反应以得到式(ⅩⅦ)化合物，例如在吡啶之类的溶剂回流条件下进行上述反应，-为得到式(Ⅱf)的产物，对由此得到的式(ⅩⅦ)产物进行环化反应，例如在过氧化氢中，在碳酸钠水溶液中，例如在二噁烷之类的溶剂回流条件下进行上述反应。
式(Ⅰi)产物可以构成式(ⅠB)的产物，由此得到的式(Ⅱb)、(Ⅱc)、(Ⅱd)、(Ⅱe)和(Ⅱf)的产物代表了这样的式(ⅠB)产物，其中A1B′、A2B′、A3B′和A4B′可代表以上定义的
、
或
基或按A1B、A2B、A3B和A4B分别指出的定义，其中任意的反应性官能团被保护基任意保护，其中A1B、A2B、A3B和A4B中至少一个代表带有羟基的次甲基。
如果需要和必要的话，可对由此得到的式(Ⅰi)产物和式(Ⅱb)、(Ⅱc)、(Ⅱd)、(Ⅱe)和(Ⅱf)产物进行一种或多种上述反应，以得到式(ⅠB)的产物，在优选条件下，这些反应可按以下指出的方式进行。
如果需要或必要的话，可将存在的羟基或由式(Ⅱb)、(Ⅱc)、(Ⅱd)、(Ⅱe)和(Ⅱf)化合物的氧化互变异构体得到的羟基或以上得到的式(Ⅰi)产物任意得到的羟基完全还原成次甲基。
上述完全还原成次甲基的反应可在羟基官能团例如转化成囟素或甲磺酸盐之后进行，所用的还原剂的例子为氢化铝锂;也可以在氢存在下采用钯催化还原。
用R4p基对式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅱ)、(Ⅱ)、(Ⅱ)和(Ⅱ)产物的取代反应要预先进行羟基的取代反应，方法是例如可在二烷或四氢呋喃之类的溶剂中制备囟素衍生物，如通过用五氯化磷或氧氯化磷之类的氯化剂进行处理制备的氯化衍生物，也可以通过羟基的引入来制备例如三氟乙酸磺酸盐。
上述R4p基的取代反应可例如通过在四氢呋喃之类的溶剂回流条件下，需要的话存在催化量的过渡金属配合物(如钯或镍)，与有机金属化合物(如式R4p-Zn-Br的有机锌)反应而进行。
氧代官能团转化为硫代官能团的反应可按照本领域专业人员公知的常用方法进行，例如使用Lawesson试剂或五硫化磷，在甲苯之类的溶剂或乙醇之类的醇的回流条件下进行上述反应。
如果必要，可将上述反应的某些化合物带有的不同反应性的官能团加以保护例如可用合适的保护基对羟基、酰基、游离的羧基或氨基以及一烷氨基进行保护。
可以提到的反应性官能团的保护非详尽例子如下-例如，可用烷基、三烷基甲硅烷基、二氢吡喃、甲氧基甲基或四氢吡喃基保护羟基，-例如，可用乙酰基、三苯甲基、苄基、叔丁氧羰基、邻苯酰亚氨基或肽化学领域公知的其它基团保护氨基，-例如，酰基(如甲酰基)可以环状或非环状缩酮(如二甲基-或二乙基缩酮或亚乙基二氧缩酮)的形式加以保护，-上述产物的酸官能团需要的话可用伯胺或仲胺氨化，例如在二氯甲烷中和1-乙基-3-(二甲氨基丙基)磷化二亚胺盐酸盐存在下以及室温条件下进行上述反应，-例如，酸官能团可以易裂键的酯形成的酯形式(如苄基或叔丁基酯或肽化学领域公知的酯)加以保护。
这些保护基的消除反应可在本领域专业人员公知的普通条件下进行，特别是用盐酸、苯磺酸或对甲苯磺酸、甲酸或三氟乙酸之类的酸进行酸解。
邻苯酰亚氨基用肼消除。举例来说，BF专利2，499，995中公开了各种可用的保护基。
需要的话，上述产物可用无机或有机酸或无机或有机碱进行成盐反应，特别是对任意的羧基官能团，这些反应可按照本领域专业人员公知的方法进行。
需要的话，可按照本领域专业人员公知的普通方法对上述产物的任意羧基官能团进行酯化反应。
需要的话，可将上述产物的任意酯官能团皂化成酸官能团，这类皂化反应可在本领域专业人员公知的普通条件下进行，特别是采用碱或酸解，如在甲醇之类的醇介质中用碱酸钠或碳酸钾，也可以用盐酸或硫酸进行上述反应。
需要的话，在本领域专业人员公知的普通条件下，可将任意的烷氧基官能团，如上述产物的甲氧基转化成羟基或醇官能团，例如用三溴化硼在二氯甲烷之类的溶剂中;用吡啶氢溴酸盐或盐酸盐或氢溴酸或盐酸在水或乙酸中及回流条件下进行上述反应。
需要的话，在本领域专业人员公知的普通条件下，可将上述产物的任意氰基官能团转化为酸官能团，例如通过在酸介质如硫酸、冰醋酸和水的混合物中进行水解，这三种化合物优选等比例，也可以在碱酸钠、乙醇和水的混合物中进行水解。
需要的话，可按照本领域专业人员公知的方法，将上述产物的任意酯化的羧基官能团还原成醇官能团，特别是采用氢化铝锂在四氢呋喃之类的溶剂或二噁烷或乙醚中进行上述反应。
需要的话，通过本领域专业人员公知的方法，可将上述产物的任意羧基官能团还原成醇官能团，例如可先进行酯化，然后再按上例的方式转化成醇官能团。
通过按普通方法拆分外消旋体可制备式(ⅠB)产物的任意旋光活性形式。
上述式(ⅠB)化合物以及它们与酸的加成盐显示出有效的药物活性。
这类产物对血管紧张肽Ⅱ受体赋予了对抗特性。因此显然是血管紧张肽Ⅱ作用的抑制剂，特别是肌细胞水平的血管收缩作用以及营养作用的抑制剂。
本发明的某些产物还具有对内皮受体的拮抗特性，因此显然是内皮血管收缩作用的对抗药。
式(ⅠB)和(Ⅰ)的化合物还具有改善识别功能的性质。
这些性质满足了它们在治疗方面的用途，而且本发明的主题作为药物也是上式(ⅠB)和(Ⅰ)定义的产物，所有式(ⅠB)和(Ⅰ)的产物为全部可能的外消旋或旋光活性异构形式，以及所述式(ⅠB)和(Ⅰ)的产物的药用无机或有机酸加成盐。
作为药物，本发明的一个特殊主题是以上定义的式(ⅠB)且符合上述式(ⅠC)的产物。
作为药物，本发明一个非常特殊的主题是以上定义的式(Ⅰ)且符合式(Ⅰa)的产物
其中R2a和R3a可相同或不同，选自-氢原子，-囟原子，-以下基团巯基，氰基，硝基，甲酰基，苯甲酰基，至多含6个碳原子的酰基，-游离的、成盐的或酯化的(至多含4个碳原子的直链或支化的烷基)羧基，-至多含6个碳原子的直链或支化烷基，烷氧基和烷硫基，苯基，萘基，苄基和苯硫基，所有这些基团可被一个或多个相同或不同的基团任意取代，所述基团选自囟原子和以下基团羟基，至多含4个碳原子的烷氧基，三氟甲基，氰基，酰基，游离的、成盐的或酯化的羧基，四唑基和异噁唑基，-以下基团氨基，-一或二烷基氨基，氨基甲酰基，吡咯基，吗啉代，哌嗪基，吡咯基甲基，吗啉代甲基，哌嗪基甲基，吡咯基羰基，吗啉代羰基，哌嗪基羰基，这些基团的所有哌嗪基在第二个氮原子上可被烷基或苯基任意取代，而这些烷基和苯基本身可被一个或多个囟原子和以下基团任意取代，所述取代基选自羟基，硝基，含至多4个碳原子的烷基、烷氧基或酰基，三氟甲基，氰基，游离的、成盐的或酯化的羧基，四唑基和异噁唑基，A1a，A2a，A3a和A4a可相同或不同，代表氮原子和
基，而R4a代表R1a基，R1a代表-氢原子或以下基团羟基，氰基，游离的、成盐的或酯化的至多含4个碳原子的烷基的羧基，-烷基，链烯基，烷氧基，酰基或硫醇基(这些基团是直链或支化的且至多含7个碳原子)，苯基，苄基，苯氧基，苯硫基(所有这些脂基或环基可被一个或多个选自囟原子、羟基、硝基、至多含4个碳原子的烷基、烷氧基或酰基、三氟甲基、氰基、游离的、成盐的或酯化的至多含4个碳原子的烷基的羧基、四唑基和异唑基的基团任意取代)，或者R4a代表-C-R5a-Ya基，其中-R5a代表-CH2-，-NH-，-O-，-OCH2-或-SCH2-基且Ya代表被四唑或异噁唑取代的苯基，或被一个或多个选自以下基团的基团任意取代的联苯基，这些基团是羟基，囟基，至多含4个碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，氰基，硝基，游离的、成盐的或酯化的羧基，可以理解1)式(Ⅰa)的产物中，A1a，A2a，A3a和A4a的至少一个和至多两个代表氮原子且至少一个代表被-R5a-Ya基取代的次甲基，只是产物中不能A1C代表氮原子，A2C代表＝C-R4C基，其中R4C代表氢原子，被一个或多个氟原子任意取代的烷基，羟基或C1-4烷氧基或苯基，A3C代表＝C-R4C基，其中R4C代表氢原子，以下基团之一烷基，游离的、酯化的或成盐的羧基，氰基，硝基，苯基或苯烷基，A4C代表＝C-R4C基，其中R4C代表-R5a-YC基，其中R5a代表-O-CH基，Y代表被四唑基或苯基任意取代的苯基，苯基本身可被选自四唑基、任意酯化的羧基、烷基、烷氧基、囟素、三氟甲基、氰基和硝基的取代基任意取代，R2C和R3C选自氢原子;囟原子;以下基团羟基;三氟甲基;氰基;硝基;至多含4个碳原子且被羟基或至多含4个碳原子的烷氧基任意取代的烷基;至多含4个碳原子且被氟原子任意取代的烷氧基，至多含6个碳原子的烷基;氨基甲酰基，为得到至多含6个碳原子而被一个或两个烷基任意取代的氨基;羧基;至多含4个碳原子的烷氧羰基;至多含4个碳原子的酰基。
3)以下五个化合物4-〔〔(2-丁基-4-喹啉基)-氧基〕-甲基〕苯甲酸盐酸盐，4′-〔〔(2-丁基-4-喹啉基)-氧基〕-甲基〕-(1，1′-二苯基)-甲酸甲酯，4′-〔〔(3-丁基-5-甲硫基-4-喹啉基)-氧基〕-甲基〕-(1，1′-二苯基)-2-甲酸甲酯，4′-〔〔(3-丁基-1，4-二氢-4-(甲硫基)-4-喹啉基)-氧基〕-甲基〕-(1，1′-二苯基)-2-甲酸的二乙胺盐，4′-〔〔(3-丁基-4-喹啉基)-氧基〕甲基〕-(1，1′-二苯基)-2-甲酸是本发明的部分，所有式(Ⅰ)的产物呈所有可能的外消旋的、对映的或非对映异构的异构体形式，以及所述式(Ⅰa)产物的药用无机和有机酸或无机和有机碱的加成盐。
作为药物，本发明的一个相当特殊的主题是以上定义的式(Ⅰ)的产物，其中R2和R3代表氢原子或至多含4个碳原子的烷硫基，A1，A2和A3的一个或二个代表氮原子，其它的可相同或不同，代表
基，而R4选自氢原子、正丁基和至多含4个碳原子的烷硫基，A4代表
基，而R5代表-CH2-，-NH-，-O-和-OCH2-基，Y代表被四唑取代的苯基，或被一个或多个选自氰基、游离的、成盐的和酯化的羧基和四唑基的基团任意取代的联苯基，只是产物中不能A1a代表氮原子，A2a代表＝C-R4C基，其中R4C代表氢原子或正丁基，A3a代表＝C-R4C基，其中R4C代表氢原子或正丁基，A4a代表＝C-R4a基，其中R4a代表-R5a-Ya基，其中R5a代表-O-CH2-基，Ya代表被四唑基或苯基任意取代的苯基，而苯基取代基可被选自四唑基、任意酯化的羧基和氰基取代基任意取代，R2a和R3a选自氢原子或至多含4个碳原子的烷硫基，可以理解，以下5个化合物4-〔〔2-丁基-4-喹啉基)-氧基〕-甲基〕苯甲酸盐酸盐，4′-〔〔(2-丁基-4-喹啉基)-氧基〕-甲基〕-(1，1′-二苯基)-2-甲酸甲酯，4′-〔〔(3-丁基-5-甲硫基-4-喹啉基)-氧基〕-甲基〕-(1，1′-二苯基)-2-甲酸甲酯，
4′-〔〔(3-丁基-1，4-二氢-4-(甲硫基)-4-喹啉基)-氧基〕-甲基〕-(1，1′-二苯基)-2-甲酸的二乙胺盐，4′-〔〔(3-丁基-4-喹啉基)-氧基〕甲基〕-(1，1′-二苯基)-2-甲酸是本发明的部分，所有式(Ⅰ)的产物呈所有可能的外消旋的、对映的或非对映异构的异构体形式，以及所述式(Ⅰ)产物的药用无机和有机酸或无机和有机碱的加成盐。
作为药物，本发明的更特殊的主题是以下实施例中介绍的产物，特别是以下式(Ⅰ)的产物4′-〔(2-丁基-4-喹啉基)甲基〕-(1，1′-二苯基)-2-羧酸，特别是它们的药用无机或有机酸的加成盐。
本发明主题的药物可用于治疗心血管疾病类，预防血管舒缩能力的改变心肌梗死，心机能不全，心绞痛，心肌痉挛，Raynaud病，动脉高血压和所有有关局部缺血的疾病。本发明主题的这些药物也可用于治疗青光眼，动脉粥样硬化，哮喘和各种类似的内脏痉挛，以及用作神经保护性物质，也可以用防治后天血管再狭窄。
这类化合物还可用于治疗某些胃肠道和妇科疾病，特别是子宫松弛。
这类本发明主题的药物也可用于治疗记忆力不良，老年性痴呆和Alzheimer病。
本发明延伸到含至少一种上述药物作为活性成分的药物组合物。
这些药物组合物可通过口或直肠途径、肠胃外给药或通过局部途径，在皮肤和粘膜上表面施药。
这些组合物可以是固体或液体的，也可以人用药常用的药物剂型提供，例如普通片剂或糖衣片剂、胶囊、粒剂、栓剂、针剂、油膏、软膏、凝胶和气溶胶制剂;它们可用普通方法制备。活性成分可掺到这些药物组合物常用的赋形剂中，如滑石、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可奶、含水或无水介质、动物或植物源的脂肪物质、石蜡衍生物、二醇类、各种湿润剂、分散剂或乳化剂以及防腐剂。
普通剂量依所用的产物患者的情况和疾病的种类的不同而变化，例如对于口服，成人每天1-100mg。
式(Ⅲ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)、(Ⅻ)、(ⅩⅢ)、(ⅩⅣ)、(ⅩⅤ)和(ⅩⅥ)的起始化合物是市售品，也可以按照本领域专业人员公知的普通方法制备。
式(Ⅲ)的化合物可构成苯乙酰氯的衍生物。
在文献中介绍了这类式(Ⅲ)化合物的制备例，可特别提到以下参考文献-Org.Synth.1972，36;
-Can.J.Chem.1957，35，651。
式(Ⅴ)化合物可构成腈类衍生物。
在文献中介绍了这类式(Ⅴ)化合物的制备例，可特别提到以下参考文献-Synthesis 1987，514。
式(Ⅵ)化合物可构成苯胺衍生物。
作为已市售的式(Ⅵ)化合物，可提到这样的式(Ⅵ)化合物的例子，其中R2或R3之一代表羰甲基，如氨茴酸甲酯、3-氨基苯甲酸甲酯，它们可以商品形式买到(如Aldrich出售)。
式(Ⅶ)化合物可构成由甲酰基乙酸衍生的酯。
在文献中介绍了这类式(Ⅶ)化合物的制备例，可特别提到以下参考文献-J.Het.Chem.1983，20，623，-Liebigs Ann.Chem.1966，697，62。
具体地说，式(Ⅸ)化合物可构成邻囟苯胺衍生物。
在文献中介绍了这类式(Ⅸ)化合物的制备例，可特别提到以下参考文献-Ann，Chim.1962，52，727。
具体地说，式(Ⅹ)化合物可构成乙炔衍生物。
在文献上介绍了这类式(Ⅹ)化合物的制备例，可特别提到以下参考文献-J.Am.Chem.Soc.1937，59，1490。
在市售的式(Ⅻ)化合物中，可特别提到的例子有3，4-二氨基苯甲酸甲酯，它可从市场上买到(如LANCASTER出售)。
在文献中介绍了这类式(Ⅻ)化合物的制备例，可特别提到以下文献-Org.Synth.1943.501。
式(ⅩⅢ)化合物可构成乙醛酸衍生物。
在文献中介绍了这类化合物的制备例，可特别提到以下参考文献-J.Org.Chem.1979，44，1613。
式(ⅩⅣ)化合物可构成邻苯二甲酸衍生物。
在文献中介绍了这类式(ⅩⅣ)化合物的制备例，可特别提到以下参考文献-J.Org.Chem.1963，28，282，-J.Chem.Soc.1952，553。
式(ⅩⅤ)化合物可构成氰基苯胺衍生物。
这类化合物可以是市售品，可提到的例子有2-氨基苯甲腈(Aldrieh出售)，或5-氯-2-氰基苯胺(Bayer出售)。
式(ⅩⅥ)化合物可构成例如乙酰氯衍生物。
在文献中介绍了这类式(ⅩⅥ)化合物的制备例，可特别提到以下文献-Org.Synth.Coll.Vol.Ⅲ p.190另一方面，某此中间体产物可以是市售品，例如氯化衍生物，如化合物4-氯-2-苯基喹唑啉(如由ALDRICH出售)，其制备例可见以下参考文献-J.Org.Chem.，37，1681(1972)化合物4-氯-2-苯基喹唑啉能使由2-苯基喹唑衍生的式(Ⅰ)化合物制成通过中间体如有机金属化合物(如R4-Zn-Br化合物，其中R4基定义如上)在氯原子上取代而引入的产物，也可在本领域专业人员公知的普通条件下引入三氟甲烷磺酸酯基。
上述式(ⅠB)产物中A1B，A2B，A3B和A4B代表氮原子或被R4B取代的次甲基。
当R4B代表-R5-Y基，特别是代表联苯甲基时，举例来说，这种基团的制备方法包括将碘代苯甲酸甲酯进行碘代甲苯处理，该反应在例如铜粉存在下，在约100℃-300℃进行，以便得到式(C)产物
需要的话，通过本领域专业人员公知的标准方法或上述方法可将酯化的羧基从烷基中脱除，例如进行酸解或碱解，通过本领域专业人员公知的标准方法在甲基上再进行溴化反应，如在四氯化碳中处理正溴代琥珀酰亚胺。
以上定义的这类式-R5-Y的制备例在文献中有介绍，并在美国专利4，880，804特别给出了例子。
作为新的工业产物，特别是作为制备式(Ⅰ)产物所需的中间体产物，本发明的一个主题是式(Ⅷ)，(Ⅱb)，(Ⅱc)，(Ⅱd)，(Ⅱe)和(Ⅱf)的化合物。
本发明的一个特殊主题是式(FB)产物的用途
其中R2B和R3B可相同或不同，代表a)氢原子、囟原子、以下基团羟基，巯基，氰基，硝基，磺基，甲酰基，苯甲酰基，至多12个碳原子的酰基，游离的、成盐的或酯化的羧基，C3-7环烷基，至多12个碳原子的酰氧基;
b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基或烷硫基，这些基团可以是直链或支化的，至多含6个碳原子且可被任意取代;
c)芳基、芳烷基、芳链烯基、芳氧基或芳硫基，其中直链或支化的烷基和链烯基至多含6个碳原子，这些芳基、芳烷基、芳链烯基或芳硫基中芳基代表含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团可任意含有选自氧、氮和硫原子的一个或多个杂原子，且可以被任意取代;
d)
其中R6B和R7B或R8B和R9B可相同或不同，代表氢原子;至多含6个碳原子且可被一个或多个选自囟原子和羟基的基团任意取代的烷基或链烯基;含2-6个碳原子且可被至多含6个碳原子的烷氧基取代的烷基或链烯基;芳基或芳烷基，其中直链或支化的烷基至多含6个碳原子，这些芳基和芳烷基中芳基代表含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子且可任意被一个或多个选自囟原子、羟基、氰基、三氟甲基、硝基、烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基和酰基(这些基团至多含有6个碳原子)、游离、成盐或酯化的羧基取代;-(CH2)m1-S(O)m2-X-R14基，其中m1代表一个0-4的整数且m2代表0-2、优选2的整数，-X-R14代表-NH2或X代表-NH-、-NH-CO-、-NH-CO-NH-基或单键，且R14代表烷基、链烯基或芳基，这些基团可任意被取代，或R6B和R7B或R8B和R9B分别与它们所连的氮原子一起构成含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，且可任意取代有选自囟原子、羟基、氰基、三氟甲基、硝基、烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基和酰基(这些基团至多含6个碳原子)、游离、成盐或酯化的羧基的一个或多个基团，或R8B和R9B可相同或不同，代表由至多含6个碳原子的羧酸衍生的酰基;
e)上述定义的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R14，A1B、A2B、A3B和A4B可相同或不同，代表氮原子或
基，从而R4B代表R1基，而R1代表
a)氢原子、羟基、巯基、硝基、氰基、苯甲酰基、至多含12个碳原子的酰基、游离、成盐或酯化的羧基、含3-7个碳原子的环烷基，b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基或烷硫基，这些基团是直链或支化的，含至多6个碳原子且可被任意取代，c)芳基、芳烷基、芳链烯基、芳氧基或烷硫基，其中直链或支化烷基和链烯基至多含6个碳原子，这些芳基、芳烷基、芳链烯基或烷硫基中芳基代表含5或6节的单环基团或由含8-10节稠合环构成的基团，这些基团任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，且可任意被取代，或R4B代表基团-R5-YB，从而R5代表a)至多含4个碳原子且任意被一个或多个选自囟原子、氧代基和-OZ基的基团取代的直链或支链二价亚烷基，其中Z代表氢原子或至多含4个碳原子且可任意被氨基酸取代的直链或支链烷基，b)-NH-、-O(CH2)n或-S(CH2)n-基，其中n代表一个0-4的整数，YB代表-Y1B-B-Y2B基，其中Y1代表含5或6节或由含8-10节稠合环构成的单环芳基，这些基团任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，且可被一个或多个选自可由R2B或R3B表示的基团的基团任意取代，B代表Y1B和Y2B之间的一单键，或以下二价基团之一-CO-，-CO-NH-，-NH-CO-，-NH-(CH2)n-，-O-(CH2)n-或-S-(CH2)n-，n代表0-4，Y2B代表如果B代表一单键，则氢或囟原子、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、游离的、成盐的或酯化的羧基、四唑或异噁唑基，或无论B和Y2B与Y1B是否相同或不同，则为Y1B定义的基团，所述式(FB)的产物呈全部可能的外消旋、对映和非对映异构体形式，以及所述式(FB)产物的无机和有机酸或无机和有机碱的酸加成盐，用于治疗动脉高血压、心机能不全、肾机能不全和防治后天血管再生狭窄，或胃肠道或妇科病。
本发明的一个更特殊的目的式(F)产物的用途
其中R2和R3可相同或不同，代表a)氢原子、囟原子、羟基、硫基、氰基、硝基、磺基、甲酰基、苯甲酰基、至多具有12个碳原子的酰基、游离的、成盐的或酯化的羧基、含3-7个碳原子的环烷基，b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基或烷硫基，这些基团是直链或支化的，至多含6个碳原子且可被任意取代，c)芳基、芳烷基、芳链烯基、芳氧基或芳硫基，其中直链或支化的烷基和链烯基至多含6个碳原子，这些芳基、芳烷基、芳链烯基或烷硫基中芳基代表含5或6节的单环或由含8-10节稠合环构成的基团，这些基团可任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子且可被任意取代，d)
其中R6和R7或R8和R9可相同或不同，代表
氢原子，至多含6个碳原子且被一个或多个选自囟原子和羟基的基团取代的烷基或链烯基，含2-6个碳原子且可被含至多6个碳原子的烷氧基取代的烷基或链烯基，芳基或芳烷基，其中直链或支化烷基至多含6个碳原子，这些芳基和芳烷基中芳基代表含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团可任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子且可被一个或多个选自囟原子、以下基团的基团任意取代，所述基团为羟基，氰基，三氟甲基，硝基，烷基，链烯基，烷氧基，烷硫基和酰基(这些基团至多含6个碳原子)，游离的、成盐的或酯化的羧基，或者R6和R7或R8和R9分别与它们所连的氮原子一起形成含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子且可被一个或多个选自囟原子、以下基团的基团任意取代，所述基团为羟基、氰基、三氟甲基、硝基、烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基和酰基(这些基团至多含6个碳原子)、游离的、成盐的或酯化的羧基，或者R8和R9可相同或不同，代表由至多含6个碳原子的羧酸衍生的酰基，A1，A2，A3和A4可相同或不同，代表氮原子或
基，从而R4代表R1基，而R1基代表a)氢原子、羟基、巯基、氰基、苯甲酰基、至多含12个碳原子的酰基、游离的、成盐的或酯化的羧基，含3-7个碳原子的环烷基，b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基或烷硫基，这些基团是直链或支化的，至多含6个碳原子且可以被任意取代，c)芳基、芳烷基、芳链烯基、芳氧基或芳硫基，其中直链或支化的烷基和链烯基至多含6个碳原子，这些芳基、芳烷基、芳链烯基或芳硫基中芳基代表含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团可任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，且可以被任意取代，或R4代表-R5-Y基，而R5基代表a)直链或支化的二价亚烷基，它至多含4个碳原子且可被一个或多个选自囟原子、氧代基和-OZ基的一个或多个基团任意取代，(其中Z代表氢原子)或至多含4个碳原子且可被氨基酸任意取代的直链或支链的烷基，b)-NH-、-O(CH2)n-或-S(CH2)n-基，其中n代表整数0-4，Y代表-Y1-B-Y2-基，其中Y1代表含5或6节的单环芳基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子且可被一个或多个选自由R2或R3表示的基团的基团任意取代，B代表一个Y和Y之间的单键，或以下二价基团之一-CO-，-CO-NH-，-NH-CO-，-NH-(CH2)n-，-O-(CH2)n-或-S-(CH2)n-，n代表0-4，Y代表如果B代表一单键，则氢原子或囟原子、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、游离的、成盐的或酯化的羧基、四唑或异噁唑基，或无论B和Y2与Y1相同与否，按Y1定义，所述式(F)的产物呈所有可能的外消旋的、对映的和非对映的异构形式以及制药用的所述式(F)产物的无机和有机酸或无机和有机碱的加成盐，用于治疗动脉高血压、肾机能不全和预防后天血管再生狭窄或治疗胃肠道或妇科病。
本发明的一个相当特殊的主题是以上定义的用途，其特征在于式(F)产物用于制药，旨在治疗动脉高血压、心机能不全、肾机能不全和预防后天血管再生狭窄。
本发明的一个非常特殊的主题是以上定义的用途，其特征在于式(F)产物符合以下式(Fc)
其中R2C和R3C可相同或不同，选自-氢原子，-囟原子，-羟基，-巯基、氰基、硝基、甲酰基、苯甲酰基、至多6个碳原子的酰基，-游离的、成盐的或由至多含4个碳原子的直链或支化烷基酯化的羧基，-至多含6个碳原子的直链或支化烷基、链烯基、烷氧基和烷硫基、苯基、萘基、苄基和苯硫基，所有这些基团可被一个或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自囟原子，羟基，至多含4个碳原子的烷氧基，三氟甲基，氰基，酰基，游离的、成盐的或酯化的羧基，四唑基，异唑基，吡咯烷基，吡咯烷羰基和苯基，它们可被一个或多个选自囟原子、羟基、至多含4个碳原子的烷基和烷氧基的基团任意取代，-以下基团氨基，一或二烷氨基，氨基甲酰基，吡咯基，吗啉代，哌嗪基，吡咯基甲基，吗啉代甲基，哌嗪基甲基，吡咯基羰基，吗啉代羰基，吡咯烷基羰基，哌嗪基羰基，这些基团的所有哌嗪基可以在第二个氮原子上被烷基或苯基任意取代，而这些烷基或苯基本身可被一个或多个选自囟原子和下列基团的取代基取代，所述基团有羟基、硝基、烷基、烷氧基或至多含4个碳原子的酰基、三氟甲基、氰基、游离的、成盐的或酯化的羧基、四唑基和异噁唑基，A1C，A2C，A3C和A4C可相同或不同，代表氮原子和
基，因此R4C代表R1a基，而R1a基代表-氢原子，羟基，氰基，游离的、成盐的或由含至多4个碳原子的烷基酯化的羧基，-烷基，链烯基，烷氧基，酰基或烷硫基(这些基团是直链或支化的且至多含7个碳原子)，苯基，苄基，苯氧基，苯硫基(所有这些脂基或环基可被一个或多个选自囟原子、羟基、硝基、至多含4个碳原子的烷基、烷氧基或酰基任意取代)，三氟甲基，氰基，游离的、成盐的或由至多含4个碳原子的烷基酯化的羧基，四唑基和异噁唑基，或R4C代表-C-R5a-YC基，其中R5a代表-CH2-，-NH-，-O-，-OCH2-或-SCH2-基且YC代表被四唑基或异噁唑基任意取代的亚苯基，或被选自羟基、囟素、至多含4个碳原子的烷基和烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、游离的、成盐的或酯化的羧基、四唑基、异噁唑基的一个或多个基团任意取代的联苯基，和-(CH2)p-SO2-XC-R14C基，其中p代表0和1;XC代表-NH-，-NH-CO-，-NH-CO-NH-基或一单键，而R14代表以下基团之一甲基，乙基，丙基，乙烯基，烯丙基，吡啶基，苯基，苄基，吡啶甲基或吡啶乙基，硝基吡啶基，嘧啶基，四唑基，二唑基，哌啶基，烷基-哌啶基，噻唑基，烷基噻唑基，四氢呋喃基，甲基四氢呋喃基;被一个或两个选自以上定义的(CH2)p-SO2-ZC-R14C基和至多含4个碳原子且任意被取代的烷基和链烯基任意取代的氨基或氨基甲酰基;所有这些基团可被一个或多个选自囟原子、羟基、至多含4个碳原子的烷基、链烯基和烷氧基以及三氟甲基、氰基、游离的、成盐的或酯化的羧基和四唑基任意取代;
所述式(Fc)的产物呈所有可能的外消旋、对映和非对映异构的异构体，及其无机和有机酸或无机和有机碱的加成盐。
更具体地说，本发明的一个主题是以上定义的用途，其特征在于式(F)产物符合式(Fa)
其中R2a和R3a可相同或不同，选自-氢原子，-囟原子，-羟基，-巯基，氰基，硝基，甲酰基，苯甲酰基，至多具有6个碳原子的酰基，-游离的、成盐的或由至多含4个碳原子的直链或支链烷基酯化的羧基，-至多含6个碳原子的直链或支化烷基、烷氧基和烷硫基，苯基，萘基，苄基和苯硫基，所有这些基团可被一个或多个相同或不同的基团取代，这些基团选自囟原子、羟基、至多含4个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氰基、酰基、游离的、成盐的或酯化的羧基、四唑基和异噁唑基，
-以下基团氨基，一或二烷氨基，氨基甲酰基，吡咯基，吗啉代，哌嗪基，吡咯基甲基，吗啉代甲基，哌嗪基甲基，吡咯基羰基，吗啉代羰基，哌嗪基羰基，所有这些基团的哌嗪基在第二个氮原子上可被烷基或苯基任意取代，这些烷基和苯基本身可被一个或多个选自囟原子、羟基、硝基、至多含4个碳原子的烷基、烷氧基或酰基、三氟甲基、氰基、游离的、成盐的或酯化的羧基、四唑基和异噁唑基取代，A1a，A2a，A3a和A4a可相同或不同，代表氮原子和
基，从而R4a基代表R1a基，而R1a代表-氢原子，羟基，氰基，游离的，成盐的或由至多含4个碳原子的烷基酯化的羧基，-烷基，链烯基，烷氧基，酰基或烷硫基(这些基团是直链或支化的且含有至多7个碳原子)，苯基，苄基，苯氧基，苯硫基，所有这些脂基或环基可被一个或多个选自囟原子、羟基、硝基、至多含4个碳原子的烷基、烷氧基或酰基、三氟甲基、氰基、游离的、成盐的或由至多含4个碳原子的烷基酯化的羧基、四唑基和异噁唑基的基团任意取代，或R4a代表＝C-R5a-Ya，其中-R5a代表-CH2-、-NH-、-O-、-OCH2-或-SCH2-基，Ya代表被四唑基或异噁唑基取代的苯基，或被一个或多个以下基团任意取代的联苯基，所述取代基选自羟基，囟素，至多含4个碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，氰基，硝基，游离的、成盐的或酯化的羧基，四唑基和异噁唑基，所述式(Fa)的产物呈全部可能的外消旋、对映和非对映异构的异构体形式及其无机和有机酸或无机和有机碱的加成盐。
本发明的更具体的目的是如上定义的应用，其特征在于式(F)的产物符合权利要求4中定义的式(Ⅰ)。
在特别优选的式(Ⅰ)产物中，也有符合下列各式的产物，其中R2B、R3B和-R5-YB如上述定义，n-bu代表正丁基
在上述各式的产物中，YB特别代表联苯基，该联苯基被游离的、盐化的或酯化的羧基;氰基;任意盐化的四唑基或如上定义的-(CH2)m1-SO2-X-R14取代。
下列实施例说明本发明但不是为了限制本发明。
在下列实施例的分析结果中，所用术语为aromatic-芳族;heterocycle-杂环;Sepectrum-谱;mobileproton-流动质子;nujol-液体石蜡;Analysis-元素分析;Calculated-计算值;Found-实验值;Central-中心;strong general absorption-强的一般吸收;pyridine-吡啶;approx-约;absorption-吸收;region-区;complex-复合;heteroatom-杂原子;conjugated system-共扼体系;shoulder-肩峰。
实施例14′-〔〔3-丁基-4-喹啉基〕甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯将475mg电解锌、275mg四(三苯基膦)钯、2.08g 4-(溴甲基)(1，1-联苯基)-2-甲酸甲酯(按EP0025331制备的)加入13cm3四氢呋喃中。加入503mg在下述制备的步骤F中制得的3-丁基-4-氯喹啉。在超声浴中搅拌15小时，使温度升至65℃。加50cm30.1N盐酸，用乙酸乙酯进行萃取，萃取液用氯化钠饱和溶液洗涤，干燥并蒸发至干。在硅胶上层析后(洗脱剂氯仿-己烷-乙酸乙酯100-100-10)，得到624mg所期望的产物。
IR CHCl3COOMe1720 to 1436cm-1aromatic and heterocycle1615，1600，1574，1508cm-1制备实施例13-丁基-4-氯喹啉用下列方法制备实施例1初始所用的产物步骤A2-丁基-3-氧代丁二酸二乙酯在40℃下将2.3g钠和150cm3乙醇搅拌1小时制得乙醇钠溶液，将100cm3乙醚然后13.55cm3草酸二乙酯加入该溶液。将该混合物加热回流15分钟，稍微冷却一下并加入50cm3己酸乙酯，在回流下搅拌3小时，再在30-35℃下搅拌16小时。加50cm3水，倾析分出水相，用乙醚洗涤两次并用2N盐酸酸化。用乙醚萃取3次，用水然后用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥并蒸发至干。所得产物(9.5g)直接用于下列步骤。
步骤B2-丁基-3-(苯氨基)-2-丁二酸二乙酯将1g苯胺与2.65g上面步骤A中制得的产物和150mg siliporiteRNK10的混合物在75℃下搅拌3天，将该反应混合物冷却并在硅胶上进行层析(洗脱剂己烷-乙酸乙酯9-1)。得到1.55g所要求的产物。
IR Spectrum(CHCl3)＝C-NH3260cm-1C＝O1733，1656cm-1C＝C+aromatic1610，1596，1584，1500cm-1步骤C3-丁基-1，4-二氢-4-氯代-2-喹啉甲酸乙酯和3-丁基-4-羟基-2-喹啉甲酸乙酯将2.5g上面步骤B中制得的产物与30cm3二苯醚的混合物用250℃的金属浴加热30分钟。让该混合物回到室温，分离，用戊烷洗涤，收集到1.82g所要的产物。
IR Spectrum(CHCl3)＝C-NH3425，3383cm-1C＝O1746，1706cm-1other C＝O，1624，1605，1585，1572，1532cm-1C＝C，aromatic步骤D3-丁基-1，4-二氢-4-氧代-2-喹啉甲酸将1.8g上面步骤C中制得的酯与25cm3苏打水溶液在60℃下加热1小时。将该混合物冷却并用2N盐酸酸化，过滤，用水洗涤并在60℃下减压干燥。得到1.58g所要求的产物。
NMR Spectrum(60 mHz，DMSO，ppm).
