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2021-02-02 12:02:40|
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起点商标网 专利名称：作为2-取代-3-羧基碳杂青霉烯抗菌素前体的新颖的4-取代氮杂环丁酮及其制备方法
技术领域：
本发明涉及新颖的式Ⅰ和式Ⅱ的4-取代氮杂环丁酮
其中R1、R2、R3、R4和R5在后面定义，在通过所示的以酸性作为媒介的闭环反应中形成碳杂青霉烯(carbapenem)Ⅲ和碳杂头孢烯(carbacepenem)Ⅳ(R1-R5的定义如下)中用作中间产物。
文献中揭示了许多含有下列基础结构(及编号式)的碳杂青霉烯衍生物用作抗菌药物。
已知2-取代碳杂青霉烯是有效的抗菌剂。例如，T.H.Salzmann等在“β-内酰胺抗生素近期的化学进展”，P.H.Bentley及R.South-gate编辑，Royal Society of Chemistry，1989第171-189页揭示了2-烷基-3-羧基碳杂青霉烯具有抗菌活性(其中烷基在其中作了定义)
R.B.Sykes等在“Antibiotic Inhibitors of Bacterial Cell Wall Bcosynthesis(抗生素抑剂细菌细胞壁的生物合成”，D.J.Tipper编辑Pergamen Press，1987第184-188页阐述了2-取代-3羧基青霉烯具有抗菌活性，
其中S-烷基在其中作了定义。
美国专利第4，707，547号揭示了2-氨基取代的3-羧基碳杂青霉烯具有抗微生物活性，
(其中胺作了定义)。在碳杂青霉烯环的2-位上通过和碳、硫或氮相连接的取代基的2-取代-3-羧基碳杂青霉烯都具有有效的抗菌活性。
制备碳杂青霉烯核的一般方法是有限的，美国专利第4，350，631号揭示了使α-二偶氮-β-酮酯经乙酸铑催化而得到闭环制得2-氧基-3-羧基碳杂青霉烯的核。该产物是制备其它2-取代-3-羧基碳杂青霉烯的关键中间产物。
在欧洲专利申请第83301073.9号(Beecham)中可发现合成碳杂青霉烯核的另一种一般方法。从该阐述中可知通过下面所示的分子内的Wittig反应的特定实例(2-硫代嘧啶基-3-羧基碳杂青霉烯)可合成得到碳杂青霉烯。如欧洲专利第89102859.9号(Fujisawa)所示，该分子内Wittig反应方法也可用来制备2-烷基取代-3-羧基碳杂青霉烯。
H.Wasserman等在Tetrahedron Letters，第25卷，第37473750页(1984)中报道了一种制备前述美国专利第4，350，631号中所阐述的碳杂青霉烯(Carbapenem)和碳杂头孢烯(carba-cephem)的方法。在该阐述中通过用活化分子筛脱水使二酮酯闭环化而形成3-羟基碳杂青霉烯。该中间产物中的羟基必须在一个还原步骤中除去以形成β-酮酯碳杂青霉烯，这在Merck专利中进行了揭示。Wasserman等的说明书没有提出用通式Ⅰ或Ⅱ化合物(其中R3是除氧基外的官能基团)的制备。另外，Wasserman等的说明书
也没提出式Ⅰ和Ⅱ化合物直接转化成环化加合物Ⅲ和Ⅳ。
本发明目的有两个，第一个目的在于通过新的和普通化学方法而提供出式Ⅰ和Ⅱ的4-取代氮杂环丁酮的新家系。第二个目的在于说明应用化合物Ⅰ和Ⅱ作为前体并经进一步酸传递环合而成依次为式Ⅲ和Ⅳ的碳杂青霉烯和碳杂头孢烯。
现已发现式Ⅰ和Ⅱ依次是通过酸传递闭环反应而合成碳杂青霉烯Ⅲ的前体及碳杂头孢烯Ⅳ前体。
在上述式Ⅰ-Ⅳ中R1是氢、羧基(低级)烷基或被护的羟基(低级)烷基。合适的羟基(低级)烷基取代基可包括具有羟基的直链或支链低级烷基，如羟基亚甲基、2-羟乙基、羟丙基、1-羟乙基。合适的被保护的羟基(低级)烷基表示在前述的羟基(低级)烷基中其中羟基被常规的羟基保护基团所保护。较好的保护基团为诸如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基的三取代甲硅烷基;诸如低级脂族酰氧基，较好地为烯丙基氧基羰氧基或较好为苄氧羰氧基或4-硝基苄氧羰氧基的芳烷基氧羰氧基的醚氧基。其它的R1合适例子可在美国专利第4，921，852号中所发现。
R2是氢或前面所揭示的其它碳杂青霉烯衍生物的取代基。更特定的是，R2可为氢或如美国专利第4，350，631号所揭示的非氢的1-取代基。较好的非氢R2取代基包括(C1-C6)烷基，最好为甲基、苯基及苯基(C1-C6)烷基。非氢R2取代基可为α-或β-构型，在本发明中它包括单个α和β异构体及它们的混合物。最好的1-取代化合物具有β-构型，特别好的为β-甲基取代基;
R3为氢，任何适当的离去基团，叠氮基，通过硫、氮、氧、磷和碳原子连接的有机基团，如F、Cl、Br、I、OCOCH3、OCOCF3、OP(O)-(OPh)、OSO2CH3、OSO2Ph、CN、NO2(但不只局限于这些);
R3也可为式S(O)iRa，其中i为0、1、2，Ra是通过碳原子连接至硫原子上的有机基团。基团Ra可为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、芳杂基、芳基(C1-C6)烷基、芳杂基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷酰基、芳基羰基、芳杂基羰基、杂环基、杂环基(C1-C6)烷基、稠杂环基、稠杂环基(C1-C6)烷基、稠芳杂基、稠芳杂基(C1-C6)烷基、季铵芳杂基、季铵芳杂基(C1-C6)烷基、季胺杂环基、季胺杂环基(C1-C6)烷基、季胺稠杂环基、季胺稠杂环基(C1-C6)烷基、季胺稠芳杂基、季胺化的稠芳杂基(C1-C6)烷基、季胺化的杂环基(C1-C6)硫代烷基，这些基团的任一个都能被任意取代。合适的是，上述的杂环基、稠杂环基、芳杂基及稠芳杂基部分中的杂原子是选自1-4个氧、氮或硫原子，杂环、稠杂环、芳杂基及稠芳杂基部分的每个环包括有直至7个原子，较好的是5或6个原子。在上述的季胺芳杂基、季胺芳杂基(C1-C6)烷基、季胺杂环基、季胺杂环基(C1-C6)烷基、季胺稠杂环、季胺稠杂环(C1-C6)烷基、季胺稠芳杂基、季胺稠芳杂基(C1-C6)烷基和季胺杂环基(C1-C6)硫代烷基部分中的杂原子是选自1-4个氧、氮或硫原子并必须至少含有1个氮原子且上述部分的每个环中包括5或6个原子。
基团Ra的任意取代基包括C1-C6烷基、氨基、(C1-C6)烷酰氨基、单-、二-和三-(C1-C6)烷氨基、羟基、(C1-C6)烷氧基、巯基、(C1-C6)烷基硫代、芳杂基硫代、稠芳杂基硫代、芳基硫代、杂环基硫代、稠杂环基硫代、氨磺酰基、氨甲酰基、脒基、胍基、硝基、氟、氯、溴、羧基及其盐或酯、(C1-C6)烷酰氧基、芳基羰基、芳杂环羰基、杂环基羰基、稠杂环基羰基。
合适的是，Ra是(C1-C6)烷基，如甲基、乙基或异丙基，它可任意地被氨基、(C1-C6)烷酰氨基、羧基、单-和二-烷氨基、羟基、脒基或(C1-C6)烷氧基所取代。较好地，R6为被C1-C6烷酰基氨基所取代的乙基，例如R6为乙酰氨乙基。
合适的是，Ra是(C2-C6)链烯基，特别是可任意取代的乙烯基，其中取代基是选自前面所述的取代基。较好的是C1-C6烷酰基氨基、如乙酰氨基，包括单-和双-C1-C6烷基氨甲酰基的氨甲酰基类，如苯基氨甲酰基和NH2CO-，羧基(其中羧基已被酯化成烷酯，如其甲酯或诸如4-硝基苄酯的其芳烷酯，或羧基成盐，为其钠盐或钾盐)。
合适的是，Ra是诸如苯基的芳基;芳烷基，其中芳基部分是苯基，烷基部分有1-6个碳原子，例如苄基或苯乙基。特别的是，Ra是任意取代的芳烷基，其中C1-C6烷基部分的取代基如上所定义，苯环上的任意取代由一个或多个下列取代基所组成包括氨基、C1-C6烷酰基氨基、单-和双-烷氨基、羟基、脒基或C1-C6烷氧基、氨磺酰基、氨甲酰基、硝基、氯、氟、溴、羧基及其盐和酯。上述所列出的合适例子是
