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2021-02-02 12:02:59|
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起点商标网 专利名称：吡咯烷羧酸衍生物的制备方法
技术领域：
本发明涉及吡咯烷羧酸衍生物的制备新方法，特别是式(Ⅰ)的1-〔3-巯基-(2S)-甲基丙酰基〕-吡咯烷-(2S)-羧酸衍生物的制备
化合物(Ⅰ)作为抑制血管紧张肽转化酶的作用已广泛用作抗高血压剂。制备此化合物的方法已公开于U.S.P.046889(相应于日本专利公开(Sho)52-116457)。另外，日本专利公开(Sho)56-100760、(Sho)56-125363和(Sho)56-86152公开了包括反应硫醇基引入剂如Na2S2O3、NH4SH或NaSH等的方法，它们是以1-〔3-卤-甲基丙酰基〕-吡咯烷羧酸作为起始原料的。但是上述各方法有产生各种副反应的可能以及产率不太高的缺点，因此，它们并不适合于工业生产。
本申请的发明人经对硫醇基引入剂的深入研究，发现了在工业上适用的方法，可得到高产率和高纯度的所需化合物，该方法是在水溶液中用碱金属氢氧化物作用于二硫化碳以提供硫醇基引入剂，然后用1-〔3-溴-甲基丙酰基〕吡咯烷羧酸或其盐与所得到的硫醇基引入剂反应。
更具体地说，本发明提供制备吡咯烷羧酸衍生物的新方法，该方法的特征是将二硫化碳与碱金属氢氧化物在水溶液中反应得到的硫醇基引入剂与1-〔3-溴-甲基丙酰基〕吡咯烷羧酸进行反应，然后将所得到的中间体化合物用酸处理，再经还原处理，得到1-〔3-巯基-甲基丙5酰基〕吡咯烷羧酸。
本发明所用的硫醇基引入剂是在水溶性有机溶剂或水溶液存在下用氢氧化钠或氢氧化钾之类的碱金属氢氧化物与二硫化碳反应得到的。此反应剂的结构尚未确定，但可假设它有引入硫醇基的活性。
本发明方法所采用的硫醇基引入剂是用约1.0-约8摩尔过量的碱金属氢氧化物/1摩尔二硫化碳进行反应的，反应的进行是将碱金属氢氧化物先溶于水溶液，向其中加入二硫化碳，然后在搅拌下于15°-10℃的温度加热反应溶液。反应时间取决于加热温度，通常是0.1-48小时，如反应后有未反应的二硫化碳存留，可用分馏或浓缩加以利用。从工业的观点发出，可以原水层作为反应剂。
为制备目的化合物(Ⅰ)，可以用式(Ⅱ)的1-〔3-溴-(2S)-甲基丙酰基〕吡咯烷-(2S)-羧酸作为1-〔3-溴-甲基丙酰基〕吡咯烷羧酸。
溴代衍生物和硫醇基引入剂是以化学计量的摩尔数进行反应的，但反应最好以过量的硫醇引入剂进行。反应的进行是先溶解溴代衍生物，再于搅拌下加入硫醇引入剂。反应温度最好是约0-100℃。反应时间取决于反应温度等，但通常是在0.5-48小时的范围内。
反应完全后，将反应溶液进行后处理，后处理主要是酸处理和还原处理，具体方法是用水不溶性有机溶剂如二氯甲烷、氯仿等洗涤反应溶液，再将水层进行酸处理。
酸处理是用有机或无机酸在pH0.1-4.0的条件下对水层进行水解。然后将酸处理溶液进行盐析，再用水不溶性溶剂提取，从提取物中分离出溶剂。分离后得到的中间化合物进行还原处理。还原的酸处理溶液可以用原溶液，但最好进行上述的提取过程，以增加其纯度。进行还原处理是用通常的还原剂，如锌粉、无机酸等，也可在常压下用氢进行还原。还原处理后，产品经提取并用常规方法干燥溶剂，再除去溶剂。残余物用乙酸乙酯和正己烷进行结晶。水溶剂也是可以使用的。基于其纯度，可得到产率大于90%的高产率的所需化合物。由于本发明方法使用便宜的原料可得到高产率的所需化合物，因而此方法在工业上是非常有用的，而且是经济的。
下面的实施例将对本发明进行详细说明，但并非对本发明的范围加以限制。