0.89(t)CH3-CH2-CH2-CH21.39(m)C-C-C-C2.78C-C-C-C-7.30(t)-7.63(t)H6and H77.80(d)-8.08(d)H5and H811.64mobile proton
步骤E3-丁基-4(1H)喹诺酮将1.55g上面步骤D中制得的产物和10cm3二苯醚在250℃下加热30分钟。将该混合物冷却，过滤，用戊烷洗涤并减压干燥。得到1.17g产物，将其溶于80cm3己醇并在活性炭存在下回流处理15分钟，然后在hyflosupercel上过滤，蒸出乙醇至干，将残留物溶于戊烷，过滤，用戊烷洗涤并在50℃下减压干燥。得到0.971g所要求的产物。
IR Spectrum(CHCl3)(两种形式烯醇和酮的混合物)＝C-NH3440cm-1other C＝O，1632，1590，1570，1558，1524，1506cm-1C＝C，aromatic步骤F3-丁基-4-氯喹啉将515mg上面步骤E中制得的产物与0.6cm3的磷酰氯的混合物在120℃下加热2小时。将该混合物冷却，加10cm3水，用浓氢氧化铵碱化至pH为9。用二氯甲烷萃取两次，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥并蒸发至干。将残留物溶于30cm3乙醇并在活性炭存在下回流处理15分钟，然后在hyfolsupercel上过滤，得到511mg所要求的产物NMR CDCl3(250 MHz)CH3-CH2-CH2-CH2-C- 0.98(t)CH3-CH2-CH2-CH2-C- 1.45(m)CH3-CH2-CH2-CH2-C- 1.68(m)CH3-CH2-CH2-CH2-C- 2.96(m)7.63(dt)aromatic H′s 7.72(dt)吡啶核 H 8.10(dd)8.94(s) 8.25(dd)
实施例24′-〔(3-丁基-4-喹啉基)甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸将550mg实施例1中制得的产物加入16cm3苏打和3cm3甲醇中。在80℃下搅拌3小时30分钟。加入1cm3苛性苏打碱水和1cm3甲醇，将该混合物再加热7小时。蒸出甲醇，将所得混合物溶于水中并用浓盐酸酸化，过滤，将沉淀物溶于水中并用水洗涤，在60℃下减压干燥24小时。通过加热将该沉淀物溶于50cm3二氯甲烷。过滤，然后蒸发并在硅胶上层析(洗脱剂二氯甲烷本身，然后二氯甲烷-甲醇9-1)。将洗脱液过滤，蒸发并溶于乙醚。在五氧化二磷存在下于60℃减压干燥结晶的产物。得到422mg所要求的产物。
IR Spectrum(nujol)C＝O1695cm-1aromatics+heterocyclic1610，1595，1575，1510cm-1AnalysisC27H25NO2＝395.51CalculatedC% 81.09 H% 6.37 N% 3.54Found82.00 6.30 3.40实施例34′-〔〔2-丁基-4-喹啉基〕甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯如实施例1所述进行操作，但用500mg如下所述在制备实施例3的步骤D中制得的2-丁基-4-氯喹啉作为原料，将其加入475mg电解锌、275mg四(三苯基膦)钯和2.075g如实施例1中所述制备的〔〔2′-甲氧羰基)(1，1′-联苯基)-4-基〕甲基溴化锌于13cm3四氢呋喃中的预先制备的溶液中。在硅胶上层析后(洗脱剂∶氯仿-己烷-乙酸乙酯100-100-10)，得到621mg所要求的产物。
在实施例3开始时所用的产物如下制备制备实施例32-丁基-4-氯喹啉步骤A将70.8g碳酸乙酯在50cm3乙醚中的溶液加入预先用庚烷洗涤的27.3g 50%的氢化钠油悬浮液和250cm3乙醚中。搅拌10分钟，用30分钟加入30g 2-己酮，将所得混合物加热回流2小时。加入35cm3含12cm3乙醇的乙醚并在室温下搅拌16小时。冷至0℃后，加入36cm3乙酸于300cm3水中的溶液，然后加入12cm3饱和碳酸氢钠溶液，pH为7。用乙醚进行萃取，萃取液用水洗涤，干燥，蒸发至干。在70℃和3mbar减压下蒸馏后，得到32.5g所要求的产物。
NMR SpectrumCH3-CH20.91ppmcentral CH2′s 1.34-1.59ppm
2.55ppm(t)CO2Et 1.28ppm(t)4.20ppm(q)
3.44ppm(s)步骤B3-(苯氨基)-2-庚酸乙酯如制备实施例步骤B所述进行操作，但用45g上面步骤A制得的产物作原料。在硅胶上层析后(洗脱剂己烷-乙酸乙酯(95-5)，得到28.7g所要求的产物。
IR Spectrum(CHCl3)NH3260cm-1C＝O1648cm-1C＝C+aromatic1612，1594，1588cm-1
步骤C2-丁基-4(1H)-喹诺酮如制备实施例1的步骤C所述进行操作，但用28.7g上面步骤13的化合物作原料。得到16.95g所要求的产物。m.p.＝140℃。
IR Spectrum(CHCl3)＝C-NH3428cm-1+strong general absorptionC＝O+C＝C+C＝N+1636，1596，1547，1502cm-1aromatics步骤D4-氯-2-丁基喹啉如制备实施例1的步骤F所述进行操作，但用4g上面步骤C中制得的化合物作原料，得到3.89g所要求的产物。
NMR CDCl3CH3-CH2-CH2-CH20.97(t)CH3-CH2-CH2-CH21.45(m)CH3-CH2-CH2-CH21.72(m)CH3-CH2-CH2-CH22.95(m)
实施例44′-〔(2-丁基-4-喹啉基)甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸将614mg实施例3中制得的产物加入10cm31N的苏打和10cm3乙醇。将该混合物在70℃下加热2小时。蒸出乙醇，将残留物溶于水中并用1N盐酸酸化。滤出沉淀物，用水洗涤并在60℃下减压干燥。将沉淀物溶于回流的乙醇中，用活性炭处理，过滤后将其蒸发并在硅胶上层析(洗脱剂二氯甲烷-乙醇9-1)。用乙醚结晶后，得到363mg所要求的产物。
盐酸盐的制备将上面制得的产物溶于20cm30.1N的苏打和10cm3N的苏打中。用浓盐酸将该透明的溶液酸化至pH＝1。过滤出白色沉淀，在水中洗洛并在60℃下减压干燥。用乙醚进行重结晶，再次进行过滤。得到180mg所要求的盐酸盐。M.p.＝approx.227℃.
AnalysisC27H25NO2＝395.51CalculatedC% 81.99 H% 6.37 N% 3.54Found81.8 6.50 3.40AnalysisC27H26NClO2＝431.97CalculatedC% 75.07 H% 6.06 N% 3.24 Cl% 8.21Found75.4 6.1 3.1 8.1IR Spectrum(Nujol)Absorption OH/NH regionapprox.2640cm-1C＝O complex1725cm-1(sh)，1720cm-1(max)1708cm-1(max)aromatics+heterocyclic1640，1600，1518，1495cm-1实施例54-〔(3-丁基-4-喹啉基)氨基〕苯甲酸将0.520g在制备实施例1的步骤F中制得的产物和0.390g 4-氨基苯甲酸加入6cm32N的盐酸。将该溶液加热回流63小时，滤出沉淀，用水洗涤，溶于10cm32N苏打于40cm3水的溶液中，然后用乙酸乙酯洗涤。将水相溶于乙酸，过滤出沉淀，用水洗涤，分离出来并溶于乙醚。干燥后，得到220mg所要求的产物。m.p.＝276℃。
盐酸盐的制备将156mg上面制得的产物在10cm3二氯甲烷-乙醇的50-50混合物中搅拌，然后回流和过滤。蒸发后，将无水萃取液溶于96%乙醇，加浓盐酸直至pH达到1左右。再次进行蒸发并用乙醚进行重结晶。过滤后在65℃下减压干燥，得到162mg所要求的盐酸盐。
AnalysisC20H20N2O2，HCl＝356.85CalculatedC% 67.32 H% 5.93 N% 7.85 Cl% 9.93Found67.0 6.0 7.6 10.0IR Spectrum(Nujol)OH/NH3260cm-1-C＝O1736，1668cm-1aromatics，heterocyclic1605，1570，1518，1500cm-1and NH2实施例64-〔〔2-丁基-4-喹啉基)氧基〕甲基〕苄腈将0.6g在制备实施例3的步骤C中制得的产物溶于30cm3无水丙酮。加入0.828g碳酸钾，搅拌10分钟并加入1.16g 4-(溴甲基)苄腈。将该反应介质回流3小时。蒸出丙酮并将残留物溶于100cm3水。水相用50cm3乙酸乙酯萃取3次。有机相用100cm3饱和氯化铵溶液洗涤，干燥并蒸发。在硅胶上层析后(洗脱剂二氯甲烷-甲醇98-2)，得到0.78g所要求的产物。m.p.＝74℃。
IR Spectrum(CHCl3)C≡N2236cm-1C＝C1621，1598cm-1aromatic1568，1507cm-1实施例74-〔〔(2-丁基-4-喹啉基)氧基〕甲基〕苯甲酸盐酸盐将0.75g实施例6中制得的产物加入20cm3乙醇。搅拌后，加入2.1cm35N的苏打。将反应介质加热回流1夜，然后冷至0℃并用浓盐酸酸化。过滤出所得的结晶，然后溶于20cm3乙醇和15cm3浓苏打。将该溶液加热回流2小时，然后冷至0℃，用浓盐酸酸化，然后在0℃下搅拌1小时。用水洗涤所得的结晶并在90℃下干燥。得到0.45g所要求的产物。m.p.＝143℃。用20cm3乙醇重结晶后，得到0.295g所要求的产物。m.p.＝145℃。
AnalysisC21H21NO3，HCl＝371.81CalculatedC% 67.82 H% 5.9 N% 3.76 Cl% 9.53Found67.5 6.1 3.6 9.2IR Spectrum(Nujol)C＝O1700cm-1C＝C，C＝N，aromatic1640，1612，1599，1576，1536，1490cm-1实施例84′-〔〔(2-丁基-4-喹啉基)氧〕甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯如实施例6中所述进行操作，但用0.45g制备实施例3的步骤C中制得的产物于25cm3无水丙酮中的溶液作为原料并使用0.6g碳酸钾和0.7g 4-(溴甲基)(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯(按EP0253310制备)。在硅胶上层析后(洗脱剂二氯甲烷-甲醇98-2)，得到0.8g所要求的产物。m.p.＝105℃。
IR Spectrum(CHCl3)COOMe1720，1436cm-1aromatic，heteroatom1620，1598，1568，1507，1485cm-1实施例94′-〔〔(2-丁基-4-喹啉基)氧〕甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸将0.75g实施例8中制得的产物加入120cm31N的苏打。将该溶液在90℃下加热5小时，然后加入20cm3乙醇。将该介质在90℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1夜。蒸出乙醇，将残留物冷至0℃并用浓盐酸酸化。在0℃搅拌1小时后，分离出结晶，用水洗涤并在50℃下干燥。收集到0.70g产物，用150cm3乙醇重结晶。得到550mg所要求的产物m.p.＝145℃。
AnalysisC27H25NO3＝411.51CalculatedC% 78.8 H% 6.12 N% 3.4Found78.6 6.12 3.3IR Spectrum(Nujol)Absorption OH/NH region＞＝O1710cm-1heterocycle and aromatic1599，1570，1499cm-1实施例104-〔(2-丁基-4-喹啉基)氧〕苯甲酸乙酯将0.950g在制备实施例3的步骤D中制得的产物和2.2g 4-羟基苯甲酸乙酯混合在一起并在搅拌下加热至170℃保持半小时。冷却后，该反应介质在硅胶上层析(洗脱剂己烷-乙酸乙酯9-1)。得到0.250g所要求的产物。
IR Spectrum(CHCl3)C＝O1714cm-1heterocycle and aromatic1621，1609，1598，1564，1498cm-1实施例114-〔(2-丁基-4-喹啉基)氧〕苯甲酸盐酸盐a)4-〔(2-丁基-4-喹啉基)氧〕苯甲酸将250mg实施例10中制得的产物加入6cm32N的苏打和5cm3乙醇。将该混合物加热至80℃保持1小时，蒸出乙醇并将残留物溶于水中。
b)盐酸盐的制备将2N盐酸加入上面制得的溶液中直至pH＝1，接着过滤，用水洗涤，干燥并用戊烷重结晶该产物。在五氧化二磷存在下，于60℃和减压下干燥该结晶。得到204mg所要求的产物。
AnalysisC20H19NO3，HCl＝357.84CalculatedC% 67.13 H% 5.63 N% 3.91 Cl% 9.91Found67.1 5.5 3.8 9.9IR Spectrum(Nujol)Absorption OH/NH region
C＝O1704cm-1conjugated system+ aromatic1644，1608，1594，1538，1500，1490cm-1实施例124-〔(2-丁基-4-喹啉基)氨基〕苯甲酸盐酸盐将0.840g在制备实施例3的步骤D中制得的产物和0.640g氨基苯甲酸加入150cm31N的盐酸。将该溶液加热回流3小时，过滤所得的沉淀物，用水洗涤并在60℃下减压干燥。得到0.830g所要求的产物。
AnalysisC20H20N2O3，HCl＝356.85CalculatedC% 67.32 H% 5.93 N% 7.85 Cl% 9.93Found67.1 5.9 7.7 9.6IR Spectrum(Nujol)Absorption OH/NH regionC＝O1710cm-1aromatic+heterocycle1640，1613，1591，1554，1517，1495cm-1实施例134′-〔(3-丁基-4-肉啉基)甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯如实施例1中所述进行操作，但用1.1g后面所述制备的步骤C中制得的产物，1.83g 4-(溴甲基)(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯(按EP0253310制备)、0.4g乙醇锌、700mg四(三苯基膦)钯于100cm四氢呋喃中的溶液作为原料。将该反应介质在超声下放置15小时，然后溶于水中并用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，干燥并蒸发。在硅胶上层析后(洗脱剂二氯甲烷-乙腈8-2)，得到760mg所要求的产物。
IR Spectrum(CHCl3)C＝O1720cm-1
在实施例13初始时所用的产物3-丁基-4-氯肉啉的制备步骤A2-(1-己炔基)苯胺将32mg碘化铜和140mg双(三苯基膦)氯化钯以及2.3cm31-己炔加入4.4g 2-碘代苯胺于100cm3三乙胺中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌15小时，然后蒸发至干并溶于乙醚，滤出不溶部分，用乙醚洗涤，蒸发醚馏分至干。将残留物在硅胶上层析(洗脱剂己烷-乙酸乙酯(9-1))。得到3.27g所要求的产物。
IR SpectrumC6H4-NH23486cm-1NH2def+aromatic1613，1570，1493cm-1步骤B3-丁基-4-羟基肉啉将2g亚硝酸钠于60cm3水中的溶液在0℃下加入3.2g上面步骤A制得的产物于100cm3浓盐酸中的0℃的悬浮液中，将该混合物在0℃下搅拌1小时30分钟，然后在100℃下搅拌1小时。将该反应介质倒入100cm3冰冷的水中，分离并用冰冷的水洗涤。将湿产物溶于100cm水中并用浓氢氧化铵碱化。分离后，残留物用水洗涤并在70℃下减压干燥。得到1.47g所要求的产物。m.p.＝180℃。
IR SpectrumNujolAbsorption OH/NH region
步骤C3-丁基-4-氯肉啉如制备1的步骤F所述进行操作，但用1.2g上面步骤B中制得的产物作原料并使用10cm3磷酰氯。在硅胶上层析后(洗脱剂己烷-乙酸乙酯(6-4))，得到1.16g所要求的产物。m.p.＜50℃。
IR SpectrumCHCl3C＝C+aromatic1616，1558cm-1
实施例144′-〔(3-丁基-4-肉啉基)甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸如实施例2所述进行操作，但用700mg实施例13中制得的产物于10cm32N苏打和20cm3乙醇中的溶液作原料。将该反应介质回流2小时，倒入水中并加浓盐酸酸化。用水洗涤沉淀物，减压干燥并用20cm3乙腈重结晶。得到0.27g所要求的产物。m.p.＝210℃。
AnalysisC26H24N2O3，HCl＝396.489CalculatedC% 78.76 H% 6.1 N% 7.06Found78.6 6.0 7.1IR Spectrum(Nujol)Absorption OH/NH regionC＝O1718cm-1conjugated system1622，1598，1576，1558，1522cm-1+aromatic实施例154-〔〔(3-丁基-4-肉啉基)氧〕甲基〕苄腈如实施例6中所述进行操作，但用制备实施例13的步骤B中制得的产物和4-(溴甲基)苄腈作原料。
实施例164-〔〔(3-丁基-4-肉啉基)氧〕甲基〕苯甲酸如实施例7中所述进行操作，但用实施例15中制得的产物作原料。
实施例174′-〔〔(3-丁基-5-甲硫基-4-喹啉基)氧〕甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯将1.1g下述制备的步骤D中制得的产物和1.63g 4-(溴甲基)(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯(按EP0253310制备)于50cm3丙醇中进行搅拌制得溶液，加入1.2g碳酸氢钾。将该反应介质回流2小时。分离出悬浮液，用丙酮洗涤不溶部分，过滤并干燥。在硅胶上层析后(洗脱剂乙酸乙酯-己烷5-5)，得到1.8g所要求的产物。
IR Spectrum(CHCl3)1720，1435cm-1aromatic+1600，1593，1557，1505，1483cm-1heteroatom制备实施例173-丁基-5-甲硫基-4(1H)喹诺酮步骤A2-丁基-3-〔(3-(甲硫基)苯基〕氨基〕-2-丁二酸二乙酯将50mg对甲苯磺酸加入4.3g 2-丁基-3-氧代丁二酸二乙酯与2cm33-(甲醇基)苯胺在100cm3甲苯中的溶液。将该混合物回流搅拌4小时，同时除去所生成的水。蒸发至干后，将残留物在硅胶上层析(洗脱剂含30%己烷的二氯甲烷)，得到5.1g所要求的产物。m.p.＝55℃。
IR Spectrum(CHCl3)＝C-NH complex3240cm-1C＝O1732-1658cm-1C＝C+aromatic1598，1583，1488cm-12-丁基-3-氧代丁二酸二乙酯的制备将100cm乙醚然后13.55cm3草酸二乙酯加入乙醇钠的溶液中，该乙醇钠溶液是通过将2.3g钠和150cm3乙醇在40℃下搅拌1小时而制得的。将该混合物的热回流15分钟，略微冷却，加入50cm3己酸乙酯。在回流下搅拌3小时，在30-35℃下搅拌16小时。加入50cm3水，倾析分离出水相，用乙醚洗涤2次，用2N盐酸酸化。用乙醚萃取3次，用水然后用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥并蒸发至干。得到9.5g产物，原样用于下列步骤。
步骤B3-丁基-1，4-二氢-5-(甲硫基)-4-氧代-2-喹啉甲酸乙酯将1g步骤A中制得的产物在250℃下加热45分钟。将其冷却并在硅胶上层析粗反应产物(洗脱剂二氯甲烷)。得到200mg所要求的产物。m.p.＝80℃。
IR Spectrum(CHCl3)NH Complex3330cm-1(F)1743cm-1，1707(f)
步骤C3-丁基-1，4-二氢-5-(甲硫基)-4-氧代-2-喹啉甲酸盐酸盐将0.63g上面步骤B中制得的产物于10cm 1N的苏打溶液中在回流下搅拌2小时。将该混合物倒入冰冷的水中，用浓盐酸酸化，分离，用水洗涤，干燥，在100cm3乙酸乙酯中成为糊状物。得到495mg所要求的产物。m.p.＝240℃。
IR Spectrum(Nujol)Absorption OH/NH3328cm-1C＝O1744cm-1
步骤D3-丁基-5-(甲硫基)-4-(1H)-喹诺酮将390mg步骤C中制得的产物在260℃下加热5分钟。得到300mg所要求的产物。m.p.＝144℃。
IR Spectrum(CHCl3)＝C-NH3365cm-1
实施例184′-〔〔(3-丁基-1，4-二氢-5-(甲硫基)-4-喹啉基)氧〕甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸二乙胺盐将1.8g实施例17中制得的产物与20cm 5N苏打溶液在20cm3乙醇中的混合物在回流下搅拌2小时。将该混合物倒入水中并用磷酸氢钠酸化，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，干燥并蒸发至干。残留物在硅胶上层析(洗脱剂二氯甲烷-甲醇(9-1))。将所得产物溶于50cm3乙酸乙酯，加入0.15cm3二乙胺并搅拌30分钟。分离后，用10cm3乙酸乙酯然后用50cm3异丙醚洗涤两次，残留物在室温下干燥。得到380mg所要求的产物。m.p.＝160℃。
AnalysisC32H38N2O3S＝530.735CalculatedC% 72.42 H% 7.22 N% 5.28 S% 6.04Found71.6 7.1 5.1 5.9IR Spectrum(CHCl3)NH2
and/or -N-H
-H type absorption approx.3100 2200cm-1C＝O+aromatic1624，1592，1558，1516cm3实施例193-丁基-4-〔(2′-甲氧羰基)(1，1′-联苯基)-4-基〕甲氧基〕-2-喹啉甲酸乙酯如实施例8所述进行制备，但用0.2g制备实施例1的步骤C中制得的产物于5cm3无水丙酮中的溶液作为原料，加入0.2g碳酸钾。搅拌后，加入0.21g 4-(溴甲基)(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲基(按EP0253310制备)。在硅胶上层析后(洗脱剂二氯甲烷-甲醇99-1)，得到180mg所要求的产物。
IR Spectrum(CHCl3)＝O3100-2200cm-1conjugated system+aromatic1618，1599，1584，1562，1492cm3
实施例203-丁基-4-〔〔2′-羧基-(1，1′-联苯基)-4-基〕甲氧基〕-2-喹啉甲酸如实施例9所述进行操作，但用0.3g实施例19中制得的产物于5cm浓苏打中的溶液作为原料。加入2cm3水和5cm乙醇，将该混合物在回流下加热3小时。蒸出乙醇，将该溶液冷至0℃并用盐酸酸化。分离出结晶，用水洗涤并干燥。用10cm3含约1%二甲基甲酰胺水重结晶，得到0.176g所要求的产物。m.p.＝162℃。
AnalysisC28H25NO5＝455.52CalculatedC% 73.12 H% 5.68 N% 3.16Found72.8 5.7 3.1IR Spectrum(Nujol)＝O1710，1672cm-1aromatic+heteroatom1645，1615，1603，1522，1485cm3实施例214′-〔〔(3-丁基-4-喹啉基)氧〕甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸将实施例20中制得的产物在二苯醚中于250℃下加热5分钟进行脱羧反应而得到本产物。
实施例224′-〔(2-苯基-4-喹唑啉基)甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯预先由400mg锌在1cm四氢呋喃和1.53g 4′-(溴甲基)(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯(参见P.KNOCHEL J.Org.Chem.1988，53卷，5789-5791页)中制备〔〔2′-(甲氧羰基)(1，1′-联苯基)-4-基〕甲基〕溴化锌。向如此制得的溶液中加入240.69mg 4-氯-2-苯基喹唑啉和115mg四(三苯基膦)钯配合物，将整个混合物在50℃下放置6小时。将反应介质倒入水/冰/乙酸混合物中。用乙酸乙酯萃取水相。有机相用水和氯化钠饱和水溶液洗涤，干燥并蒸发。在硅胶上层析后(洗脱剂乙酸乙酯-己烷1-9然后2-8)，得到260mg所要求的产物。用异丙醚重结晶后，m.p.＝121-122℃。
IR Spectrum(CHCl3)C＝O1722cm-1
实施例234′-〔(2-苯基-4-喹唑啉)甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸将240mg实施例22中制得的产物加入2cm3乙醇中，并加入0.55cm32N苏打。将该溶液在室温下搅拌2天，然后回流2小时。然后该溶液蒸发至干，溶于水中并用浓盐酸中和。滤出沉淀物，干燥并用水-异丙醇混合物(10-90)重结晶。得到150mg所要求的产物。m.p.＝210℃。
AnalysisC28H20N2O2＝416.48CalculatedC% 80.75 H% 4.84 N% 6.72Found80.7 4.9 6.7IR Spectrum(Nujol)C＝O1698cm-1aromatic1618，1600，1572，1548，1518，1498cm3实施例244′-〔(2-丁基-4-喹唑啉基)甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸如实施例22中所述进行操作，但用在上述制备的步骤C中制得的4-氯-2-丁基喹唑啉作为原料，如实施例22中所述制备有机锌。
用于实施例24的4-氯-2-丁基喹唑啉的制备步骤AN-(2-(氰基苯基)戊酰胺将10g邻氰基苯胺溶于50cm3无水吡啶中，然后加入11.2cm3戊酰氯并将混合物回流2小时。将该反应混合物倒入100cm3冰冷的水中并用2N HCl水溶液酸化至pH＝7。用乙酸乙酯进行萃取，再合并有机相，首先用100cm3水然后用100cm3饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用无水硫酸镁脱水，过滤并蒸发。所得固体在异丙醚中成为糊状物，接着过滤并蒸发。得到13.7g所要求的产物。m.p.＝76℃。
IR Spectrum(CHCl3)-NH3416cm-1-C≡N2222cm-1aromatic+amide1605，1583，1520cm3步骤B2-丁基-4-氧代喹唑啉将13.7g在步骤A中制得的产物溶于150cm二噁烷中。加入400cm3苏打溶液，然后加入18cm330%过氧化氢。将该混合物回流2小时，加入乙酸直至pH＝3，然后加入28%氢氧化铵直至在冰浴中pH＝8。过滤，然后用水洗涤并在50℃下减压干燥。得到10.56g所要求的产物。m.p.＝156℃IR Spectrum(CHCl3)＝/NH-3385cm-11674cm-1aromatic1613，1565cm3步骤C2-丁基-4-氯喹唑啉在0℃和磁力搅拌下，将100mg在步骤B中制得的产物加入1cm3磷酰氯，然后加入85μl N，N′-二异丙基乙胺。让该混合物升至室温，加热回流2小时，然后让其降至室温。将其蒸发至干，然后溶于极少的二氯甲烷中，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。用乙酸乙酯进行萃取，萃取液用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。所得残留物在硅胶上纯化(洗脱剂二氯甲烷-乙酸乙酯95-5)。得到28mg所要求的产物，直接使用。
实施例254′-〔(2-丁基-4-喹唑啉基)甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸如实施例23中所述进行操作，但用实施例24中制得的产物作为原料。
上面的实施例说明了本发明但并未限制本发明，除在上面实施例中所述的产物外，如下定义的式(Ⅰ)产物构成了可在与实施例26-29同样的发明范围内制得的产物实施例264′-〔〔〔3-丁基-2-(羟甲基)-4-喹啉基〕氧〕甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯。
实施例274′-〔〔〔3-丁基-2-(羟甲基)-4-喹啉基〕氧〕甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸。
实施例284-〔2-〔(2-丁基-4-喹啉基)氧〕乙基〕苯甲酸甲酯。
实施例294-〔2-〔(2-丁基-4-喹啉基)氧〕乙基〕苯甲酸。
如前面的实施例所述制备实施例26-29。
甲酸27和29分别由它们的甲基酯26和28制备并用它们的熔点表征，该熔点分别是实施例27产物为174℃而实施例29产物为205℃。
制备实施例303-丁基-1，4，5，6，7，8-六氢-4-氧代-1-喹啉将1g步骤a)中制得的产物加入60ml甲醇。加入约10mg氧化铂并将该混合物在约200毫巴的压力下氢化。
在室温下搅拌约3小时后，过滤该溶液并蒸发。
层析后(洗脱剂二氯甲烷-甲醇98-2)，得到0.6g所要求的产物。m.p.＝220℃。
IR Spectrum in chloroform＝C-N-H 3430cm-1
1632cm-1conjugated systems1538cm-1，1510cm-1实施例30B4′-〔〔(3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氢-4-喹啉基)氧〕甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯，以及A4-〔(3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氢-4-氧代-1-喹啉基)甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯将0.4g制备实施例30制得的产物加入10ml无水丙酮。
加入0.52g碳酸钾和0.6g溴甲基-(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯。
将该混合物加热回流1夜，然后将该反应介质倒入100ml水中，水相用3×50ml乙酸乙酯萃取。
将其干燥并蒸发至干。层析后(洗脱剂二氯甲烷-甲硫98-2)，得到0.15g所要求的产物B以及0.45g产物A。
实施例314′-〔((3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氢-4-喹啉基)氧)甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸，以及4′-〔(3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氢-4-氧代-1-喹啉基)甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸a)4′-〔(3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氢-4-氧代-1-喹啉基)甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸将0.43g实施例30中制得的产物A加入10ml标准苏打溶液。
将该混合物在60℃下加热1小时，搅拌约1小时，并加入1ml乙醇。
在约40℃下搅拌1夜。冷至室温后，加入冰醋酸直至该酸结晶。
搅拌约1小时后，将该介质分离，用水然后用乙醚洗涤。
用80ml乙醇进行重结晶，得到0.310g所要求的产物，m.p.＝260℃。
IR Spectrum in NUJOL
1672cm-1Conjugated system C＝O 1630cm-1C＝O 1600cm-1
b)4′-〔((3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氢-4-喹啉基)氧)甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸用实施例30中制得的产物B作原料，以及用实施例30的产物A作原料在与上面a)中相同的条件下进行，得到所要求的产物。
制备实施例32步骤A3-丁基-4-羟基-2，6-喹啉二甲酸2-乙基-6-甲基酯a)2-丁基-3-〔(4-甲氧基羰基)苯基)氨基〕-2-丁烯二酸二乙酯将27.8g 4-氨基苯甲酸甲酯和47g 2-丁基-3-氧代丁二酸二乙酯混合在一起，加入2g活性siliporite。
将该混合物在60℃下搅拌约30小时。层析后(洗脱剂己烷-乙酸乙酯95-5)，得到70g所要求的产物。
b)3-丁基-4-羟基-2，6-喹啉二甲酸2-乙基-6-甲基酯将70g在上面a)中制得的产物与70ml DOWTHERM混合。
将该混合物在约250℃加热约30分钟，冷却，在乙醚中成为糊状物，分离。
得到45g所要求的产物。m.p.＝160℃IR Spectrum in chloroform＝C-NH-3422cm-1，3380cm-11742cm-1，1715cm-1，1631cm-1aromatic 1603cm-1C＝C 1577cm-11525cm-1步骤B3-丁基-4-羟基-6-喹啉甲酸a)3-丁基-1，4-二氢-4-羟基-2，6-喹啉二甲酸将40g在上面步骤F中制得的产物加入150ml浓苏打，加入15ml乙醇。
将该混合物在约80℃下加热约4小时，加入100ml冰和水混合物，整个混合物用浓盐酸酸化，然后分离，用水洗涤并干燥。得到240g所要求的产物。m.p.＞260℃。
b)3-丁基-4-羟基-6-喹啉甲酸将24g在上面a)中制得的产物加入350ml DOWTHERM。将该混合物在约250℃下加热5小时，冷至室温，在醚中成为糊状物，分离，用水洗涤并干燥。
得到27.8g所要求的产物。m.p.＝260℃。
IR Spectrum in NUJOL
1702cm-1，1682cm-1，1640cm-1C＝C 1616cm-1aromatic 1597cm-1，1568cm-1，1492cm-1步骤C3-丁基-6-羟甲基-4-(1H)-喹诺酮将3g在上面步骤B中制得的产物加入800ml四氢呋喃中。
加入1.8g四氢化锂铝，在室温下搅拌约5小时。
加入约5ml THF/水溶液(80/20)，缓慢加入双酒石酸盐的饱和溶液，然后过滤，沉淀物用四氢呋喃洗涤并干燥。
得到2.5g所要求的产物。m.p.＝260℃。
IR Spectrum in NUJOLC＝O 1638cm-1
步骤D3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氢-6-甲基-4(1H)-喹诺酮①(以及3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氢-6-羟甲基-4(1H)-喹诺酮②)将0.5g在上面步骤C中制得的产物加入100ml甲醇中，加入10mg氧化铂并将该混合物在约300毫巴下氢化约24小时。
过滤，然后用甲醇洗涤并干燥。层析后(洗脱剂二氯甲烷-甲醇95-5)，得到0.47g所要求的产物①m.p.＝约260℃。
IR Spectrum in NUJOL，of 1
实施例32B4′-〔((3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氢-6-甲基-4-喹啉基)氧)甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯，以及A4′-〔(3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氢-6-甲基-4-氧-(1-喹啉基)甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯如实施例30中所述进行操作，但用0.45g在上面制备实施例32的步骤D中制得的产物①于20ml无水丙酮中的溶液作为原料，加入0.55g碳酸钾和0.61g溴甲基(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯。
将该混合物加热回流约3小时，将该反应介质倒入100ml水中，水相用3×50ml乙酸乙酯萃取，干燥并蒸发有机相。
层析后(洗脱剂二氯甲烷-甲醇95-5)，得到0.1g产物B以及0.58g产物A。
IR Spectrum in chloroform of product
1725cm-11434cm-1
实施例334′-〔((3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氢-6-甲基-4-喹啉基)氧)甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸，以及4′-〔((3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氢-6-甲基-4-氧代-1-喹啉基)氧)甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸a)4′-〔(3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氢-6-甲基-4-氧代-1-喹啉基)甲基)(1，1′-联苯基)-2-甲酸。
如实施例31中所述进行操作，但用0.4g实施例32中制得的产物A于10ml 2N苏打中的溶液作为原料。
在约60℃下搅拌1夜，将该介质冷至室温，用冰醋酸酸化，倾析，在2N盐酸溶液中成为糊状物，分离，干燥，用50ml乙醇-水49-1混合物重结晶，得到0.220g所要求的产物。m.p.＝255℃。
IR Spectrum in NUJOL
1675cm-1，1628cm-1
b)4′-〔((3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氢-6-甲基-4-喹啉基)氧)甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸用实施例32中制得的产物B作原料，以及用实施例32的产物A作原料在与上面a)相同的条件下进行，可得到所要求的产物。
用在制备实施例32的步骤D中制得的产物2作原料，以及用在该上述步骤D中制得的产物1作原料在与实施例32相同的方式下进行，可得到下列产物B14′-〔((3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氢-6-羟甲基-4-喹啉基)氧)甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯，以及A14′-〔(3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氢-6-羟甲基-4-氧代-1-喹啉基)甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯用上述产物A1和B1作原料并在与实施例33相同的方式下进行，可分别得到下列酸用A1作原料得到4′-((3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氢-6-羟甲基-4-氧代-1-喹啉基)甲基)(1，1′-联苯基)-2-甲酸，用B1作原料得到4′-〔((4-丁基-1，4，5，6，7，8-六氢-6-羟甲基-4-喹啉基)氧)甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸。
实施例34实施例35的甲酸的甲酸酯实施例354′-(((2-(2-甲基丙基)-8-(三氟甲基)-4-喹啉基)氧)甲基)(1，1′-联苯基)-2-甲酸以164℃熔点为特征的实施例34的产物如前面的实施例所述进行制备，但用其甲酸甲酯盐(联苯基的2′位)作为原料，该原料本身也构成实施例34，它是如前面的实施例所述制备的。