合适的是，Ra是如-CH2-CH2C(O)CH3或-CH2C(O)CH2CH3的C1-C6烷酰基，它可任意被C1-C6烷酰基氨基、羧基及其盐和酯、二烷氨基、羟基、脒基、氨磺酰基、氨甲酰基、氟、氯、溴所取代。上述列出的合适例子是包括
合适的是，Ra是芳杂基(其中杂原子或杂环中的杂原子选自1-4个氧、氮或硫原子)，如吡啶基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、三唑基;诸如
或
的芳杂基(C1-C6)烷基，其中烷基部分可按如上所述的任意取代，芳杂基部分可任意地用上述取代基取代。合适的例子是
合适的是，Ra是稠芳杂基，其中杂原子或芳杂环的杂原子选自1-4个氧、氮或硫原子，它可被如上所述的取代基任意取代。较好的例子是[3.3.0]和[3.4.0]稠双-环芳杂基环体系，一般如下所示
合适的是，Ra是季胺化的稠芳杂基，其中芳杂环的杂原子选自1-4氮原子并如上所述任意地取代。较好的例子是[3.3.0]、[3.4.0]、[4.3.0]和[4.4.0]季胺稠芳杂环，任意地可被酸性取代基取代。下面列出合适的实例
季胺芳杂基(C1-C6)烷基的另一个合适例子如下所示
其中芳杂基部分
的定义在美国专利第4，952，397号中所揭示。
季胺化的杂环基(C1-C6)烷基的其它合适例子是季胺化杂环基(C1-C6)硫代烷基，如
其中芳杂环
的定义及烷基Rd的定义在美国专利第4，880，922号中所揭示。
合适的是，Ra是杂环基，其中杂原子或在杂环基中的杂原子选自1-4氧、氮或硫原子。另外，上述杂环基部分可用一个或多个下述取代基所任意取代。上述列出的较好实施例是下式取代的吡咯烷基
其中Re和Rf的定义可在美国专利第4，921，852号、第4，963，543号、第4，463，544号及第4，740，507号中可知;取代的脯氨酸衍生物
其中Rh在美国专利第4，888，344号中作了定义或是吡咯烷基取代基，较好为
其中Rg是氢、叔丁基二甲基甲硅烷基或其它合适的三取代甲硅烷基、-CO2CH2-(4-硝基苯基)、-CO2CH2CH＝CH2;
R3也可为OH或ORa，其中Ra的定义同上;
R3也可为通过氮原子连接的有机残基。合适的取代基可为-NC，NCO，-NHCN，NRhRi，其中Rh和Ri各自选自氢;取代的或未取代的有1-8个碳原子的烷基和环烷基，芳基，芳烷基、如苯基(C1-C4)烷基及杂环基，杂环基(C1-C4)烷基，芳杂基及芳杂基(C1-C4)烷基，其中杂原子系选自氧、氮和硫，以及Rh和Ri相连的环基团;在环或链中的取代基或在Rh，Ri上的取代基或由其中(Rh，Ri)连接形成的环残基上的取代基系选自由氨基、单-、双-和三(C1-C6)烷氨基、羟基、羧基、烷氧基、氯、氟、溴、硝基、-SO2NH2、苯基、苄基和烷氧基羰基及羧酰氨基所组成的组。
与上述-NRhRi相应的是美国专利第4，707，547 3-4页所含特定代表实施例所揭示的内容。其它合适的取代基是羟氨基、肼基及所显示的-N(Rh)ORi、N(Rh)NRhRi的亚氨基
(其中Rh和Ri的定义如上)，式
酰氨基(其中Rh和Ri的定义同上);式
代表的基团，其中Rk代表氢，取代的或未取代的(C1-C3)烷基＊(在本说明书中，标有星号的基团可被上述定义Rh和Ri的取代基所取代)，(C2-C6)烯基＊，(C2-C6)炔基＊，杂环基＊和芳杂基＊，其中杂原子选自1-4个氧、氮或硫，环部分有5或6个原子的环，由式
代表的基团，其中Rh和Ri的定义同上，Re为氧或硫;由式
所代表的基团，其中Rk的定义同上;式RaS(O)iNH-的基团(其中i＝0，1，2，Ra的定义同上);式
所代表的基团(其中Rh和Ri的定义同上)。
上述式
的酰氨基基团的代表性例子是甲酰氨基、乙酰氨基、异丁酰氨基、苄氧基羰氨基、1-氨基环己基羰基氨基、2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-亚乙基乙酰氨基、2-(2-氨基-4-噻唑)-2-亚乙基乙酰氨基、4-溴苯甲酰氨基、烟酰氨基、3-苯基-5-甲基异噁唑-4-基-羰氨基、吡咯烷酮、琥珀酰亚氨基及马来酰亚氨基。
上述的式
的酰氨基代表性例子是
上述的式
的酰氨基基团的代表性例子是
上述式
的酰氨基基团的代表性例子是
上述的式RaS(O)iNH-基团的代表例子是
上述的式
的基团的代表例子是二甲基磷酰氨基、二乙基磷酰氨基、二异丙基磷酰氨基、二苯基磷酰氨基、二苄基磷酰氨基。
上述的式
基团的代表例子是
上述的式
的代表例子是
上述式
的代表例子是
上述式-N(Rh)ORi基团的代表实例是-NHOH，-N(CH3)OH，-N(CH3)OCH3，-N(CH2H3)OH，N-(CH2CH3)OCH3，-N(CH3)OCH2CO2H，-N(CH3)OCH2CO2CH2C6H5，-N(CH3)OC6H5，-N(CH3)
-N(CH3)
-N(CH2CH-CH2)OCH3
上述列出的式-N(Rh)NRhRi基团的代表例子是-NH-NH2，-N(CH3)-NH2，-N(CH3)-NHCH3，-NHN(CH3)2，-N(CH3)N(CH3)2，-NHNHCO2CH2C6H5，-NHNHC6H5，-NHNHCH2C6H5，
R3也可为通过碳原子所连接的有机残基。合适的是，该有机残基可通过二价、三价或四价碳进行连接。
合适的二价碳可为腈-C≡N或炔类-C≡C-Ra其中Ra的定义同上。三价碳可为亚氨基
，碳基，
，硫代羰基
，烯类
其中Ra，Rh和Ri的定义同上。四价碳可为
-CH2F，-CH2Cl，-CH2Br，-CH2I，-CH2OCOH3，-C(O)NRhRi，-CHRkNRiRh，-CHRkN(Rh)ORi，-CHRkN(Rk)NRhRi，-CHF2，-CHCl2，-CH(Cl)CO2H，-CHRkN(Rk)C(O)NRhRi，-CHRkC(NORk)C(O)NRhRi，-CHRkNHSO2Rk，-CHRkNHP(O)(ORi)ORh，-CHRkP(O)(ORh)(ORi)其中Ra、Rh、Ri和Rk的定义同上。
二价碳的代表例子是-CN，-C≡C-H，-C≡C-CH3，-C≡C-CH2OH-C≡C-C6H5，-C≡C-CH2NHCO2-C(CH3)3
三价碳的例子为-CH-N-CH3，
，
R3也可为通过磷原子连接的有机残基。这类合适的基团可由
所代表，其中Rh和Ri的定义同上。
每个的代表性例子是-P(O)(OCH3)2，P(O)(OCH2CH3)2，-P(O)(OCH(CH3)2)2，-P(O)(OH)2，-P(O)(OCH2C6H5)2，-P(O)(O-4-乙酰氨苯基)2，
R4是氢或易于除去的酰胺氮的保护基团，如(但不局限于这些)，三取代甲硅烷基，较好的基团为三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基及叔丁基二苯甲硅烷基;
R5是氢或易于除去的合适的羧基保护基团。较好的例子是诸如甲基、乙基、正丙基、叔丁基的直链或支链低级烷基;诸如2，2，2-三氯乙基的低级卤代烷基;诸如甲氧基甲基、乙氧基甲基，低级脂族烷氧基甲基，诸如脂族乙酰氧基甲基、异丁酰氧基甲基或戊酰氧基甲基的酰氧基甲基;诸如1-甲氧基羰氧基乙基、1-乙氧基羰氧基乙基的1-(低级烷氧基)羰氧基乙基，诸如苄基、对-甲氧基苄基、邻-硝基苄基或对-硝基苄基的芳烷基;二苯甲基;2-苯并[C]呋喃酮基，诸如三甲基甲硅烷基或叔-丁基二甲基甲硅烷基或2-三甲基甲硅烷基乙基的甲硅烷基;诸如烯丙基、2-氯-2-丙烯基、2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基或2-肉桂基的烯丙型基团;