实例1(a)硫醇基引入剂的制备将105g二硫化碳加入58.13g氢氧化钠于700ml蒸馏水中的溶液，于40-50℃的温度间将此溶液搅拌4小时，然后冷至室温。去除水层后，得到硫醇基引入剂。
(b)1-〔3-巯基-(2S)-甲基丙酰基〕吡咯烷-(2S)-羧酸的制备。
将16.3g水合1-〔3-溴-(2S)-甲基丙酰基〕吡咯烷-(2S)-羧酸加入32ml蒸馏水中。向其中加入2.45g氢氧化钠于13.3ml蒸馏水中的溶液。然后在低于10℃的温度下加入硫醇基引入剂(a)，于85℃下搅拌5小时，冷却至室温。以60ml二氯甲烷洗涤反应混合物，冷却至5℃以下，用17.5%HCl将pH值调至1.0，搅拌22小时，以600ml二氯甲烷提取3次，减压浓缩。此后，加入164g 1N H2SO4和1.07g锌粉并搅拌过夜。加入32g氯化钠，以60ml二氯甲烷提取3次，用无水硫酸钠干燥，硅藻土过滤，浓缩，在乙酸乙酯和正己烷中重结晶，得到晶体11.82g(产率94.11%)。
〔α〕25D-127.7°熔点103-105℃HPLC96.74%实例2(a)硫醇基引入剂的制备按实例1所述步骤制取硫醇基引入剂，但使用11.85g氢氧化钠、100ml蒸馏水和15g二硫化碳。
(b)1-〔3-巯基-(2S)-甲基丙酰基〕吡咯烷-(2S)-羧酸的制备。
按实例1所述步骤，但使用70g氯化钠，制得晶体11.61g(产率92.45%)。
〔α〕25D-126.2°熔点103-105℃HPLC97.56%实例3(a)硫醇基引入剂的制备将30.9g氢氧化钠溶于200ml蒸馏水中，向其中加入43g二硫化碳。此反应溶液在40-45℃的温度间搅拌5小时，然后冷却至室温。以分液漏斗分出水层制取硫醇基引入剂。
(b)1-〔3-巯基-(2S)-甲基丙酰基〕吡咯烷-(2S)-羧酸的制备。
将32ml蒸馏水加入16.3g水合1-〔3-溴-(2S)-甲基丙酰基〕吡咯烷-(2S)-羧酸，再加入2.45g氢氧化钠于13.3ml蒸馏水中的溶液，冷却至10℃以下。然后加入硫醇基引入剂(a)，放置过夜。反应混合物用60ml二氯甲烷洗涤，用17.5%HCl将pH值调至1.0，搅拌22小时。加入300g氯化钠，用60ml二氯甲烷提取3次，减压浓缩。然后加入168g 1N H2SO4和1.5g锌粉，搅拌5小时。继续加入35g氯化钠，使之溶解，用60ml二氯甲烷提取3次，减压浓缩，用乙酸乙酯和正己烷重结晶。滤出沉淀，干燥，得到白色晶体11.96g(产率95.22%)。
〔α〕25D-128°熔点103-105℃HPLC98.0%实例4(a)硫醇基引入剂的制备将129g二硫化碳加入71.1g氢氧化钠于600ml蒸馏水中的溶液，此溶液在40-50℃间保持5小时。冷却至室温。用分液漏斗分出水层，制得硫醇基引入剂。
(b)1-〔3-巯基-(2S)-甲基丙酰基〕吡咯烷-(2S)-羧酸的制备。
将100ml蒸馏水加入48.9g水合1-〔3-溴-(2S)-甲基丙酰基〕吡咯烷-(2S)-羧酸，再加入7.36g氢氧化钠于40ml蒸馏水中的溶液，冷却至10℃。加入硫醇基引入剂，于室温下保持过夜。用200ml二氯甲烷洗涤，以17.5%HCl将pH值调至1.0，搅拌2小时，再于其中溶解900g氯化钠。用200ml二氯甲烷提取反应混合物3次，减压浓缩。然后加入500ml 1N H2SO4和4.5g锌粉，搅拌，在其中溶解105g氯化钠。残余物用200ml二氯甲烷提取3次，浓缩，用乙酸乙酯和正己烷结晶，过滤，干燥，得到白色晶体35.91g(产率95.29%)。