上述产物也可以在上述条件下制备并代表实施例36和37。
实施例38药物组合物相应于下列配方制备片剂实施例4的产物 10mg制成片剂的赋形剂 100mg(具体的赋形剂有乳糖、滑石粉、淀粉、硬脂酸镁)。
药理学效果1)对血管紧张肽Ⅱ受体的试验使用由小鼠的肝制得的新鲜的膜制剂。将该组织在polyfron中于50mM Tris缓冲液(pH7.4)里研磨。研磨后，将该组织在30，000g离心3次15分钟，由沉积物所得的中间物溶于pH7.4的Tris缓冲液中。
将最终的沉积物悬浮于pH为7.4的保温缓冲液(20mM Tris，135mM NaCl，10mM KCl，5mm葡萄糖，10mM MgCl2，0.3mM苯甲基磺酰氟，0.1mM杆菌肽，0.2%牛血清清蛋白)中。
将2ml等分部分分入溶血管中，加入125I血管紧张肽Ⅱ(25，000DPM/管)和待研究的产物。产物首先以3×10-5M试验3份。当该试验产物取代了50%以上与受体特别连接的放射性，再按7个浓度的范围进行试验以测定抑制50%与受体特别连接的放射性的浓度。用这种方式测定50%抑制浓度。
通过加入10-5M欧洲专利0253310的实施例94的产物(三份)测定非特异性结合。将沉积物在25℃保温150分钟，放回到0℃的水浴上保持5分钟，真空过滤，用pH7.4的Tris缓冲液漂洗并在闪烁氚核(Triton)存在下计数放射性。
所得结果直接用50%抑制浓度(IC50)，即取代50%固定在试验受体上的特定放射性所需要的试验产物的浓度(nM)来表示。
结果实施例的产物 IC50(nM)4 5402)对分离的门静脉显示的血管紧张肽Ⅱ的对抗活性从颈脱位后的雄性Wistar小鼠(约350g)(IFFA Credo France)中取出门静脉。将其迅速放入室温的生理溶液(如下所述)中。在一个浴中装一个约1mm的环，该浴带有一个含20ml下列生理溶液(以mM计的组成NaCl 18.3，KCl 4.7，MgSO41.2，KH2PO41.2，NaHCO325，葡萄糖11.1，CaCl22.5)的分离元件。将该介质保持在37℃并用97% O和5% CO2的混合物氧化。所加的初始压力为1g，将环静置60～90分钟。为了避免自动浓缩，将Verapamil加入该保温浴(1×10-6M)。
在试验期结束时将血管紧张肽Ⅱ(Ciba血管紧张肽)3×10-8M加入该保温浴并使其与制剂接触1分钟。该操作每30分钟重复一次，在用血管紧张肽刺激两次之间将该组织洗涤3或4次。在用血管紧张肽进行一次新的刺激前15分钟在该浴中加入待试验的化合物。由于使用摩尔的递增浓度，可以计算IC50(对血管紧张肽的响应产生50%抑制的浓度)，以nM表示。
结果实施例的产物 IC50(nM)4 1313)对内皮受体的活性试验由小鼠的后皮加上小脑制备膜制剂。将该组织在POLYTRON中于Tris缓冲液(50mM pH＝7.4)里研磨。
在25℃(W.B.)下研磨30分钟后，将该组织均浆离心(3000g)15分钟(离心2次，将中间物溶于pH7.4的Tris缓冲液中)。
将沉积物悬浮于保温缓冲液(25mM Tris，5μg/ml pepstatine，3μg/ml aprotinine，0.1mM PMSF，3mM EDTA，1mM EGTA，pH为7.4)中。
将2ml等分试样分到溶血管中，加入125I内皮(约50000dpm/管)和待试验的产物。该产物首先以3×10-5M试验3份。当所试验的产物取代50%以上与受体特结合的放射性时，再按7个浓度的范围进行试验以测定抑制50%与受体特结合的放射性的浓度。用这种方式测定50%抑制浓度。
通过加入10-6M内皮(三份)测定非特异结合。将等分试样在25℃保温60分钟，在0℃的水浴中放置5分钟，减压过滤，用pH7.4的Tris缓冲液漂洗，在闪烁Triton存在下计数放射性。
所得结果直接用50%投制浓度(IC50)，即取代50%固定在试验受体上的特定放射性所需的试验产物的浓度(nM)来表示。
结果实施例35的产物的IC50为14，000nM。
4)在同类群迟钝的小鼠中内皮的血管收缩作用的对抗活性的研究注射(4次)累积剂量的内皮(1-3-10-30μg/kg)而产生的血管收缩通过增加对比组的小鼠(Sprogue Dawley)(麻醉然后同类群迟纯)的动脉压来测定。
在内皮浓度范围前10分钟注射待试验产物。对内皮响应的减小表明对抗作用。
实施例35的产物表示了采用1mg/kg(4次)的对抗作用。
勘误表
权利要求
1.制备式(ⅠB)产物的方法
其中R2B和R3B可相同或不同，代表a)氢原子、卤原子、以下基团羟基，巯基，氰基，硝基，磺基，甲酰基，苯甲酰基，至多12个碳原子的酰基，游离的、成盐的或酯化的羧基，C3-7环烷基，至多12个碳原子的酰氧基；b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基或烷硫基，这些基团可以是直链或支化的，至多含6个碳原子且可被任意取代；c)芳基、芳烷基、芳链烯基、芳氧基或芳硫基，其中直链或支化的烷基和链烯基至多含6个碳原子，这些芳基、芳烷基、芳链烯基或芳硫基中芳基代表含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团可任意含有选自氧、氮和硫原子的一个或多个杂原子，且可以被任意取代；d)
其中R6B和R7B或R8B和R9B可相同或不同，代表氢原子；至多含6个碳原子且可被一个或多个选自卤原子和羟基的基团任意取代的烷基或链烯基；含2-6个碳原子且可被至多含6个碳原子的烷氧基取代的烷基或链烯基；芳基或芳烷基，其中直链或支化的烷基至多含6个碳原子，这些芳基和芳烷基中芳基代表含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子且可任意被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、三氟甲基、硝基、烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基和酰基(这些基团至多含有6个碳原子)、游离、成盐或酯化的羧基取代；-(CH2)m1-S(O)m2-X-R14基，其中m1代表一个0-4的整数且m2代表0-2、优选2的整数，-X-R14代表-NH2或X代表-NH-、-NH-CO-、-NH-CO-NH-基或单键，且R14代表烷基、链烯基或芳基，这些基团可任意被取代，或R6B和R7B或R8B和R9B分别与它们所连的氮原子一起构成含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，且可任意取代有选自囟原子、羟基、氰基、三氟甲基、硝基、烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基和酰基(这些基团至多含6个碳原子)、游离、成盐或酯化的羧基的一个或多个基团，或R8B和R9B可相同或不同，代表由至多含6个碳原子的羧酸衍生的酰基；e)上述定义的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R14，A1B、A2B、A3B和A4B可相同或不同，代表氮原子或=C-R4B基，从而R4B代表R1基，而R1代表a)氢原子、羟基、巯基、硝基、氰基、苯甲酰基、至多含12个碳原子的酰基、游离、成盐或酯化的羧基、含3-7个碳原子的环烷基，b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基或烷硫基，这些基团是直链或支化的，含至多6个碳原子且可被任意取代，c)芳基、芳烷基、芳链烯基、芳氧基或烷硫基，其中直链或支化烷基和链烯基至多含6个碳原子，这些芳基、芳烷基、芳链烯基或烷硫基中芳基代表含5或6节的单环基团或由含8-10节稠合环构成的基团，这些基团任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，且可任意被取代，或R4B代表基团-R5-YB，从而R5代表a)至多含4个碳原子且任意被一个或多个选自囟原子、氧代基和-OZ基的基团取代的直链或支链二价亚烷基，其中Z代表氢原子或至多含4个碳原子且可任意被氨基酸取代的直链或支链烷基，b)-NH-、-O(CH2)n或-S(CH2)n-基，其中n代表一个0-4的整数，YB代表-Y1B-B-Y2B基，其中Y1B代表含5或6节或由含8-10节稠合环构成的单环芳基，这些基团任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，且可被一个或多个选自可由R2B或R3B表示的基团的基团任意取代，B代表Y1B和Y2B之间的一单键，或以下二价基团之一-CO-，-CO-NH-，-NH-CO-，-NH-(CH2)n-，-O-(CH2)n-或-S-(CH2)n-，n代表0-4，Y2B代表如果B代表一单键，则氢或卤原子、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、游离的、成盐的或酯化的羧基、四唑或异味噁唑基，或无论B和Y2B与Y1B是否相同或不同，则为Y1B定义的基团，可以理解1)式(ⅠB)的产物中A1B、A2B、A3B和A4B中的至少一个和至多两个代表氮原子且至少一个代表由如上述定义的-R5-YB基取代的次甲基，已经知道，如果A1B，A2B，A3B，A4B之一代表由苄基取代的次甲基，则A1B，A2B，A3B，A4B中的另一个代表-R5-YB，其中YB代表Y1B-B-Y2B基，而Y2B选自Y1B定义的基团。2)式(Ⅰ)的产物不能代表以下产物R2B和R3B之一代表甲基或甲氧基，A1B代表由苄基取代的次甲基，A2B和A4B代表氮原子且A3B代表由苯基取代的次甲基，或者R2B和R3B代表氢原子或甲基且A1B，A2B，A3B和A4B中，有两个代表由苄基取代的次甲基，一个代表氮原子且最后一个代表氮原子或次甲基，或者A1B代表次甲基，A2B代表被甲基取代的次甲基，甲基本身可被羟基或乙酰基取代，A3B代表氮原子，R2B和R3B在6和7位上代表至多含3个碳原子的烷氧基，且A4B代表被-(CH2)n-Ar基取代的次甲基，其中n代表整数0-2，Ar代表芳基，或者A1B代表氮原子，A2B代表=C-R基，其中R4B代表氢原子、任意被一个或多个氟原子或环烷基或羟基、至多含4个碳原子的烷氧基或苯基取代的烷基、环烷基或苯基，A3B代表
，其中R4B代表氢原子、烷基、环烷基、游离、酯化或成盐的羧基、氟基、硝基、苯基或苯烷基。A4B代表
，其中R4B代表-R5-YB基，其中R5代表O(OH2)n基，其中n代表1，YB代表Y1B-B-Y2B，其中Y1B代表被烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基或硝基任意取代的亚苯基，B代表一单键与Y2B代表带有选自以下基团的取代基的苯基，所述取代基为四唑基，CONH四唑基，任意酯化的羧基，CONHSO2Rd(其中Rd代表烷基，任意取代的环烷基或苯基)，和任意带有选自以下基团的另一取代基的苯基，所述取代基为烷基，烷氧基，卤素，三氟甲基，氰基和硝基，或者B代表一单键，Y2B代表氢原子且Y1B具有以上Y2B指出的定义，R2B和R3B选自氢原子；卤原子；羟基；三氟甲基；氰基；硝基；至多含4个碳原子且任意被氨基、C3-8二烷氨基、羟基或至多含4个碳原子的烷氧基取代的烷基；至多含4个碳原子且任意被氟原子取代的烷氧基；至多含6个碳原子的烷硫基；为了分别含至多6和7个碳原子而任意被一个或两个烷基取代的氨基和氨基甲酰基；羧基；至多含4个碳原子的烷氧羰基；至多含4个碳原子的酰基，以下5个化合物是本发明的部分4-[[(2-丁基-4-喹啉基)-氧]-甲基]苯甲酸盐酸盐4′-[[(2-丁基-4-喹啉基)-氧]-(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯4′-[[(3-丁基-5-甲硫基-4-喹啉基)-氧]-甲基]-(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯4′-[[(3-丁基-1，4-二氢-5-(甲硫基)-4-喹啉基)-氧]-甲基]-(1，1′-联苯基)-2-甲酸的二乙胺盐4′-[[(3-丁基-4-喹啉基)-氧]-甲基]-(1，1′-联苯基)-2-甲酸，所述式(ⅠB)的产物呈全部可能的外消旋、对映和非对映异构体形式，以及所述式(ⅠB)产物的无机和有机酸或无机和有机碱的酸加成盐形式，其特征在于a)为了得到式(Ⅳ)产物
(其中R2B′，R3B′和R4B′定义如下，R4B″可与R4B′相同或不同，具有以上R4B指出的定义，其中任意的反应官能团可用保护基任意保护)使式(Ⅲ)化合物
(其中R2B′，R3B′和R4B′的定义分别与权利要求1中的R2B、R3B和R4B的相同，其中任意的反应官能团可用保护基任意保护且Hal代表囟原子)与式(Ⅴ)化合物进行取代反应其中R4B′″可与R4B′或R4B″相同或不同，具有权利要求1中R4B的定义，其中任意的反应官能团可被保护基任意保护，以便在环化反应之后得到式(Ⅰi)产物
其中R2B′，R3B′，R4B′，R4B″和R4B′″定义如上，b)或者，为了得到式(Ⅷ)产物
(其中R2B′，R3B′，R4B′，R4B″和烷基定义如上)使式(Ⅵ)产物
(其中R2B′和R3B′定义如上)与式(Ⅶ)产物反应(其中R4B′和R4B″可相同或不同，具有以上定义，烷基代表至多含6个碳原子的烷基)，然后，将其环化，得到式(Ⅱb)产物
其中R2B′，R3B′，R4B′和R4B″定义如上，c)或者，为了得到式(Ⅺ)产物
(其中R2B′，R3B′和R4B′定义如上)，使式(Ⅸ)产物
(其中R2B′和R3B′定义如上)与式(Ⅹ)产物反应(其中R4′″的定义如上)，然后，在氮供体存在下，使其进行环化反应，以便得到式(Ⅱc)产物
(其中R2B′，R3B′和R4B′″定义如上)，d)或者，使式(Ⅻ)的产物
(其中R2B′和R3B′定义如上)与式(ⅩⅢ)产物反应(其中R4B′和烷基定义如上)，以便环化后得到式(Ⅱd)产物
其中R2B′，R3B′和R4B′定义如上，c)或者，使式(ⅩⅣ)产物
(其中R2B′和R3B′和烷基定义如上)需要的话，在游离羧基官能团囟化反应之后，在式R4B′(R4B′定义如上)化合物的该羧基官能团上进行加成反应，以便在肼或肼衍生物存在下环化之后得到式(Ⅱe)产物
(其中R2B′，R3B′，和R4B′定义如上)f)或者，使式(ⅩⅤ)产物
(其中R2B′和R3B′定义如上)与式(ⅩⅥ)产物反应(其中R4B′定义如上)，得到式(ⅩⅦ)产物
(其中R2B′，R3B′和R4B′定义如上)，环化后得到式(Ⅱf)产物
(其中R2B′，R3B′和R4B′定义如上)，其中(Ⅰi)产物可代表式(ⅠB)产物且以上定义的式(Ⅱb)，(Ⅱc)，(Ⅱd)，(Ⅱe)和(Ⅱf)产物可代表式(ⅠB)产物，式(ⅠB)中A1B，A2B，A3B和A4B中至少有一个代表带有羟基的次甲基，如果需要和必要，使这些产物以任何顺序进行一个或多个以下反应-羟基或氧代基完全还原反应成次甲基，然后芳化，-对式(Ⅰi)产物(其中R4B′，R4B″或R4B′″之一代表羟基)或对式(Ⅱb)，(Ⅱc)，(Ⅱd)，(Ⅱe)和(Ⅱf)产物，先进行羟基的卤取代，然后处理式RP4-M-Hal的产物(其中RP4按权利要求1中R4B的定义，任意的反应性官能团可用保护基任意保护，M代表选自镁、铜和锌的金属原子，且Hal代表囟原子)，或者处理式RP4-Hal产物(其中Hal代表囟原子)，以便得到式(Ⅰ)的相应产物，-氧代(=O)官能团转化反应成(=S)硫代(=S)官能团，-被保护的反应性官能团的保护基脱除反应，-为得到的相应的盐而用无机或有机酸或无机或有机碱进行的成盐反应，-酸官能团的酯化反应，-酯官能团转化成酸官能团的皂化反应，-烷氧基官能团转化成羟基官能团的反应，-氰基官能团转化成酸官能团的转化反应，-羧基官能团转成醇官能团的还原反应，-外消旋形式的拆分反应，由此得到的所述式(ⅠB)产物呈所有可能的外消旋的、对映的和非对映异构的异构形式。
2.根据权利要求1的方法，制备权利要求1定义的式(ⅠB)且相应于以下式(Ⅰ)的化合物
其中R2和R3可相同或不同，代表a)氢原子、囟原子、羟基、巯基、氰基、硝基、磺基、甲酰基、苯甲酰基、至多具有12个碳原子的酰基、游离的、成盐的或酯化的羧基、含3-7个碳原子的环烷基，b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基或烷硫基，这些基团是直链或支化的，至多含6个碳原子且可被任意取代，c)芳基、芳烷基、芳链烯基、芳氧基或芳硫基，其中直链或支化的烷基和链烯基至多含6个碳原子，这些芳基、芳烷基、芳链烯基或烷硫基中芳基代表含5或6节的单环或由含8-10节稠合环构成的基团，这些基团可任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子且可被任意取代，d)
其中R6和R7或R8和R9可相同或不同，代表氢原子，至多含6个碳原子且被一个或多个选自囟原子和羟基的基团取代的烷基或链烯基，含2-6个碳原子且可被含至多6个碳原子的烷氧基取代的烷基或链烯基，芳基或芳烷基，其中直链或支化烷基至多含6个碳原子，这些芳基和芳烷基中芳基代表含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团可任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子且可被一个或多个选自囟原子、以下基团的基团任意取代，所述基团为羟基，氰基，三氟甲基，硝基，烷基，链烯基，烷氧基，烷硫基和酰基(这些基团至多含6个碳原子)，游离的、成盐的或酯化的羧基，或者R6和R7或R8和R9分别与它们所连的氮原子一起形成含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子且可被一个或多个选自囟原子、以下基团的基团任意取代，所述基团为羟基、氰基、三氟甲基、硝基、烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基和酰基(这些基团至多含6个碳原子)、游离的、成盐的或酯化的羧基，或者R8和R9可相同或不同，代表由至多含6个碳原子的羧酸衍生的酰基，A1，A2，A3和A4可相同或不同，代表氮原子或
基，从而R4代表R1基，而R1基代表a)氢原子、羟基、巯基、氰基、苯甲酰基、至多含12个碳原子的酰基、游离的、成盐的或酯化的羧基，含3-7个碳原子的环烷基，b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基或烷硫基，这些基团是直链或支化的，至多含6个碳原子且可以被任意取代，c)芳基、芳烷基、芳链烯基、芳氧基或芳硫基，其中直链或支化的烷基和链烯基至多含6个碳原子，这些芳基、芳烷基、芳链烯基或芳硫基中芳基代表含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团可任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，且可以被任意取代，或R4代表-R5-Y基，而R5基代表a)直链或支化的二价亚烷基，它至多含4个碳原子且可被一个或多个选自囟原子、氧代基和-OZ基的一个或多个基团任意取代(其中Z代表氢原子)或至多含4个碳原子且可被氨基酸任意取代的直链或支链的烷基，b)-NH-、-O(CH2)n-或-S(CH2)n-基，其中n代表整数0-4，Y代表-Y1-B-Y2-基，其中Y1代表含5或6节的单环芳基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子且可被一个或多个选自由R2或R3表示的基团的基团任意取代，B代表一个Y和Y之间的单键，或以下二价基团之一-CO-，-CO-NH-，-NH-CO-，-NH-(CH2)n-，-O-(CH2)n-或-S-(CH2)n-，n代表0-4，Y代表如果B代表一单键，则氢原子或囟原子、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、游离的、成盐的或酯化的羧基、四唑或异噁唑基，或无论B和Y2与Y1相同与否，按Y1定义，可以理解1)式(Ⅰ)的产物中A1，A2，A3和A4至少一个且至多两个代表氮原子且至少一个代表被-R5-Y基取代的次甲基，其中Y代表-Y1-B-Y2基(Y2选自Y1定义的基团)，已知道如果A1，A2，A3，A4中有一个代表被苄基取代的次甲基，则A1，A2，A3，A4中的另一个代表-R5-Y;2)式(Ⅰ)产物不可代表以下产物R2和R3之一代表甲基或甲氧基，Ai代表被苄基取代的次甲基，A2和A4代表氮基且A3代表被苯基取代的次甲基，或者R2和R3代表氢原子或甲基且A1，A2，A3和A4应该是-两个代表被苄基取代的次甲基，-一个代表氮原子，-最后一个代表氮原子和次甲基，或者A1代表次甲基，A2代表被甲基取代(甲基上取代了羟基或乙酰基)的次甲基，A3代表氮原子，R2和R3在6和7位上均代表至多含3个碳原子的烷氧基，A4代表被(CH2)n-Ar基取代的次甲基，其中n代表一个整数0-2，Ar代表芳基，或者A1代表氮原子，A2代表＝C-R4基，其中R4代表氢原子、被一个或多个氟原子或至多含4个碳原子的环烷基、羟基、烷氧基、或苯基任意取代的烷基，环烷基或苯基。A3代表＝C-R4基，其中R4代表氢原子、烷基、环烷基、游离的、酯化的或成盐的羧基、氰基、苯基或苯基烷基，A4代表＝C-R4基，其中R4代表-R-Y基，其中R5代表-O(CH2)n基(n代表1)，Y代表Y1-B-Y2基，其中Y代表可被烷基、烷氧基、囟素、三氟甲基、氰基或硝基任意取代的亚苯基，B代表一单键且Y2代表带有选自以下基团的苯基，所述取代基为四唑基、CONH四唑基、任意酯化的羧基、烷基、烷氧基、囟素、三氟甲基、氰基和硝基，或者，B代表一单键，Y2代表氢原子且Y1具有上述Y2指出的定义。R2和R3选自氢原子;囟原子;以下基团羟基，三氟甲基，氰基，硝基，至多含4个碳原子且被氨基或二烷氨基(以含有3-8个碳原子)，羟基，或至多含4个碳原子的烷氧基任意取代的烷基;至多含4个碳原子且任意被氟原子取代的烷氧基;至多含6个碳原子的烷硫基;被一个或两个烷基任意取代(以分别至多含6和7个碳原子)的氨基和氨基甲酰基;羧基;至多含4个碳原子的烷氧羰基;至多含4个碳原子的酰基;至多含4个碳原子的酰氨基。以下5个化合物是本发明的部分4-〔〔(2-丁基-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕苯甲酸盐酸盐，4′-〔〔(2-丁基-4-喹啉基)-氧〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯，4′-〔〔(3-丁基-5-甲硫基-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯，4′-〔〔(3-丁基-1，4-二氢-5-(甲硫基)-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸的二乙胺盐，4′-〔〔(3-丁基-4-喹啉基)-氧〕甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸。所述式(Ⅰ)的产物呈所有可能的外消旋的、对映的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(Ⅰ)产物的无机和有机酸或无机和有机碱的加成盐。的加成盐，其特征在于以这样一种方式选择所用的起始化合物使得可以制得式(Ⅰi)、(Ⅱb)、(Ⅱc)、(Ⅱd)、(Ⅱe)、(Ⅱf)的化合物，其中取代基R′2B、R′3B、R′4B、R″4B、R′′′4B具有上述R2、R3和R4的定义，其中任意的反应性官能团被保护基保护，进行该合成反应，以及如果需要或必要的话以任何次序进行一个或多个上述反应，以便得到所要求的式(Ⅰ)化合物。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于可相同或不同、带有以下基团a)可由R1B，R2B，R3B，R1，R2和R3表示的烷基、链烯基、炔基、烷氧基和烷硫基，b)可由R1B，R2B，R3B，R1，R2和R3表示的芳基、芳烷基、芳链烯基、芳氧基和芳硫基，c)可由R14表示的烷基、链烯基和芳基，的一个或多个取代基选自-囟原子，以下基团羟基，氰基，硝基，甲酰基，至多具有6个碳原子的酰基或酰氧基，苯甲酰基，游离的、成盐的或用至多含6个碳原子的烷基酯化的羧基，-至多含6个碳原子且可被选自囟原子、羟基和至多含6个碳原子的烷氧基的一个或多个取代基任意取代的烷基和链烯基，-至多含6个碳原子的直链或支化烷氧基和烷硫基，-芳基和芳烷基，其中直链或支化烷基至多含6个碳原子，这些芳基和芳烷基中芳基代表含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团任意含有选自氧、氮和硫原子的一个或多个杂原子且可被一个或多个选自囟原子、羟基、氰基、三氟甲基、硝基、烷基、链烯基、烷氧基和酰基(这些基团至多含6个碳原子)和游离的、成盐的或酯化的羧基的基团任意取代，
其中R10和R11或R12和R13可相同或不同，代表-氢原子，-至多含6个碳原子且可被选自囟原子和羟基的一个或多个基团任意取代的烷基或链烯基，-含2-6个碳原子且被至多含6个碳原子的烷氧基取代的烷基或链烯基，-芳基或芳烷基，其中直链或支化的烷基至多含6个碳原子，这些芳基和芳烷基中芳基代表含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团任意含有选自氧、氮和硫原子的一个或多个杂原子且可被一个或多个选自囟原子、羟基、氰基、三氟甲基、硝基、烷基、链烯基、烷氧基和酰基(这些基团至多含6个碳原子)以及游离的、成盐的或酯化的羧基的基团任意取代，或R10和R11或R12和R13分别与它们所连的氮原子一起形成一个含5或6节的单环或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团可任意含有选自氧、氮和硫原子的一个或多个杂原子且可被一个或多个选自囟原子、氰基、羟基、三氟甲基、硝基、烷基、链烯基、烷氧基和酰基(这些基团至多含6个碳原子)以及游离的、成盐的或酯化的羧基的基团任意取代，或R12和R13可相同或不同，代表由至多含6个碳原子的羧酸衍生的酰基，所述式(ⅠB)和(Ⅰ)的产物呈所有可能的外消旋、对映的和非对映的立体异构的异构体形式，以及所述式(ⅠB)和(Ⅰ)的产物的无机和有机酸或无机和有机碱的加成盐。
4.根据权利要求1或3的方法，制备如权利要求1所定义的式(ⅠB)且相应于下式(ⅠC)的化合物
其中R2C和R3C可相同或不同，选自-氢原子，-囟原子，-羟基，-巯基、氰基、硝基、甲酰基、苯甲酰基、至多6个碳原子的酰基，-游离的、成盐的或由至多含4个碳原子的直链或支化烷基酯化的羧基，-至多含6个碳原子的直链或支化烷基、链烯基、烷氧基和烷硫基、苯基、萘基、苄基和苯硫基，所有这些基团可被一个或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自囟原子，羟基，至多含4个碳原子的烷氧基，三氟甲基，氰基，酰基，游离的、成盐的或酯化的羧基，四唑基，异噁唑基，吡咯烷基，吡咯烷羰基和苯基，它们可被一个或多个选自囟原子、羟基、至多含4个碳原子的烷基和烷氧基的基团任意取代，-以下基团氨基，一或二烷氨基，氨基甲酰基，吡咯基，吗啉代，哌嗪基，吡咯基甲基，吗啉代甲基，哌嗪基甲基，吡咯基羰基，吗啉代羰基，吡咯烷基羰基，哌嗪基羰基，这些基团的所有哌嗪基可以在第二个氮原子上被烷基或苯基任意取代，而这些烷基或苯基本身可被一个或多个选自囟原子和下列基团的取代基取代，所述基团有羟基、硝基、烷基、烷氧基或至多含4个碳原子的酰基、三氟甲基、氰基、游离的、成盐的或酯化的羧基、四唑基和异噁唑基，A1C，A2C，A3C和A4C可相同或不同，代表氮原子和＝C-R4C基，因此R4C代表R1a基，而R1a基代表-氢原子，羟基，氰基，游离的、成盐的或由含至多4个碳原子的烷基酯化的羧基，-烷基，链烯基，烷氧基，酰基或烷硫基(这些基团是直链或支化的且至多含7个碳原子)，苯基，苄基，苯氧基，苯硫基(所有这些脂基或环基可被一个或多个选自囟原子、羟基、硝基、至多含4个碳原子的烷基、烷氧基或酰基任意取代)，三氟甲基，氰基，游离的、成盐的或由至多含4个碳原子的烷基酯化的羧基，四唑基和异噁唑基，或R4C代表-C-R5a-YC基，其中R5a代表-CH2-，-NH-，-O-，-OCH2-或-SCH2-基且YC代表被四唑基或异噁唑基任意取代的亚苯基，或被选自羟基、囟素、至多含4个碳原子的烷基和烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、游离的、成盐的或酯化的羧基、四唑基、异噁唑基的一个或多个基团任意取代的联苯基，和-(CH2)p-SO2-XC-R14C基，其中p代表0和1，XC代表-NH-，-NH-CO-，-NH-CO-NH-基或一单键，而R14代表以下基团之一甲基，乙基，丙基，乙烯基，烯丙基，吡啶基，苯基，苄基，吡啶甲基或吡啶乙基，硝基吡啶基，嘧啶基，四唑基，二唑基，哌啶基，烷基-哌啶基，噻唑基，烷基噻唑基，四氢呋喃基，甲基四氢呋喃基;被一个或两个选自以上定义的(CH2)p-SO2-ZC-R14C基和至多含4个碳原子且任意被取代的烷基和链烯基任意取代的氨基或氨基甲酰基;所有这些基团可被一个或多个选自囟原子、羟基、至多含4个碳原子的烷基、链烯基和烷氧基以及三氟甲基、氰基、游离的、成盐的或酯化的羧基和四唑基任意取代;可以理解1)式(ⅠC)的产物中，A1C，A2C，A3C和A4C中的至少一个和至多两个代表氮原子且至少一个代表被-R5a-YC基取代的次甲基，只是下列产物除外，其中A1C代表氮原子，A2C代表＝C-R4C基，其中R4C代表氢原子，被一个或多个氟原子、羟基或C烷氧基任意取代的烷基或苯基，A3C代表＝C-R4C基，其中R4C代表氢原子，以下基团之一烷基，游离的、酯化的或成盐的羧基、氰基、硝基、苯基或苯烷基，A4C代表＝C-R4C基，其中R4C代表-R5a-YC基，而R5a代表-O-CH2-基，Y代表被四唑基或苯基任意取代的苯基，而取代基苯基本身可取代有一个选自下列的取代基四唑基、任意酯化的羧基、烷基、烷氧基、囟素、三氟甲基、氰基和硝基，R2C和R3C选自氢原子;囟原子;以下基团羟基;三氟甲基;氰基;硝基;至多含4个碳原子且被羟基或至多含4个碳原子的烷氧基任意取代的烷基;至多含4个碳原子且被氟原子任意取代的烷氧基，至多含6个碳原子的烷硫基;氨基甲酰基;被一个或两个至多含6个碳原子的烷基任意取代的氨基;羧基;至多含4个碳原子的烷氧羰基;至多含4个碳原子的酰基。以下5个化合物是本发明的部分4-〔〔(4-丁基-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕苯甲酸盐酸盐4′-〔〔(2-丁基-4-喹啉基)-氧〕甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯4′-〔〔(3-丁基-5-甲硫基-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯4′-〔〔(3-丁基-1，4′-二氢-4-(甲硫基)-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸的二乙胺盐4′-〔〔(3-丁基-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸。所述式(ⅠC)的产物呈全部可能的外消旋、对映和非对映异构体形式，以及所述式(ⅠC)产物的无机和有机酸或无机和有机碱的加成盐形式，其特征在于以这样一种方式选择所用的起始化合物使得可以制得式(Ⅰi)、(Ⅱb)、(Ⅱc)、(Ⅱd)、(Ⅱe)、(Ⅱf)的化合物，其中取代基R′2B、R′3B、R′4B、R″4B、R′′′4B具有上述R2C、R3C和R4C的定义，其中任意的反应性官能团被保护基保护，进行该合成反应，以及如果需要或必要的话以任何次序进行一个或多个上述反应，以便制得所要求的式(Ⅰc)化合物。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，制备式(ⅠB)、(Ⅰ)和(Ⅰc)且相应于式(Ⅰa)的产物
其中R2a和R3a可相同或不同，代表-氢原子，-囟原子，-羟基，-巯基，氰基，硝基，甲酰基，苯甲酰基，至多具有6个碳原子的酰基，-游离的、成盐的或由至多含4个碳原子的直链或支链烷基酯化的羧基，-至多含6个碳原子的直链或支化烷基、烷氧基和烷硫基，苯基，萘基，苄基和苯硫基，所有这些基团可被一个或多个相同或不同的基团取代，这些基团选自囟原子、羟基、至多含4个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氰基、酰基、游离的、成盐的或酯化的羧基、四唑基和异噁唑基，-以下基团氨基，一或二烷氨基，氨基甲酰基，吡咯基，吗啉代，哌嗪基，吡咯基甲基，吗啉代甲基，哌嗪基甲基，吡咯基羰基，吗啉代羰基，哌嗪基羰基，所有这些基团的哌嗪基在第二个氮原子上可被烷基或苯基任意取代，这些烷基和苯基本身可被一个或多个选自囟原子、羟基、硝基、至多含4个碳原子的烷基、烷氧基或酰基、三氟甲基、氰基、游离的、成盐的或酯化的羧基、四唑基和异噁唑基取代，A1a，A2a，A3a和A4a可相同或不同，代表氮原子和
基，从而R4a基代表R1a基，而R1a代表-氢原子，羟基，氰基，游离的、成盐的或由至多含4个碳原子的烷基酯化的羧基，-烷基，链烯基，烷氧基，酰基或烷硫基(这些基团是直链或支化的且含有至多7个碳原子)，苯基，苄基，苯氧基，苯硫基，所有这些脂基或环基可被一个或多个选自囟原子、羟基、硝基、至多含4个碳原子的烷基、烷氧基或酰基、三氟甲基、氰基、游离的、成盐的或由至多含4个碳原子的烷基酯化的羧基、四唑基和异噁唑基的基团任意取代，或R4a代表-C-R5a-Ya，其中-R5a代表-CH2-、-NH-、-O-、-OCH-或-SCH2-基，Ya代表被四唑基或异噁唑基取代的苯基，或被一个或多个以下基团任意取代的联苯基，所述取代基选自羟基，囟素，至多含4个碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，氰基，硝基，游离的、成盐的或酯化的羧基，四唑基和异噁唑基，可以理解，1)式(Ⅰa)产物中，A1a，A2a，A3a和A4a的至少一个和至多两个代表氮原子且至少一个代表由-R5a-Ya基取代的次甲基，产物的例外情况是A1C代表氮原子，A2C代表＝C-R4C基，其中R4C代表氢原子，被一个或多个氟原子、羟基或C烷氧基任意取代的烷基，或苯基，A3C代表＝C-R4C基，其中R4C代表氢原子，烷基，游离的、酯化的或成盐的羧基，氰基，硝基，苯基或苯烷基，A4C代表＝C-R4C基，其中R4C代表-R5a-YC基，其中R(2)代表-O-CH2-基，Y代表被四唑基或苯基任意取代的苯基，苯基本身可被以下取代基任意取代，所述取代基为四唑基、任意酯化的羧基、烷基、烷氧基、囟素、三氟甲基、氰基和硝基，R2C和R3C选自氢原子;囟原子;羟基;三氟甲基;氰基;硝基;至多含4个碳原子且被羟基或至多含4个碳原子的烷氧基任意取代的烷基;至多含4个碳原子且被氟原子任意取代的烷氧基;至多含6个碳原子的烷硫基;氨基甲酰基;为得到至多6个碳原子而任意取代一个或两个烷基的氨基;羧基;至多含4个碳原子的烷氧羰基;至多含4个碳原子的酰基。以下5个化合物是本发明的部分4-〔〔(2-丁基-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕苯甲酸盐酸盐4′-〔〔(2-丁基-4-喹啉基)-氧〕甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯4′-〔〔(3-丁基-5-甲硫基-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯4′-〔〔(3-丁基-1，4-二氢-4-(甲硫基)-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸的二乙胺盐4′-〔〔(3-丁基-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸。所述式(Ⅰa)的产物呈全部可能的外消旋、对映和非对映异构体形式，以及所述式(Ⅰa)产物的无机和有机酸或无机和有机碱的加成盐形式，其特征在于以这样一种方式选择所用的起始化合物使得可以制得式(Ⅰi)、(Ⅱb)、(Ⅱc)、(Ⅱd)、(Ⅱe)、(Ⅱf)的化合物，其中取代基R′2B、R′3B、R′4B、R″4B、R′′′4B具有上述R2a、R3a和R4a的定义，其中任意的反应性官能团被保护基保护，进行该合成反应，以及如果需要和必要以任何次序进行一个或多个上述反应，以便制得所要求的式(Ⅰa)化合物。
6.根据权利要求1-3中任一项的方法，制备式(Ⅰ)的产物，其中R2和R3代表氢原子或至多含4个碳原子的烷硫基，A1，A2和A3中的一个或两个代表氮原子，其它的可相同或不同且代表＝C-R4基，而R4选自氢原子、正丁基和至多含4个碳原子的烷硫基，以及A4代表-C-R5-Y基，其中R5代表-CH2-，-NH-，-O-和-OCH2-基，且Y代表被四唑基取代的苯基或被一个或多个选自氰基、游离的、成盐的和酯化的羧基以及四唑基的基团任意取代的联苯基，下列产物除外A1代表氮原子，A2代表＝C-R4基，其中R4代表氢原子或正丁基，A3代表＝C-R4基，其中R4代表氢原子或正丁基，A4代表＝C-R4基，其中R4代表-R5-Y基，其中R5代表-O-CH-基，Y代表被四唑基或苯基任意取代的苯基，苯基本身可被选自四唑基、任意酯化的羧基和氰基的取代基任意取代，R2和R3选自氢原子或含至多4个碳原子的烷硫基，可以理解，以下5个化合物4-〔〔(2-丁基-4-喹啉基)-氧〕甲基〕苯甲酸盐酸盐，4′-〔〔(2-丁基-4-喹啉基〕氧基〕甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯，4′-〔〔(3-丁基-5-甲硫基-4-喹啉基)氧基〕甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯，4′-〔〔(3-丁基-1，4-二氢-4-(甲硫基)-4-喹啉基)氧基〕甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸的二乙胺盐，4′-〔〔(3-丁基-4-喹啉基)氧基〕甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸，是本发明的部分，所述式(Ⅰa)的产物呈所有可能的外消旋、对映和非对映异构的异构体形式，以及所述式(Ⅰa)产物的无机和有机酸或无机和有机碱的加成盐形式，其特征在于以这样一种方式选择所用的起始化合物使得可以制得式(Ⅰi)、(Ⅱb)、(Ⅱc)、(Ⅱd)、(Ⅱe)、(Ⅱf)的化合物，其中取代基R′2B、R′3B、R′4B、R″4B、R′′′4B具有上述R2、R3和R4的定义，其中任意的反应性官能团被保护基保护，进行该合成反应，以及如果需要或必要以任何次序进行一个或多个上述反应，以便制得所要求的式(Ⅰ)化合物。
7.根据权利要求1的方法，其特征在于以这样一种方式选择所用的起始化合物使得可以制备4′-〔(2-丁基-4-喹啉基)甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸。
8.制备药物组合物的方法，其特征在于至少一种权利要求1至3中定义的式(ⅠB)和(Ⅰ)的化合物处于准备用于该用途的形式，所述式(ⅠB)和(Ⅰ)的产物呈所有可能的外消旋、对映和非对映异构的异构体形式，以及与所述式(ⅠB)和(Ⅰ)产物的可药用无机和有机酸或无机和有机碱的加成盐形式。
9.制备药物组合物的方法，其特征在于至少一种权利要求4至5中定义的式(Ⅰc)和(Ⅰa)的化合物，以及与所述式(Ⅰc)和(Ⅰa)产物的可药用无机和有机酸或无机和有机碱的加成盐处于准备用于该用途的形式。
10.式(FB)产物的用途
其中R2B和R3B可相同或不同，代表a)氢原子、囟原子、以下基团羟基，巯基，氰基，硝基，磺基，甲酰基，苯甲酰基，至多12个碳原子的酰基，游离的、成盐的或酯化的羧基，C3-7环烷基，至多12个碳原子的酰氧基;b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基或烷硫基，这些基团可以是直链或支化的，至多含6个碳原子且可被任意取代;c)芳基、芳烷基、芳链烯基、芳氧基或芳硫基，其中直链或支化的烷基和链烯基至多含6个碳原子，这些芳基、芳烷基、芳链烯基或芳硫基中芳基代表含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团可任意含有选自氧、氮和硫原子的一个或多个杂原子，且可以被任意取代;d)