X选自氧、硫或与氧水解成等价的基团。与氧水解等价的合适基团为亚胺，X＝NR6，其中R6＝H，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基的直链或支链(C1-C6)低级烷基，诸如叔丁基二甲基甲硅烷基的三烷基甲硅烷基;一种肟，X＝NR7，其中R7为OH，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基的直链或支链低级烷氧基;诸如三甲基甲硅烷氧基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基、苯基二甲基甲硅烷氧基或苯基二叔丁基甲硅烷氧基的甲硅烷氧基。
与上述阐述相应的是，X代表腙，其中X＝N-NR8R9，R8和R9各自选自氢、低级烷基(C1-C6)、苄基、苯基、CO2R5(其中R5的定义同上)，或者R8和R9与氮原子一起形成有5或6个原子的环烷基。下面是代表N-NR8R9的例子N-NH2，NNHCH3，NNHCH2CH3，NNHCH(CH3)2，NN(CH3)2，NN(CH2CH3)2，NN[CH(CH3)2]2，N-1吡咯烷基，N-1-哌啶基，N-4-吗啉基，N-NH(C6H5)，N-N(CH3)C2H5，N-N(C6H5)2，N-NH(CH2C6H5)，N-N(CH2C6H5)2，N-NH(CO2-叔丁基)，N-NH(CO2-4-硝基苄基)，N-NH(CO2CH2C6H5)，N-N(CO2CH2C6H5)2，N-N(叔丁基二甲基甲硅烷基)2;
在诸如四氢呋喃或二氯甲烷的溶液中，在-70-50℃温度范围，较好地在0-40℃最佳温度范围下用诸如盐酸的合适酸和/或四氯化钛来处理新颖的4-烷基取代氮杂环丁酮Ⅰ和Ⅱ来的制得本发明的碳杂青霉烯Ⅲ和碳杂头孢烯Ⅳ，试剂间的接触时间视所用的氮杂环丁酮类型而定，常在1-240分钟范围内。
根据下列反应式可制得本发明的新颖4-烷基氮杂环丁酮Ⅰ和Ⅱ。
在反应流程式1的步骤1中，使用文献方法制得的式Ⅴ的醛与磷酸阴离子Ⅵ接触以形成相应链衍生的加合物Ⅶ，其中R1、R2、R4和R5的定义同上，R11是烷基或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基或叔丁基;诸如苄基或二苯甲基的苯基取代烷基;任意被如甲基、乙基和丙基的1-3个碳原子基团取代的苯基，如苄基或二甲苯基。R12是诸如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基的取代甲硅烷基;如乙酰、丙酰基的低级脂族酰基或如苄羰基或4-硝基苄羰基的芳烷基羰基的酰基。R10是诸如锂、钠或钾的金属离子。R11和R12的较好基团是甲基和叔丁基二甲基甲硅烷基。
用Nakamura在Tetrahedron Letters，22卷，第663-666页(1981)中的条件作为全部转换的代表性条件使反应流程Ⅰ中的醛Ⅴ和膦酸酯阴离子Ⅵ进行反应。
在反应流程Ⅰ的步骤2中，于合适的溶剂中，如(但不局限于此)，在四氢呋喃、二乙醚、二甲氧乙烷、二噁烷、甲苯，带有四氢呋喃的二氯甲烷较好，使乙烯醚加合物Ⅶ用适当的卤代源处理，如甲(但不局限于用这些)溴、N-溴代琥珀酰亚胺、碘、N-碘代琥珀酰亚胺，较好地用带有溴的N-氯代琥珀酰亚胺。对于1当量乙烯醚Ⅶ较好地用1.1当量卤代源的过量卤代剂。反应浓度常保持在0.2摩尔范围内以限制试剂Ⅶ。
在-70℃-40℃温度范围内，最适当在-70-0℃温度范围内，用适当的卤代源于合适的溶剂中处理乙烯醚取代的氮杂环丁酮Ⅶ。试剂的接触时间常为1-120分钟，在5-10分钟时可产生所需的产物。
经采用常规现有技术的顺序，包括过滤、洗涤、色谱层析之类后处理而使反应产物Ⅷ(其中R1、R2、R4、R5的定义同上)进行分离。卤代产物Ⅷ的得率为60-95%。所得反应产品Ⅷ，其中R1、R2、R4、R5似以前定义，HAl＝F、Br及I在反应式Ⅰ步骤3中，酮酯Ⅷ中的卤素被合适的亲核基团R3所取代。在适当的溶剂和温度范围内，使Ⅷ与R3-H类的共轭碱接触而形成产物酮酯Ⅸ。在适当的无水溶液中，如(但不限于此)在四氢呋喃、二甲氧基乙烷、乙腈、二甲基甲酰胺中，用适当的碱，如(但不限于此)，用锂、钠或钾二(三甲基甲硅烷基酰胺)、氢氧化钠、氢化钠、三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二偶氮二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、如甲基锂或丁基锂的烷基铝在-70-20℃温度范围下处理R3-H而形成R3-H的共轭碱。
然后使卤代酮酯Ⅷ与制得的R3-H的共轭碱进行反应。上述过程可按所述的顺序进行或者使适当的碱与R3-H及卤代酮酯Ⅷ进行反应。
相当于试剂Ⅷ，可用过量R3-H试剂的共轭碱，一般的比例为1.1-1。对于限制使用试剂Ⅷ，反应溶度常为0.2-1.0摩尔。步骤3所述的全部过程是该技术领域人员公知的常规反应类型。该反应类型的代表性总结在N.DeKimpe和R.Verhe于“The Chemistry of α-Haloketones，α-Haloaldehyds和α-Haloimines，”S.Patai和Z.Rappaport编辑.，John Wiley & Sons 1988，第1-368页中可被发现。用现有技术中的常规技术包括稀酸洗涤、稀释、过滤、水洗涤、色谱层析、结晶之类使反应流程Ⅰ中的步骤3的产物Ⅸ分离出来。产物得率为20-95%范围。产物Ⅸ中，R1-5的定义如上。
在式Ⅸ中，R1和R4各自选自上述列出的基团，较好的是R1为1-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧基乙基、1-(三甲基甲硅烷氧基乙基)、1-(烯丙氧基羰基氧基)乙基、1-(苄氧基羰基氧基)乙基或1-(4-硝基苄氧基羰基氧基)乙基，R4为叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基。通过许多常规的方法，如对于碱式甲硅烷基基团进行酸水解，对于碱式羧酸盐的保护基团的另两种基团进行催化还原反应。
在反应流程Ⅰ的步骤4中，R1较好为1-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧基乙基，R4较好为叔丁基二甲基甲硅烷基的酮酯Ⅸ，通过现有技术的标准过程，即使酮酯Ⅸ与氟化氢在乙腈-水溶剂中进行反应从而依次水解成1-羟乙基及N-H。下面列出R.F.Newton等，Tetrahedron Letters(1979)第41，3981-3982页的综述方法。从该步骤中得到40-90%产物Ⅹ，然后用包括采用诸如碳酸氢钠稀溶液的弱碱进行中和，萃取，用水洗涤，色谱层析及结晶的常规分离技术进行分离。重要的是应当注意到在一些情况中根据式Ⅸ中R1和R4的性质，反应流程Ⅰ，步骤4中的酸去保护可能不是必需的，因而，酮酯Ⅸ适于闭环，这在反应流程Ⅰ的步骤5中进行讨论。
在反应流程Ⅰ的步骤5中，在-100-40℃温度下于合适的溶剂中使Ⅹ化合物与适当的酸反应。当可采用任何合适的温度时，较好地可用-20-30℃温度以消除不需要的副反应。
可用于步骤5的合适酸为水溶液或非水溶液，它包括-四氯化钛-三氯化钛-异丙氧化钛-带有通式TiAy(OR13)x的碱式酸钛盐，其中R13是有1-4个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基;诸如苄基的苯基取代烷基。A为氟或氯，x和y为0，1，2，3和4，但x和y必须等于4。
-盐酸-氢溴酸-氢碘酸-硫酸-硝酸
-三氟乙酸-带有通式SnAx(OR13)y的碱式甲锡烷基酸，其中A、R13、x和y的定义同上。