〔α〕25D-128.3°熔点104-106℃HPLC98.88%实例5(a)硫醇基引入剂的制备将8.8g氢氧化钠加入75ml蒸馏水中，再加入11.5g二硫化碳，回流加热4小时。冷却至室温后，分离除去剩余的二硫化碳。
(b)1-〔3-巯基-(2S)-甲基丙酰基〕吡咯烷-(2S)-羧酸的制备。
将3.0g氢氧化钠溶于70ml蒸馏水，再加入20g水合1-〔3-溴-(2S)-甲基丙酰基〕吡啶烷-(2S)-羧酸并与硫醇基引入剂(a)进行反应。在40-50℃间进行搅拌一天以后，将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷洗涤。用浓盐酸水解后，加入1.0g锌粉使其还原。此后再加入30g氢氧化钠，用80ml二氯甲烷提取3次，以硫酸镁干燥，过滤，浓缩。剩余物在乙酸乙酯和正己烷中结晶，得到所需要的化合物，其产率与实例1中者相似。
权利要求
1.制备式(Ⅰ)吡咯烷羧酸衍生物的新方法，
其特征在于将二硫化碳与碱金属氢氧化物在水溶液中反应得到的硫醇基引入剂与式(Ⅱ)的1-[3-溴-(2S)-甲基丙酰基]吡咯烷-(2S)-羧酸进行反应，
然后将得到的中间体化合物进行酸处理和还原处理，得到1-[3-巯基-(2S)-甲基丙酰基]吡咯烷-(2S)-羧酸(Ⅰ)。
2.权利要求1的方法，其中碱金属氢氧化物是氢氧化钠、氢氧化钾之类的强碱。
3.权利要求1的方法，其中硫醇基引入剂制备反应的温度为15℃-100℃之间。
全文摘要
制备式(I)吡咯烷羧酸衍生物的新方法，其特征是将二硫化碳与碱金属氢氧化物在水溶液中反应得到的硫醇基引入剂与式(II)的1-[3-溴-(2S)-甲基丙酰基]吡咯烷-(2S)-羧酸进行反应，再将得到的中间体进行酸处理和还原处理，便可得到1-[3-巯基-(2S)-甲基丙酰基]吡咯烷-(2S)-羧酸(I)。
文档编号C07D207/16GK1072175SQ9210124
公开日1993年5月19日 申请日期1992年2月28日 优先权日1991年11月7日
发明者白宇玄, 金知汉, 李在享, 李在承, 金敬珍 申请人:保宁制药株式会社
技术领域：
本发明涉及吡咯烷羧酸衍生物的制备新方法，特别是式(Ⅰ)的1-〔3-巯基-(2S)-甲基丙酰基〕-吡咯烷-(2S)-羧酸衍生物的制备
化合物(Ⅰ)作为抑制血管紧张肽转化酶的作用已广泛用作抗高血压剂。制备此化合物的方法已公开于U.S.P.046889(相应于日本专利公开(Sho)52-116457)。另外，日本专利公开(Sho)56-100760、(Sho)56-125363和(Sho)56-86152公开了包括反应硫醇基引入剂如Na2S2O3、NH4SH或NaSH等的方法，它们是以1-〔3-卤-甲基丙酰基〕-吡咯烷羧酸作为起始原料的。但是上述各方法有产生各种副反应的可能以及产率不太高的缺点，因此，它们并不适合于工业生产。
本申请的发明人经对硫醇基引入剂的深入研究，发现了在工业上适用的方法，可得到高产率和高纯度的所需化合物，该方法是在水溶液中用碱金属氢氧化物作用于二硫化碳以提供硫醇基引入剂，然后用1-〔3-溴-甲基丙酰基〕吡咯烷羧酸或其盐与所得到的硫醇基引入剂反应。
更具体地说，本发明提供制备吡咯烷羧酸衍生物的新方法，该方法的特征是将二硫化碳与碱金属氢氧化物在水溶液中反应得到的硫醇基引入剂与1-〔3-溴-甲基丙酰基〕吡咯烷羧酸进行反应，然后将所得到的中间体化合物用酸处理，再经还原处理，得到1-〔3-巯基-甲基丙5酰基〕吡咯烷羧酸。
本发明所用的硫醇基引入剂是在水溶性有机溶剂或水溶液存在下用氢氧化钠或氢氧化钾之类的碱金属氢氧化物与二硫化碳反应得到的。此反应剂的结构尚未确定，但可假设它有引入硫醇基的活性。