其中R6B和R7B或R8B和R9B可相同或不同，代表氢原子;至多含6个碳原子且可被一个或多个选自囟原子和羟基的基团任意取代的烷基或链烯基;含2-6个碳原子且可被至多含6个碳原子的烷氧基取代的烷基或链烯基;芳基或芳烷基，其中直链或支化的烷基至多含6个碳原子，这些芳基和芳烷基中芳基代表含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子且可任意被一个或多个选自囟原子、羟基、氰基、三氟甲基、硝基、烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基和酰基(这些基团至多含有6个碳原子)、游离、成盐或酯化的羧基取代;-(CH2)m1-S(O)m2-X-R14基，其中m1代表一个0-4的整数且m2代表0-2、优选2的整数，-X-R14代表-NH2或X代表-NH-、-NH-CO-、-NH-CO-NH-基或单键，且R14代表烷基、链烯基或芳基，这些基团可任意被取代，或R6B和R7B或R8B和R9B分别与它们所连的氮原子一起构成含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，且可任意取代有选自囟原子、羟基、氰基、三氟甲基、硝基、烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基和酰基(这些基团至多含6个碳原子)、游离、成盐或酯化的羧基的一个或多个基团，或R8B和R9B可相同或不同，代表由至多含6个碳原子的羧酸衍生的酰基;e)上述定义的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R14，A1B、A2B、A3B和A4B可相同或不同，代表氮原子或＝C-R4B基，从而R4B代表R1基，而R1代表a)氢原子、羟基、巯基、硝基、氰基、苯甲酰基、至多含12个碳原子的酰基、游离、成盐或酯化的羧基、含3-7个碳原子的环烷基，b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基或烷硫基，这些基团是直链或支化的，含至多6个碳原子且可被任意取代，c)芳基、芳烷基、芳链烯基、芳氧基或烷硫基，其中直链或支化烷基和链烯基至多含6个碳原子，这些芳基、芳烷基、芳链烯基或烷硫基中芳基代表含5或6节的单环基团或由含8-10节稠合环构成的基团，这些基团任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，且可任意被取代，或R4B代表基团-R5-YB，从而R5代表a)至多含4个碳原子且任意被一个或多个选自囟原子、氧代基和-OZ基的基团取代的直链或支链二价亚烷基，其中Z代表氢原子或至多含4个碳原子且可任意被氨基酸取代的直链或支链烷基，b)-NH-、-O(CH2)n或-S(CH2)n-基，其中n代表一个0-4的整数，YB代表-Y1B-B-Y2B基，其中Y1B代表含5或6节或由含8-10节稠合环构成的单环芳基，这些基团任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，且可被一个或多个选自可由R2B或R3B表示的基团的基团任意取代，B代表Y1B和Y2B之间的一单键，或以下二价基团之一-CO-，-CO-NH-，-NH-CO-，-NH-(CH2)n-，-O-(CH2)n-或-S-(CH2)n-，n代表0-4，Y2B代表如果B代表一单键，则氢或囟原子、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、游离的、成盐的或酯化的羧基、四唑或异噁唑基，或无论B和Y2B与Y1B是否相同或不同，则为Y1B定义的基团，所述式(FB)的产物呈全部可能的外消旋、对映和非对映异构体形式，以及所述式(FB)产物的无机和有机酸或无机和有机碱的酸加成盐，用于治疗动脉高血压、心机能不全、肾机能不全和防治后天血管再生狭窄，或胃肠道或妇科病。
11.权利要求10的用途，其特征在于用式(FB)的化合物制备用于治疗动脉高血压、心机能不全、肾机能不全和防治后天血管再生狭窄的药物。
12.权利要求10和11中任一项的用途，其特征在于式(FB)的产物相应于式(Fc)
其中R2C和R3C可相同或不同，选自-氢原子，-囟原子，-羟基，-巯基、氰基、硝基、甲酰基、苯甲酰基、至多6个碳原子的酰基，-游离的、成盐的或由至多含4个碳原子的直链或支化烷基酯化的羧基，-至多含6个碳原子的直链或支化烷基、链烯基、烷氧基和烷硫基、苯基、萘基、苄基和苯硫基，所有这些基团可被一个或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自囟原子，羟基，至多含4个碳原子的烷氧基，三氟甲基，氰基，酰基，游离的、成盐的或酯化的羧基，四唑基，异唑基，吡咯烷基，吡咯烷羰基和苯基，它们可被一个或多个选自囟原子、羟基、至多含4个碳原子的烷基和烷氧基的基团任意取代，-以下基团氨基，一或二烷氨基，氨基甲酰基，吡咯基，吗啉代，哌嗪基，吡咯基甲基，吗啉代甲基，哌嗪基甲基，吡咯基羰基，吗啉代羰基，吡咯烷基羰基，哌嗪基羰基，这些基团的所有哌嗪基可以在第二个氮原子上被烷基或苯基任意取代，而这些烷基或苯基本身可被一个或多个选自囟原子和下列基团的取代基取代，所述基团有羟基、硝基、烷基、烷氧基或至多含4个碳原子的酰基、三氟甲基、氰基、游离的、成盐的或酯化的羧基、四唑基和异唑基，A1C，A2C，A3C和A4C可相同或不同，代表氮原子和
基，因此R4C代表R1a基，而R1a基代表-氢原子，羟基，氰基，游离的、成盐的或由含至多4个碳原子的烷基酯化的羧基，-烷基，链烯基，烷氧基，酰基或烷硫基(这些基团是直链或支化的且至多含7个碳原子)，苯基，苄基，苯氧基，苯硫基(所有这些脂基或环基可被一个或多个选自囟原子、羟基、硝基、至多含4个碳原子的烷基、烷氧基或酰基任意取代)，三氟甲基，氰基，游离的、成盐的或由至多含4个碳原子的烷基酯化的羧基，四唑基和异唑基，或R4C代表-C-R5a-YC基，其中R5a代表-CH2-，-NH-，-O-，-OCH2-或-SCH2-基且YC代表被四唑基或异唑基任意取代的亚苯基，或被选自羟基、囟素、至多含4个碳原子的烷基和烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、游离的、成盐的或酯化的羧基、四唑基、异噁唑基的一个或多个基团任意取代的联苯基，和-(CH2)p-SO2-XC-R14C基，其中p代表0和1，XC代表-NH-，-NH-CO-，-NH-CO-NH-基或一单键，而R14代表以下基团之一甲基，乙基，丙基，乙烯基，烯丙基，吡啶基，苯基，苄基，吡啶甲基或吡啶乙基，硝基吡啶基，嘧啶基，四唑基，二唑基，哌啶基，烷基-哌啶基，噻唑基，烷基噻唑基，四氢呋喃基，甲基四氢呋喃基;被一个或两个选自以上定义的(CH2)p-SO2-ZC-R14C基和至多含4个碳原子且任意被取代的烷基和链烯基任意取代的氨基或氨基甲酰基;所有这些基团可被一个或多个选自囟原子、羟基、至多含4个碳原子的烷基、链烯基和烷氧基以及三氟甲基、氰基、游离的、成盐的或酯化的羧基和四唑基任意取代;所述式(FC)的产物呈所有可能的外消旋、对映和非对映异构的异构体，及其无机和有机酸或无机和有机碱的加成盐。
13.权利要求11和12中任一项的用途，其特征在于式(FB)的产物相应于权利要求6中定义的式(Ⅰ)。
全文摘要
公开了式(I)化合物及其制备方法，所得中间体和含有该化合物的药物组合物，其中各基团定义如说明书所示。该化合物对血管紧张肽II受体赋予了对抗特性。
文档编号C07D215/233GK1063869SQ9210080
公开日1992年8月26日 申请日期1992年2月7日 优先权日1991年2月7日
发明者F·克莱芒斯, M·福尔垣, J·L·赫斯莱因 申请人:鲁索-艾克勒夫公司
技术领域：
本发明涉及新的含氮双环衍生物，其制备方法，由此得到的新的中间体，其药物用途和含这类物质的药物组合物。
本发明的一个主题是式(ⅠB)的产物
其中R2B和R3B可相同或不同，代表a)氢原子、囟原子、以下基团羟基，巯基，氰基，硝基，磺基，甲酰基，苯甲酰基，至多12个碳原子的酰基，游离的、成盐的或酯化的羧基，C3-7环烷基，至多12个碳原子的酰氧基;
b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基或烷硫基，这些基团可以是直链或支化的，至多含6个碳原子且可被任意取代;
c)芳基、芳烷基、芳链烯基、芳氧基或芳硫基，其中直链或支化的烷基和链烯基至多含6个碳原子，这些芳基、芳烷基、芳链烯基或芳硫基中芳基代表含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团可任意含有选自氧、氮和硫原子的一个或多个杂原子，且可以被任意取代;
d)
其中R6B和R7B或R8B和R9B可相同或不同，代表氢原子;至多含6个碳原子且可被一个或多个选自卤原子和羟基的基团任意取代的烷基或链烯基;含2-6个碳原子且可被至多含6个碳原子的烷氧基取代的烷基或链烯基;芳基或芳烷基，其中直链或支化的烷基至多含6个碳原子，这些芳基和芳烷基中芳基代表含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子且可任意被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、三氟甲基、硝基、烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基和酰基(这些基团至多含有6个碳原子)、游离、成盐或酯化的羧基取代;-(CH2)m1-S(O)m2-X-R14基，其中m1代表一个0-4的整数且m2代表0-2、优选2的整数，-X-R14代表-NH2或X代表-NH-、-NH-CO-、-NH-CO-NH-基或单键，且R14代表烷基、链烯基或芳基，这些基团可任意被取代，或R6B和R7B或R8B和R9B分别与它们所连的氮原子一起构成含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，且可任意取代有选自卤原子、羟基、氰基、三氟甲基、硝基、烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基和酰基(这些基团至多含6个碳原子)、游离、成盐或酯化的羧基的一个或多个基团，或R8B和R9B可相同或不同，代表由至多含6个碳原子的羧酸衍生的酰基;
e)上述定义的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R14，A1B、A2B、A3B和A4B可相同或不同，代表氮原子或＝C-R4B基，从而R4B代表R1基，而R1代表
a)氢原子、羟基、巯基、硝基、氰基、苯甲酰基、至多含12个碳原子的酰基、游离、成盐或酯化的羧基、含3-7个碳原子的环烷基，b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基或烷硫基，这些基团是直链或支链的，含至多6个碳原子且可被任意取代，c)芳基、芳烷基、芳链烯基、芳氧基或烷硫基，其中直链或支链烷基和链烯基至多含6个碳原子，这些芳基、芳烷基、芳链烯基或烷硫基中芳基代表含5或6节的单环基团或由含8-10节稠合环构成的基团，这些基团任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，且可任意被取代，或R4B代表基团-R5-YB，从而R5代表a)至多含4个碳原子且任意被一个或多个选自卤原子、氧代基和-OZ基的基团取代的直链或支链二价亚烷基，其中Z代表氢原子或至多含4个碳原子且可任意被氨基酸取代的直链或支链烷基，b)-NH-、-O(CH2)n或-S(CH2)n-基，其中n代表一个0-4的整数，YB代表-Y1B-B-Y2B基，其中Y1B代表含5或6节或由含8-10节稠合环构成的单环芳基，这些基团任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，且可被一个或多个选自可由R2B或R3B表示的基团的基团任意取代，B代表Y1B和Y2B之间的一单键，或以下二价基团之一-CO-，-CO-NH-，-NH-CO-，-NH-(CH2)n-，-O-(CH2)n-或-S-(CH2)n-，n代表0-4，Y2B代表如果B代表一单键，则氢或卤原子、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、游离的、成盐的或酯化的羧基、四唑或异噁唑基，或无论B和Y2B与Y1B是否相同或不同，则为Y1B定义的基团，可以理解1)式(ⅠB)的产物中A1B、A2B、A3B和A4B中的至少一个和至多两个代表氮原子且至少一个代表由如上述定义的-R5-YB基取代的次甲基。已经知道，如果A1B，A2B，A3B，A4B之一代表由苄基取代的次甲基，则A1B，A2B，A3B，A4B中的另一个代表-R5-YB，其中YB代表Y1B-B-Y2B基，而Y2B选自Y1B定义的基团。
2)式(ⅠB)的产物不能代表以下产物R2B和R3B之一代表甲基或甲氧基，A1B代表由苄基取代的次甲基，A2B和A4B代表氮原子且A3B代表由苯基取代的次甲基，或者R2B和R3B代表氢原子或甲基且A1B，A2B，A3B和A4B中，有两个代表由苄基取代的次甲基，一个代表氮原子且最后一个代表氮原子或次甲基，或者A1B代表次甲基，A2B代表被甲基取代的次甲基，甲基本身可被羟基或乙酰基取代，A3B代表氮原子，R2B和R3B在6和7位上代表至多含3个碳原子的烷氧基，且A4B代表被-(CH2)n-Ar基取代的次甲基，其中n代表整数0-2，Ar代表芳基，或者A1B代表氮原子，A2B代表
基，其中R4B代表氢原子、任意被一个或多个氟原子或环烷基或羟基、至多含4个碳原子的烷氧基或苯基取代的烷基、环烷基或苯基，A3B代表
，其中R4B代表氢原子、烷基、环烷基、游离、酯化或成盐的羧基、氟基、硝基、苯基或苯烷基。
A4B代表
，其中R4B代表-R5-YB基，其中R5代表O(CH2)n-基，其中n代表1，YB代表Y1B-B-Y2B，其中Y1B代表被烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基或硝基任意取代的亚苯基，B代表一单键与Y2B代表带有选自以下基团的取代基的苯基，所述取代基为四唑基，CONH四唑基，任意酯化的羧基，CONHSO2Rd(其中Rd代表烷基，任意取代的环烷基或苯基)，和任意带有选自以下基团的另一取代基的苯基，所述取代基为烷基，烷氧基，卤素，三氟甲基，氰基和硝基，或者B代表一单键，Y2B代表氢原子且Y1B具有以上Y2B指出的定义，R2B和R3B选自氢原子;卤原子;羟基;三氟甲基;氰基;硝基;至多含4个碳原子且任意被氨基、C3-8二烷氨基、羟基或至多含4个碳原子的烷氧基取代的烷基;至多含4个碳原子且任意被氟原子取代的烷氧基;至多含6个碳原子的烷硫基;为了分别含至多6和7个碳原子而任意被一个或两个烷基取代的氨基和氨基甲酰基;羧基;至多含4个碳原子的烷氧羰基;至多含4个碳原子的酰基。
以下5个化合物是本发明的部分实施例74-〔〔(2-丁基-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕苯甲酸盐酸盐实施例84′-〔〔(2-丁基-4-喹啉基)-氧〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯实施例174′-〔〔(3-丁基-5-甲硫基-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯实施例184′-〔〔(3-丁基-1，4-二氢-5-(甲硫基)-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸的二乙胺盐实施例214′-〔〔(3-丁基-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸。
所述式(ⅠB)的产物呈全部可能的外消旋、对映和非对映异构体形式，以及所述式(ⅠB)产物的无机和有机酸或无机和有机碱的酸加成盐形式。
值得注意的是，本发明的主题是上述式(ⅠB)且满足以下式Ⅰ的产物
其中R2和R3可相同或不同，代表a)氢原子、卤原子、羟基、硫基、氰基、硝基、磺基、甲酰基、苯甲酰基、至多具有12个碳原子的酰基、游离的、成盐的或酯化的羧基、含3-7个碳原子的环烷基，b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基或烷硫基，这些基团是直链或支化的，至多含6个碳原子且可被任意取代，c)芳基、芳烷基、芳链烯基、芳氧基或芳硫基，其中直链或支化的烷基和链烯基至多含6个碳原子，这些芳基、芳烷基、芳链烯基或烷硫基中芳基代表含5或6节的单环或由含8-10节稠合环构成的基团，这些基团可任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子且可被任意取代，d)
其中R6和R7或R8和R9可相同或不同，代表氢原子，至多含6个碳原子且被一个或多个选自囟原子和羟基的基团取代的烷基或链烯基，含2-6个碳原子且可被含至多6个碳原子的烷氧基取代的烷基或链烯基，芳基或芳烷基，其中直链或支化烷基至多含6个碳原子，这些芳基和芳烷基中芳基代表含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团可任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子且可被一个或多个选自卤原子、以下基团的基团任意取代，所述基团为羟基，氰基，三氟甲基，硝基，烷基，链烯基，烷氧基，烷硫基和酰基(这些基团至多含6个碳原子)，游离的、成盐的或酯化的羧基，或者R6和R7或R8和R9分别与它们所连的氮原子一起形成含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子且可被一个或多个选自卤原子、以下基团的基团任意取代，所述基团为羟基、氰基、三氟甲基、硝基、烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基和酰基(这些基团至多含6个碳原子)、游离的、成盐的或酯化的羧基，或者R8和R9可相同或不同，代表由至多含6个碳原子的羧酸衍生的酰基，A1，A2，A3和A4可相同或不同，代表氮原子或
基，从而R4代表R1基，而R1基代表a)氢原子、羟基、巯基、氰基、苯甲酰基、至多含12个碳原子的酰基、游离的、成盐的或酯化的羧基，含3-7个碳原子的环烷基，b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基或烷硫基，这些基团是直链或支化的，至多含6个碳原子且可以被任意取代，c)芳基、芳烷基、芳链烯基、芳氧基或芳硫基，其中直链或支化的烷基和链烯基至多含6个碳原子，这些芳基、芳烷基、芳链烯基或芳硫基中芳基代表含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团可任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，且可以被任意取代，或R4代表-R5-Y基，而R5基代表
a)直链或支链的二价亚烷基，它至多含4个碳原子且可被一个或多个选自卤原子、氧代基和-OZ基的一个或多个基团任意取代(其中Z代表氢原子)或至多含4个碳原子且可被氨基酸任意取代的直链或支链的烷基，b)-NH-、-O(CH2)n-或-S(CH2)n-基，其中n代表整数0-4，Y代表-Y1-B-Y2-基，其中Y1代表含5或6节的单环芳基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子且可被一个或多个选自由R2或R3表示的基团的基团任意取代，B代表一个Y和Y之间的单键，或以下二价基团之一-CO-，-CO-NH-，-NH-CO-，-NH-(CH2)n-，-O-(CH2)n-或-S-(CH2)n-，n代表0-4，Y代表如果B代表一单键，则氢原子或囟原子、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、游离的、成盐的或酯化的羧基、四唑或异噁唑基，或无论B和Y2与Y1相同与否，按Y1定义，可以理解1)式(Ⅰ)的产物中A1，A2，A3和A4至少一个且至多两个代表氮原子且至少一个代表被-R5-Y基取代的次甲基，其中Y代表-Y1-B-Y2基(Y2选自Y1定义的基团)，已知道如果A1，A2，A3，A4中有一个代表被苄基取代的次甲基，则A1，A2，A3，A4中的另一个代表-R5-Y;
2)式(Ⅰ)产物不可代表以下产物R2和R3之一代表甲基或甲氧基，A1代表被苄基取代的次甲基，A2和A4代表氮基且A3代表被苯基取代的次甲基，或者R2和R3代表氢原子或甲基且A1，A2，A3和A4应该是-两个代表被苄基取代的次甲基，-一个代表氮原子，
-最后一个代表氮原子和次甲基，或者A1代表次甲基，A2代表被甲基取代(甲基上取代了羟基或乙酰基)的次甲基，A3代表氮原子，R2和R3在6和7位上均代表至多含3个碳原子的烷氧基，A4代表被(CH2)n-Ar基取代的次甲基，其中n代表一个整数0-2，Ar代表芳基，或者A1代表氮原子，A2代表＝C-R4基，其中R4代表氢原子、被一个或多个氟原子或至多含4个碳原子的环烷基、羟基、烷氧基、或苯基任意取代的烷基，环烷基或苯基。
A3代表＝C-R4基，其中R4代表氢原子、烷基、环烷基、游离的、酯化的或成盐的羧基、氰基、苯基或苯基烷基，A4代表＝C-R4基，其中R4代表-R-Y基，其中R5代表-O(CH2)n基(n代表1)，Y代表Y1-B-Y2基，其中Y1代表可被烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基或硝基任意取代的亚苯基，B代表一单键且Y2代表带有选自以下基团的苯基，所述取代基为四唑基、CONH四唑基、任意酯化的羧基、烷基、烷氧基、囟素、三氟甲基、氰基和硝基，或者，B代表一单键，Y2代表氢原子且Y1具有上述Y2指出的定义。
R2和R3选自氢原子;卤原子;以下基团羟基，三氟甲基，氰基，硝基，至多含4个碳原子且被氨基或二烷氨基(以含有3-8个碳原子)，羟基，或至多含4个碳原子的烷氧基任意取代的烷基;至多含4个碳原子且任意被氟原子取代的烷氧基;至多含6个碳原子的烷硫基;被一个或两个烷基任意取代(以分别至多含6和7个碳原子)的氨基和氨基甲酰基;羧基;至多含4个碳原子的烷氧羰基;至多含4个碳原子的酰基;至多含4个碳原子的酰氨基。
以下5个化合物是本发明的部分实施例74-〔〔(2-丁基-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕苯甲酸盐酸盐，实施例84′-〔〔(2-丁基-4-喹啉基)-氧〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯，实施例174′-〔〔(3-丁基-5-甲硫基-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯，实施例184′-〔〔(3-丁基-1，4-二氢-5-(甲硫基)-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸的二乙胺盐，实施例214′-〔〔(3-丁基-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸。
所述式(Ⅰ)的产物呈所有可能的外消旋的、对映的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(Ⅰ)产物的无机和有机酸或无机和有机碱的加成盐。
可以理解，当R1代表羟基或巯基时，＝C-R4基也可以呈氧代或硫代基的各互变异构形式。
在式(Ⅰ)的产物中各术语定义如下卤原子优选定义为氯原子，但也可代表氟、溴或碘原子，酰基优选定义为至多具有7个碳原子的基团，如乙酰基、丙酰基、丁酰基或苯甲酰基，但也可代表戊酰基、芳酰基、巴豆酰基或氨基甲酰基，也可提到甲酰基;
酯化的羧基优选定义为低级烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基或苄氧羰基，环烷基优选定义为环丙基、环戊基或环己基，但也可代表环丁基，直链或支链烷基优选定义为甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基和叔丁基，但也可代表戊基或己基，特别是异戊基或异己基，直链或支化链烯基优选定义为乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、丁烯基，特别是1-丁烯基或戊烯基，直链或支链炔基优选定义为乙炔基、丙炔基、丁炔基或戊炔基，直链或支链烷氧基优选代表甲氧基或乙氧基，但也可代表丙氧基、异丙氧基、直链的仲或叔丁氧基，酰氧基定义为其中酰基具有上述定义的基团，如乙酰氧基或丙酰氧基，直链或支链烷硫基定义为其中烷基可代表上述烷基指出的定义的基团;烷硫基优选代表甲硫基或乙硫基，但也可代表丙硫基、异丙硫基、正丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、异戊硫基或异己硫基，芳基定义为碳环或杂环的单环基或由稠合环构成的基团，可以理解，这种杂环基团可含有选自氧、氮或硫原子的一个或多个杂原子，当这些杂环基团含有一个以上的杂原子时，这些杂环基的杂原子可相同或不同，单环基团优选定义为含5或6节的基团，如碳环的单环基，可提及的有苯基;在杂环的单环基中，可提及的有例如以下基团噻吩基，呋喃基，吡喃基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，哒嗪基，噻唑基，噁唑基，呋咱基，吡咯烷基，如2，3-二氢吡咯烷基，嘧唑烷基，如4，5-二氢咪唑烷基，吡唑烷基，如2，3-二氢吡唑烷基，以及杂原子位的异构体，(这些基团可包含例如异噻唑或异噁唑基)，由稠合环构成的基团优选定义为含8-14节的基团，在由碳环的稠合环构成的基团中，可提到的例子有萘基和菲基，在由单环的稠合环构成的基团中，可以提到的例子有苯并噻吩基、萘并〔2，3b〕噻吩基、2，3-二氢化茚基、茚基、噻蒽基、异苯并呋咱基、色烯基、吨基、phenoxathirnyl、中氮茚基、异吲哚基、3H-吲哚基、吲哚基、吲唑基、嘌呤基、喹嗪基、异喹啉基、喹啉基、2，3-二氮杂萘基、1，5-二氮杂萘基、喹噁啉基、喹唑啉基、肉啉基、蝶啶基、咔唑基、β-咔啉基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基、吲哚烷基、异吲哚烷基或由上述杂环的单环构成的稠合多环系，例如呋喃并〔2，3b〕吡咯或噻吩并〔2，3-b〕呋喃。
对于这样的芳基的例子，可以提到以下基团苯基，萘基，噻吩基如噻吩-2-基和噻吩-3-基，呋喃基，如呋喃-2-基，吡啶基，如吡啶-3-基、嘧啶基、吡咯基、噻唑基、异噻唑基、二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑基、噻三唑基、噁唑基、噁二唑基、3-或4-异噁唑基;至少含一个选自硫、氮和氧的杂原子的稠合杂环基，例如苯并噻吩基如苯并噻吩-3-基、苯并呋喃基、苯并吡咯基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、硫萘基、吲哚基或嘌呤基;
这样的芳基可以任意被取代，例如N-取代的吡咯基，如N-甲基吡咯基，取代的3-或4-异噁唑基，如3-芳基-5-甲基异噁唑-4-基，芳基的例子是苯基或卤代苯基;
芳烷基和芳链烯基定义为其中的烷基、链烯基和芳基分别为这些基团上述定义的基团;
这类芳烷基的例子可提到的有苄基、二苯甲基、三苯甲基、萘甲基、茚甲基、噻吩甲基，如噻吩-2-基甲基，呋喃甲基，如糠基、吡啶甲基、嘧啶甲基或吡咯甲基，可以理解，在上述列出的基团的例子中，烷基也可表示为乙基、丙基或丁基，如苯乙基;
芳链烯基的例子可提到的有以上芳烷基给出的例子，其中烷基被链烯基代替，如苯乙烯基或苯烯丙基，可以理解，在这些基团中，苯基也可以被萘基、吡啶基代替，或者在未详尽列出的芳烷基中被上述定义的芳烷基之一代替，芳氧基和芳硫基定义为其中的芳基可具有该基团上述定义的基团;
以非详尽列出的方式，这样的芳氧基和芳硫基的例子可提到的有苯氧基、萘氧基、吡啶氧基、苯硫基和萘硫基。
在式(Ⅰ)的产物中各基团定义如下术语单环基团和由稠合环构成的基团为芳基，它是上述定义的不饱和的碳环或杂环基，但也可以定义为饱和的杂环基，可以理解，上述定义的杂环基可含有选自氧、氮或硫原子的一个或多个杂原子，当这些杂环基含有一个以上的杂原子时，这些杂环基的杂原子可相同或不同，在饱和的杂环的单环基中可提到的例子有吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基，在由饱和杂环稠合环构成的基团中可提到的例子有1，10-二氮杂-4-蒽基，术语直链或支链的亚烷基优选定义为亚甲基和亚乙基，但也可以是正亚丙基、异亚丙基、正亚丁基、异亚丁基、仲亚丁基和叔亚丁基。
这种亚烷基可被任意取代，如被烷基取代，而烷基本身可任意被选自天然氨基酸的氨基酸取代，天然氨基酸的例子有甘氨酸、丙氨酸、亮氨酸、异亮酸、缬氨酸或苯基丙氨酸。
由式(Ⅰ)产物中定义的基团的一个或多个任选取代基表示的氨基和以下可具体由
表示的氨基，定义为其中两个基团连到氮原子上的基团，这些基团可相同或不同，选自氢原子;上述定义的烷基(以优选得到单烷基一或二烷氨基)，其中直链或支化烷基含1-6个碳原子，其具体例子有甲基、乙基、异丙基、三氟甲基、五氟乙基、羟甲基、羟乙基、甲氧甲基、甲氧乙基、乙氧乙基;上述定义的链烯基且优选乙烯基和烯丙基;上述定义的碳环或杂环芳基或芳烷基且具体例子有苯基、苄基、苯乙基、萘基、吲哚基、二氢吲哚基、噻吩基、呋喃基、吡喃基、吡啶基、吡咯烷基、哌啶子基、吲啉代、哌嗪基，这些基团也可被一个或多个上述基团取代，例如甲基哌嗪基、氟甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、丙基哌嗪基、苯基哌嗪基或苄基哌嗪基。
当一方面R6和R7基或另一方面R8和R9与它们所连的氮原子一起形成杂环时，其例子是以下环之一吡咯基，咪唑基，吡啶基，吡嗪基，嘧啶基，吲哚基，二氢吲哚基，嘌呤基，喹啉基，吡咯烷基，哌啶基，哌啶子基，吗啉代，哌嗪基;这些基团可任意被前面提到的取代基取代，特别是被以下一个或多个基团所取代，这些取代基选自氯和氟原子，甲基，乙基，异丙基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，丙氧基，苯甲酰基，甲氧羰基，乙氧羰基，例子有甲基哌嗪基，乙基哌嗪基，丙基哌嗪基，苯基哌嗪基或苄基哌嗪基，在后两个基团中，苯基和苄基可按以前在芳基、芳烷基和芳基链烯基中指出的基团所取代。
由R8和R9表示的酰基定义如上，且选自例如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基或氨基甲酰基。
Y1和Y2可代表上述单环芳基或由稠合环构成的基团所给定义，可以理解，当B代表一单键时，Y2也可代表非环基，如氢原子、氰基或游离的、成盐的或酯化的羧基，该酯化的羧基优选定义为低级烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基或苄氧羰基。
Y1或Y2基可相同或不同，代表可被一个或多个最好选自囟原子和以下基团任意取代的芳基，所述取代基为羟基、硝基、烷基、链烯基、烷氧基、酰基和游离的、成盐的或酯化的羧基，这些基团至多含6个碳原子且定义如上。
举例来说，式(Ⅰ)产物的无机或有机酸加成盐可以是用以下酸形成的盐盐酸，氢溴酸，氢碘酸，硝酸，硫酸，磷酸，丙酸，乙酸，甲酸，苯甲酸，马来酸，富马酸，琥珀酸，酒石酸，柠檬酸，草酸，水合乙醛酸，天冬氨酸，抗坏血酸，烷单磺酸，如甲磺酸、乙磺酸、丙磺酸，烷二磺酸，如甲二磺酸、α，β-乙二磺酸，芳单磺酸，如苯磺酸和芳二磺酸。
式(Ⅰ)产物的羧基可用无机碱，如等当量的钠、钾、锂、钙、镁或铵成盐;或用有机碱，如甲胺、丙胺、三乙胺、二乙胺、三乙胺、N，N-二甲基乙醇胺、三(羟甲基)氨基甲烷、乙醇胺、吡啶、甲基吡啶、二环己胺、吗啉、苄胺、普鲁卡因、赖氨酸、精氨酸、组氨酸、N-甲基葡糖胺成盐。
以上定义的烷基、链烯基和炔基以及上述烷硫基、芳烷基和芳链烯基的烷基或链烯基可以是未取代的，也可以带有一个或多个取代基，这类取代基选自囟原子(如氯或溴)，其例子有2-溴乙基;羟基;上述定义的芳基，即碳环或杂环的单环基或由稠合环构成的基团，可以理解，以上定义的杂环基可含有一个或多个选自氧、氮或硫原子的杂原子，当这些杂环基含有一个以上的杂原子时，这些杂环基的杂原子可相同或不同，杂环基可由碳原子连接，或合适的话，可由氮原子连接;芳烷基(其中芳基定义如上);环烷基，如环丙基、环戊基或环己基;环链烯基，如可任意取代的环己烯基，其中可提到1，3-二甲基环己烯基;上述定义的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基或异丙氧基，如甲氧甲基或1-乙氧乙基;取代的烷氧基，如三囟烷氧基，如三氟甲氧基;芳氧基，如苯氧基;(芳烷基)-氧基，如苄氧基;巯基;烷硫基，甲硫基或乙硫基;取代的烷硫基，如三囟烷硫基，如三氟甲硫基;芳硫基;(芳烷基)-硫基;氨基，如2-氨乙基;被一个或两个选自例如上述烷基、链烯基、芳基和芳烷基的基团取代的氨基，如一烷基氨基，如甲氨基或乙氨基，二烷氨基，如二甲氨基;硝基;氰基;叠氮基;羧基;酯化的羧基，如甲氧羰基或乙氧羰基;甲酰基;酰基，如乙酰基、丙烯基或苯甲酰基;被例如上述氨基或借助于氮原子连到酰基上的环基取代的酰基，该环基可任意含有一个或多个选自氮、氧或硫原子的杂原子且定义如上;酰氧基，如乙酰氧基或丙酰氧基;氨基甲酰基;取代的氨基甲酰基，如低级N-一烷基氨基甲酰基，如N-甲基氨基甲酰基、N-乙基氨基甲酰基、低级N，N-二烷基氨基甲酰基，如N，N-二甲基氨基甲酰基、N，N-二乙基氨基甲酰基;N-(低级羟烷基)氨基甲酰基，如N-(羟甲基)氨基甲酰基、N-(羟乙基)氨基甲酰基、低级氨基甲酰烷基，如氨基甲酰基甲基、氨基甲酰乙基;邻苯二甲酰亚氨基，酰氨基，如乙酰氨基或苯甲酰氨基;烷氧羰氨基，如甲氧羰氨基或乙氧羰氨基;或(芳烷基)-氧羰氨基，如苄氧羰氨基。
以上定义的芳基和烷氧基和以上定义的芳烷基和芳链烯基的芳基可以是未取代的，也可以带有一个或多个取代基，这些取代基例如选自以上烷基、链烯基和炔基的任选取代基所列的基团，以得到例如邻氯苯基，但也可以被一个或多个以下基团所取代，这些基团为烷基，如低级烷基(如甲基，乙基，或异丙基或叔丁基);链烯基;取代的烷基，如三囟烷基(如三氟甲基);链烯基，如乙烯基或烯丙基;炔基，如丙炔基。
值得注意的是本发明的主题是以上式(ⅠB)和(Ⅰ)的产物，其特征在于可相同或不同、带有以下基团a)可由R1B，R2B，R3B，R1，R2和R3表示的烷基、链烯基、炔基、烷氧基和烷硫基，b)可由R1B，R2B，R3B，R1，R2和R3表示的芳基、芳烷基、芳链烯基、芳氧基和芳硫基，c)可由R14表示的烷基、链烯基和芳基，的一个或多个取代基选自-囟原子，以下基团羟基，氰基，硝基，甲酰基，至多具有6个碳原子的酰基或酰氧基，苯甲酰基，游离的、成盐的或用至多含6个碳原子的烷基酯化的羧基，
-至多含6个碳原子且可被选自囟原子、羟基和至多含6个碳原子的烷氧基的一个或多个取代基任意取代的烷基和链烯基，-至多含6个碳原子的直链或支化烷氧基和烷硫基，-芳基和芳烷基，其中直链或支化烷基至多含6个碳原子，这些芳基和芳烷基中芳基代表含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团任意含有选自氧、氮和硫原子的一个或多个杂原子且可被一个或多个选自囟原子、羟基、氰基、三氟甲基、硝基、烷基、链烯基、烷氧基和酰基(这些基团至多含6个碳原子)和游离的、成盐的或酯化的羧基的基团任意取代，
其中R10和R11或R12和R13可相同或不同，代表-氢原子，-至多含6个碳原子且可被选自囟原子和羟基的一个或多个基团任意取代的烷基或链烯基，-含2-6个碳原子且被至多含6个碳原子的烷氧基取代的烷基或链烯基，-芳基或芳烷基，其中直链或支化的烷基至多含6个碳原子，这些芳基和芳烷基中芳基代表含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团任意含有选自氧、氮和硫原子的一个或多个杂原子且可被一个或多个选自囟原子、羟基、氰基、三氟甲基、硝基、烷基、链烯基、烷氧基和酰基(这些基团至多含6个碳原子)以及游离的、成盐的或酯化的羧基的基团任意取代，或R10和R11或R12和R13分别与它们所连的氮原子一起形成一个含5或6节的单环或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团可任意含有选自氧、氮和硫原子的一个或多个杂原子且可被一个或多个选自囟原子、氰基、羟基、三氟甲基、硝基、烷基、链烯基、烷氧基和酰基(这些基团至多含6个碳原子)以及游离的、成盐的或酯化的羧基的基团任意取代，或R12和R13可相同或不同，代表由至多含6个碳原子的羧酸衍生的酰基，所述式(ⅠB)和(Ⅰ)的产物呈所有可能的外消旋、对映的和非对映的立体异构的异构体形式，以及所述式(ⅠB)和(Ⅰ)的产物的无机和有机酸或无机和有机碱的加成盐。
上述基团
可分别与基团
的定义相同。
在以上定义的烷基、链烯基、炔基、烷氧基、烷硫基、芳基、芳烷基和芳链烯基所含的取代基中，特别提到囟原子，如氯和溴;以下基团羟基;酰基，如乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基、己酰基、丙酰基、巴豆酰基或氨基甲酰基;苯甲酰基;酯化的羧基，优选为低级烷氧羰基，如甲氧羰基、乙氧羰基或苄氧羰基;烷基，如甲基或乙基;氨基;取代的氨基，如一烷氨基和二烷氨基，如甲氨基、乙氨基或一甲氨基;烷氧基，如甲氧基、乙氧基或异丙氧基;芳基，如苯基、联苯基、萘基、茚基、吲哚基或二氢吲哚基;芳烷基，如苄基或苯乙基;上述能自身被一个或多个相同或不同的选自羟基、直链或支化烷基(如甲基，乙基，叔丁基，甲氧基，乙氧基，异丙氧基)、取代的氨基，如一烷氨基和二烷氨基，如甲氨基、乙氨基或二甲氨基取代的烷基、烷氧基或芳基;含6节的碳环或杂环单环基，如苯基、吡喃基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌啶基、哌嗪基、哌啶子基和吗啉代基;含5节的碳环或杂环单环基，如呋喃基、吡咯基、吡咯啉基、咪唑基或吡唑基、异噻唑基、异噁唑基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基;
由碳环或杂环稠合环构成的基团中，例如有以下基团萘基，吲哚基，喹啉基或嘌呤基，以及它们的一个或多个杂原子(如氮)位的异构体，如2，3-二氢吲哚基或异喹啉基。
当这样的杂环基含有一个或多个氮原子时，这个或这些氮原子可以是未取代的，或者这些氮原子中的一个或多个可被例如以上定义的直链或支化的含1-5个碳原子的烷基或烷氧基(如甲基，乙基，异丙基，叔丁基，甲氧基或乙氧基)、苯基或苄基所取代，这些基团本身可被以上芳基和芳烷基已提到的取代基所取代，可以提到的例子有甲基哌嗪基、乙基哌嗪基、丙基哌嗪基、苯基哌嗪基或苄基哌嗪基。
对于这类基团，特别优选的基团可特别指出苯基、萘基、吡啶基、哌嗪基、嘧啶基、吡嗪基和哒嗪基。
其中m2优选为2的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R14基可代表例如这样的基团，其中(CH2)m代表亚烷基如亚甲基、亚乙基、正亚丙基或正亚丁基，R可代表选自以上定义的烷基或链烯基或也选自以上定义的芳基，如苯基，联苯基，萘基，四唑基，由R14表示的烷基或链烯基可被选自以上定义的芳基任意取代以形成芳烷基或芳链烯基。
烷基、链烯基、芳基、芳烷基和芳链烯基，如这些基团以上指出的那样，其本身可被取代。
以非详尽方式指出的基团例子如下
-CH2-SO2-NH2，-CH2-SO2-NH-C6H5，-SO2-NH-CO-NH-CH3，-SO2-NH-CO-NH-C6H5，-SO2-NH-CO-NH-CF3，-SO2NH-CO-NH-CH2-C6H5，-SO2-NH-CO-NH-C6H4Cl，-SO2-NH-CO-NH-CH2-SO2-NH-CO-NH-CH＝CH-CH3，
其中A和B可相同或不同，选自氢原子、苯基、吡啶基和嘧啶基;
Y1B表示的芳基可以被一个或多个选自R2B和R3B的基团、特别是以下基团所取代-NH(CH2)m1-SO2-X-R14和CO-NH-(CH2)m1-SO2-X-R14，其中(CH2)m1-SO2-X-R14基的例子如上指出。
以非详尽的方式提到的该基团的例子有-NH-SO2-CH3，-NH-SO2-C6H5，-NH-SO2-CF3，-NH-CH2-SO2-NH-C6H5，-CO-NH-SO2-C2H5，-CO-NH-SO2-CH3，-CO-NH-SO2-CH2-C6H5.