-三氯化铁-四氯化锆-三氟化硼-氢氟硼酸-氯化锌、溴化锌-卤化镁、包括氯化镁、溴化镁和碘化镁。
-具有通式AlAa(R14)b的碱式酸铝，其中A为氯或氟;R14是甲基、乙基或丙基;a和b的值为0-3范围内，但a加b必须等于3。
在“Modern synthetic Reactions”，H.House，W.A.Ben-jamin，Inc.，Menlo Park，CA 1972，.中所揭示的其它强酸也可被合适的使用。
所使用的合适溶剂及混合溶剂可为无水或至少部分水溶液。一些合适的溶剂及混合溶剂为-四氢呋喃(THF)及TMF/水-二甲氧基乙烷(DME)及DME/水-二乙醚、二异丙醚-二噁烷-丙酮及丙酮/水-乙腈及乙腈/水-甲醇及甲醇/水-乙醇及乙醇/水-丙醇及异丙醇-苯及甲苯
-N，N-二甲基甲酰胺-N，N-二甲基乙酰胺-N-甲基吡咯烷酮-乙酸及乙酸/水-三氟乙酸-二氯甲烷-氯仿-1，2-二氯乙烷-四氯化碳-乙酸乙酯溶剂的用量为能有效地溶解酮酯X的量。一般地说，在以酸为媒介的闭环反应以形成式Ⅲ的化合物中使用X溶液的范围为0.05-2.0摩尔，较好的浓度为0.15-0.5摩尔。
在-100-40℃温度范围，较好地在-20-0℃下，在0.02小时-1小时内，较好在0.15小时下于氩气氛或氮气氛的惰性气压下使反应流程Ⅰ，步骤5中的酮酯X与1.1-5当量，较好为3当量合适的进行反应。
在加入1-5当量弱碱后(其碱性为pH＝8-10，如碳酸氢钠或碳酸氢钾)，接着将温度调至0-20℃，然后用现有技术中常规的技术，包括洗涤、结晶和/或色谱层析从而分离出反应产物Ⅲ。纯化产物Ⅲ的得率范围为40-80%。
在所需的通式Ⅲ的碳杂青霉烯形成后，用诸如加溶剂分解法。化学还原或氢化的常规方法可任意地除去这些中间产物中的羧基保护基团R5。当使用诸如对-硝基苄基、苄基或二苯甲基作为保护基团时，可在诸如二噁烷-水-乙醇，四氢呋喃-二乙醚缓冲液、四氢呋喃-磷酸氢二钾-异丙醇之类的合适溶剂中，在1-4个大气压的氢气下，有诸如在炭上的钯、氢氧化钯、氧化钯之类的氢化催化剂存在下，于20-40℃温度下或反应0.2-4小时下而除去这类保护基团。诸如2，2，2-三氯乙基可通过温和锌还原反应除去。通过使用包括钯化合物及三苯基膦的混合物的催化剂，在诸如四氢呋喃、二氯甲烷或二乙醚中的合适的非质子传递溶剂中可除去烯丙基保护基团。相似的是，通过该技术领域已知的方法可除去其它常规的羧基保护基团。
这样，在步骤6中，根据将通式Ⅲ的碳杂青霉烯酯的酯基团的性质及化学反应性进行去封闭以形成通式Ⅺ的碳杂青霉烯，其中R2和R3的定义同上。步骤6中的产物分离方法与所用的去封闭方法不同。但在该转化形成中所用的所有方法之后都是包括色谱层析和冻干的常规技术。
通常分离的碳杂青霉烯Ⅺ是碱金属盐，其中R15是锂离子、钠离子或钾离子或为水溶性两性离子，从而根据R3取代基的性质，R15代表阴离子组份的内盐配对物。
R5为诸如乙酰氧基甲基，新戊酰氧基甲基、甲氧基甲基等的生理学上可在体内水解的酯的式Ⅲ化合物可直接用于缩主而不必进行去封闭，因这类酯在体内的生理条件下可水解。
反应流程Ⅰ的变体使其它方法也可制得酮酯Ⅸ，这些制备如反应流程2所示
在反应流程2的步骤1中，以六甲基磷三酰胺为媒介使氮杂环丁酮醛Ⅴ与式Ⅻ的三氯乙酸酯进行缩合(其中R5的定义同上)，从而产生了式ⅩⅢ的羟基二氯酯，其中R1、R2、R4和R5的定义同上。用于该步骤中的反应条件与J.Villieras等，Bull Chem Soc France 898页(1971)中所述相似的转化的条件相似。
在反应流程式2步骤2中，使式ⅩⅢ的羟基二氯酯与合适的碱在合适的溶剂中接触从而制得式ⅩⅣ的α-氯-α，β-环氧酯。适于形成α-氯-α，β环氧酯ⅩⅣ的碱包括(但不局限于)二(三甲基甲硅烷基酰胺)锂、钠或钾，氢化钠，二异丙基氨化锂，哌啶锂及叔丁基氧化钾，合适的溶剂包括四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二乙醚、二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯及二氯甲烷。相应于ⅩⅢ，过量碱的比例依次为1.1-2.0∶1较好。反应浓度常保持在0.2-1.0摩尔的范围内以限制反应试剂ⅩⅢ。在-20-20℃的温度下进行从ⅩⅢ至ⅩⅣ的转化，碱与ⅩⅢ的接触时间根据所用的碱常为0.1至12小时。
经过一系列步骤，首先用诸如乙酸或磷酸二氢钾的1M水溶液的稍过量弱酸猝灭反应，接着用该领域的常规技术，包括过滤、洗涤，结晶，色谱层析等使反应产物ⅩⅣ得以分离。
在反应流程式2，步骤3中，在适当的溶剂中及温度范围下用R3-H的亲核共轭碱(其中R3的定义同上)使式ⅩⅣα-氯-α，β-环氧酯打开。在诸如四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二乙醚、乙腈、甲苯、二噁烷或二甲基甲酰胺的合适的无水溶剂中，用合适的碱，如(但不局限于这些)二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂，钠或钾，氢化钠，氢氧化钠，叔丁氧钾、三乙胺，二异丙基乙胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯(DBU)，如甲基正丁基-或仲丁基锂，甲基溴化镁或乙基溴化镁来处理R3-H从而形式R3-H的共轭碱。形成共轭碱的合适温度根据R3-H种类为-70-20℃的范围内。
然后让α-氯-α，β-环氧酯ⅩⅣ与R3-H共轭碱接触。上述步骤3的方法可按顺序进行或可替换的是让合适碱与R3-H共轭物及α-氯-α，β-环氧酯ⅩⅣ进行接触。另一种同样有效的替换方法是如上所述先形成R3-H的共轭碱，然后用该领域的常规技术分离并纯化该共轭碱，在配对碱与步骤3中的α-氯-α，β-环氧酯ⅩⅣ接触前先形成和分离出共轭碱的一个优点在于使产物分离及纯化阶段中的副产物更少些。
在反应流程式2的步骤3中，相应于ⅩⅣ使用1.1-2.0∶1范围的过量的R3-H共轭碱。反应浓度常保持在0.2-1.0摩尔以限制反应试剂ⅩⅣ。反应温度根据R3-H共轭碱的亲核性常在-20-50℃。该类反应最好在氮气或氩的惰性气氛中进行。
步骤3的产物Ⅸ用反应流程式1中Ⅸ合成所注明的相似方法进行分离。
ⅩⅣ的另一种替换合成系从反应流程2步骤4开始。用K.Takai等，Bull Chem Soc Japan 53卷，1698(1980)所述的方法，在锌及二乙基氯化铝存在下于四氢呋喃溶剂中使醛与三氯乙酸酯Ⅶ进行接触以形成α-氯代丙烯酸酯ⅩⅤ，其中R1、R2、R4和R5的定义同上。该方法的得率范围根据R2、R4和R5的性质及然后的包括稀释、洗涤、色谱层析和/或结晶的常规技术为40-85%。
在反应流程2的步骤5中，α-氯丙烯酸酯ⅩⅤ被环氧化成α-氯-β-环氧酯ⅩⅣ。许多可用的环氧化剂和反应条件在这里是有用的。W.-Adam等在Tetrahedron Letters 31卷331-4(1990)的方法用二甲基二环氧乙烷以使与化合物ⅩⅤ中相似的缺电子双链环氧化。另外，M.Ashwell等在Tetrahedron 46卷，第21号7429-7442页(1990)可有效地转化成为少电子的双键，诸如使ⅩⅤ转化成ⅩⅣ。接着用常规技术进行分离和纯化，产物ⅩⅣ的得率视R2、R4和R5的性质而定，但常在45-85%范围内。
反应流程式3揭示了合成式ⅪⅨ烷基取代的α-酮酯，再环化成通式ⅩⅩⅢ的2-烷基取代的碳杂青霉烯的新颖的策略。
反应流程3
在反应流程3的步骤1中，醛Ⅴ与适当的Wittig反应试剂ⅩⅣ或ⅩⅦ进行接触以形成烯加合物ⅩⅧ。用于该步骤中的Wittig方法是将醛官能团转化成式ⅩⅧ代表的烯烃加合物的普通技术。H.O.House在“Modern Synthetic Reactions”W.A.Benjamin，Inc.Menlo Park，CA，1972，682-709页中揭示了用Wittig反应试剂ⅩⅣ或ⅩⅦ的配比及一般方法。