本发明方法所采用的硫醇基引入剂是用约1.0-约8摩尔过量的碱金属氢氧化物/1摩尔二硫化碳进行反应的，反应的进行是将碱金属氢氧化物先溶于水溶液，向其中加入二硫化碳，然后在搅拌下于15°-10℃的温度加热反应溶液。反应时间取决于加热温度，通常是0.1-48小时，如反应后有未反应的二硫化碳存留，可用分馏或浓缩加以利用。从工业的观点发出，可以原水层作为反应剂。
为制备目的化合物(Ⅰ)，可以用式(Ⅱ)的1-〔3-溴-(2S)-甲基丙酰基〕吡咯烷-(2S)-羧酸作为1-〔3-溴-甲基丙酰基〕吡咯烷羧酸。
溴代衍生物和硫醇基引入剂是以化学计量的摩尔数进行反应的，但反应最好以过量的硫醇引入剂进行。反应的进行是先溶解溴代衍生物，再于搅拌下加入硫醇引入剂。反应温度最好是约0-100℃。反应时间取决于反应温度等，但通常是在0.5-48小时的范围内。
反应完全后，将反应溶液进行后处理，后处理主要是酸处理和还原处理，具体方法是用水不溶性有机溶剂如二氯甲烷、氯仿等洗涤反应溶液，再将水层进行酸处理。
酸处理是用有机或无机酸在pH0.1-4.0的条件下对水层进行水解。然后将酸处理溶液进行盐析，再用水不溶性溶剂提取，从提取物中分离出溶剂。分离后得到的中间化合物进行还原处理。还原的酸处理溶液可以用原溶液，但最好进行上述的提取过程，以增加其纯度。进行还原处理是用通常的还原剂，如锌粉、无机酸等，也可在常压下用氢进行还原。还原处理后，产品经提取并用常规方法干燥溶剂，再除去溶剂。残余物用乙酸乙酯和正己烷进行结晶。水溶剂也是可以使用的。基于其纯度，可得到产率大于90%的高产率的所需化合物。由于本发明方法使用便宜的原料可得到高产率的所需化合物，因而此方法在工业上是非常有用的，而且是经济的。
下面的实施例将对本发明进行详细说明，但并非对本发明的范围加以限制。
实例1(a)硫醇基引入剂的制备将105g二硫化碳加入58.13g氢氧化钠于700ml蒸馏水中的溶液，于40-50℃的温度间将此溶液搅拌4小时，然后冷至室温。去除水层后，得到硫醇基引入剂。
(b)1-〔3-巯基-(2S)-甲基丙酰基〕吡咯烷-(2S)-羧酸的制备。
将16.3g水合1-〔3-溴-(2S)-甲基丙酰基〕吡咯烷-(2S)-羧酸加入32ml蒸馏水中。向其中加入2.45g氢氧化钠于13.3ml蒸馏水中的溶液。然后在低于10℃的温度下加入硫醇基引入剂(a)，于85℃下搅拌5小时，冷却至室温。以60ml二氯甲烷洗涤反应混合物，冷却至5℃以下，用17.5%HCl将pH值调至1.0，搅拌22小时，以600ml二氯甲烷提取3次，减压浓缩。此后，加入164g 1N H2SO4和1.07g锌粉并搅拌过夜。加入32g氯化钠，以60ml二氯甲烷提取3次，用无水硫酸钠干燥，硅藻土过滤，浓缩，在乙酸乙酯和正己烷中重结晶，得到晶体11.82g(产率94.11%)。
〔α〕25D-127.7°熔点103-105℃HPLC96.74%实例2(a)硫醇基引入剂的制备按实例1所述步骤制取硫醇基引入剂，但使用11.85g氢氧化钠、100ml蒸馏水和15g二硫化碳。
(b)1-〔3-巯基-(2S)-甲基丙酰基〕吡咯烷-(2S)-羧酸的制备。
按实例1所述步骤，但使用70g氯化钠，制得晶体11.61g(产率92.45%)。
〔α〕25D-126.2°熔点103-105℃HPLC97.56%实例3(a)硫醇基引入剂的制备将30.9g氢氧化钠溶于200ml蒸馏水中，向其中加入43g二硫化碳。此反应溶液在40-45℃的温度间搅拌5小时，然后冷却至室温。以分液漏斗分出水层制取硫醇基引入剂。
(b)1-〔3-巯基-(2S)-甲基丙酰基〕吡咯烷-(2S)-羧酸的制备。