所以，具体地说，这种式(ⅠB)产物代表以下物质的衍生物喹啉，其中A1和A4之一代表氮原子，异喹啉，其中A2和A3之一代表氮原子及衍生物
噌啉，其中A1和A2或A3和A4均代表氮原子，喹喔啉，其中A1和A4均代表氮原子，喹唑啉，其中A1和A3或A2和A4均代表氢原子。
具体地说，本发明的一个主题是以上定义的式(ⅠB)且符合式(ⅠC)的产物
其中R2C和R3C可相同或不同，选自-氢原子，-囟原子，-羟基，-巯基、氰基、硝基、甲酰基、苯甲酰基、至多6个碳原子的酰基，-游离的、成盐的或由至多含4个碳原子的直链或支化烷基酯化的羧基，-至多含6个碳原子的直链或支化烷基、链烯基、烷氧基和烷硫基、苯基、萘基、苄基和苯硫基，所有这些基团可被一个或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自囟原子，羟基，至多含4个碳原子的烷氧基，三氟甲基，氰基，酰基，游离的、成盐的或酯化的羧基，四唑基，异噁唑基，吡咯烷基，吡咯烷羰基和苯基，它们可被一个或多个选自囟原子、羟基、至多含4个碳原子的烷基和烷氧基的基团任意取代，
-以下基团氨基，一或二烷氨基，氨基甲酰基，吡咯基，吗啉代，哌嗪基，吡咯基甲基，吗啉代甲基，哌嗪基甲基，吡咯基羰基，吗啉代羰基，吡咯烷基羰基，哌嗪基羰基，这些基团的所有哌嗪基可以在第二个氮原子上被烷基或苯基任意取代，而这些烷基或苯基本身可被一个或多个选自囟原子和下列基团的取代基取代，所述基团有羟基、硝基、烷基、烷氧基或至多含4个碳原子的酰基、三氟甲基、氰基、游离的、成盐的或酯化的羧基、四唑基和异噁唑基，A1C，A2C，A3C和A4C可相同或不同，代表氮原子和＝C-R4C基，因此R4C代表R1a基，而R1a基代表-氢原子，羟基，氰基，游离的、成盐的或由含至多4个碳原子的烷基酯化的羧基，-烷基，链烯基，烷氧基，酰基或烷硫基(这些基团是直链或支化的且至多含7个碳原子)，苯基，苄基，苯氧基，苯硫基(所有这些脂基或环基可被一个或多个选自囟原子、羟基、硝基、至多含4个碳原子的烷基、烷氧基或酰基任意取代)，三氟甲基，氰基，游离的、成盐的或由至多含4个碳原子的烷基酯化的羧基，四唑基和异噁唑基，或R4C代表-C-R5a-YC基，其中R5a代表-CH2-，-NH-，-O-，-OCH2-或-SCH2-基且YC代表被四唑基或异噁唑基任意取代的亚苯基，或被选自羟基、囟素、至多含4个碳原子的烷基和烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、游离的、成盐的或酯化的羧基、四唑基、异噁唑基的一个或多个基团任意取代的联苯基，和-(CH2)p-SO2-XC-R14C基，其中p代表0和1，XC代表-NH-，-NH-CO-，-NH-CO-NH-基或一单键，而R14代表以下基团之一甲基，乙基，丙基，乙烯基，烯丙基，吡啶基，苯基，苄基，吡啶甲基或吡啶乙基，硝基吡啶基，嘧啶基，四唑基，二唑基，哌啶基，烷基-哌啶基，噻唑基，烷基噻唑基，四氢呋喃基，甲基四氢呋喃基;被一个或两个选自以上定义的(CH2)p-SO2-ZC-R14C基和至多含4个碳原子且任意被取代的烷基和链烯基任意取代的氨基或氨基甲酰基;所有这些基团可被一个或多个选自囟原子、羟基、至多含4个碳原子的烷基、链烯基和烷氧基以及三氟甲基、氰基、游离的、成盐的或酯化的羧基和四唑基任意取代;
可以理解1)式(ⅠC)的产物中，A1C，A2C，A3C和A4C中的至少一个和至多两个代表氮原子且至少一个代表被-R5a-YC基取代的次甲基，只是下列产物除外，其中A1C代表氮原子，A2C代表
基，其中R4C代表氢原子，被一个或多个氟原子、羟基或C烷氧基任意取代的烷基或苯基，A3C代表
基，其中R4C代表氢原子，以下基团之一烷基，游离的、酯化的或成盐的羧基、氰基、硝基、苯基或苯烷基，A4C代表
基，其中R4C代表-R5a-YC基，而R5a代表-O-CH2-基，Y代表被四唑基或苯基任意取代的苯基，而取代基苯基本身可取代有一个选自下列的取代基四唑基、任意酯化的羧基、烷基、烷氧基、囟素、三氟甲基、氰基和硝基，R2C和R3C选自氢原子;囟原子;以下基团羟基;三氟甲基;氰基;硝基;至多含4个碳原子且被羟基或至多含4个碳原子的烷氧基任意取代的烷基;至多含4个碳原子且被氟原子任意取代的烷氧基，至多含6个碳原子的烷硫基;氨基甲酰基;被一个或两个至多含6个碳原子的烷基任意取代的氨基;羧基;至多含4个碳原子的烷氧羰基;至多含4个碳原子的酰基。
以下5个化合物是本发明的部分实施例74-〔〔(4-丁基-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕苯甲酸盐酸盐实施例84′-〔〔(2-丁基-4-喹啉基)-氧〕甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯实施例174′-〔〔(3-丁基-5-甲硫基-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯实施例184′-〔〔(3-丁基-1，4′-二氢-4-(甲硫基)-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸的二乙胺盐实施例214′-〔〔(3-丁基-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸。
所述式(ⅠC)的产物呈全部可能的外消旋、对映和非对映异构体形式，以及所述式(ⅠC)产物的无机和有机酸或无机和有机碱的加成盐形式。
更具体地说，本发明的一个主题是以上定义的式(ⅠB)、(Ⅰ)和(ⅠC)且符合式(Ⅰa)的产物
其中R2a和R3a可相同或不同，代表-氢原子，-囟原子，-羟基，-巯基，氰基，硝基，甲酰基，苯甲酰基，至多具有6个碳原子的酰基，
-游离的、成盐的或由至多含4个碳原子的直链或支链烷基酯化的羧基，-至多含6个碳原子的直链或支化烷基、烷氧基和烷硫基，苯基，萘基，苄基和苯硫基，所有这些基团可被一个或多个相同或不同的基团取代，这些基团选自囟原子、羟基、至多含4个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氰基、酰基、游离的、成盐的或酯化的羧基、四唑基和异噁唑基，-以下基团氨基，一或二烷氨基，氨基甲酰基，吡咯基，吗啉代，哌嗪基，吡咯基甲基，吗啉代甲基，哌嗪基甲基，吡咯基羰基，吗啉代羰基，哌嗪基羰基，所有这些基团的哌嗪基在第二个氮原子上可被烷基或苯基任意取代，这些烷基和苯基本身可被一个或多个选自囟原子、羟基、硝基、至多含4个碳原子的烷基、烷氧基或酰基、三氟甲基、氰基、游离的、成盐的或酯化的羧基、四唑基和异噁唑基取代，A1a，A2a，A3a和A4a可相同或不同，代表氮原子和
基，从而R4a基代表R1a基，而R1a代表-氢原子，羟基，氰基，游离的，成盐的或由至多含4个碳原子的烷基酯化的羧基，-烷基，链烯基，烷氧基，酰基或烷硫基(这些基团是直链或支化的且含有至多7个碳原子)，苯基，苄基，苯氧基，苯硫基，所有这些脂基或环基可被一个或多个选自囟原子、羟基、硝基、至多含4个碳原子的烷基、烷氧基或酰基、三氟甲基、氰基、游离的、成盐的或由至多含4个碳原子的烷基酯化的羧基、四唑基和异噁唑基的基团任意取代，或R4a代表-C-R5a-Ya，其中-R5a代表-CH2-、-NH-、-O-、-OCH-或-SCH2-基，Ya代表被四唑基或异噁唑基取代的苯基，或被一个或多个以下基团任意取代的联苯基，所述取代基选自羟基，囟素，至多含4个碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，氰基，硝基，游离的、成盐的或酯化的羧基，四唑基和异噁唑基，可以理解，1)式(Ⅰa)产物中，A1a，A2a，A3a和A4a的至少一个和至多两个代表氮原子且至少一个代表由-R5a-Ya基取代的次甲基，产物的例外情况是A1C代表氮原子，A2C代表
基，其中R4C代表氢原子，被一个或多个氟原子、羟基或C烷氧基任意取代的烷基，或苯基，A3C代表
基，其中R4C代表氢原子，烷基，游离的、酯化的或成盐的羧基，氰基，硝基，苯基或苯烷基，A4C代表
基，其中R4C代表-R5a-YC基，其中R5a代表-O-CH2-基，Y代表被四唑基或苯基任意取代的苯基，苯基本身可被以下取代基任意取代，所述取代基为四唑基、任意酯化的羧基、烷基、烷氧基、囟素、三氟甲基、氰基和硝基，R2C和R3C选自氢原子;囟原子;羟基;三氟甲基;氰基;硝基;至多含4个碳原子且被羟基或至多含4个碳原子的烷氧基任意取代的烷基;至多含4个碳原子且被氟原子任意取代的烷氧基;至多含6个碳原子的烷硫基;氨基甲酰基;为得到至多6个碳原子而任意取代一个或两个烷基的氨基;羧基;至多含4个碳原子的烷氧羰基;至多含4个碳原子的酰基。
以下5个化合物是本发明的部分实施例74-〔〔(2-丁基-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕苯甲酸盐酸盐实施例84′-〔〔(2-丁基-4-喹啉基)-氧〕甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯实施例174′-〔〔(3-丁基-5-甲硫基-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯实施例184′-〔〔(3-丁基-1，4-二氢-4-(甲硫基)-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸的二乙胺盐实施例214′-〔〔(3-丁基-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸。
所述式(Ⅰa)的产物呈全部可能的外消旋、对映和非对映异构体形式，以及所述式(Ⅰa)产物的无机和有机酸或无机和有机碱的加成盐形式。
更具体地说，本发明的一个主题是以上定义的式(Ⅰ)的产物，其中R2和R3代表氢原子或至多含4个碳原子的烷硫基，A1，A2和A3中的一个或两个代表氮原子，其它的可相同或不同且代表＝C-R4基，而R4选自氢原子、正丁基和至多含4个碳原子的烷硫基，以及A4代表-C-R5-Y基，其中R5代表-CH2-，-NH-，-O-和-OCH2-基，且Y代表被四唑基取代的苯基或被一个或多个选自氰基、游离的、成盐的和酯化的羧基以及四唑基的基团任意取代的联苯基，下列产物除外A1a代表氮原子，A2a代表＝C-R4C基，其中R4C代表氢原子或正丁基，A3a代表＝C-R4C基，其中R4C代表氢原子或正丁基，A4a代表＝C-R4a基，其中R4a代表-R5a-Ya基，其中R5a代表-O-CH-基，Ya代表被四唑基或苯基任意取代的苯基，苯基本身可被选自四唑基、任意酯化的羧基和氰基的取代基任意取代，R2a和R3a选自氢原子或含至多4个碳原子的烷硫基，
可以理解，以下5个化合物4-〔〔(2-丁基-4-喹啉基)-氧〕甲基〕苯甲酸盐酸盐，实施例84′-〔〔(2-丁基-4-喹啉基)氧基〕甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯，实施例174′-〔〔(3-丁基-5-甲硫基-4-喹啉基)氧基〕甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯，实施例184′-〔〔(3-丁基-1，4-二氢-4-(甲硫基)-4-喹啉基)氧基〕甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸的二乙胺盐，实施例214′-〔〔(3-丁基-4-喹啉基)氧基〕甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸，是本发明的部分，所述式(Ⅰa)的产物呈所有可能的外消旋、对映和非对映异构的异构体形式，以及所述式(Ⅰa)产物的无机和有机酸或无机和有机碱的加成盐形式。
在本发明的主题产物中，特别提到4′-〔(2-丁基-4-喹啉基)甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸。
本发明的一个主题是以上定义的式(ⅠB)产物的制备方法，其特征在于a)为了得到式(Ⅳ)产物
(其中R2B′，R3B′和R4B′定义如下，R4B″可与R4B′相同或不同，具有以上R4B指出的定义，其中任意的反应官能团可用保护基任意保护)使式(Ⅲ)化合物
(其中R2B′，R3B′和R4B′的定义分别与权利要求1中的R2B、R3B和R4B的相同，其中任意的反应官能团可用保护基任意保护且Hal代表囟原子)与式(Ⅴ)化合物进行取代反应
其中R4B′′′可与R4B′或R4B″相同或不同，具有权利要求1中R4B的定义，其中任意的反应官能团可被保护基任意保护，以便在环化反应之后得到式(Ⅰi)产物
其中R2B′，R3B′，R4B′，R4B″和R4B′′′定义如上，b)或者，为了得到式(Ⅷ)产物
(其中R2B′，R3B′，R4B′，R4B″和烷基定义如上)使式(Ⅵ)产物
(其中R2B′和R3B′定义如上)与式(Ⅶ)产物反应
(其中R4B′和R4B″可相同或不同，具有以上定义，烷基代表至多含6个碳原子的烷基)，然后，将其环化，得到式(Ⅱb)产物
其中R2B′，R3B′，R4B′和R4B″定义如上，c)或者，为了得到式(Ⅺ)产物
(其中R2B′，R3B′和R4B′定义如上)，使式(Ⅸ)产物
(其中R2B′和R3B′定义如上)与式(Ⅹ)产物反应
(其中R4′′′的定义如上)，然后，在氮供体存在下，使其进行环化反应，以便得到式(Ⅱc)产物
(其中R2B′，R3B′和R4B′′′定义如上)，d)或者，使式(Ⅻ)的产物
(其中R2B′和R3B′定义如上)与式(ⅩⅢ)产物反应
(其中R4B′和烷基定义如上)，以便环化后得到式(Ⅱd)产物
其中R2B′，R3B′和R4B′定义如上，e)或者，使式(ⅩⅣ)产物
(其中R2B′和R3B′和烷基定义如上)需要的话，在游离羧基官能团囟化反应之后，在式R4B′(R4B′定义如上)化合物的该羧基官能团上进行加成反应，以便在肼或肼衍生物存在下环化之后得到式(Ⅱe)产物
(其中R2B′，R3B′和R4B′定义如上)f)或者，使式(ⅩⅤ)产物
(其中R2B′和R3B′定义如上)与式(ⅩⅥ)产物反应
(其中R4B′定义如上)，得到式(ⅩⅦ)产物
(其中R2B′，R3B′和R4B′定义如上)，环化后得到式(Ⅱf)产物
(其中R2B′，R3B′和R4B′定义如上)，其中(Ⅰi)产物可代表式(ⅠB)产物且以上定义的式(Ⅱb)，(Ⅱc)，(Ⅱd)，(Ⅱe)和(Ⅱf)产物可代表式(ⅠB)产物，式(ⅠB)中A1B，A2B，A3B和A4B中至少有一个代表带有羟基的次甲基，如果需要和必要，使这些产物以任何顺序进行一个或多个以下反应-羟基或氧代基完全还原反应成次甲基，然后芳化，-对式(Ⅰi)产物(其中R4B′，R4B″或R4B′′′之一代表羟基)或对式(Ⅱb)，(Ⅱc)，(Ⅱd)，(Ⅱe)和(Ⅱf)产物，先进行羟基的卤取代，然后处理式Rp4-M-Hal的产物(其中Rp4按权利要求1中R4B的定义，任意的反应性官能团可用保护基任意保护，M代表选自镁、铜和锌的金属原子，且Hal代表囟原子)，或者处理式Rp4-Hal产物(其中Hal代表囟原子)，以便得到式(Ⅰ)的相应产物，-氧代(＝0)官能团转化反应成(＝S)硫代(＝S)官能团，-被保护的反应性官能团的保护基脱除反应，-为得到的相应的盐而用无机或有机酸或无机或有机碱进行的成盐反应，-酸官能团的酯化反应，-酯官能团转化成酸官能团的皂化反应，-烷氧基官能团转化成羟基官能团的反应，-氰基官能团转化成酸官能团的转化反应，-羧基官能团转成醇官能团的还原反应，-外消旋形式的拆分反应，由此得到的所述式(ⅠB)产物呈所有可能的外消旋的、对映的和非对映异构的异构形式。
在实施本发明的优选条件下，上述方法是按以下方式进行-按本领域专业人员常用的方法，在式(Ⅲ)囟素衍生物上进行取代反应以得到式(Ⅳ)产物，例如采用有机金属化合物(如式Zn-Br-R4B″的有机锌)在式(Ⅲ)的酰氯上反应，或者采用例如特别是当R代表丁基时，优选在钯存在下在溶剂(如乙醚或四氢呋喃)中的锡衍生物(如式Sn(R4B″)4化合物)的反应方法，-按本领域专业人员常用的方法，在由此得到的式(Ⅳ)化合物上进行式(Ⅴ)化合物的加成反应，例如在Lewis酸存在下的磷酰三氯中进行，和就地进行环化反应以得到式(Ⅰi)产物;
-按本领域专业人员常用的方法，在式(Ⅵ)化合物上进行式(Ⅶ)化合物的加成反应，例如在分子筛之类的干燥剂存在下或也可以在对甲苯磺酸之类的酸存在下进行加成反应，-式(Ⅷ)化合物环化反应成式(Ⅱb)化合物，例如在二苯基醚(DOWTHERM)之类的溶剂中，也可以在无溶剂条件下把化合物加热到其熔点而进行环化反应，-在式(Ⅸ)化合物上进行式(Ⅹ)化合物的加成反应以得到式(Ⅺ)化合物，例如在铜盐存在，优选在钯催化剂之类的催化剂存在下，在三乙胺或二乙基异丙胺之类的碱溶剂中进行加成反应，-式(Ⅺ)化合物环化反应成式(Ⅱc)化合物，例如在亚硝酸钠之类的氮供体存在下，在盐酸之类的酸介质中进行上述反应，-在式(Ⅻ)化合物上进行式(ⅩⅢ)化合物的加成反应，例如在甲苯或四氢呋喃之类的溶剂中，优选在分子筛之类的干燥剂存在下进行上述反应，然后就地进行环化反应以得到式(Ⅱd)化合物，-按本领域专业人员常用的方法进行式(ⅩⅣ)化合物的囟化反应，例如在草酰氯或亚硫酰氯存在下进行上述反应，然后在肼或肼衍生物存在下，同时在甲醇或乙醇之类的热醇中对由此得到的化合物进行环化反应以得到式(Ⅱe)化合物，-在式(ⅩⅤ)的胺衍生物上进行式(ⅩⅥ)酰氯的加成反应以得到式(ⅩⅦ)化合物，例如在吡啶之类的溶剂回流条件下进行上述反应，-为得到式(Ⅱf)的产物，对由此得到的式(ⅩⅦ)产物进行环化反应，例如在过氧化氢中，在碳酸钠水溶液中，例如在二噁烷之类的溶剂回流条件下进行上述反应。
式(Ⅰi)产物可以构成式(ⅠB)的产物，由此得到的式(Ⅱb)、(Ⅱc)、(Ⅱd)、(Ⅱe)和(Ⅱf)的产物代表了这样的式(ⅠB)产物，其中A1B′、A2B′、A3B′和A4B′可代表以上定义的
、
或
基或按A1B、A2B、A3B和A4B分别指出的定义，其中任意的反应性官能团被保护基任意保护，其中A1B、A2B、A3B和A4B中至少一个代表带有羟基的次甲基。
如果需要和必要的话，可对由此得到的式(Ⅰi)产物和式(Ⅱb)、(Ⅱc)、(Ⅱd)、(Ⅱe)和(Ⅱf)产物进行一种或多种上述反应，以得到式(ⅠB)的产物，在优选条件下，这些反应可按以下指出的方式进行。
如果需要或必要的话，可将存在的羟基或由式(Ⅱb)、(Ⅱc)、(Ⅱd)、(Ⅱe)和(Ⅱf)化合物的氧化互变异构体得到的羟基或以上得到的式(Ⅰi)产物任意得到的羟基完全还原成次甲基。
上述完全还原成次甲基的反应可在羟基官能团例如转化成囟素或甲磺酸盐之后进行，所用的还原剂的例子为氢化铝锂;也可以在氢存在下采用钯催化还原。
用R4p基对式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅱ)、(Ⅱ)、(Ⅱ)和(Ⅱ)产物的取代反应要预先进行羟基的取代反应，方法是例如可在二烷或四氢呋喃之类的溶剂中制备囟素衍生物，如通过用五氯化磷或氧氯化磷之类的氯化剂进行处理制备的氯化衍生物，也可以通过羟基的引入来制备例如三氟乙酸磺酸盐。
上述R4p基的取代反应可例如通过在四氢呋喃之类的溶剂回流条件下，需要的话存在催化量的过渡金属配合物(如钯或镍)，与有机金属化合物(如式R4p-Zn-Br的有机锌)反应而进行。
氧代官能团转化为硫代官能团的反应可按照本领域专业人员公知的常用方法进行，例如使用Lawesson试剂或五硫化磷，在甲苯之类的溶剂或乙醇之类的醇的回流条件下进行上述反应。
如果必要，可将上述反应的某些化合物带有的不同反应性的官能团加以保护例如可用合适的保护基对羟基、酰基、游离的羧基或氨基以及一烷氨基进行保护。
可以提到的反应性官能团的保护非详尽例子如下-例如，可用烷基、三烷基甲硅烷基、二氢吡喃、甲氧基甲基或四氢吡喃基保护羟基，-例如，可用乙酰基、三苯甲基、苄基、叔丁氧羰基、邻苯酰亚氨基或肽化学领域公知的其它基团保护氨基，-例如，酰基(如甲酰基)可以环状或非环状缩酮(如二甲基-或二乙基缩酮或亚乙基二氧缩酮)的形式加以保护，-上述产物的酸官能团需要的话可用伯胺或仲胺氨化，例如在二氯甲烷中和1-乙基-3-(二甲氨基丙基)磷化二亚胺盐酸盐存在下以及室温条件下进行上述反应，-例如，酸官能团可以易裂键的酯形成的酯形式(如苄基或叔丁基酯或肽化学领域公知的酯)加以保护。
这些保护基的消除反应可在本领域专业人员公知的普通条件下进行，特别是用盐酸、苯磺酸或对甲苯磺酸、甲酸或三氟乙酸之类的酸进行酸解。
邻苯酰亚氨基用肼消除。举例来说，BF专利2，499，995中公开了各种可用的保护基。
需要的话，上述产物可用无机或有机酸或无机或有机碱进行成盐反应，特别是对任意的羧基官能团，这些反应可按照本领域专业人员公知的方法进行。
需要的话，可按照本领域专业人员公知的普通方法对上述产物的任意羧基官能团进行酯化反应。
需要的话，可将上述产物的任意酯官能团皂化成酸官能团，这类皂化反应可在本领域专业人员公知的普通条件下进行，特别是采用碱或酸解，如在甲醇之类的醇介质中用碱酸钠或碳酸钾，也可以用盐酸或硫酸进行上述反应。
需要的话，在本领域专业人员公知的普通条件下，可将任意的烷氧基官能团，如上述产物的甲氧基转化成羟基或醇官能团，例如用三溴化硼在二氯甲烷之类的溶剂中;用吡啶氢溴酸盐或盐酸盐或氢溴酸或盐酸在水或乙酸中及回流条件下进行上述反应。
需要的话，在本领域专业人员公知的普通条件下，可将上述产物的任意氰基官能团转化为酸官能团，例如通过在酸介质如硫酸、冰醋酸和水的混合物中进行水解，这三种化合物优选等比例，也可以在碱酸钠、乙醇和水的混合物中进行水解。
需要的话，可按照本领域专业人员公知的方法，将上述产物的任意酯化的羧基官能团还原成醇官能团，特别是采用氢化铝锂在四氢呋喃之类的溶剂或二噁烷或乙醚中进行上述反应。
需要的话，通过本领域专业人员公知的方法，可将上述产物的任意羧基官能团还原成醇官能团，例如可先进行酯化，然后再按上例的方式转化成醇官能团。
通过按普通方法拆分外消旋体可制备式(ⅠB)产物的任意旋光活性形式。
上述式(ⅠB)化合物以及它们与酸的加成盐显示出有效的药物活性。
这类产物对血管紧张肽Ⅱ受体赋予了对抗特性。因此显然是血管紧张肽Ⅱ作用的抑制剂，特别是肌细胞水平的血管收缩作用以及营养作用的抑制剂。
本发明的某些产物还具有对内皮受体的拮抗特性，因此显然是内皮血管收缩作用的对抗药。
式(ⅠB)和(Ⅰ)的化合物还具有改善识别功能的性质。
这些性质满足了它们在治疗方面的用途，而且本发明的主题作为药物也是上式(ⅠB)和(Ⅰ)定义的产物，所有式(ⅠB)和(Ⅰ)的产物为全部可能的外消旋或旋光活性异构形式，以及所述式(ⅠB)和(Ⅰ)的产物的药用无机或有机酸加成盐。
作为药物，本发明的一个特殊主题是以上定义的式(ⅠB)且符合上述式(ⅠC)的产物。
作为药物，本发明一个非常特殊的主题是以上定义的式(Ⅰ)且符合式(Ⅰa)的产物
其中R2a和R3a可相同或不同，选自-氢原子，-囟原子，-以下基团巯基，氰基，硝基，甲酰基，苯甲酰基，至多含6个碳原子的酰基，-游离的、成盐的或酯化的(至多含4个碳原子的直链或支化的烷基)羧基，-至多含6个碳原子的直链或支化烷基，烷氧基和烷硫基，苯基，萘基，苄基和苯硫基，所有这些基团可被一个或多个相同或不同的基团任意取代，所述基团选自囟原子和以下基团羟基，至多含4个碳原子的烷氧基，三氟甲基，氰基，酰基，游离的、成盐的或酯化的羧基，四唑基和异噁唑基，-以下基团氨基，-一或二烷基氨基，氨基甲酰基，吡咯基，吗啉代，哌嗪基，吡咯基甲基，吗啉代甲基，哌嗪基甲基，吡咯基羰基，吗啉代羰基，哌嗪基羰基，这些基团的所有哌嗪基在第二个氮原子上可被烷基或苯基任意取代，而这些烷基和苯基本身可被一个或多个囟原子和以下基团任意取代，所述取代基选自羟基，硝基，含至多4个碳原子的烷基、烷氧基或酰基，三氟甲基，氰基，游离的、成盐的或酯化的羧基，四唑基和异噁唑基，A1a，A2a，A3a和A4a可相同或不同，代表氮原子和
基，而R4a代表R1a基，R1a代表-氢原子或以下基团羟基，氰基，游离的、成盐的或酯化的至多含4个碳原子的烷基的羧基，-烷基，链烯基，烷氧基，酰基或硫醇基(这些基团是直链或支化的且至多含7个碳原子)，苯基，苄基，苯氧基，苯硫基(所有这些脂基或环基可被一个或多个选自囟原子、羟基、硝基、至多含4个碳原子的烷基、烷氧基或酰基、三氟甲基、氰基、游离的、成盐的或酯化的至多含4个碳原子的烷基的羧基、四唑基和异唑基的基团任意取代)，或者R4a代表-C-R5a-Ya基，其中-R5a代表-CH2-，-NH-，-O-，-OCH2-或-SCH2-基且Ya代表被四唑或异噁唑取代的苯基，或被一个或多个选自以下基团的基团任意取代的联苯基，这些基团是羟基，囟基，至多含4个碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，氰基，硝基，游离的、成盐的或酯化的羧基，可以理解1)式(Ⅰa)的产物中，A1a，A2a，A3a和A4a的至少一个和至多两个代表氮原子且至少一个代表被-R5a-Ya基取代的次甲基，只是产物中不能A1C代表氮原子，A2C代表＝C-R4C基，其中R4C代表氢原子，被一个或多个氟原子任意取代的烷基，羟基或C1-4烷氧基或苯基，A3C代表＝C-R4C基，其中R4C代表氢原子，以下基团之一烷基，游离的、酯化的或成盐的羧基，氰基，硝基，苯基或苯烷基，A4C代表＝C-R4C基，其中R4C代表-R5a-YC基，其中R5a代表-O-CH基，Y代表被四唑基或苯基任意取代的苯基，苯基本身可被选自四唑基、任意酯化的羧基、烷基、烷氧基、囟素、三氟甲基、氰基和硝基的取代基任意取代，R2C和R3C选自氢原子;囟原子;以下基团羟基;三氟甲基;氰基;硝基;至多含4个碳原子且被羟基或至多含4个碳原子的烷氧基任意取代的烷基;至多含4个碳原子且被氟原子任意取代的烷氧基，至多含6个碳原子的烷基;氨基甲酰基，为得到至多含6个碳原子而被一个或两个烷基任意取代的氨基;羧基;至多含4个碳原子的烷氧羰基;至多含4个碳原子的酰基。
3)以下五个化合物4-〔〔(2-丁基-4-喹啉基)-氧基〕-甲基〕苯甲酸盐酸盐，4′-〔〔(2-丁基-4-喹啉基)-氧基〕-甲基〕-(1，1′-二苯基)-甲酸甲酯，4′-〔〔(3-丁基-5-甲硫基-4-喹啉基)-氧基〕-甲基〕-(1，1′-二苯基)-2-甲酸甲酯，4′-〔〔(3-丁基-1，4-二氢-4-(甲硫基)-4-喹啉基)-氧基〕-甲基〕-(1，1′-二苯基)-2-甲酸的二乙胺盐，4′-〔〔(3-丁基-4-喹啉基)-氧基〕甲基〕-(1，1′-二苯基)-2-甲酸是本发明的部分，所有式(Ⅰ)的产物呈所有可能的外消旋的、对映的或非对映异构的异构体形式，以及所述式(Ⅰa)产物的药用无机和有机酸或无机和有机碱的加成盐。
作为药物，本发明的一个相当特殊的主题是以上定义的式(Ⅰ)的产物，其中R2和R3代表氢原子或至多含4个碳原子的烷硫基，A1，A2和A3的一个或二个代表氮原子，其它的可相同或不同，代表
基，而R4选自氢原子、正丁基和至多含4个碳原子的烷硫基，A4代表
基，而R5代表-CH2-，-NH-，-O-和-OCH2-基，Y代表被四唑取代的苯基，或被一个或多个选自氰基、游离的、成盐的和酯化的羧基和四唑基的基团任意取代的联苯基，只是产物中不能A1a代表氮原子，A2a代表＝C-R4C基，其中R4C代表氢原子或正丁基，A3a代表＝C-R4C基，其中R4C代表氢原子或正丁基，A4a代表＝C-R4a基，其中R4a代表-R5a-Ya基，其中R5a代表-O-CH2-基，Ya代表被四唑基或苯基任意取代的苯基，而苯基取代基可被选自四唑基、任意酯化的羧基和氰基取代基任意取代，R2a和R3a选自氢原子或至多含4个碳原子的烷硫基，可以理解，以下5个化合物4-〔〔2-丁基-4-喹啉基)-氧基〕-甲基〕苯甲酸盐酸盐，4′-〔〔(2-丁基-4-喹啉基)-氧基〕-甲基〕-(1，1′-二苯基)-2-甲酸甲酯，4′-〔〔(3-丁基-5-甲硫基-4-喹啉基)-氧基〕-甲基〕-(1，1′-二苯基)-2-甲酸甲酯，
4′-〔〔(3-丁基-1，4-二氢-4-(甲硫基)-4-喹啉基)-氧基〕-甲基〕-(1，1′-二苯基)-2-甲酸的二乙胺盐，4′-〔〔(3-丁基-4-喹啉基)-氧基〕甲基〕-(1，1′-二苯基)-2-甲酸是本发明的部分，所有式(Ⅰ)的产物呈所有可能的外消旋的、对映的或非对映异构的异构体形式，以及所述式(Ⅰ)产物的药用无机和有机酸或无机和有机碱的加成盐。
作为药物，本发明的更特殊的主题是以下实施例中介绍的产物，特别是以下式(Ⅰ)的产物4′-〔(2-丁基-4-喹啉基)甲基〕-(1，1′-二苯基)-2-羧酸，特别是它们的药用无机或有机酸的加成盐。
本发明主题的药物可用于治疗心血管疾病类，预防血管舒缩能力的改变心肌梗死，心机能不全，心绞痛，心肌痉挛，Raynaud病，动脉高血压和所有有关局部缺血的疾病。本发明主题的这些药物也可用于治疗青光眼，动脉粥样硬化，哮喘和各种类似的内脏痉挛，以及用作神经保护性物质，也可以用防治后天血管再狭窄。
这类化合物还可用于治疗某些胃肠道和妇科疾病，特别是子宫松弛。
这类本发明主题的药物也可用于治疗记忆力不良，老年性痴呆和Alzheimer病。
本发明延伸到含至少一种上述药物作为活性成分的药物组合物。
这些药物组合物可通过口或直肠途径、肠胃外给药或通过局部途径，在皮肤和粘膜上表面施药。
这些组合物可以是固体或液体的，也可以人用药常用的药物剂型提供，例如普通片剂或糖衣片剂、胶囊、粒剂、栓剂、针剂、油膏、软膏、凝胶和气溶胶制剂;它们可用普通方法制备。活性成分可掺到这些药物组合物常用的赋形剂中，如滑石、阿拉伯胶、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、可可奶、含水或无水介质、动物或植物源的脂肪物质、石蜡衍生物、二醇类、各种湿润剂、分散剂或乳化剂以及防腐剂。