反应流程式3中未显示的烯烃加成物ⅩⅧ的另一种制备方法是通过醛Ⅴ与式CHCl2CO2R5的二氯乙酸酯进行碱催化反应(其中R5的定义同上)。A.Takeda等Bull Chem Soc Japan 43卷，2997(1977)的方法如下在式ⅩⅥ-ⅩⅧ中，R1、R2、R4和R11的定义同上。R16是任何合适的吸电子基团，如(但不局限于)-CO2R5，-C(Rh)＝NRi，-C(O)Ra，-C(S)Ra，-C(O)NRhRi，-C(S)NRhRi，-F，-Cl，-Br，CF3，-CCl3，-SO2Ra，-SORa，-P(O)(ORi)(ORh)，-P(O)(NRiRh)2，-NO2，-CN，-NC，-SO2NRhRi其中R5、Rh、Ri和Ra的定义同上;
R17是氢，适当取代的甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基，有1-5个碳原子的取代或非取代的直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基;苯基取代的烷基，如苄基、苯基，这类烷基或苯基可任意地被氨基、(C1-C4)烷氨基、羟基、(C1-C3)烷氧基、巯基、(C1-C3)烷基硫代、氨磺酰基、氨甲酰基、硝基、氟、氯、溴、羧基及其盐和酯所取代;或是叙述R16的合适的吸电子基团。
也有其它替换的Wittig方法，它们与在步骤1中醛Ⅴ转化成烯烃ⅩⅧ同样成功。Knoevenagel反应可用作共轭碱形成通式R16-CHRk-R17的化合物的底物，其中Rk的定义同上，在这些应用中R16和R17都是吸电子官能团，Jones在Organic Reactions第15卷，204-599页(1967)中综述的方法阐述了上述的转换。
在化合物ⅩⅧ中，双键的几何构型可为E或Z;
在反应流程式3的步骤2中，使锂加合物ⅩⅨ(其中R5的定义同上)与ⅩⅧ接触以形成1，4-加成产物ⅩⅩ。在相似体系中的1，4-加成共轭物中使用锂加合物ⅩⅨ是现有技术中常见的，在J.L.Herrmann等，Tetrahedron Letters第28号，2599-2602页(1973)中揭示了代表性的实例。用引用文献中普通技术而使步骤2中的产物分离及纯化，产物的得率视R16和R17的性质为60-95%。
在反应流程式3的步骤3中，在二硫缩酮ⅩⅩ中的叔丁基二甲基甲硅烷基R4可通过该领域的标准方法，即在乙酸-四氢呋喃溶剂中使ⅩⅩ与叔丁基氟化铵接触而水解成相应的N-H官能团。根据Guchckonda等，J.Med.Chem30卷，871-880页(1987)的方法使产物分离和纯化，产物的得率范围为70-95%。在反应流程式1/步骤4中讨论了将ⅩⅩ转化成ⅩⅪ的另一种方法。
在反应流程式3，步骤4中，使化合物ⅩⅪ的二硫缩酮ⅩⅪ在丙酮/水溶剂系统中用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)水解成ⅪⅨ。该类水解在该领域中是常见的，该过程在E.J.Corey等，J.，Org，Chem第36卷，第23号，3553-60页(1971)中例举出来。用标准技术而使产物进行分离和纯化，产物ⅪⅨ的得率范围为80-90%。
在反应流程式的步骤5中，在合适的溶剂及温度范围下使酮酯ⅩⅫ与合适的酸接触以环化并形成碳杂青霉烯产物ⅩⅩⅢ，其中R2、R5、R16、R17和酸的定义同上。步骤5中的方法与反应流程式1的步骤5中所揭示的相似。
在步骤6中，根据其酯基团的性质及化学反应性而使通式ⅩⅩⅢ去封闭以形成通式ⅩⅩⅣ的碳杂青霉烯，其中R2、R15-R17的定义同上。产物的分离方法视所用的去封闭方法的不同而不同。但接着用于该转化的所有方法之后进行该领域的常规技术分离，包括色谱层析和冻干。
一般分离碳杂青霉烯ⅩⅩⅣ为碱金属盐，其中R15为锂、钠或钾离子。
与反应流程1、2和3不同的制备通式Ⅰ的4-烷基氮杂环丁酮的另一种方法如反应流程4所示。
在反应流程式4的步骤1中，使通式Ⅴ的醛与相应的二硫缩酮酯ⅩⅩⅤ的碱金属盐接触，经温和酸猝灭后形成羟基加合物ⅩⅩⅥ，其中R1、R2、R4、R5的定义同上，n＝1或2。实际的转化是现有技术常规的醇醛缩合的代表，使羟基二硫代缩酮产物ⅩⅩⅥ的非对映异构体可用常规技术进行分离，根据R2和R5的性质及n值，产物ⅩⅩⅥ的得率常为50-85%。
在反应流程式4的步骤2中，化合物ⅩⅩⅥ的羟基被官能团化成如化合物ⅩⅩⅦ中所示的诸如其甲苯磺酸酯(OTS)的相应离去基团(其中R1、R2、R4、R5和n的定义同上)。在-70-20℃，较好地在-20-0℃温度范围内于合适的溶剂中，如在四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷或二乙醚中使羟基化合物ⅩⅩⅥ与合适的强碱，如(但不限于)正丁基锂或甲基锂在诸如氩的惰性气氛中接触，然后将该中间产物烷氧化物与甲苯基磺酰氯(TsCl)接触而产生从甲苯磺酸酯衍生出来的产物ⅩⅩⅦ。产物ⅩⅩⅦ的得率范围根据R2、R5的性质及n的值为40-90%。
在反应流程式4的式3中，用N-溴代琥珀酰亚胺/丙酮/H2O系统而使化合物ⅩⅩⅦ的二硫缩酮官能团水解以形成酮酯ⅩⅩⅧ，其中R1、R2、R4、R5的定义同上。反应流程式4的步骤3的全部转化与反应流程式3的步骤4中所述的相似。在本转化中，产物ⅩⅩⅧ的得率为55-90%。
在反应流程式4的步骤4中，用合适的R3-H种类的亲核共轭碱代替对甲苯磺酸酯的离去基团以形成通式Ⅰ的酮酯，其中R1-R5的定义同上。反应流程式4的步骤4存在的全部转化与反应流程式1的步骤3中所述的细节均相似。根据R3-H的亲核共轭碱的性质，通式Ⅰ产物的得率范围为20-90%。
在反应流程式5中扼要地探讨了式ⅩⅩⅩⅢ的综合方法，其中R1、R3、R4、R5和X的定义同上，R19是H或CH3，化合物ⅩⅩⅩⅢ与通式Ⅰ的化合物相似，不同点仅在于与通式Ⅰ中的R2相比，R19有更特定的定义。
在反应流程式5的步骤1中，在诸如四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二乙醚、甲苯、二噁烷、二甲基甲酰胺的合适溶剂中，使式ⅩⅩⅨ的取代氮杂环丁酮与在乙腈上的酯碱金属共轭碱ⅩⅩⅩ接触，其中R18为锂、钠、钾或镁。使式ⅩⅩⅩⅣ酯与合适的碱，如二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂、钠或钾、二异丙基酰胺锂、氢化钠或氢化钾;诸如甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂的烷基锂;诸如甲基溴化镁和乙基溴化镁的烷基卤化镁;甲氧化钠、叔丁氧化钾进行接触而形成共轭碱ⅩⅩⅩ。所需碱的量可视相应的化合物ⅩⅩⅩⅣ中的性质而定。较好的是当X＝N-OH时，相应于ⅩⅩⅩⅣ需2当量碱。共轭碱ⅩⅩⅩ的产生是在诸如四氢呋喃、二乙醚或二甲基甲酰胺的合适的无水溶剂中于-70-0℃温度范围下于诸如氩的惰性气氛下进行。
相应于氮杂环丁酮ⅩⅩⅨ，较好地过量反应试剂ⅩⅩⅩ的比率范围为1.0-3.01。反应浓度常保持在0.2-1.5摩尔以限制反应试剂ⅩⅩⅨ，反应试剂ⅩⅩⅨ和ⅩⅩⅩ的总反应时间可不同，但一般在0.25-4小时范围内。用该领域的常规技术，包括稀酸中和，稀释，水溶液洗涤，色谱层析和/或结晶从而使反应产物ⅩⅩⅪ分离。