将32ml蒸馏水加入16.3g水合1-〔3-溴-(2S)-甲基丙酰基〕吡咯烷-(2S)-羧酸，再加入2.45g氢氧化钠于13.3ml蒸馏水中的溶液，冷却至10℃以下。然后加入硫醇基引入剂(a)，放置过夜。反应混合物用60ml二氯甲烷洗涤，用17.5%HCl将pH值调至1.0，搅拌22小时。加入300g氯化钠，用60ml二氯甲烷提取3次，减压浓缩。然后加入168g 1N H2SO4和1.5g锌粉，搅拌5小时。继续加入35g氯化钠，使之溶解，用60ml二氯甲烷提取3次，减压浓缩，用乙酸乙酯和正己烷重结晶。滤出沉淀，干燥，得到白色晶体11.96g(产率95.22%)。
〔α〕25D-128°熔点103-105℃HPLC98.0%实例4(a)硫醇基引入剂的制备将129g二硫化碳加入71.1g氢氧化钠于600ml蒸馏水中的溶液，此溶液在40-50℃间保持5小时。冷却至室温。用分液漏斗分出水层，制得硫醇基引入剂。
(b)1-〔3-巯基-(2S)-甲基丙酰基〕吡咯烷-(2S)-羧酸的制备。
将100ml蒸馏水加入48.9g水合1-〔3-溴-(2S)-甲基丙酰基〕吡咯烷-(2S)-羧酸，再加入7.36g氢氧化钠于40ml蒸馏水中的溶液，冷却至10℃。加入硫醇基引入剂，于室温下保持过夜。用200ml二氯甲烷洗涤，以17.5%HCl将pH值调至1.0，搅拌2小时，再于其中溶解900g氯化钠。用200ml二氯甲烷提取反应混合物3次，减压浓缩。然后加入500ml 1N H2SO4和4.5g锌粉，搅拌，在其中溶解105g氯化钠。残余物用200ml二氯甲烷提取3次，浓缩，用乙酸乙酯和正己烷结晶，过滤，干燥，得到白色晶体35.91g(产率95.29%)。
〔α〕25D-128.3°熔点104-106℃HPLC98.88%实例5(a)硫醇基引入剂的制备将8.8g氢氧化钠加入75ml蒸馏水中，再加入11.5g二硫化碳，回流加热4小时。冷却至室温后，分离除去剩余的二硫化碳。
(b)1-〔3-巯基-(2S)-甲基丙酰基〕吡咯烷-(2S)-羧酸的制备。
将3.0g氢氧化钠溶于70ml蒸馏水，再加入20g水合1-〔3-溴-(2S)-甲基丙酰基〕吡啶烷-(2S)-羧酸并与硫醇基引入剂(a)进行反应。在40-50℃间进行搅拌一天以后，将反应混合物冷却至室温，用二氯甲烷洗涤。用浓盐酸水解后，加入1.0g锌粉使其还原。此后再加入30g氢氧化钠，用80ml二氯甲烷提取3次，以硫酸镁干燥，过滤，浓缩。剩余物在乙酸乙酯和正己烷中结晶，得到所需要的化合物，其产率与实例1中者相似。
权利要求
1.制备式(Ⅰ)吡咯烷羧酸衍生物的新方法，
其特征在于将二硫化碳与碱金属氢氧化物在水溶液中反应得到的硫醇基引入剂与式(Ⅱ)的1-[3-溴-(2S)-甲基丙酰基]吡咯烷-(2S)-羧酸进行反应，
然后将得到的中间体化合物进行酸处理和还原处理，得到1-[3-巯基-(2S)-甲基丙酰基]吡咯烷-(2S)-羧酸(Ⅰ)。
2.权利要求1的方法，其中碱金属氢氧化物是氢氧化钠、氢氧化钾之类的强碱。
3.权利要求1的方法，其中硫醇基引入剂制备反应的温度为15℃-100℃之间。
全文摘要
制备式(I)吡咯烷羧酸衍生物的新方法，其特征是将二硫化碳与碱金属氢氧化物在水溶液中反应得到的硫醇基引入剂与式(II)的1-[3-溴-(2S)-甲基丙酰基]吡咯烷-(2S)-羧酸进行反应，再将得到的中间体进行酸处理和还原处理，便可得到1-[3-巯基-(2S)-甲基丙酰基]吡咯烷-(2S)-羧酸(I)。
文档编号C07D207/16GK1072175SQ9210124
公开日1993年5月19日 申请日期1992年2月28日 优先权日1991年11月7日
发明者白宇玄, 金知汉, 李在享, 李在承, 金敬珍 申请人:保宁制药株式会社
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