普通剂量依所用的产物患者的情况和疾病的种类的不同而变化，例如对于口服，成人每天1-100mg。
式(Ⅲ)、(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)、(Ⅻ)、(ⅩⅢ)、(ⅩⅣ)、(ⅩⅤ)和(ⅩⅥ)的起始化合物是市售品，也可以按照本领域专业人员公知的普通方法制备。
式(Ⅲ)的化合物可构成苯乙酰氯的衍生物。
在文献中介绍了这类式(Ⅲ)化合物的制备例，可特别提到以下参考文献-Org.Synth.1972，36;
-Can.J.Chem.1957，35，651。
式(Ⅴ)化合物可构成腈类衍生物。
在文献中介绍了这类式(Ⅴ)化合物的制备例，可特别提到以下参考文献-Synthesis 1987，514。
式(Ⅵ)化合物可构成苯胺衍生物。
作为已市售的式(Ⅵ)化合物，可提到这样的式(Ⅵ)化合物的例子，其中R2或R3之一代表羰甲基，如氨茴酸甲酯、3-氨基苯甲酸甲酯，它们可以商品形式买到(如Aldrich出售)。
式(Ⅶ)化合物可构成由甲酰基乙酸衍生的酯。
在文献中介绍了这类式(Ⅶ)化合物的制备例，可特别提到以下参考文献-J.Het.Chem.1983，20，623，-Liebigs Ann.Chem.1966，697，62。
具体地说，式(Ⅸ)化合物可构成邻囟苯胺衍生物。
在文献中介绍了这类式(Ⅸ)化合物的制备例，可特别提到以下参考文献-Ann，Chim.1962，52，727。
具体地说，式(Ⅹ)化合物可构成乙炔衍生物。
在文献上介绍了这类式(Ⅹ)化合物的制备例，可特别提到以下参考文献-J.Am.Chem.Soc.1937，59，1490。
在市售的式(Ⅻ)化合物中，可特别提到的例子有3，4-二氨基苯甲酸甲酯，它可从市场上买到(如LANCASTER出售)。
在文献中介绍了这类式(Ⅻ)化合物的制备例，可特别提到以下文献-Org.Synth.1943.501。
式(ⅩⅢ)化合物可构成乙醛酸衍生物。
在文献中介绍了这类化合物的制备例，可特别提到以下参考文献-J.Org.Chem.1979，44，1613。
式(ⅩⅣ)化合物可构成邻苯二甲酸衍生物。
在文献中介绍了这类式(ⅩⅣ)化合物的制备例，可特别提到以下参考文献-J.Org.Chem.1963，28，282，-J.Chem.Soc.1952，553。
式(ⅩⅤ)化合物可构成氰基苯胺衍生物。
这类化合物可以是市售品，可提到的例子有2-氨基苯甲腈(Aldrieh出售)，或5-氯-2-氰基苯胺(Bayer出售)。
式(ⅩⅥ)化合物可构成例如乙酰氯衍生物。
在文献中介绍了这类式(ⅩⅥ)化合物的制备例，可特别提到以下文献-Org.Synth.Coll.Vol.Ⅲ p.190另一方面，某此中间体产物可以是市售品，例如氯化衍生物，如化合物4-氯-2-苯基喹唑啉(如由ALDRICH出售)，其制备例可见以下参考文献-J.Org.Chem.，37，1681(1972)化合物4-氯-2-苯基喹唑啉能使由2-苯基喹唑衍生的式(Ⅰ)化合物制成通过中间体如有机金属化合物(如R4-Zn-Br化合物，其中R4基定义如上)在氯原子上取代而引入的产物，也可在本领域专业人员公知的普通条件下引入三氟甲烷磺酸酯基。
上述式(ⅠB)产物中A1B，A2B，A3B和A4B代表氮原子或被R4B取代的次甲基。
当R4B代表-R5-Y基，特别是代表联苯甲基时，举例来说，这种基团的制备方法包括将碘代苯甲酸甲酯进行碘代甲苯处理，该反应在例如铜粉存在下，在约100℃-300℃进行，以便得到式(C)产物
需要的话，通过本领域专业人员公知的标准方法或上述方法可将酯化的羧基从烷基中脱除，例如进行酸解或碱解，通过本领域专业人员公知的标准方法在甲基上再进行溴化反应，如在四氯化碳中处理正溴代琥珀酰亚胺。
以上定义的这类式-R5-Y的制备例在文献中有介绍，并在美国专利4，880，804特别给出了例子。
作为新的工业产物，特别是作为制备式(Ⅰ)产物所需的中间体产物，本发明的一个主题是式(Ⅷ)，(Ⅱb)，(Ⅱc)，(Ⅱd)，(Ⅱe)和(Ⅱf)的化合物。
本发明的一个特殊主题是式(FB)产物的用途
其中R2B和R3B可相同或不同，代表a)氢原子、囟原子、以下基团羟基，巯基，氰基，硝基，磺基，甲酰基，苯甲酰基，至多12个碳原子的酰基，游离的、成盐的或酯化的羧基，C3-7环烷基，至多12个碳原子的酰氧基;
b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基或烷硫基，这些基团可以是直链或支化的，至多含6个碳原子且可被任意取代;
c)芳基、芳烷基、芳链烯基、芳氧基或芳硫基，其中直链或支化的烷基和链烯基至多含6个碳原子，这些芳基、芳烷基、芳链烯基或芳硫基中芳基代表含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团可任意含有选自氧、氮和硫原子的一个或多个杂原子，且可以被任意取代;
d)
其中R6B和R7B或R8B和R9B可相同或不同，代表氢原子;至多含6个碳原子且可被一个或多个选自囟原子和羟基的基团任意取代的烷基或链烯基;含2-6个碳原子且可被至多含6个碳原子的烷氧基取代的烷基或链烯基;芳基或芳烷基，其中直链或支化的烷基至多含6个碳原子，这些芳基和芳烷基中芳基代表含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子且可任意被一个或多个选自囟原子、羟基、氰基、三氟甲基、硝基、烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基和酰基(这些基团至多含有6个碳原子)、游离、成盐或酯化的羧基取代;-(CH2)m1-S(O)m2-X-R14基，其中m1代表一个0-4的整数且m2代表0-2、优选2的整数，-X-R14代表-NH2或X代表-NH-、-NH-CO-、-NH-CO-NH-基或单键，且R14代表烷基、链烯基或芳基，这些基团可任意被取代，或R6B和R7B或R8B和R9B分别与它们所连的氮原子一起构成含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，且可任意取代有选自囟原子、羟基、氰基、三氟甲基、硝基、烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基和酰基(这些基团至多含6个碳原子)、游离、成盐或酯化的羧基的一个或多个基团，或R8B和R9B可相同或不同，代表由至多含6个碳原子的羧酸衍生的酰基;
e)上述定义的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R14，A1B、A2B、A3B和A4B可相同或不同，代表氮原子或
基，从而R4B代表R1基，而R1代表
a)氢原子、羟基、巯基、硝基、氰基、苯甲酰基、至多含12个碳原子的酰基、游离、成盐或酯化的羧基、含3-7个碳原子的环烷基，b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基或烷硫基，这些基团是直链或支化的，含至多6个碳原子且可被任意取代，c)芳基、芳烷基、芳链烯基、芳氧基或烷硫基，其中直链或支化烷基和链烯基至多含6个碳原子，这些芳基、芳烷基、芳链烯基或烷硫基中芳基代表含5或6节的单环基团或由含8-10节稠合环构成的基团，这些基团任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，且可任意被取代，或R4B代表基团-R5-YB，从而R5代表a)至多含4个碳原子且任意被一个或多个选自囟原子、氧代基和-OZ基的基团取代的直链或支链二价亚烷基，其中Z代表氢原子或至多含4个碳原子且可任意被氨基酸取代的直链或支链烷基，b)-NH-、-O(CH2)n或-S(CH2)n-基，其中n代表一个0-4的整数，YB代表-Y1B-B-Y2B基，其中Y1代表含5或6节或由含8-10节稠合环构成的单环芳基，这些基团任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，且可被一个或多个选自可由R2B或R3B表示的基团的基团任意取代，B代表Y1B和Y2B之间的一单键，或以下二价基团之一-CO-，-CO-NH-，-NH-CO-，-NH-(CH2)n-，-O-(CH2)n-或-S-(CH2)n-，n代表0-4，Y2B代表如果B代表一单键，则氢或囟原子、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、游离的、成盐的或酯化的羧基、四唑或异噁唑基，或无论B和Y2B与Y1B是否相同或不同，则为Y1B定义的基团，所述式(FB)的产物呈全部可能的外消旋、对映和非对映异构体形式，以及所述式(FB)产物的无机和有机酸或无机和有机碱的酸加成盐，用于治疗动脉高血压、心机能不全、肾机能不全和防治后天血管再生狭窄，或胃肠道或妇科病。
本发明的一个更特殊的目的式(F)产物的用途
其中R2和R3可相同或不同，代表a)氢原子、囟原子、羟基、硫基、氰基、硝基、磺基、甲酰基、苯甲酰基、至多具有12个碳原子的酰基、游离的、成盐的或酯化的羧基、含3-7个碳原子的环烷基，b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基或烷硫基，这些基团是直链或支化的，至多含6个碳原子且可被任意取代，c)芳基、芳烷基、芳链烯基、芳氧基或芳硫基，其中直链或支化的烷基和链烯基至多含6个碳原子，这些芳基、芳烷基、芳链烯基或烷硫基中芳基代表含5或6节的单环或由含8-10节稠合环构成的基团，这些基团可任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子且可被任意取代，d)
其中R6和R7或R8和R9可相同或不同，代表
氢原子，至多含6个碳原子且被一个或多个选自囟原子和羟基的基团取代的烷基或链烯基，含2-6个碳原子且可被含至多6个碳原子的烷氧基取代的烷基或链烯基，芳基或芳烷基，其中直链或支化烷基至多含6个碳原子，这些芳基和芳烷基中芳基代表含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团可任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子且可被一个或多个选自囟原子、以下基团的基团任意取代，所述基团为羟基，氰基，三氟甲基，硝基，烷基，链烯基，烷氧基，烷硫基和酰基(这些基团至多含6个碳原子)，游离的、成盐的或酯化的羧基，或者R6和R7或R8和R9分别与它们所连的氮原子一起形成含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子且可被一个或多个选自囟原子、以下基团的基团任意取代，所述基团为羟基、氰基、三氟甲基、硝基、烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基和酰基(这些基团至多含6个碳原子)、游离的、成盐的或酯化的羧基，或者R8和R9可相同或不同，代表由至多含6个碳原子的羧酸衍生的酰基，A1，A2，A3和A4可相同或不同，代表氮原子或
基，从而R4代表R1基，而R1基代表a)氢原子、羟基、巯基、氰基、苯甲酰基、至多含12个碳原子的酰基、游离的、成盐的或酯化的羧基，含3-7个碳原子的环烷基，b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基或烷硫基，这些基团是直链或支化的，至多含6个碳原子且可以被任意取代，c)芳基、芳烷基、芳链烯基、芳氧基或芳硫基，其中直链或支化的烷基和链烯基至多含6个碳原子，这些芳基、芳烷基、芳链烯基或芳硫基中芳基代表含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团可任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，且可以被任意取代，或R4代表-R5-Y基，而R5基代表a)直链或支化的二价亚烷基，它至多含4个碳原子且可被一个或多个选自囟原子、氧代基和-OZ基的一个或多个基团任意取代，(其中Z代表氢原子)或至多含4个碳原子且可被氨基酸任意取代的直链或支链的烷基，b)-NH-、-O(CH2)n-或-S(CH2)n-基，其中n代表整数0-4，Y代表-Y1-B-Y2-基，其中Y1代表含5或6节的单环芳基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子且可被一个或多个选自由R2或R3表示的基团的基团任意取代，B代表一个Y和Y之间的单键，或以下二价基团之一-CO-，-CO-NH-，-NH-CO-，-NH-(CH2)n-，-O-(CH2)n-或-S-(CH2)n-，n代表0-4，Y代表如果B代表一单键，则氢原子或囟原子、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、游离的、成盐的或酯化的羧基、四唑或异噁唑基，或无论B和Y2与Y1相同与否，按Y1定义，所述式(F)的产物呈所有可能的外消旋的、对映的和非对映的异构形式以及制药用的所述式(F)产物的无机和有机酸或无机和有机碱的加成盐，用于治疗动脉高血压、肾机能不全和预防后天血管再生狭窄或治疗胃肠道或妇科病。
本发明的一个相当特殊的主题是以上定义的用途，其特征在于式(F)产物用于制药，旨在治疗动脉高血压、心机能不全、肾机能不全和预防后天血管再生狭窄。
本发明的一个非常特殊的主题是以上定义的用途，其特征在于式(F)产物符合以下式(Fc)
其中R2C和R3C可相同或不同，选自-氢原子，-囟原子，-羟基，-巯基、氰基、硝基、甲酰基、苯甲酰基、至多6个碳原子的酰基，-游离的、成盐的或由至多含4个碳原子的直链或支化烷基酯化的羧基，-至多含6个碳原子的直链或支化烷基、链烯基、烷氧基和烷硫基、苯基、萘基、苄基和苯硫基，所有这些基团可被一个或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自囟原子，羟基，至多含4个碳原子的烷氧基，三氟甲基，氰基，酰基，游离的、成盐的或酯化的羧基，四唑基，异唑基，吡咯烷基，吡咯烷羰基和苯基，它们可被一个或多个选自囟原子、羟基、至多含4个碳原子的烷基和烷氧基的基团任意取代，-以下基团氨基，一或二烷氨基，氨基甲酰基，吡咯基，吗啉代，哌嗪基，吡咯基甲基，吗啉代甲基，哌嗪基甲基，吡咯基羰基，吗啉代羰基，吡咯烷基羰基，哌嗪基羰基，这些基团的所有哌嗪基可以在第二个氮原子上被烷基或苯基任意取代，而这些烷基或苯基本身可被一个或多个选自囟原子和下列基团的取代基取代，所述基团有羟基、硝基、烷基、烷氧基或至多含4个碳原子的酰基、三氟甲基、氰基、游离的、成盐的或酯化的羧基、四唑基和异噁唑基，A1C，A2C，A3C和A4C可相同或不同，代表氮原子和
基，因此R4C代表R1a基，而R1a基代表-氢原子，羟基，氰基，游离的、成盐的或由含至多4个碳原子的烷基酯化的羧基，-烷基，链烯基，烷氧基，酰基或烷硫基(这些基团是直链或支化的且至多含7个碳原子)，苯基，苄基，苯氧基，苯硫基(所有这些脂基或环基可被一个或多个选自囟原子、羟基、硝基、至多含4个碳原子的烷基、烷氧基或酰基任意取代)，三氟甲基，氰基，游离的、成盐的或由至多含4个碳原子的烷基酯化的羧基，四唑基和异噁唑基，或R4C代表-C-R5a-YC基，其中R5a代表-CH2-，-NH-，-O-，-OCH2-或-SCH2-基且YC代表被四唑基或异噁唑基任意取代的亚苯基，或被选自羟基、囟素、至多含4个碳原子的烷基和烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、游离的、成盐的或酯化的羧基、四唑基、异噁唑基的一个或多个基团任意取代的联苯基，和-(CH2)p-SO2-XC-R14C基，其中p代表0和1;XC代表-NH-，-NH-CO-，-NH-CO-NH-基或一单键，而R14代表以下基团之一甲基，乙基，丙基，乙烯基，烯丙基，吡啶基，苯基，苄基，吡啶甲基或吡啶乙基，硝基吡啶基，嘧啶基，四唑基，二唑基，哌啶基，烷基-哌啶基，噻唑基，烷基噻唑基，四氢呋喃基，甲基四氢呋喃基;被一个或两个选自以上定义的(CH2)p-SO2-ZC-R14C基和至多含4个碳原子且任意被取代的烷基和链烯基任意取代的氨基或氨基甲酰基;所有这些基团可被一个或多个选自囟原子、羟基、至多含4个碳原子的烷基、链烯基和烷氧基以及三氟甲基、氰基、游离的、成盐的或酯化的羧基和四唑基任意取代;
所述式(Fc)的产物呈所有可能的外消旋、对映和非对映异构的异构体，及其无机和有机酸或无机和有机碱的加成盐。
更具体地说，本发明的一个主题是以上定义的用途，其特征在于式(F)产物符合式(Fa)
其中R2a和R3a可相同或不同，选自-氢原子，-囟原子，-羟基，-巯基，氰基，硝基，甲酰基，苯甲酰基，至多具有6个碳原子的酰基，-游离的、成盐的或由至多含4个碳原子的直链或支链烷基酯化的羧基，-至多含6个碳原子的直链或支化烷基、烷氧基和烷硫基，苯基，萘基，苄基和苯硫基，所有这些基团可被一个或多个相同或不同的基团取代，这些基团选自囟原子、羟基、至多含4个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氰基、酰基、游离的、成盐的或酯化的羧基、四唑基和异噁唑基，
-以下基团氨基，一或二烷氨基，氨基甲酰基，吡咯基，吗啉代，哌嗪基，吡咯基甲基，吗啉代甲基，哌嗪基甲基，吡咯基羰基，吗啉代羰基，哌嗪基羰基，所有这些基团的哌嗪基在第二个氮原子上可被烷基或苯基任意取代，这些烷基和苯基本身可被一个或多个选自囟原子、羟基、硝基、至多含4个碳原子的烷基、烷氧基或酰基、三氟甲基、氰基、游离的、成盐的或酯化的羧基、四唑基和异噁唑基取代，A1a，A2a，A3a和A4a可相同或不同，代表氮原子和
基，从而R4a基代表R1a基，而R1a代表-氢原子，羟基，氰基，游离的，成盐的或由至多含4个碳原子的烷基酯化的羧基，-烷基，链烯基，烷氧基，酰基或烷硫基(这些基团是直链或支化的且含有至多7个碳原子)，苯基，苄基，苯氧基，苯硫基，所有这些脂基或环基可被一个或多个选自囟原子、羟基、硝基、至多含4个碳原子的烷基、烷氧基或酰基、三氟甲基、氰基、游离的、成盐的或由至多含4个碳原子的烷基酯化的羧基、四唑基和异噁唑基的基团任意取代，或R4a代表＝C-R5a-Ya，其中-R5a代表-CH2-、-NH-、-O-、-OCH2-或-SCH2-基，Ya代表被四唑基或异噁唑基取代的苯基，或被一个或多个以下基团任意取代的联苯基，所述取代基选自羟基，囟素，至多含4个碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，氰基，硝基，游离的、成盐的或酯化的羧基，四唑基和异噁唑基，所述式(Fa)的产物呈全部可能的外消旋、对映和非对映异构的异构体形式及其无机和有机酸或无机和有机碱的加成盐。
本发明的更具体的目的是如上定义的应用，其特征在于式(F)的产物符合权利要求4中定义的式(Ⅰ)。
在特别优选的式(Ⅰ)产物中，也有符合下列各式的产物，其中R2B、R3B和-R5-YB如上述定义，n-bu代表正丁基
在上述各式的产物中，YB特别代表联苯基，该联苯基被游离的、盐化的或酯化的羧基;氰基;任意盐化的四唑基或如上定义的-(CH2)m1-SO2-X-R14取代。
下列实施例说明本发明但不是为了限制本发明。
在下列实施例的分析结果中，所用术语为aromatic-芳族;heterocycle-杂环;Sepectrum-谱;mobileproton-流动质子;nujol-液体石蜡;Analysis-元素分析;Calculated-计算值;Found-实验值;Central-中心;strong general absorption-强的一般吸收;pyridine-吡啶;approx-约;absorption-吸收;region-区;complex-复合;heteroatom-杂原子;conjugated system-共扼体系;shoulder-肩峰。
实施例14′-〔〔3-丁基-4-喹啉基〕甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯将475mg电解锌、275mg四(三苯基膦)钯、2.08g 4-(溴甲基)(1，1-联苯基)-2-甲酸甲酯(按EP0025331制备的)加入13cm3四氢呋喃中。加入503mg在下述制备的步骤F中制得的3-丁基-4-氯喹啉。在超声浴中搅拌15小时，使温度升至65℃。加50cm30.1N盐酸，用乙酸乙酯进行萃取，萃取液用氯化钠饱和溶液洗涤，干燥并蒸发至干。在硅胶上层析后(洗脱剂氯仿-己烷-乙酸乙酯100-100-10)，得到624mg所期望的产物。
IR CHCl3COOMe1720 to 1436cm-1aromatic and heterocycle1615，1600，1574，1508cm-1制备实施例13-丁基-4-氯喹啉用下列方法制备实施例1初始所用的产物步骤A2-丁基-3-氧代丁二酸二乙酯在40℃下将2.3g钠和150cm3乙醇搅拌1小时制得乙醇钠溶液，将100cm3乙醚然后13.55cm3草酸二乙酯加入该溶液。将该混合物加热回流15分钟，稍微冷却一下并加入50cm3己酸乙酯，在回流下搅拌3小时，再在30-35℃下搅拌16小时。加50cm3水，倾析分出水相，用乙醚洗涤两次并用2N盐酸酸化。用乙醚萃取3次，用水然后用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥并蒸发至干。所得产物(9.5g)直接用于下列步骤。
步骤B2-丁基-3-(苯氨基)-2-丁二酸二乙酯将1g苯胺与2.65g上面步骤A中制得的产物和150mg siliporiteRNK10的混合物在75℃下搅拌3天，将该反应混合物冷却并在硅胶上进行层析(洗脱剂己烷-乙酸乙酯9-1)。得到1.55g所要求的产物。
IR Spectrum(CHCl3)＝C-NH3260cm-1C＝O1733，1656cm-1C＝C+aromatic1610，1596，1584，1500cm-1步骤C3-丁基-1，4-二氢-4-氯代-2-喹啉甲酸乙酯和3-丁基-4-羟基-2-喹啉甲酸乙酯将2.5g上面步骤B中制得的产物与30cm3二苯醚的混合物用250℃的金属浴加热30分钟。让该混合物回到室温，分离，用戊烷洗涤，收集到1.82g所要的产物。
IR Spectrum(CHCl3)＝C-NH3425，3383cm-1C＝O1746，1706cm-1other C＝O，1624，1605，1585，1572，1532cm-1C＝C，aromatic步骤D3-丁基-1，4-二氢-4-氧代-2-喹啉甲酸将1.8g上面步骤C中制得的酯与25cm3苏打水溶液在60℃下加热1小时。将该混合物冷却并用2N盐酸酸化，过滤，用水洗涤并在60℃下减压干燥。得到1.58g所要求的产物。
NMR Spectrum(60 mHz，DMSO，ppm).
0.89(t)CH3-CH2-CH2-CH21.39(m)C-C-C-C2.78C-C-C-C-7.30(t)-7.63(t)H6and H77.80(d)-8.08(d)H5and H811.64mobile proton
步骤E3-丁基-4(1H)喹诺酮将1.55g上面步骤D中制得的产物和10cm3二苯醚在250℃下加热30分钟。将该混合物冷却，过滤，用戊烷洗涤并减压干燥。得到1.17g产物，将其溶于80cm3己醇并在活性炭存在下回流处理15分钟，然后在hyflosupercel上过滤，蒸出乙醇至干，将残留物溶于戊烷，过滤，用戊烷洗涤并在50℃下减压干燥。得到0.971g所要求的产物。
IR Spectrum(CHCl3)(两种形式烯醇和酮的混合物)＝C-NH3440cm-1other C＝O，1632，1590，1570，1558，1524，1506cm-1C＝C，aromatic步骤F3-丁基-4-氯喹啉将515mg上面步骤E中制得的产物与0.6cm3的磷酰氯的混合物在120℃下加热2小时。将该混合物冷却，加10cm3水，用浓氢氧化铵碱化至pH为9。用二氯甲烷萃取两次，萃取液用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥并蒸发至干。将残留物溶于30cm3乙醇并在活性炭存在下回流处理15分钟，然后在hyfolsupercel上过滤，得到511mg所要求的产物NMR CDCl3(250 MHz)CH3-CH2-CH2-CH2-C- 0.98(t)CH3-CH2-CH2-CH2-C- 1.45(m)CH3-CH2-CH2-CH2-C- 1.68(m)CH3-CH2-CH2-CH2-C- 2.96(m)7.63(dt)aromatic H′s 7.72(dt)吡啶核 H 8.10(dd)8.94(s) 8.25(dd)
实施例24′-〔(3-丁基-4-喹啉基)甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸将550mg实施例1中制得的产物加入16cm3苏打和3cm3甲醇中。在80℃下搅拌3小时30分钟。加入1cm3苛性苏打碱水和1cm3甲醇，将该混合物再加热7小时。蒸出甲醇，将所得混合物溶于水中并用浓盐酸酸化，过滤，将沉淀物溶于水中并用水洗涤，在60℃下减压干燥24小时。通过加热将该沉淀物溶于50cm3二氯甲烷。过滤，然后蒸发并在硅胶上层析(洗脱剂二氯甲烷本身，然后二氯甲烷-甲醇9-1)。将洗脱液过滤，蒸发并溶于乙醚。在五氧化二磷存在下于60℃减压干燥结晶的产物。得到422mg所要求的产物。
IR Spectrum(nujol)C＝O1695cm-1aromatics+heterocyclic1610，1595，1575，1510cm-1AnalysisC27H25NO2＝395.51CalculatedC% 81.09 H% 6.37 N% 3.54Found82.00 6.30 3.40实施例34′-〔〔2-丁基-4-喹啉基〕甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯如实施例1所述进行操作，但用500mg如下所述在制备实施例3的步骤D中制得的2-丁基-4-氯喹啉作为原料，将其加入475mg电解锌、275mg四(三苯基膦)钯和2.075g如实施例1中所述制备的〔〔2′-甲氧羰基)(1，1′-联苯基)-4-基〕甲基溴化锌于13cm3四氢呋喃中的预先制备的溶液中。在硅胶上层析后(洗脱剂∶氯仿-己烷-乙酸乙酯100-100-10)，得到621mg所要求的产物。
在实施例3开始时所用的产物如下制备制备实施例32-丁基-4-氯喹啉步骤A将70.8g碳酸乙酯在50cm3乙醚中的溶液加入预先用庚烷洗涤的27.3g 50%的氢化钠油悬浮液和250cm3乙醚中。搅拌10分钟，用30分钟加入30g 2-己酮，将所得混合物加热回流2小时。加入35cm3含12cm3乙醇的乙醚并在室温下搅拌16小时。冷至0℃后，加入36cm3乙酸于300cm3水中的溶液，然后加入12cm3饱和碳酸氢钠溶液，pH为7。用乙醚进行萃取，萃取液用水洗涤，干燥，蒸发至干。在70℃和3mbar减压下蒸馏后，得到32.5g所要求的产物。
NMR SpectrumCH3-CH20.91ppmcentral CH2′s 1.34-1.59ppm
2.55ppm(t)CO2Et 1.28ppm(t)4.20ppm(q)
3.44ppm(s)步骤B3-(苯氨基)-2-庚酸乙酯如制备实施例步骤B所述进行操作，但用45g上面步骤A制得的产物作原料。在硅胶上层析后(洗脱剂己烷-乙酸乙酯(95-5)，得到28.7g所要求的产物。
IR Spectrum(CHCl3)NH3260cm-1C＝O1648cm-1C＝C+aromatic1612，1594，1588cm-1
步骤C2-丁基-4(1H)-喹诺酮如制备实施例1的步骤C所述进行操作，但用28.7g上面步骤13的化合物作原料。得到16.95g所要求的产物。m.p.＝140℃。
IR Spectrum(CHCl3)＝C-NH3428cm-1+strong general absorptionC＝O+C＝C+C＝N+1636，1596，1547，1502cm-1aromatics步骤D4-氯-2-丁基喹啉如制备实施例1的步骤F所述进行操作，但用4g上面步骤C中制得的化合物作原料，得到3.89g所要求的产物。
NMR CDCl3CH3-CH2-CH2-CH20.97(t)CH3-CH2-CH2-CH21.45(m)CH3-CH2-CH2-CH21.72(m)CH3-CH2-CH2-CH22.95(m)
实施例44′-〔(2-丁基-4-喹啉基)甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸将614mg实施例3中制得的产物加入10cm31N的苏打和10cm3乙醇。将该混合物在70℃下加热2小时。蒸出乙醇，将残留物溶于水中并用1N盐酸酸化。滤出沉淀物，用水洗涤并在60℃下减压干燥。将沉淀物溶于回流的乙醇中，用活性炭处理，过滤后将其蒸发并在硅胶上层析(洗脱剂二氯甲烷-乙醇9-1)。用乙醚结晶后，得到363mg所要求的产物。
盐酸盐的制备将上面制得的产物溶于20cm30.1N的苏打和10cm3N的苏打中。用浓盐酸将该透明的溶液酸化至pH＝1。过滤出白色沉淀，在水中洗洛并在60℃下减压干燥。用乙醚进行重结晶，再次进行过滤。得到180mg所要求的盐酸盐。M.p.＝approx.227℃.