在反应流程式5的步骤2中，式ⅩⅩⅪ的羟基化合物被脱氢成式ⅩⅪⅨ的烯烃，其中R1、R3-R5、R19和X的定义同上。最后在诸如四氢呋喃、二甲氧基乙烷、乙腈、二氯甲烷或二甲基甲酰胺的合适溶剂中，于-30-50℃的反应温度范围内进行脱水。仲醇R19＝H及叔醇(R19＝CH3)，即以ⅩⅩⅪ表示，它们的脱水可在种种酸的存在下，如在五氧化磷、氯化锌、碘化镁、三氟化硼醚合物或无机酸水溶液的存在下，使如通式Ⅰ代表的仲醇(R19＝H)和叔醇(R19)＝CH3)脱水。该技术是该技术领域常用的，在J.March于“Advanced Organic Chemistry”John Wiley和Sons，New York 1985，901-906页所述的更易于理解。
产物ⅩⅪⅨ的分离和纯化是常规技术，如使产物与无机酸水溶液接触从而使存在于产物ⅩⅪⅨ中的肟(X＝NOH)水解成相应的α-酮酯官能团，用诸如乙酸乙酯的有机溶剂稀释，用水洗涤，经色谱层析和/或结晶。分离所得的产物ⅩⅪⅨ是E和Z几何异构体的混合物，其比例视脱氢步骤中所用的酸及R19和R3而定。
在反应流程式5的步骤3中，用合适的反应条件使ⅩⅪⅨ的共轭双键还原。饱和烷基氮杂环丁酮产物ⅩⅩⅩⅢ可以是带有R19和R3碳原子上的任何可能的非对映异构体的混合物(R1、R3、R5和R19的定义同上)。许多合适的反应条件是该领域中已知的，以使诸如将ⅩⅪⅨ的α，β-不饱和羰基化合物进行还原，在T.Tsuda等，J.Org，Chem，第51卷537-540页(1986)的例子中使用二异丁基氢化铝方法，它是在六甲基磷酰三胺的存在下依赖甲基亚铜(I)催化剂的方法。另一种有用的方法是Y.D.Vankar等在Syrth Commun17卷，第2号，181-187页(1987)所述的，它将碘化钠/三甲基甲硅烷基氯混合物用作步骤3中的转化。用上述方法的产物分离包括常规技术，如用温和酸猝灭，稀释，用水洗涤，色谱层析和/或结晶。
制备反应流程式5中的通式ⅩⅩⅩⅢ的α-酮酯的另一种有用方法如反应步骤4中所示。在该顺序中，ⅩⅩⅪ的醇被直接还原成ⅩⅩⅩⅢ。使仲醇(ⅩⅩⅪ中的R19＝H)和叔醇(ⅩⅩⅨ中的R19＝CH3)还原是该领域的常见技术。在D.H.R.Barton等于J.Chem.Soc.Perkin Trans I，1574-78页(1975)中例举了还原仲醇的方法。另一方面，叔醇所要求的条件稍有不同用草酰氯、N-羟基哌啶-2-硫酮，在催化量的叔丁基硫醇存在下)，D.M.R.Barton等，J.Chem.Soc.，Chem.Commun，，774-5页(1984)中的方法可作为ⅩⅩⅪ直接还原成ⅩⅩⅩⅢ的合适例子，在此条件下R19＝CH3较好。按常规技术使产物进行分离。
制备通ⅩⅩⅩⅢ的α-酮酯的最直接方法如反应流程式5的步骤5所示。在该一步方法中，在合适的溶剂及温度范围下使式ⅩⅩⅩⅤ的氮杂环丁酮与碱金属共轭碱ⅩⅩⅩ接触以形成产物ⅩⅩⅩⅢ，其中R1、R3-R5、R19和X的定义同上，R20可为任何合适的离去基团，例如(但不局限于)I、Br、OSO2CH3、OSO2-4-甲苯基、OCOCH3、OCOCF3、OP(O)(OPh)2。相应于氮杂环丁酮ⅩⅩⅩⅤ，较好的是用比率范围为1.0-5.01的过量反应试剂ⅩⅩⅩ。反应浓度常保持在0.2-3摩尔以限制反应试剂ⅩⅩⅩⅤ，反应试剂ⅩⅩⅩⅤ和ⅩⅩⅩ的总接触时间在0.25-4小时间。用于步骤5的取代反应中的合适溶剂为四氢呋喃、二甲氧乙烷、二噁烷、二甲基甲酰胺及二甲亚砜。反应温度的范围为-30-50℃。用常规方法分离纯化产物ⅩⅩⅩⅢ，常规方法包括用温和酸的水溶猝灭反应，让粗的反应混合物和酸充分接触而使肟水解成产物ⅩⅩⅩⅢ的α-酮酯，用诸如乙酸乙酯的有机溶剂稀释，用水洗涤，色谱层析和/或结晶。
在式ⅩⅩⅩⅢ中，R1和R4各自选自上述所列出的基团。较好的是R1为1-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧乙基，R4是叔丁基二甲基甲硅烷基。可用许多常规技术以除去这些类型的保护基团，但最有效的是根据R.Newton等在Tetrahedron Letters第41号3981-3982页(1979)中所综述的方法使用在乙腈-水溶剂中的氟化氢。以除去保护基团。
在与反应流程式1步骤5所述的相似方法中，使α-酮酯ⅩⅩⅩⅢ环合成碳杂青霉烯产物，其中R2等于上述所定义的R19。产物的分离和纯化与反应流程式1，步骤5中所述的常规技术相同。
反应流程式6展示了制备式ⅪⅣ的碳杂青霉烯的方法。在反应流程式6的步骤1中，使通式Ⅴ的醛在四氢呋喃溶剂中于0℃下与所得的甲氧基亚甲基三苯基磷烷内鎓盐用常规技术接触以形成产物ⅩⅩⅩⅧ的两种几何异构体。使反应流程式6的步骤2中的乙烯醚ⅩⅩⅩⅧ，它在四氢呋喃溶剂中于25℃下用稀无机酸水解成相应的醛ⅩⅩⅩⅨ，其中R1、R2和R4的定义同上。使一条碳链同源的方法是相似于J.Org.Chem.，40卷，1989页(1975)中所述的常规技术。
反应流程式6中的步骤是以醛ⅩⅩⅩⅨ为起始的，即步骤3-8中所有的实验参数，分离及纯化条件与反应流程式1中步骤1-6中所揭示的依次相似，其中R1-R20、X、酸等也同上所定义。
很明显在式Ⅱ和Ⅳ范围内的特定产物可形成光学异构体及其差构向异构体。
本发明也包括这类光学异构体及差向异构体。例如，当Ⅱ和Ⅳ中的6-取代基为1-(丁基二甲基)甲硅氧烷乙基时，这类取代基可为R或S构型，R构型则较好。同样，碳杂青霉烯核的构型可为SR或5S及6R或6S，5R，6S是较好的构型。
在前述合成碳杂青霉烯及碳杂头孢烯抗菌素的流程反应图叙述中，应当明白在选择准确的反应参数时是在一定可选择的范围内的。通过详细列出等当量的溶剂系统、温度范围、保护基团及所用反应试剂的范围而表明了其自由度及广度。
通过下述实施例可进一步明白本发明的化合物及其制备方法，但这些实施例不能限制本发明。
实施例11，3-二硫戊环-2-丙酸，β-[[1-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-2-[氮杂环丁基]甲基]甲酯，[2R-[2α(R＊和S＊)，3β(R＊)]]-将682mg1，3-二硫戊环-2-羧酸苄酯(Gazz.Chim.Ital.，120(3)，165-70，1990)溶于9.3ml四氢呋喃并在氩气氛下冷至-78℃。向冷却的混合物中滴加入二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(3.1ml的1M四氢呋喃溶液)。在-78℃下搅拌30分钟后，将2-丁烯酸、4-[1-[(1，1-二甲乙基)二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[(1，1-二甲乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-2-氮杂环丁烷基]-甲酯，[2R-[2α(E)，3β(R＊)]](1.14克)作为在4.6ml四氢呋喃中的溶液向内滴加。1小时后，通过加入5ml10%乙酸而使反应猝灭，用乙酸乙酯稀释。分层后，有机层用水洗涤两次用盐水洗涤一次。用无水硫酸镁干燥并过滤后，浓缩所得的溶液，粗制油经在硅胶上的快速色谱层析用己烷中的15%乙酸乙酯洗脱，所得的化合物是非对映异构体的混合物(1.4g，80%)。也可根据Tetrahedron lett 24卷3251-4页(1983)所揭示的来制备该产物。
1H NMR(CDCl3)主要异构体d 7.33(br，s，5H)，5.18(ABq，2H)，4.1(m，1H)，3.65(s，3H)，3.52(m，1H)，3.4-3.2(m.4H)，2.9(m，1H)，2.8-2.7(m，2H)，2.33(dd，1H)，1.84(br t，1H)，1.48(t，1H)，1.1(d，3H)，0.92(s，9H)，0.85(s，9H)，0.2-0(4s，每个3H).少量异构体d 7.32(br s，5H)，5.22(d，1H)，5.1(d，1H)，4.15(m，1H)，3.9(m，1H)，3.6(s，3H)，3.4-3.2(m，4H)，3.0-2.9(m，2H)，2.5(dd，1H)，2.35(dd，1H)，2.21(m，1H)，1.38(m，1H)，1.19(d，3H)，0.9(s，9H)，0.85(s，9H)，0.2-0(4s，每个3H)。