AnalysisC27H25NO2＝395.51CalculatedC% 81.99 H% 6.37 N% 3.54Found81.8 6.50 3.40AnalysisC27H26NClO2＝431.97CalculatedC% 75.07 H% 6.06 N% 3.24 Cl% 8.21Found75.4 6.1 3.1 8.1IR Spectrum(Nujol)Absorption OH/NH regionapprox.2640cm-1C＝O complex1725cm-1(sh)，1720cm-1(max)1708cm-1(max)aromatics+heterocyclic1640，1600，1518，1495cm-1实施例54-〔(3-丁基-4-喹啉基)氨基〕苯甲酸将0.520g在制备实施例1的步骤F中制得的产物和0.390g 4-氨基苯甲酸加入6cm32N的盐酸。将该溶液加热回流63小时，滤出沉淀，用水洗涤，溶于10cm32N苏打于40cm3水的溶液中，然后用乙酸乙酯洗涤。将水相溶于乙酸，过滤出沉淀，用水洗涤，分离出来并溶于乙醚。干燥后，得到220mg所要求的产物。m.p.＝276℃。
盐酸盐的制备将156mg上面制得的产物在10cm3二氯甲烷-乙醇的50-50混合物中搅拌，然后回流和过滤。蒸发后，将无水萃取液溶于96%乙醇，加浓盐酸直至pH达到1左右。再次进行蒸发并用乙醚进行重结晶。过滤后在65℃下减压干燥，得到162mg所要求的盐酸盐。
AnalysisC20H20N2O2，HCl＝356.85CalculatedC% 67.32 H% 5.93 N% 7.85 Cl% 9.93Found67.0 6.0 7.6 10.0IR Spectrum(Nujol)OH/NH3260cm-1-C＝O1736，1668cm-1aromatics，heterocyclic1605，1570，1518，1500cm-1and NH2实施例64-〔〔2-丁基-4-喹啉基)氧基〕甲基〕苄腈将0.6g在制备实施例3的步骤C中制得的产物溶于30cm3无水丙酮。加入0.828g碳酸钾，搅拌10分钟并加入1.16g 4-(溴甲基)苄腈。将该反应介质回流3小时。蒸出丙酮并将残留物溶于100cm3水。水相用50cm3乙酸乙酯萃取3次。有机相用100cm3饱和氯化铵溶液洗涤，干燥并蒸发。在硅胶上层析后(洗脱剂二氯甲烷-甲醇98-2)，得到0.78g所要求的产物。m.p.＝74℃。
IR Spectrum(CHCl3)C≡N2236cm-1C＝C1621，1598cm-1aromatic1568，1507cm-1实施例74-〔〔(2-丁基-4-喹啉基)氧基〕甲基〕苯甲酸盐酸盐将0.75g实施例6中制得的产物加入20cm3乙醇。搅拌后，加入2.1cm35N的苏打。将反应介质加热回流1夜，然后冷至0℃并用浓盐酸酸化。过滤出所得的结晶，然后溶于20cm3乙醇和15cm3浓苏打。将该溶液加热回流2小时，然后冷至0℃，用浓盐酸酸化，然后在0℃下搅拌1小时。用水洗涤所得的结晶并在90℃下干燥。得到0.45g所要求的产物。m.p.＝143℃。用20cm3乙醇重结晶后，得到0.295g所要求的产物。m.p.＝145℃。
AnalysisC21H21NO3，HCl＝371.81CalculatedC% 67.82 H% 5.9 N% 3.76 Cl% 9.53Found67.5 6.1 3.6 9.2IR Spectrum(Nujol)C＝O1700cm-1C＝C，C＝N，aromatic1640，1612，1599，1576，1536，1490cm-1实施例84′-〔〔(2-丁基-4-喹啉基)氧〕甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯如实施例6中所述进行操作，但用0.45g制备实施例3的步骤C中制得的产物于25cm3无水丙酮中的溶液作为原料并使用0.6g碳酸钾和0.7g 4-(溴甲基)(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯(按EP0253310制备)。在硅胶上层析后(洗脱剂二氯甲烷-甲醇98-2)，得到0.8g所要求的产物。m.p.＝105℃。
IR Spectrum(CHCl3)COOMe1720，1436cm-1aromatic，heteroatom1620，1598，1568，1507，1485cm-1实施例94′-〔〔(2-丁基-4-喹啉基)氧〕甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸将0.75g实施例8中制得的产物加入120cm31N的苏打。将该溶液在90℃下加热5小时，然后加入20cm3乙醇。将该介质在90℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌1夜。蒸出乙醇，将残留物冷至0℃并用浓盐酸酸化。在0℃搅拌1小时后，分离出结晶，用水洗涤并在50℃下干燥。收集到0.70g产物，用150cm3乙醇重结晶。得到550mg所要求的产物m.p.＝145℃。
AnalysisC27H25NO3＝411.51CalculatedC% 78.8 H% 6.12 N% 3.4Found78.6 6.12 3.3IR Spectrum(Nujol)Absorption OH/NH region＞＝O1710cm-1heterocycle and aromatic1599，1570，1499cm-1实施例104-〔(2-丁基-4-喹啉基)氧〕苯甲酸乙酯将0.950g在制备实施例3的步骤D中制得的产物和2.2g 4-羟基苯甲酸乙酯混合在一起并在搅拌下加热至170℃保持半小时。冷却后，该反应介质在硅胶上层析(洗脱剂己烷-乙酸乙酯9-1)。得到0.250g所要求的产物。
IR Spectrum(CHCl3)C＝O1714cm-1heterocycle and aromatic1621，1609，1598，1564，1498cm-1实施例114-〔(2-丁基-4-喹啉基)氧〕苯甲酸盐酸盐a)4-〔(2-丁基-4-喹啉基)氧〕苯甲酸将250mg实施例10中制得的产物加入6cm32N的苏打和5cm3乙醇。将该混合物加热至80℃保持1小时，蒸出乙醇并将残留物溶于水中。
b)盐酸盐的制备将2N盐酸加入上面制得的溶液中直至pH＝1，接着过滤，用水洗涤，干燥并用戊烷重结晶该产物。在五氧化二磷存在下，于60℃和减压下干燥该结晶。得到204mg所要求的产物。
AnalysisC20H19NO3，HCl＝357.84CalculatedC% 67.13 H% 5.63 N% 3.91 Cl% 9.91Found67.1 5.5 3.8 9.9IR Spectrum(Nujol)Absorption OH/NH region
C＝O1704cm-1conjugated system+ aromatic1644，1608，1594，1538，1500，1490cm-1实施例124-〔(2-丁基-4-喹啉基)氨基〕苯甲酸盐酸盐将0.840g在制备实施例3的步骤D中制得的产物和0.640g氨基苯甲酸加入150cm31N的盐酸。将该溶液加热回流3小时，过滤所得的沉淀物，用水洗涤并在60℃下减压干燥。得到0.830g所要求的产物。
AnalysisC20H20N2O3，HCl＝356.85CalculatedC% 67.32 H% 5.93 N% 7.85 Cl% 9.93Found67.1 5.9 7.7 9.6IR Spectrum(Nujol)Absorption OH/NH regionC＝O1710cm-1aromatic+heterocycle1640，1613，1591，1554，1517，1495cm-1实施例134′-〔(3-丁基-4-肉啉基)甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯如实施例1中所述进行操作，但用1.1g后面所述制备的步骤C中制得的产物，1.83g 4-(溴甲基)(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯(按EP0253310制备)、0.4g乙醇锌、700mg四(三苯基膦)钯于100cm四氢呋喃中的溶液作为原料。将该反应介质在超声下放置15小时，然后溶于水中并用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤，干燥并蒸发。在硅胶上层析后(洗脱剂二氯甲烷-乙腈8-2)，得到760mg所要求的产物。
IR Spectrum(CHCl3)C＝O1720cm-1
在实施例13初始时所用的产物3-丁基-4-氯肉啉的制备步骤A2-(1-己炔基)苯胺将32mg碘化铜和140mg双(三苯基膦)氯化钯以及2.3cm31-己炔加入4.4g 2-碘代苯胺于100cm3三乙胺中的溶液中。将该混合物在室温下搅拌15小时，然后蒸发至干并溶于乙醚，滤出不溶部分，用乙醚洗涤，蒸发醚馏分至干。将残留物在硅胶上层析(洗脱剂己烷-乙酸乙酯(9-1))。得到3.27g所要求的产物。
IR SpectrumC6H4-NH23486cm-1NH2def+aromatic1613，1570，1493cm-1步骤B3-丁基-4-羟基肉啉将2g亚硝酸钠于60cm3水中的溶液在0℃下加入3.2g上面步骤A制得的产物于100cm3浓盐酸中的0℃的悬浮液中，将该混合物在0℃下搅拌1小时30分钟，然后在100℃下搅拌1小时。将该反应介质倒入100cm3冰冷的水中，分离并用冰冷的水洗涤。将湿产物溶于100cm水中并用浓氢氧化铵碱化。分离后，残留物用水洗涤并在70℃下减压干燥。得到1.47g所要求的产物。m.p.＝180℃。
IR SpectrumNujolAbsorption OH/NH region
步骤C3-丁基-4-氯肉啉如制备1的步骤F所述进行操作，但用1.2g上面步骤B中制得的产物作原料并使用10cm3磷酰氯。在硅胶上层析后(洗脱剂己烷-乙酸乙酯(6-4))，得到1.16g所要求的产物。m.p.＜50℃。
IR SpectrumCHCl3C＝C+aromatic1616，1558cm-1
实施例144′-〔(3-丁基-4-肉啉基)甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸如实施例2所述进行操作，但用700mg实施例13中制得的产物于10cm32N苏打和20cm3乙醇中的溶液作原料。将该反应介质回流2小时，倒入水中并加浓盐酸酸化。用水洗涤沉淀物，减压干燥并用20cm3乙腈重结晶。得到0.27g所要求的产物。m.p.＝210℃。
AnalysisC26H24N2O3，HCl＝396.489CalculatedC% 78.76 H% 6.1 N% 7.06Found78.6 6.0 7.1IR Spectrum(Nujol)Absorption OH/NH regionC＝O1718cm-1conjugated system1622，1598，1576，1558，1522cm-1+aromatic实施例154-〔〔(3-丁基-4-肉啉基)氧〕甲基〕苄腈如实施例6中所述进行操作，但用制备实施例13的步骤B中制得的产物和4-(溴甲基)苄腈作原料。
实施例164-〔〔(3-丁基-4-肉啉基)氧〕甲基〕苯甲酸如实施例7中所述进行操作，但用实施例15中制得的产物作原料。
实施例174′-〔〔(3-丁基-5-甲硫基-4-喹啉基)氧〕甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯将1.1g下述制备的步骤D中制得的产物和1.63g 4-(溴甲基)(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯(按EP0253310制备)于50cm3丙醇中进行搅拌制得溶液，加入1.2g碳酸氢钾。将该反应介质回流2小时。分离出悬浮液，用丙酮洗涤不溶部分，过滤并干燥。在硅胶上层析后(洗脱剂乙酸乙酯-己烷5-5)，得到1.8g所要求的产物。
IR Spectrum(CHCl3)1720，1435cm-1aromatic+1600，1593，1557，1505，1483cm-1heteroatom制备实施例173-丁基-5-甲硫基-4(1H)喹诺酮步骤A2-丁基-3-〔(3-(甲硫基)苯基〕氨基〕-2-丁二酸二乙酯将50mg对甲苯磺酸加入4.3g 2-丁基-3-氧代丁二酸二乙酯与2cm33-(甲醇基)苯胺在100cm3甲苯中的溶液。将该混合物回流搅拌4小时，同时除去所生成的水。蒸发至干后，将残留物在硅胶上层析(洗脱剂含30%己烷的二氯甲烷)，得到5.1g所要求的产物。m.p.＝55℃。
IR Spectrum(CHCl3)＝C-NH complex3240cm-1C＝O1732-1658cm-1C＝C+aromatic1598，1583，1488cm-12-丁基-3-氧代丁二酸二乙酯的制备将100cm乙醚然后13.55cm3草酸二乙酯加入乙醇钠的溶液中，该乙醇钠溶液是通过将2.3g钠和150cm3乙醇在40℃下搅拌1小时而制得的。将该混合物的热回流15分钟，略微冷却，加入50cm3己酸乙酯。在回流下搅拌3小时，在30-35℃下搅拌16小时。加入50cm3水，倾析分离出水相，用乙醚洗涤2次，用2N盐酸酸化。用乙醚萃取3次，用水然后用饱和氯化钠溶液洗涤有机相，干燥并蒸发至干。得到9.5g产物，原样用于下列步骤。
步骤B3-丁基-1，4-二氢-5-(甲硫基)-4-氧代-2-喹啉甲酸乙酯将1g步骤A中制得的产物在250℃下加热45分钟。将其冷却并在硅胶上层析粗反应产物(洗脱剂二氯甲烷)。得到200mg所要求的产物。m.p.＝80℃。
IR Spectrum(CHCl3)NH Complex3330cm-1(F)1743cm-1，1707(f)
步骤C3-丁基-1，4-二氢-5-(甲硫基)-4-氧代-2-喹啉甲酸盐酸盐将0.63g上面步骤B中制得的产物于10cm 1N的苏打溶液中在回流下搅拌2小时。将该混合物倒入冰冷的水中，用浓盐酸酸化，分离，用水洗涤，干燥，在100cm3乙酸乙酯中成为糊状物。得到495mg所要求的产物。m.p.＝240℃。
IR Spectrum(Nujol)Absorption OH/NH3328cm-1C＝O1744cm-1
步骤D3-丁基-5-(甲硫基)-4-(1H)-喹诺酮将390mg步骤C中制得的产物在260℃下加热5分钟。得到300mg所要求的产物。m.p.＝144℃。
IR Spectrum(CHCl3)＝C-NH3365cm-1
实施例184′-〔〔(3-丁基-1，4-二氢-5-(甲硫基)-4-喹啉基)氧〕甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸二乙胺盐将1.8g实施例17中制得的产物与20cm 5N苏打溶液在20cm3乙醇中的混合物在回流下搅拌2小时。将该混合物倒入水中并用磷酸氢钠酸化，用乙酸乙酯萃取，萃取液用水洗涤，干燥并蒸发至干。残留物在硅胶上层析(洗脱剂二氯甲烷-甲醇(9-1))。将所得产物溶于50cm3乙酸乙酯，加入0.15cm3二乙胺并搅拌30分钟。分离后，用10cm3乙酸乙酯然后用50cm3异丙醚洗涤两次，残留物在室温下干燥。得到380mg所要求的产物。m.p.＝160℃。
AnalysisC32H38N2O3S＝530.735CalculatedC% 72.42 H% 7.22 N% 5.28 S% 6.04Found71.6 7.1 5.1 5.9IR Spectrum(CHCl3)NH2
and/or -N-H
-H type absorption approx.3100 2200cm-1C＝O+aromatic1624，1592，1558，1516cm3实施例193-丁基-4-〔(2′-甲氧羰基)(1，1′-联苯基)-4-基〕甲氧基〕-2-喹啉甲酸乙酯如实施例8所述进行制备，但用0.2g制备实施例1的步骤C中制得的产物于5cm3无水丙酮中的溶液作为原料，加入0.2g碳酸钾。搅拌后，加入0.21g 4-(溴甲基)(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲基(按EP0253310制备)。在硅胶上层析后(洗脱剂二氯甲烷-甲醇99-1)，得到180mg所要求的产物。
IR Spectrum(CHCl3)＝O3100-2200cm-1conjugated system+aromatic1618，1599，1584，1562，1492cm3
实施例203-丁基-4-〔〔2′-羧基-(1，1′-联苯基)-4-基〕甲氧基〕-2-喹啉甲酸如实施例9所述进行操作，但用0.3g实施例19中制得的产物于5cm浓苏打中的溶液作为原料。加入2cm3水和5cm乙醇，将该混合物在回流下加热3小时。蒸出乙醇，将该溶液冷至0℃并用盐酸酸化。分离出结晶，用水洗涤并干燥。用10cm3含约1%二甲基甲酰胺水重结晶，得到0.176g所要求的产物。m.p.＝162℃。
AnalysisC28H25NO5＝455.52CalculatedC% 73.12 H% 5.68 N% 3.16Found72.8 5.7 3.1IR Spectrum(Nujol)＝O1710，1672cm-1aromatic+heteroatom1645，1615，1603，1522，1485cm3实施例214′-〔〔(3-丁基-4-喹啉基)氧〕甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸将实施例20中制得的产物在二苯醚中于250℃下加热5分钟进行脱羧反应而得到本产物。
实施例224′-〔(2-苯基-4-喹唑啉基)甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯预先由400mg锌在1cm四氢呋喃和1.53g 4′-(溴甲基)(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯(参见P.KNOCHEL J.Org.Chem.1988，53卷，5789-5791页)中制备〔〔2′-(甲氧羰基)(1，1′-联苯基)-4-基〕甲基〕溴化锌。向如此制得的溶液中加入240.69mg 4-氯-2-苯基喹唑啉和115mg四(三苯基膦)钯配合物，将整个混合物在50℃下放置6小时。将反应介质倒入水/冰/乙酸混合物中。用乙酸乙酯萃取水相。有机相用水和氯化钠饱和水溶液洗涤，干燥并蒸发。在硅胶上层析后(洗脱剂乙酸乙酯-己烷1-9然后2-8)，得到260mg所要求的产物。用异丙醚重结晶后，m.p.＝121-122℃。
IR Spectrum(CHCl3)C＝O1722cm-1
实施例234′-〔(2-苯基-4-喹唑啉)甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸将240mg实施例22中制得的产物加入2cm3乙醇中，并加入0.55cm32N苏打。将该溶液在室温下搅拌2天，然后回流2小时。然后该溶液蒸发至干，溶于水中并用浓盐酸中和。滤出沉淀物，干燥并用水-异丙醇混合物(10-90)重结晶。得到150mg所要求的产物。m.p.＝210℃。
AnalysisC28H20N2O2＝416.48CalculatedC% 80.75 H% 4.84 N% 6.72Found80.7 4.9 6.7IR Spectrum(Nujol)C＝O1698cm-1aromatic1618，1600，1572，1548，1518，1498cm3实施例244′-〔(2-丁基-4-喹唑啉基)甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸如实施例22中所述进行操作，但用在上述制备的步骤C中制得的4-氯-2-丁基喹唑啉作为原料，如实施例22中所述制备有机锌。
用于实施例24的4-氯-2-丁基喹唑啉的制备步骤AN-(2-(氰基苯基)戊酰胺将10g邻氰基苯胺溶于50cm3无水吡啶中，然后加入11.2cm3戊酰氯并将混合物回流2小时。将该反应混合物倒入100cm3冰冷的水中并用2N HCl水溶液酸化至pH＝7。用乙酸乙酯进行萃取，再合并有机相，首先用100cm3水然后用100cm3饱和氯化钠溶液洗涤。有机相用无水硫酸镁脱水，过滤并蒸发。所得固体在异丙醚中成为糊状物，接着过滤并蒸发。得到13.7g所要求的产物。m.p.＝76℃。
IR Spectrum(CHCl3)-NH3416cm-1-C≡N2222cm-1aromatic+amide1605，1583，1520cm3步骤B2-丁基-4-氧代喹唑啉将13.7g在步骤A中制得的产物溶于150cm二噁烷中。加入400cm3苏打溶液，然后加入18cm330%过氧化氢。将该混合物回流2小时，加入乙酸直至pH＝3，然后加入28%氢氧化铵直至在冰浴中pH＝8。过滤，然后用水洗涤并在50℃下减压干燥。得到10.56g所要求的产物。m.p.＝156℃IR Spectrum(CHCl3)＝/NH-3385cm-11674cm-1aromatic1613，1565cm3步骤C2-丁基-4-氯喹唑啉在0℃和磁力搅拌下，将100mg在步骤B中制得的产物加入1cm3磷酰氯，然后加入85μl N，N′-二异丙基乙胺。让该混合物升至室温，加热回流2小时，然后让其降至室温。将其蒸发至干，然后溶于极少的二氯甲烷中，用水和饱和氯化钠水溶液洗涤。用乙酸乙酯进行萃取，萃取液用硫酸镁干燥，过滤并蒸发至干。所得残留物在硅胶上纯化(洗脱剂二氯甲烷-乙酸乙酯95-5)。得到28mg所要求的产物，直接使用。
实施例254′-〔(2-丁基-4-喹唑啉基)甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸如实施例23中所述进行操作，但用实施例24中制得的产物作为原料。
上面的实施例说明了本发明但并未限制本发明，除在上面实施例中所述的产物外，如下定义的式(Ⅰ)产物构成了可在与实施例26-29同样的发明范围内制得的产物实施例264′-〔〔〔3-丁基-2-(羟甲基)-4-喹啉基〕氧〕甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯。
实施例274′-〔〔〔3-丁基-2-(羟甲基)-4-喹啉基〕氧〕甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸。
实施例284-〔2-〔(2-丁基-4-喹啉基)氧〕乙基〕苯甲酸甲酯。
实施例294-〔2-〔(2-丁基-4-喹啉基)氧〕乙基〕苯甲酸。
如前面的实施例所述制备实施例26-29。
甲酸27和29分别由它们的甲基酯26和28制备并用它们的熔点表征，该熔点分别是实施例27产物为174℃而实施例29产物为205℃。
制备实施例303-丁基-1，4，5，6，7，8-六氢-4-氧代-1-喹啉将1g步骤a)中制得的产物加入60ml甲醇。加入约10mg氧化铂并将该混合物在约200毫巴的压力下氢化。
在室温下搅拌约3小时后，过滤该溶液并蒸发。
层析后(洗脱剂二氯甲烷-甲醇98-2)，得到0.6g所要求的产物。m.p.＝220℃。
IR Spectrum in chloroform＝C-N-H 3430cm-1
1632cm-1conjugated systems1538cm-1，1510cm-1实施例30B4′-〔〔(3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氢-4-喹啉基)氧〕甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯，以及A4-〔(3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氢-4-氧代-1-喹啉基)甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯将0.4g制备实施例30制得的产物加入10ml无水丙酮。
加入0.52g碳酸钾和0.6g溴甲基-(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯。
将该混合物加热回流1夜，然后将该反应介质倒入100ml水中，水相用3×50ml乙酸乙酯萃取。
将其干燥并蒸发至干。层析后(洗脱剂二氯甲烷-甲硫98-2)，得到0.15g所要求的产物B以及0.45g产物A。
实施例314′-〔((3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氢-4-喹啉基)氧)甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸，以及4′-〔(3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氢-4-氧代-1-喹啉基)甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸a)4′-〔(3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氢-4-氧代-1-喹啉基)甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸将0.43g实施例30中制得的产物A加入10ml标准苏打溶液。
将该混合物在60℃下加热1小时，搅拌约1小时，并加入1ml乙醇。
在约40℃下搅拌1夜。冷至室温后，加入冰醋酸直至该酸结晶。
搅拌约1小时后，将该介质分离，用水然后用乙醚洗涤。
用80ml乙醇进行重结晶，得到0.310g所要求的产物，m.p.＝260℃。
IR Spectrum in NUJOL
1672cm-1Conjugated system C＝O 1630cm-1C＝O 1600cm-1
b)4′-〔((3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氢-4-喹啉基)氧)甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸用实施例30中制得的产物B作原料，以及用实施例30的产物A作原料在与上面a)中相同的条件下进行，得到所要求的产物。
制备实施例32步骤A3-丁基-4-羟基-2，6-喹啉二甲酸2-乙基-6-甲基酯a)2-丁基-3-〔(4-甲氧基羰基)苯基)氨基〕-2-丁烯二酸二乙酯将27.8g 4-氨基苯甲酸甲酯和47g 2-丁基-3-氧代丁二酸二乙酯混合在一起，加入2g活性siliporite。
将该混合物在60℃下搅拌约30小时。层析后(洗脱剂己烷-乙酸乙酯95-5)，得到70g所要求的产物。
b)3-丁基-4-羟基-2，6-喹啉二甲酸2-乙基-6-甲基酯将70g在上面a)中制得的产物与70ml DOWTHERM混合。
将该混合物在约250℃加热约30分钟，冷却，在乙醚中成为糊状物，分离。
得到45g所要求的产物。m.p.＝160℃IR Spectrum in chloroform＝C-NH-3422cm-1，3380cm-11742cm-1，1715cm-1，1631cm-1aromatic 1603cm-1C＝C 1577cm-11525cm-1步骤B3-丁基-4-羟基-6-喹啉甲酸a)3-丁基-1，4-二氢-4-羟基-2，6-喹啉二甲酸将40g在上面步骤F中制得的产物加入150ml浓苏打，加入15ml乙醇。
将该混合物在约80℃下加热约4小时，加入100ml冰和水混合物，整个混合物用浓盐酸酸化，然后分离，用水洗涤并干燥。得到240g所要求的产物。m.p.＞260℃。
b)3-丁基-4-羟基-6-喹啉甲酸将24g在上面a)中制得的产物加入350ml DOWTHERM。将该混合物在约250℃下加热5小时，冷至室温，在醚中成为糊状物，分离，用水洗涤并干燥。
得到27.8g所要求的产物。m.p.＝260℃。
IR Spectrum in NUJOL
1702cm-1，1682cm-1，1640cm-1C＝C 1616cm-1aromatic 1597cm-1，1568cm-1，1492cm-1步骤C3-丁基-6-羟甲基-4-(1H)-喹诺酮将3g在上面步骤B中制得的产物加入800ml四氢呋喃中。
加入1.8g四氢化锂铝，在室温下搅拌约5小时。
加入约5ml THF/水溶液(80/20)，缓慢加入双酒石酸盐的饱和溶液，然后过滤，沉淀物用四氢呋喃洗涤并干燥。
得到2.5g所要求的产物。m.p.＝260℃。
IR Spectrum in NUJOLC＝O 1638cm-1
步骤D3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氢-6-甲基-4(1H)-喹诺酮①(以及3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氢-6-羟甲基-4(1H)-喹诺酮②)将0.5g在上面步骤C中制得的产物加入100ml甲醇中，加入10mg氧化铂并将该混合物在约300毫巴下氢化约24小时。
过滤，然后用甲醇洗涤并干燥。层析后(洗脱剂二氯甲烷-甲醇95-5)，得到0.47g所要求的产物①m.p.＝约260℃。
IR Spectrum in NUJOL，of 1
实施例32B4′-〔((3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氢-6-甲基-4-喹啉基)氧)甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯，以及A4′-〔(3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氢-6-甲基-4-氧-(1-喹啉基)甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯如实施例30中所述进行操作，但用0.45g在上面制备实施例32的步骤D中制得的产物①于20ml无水丙酮中的溶液作为原料，加入0.55g碳酸钾和0.61g溴甲基(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯。
将该混合物加热回流约3小时，将该反应介质倒入100ml水中，水相用3×50ml乙酸乙酯萃取，干燥并蒸发有机相。
层析后(洗脱剂二氯甲烷-甲醇95-5)，得到0.1g产物B以及0.58g产物A。
IR Spectrum in chloroform of product
1725cm-11434cm-1
实施例334′-〔((3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氢-6-甲基-4-喹啉基)氧)甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸，以及4′-〔((3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氢-6-甲基-4-氧代-1-喹啉基)氧)甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸a)4′-〔(3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氢-6-甲基-4-氧代-1-喹啉基)甲基)(1，1′-联苯基)-2-甲酸。
如实施例31中所述进行操作，但用0.4g实施例32中制得的产物A于10ml 2N苏打中的溶液作为原料。
在约60℃下搅拌1夜，将该介质冷至室温，用冰醋酸酸化，倾析，在2N盐酸溶液中成为糊状物，分离，干燥，用50ml乙醇-水49-1混合物重结晶，得到0.220g所要求的产物。m.p.＝255℃。
IR Spectrum in NUJOL
1675cm-1，1628cm-1
b)4′-〔((3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氢-6-甲基-4-喹啉基)氧)甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸用实施例32中制得的产物B作原料，以及用实施例32的产物A作原料在与上面a)相同的条件下进行，可得到所要求的产物。
用在制备实施例32的步骤D中制得的产物2作原料，以及用在该上述步骤D中制得的产物1作原料在与实施例32相同的方式下进行，可得到下列产物B14′-〔((3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氢-6-羟甲基-4-喹啉基)氧)甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯，以及A14′-〔(3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氢-6-羟甲基-4-氧代-1-喹啉基)甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯用上述产物A1和B1作原料并在与实施例33相同的方式下进行，可分别得到下列酸用A1作原料得到4′-((3-丁基-1，4，5，6，7，8-六氢-6-羟甲基-4-氧代-1-喹啉基)甲基)(1，1′-联苯基)-2-甲酸，用B1作原料得到4′-〔((4-丁基-1，4，5，6，7，8-六氢-6-羟甲基-4-喹啉基)氧)甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸。
实施例34实施例35的甲酸的甲酸酯实施例354′-(((2-(2-甲基丙基)-8-(三氟甲基)-4-喹啉基)氧)甲基)(1，1′-联苯基)-2-甲酸以164℃熔点为特征的实施例34的产物如前面的实施例所述进行制备，但用其甲酸甲酯盐(联苯基的2′位)作为原料，该原料本身也构成实施例34，它是如前面的实施例所述制备的。
上述产物也可以在上述条件下制备并代表实施例36和37。
实施例38药物组合物相应于下列配方制备片剂实施例4的产物 10mg制成片剂的赋形剂 100mg(具体的赋形剂有乳糖、滑石粉、淀粉、硬脂酸镁)。
药理学效果1)对血管紧张肽Ⅱ受体的试验使用由小鼠的肝制得的新鲜的膜制剂。将该组织在polyfron中于50mM Tris缓冲液(pH7.4)里研磨。研磨后，将该组织在30，000g离心3次15分钟，由沉积物所得的中间物溶于pH7.4的Tris缓冲液中。
将最终的沉积物悬浮于pH为7.4的保温缓冲液(20mM Tris，135mM NaCl，10mM KCl，5mm葡萄糖，10mM MgCl2，0.3mM苯甲基磺酰氟，0.1mM杆菌肽，0.2%牛血清清蛋白)中。
将2ml等分部分分入溶血管中，加入125I血管紧张肽Ⅱ(25，000DPM/管)和待研究的产物。产物首先以3×10-5M试验3份。当该试验产物取代了50%以上与受体特别连接的放射性，再按7个浓度的范围进行试验以测定抑制50%与受体特别连接的放射性的浓度。用这种方式测定50%抑制浓度。
通过加入10-5M欧洲专利0253310的实施例94的产物(三份)测定非特异性结合。将沉积物在25℃保温150分钟，放回到0℃的水浴上保持5分钟，真空过滤，用pH7.4的Tris缓冲液漂洗并在闪烁氚核(Triton)存在下计数放射性。
所得结果直接用50%抑制浓度(IC50)，即取代50%固定在试验受体上的特定放射性所需要的试验产物的浓度(nM)来表示。
结果实施例的产物 IC50(nM)4 5402)对分离的门静脉显示的血管紧张肽Ⅱ的对抗活性从颈脱位后的雄性Wistar小鼠(约350g)(IFFA Credo France)中取出门静脉。将其迅速放入室温的生理溶液(如下所述)中。在一个浴中装一个约1mm的环，该浴带有一个含20ml下列生理溶液(以mM计的组成NaCl 18.3，KCl 4.7，MgSO41.2，KH2PO41.2，NaHCO325，葡萄糖11.1，CaCl22.5)的分离元件。将该介质保持在37℃并用97% O和5% CO2的混合物氧化。所加的初始压力为1g，将环静置60～90分钟。为了避免自动浓缩，将Verapamil加入该保温浴(1×10-6M)。
在试验期结束时将血管紧张肽Ⅱ(Ciba血管紧张肽)3×10-8M加入该保温浴并使其与制剂接触1分钟。该操作每30分钟重复一次，在用血管紧张肽刺激两次之间将该组织洗涤3或4次。在用血管紧张肽进行一次新的刺激前15分钟在该浴中加入待试验的化合物。由于使用摩尔的递增浓度，可以计算IC50(对血管紧张肽的响应产生50%抑制的浓度)，以nM表示。
结果实施例的产物 IC50(nM)4 1313)对内皮受体的活性试验由小鼠的后皮加上小脑制备膜制剂。将该组织在POLYTRON中于Tris缓冲液(50mM pH＝7.4)里研磨。
在25℃(W.B.)下研磨30分钟后，将该组织均浆离心(3000g)15分钟(离心2次，将中间物溶于pH7.4的Tris缓冲液中)。
将沉积物悬浮于保温缓冲液(25mM Tris，5μg/ml pepstatine，3μg/ml aprotinine，0.1mM PMSF，3mM EDTA，1mM EGTA，pH为7.4)中。
将2ml等分试样分到溶血管中，加入125I内皮(约50000dpm/管)和待试验的产物。该产物首先以3×10-5M试验3份。当所试验的产物取代50%以上与受体特结合的放射性时，再按7个浓度的范围进行试验以测定抑制50%与受体特结合的放射性的浓度。用这种方式测定50%抑制浓度。
通过加入10-6M内皮(三份)测定非特异结合。将等分试样在25℃保温60分钟，在0℃的水浴中放置5分钟，减压过滤，用pH7.4的Tris缓冲液漂洗，在闪烁Triton存在下计数放射性。
所得结果直接用50%投制浓度(IC50)，即取代50%固定在试验受体上的特定放射性所需的试验产物的浓度(nM)来表示。
结果实施例35的产物的IC50为14，000nM。
4)在同类群迟钝的小鼠中内皮的血管收缩作用的对抗活性的研究注射(4次)累积剂量的内皮(1-3-10-30μg/kg)而产生的血管收缩通过增加对比组的小鼠(Sprogue Dawley)(麻醉然后同类群迟纯)的动脉压来测定。
在内皮浓度范围前10分钟注射待试验产物。对内皮响应的减小表明对抗作用。
实施例35的产物表示了采用1mg/kg(4次)的对抗作用。
勘误表
权利要求
1.制备式(ⅠB)产物的方法
其中R2B和R3B可相同或不同，代表a)氢原子、卤原子、以下基团羟基，巯基，氰基，硝基，磺基，甲酰基，苯甲酰基，至多12个碳原子的酰基，游离的、成盐的或酯化的羧基，C3-7环烷基，至多12个碳原子的酰氧基；b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基或烷硫基，这些基团可以是直链或支化的，至多含6个碳原子且可被任意取代；c)芳基、芳烷基、芳链烯基、芳氧基或芳硫基，其中直链或支化的烷基和链烯基至多含6个碳原子，这些芳基、芳烷基、芳链烯基或芳硫基中芳基代表含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团可任意含有选自氧、氮和硫原子的一个或多个杂原子，且可以被任意取代；d)
其中R6B和R7B或R8B和R9B可相同或不同，代表氢原子；至多含6个碳原子且可被一个或多个选自卤原子和羟基的基团任意取代的烷基或链烯基；含2-6个碳原子且可被至多含6个碳原子的烷氧基取代的烷基或链烯基；芳基或芳烷基，其中直链或支化的烷基至多含6个碳原子，这些芳基和芳烷基中芳基代表含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子且可任意被一个或多个选自卤原子、羟基、氰基、三氟甲基、硝基、烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基和酰基(这些基团至多含有6个碳原子)、游离、成盐或酯化的羧基取代；-(CH2)m1-S(O)m2-X-R14基，其中m1代表一个0-4的整数且m2代表0-2、优选2的整数，-X-R14代表-NH2或X代表-NH-、-NH-CO-、-NH-CO-NH-基或单键，且R14代表烷基、链烯基或芳基，这些基团可任意被取代，或R6B和R7B或R8B和R9B分别与它们所连的氮原子一起构成含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，且可任意取代有选自囟原子、羟基、氰基、三氟甲基、硝基、烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基和酰基(这些基团至多含6个碳原子)、游离、成盐或酯化的羧基的一个或多个基团，或R8B和R9B可相同或不同，代表由至多含6个碳原子的羧酸衍生的酰基；e)上述定义的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R14，A1B、A2B、A3B和A4B可相同或不同，代表氮原子或=C-R4B基，从而R4B代表R1基，而R1代表a)氢原子、羟基、巯基、硝基、氰基、苯甲酰基、至多含12个碳原子的酰基、游离、成盐或酯化的羧基、含3-7个碳原子的环烷基，b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基或烷硫基，这些基团是直链或支化的，含至多6个碳原子且可被任意取代，c)芳基、芳烷基、芳链烯基、芳氧基或烷硫基，其中直链或支化烷基和链烯基至多含6个碳原子，这些芳基、芳烷基、芳链烯基或烷硫基中芳基代表含5或6节的单环基团或由含8-10节稠合环构成的基团，这些基团任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，且可任意被取代，或R4B代表基团-R5-YB，从而R5代表a)至多含4个碳原子且任意被一个或多个选自囟原子、氧代基和-OZ基的基团取代的直链或支链二价亚烷基，其中Z代表氢原子或至多含4个碳原子且可任意被氨基酸取代的直链或支链烷基，b)-NH-、-O(CH2)n或-S(CH2)n-基，其中n代表一个0-4的整数，YB代表-Y1B-B-Y2B基，其中Y1B代表含5或6节或由含8-10节稠合环构成的单环芳基，这些基团任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，且可被一个或多个选自可由R2B或R3B表示的基团的基团任意取代，B代表Y1B和Y2B之间的一单键，或以下二价基团之一-CO-，-CO-NH-，-NH-CO-，-NH-(CH2)n-，-O-(CH2)n-或-S-(CH2)n-，n代表0-4，Y2B代表如果B代表一单键，则氢或卤原子、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、游离的、成盐的或酯化的羧基、四唑或异味噁唑基，或无论B和Y2B与Y1B是否相同或不同，则为Y1B定义的基团，可以理解1)式(ⅠB)的产物中A1B、A2B、A3B和A4B中的至少一个和至多两个代表氮原子且至少一个代表由如上述定义的-R5-YB基取代的次甲基，已经知道，如果A1B，A2B，A3B，A4B之一代表由苄基取代的次甲基，则A1B，A2B，A3B，A4B中的另一个代表-R5-YB，其中YB代表Y1B-B-Y2B基，而Y2B选自Y1B定义的基团。2)式(Ⅰ)的产物不能代表以下产物R2B和R3B之一代表甲基或甲氧基，A1B代表由苄基取代的次甲基，A2B和A4B代表氮原子且A3B代表由苯基取代的次甲基，或者R2B和R3B代表氢原子或甲基且A1B，A2B，A3B和A4B中，有两个代表由苄基取代的次甲基，一个代表氮原子且最后一个代表氮原子或次甲基，或者A1B代表次甲基，A2B代表被甲基取代的次甲基，甲基本身可被羟基或乙酰基取代，A3B代表氮原子，R2B和R3B在6和7位上代表至多含3个碳原子的烷氧基，且A4B代表被-(CH2)n-Ar基取代的次甲基，其中n代表整数0-2，Ar代表芳基，或者A1B代表氮原子，A2B代表=C-R基，其中R4B代表氢原子、任意被一个或多个氟原子或环烷基或羟基、至多含4个碳原子的烷氧基或苯基取代的烷基、环烷基或苯基，A3B代表
，其中R4B代表氢原子、烷基、环烷基、游离、酯化或成盐的羧基、氟基、硝基、苯基或苯烷基。A4B代表
，其中R4B代表-R5-YB基，其中R5代表O(OH2)n基，其中n代表1，YB代表Y1B-B-Y2B，其中Y1B代表被烷基、烷氧基、卤素、三氟甲基、氰基或硝基任意取代的亚苯基，B代表一单键与Y2B代表带有选自以下基团的取代基的苯基，所述取代基为四唑基，CONH四唑基，任意酯化的羧基，CONHSO2Rd(其中Rd代表烷基，任意取代的环烷基或苯基)，和任意带有选自以下基团的另一取代基的苯基，所述取代基为烷基，烷氧基，卤素，三氟甲基，氰基和硝基，或者B代表一单键，Y2B代表氢原子且Y1B具有以上Y2B指出的定义，R2B和R3B选自氢原子；卤原子；羟基；三氟甲基；氰基；硝基；至多含4个碳原子且任意被氨基、C3-8二烷氨基、羟基或至多含4个碳原子的烷氧基取代的烷基；至多含4个碳原子且任意被氟原子取代的烷氧基；至多含6个碳原子的烷硫基；为了分别含至多6和7个碳原子而任意被一个或两个烷基取代的氨基和氨基甲酰基；羧基；至多含4个碳原子的烷氧羰基；至多含4个碳原子的酰基，以下5个化合物是本发明的部分4-[[(2-丁基-4-喹啉基)-氧]-甲基]苯甲酸盐酸盐4′-[[(2-丁基-4-喹啉基)-氧]-(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯4′-[[(3-丁基-5-甲硫基-4-喹啉基)-氧]-甲基]-(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯4′-[[(3-丁基-1，4-二氢-5-(甲硫基)-4-喹啉基)-氧]-甲基]-(1，1′-联苯基)-2-甲酸的二乙胺盐4′-[[(3-丁基-4-喹啉基)-氧]-甲基]-(1，1′-联苯基)-2-甲酸，所述式(ⅠB)的产物呈全部可能的外消旋、对映和非对映异构体形式，以及所述式(ⅠB)产物的无机和有机酸或无机和有机碱的酸加成盐形式，其特征在于a)为了得到式(Ⅳ)产物
(其中R2B′，R3B′和R4B′定义如下，R4B″可与R4B′相同或不同，具有以上R4B指出的定义，其中任意的反应官能团可用保护基任意保护)使式(Ⅲ)化合物
(其中R2B′，R3B′和R4B′的定义分别与权利要求1中的R2B、R3B和R4B的相同，其中任意的反应官能团可用保护基任意保护且Hal代表囟原子)与式(Ⅴ)化合物进行取代反应其中R4B′″可与R4B′或R4B″相同或不同，具有权利要求1中R4B的定义，其中任意的反应官能团可被保护基任意保护，以便在环化反应之后得到式(Ⅰi)产物
其中R2B′，R3B′，R4B′，R4B″和R4B′″定义如上，b)或者，为了得到式(Ⅷ)产物
(其中R2B′，R3B′，R4B′，R4B″和烷基定义如上)使式(Ⅵ)产物
(其中R2B′和R3B′定义如上)与式(Ⅶ)产物反应(其中R4B′和R4B″可相同或不同，具有以上定义，烷基代表至多含6个碳原子的烷基)，然后，将其环化，得到式(Ⅱb)产物
其中R2B′，R3B′，R4B′和R4B″定义如上，c)或者，为了得到式(Ⅺ)产物
(其中R2B′，R3B′和R4B′定义如上)，使式(Ⅸ)产物
(其中R2B′和R3B′定义如上)与式(Ⅹ)产物反应(其中R4′″的定义如上)，然后，在氮供体存在下，使其进行环化反应，以便得到式(Ⅱc)产物
(其中R2B′，R3B′和R4B′″定义如上)，d)或者，使式(Ⅻ)的产物
(其中R2B′和R3B′定义如上)与式(ⅩⅢ)产物反应(其中R4B′和烷基定义如上)，以便环化后得到式(Ⅱd)产物
其中R2B′，R3B′和R4B′定义如上，c)或者，使式(ⅩⅣ)产物
(其中R2B′和R3B′和烷基定义如上)需要的话，在游离羧基官能团囟化反应之后，在式R4B′(R4B′定义如上)化合物的该羧基官能团上进行加成反应，以便在肼或肼衍生物存在下环化之后得到式(Ⅱe)产物
(其中R2B′，R3B′，和R4B′定义如上)f)或者，使式(ⅩⅤ)产物
(其中R2B′和R3B′定义如上)与式(ⅩⅥ)产物反应(其中R4B′定义如上)，得到式(ⅩⅦ)产物
(其中R2B′，R3B′和R4B′定义如上)，环化后得到式(Ⅱf)产物
(其中R2B′，R3B′和R4B′定义如上)，其中(Ⅰi)产物可代表式(ⅠB)产物且以上定义的式(Ⅱb)，(Ⅱc)，(Ⅱd)，(Ⅱe)和(Ⅱf)产物可代表式(ⅠB)产物，式(ⅠB)中A1B，A2B，A3B和A4B中至少有一个代表带有羟基的次甲基，如果需要和必要，使这些产物以任何顺序进行一个或多个以下反应-羟基或氧代基完全还原反应成次甲基，然后芳化，-对式(Ⅰi)产物(其中R4B′，R4B″或R4B′″之一代表羟基)或对式(Ⅱb)，(Ⅱc)，(Ⅱd)，(Ⅱe)和(Ⅱf)产物，先进行羟基的卤取代，然后处理式RP4-M-Hal的产物(其中RP4按权利要求1中R4B的定义，任意的反应性官能团可用保护基任意保护，M代表选自镁、铜和锌的金属原子，且Hal代表囟原子)，或者处理式RP4-Hal产物(其中Hal代表囟原子)，以便得到式(Ⅰ)的相应产物，-氧代(=O)官能团转化反应成(=S)硫代(=S)官能团，-被保护的反应性官能团的保护基脱除反应，-为得到的相应的盐而用无机或有机酸或无机或有机碱进行的成盐反应，-酸官能团的酯化反应，-酯官能团转化成酸官能团的皂化反应，-烷氧基官能团转化成羟基官能团的反应，-氰基官能团转化成酸官能团的转化反应，-羧基官能团转成醇官能团的还原反应，-外消旋形式的拆分反应，由此得到的所述式(ⅠB)产物呈所有可能的外消旋的、对映的和非对映异构的异构形式。
2.根据权利要求1的方法，制备权利要求1定义的式(ⅠB)且相应于以下式(Ⅰ)的化合物
其中R2和R3可相同或不同，代表a)氢原子、囟原子、羟基、巯基、氰基、硝基、磺基、甲酰基、苯甲酰基、至多具有12个碳原子的酰基、游离的、成盐的或酯化的羧基、含3-7个碳原子的环烷基，b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基或烷硫基，这些基团是直链或支化的，至多含6个碳原子且可被任意取代，c)芳基、芳烷基、芳链烯基、芳氧基或芳硫基，其中直链或支化的烷基和链烯基至多含6个碳原子，这些芳基、芳烷基、芳链烯基或烷硫基中芳基代表含5或6节的单环或由含8-10节稠合环构成的基团，这些基团可任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子且可被任意取代，d)
其中R6和R7或R8和R9可相同或不同，代表氢原子，至多含6个碳原子且被一个或多个选自囟原子和羟基的基团取代的烷基或链烯基，含2-6个碳原子且可被含至多6个碳原子的烷氧基取代的烷基或链烯基，芳基或芳烷基，其中直链或支化烷基至多含6个碳原子，这些芳基和芳烷基中芳基代表含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团可任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子且可被一个或多个选自囟原子、以下基团的基团任意取代，所述基团为羟基，氰基，三氟甲基，硝基，烷基，链烯基，烷氧基，烷硫基和酰基(这些基团至多含6个碳原子)，游离的、成盐的或酯化的羧基，或者R6和R7或R8和R9分别与它们所连的氮原子一起形成含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子且可被一个或多个选自囟原子、以下基团的基团任意取代，所述基团为羟基、氰基、三氟甲基、硝基、烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基和酰基(这些基团至多含6个碳原子)、游离的、成盐的或酯化的羧基，或者R8和R9可相同或不同，代表由至多含6个碳原子的羧酸衍生的酰基，A1，A2，A3和A4可相同或不同，代表氮原子或
基，从而R4代表R1基，而R1基代表a)氢原子、羟基、巯基、氰基、苯甲酰基、至多含12个碳原子的酰基、游离的、成盐的或酯化的羧基，含3-7个碳原子的环烷基，b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基或烷硫基，这些基团是直链或支化的，至多含6个碳原子且可以被任意取代，c)芳基、芳烷基、芳链烯基、芳氧基或芳硫基，其中直链或支化的烷基和链烯基至多含6个碳原子，这些芳基、芳烷基、芳链烯基或芳硫基中芳基代表含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团可任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，且可以被任意取代，或R4代表-R5-Y基，而R5基代表a)直链或支化的二价亚烷基，它至多含4个碳原子且可被一个或多个选自囟原子、氧代基和-OZ基的一个或多个基团任意取代(其中Z代表氢原子)或至多含4个碳原子且可被氨基酸任意取代的直链或支链的烷基，b)-NH-、-O(CH2)n-或-S(CH2)n-基，其中n代表整数0-4，Y代表-Y1-B-Y2-基，其中Y1代表含5或6节的单环芳基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子且可被一个或多个选自由R2或R3表示的基团的基团任意取代，B代表一个Y和Y之间的单键，或以下二价基团之一-CO-，-CO-NH-，-NH-CO-，-NH-(CH2)n-，-O-(CH2)n-或-S-(CH2)n-，n代表0-4，Y代表如果B代表一单键，则氢原子或囟原子、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、游离的、成盐的或酯化的羧基、四唑或异噁唑基，或无论B和Y2与Y1相同与否，按Y1定义，可以理解1)式(Ⅰ)的产物中A1，A2，A3和A4至少一个且至多两个代表氮原子且至少一个代表被-R5-Y基取代的次甲基，其中Y代表-Y1-B-Y2基(Y2选自Y1定义的基团)，已知道如果A1，A2，A3，A4中有一个代表被苄基取代的次甲基，则A1，A2，A3，A4中的另一个代表-R5-Y;2)式(Ⅰ)产物不可代表以下产物R2和R3之一代表甲基或甲氧基，Ai代表被苄基取代的次甲基，A2和A4代表氮基且A3代表被苯基取代的次甲基，或者R2和R3代表氢原子或甲基且A1，A2，A3和A4应该是-两个代表被苄基取代的次甲基，-一个代表氮原子，-最后一个代表氮原子和次甲基，或者A1代表次甲基，A2代表被甲基取代(甲基上取代了羟基或乙酰基)的次甲基，A3代表氮原子，R2和R3在6和7位上均代表至多含3个碳原子的烷氧基，A4代表被(CH2)n-Ar基取代的次甲基，其中n代表一个整数0-2，Ar代表芳基，或者A1代表氮原子，A2代表＝C-R4基，其中R4代表氢原子、被一个或多个氟原子或至多含4个碳原子的环烷基、羟基、烷氧基、或苯基任意取代的烷基，环烷基或苯基。A3代表＝C-R4基，其中R4代表氢原子、烷基、环烷基、游离的、酯化的或成盐的羧基、氰基、苯基或苯基烷基，A4代表＝C-R4基，其中R4代表-R-Y基，其中R5代表-O(CH2)n基(n代表1)，Y代表Y1-B-Y2基，其中Y代表可被烷基、烷氧基、囟素、三氟甲基、氰基或硝基任意取代的亚苯基，B代表一单键且Y2代表带有选自以下基团的苯基，所述取代基为四唑基、CONH四唑基、任意酯化的羧基、烷基、烷氧基、囟素、三氟甲基、氰基和硝基，或者，B代表一单键，Y2代表氢原子且Y1具有上述Y2指出的定义。R2和R3选自氢原子;囟原子;以下基团羟基，三氟甲基，氰基，硝基，至多含4个碳原子且被氨基或二烷氨基(以含有3-8个碳原子)，羟基，或至多含4个碳原子的烷氧基任意取代的烷基;至多含4个碳原子且任意被氟原子取代的烷氧基;至多含6个碳原子的烷硫基;被一个或两个烷基任意取代(以分别至多含6和7个碳原子)的氨基和氨基甲酰基;羧基;至多含4个碳原子的烷氧羰基;至多含4个碳原子的酰基;至多含4个碳原子的酰氨基。以下5个化合物是本发明的部分4-〔〔(2-丁基-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕苯甲酸盐酸盐，4′-〔〔(2-丁基-4-喹啉基)-氧〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯，4′-〔〔(3-丁基-5-甲硫基-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯，4′-〔〔(3-丁基-1，4-二氢-5-(甲硫基)-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸的二乙胺盐，4′-〔〔(3-丁基-4-喹啉基)-氧〕甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸。所述式(Ⅰ)的产物呈所有可能的外消旋的、对映的和非对映异构的异构体形式，以及所述式(Ⅰ)产物的无机和有机酸或无机和有机碱的加成盐。的加成盐，其特征在于以这样一种方式选择所用的起始化合物使得可以制得式(Ⅰi)、(Ⅱb)、(Ⅱc)、(Ⅱd)、(Ⅱe)、(Ⅱf)的化合物，其中取代基R′2B、R′3B、R′4B、R″4B、R′′′4B具有上述R2、R3和R4的定义，其中任意的反应性官能团被保护基保护，进行该合成反应，以及如果需要或必要的话以任何次序进行一个或多个上述反应，以便得到所要求的式(Ⅰ)化合物。
3.根据权利要求1或2的方法，其特征在于可相同或不同、带有以下基团a)可由R1B，R2B，R3B，R1，R2和R3表示的烷基、链烯基、炔基、烷氧基和烷硫基，b)可由R1B，R2B，R3B，R1，R2和R3表示的芳基、芳烷基、芳链烯基、芳氧基和芳硫基，c)可由R14表示的烷基、链烯基和芳基，的一个或多个取代基选自-囟原子，以下基团羟基，氰基，硝基，甲酰基，至多具有6个碳原子的酰基或酰氧基，苯甲酰基，游离的、成盐的或用至多含6个碳原子的烷基酯化的羧基，-至多含6个碳原子且可被选自囟原子、羟基和至多含6个碳原子的烷氧基的一个或多个取代基任意取代的烷基和链烯基，-至多含6个碳原子的直链或支化烷氧基和烷硫基，-芳基和芳烷基，其中直链或支化烷基至多含6个碳原子，这些芳基和芳烷基中芳基代表含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团任意含有选自氧、氮和硫原子的一个或多个杂原子且可被一个或多个选自囟原子、羟基、氰基、三氟甲基、硝基、烷基、链烯基、烷氧基和酰基(这些基团至多含6个碳原子)和游离的、成盐的或酯化的羧基的基团任意取代，
其中R10和R11或R12和R13可相同或不同，代表-氢原子，-至多含6个碳原子且可被选自囟原子和羟基的一个或多个基团任意取代的烷基或链烯基，-含2-6个碳原子且被至多含6个碳原子的烷氧基取代的烷基或链烯基，-芳基或芳烷基，其中直链或支化的烷基至多含6个碳原子，这些芳基和芳烷基中芳基代表含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团任意含有选自氧、氮和硫原子的一个或多个杂原子且可被一个或多个选自囟原子、羟基、氰基、三氟甲基、硝基、烷基、链烯基、烷氧基和酰基(这些基团至多含6个碳原子)以及游离的、成盐的或酯化的羧基的基团任意取代，或R10和R11或R12和R13分别与它们所连的氮原子一起形成一个含5或6节的单环或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团可任意含有选自氧、氮和硫原子的一个或多个杂原子且可被一个或多个选自囟原子、氰基、羟基、三氟甲基、硝基、烷基、链烯基、烷氧基和酰基(这些基团至多含6个碳原子)以及游离的、成盐的或酯化的羧基的基团任意取代，或R12和R13可相同或不同，代表由至多含6个碳原子的羧酸衍生的酰基，所述式(ⅠB)和(Ⅰ)的产物呈所有可能的外消旋、对映的和非对映的立体异构的异构体形式，以及所述式(ⅠB)和(Ⅰ)的产物的无机和有机酸或无机和有机碱的加成盐。
4.根据权利要求1或3的方法，制备如权利要求1所定义的式(ⅠB)且相应于下式(ⅠC)的化合物
其中R2C和R3C可相同或不同，选自-氢原子，-囟原子，-羟基，-巯基、氰基、硝基、甲酰基、苯甲酰基、至多6个碳原子的酰基，-游离的、成盐的或由至多含4个碳原子的直链或支化烷基酯化的羧基，-至多含6个碳原子的直链或支化烷基、链烯基、烷氧基和烷硫基、苯基、萘基、苄基和苯硫基，所有这些基团可被一个或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自囟原子，羟基，至多含4个碳原子的烷氧基，三氟甲基，氰基，酰基，游离的、成盐的或酯化的羧基，四唑基，异噁唑基，吡咯烷基，吡咯烷羰基和苯基，它们可被一个或多个选自囟原子、羟基、至多含4个碳原子的烷基和烷氧基的基团任意取代，-以下基团氨基，一或二烷氨基，氨基甲酰基，吡咯基，吗啉代，哌嗪基，吡咯基甲基，吗啉代甲基，哌嗪基甲基，吡咯基羰基，吗啉代羰基，吡咯烷基羰基，哌嗪基羰基，这些基团的所有哌嗪基可以在第二个氮原子上被烷基或苯基任意取代，而这些烷基或苯基本身可被一个或多个选自囟原子和下列基团的取代基取代，所述基团有羟基、硝基、烷基、烷氧基或至多含4个碳原子的酰基、三氟甲基、氰基、游离的、成盐的或酯化的羧基、四唑基和异噁唑基，A1C，A2C，A3C和A4C可相同或不同，代表氮原子和＝C-R4C基，因此R4C代表R1a基，而R1a基代表-氢原子，羟基，氰基，游离的、成盐的或由含至多4个碳原子的烷基酯化的羧基，-烷基，链烯基，烷氧基，酰基或烷硫基(这些基团是直链或支化的且至多含7个碳原子)，苯基，苄基，苯氧基，苯硫基(所有这些脂基或环基可被一个或多个选自囟原子、羟基、硝基、至多含4个碳原子的烷基、烷氧基或酰基任意取代)，三氟甲基，氰基，游离的、成盐的或由至多含4个碳原子的烷基酯化的羧基，四唑基和异噁唑基，或R4C代表-C-R5a-YC基，其中R5a代表-CH2-，-NH-，-O-，-OCH2-或-SCH2-基且YC代表被四唑基或异噁唑基任意取代的亚苯基，或被选自羟基、囟素、至多含4个碳原子的烷基和烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、游离的、成盐的或酯化的羧基、四唑基、异噁唑基的一个或多个基团任意取代的联苯基，和-(CH2)p-SO2-XC-R14C基，其中p代表0和1，XC代表-NH-，-NH-CO-，-NH-CO-NH-基或一单键，而R14代表以下基团之一甲基，乙基，丙基，乙烯基，烯丙基，吡啶基，苯基，苄基，吡啶甲基或吡啶乙基，硝基吡啶基，嘧啶基，四唑基，二唑基，哌啶基，烷基-哌啶基，噻唑基，烷基噻唑基，四氢呋喃基，甲基四氢呋喃基;被一个或两个选自以上定义的(CH2)p-SO2-ZC-R14C基和至多含4个碳原子且任意被取代的烷基和链烯基任意取代的氨基或氨基甲酰基;所有这些基团可被一个或多个选自囟原子、羟基、至多含4个碳原子的烷基、链烯基和烷氧基以及三氟甲基、氰基、游离的、成盐的或酯化的羧基和四唑基任意取代;可以理解1)式(ⅠC)的产物中，A1C，A2C，A3C和A4C中的至少一个和至多两个代表氮原子且至少一个代表被-R5a-YC基取代的次甲基，只是下列产物除外，其中A1C代表氮原子，A2C代表＝C-R4C基，其中R4C代表氢原子，被一个或多个氟原子、羟基或C烷氧基任意取代的烷基或苯基，A3C代表＝C-R4C基，其中R4C代表氢原子，以下基团之一烷基，游离的、酯化的或成盐的羧基、氰基、硝基、苯基或苯烷基，A4C代表＝C-R4C基，其中R4C代表-R5a-YC基，而R5a代表-O-CH2-基，Y代表被四唑基或苯基任意取代的苯基，而取代基苯基本身可取代有一个选自下列的取代基四唑基、任意酯化的羧基、烷基、烷氧基、囟素、三氟甲基、氰基和硝基，R2C和R3C选自氢原子;囟原子;以下基团羟基;三氟甲基;氰基;硝基;至多含4个碳原子且被羟基或至多含4个碳原子的烷氧基任意取代的烷基;至多含4个碳原子且被氟原子任意取代的烷氧基，至多含6个碳原子的烷硫基;氨基甲酰基;被一个或两个至多含6个碳原子的烷基任意取代的氨基;羧基;至多含4个碳原子的烷氧羰基;至多含4个碳原子的酰基。以下5个化合物是本发明的部分4-〔〔(4-丁基-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕苯甲酸盐酸盐4′-〔〔(2-丁基-4-喹啉基)-氧〕甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯4′-〔〔(3-丁基-5-甲硫基-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯4′-〔〔(3-丁基-1，4′-二氢-4-(甲硫基)-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸的二乙胺盐4′-〔〔(3-丁基-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸。所述式(ⅠC)的产物呈全部可能的外消旋、对映和非对映异构体形式，以及所述式(ⅠC)产物的无机和有机酸或无机和有机碱的加成盐形式，其特征在于以这样一种方式选择所用的起始化合物使得可以制得式(Ⅰi)、(Ⅱb)、(Ⅱc)、(Ⅱd)、(Ⅱe)、(Ⅱf)的化合物，其中取代基R′2B、R′3B、R′4B、R″4B、R′′′4B具有上述R2C、R3C和R4C的定义，其中任意的反应性官能团被保护基保护，进行该合成反应，以及如果需要或必要的话以任何次序进行一个或多个上述反应，以便制得所要求的式(Ⅰc)化合物。
5.根据权利要求1-4中任一项的方法，制备式(ⅠB)、(Ⅰ)和(Ⅰc)且相应于式(Ⅰa)的产物
其中R2a和R3a可相同或不同，代表-氢原子，-囟原子，-羟基，-巯基，氰基，硝基，甲酰基，苯甲酰基，至多具有6个碳原子的酰基，-游离的、成盐的或由至多含4个碳原子的直链或支链烷基酯化的羧基，-至多含6个碳原子的直链或支化烷基、烷氧基和烷硫基，苯基，萘基，苄基和苯硫基，所有这些基团可被一个或多个相同或不同的基团取代，这些基团选自囟原子、羟基、至多含4个碳原子的烷氧基、三氟甲基、氰基、酰基、游离的、成盐的或酯化的羧基、四唑基和异噁唑基，-以下基团氨基，一或二烷氨基，氨基甲酰基，吡咯基，吗啉代，哌嗪基，吡咯基甲基，吗啉代甲基，哌嗪基甲基，吡咯基羰基，吗啉代羰基，哌嗪基羰基，所有这些基团的哌嗪基在第二个氮原子上可被烷基或苯基任意取代，这些烷基和苯基本身可被一个或多个选自囟原子、羟基、硝基、至多含4个碳原子的烷基、烷氧基或酰基、三氟甲基、氰基、游离的、成盐的或酯化的羧基、四唑基和异噁唑基取代，A1a，A2a，A3a和A4a可相同或不同，代表氮原子和
基，从而R4a基代表R1a基，而R1a代表-氢原子，羟基，氰基，游离的、成盐的或由至多含4个碳原子的烷基酯化的羧基，-烷基，链烯基，烷氧基，酰基或烷硫基(这些基团是直链或支化的且含有至多7个碳原子)，苯基，苄基，苯氧基，苯硫基，所有这些脂基或环基可被一个或多个选自囟原子、羟基、硝基、至多含4个碳原子的烷基、烷氧基或酰基、三氟甲基、氰基、游离的、成盐的或由至多含4个碳原子的烷基酯化的羧基、四唑基和异噁唑基的基团任意取代，或R4a代表-C-R5a-Ya，其中-R5a代表-CH2-、-NH-、-O-、-OCH-或-SCH2-基，Ya代表被四唑基或异噁唑基取代的苯基，或被一个或多个以下基团任意取代的联苯基，所述取代基选自羟基，囟素，至多含4个碳原子的烷基和烷氧基，三氟甲基，氰基，硝基，游离的、成盐的或酯化的羧基，四唑基和异噁唑基，可以理解，1)式(Ⅰa)产物中，A1a，A2a，A3a和A4a的至少一个和至多两个代表氮原子且至少一个代表由-R5a-Ya基取代的次甲基，产物的例外情况是A1C代表氮原子，A2C代表＝C-R4C基，其中R4C代表氢原子，被一个或多个氟原子、羟基或C烷氧基任意取代的烷基，或苯基，A3C代表＝C-R4C基，其中R4C代表氢原子，烷基，游离的、酯化的或成盐的羧基，氰基，硝基，苯基或苯烷基，A4C代表＝C-R4C基，其中R4C代表-R5a-YC基，其中R(2)代表-O-CH2-基，Y代表被四唑基或苯基任意取代的苯基，苯基本身可被以下取代基任意取代，所述取代基为四唑基、任意酯化的羧基、烷基、烷氧基、囟素、三氟甲基、氰基和硝基，R2C和R3C选自氢原子;囟原子;羟基;三氟甲基;氰基;硝基;至多含4个碳原子且被羟基或至多含4个碳原子的烷氧基任意取代的烷基;至多含4个碳原子且被氟原子任意取代的烷氧基;至多含6个碳原子的烷硫基;氨基甲酰基;为得到至多6个碳原子而任意取代一个或两个烷基的氨基;羧基;至多含4个碳原子的烷氧羰基;至多含4个碳原子的酰基。以下5个化合物是本发明的部分4-〔〔(2-丁基-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕苯甲酸盐酸盐4′-〔〔(2-丁基-4-喹啉基)-氧〕甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯4′-〔〔(3-丁基-5-甲硫基-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯4′-〔〔(3-丁基-1，4-二氢-4-(甲硫基)-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸的二乙胺盐4′-〔〔(3-丁基-4-喹啉基)-氧〕-甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸。所述式(Ⅰa)的产物呈全部可能的外消旋、对映和非对映异构体形式，以及所述式(Ⅰa)产物的无机和有机酸或无机和有机碱的加成盐形式，其特征在于以这样一种方式选择所用的起始化合物使得可以制得式(Ⅰi)、(Ⅱb)、(Ⅱc)、(Ⅱd)、(Ⅱe)、(Ⅱf)的化合物，其中取代基R′2B、R′3B、R′4B、R″4B、R′′′4B具有上述R2a、R3a和R4a的定义，其中任意的反应性官能团被保护基保护，进行该合成反应，以及如果需要和必要以任何次序进行一个或多个上述反应，以便制得所要求的式(Ⅰa)化合物。
6.根据权利要求1-3中任一项的方法，制备式(Ⅰ)的产物，其中R2和R3代表氢原子或至多含4个碳原子的烷硫基，A1，A2和A3中的一个或两个代表氮原子，其它的可相同或不同且代表＝C-R4基，而R4选自氢原子、正丁基和至多含4个碳原子的烷硫基，以及A4代表-C-R5-Y基，其中R5代表-CH2-，-NH-，-O-和-OCH2-基，且Y代表被四唑基取代的苯基或被一个或多个选自氰基、游离的、成盐的和酯化的羧基以及四唑基的基团任意取代的联苯基，下列产物除外A1代表氮原子，A2代表＝C-R4基，其中R4代表氢原子或正丁基，A3代表＝C-R4基，其中R4代表氢原子或正丁基，A4代表＝C-R4基，其中R4代表-R5-Y基，其中R5代表-O-CH-基，Y代表被四唑基或苯基任意取代的苯基，苯基本身可被选自四唑基、任意酯化的羧基和氰基的取代基任意取代，R2和R3选自氢原子或含至多4个碳原子的烷硫基，可以理解，以下5个化合物4-〔〔(2-丁基-4-喹啉基)-氧〕甲基〕苯甲酸盐酸盐，4′-〔〔(2-丁基-4-喹啉基〕氧基〕甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯，4′-〔〔(3-丁基-5-甲硫基-4-喹啉基)氧基〕甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸甲酯，4′-〔〔(3-丁基-1，4-二氢-4-(甲硫基)-4-喹啉基)氧基〕甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸的二乙胺盐，4′-〔〔(3-丁基-4-喹啉基)氧基〕甲基〕-(1，1′-联苯基)-2-甲酸，是本发明的部分，所述式(Ⅰa)的产物呈所有可能的外消旋、对映和非对映异构的异构体形式，以及所述式(Ⅰa)产物的无机和有机酸或无机和有机碱的加成盐形式，其特征在于以这样一种方式选择所用的起始化合物使得可以制得式(Ⅰi)、(Ⅱb)、(Ⅱc)、(Ⅱd)、(Ⅱe)、(Ⅱf)的化合物，其中取代基R′2B、R′3B、R′4B、R″4B、R′′′4B具有上述R2、R3和R4的定义，其中任意的反应性官能团被保护基保护，进行该合成反应，以及如果需要或必要以任何次序进行一个或多个上述反应，以便制得所要求的式(Ⅰ)化合物。
7.根据权利要求1的方法，其特征在于以这样一种方式选择所用的起始化合物使得可以制备4′-〔(2-丁基-4-喹啉基)甲基〕(1，1′-联苯基)-2-甲酸。
8.制备药物组合物的方法，其特征在于至少一种权利要求1至3中定义的式(ⅠB)和(Ⅰ)的化合物处于准备用于该用途的形式，所述式(ⅠB)和(Ⅰ)的产物呈所有可能的外消旋、对映和非对映异构的异构体形式，以及与所述式(ⅠB)和(Ⅰ)产物的可药用无机和有机酸或无机和有机碱的加成盐形式。
9.制备药物组合物的方法，其特征在于至少一种权利要求4至5中定义的式(Ⅰc)和(Ⅰa)的化合物，以及与所述式(Ⅰc)和(Ⅰa)产物的可药用无机和有机酸或无机和有机碱的加成盐处于准备用于该用途的形式。
10.式(FB)产物的用途
其中R2B和R3B可相同或不同，代表a)氢原子、囟原子、以下基团羟基，巯基，氰基，硝基，磺基，甲酰基，苯甲酰基，至多12个碳原子的酰基，游离的、成盐的或酯化的羧基，C3-7环烷基，至多12个碳原子的酰氧基;b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基或烷硫基，这些基团可以是直链或支化的，至多含6个碳原子且可被任意取代;c)芳基、芳烷基、芳链烯基、芳氧基或芳硫基，其中直链或支化的烷基和链烯基至多含6个碳原子，这些芳基、芳烷基、芳链烯基或芳硫基中芳基代表含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团可任意含有选自氧、氮和硫原子的一个或多个杂原子，且可以被任意取代;d)
其中R6B和R7B或R8B和R9B可相同或不同，代表氢原子;至多含6个碳原子且可被一个或多个选自囟原子和羟基的基团任意取代的烷基或链烯基;含2-6个碳原子且可被至多含6个碳原子的烷氧基取代的烷基或链烯基;芳基或芳烷基，其中直链或支化的烷基至多含6个碳原子，这些芳基和芳烷基中芳基代表含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子且可任意被一个或多个选自囟原子、羟基、氰基、三氟甲基、硝基、烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基和酰基(这些基团至多含有6个碳原子)、游离、成盐或酯化的羧基取代;-(CH2)m1-S(O)m2-X-R14基，其中m1代表一个0-4的整数且m2代表0-2、优选2的整数，-X-R14代表-NH2或X代表-NH-、-NH-CO-、-NH-CO-NH-基或单键，且R14代表烷基、链烯基或芳基，这些基团可任意被取代，或R6B和R7B或R8B和R9B分别与它们所连的氮原子一起构成含5或6节的单环基或由含8-10节的稠合环构成的基团，这些基团任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，且可任意取代有选自囟原子、羟基、氰基、三氟甲基、硝基、烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基和酰基(这些基团至多含6个碳原子)、游离、成盐或酯化的羧基的一个或多个基团，或R8B和R9B可相同或不同，代表由至多含6个碳原子的羧酸衍生的酰基;e)上述定义的-(CH2)m1-S(O)m2-X-R14，A1B、A2B、A3B和A4B可相同或不同，代表氮原子或＝C-R4B基，从而R4B代表R1基，而R1代表a)氢原子、羟基、巯基、硝基、氰基、苯甲酰基、至多含12个碳原子的酰基、游离、成盐或酯化的羧基、含3-7个碳原子的环烷基，b)烷基、链烯基、炔基、烷氧基或烷硫基，这些基团是直链或支化的，含至多6个碳原子且可被任意取代，c)芳基、芳烷基、芳链烯基、芳氧基或烷硫基，其中直链或支化烷基和链烯基至多含6个碳原子，这些芳基、芳烷基、芳链烯基或烷硫基中芳基代表含5或6节的单环基团或由含8-10节稠合环构成的基团，这些基团任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，且可任意被取代，或R4B代表基团-R5-YB，从而R5代表a)至多含4个碳原子且任意被一个或多个选自囟原子、氧代基和-OZ基的基团取代的直链或支链二价亚烷基，其中Z代表氢原子或至多含4个碳原子且可任意被氨基酸取代的直链或支链烷基，b)-NH-、-O(CH2)n或-S(CH2)n-基，其中n代表一个0-4的整数，YB代表-Y1B-B-Y2B基，其中Y1B代表含5或6节或由含8-10节稠合环构成的单环芳基，这些基团任意含有一个或多个选自氧、氮和硫原子的杂原子，且可被一个或多个选自可由R2B或R3B表示的基团的基团任意取代，B代表Y1B和Y2B之间的一单键，或以下二价基团之一-CO-，-CO-NH-，-NH-CO-，-NH-(CH2)n-，-O-(CH2)n-或-S-(CH2)n-，n代表0-4，Y2B代表如果B代表一单键，则氢或囟原子、羟基、氰基、硝基、三氟甲基、游离的、成盐的或酯化的羧基、四唑或异噁唑基，或无论B和Y2B与Y1B是否相同或不同，则为Y1B定义的基团，所述式(FB)的产物呈全部可能的外消旋、对映和非对映异构体形式，以及所述式(FB)产物的无机和有机酸或无机和有机碱的酸加成盐，用于治疗动脉高血压、心机能不全、肾机能不全和防治后天血管再生狭窄，或胃肠道或妇科病。
11.权利要求10的用途，其特征在于用式(FB)的化合物制备用于治疗动脉高血压、心机能不全、肾机能不全和防治后天血管再生狭窄的药物。
12.权利要求10和11中任一项的用途，其特征在于式(FB)的产物相应于式(Fc)
其中R2C和R3C可相同或不同，选自-氢原子，-囟原子，-羟基，-巯基、氰基、硝基、甲酰基、苯甲酰基、至多6个碳原子的酰基，-游离的、成盐的或由至多含4个碳原子的直链或支化烷基酯化的羧基，-至多含6个碳原子的直链或支化烷基、链烯基、烷氧基和烷硫基、苯基、萘基、苄基和苯硫基，所有这些基团可被一个或多个相同或不同的基团取代，所述取代基选自囟原子，羟基，至多含4个碳原子的烷氧基，三氟甲基，氰基，酰基，游离的、成盐的或酯化的羧基，四唑基，异唑基，吡咯烷基，吡咯烷羰基和苯基，它们可被一个或多个选自囟原子、羟基、至多含4个碳原子的烷基和烷氧基的基团任意取代，-以下基团氨基，一或二烷氨基，氨基甲酰基，吡咯基，吗啉代，哌嗪基，吡咯基甲基，吗啉代甲基，哌嗪基甲基，吡咯基羰基，吗啉代羰基，吡咯烷基羰基，哌嗪基羰基，这些基团的所有哌嗪基可以在第二个氮原子上被烷基或苯基任意取代，而这些烷基或苯基本身可被一个或多个选自囟原子和下列基团的取代基取代，所述基团有羟基、硝基、烷基、烷氧基或至多含4个碳原子的酰基、三氟甲基、氰基、游离的、成盐的或酯化的羧基、四唑基和异唑基，A1C，A2C，A3C和A4C可相同或不同，代表氮原子和
基，因此R4C代表R1a基，而R1a基代表-氢原子，羟基，氰基，游离的、成盐的或由含至多4个碳原子的烷基酯化的羧基，-烷基，链烯基，烷氧基，酰基或烷硫基(这些基团是直链或支化的且至多含7个碳原子)，苯基，苄基，苯氧基，苯硫基(所有这些脂基或环基可被一个或多个选自囟原子、羟基、硝基、至多含4个碳原子的烷基、烷氧基或酰基任意取代)，三氟甲基，氰基，游离的、成盐的或由至多含4个碳原子的烷基酯化的羧基，四唑基和异唑基，或R4C代表-C-R5a-YC基，其中R5a代表-CH2-，-NH-，-O-，-OCH2-或-SCH2-基且YC代表被四唑基或异唑基任意取代的亚苯基，或被选自羟基、囟素、至多含4个碳原子的烷基和烷氧基、三氟甲基、氰基、硝基、游离的、成盐的或酯化的羧基、四唑基、异噁唑基的一个或多个基团任意取代的联苯基，和-(CH2)p-SO2-XC-R14C基，其中p代表0和1，XC代表-NH-，-NH-CO-，-NH-CO-NH-基或一单键，而R14代表以下基团之一甲基，乙基，丙基，乙烯基，烯丙基，吡啶基，苯基，苄基，吡啶甲基或吡啶乙基，硝基吡啶基，嘧啶基，四唑基，二唑基，哌啶基，烷基-哌啶基，噻唑基，烷基噻唑基，四氢呋喃基，甲基四氢呋喃基;被一个或两个选自以上定义的(CH2)p-SO2-ZC-R14C基和至多含4个碳原子且任意被取代的烷基和链烯基任意取代的氨基或氨基甲酰基;所有这些基团可被一个或多个选自囟原子、羟基、至多含4个碳原子的烷基、链烯基和烷氧基以及三氟甲基、氰基、游离的、成盐的或酯化的羧基和四唑基任意取代;所述式(FC)的产物呈所有可能的外消旋、对映和非对映异构的异构体，及其无机和有机酸或无机和有机碱的加成盐。
13.权利要求11和12中任一项的用途，其特征在于式(FB)的产物相应于权利要求6中定义的式(Ⅰ)。
全文摘要
公开了式(I)化合物及其制备方法，所得中间体和含有该化合物的药物组合物，其中各基团定义如说明书所示。该化合物对血管紧张肽II受体赋予了对抗特性。
文档编号C07D215/233GK1063869SQ9210080
公开日1992年8月26日 申请日期1992年2月7日 优先权日1991年2月7日
发明者F·克莱芒斯, M·福尔垣, J·L·赫斯莱因 申请人:鲁索-艾克勒夫公司
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