实施例22-氮杂环丁烷丁酸，3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-β-[2-(苯甲氧基)-羰基]-1，3-)二硫戊环-2-基)-甲酯，[2R-[2α(R＊和S＊)，3β(R＊)]]-将实施例1中制得的化合物(504mg)置于8.3ml二氯甲烷中，并在冰浴中冷却，用冰醋酸(0.064ml)进行处理，然后用四丁基氟化铵(1.1ml的1M四氢呋喃溶液)进行处理。搅拌10分钟后，移去冰浴，再让混合物搅拌20分钟。然后用二乙醚稀释反应物，接着用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次。用盐水洗涤一次后，有机物用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。所得的油再经在硅胶上的快速色谱层析用在己烷中的30%乙酸乙酯洗脱。分离出两种非对映异构体。
少量异构体95.8mg;主要异构体;271mg;总得率366.8mg(87%)。1H NMR(CDCl3)d主要异构体7.35(br m，sH)，5.95(br s，1H)，5.20(s，2H)，4.12(m，1H)，3.67(s/m，4H)，3.4-3.2(m，4H)，3.0(m，1H)，2.83(dd，1H)，2.65(m，1H)，2.35(dd，1H)，1.9(m，1H)，1.6(m，1H)，1.15(d，3H)，0.85(s，9H)，0.05(s，6H).
实施例3戊二酸，3-[[3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-2-氮杂环丁烷基]甲基]-[2R-[2α(R＊和S＊)，3(3(R＊)]]-将N-溴代琥珀酰亚胺(748mg)溶于10ml97.3丙酮H2O中并冷至-10℃，向该冷混合物中加入在100ml丙酮中的实施例2所述的二硫戊环(298mg)(在多于5分钟时间内加入)。让水浴温度温持续并至10℃，在该温度下搅拌30分钟。然后反应物用10%硫代硫酸钠猝灭并搅拌至脱色。混合物用乙酸乙酯稀释并分层。有机层用1M碳酸氢钠溶液洗涤一次，用盐水洗涤一次，并用无水硫酸镁干燥。粗制的α-酮酯经快速色谱层析用在己烷中的30%乙酸乙酯洗脱而纯化以得到150mg(58%)的无色油状产物。
1H NMR(CDCl3)d 7.35(m，5H)，5.95(br s，1H)，5.35(d，少量异构体)，5.30(s，2H)，5.14(d，少量异构体)，4.1(m，1H)，3.75(m，1H)，3.63(s，少量异构体)，3.6(s，3H)，3.57(m，1H)，2.88(dd，1H)，2.75(m，1H)，2.55(dd，1H)，2.05(m，1H)，1.76(m，1H)，1.15(d，3H)，0.86(s，少量异构体)，0.84(s，9H)，0.05-0(3S，6H)。
实施例41-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-乙酸，6-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-7-氧基-2-[(苯基甲氧基)羰基]-，甲酯，[5R-[5α，6β(R＊)]]-将浓盐酸(0.350ml，37%)加至4ml二氯甲烷中。当在2ml二氯甲烷中的实施例3中所述的α-酮酯加入时，使该混合物迅速搅拌。搅拌20分钟后，用乙酸乙酯稀释反应物并用1M碳酸氢钠溶液猝灭。有机层用盐水洗涤一次并用无水硫酸镁干燥。过滤及浓缩后，残留物经快速色谱层析用在己烷中的20%乙酸乙酯洗脱。得到纯的碳杂青霉烯的量为78.4mg(35%)。
IR(cm-1)17801H NMR(CDCl3)d 7.46-7.25(m，5H)，5.26(ABq，2H)，4.2(m，2H)，3.85(d，1H)，3.7(s，3H)，3.6(d，1H)，3.15(m，1H)，2.95(m，1H)，1.15(d，3H)，0.96(s，9H)，0.09(s，6H)。
实施例5丙二酸，[2-[1-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-2-氮杂环丁烷基]亚乙基]-，二甲酯，[2R-[2α，3β(R＊)]]-用W.Lehnert，Tetrahedron Letters，54号4723-4724页，1970中所述的方法来制备标题化合物。将四氯化钛溶液(52ml的1M二氯甲烷溶液)在氩气氛下加至100ml冰冷的无水四氢呋喃中。向所得的亮黄色淤浆中滴加入2-氮杂环丁烷乙醛、3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-1-(三乙基甲硅烷基)-[2R-[2α，3β(R＊)]]-(10g)(如EP 37081A1所述进行制备)及丙二酸二甲酯(3g)要35ml无水THF中的混合物。当加料完成后(10分钟)，迅速滴加入吡啶(8.4ml)。20分钟后，除去冰浴，让混合物搅拌15小时。反应物用乙酸乙酯稀释，用水猝灭并分层。有机层用水洗涤一次，用饱和碳酸氢钠洗涤一次及盐水洗涤一次。所得的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得的残留物通过塞有硅胶60过滤，用在己烷中的20%乙酸乙酯洗脱而使所得的残留物纯化。得到的标题化合物为褐色晶体，10g(77%)。
1H NMR(CDCl3)d 6.99(t，1H)，4.13(m，1H)，3.84(s，3H)，3.79(s，3H)，3.73(m，1H)，2.87(m，2H)，2.53-2.45(m，1H)，1.16(d，3H)，0.96(s，9H)，0.87(s，9H)，0.24(s，3H)，0.23(s，3H)，0.07(s，3H)，0.04(s，3H)。
实施例6丙二酸，[2-[1-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-2｜氮杂环丁烷基]-1-[2-[(苯甲氧基)羰基]-1，3-二硫戊环-2-基]乙基]-，二甲酯，[2R-[2α(R＊和S＊)，3β(R＊)]]-在氩气氛下将1，3-二硫戊环-2-羧酸苄酯(106mg)溶于1.6ml无水四氢呋喃中并冷却至-78℃。向该溶液中加入二三甲基甲硅烷基氨化锂10.53ml，1M四氢呋喃溶液)。30分钟后，滴加入在0.8ml无水四氢呋喃中的实施例5中制得的二酯(200mg)。加料完成后，使反应搅拌15分钟，然后用10%稀乙酸猝灭。混合物用乙醚/水稀释并分层。有机层用水及盐水各洗涤一次，并用硫酸镁干燥。经过滤并浓缩后使所得的残留物经在硅胶上的色谱层析用20%在己烷中的乙酸乙酯洗脱。所得的标题化合物的总量为279mg(94%)。使非对映异构体的混合物部分分离。
1H NMR(CDCl3)主要异构体d 7.37(m，5H)，5.21(s，2H)，4.14(m，1H)，3.90(d，1H)，3.73(s，6H)，3.4-3.26(m，6H)，2.93(m，1H)，2.49(m，1H)，1.34(m，1H)，1.19(d，3H)，0.92(s，9H)，0.87(s，9H)，0.23(s，3H)，0.16(s，3H)，0.06(s，3H)，0.04(s，3H)，少量异构体d 7.36(m，5H)，5.31(d，1H)，5.16(d，1H)，4.26(m，1H)，4.04(d，1H)，3.96(br，d 1H)，3.71(s，3H)，3.69(s，3H)，3.39-3.24(m，5H)，3.02(m，1H)，2.25(m，1H)，1.97(dd，1H)，1.28(d，3H)，0.95(s，9H)，0.89(s，9H)，0.26(s，3H)，0.16(s，3H)，0.08(s，3H)，0.05(s，3H)。
实施例71，3-二硫戊环-2-羧酸，2-[2-[1-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-2-氮杂环丁基]-1-羟乙基]苯甲酯，[2R-[2α(R＊或S＊)，3β(R＊)]]-在氩气氛下使1.45克1，3-二硫戊环-2-羧酸苄酯(J.Org.Chem.，452-9，1978)在20ml无水四氢呋喃中冷却至-78℃并用双三甲基甲硅烷基氨化锂(6.3ml，1.0M的四氢呋喃溶液)滴加处理。在-78℃下搅拌30分钟后，滴加入醛(2-氮杂环丁烷乙醛)，3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基]1-(三乙基甲硅烷基)-，[2R-[2α，3β(R＊)]]-)在10ml无水四氢呋喃中的物质。加料后，让反应混合物搅拌30分钟。用10%乙酸水溶液使反应在-78℃下猝灭并温热至室温。反应混合物用乙酸乙酯稀释并分层。有机层用水洗涤3次并用盐水洗涤一次。用无水硫酸镁干燥并过滤后，真空除去溶剂以得到结晶泥，使其用10%在己烷中的酸乙酯稀释并在冰中冷却。收集晶体并用10%在己烷中的乙酸乙酯然后用己烷淋洗。真空干燥得到2.04g(61%)白色晶体。该产物是相应于标题化合物的单个非对映体。
M.P.170-172℃1H NMR(CDCl3)d 7.38(br s，5H)，5.27(s，2H)，4.08-4.02(m，2H)，3.75(br d，1H)，3.16(t，2H)，2.90(d，1H)，2.68(m，3H)，2.02-2.05(m，2H)，1.83(br，q，2H)，1.22(d，3H)，0.94(s，9H)，0.89(s，9H)，0.21(s，3H)，0.20(s，3H)，0.08(s，3H)，0.07(s，3H).
实施例81，3-二硫戊环-2-羧酸，[2-[1-(乙酰氧基)-2-[1-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-2-氮杂环丁烷基乙基]-，苯甲酯，[2R-[2α，3β(R＊)]]-将实施例7中制得的醇(0.340g)溶于5ml吡啶中并用乙酸酐(1ml)处理。然后加入4-二甲基氨基吡啶(0.05g)，让反应在室温下搅拌15小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用10%盐酸洗涤两次，用盐水洗涤一次。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得的残留物经在硅胶上的色谱层析用在己烷中的20%乙酸乙酯洗脱。分离得到的标题化合物为0.348g(96%)的无色油。
实施例92-氮杂环丁烷丁酸，β(乙酰氨基)-1，-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-α，4-二氧基-，苯甲酯，[2R-[2α-3(3(R＊)]]-将N-溴代琥珀酰亚胺(0.714g)在9.8ml97.3丙酮水中的溶液冷却至-10℃并用实施例8制得的二硫戊环(0.37克在3ml丙酮中)的溶液处理。然后让反应物温热至8℃，保持30分钟。反应物用10%亚硫酸钠猝灭并用乙酸乙酯稀释。分层后，有机层用1M碳酸氢钠和盐水各洗涤一次。用无水硫酸镁干燥并过滤后，真空除去溶剂。所得的残留物经色谱层析用30%在己烷中的乙酸乙酯洗脱得到0.227g(70%)所需的α-酮酯的无色油。
1H NMR(CDCl3)d 7.36(m，5H)，5.4(br，d，1H)，5.29(ABq，2H)，5.21(ABq，少量异构体)，4.95(m，少量异构体)，4.29(少量异构体)，4.1(m，1H)，3.74(m，1H)，3.6(m，少量异构体)，2.83(m，1H)，2.7(m，少量异构体)，2.18(m，1H)，2.09(s，3H)，1.94(s，少量异构体)，1.88(m，1H)，1.1(d，3H)，0.9(s，9H)，0.84(s，9H)，0.1-0(4s每个3H).
实施例101，3-二硫戊环-2-羧酸，2-[2-[1-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-2-氮杂环丁烷基]-1-羟乙基]-，苯甲酯，[2R-[2α(R＊或S＊)，3β(R＊)]]-在氩气氛下使1.37g1，3-二硫戊环-2-羧酸苄酯(Gazz.Chim，Ital.，120(3)，165-70，1990)在20ml无水四氢呋喃中的溶液冷至-78℃并用二(三甲基甲硅烷基)氨化锂(6.4ml的1M四氢呋喃溶液)处理。40分钟后，迅速滴加入醛即2-氮杂环丁烷乙醛，3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-1-(三乙基甲硅烷基)，[2R-[2α，3β(R＊)]]-(2.0g)在10ml四氢呋喃中的物质。在-78℃下搅拌35分钟后，反应物用5ml 10%乙酸猝灭，再除去冰浴，反应混合物用水和乙酸乙酯稀释并分层。有机层然用用盐水洗涤一次。用无水硫酸镁干燥，过滤。浓缩得到浅黄色油状结晶，它在己烷中成浆并在冰中冷却。收集得到1.29g(40%)标题醇的单个非对映体的结晶。
MP＝133-136℃1H NMR(CDCl3)d 7.35(m，5H)，5.27(ABq，2H)，4.2-3.95(m，2H)，3.77(m，1H)，3.5-3.27(m，4H)，2.94(m，1H)，2.63(dd，1H)，2.08(m，1H)，1.62(t，1H)，1.20(d，3H)，0.93(s，9H)，0.88(s，9H)，0.21(s，3H)，0.20(s，3H)，0.08(s，3H)，0.06(s，3H)。
实施例111，3-二硫戊环-2-羧酸，2-[2-[1-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-2-氮杂环丁烷基]-1-[[(4-甲苯基)磺酰基]氧基]乙基]-，苯甲酯，[2R-[2α，3β(R＊)]]-在氩气氛下使实施例10所得的醇(1.29g)溶于12ml无水四氢呋喃中，并用24ml无水二乙醚稀释。使混合物冷至-78℃，滴加入正丁基锂(1.54ml，1.6M己烷溶液)进行处理。几分钟后，一次加入固体对-甲苯磺酰氯(0.433g)。在-78℃下使反应搅拌45分钟，然后在30分钟内逐步温热至0℃。反应用水猝灭并用乙酸乙酯稀释。分层后，有机层用水和盐水各自洗涤一次。用硫酸镁干燥并过滤后，除去溶剂得到1.66g粗制甲苯磺酸酯的暗黄色油。
1H NMR(CDCl3)d 7.8(d，2H)，7.37(br s，5h)，7.3(d，2H)，5.26(d，1H)，5.2(d，1H)，5.07(d，1H)，4.24(m，1H)，3.9(m，1H)，3.4-3.15(m，4H)，2.9(m，1H)，2.42(s，3H)，2.33(m，1H)，1.9(m，1H)，1.26(d，3H)，0.91(s，9H)，0.88(s，9H)，0.18(s，3H)，0.10(s，3H)，0.06(s，3H)，0.01(s，3H)。
实施例122-氮杂环丁烷丁酸，1-[(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-β-[[(4-甲苯苯基)磺酰基]-氧基-α，4-二氧基-，苯甲酯，[2R-[2α，3β(R＊)]]-使N-溴代琥珀酰亚胺(1.52g)溶于19ml 973丙酮水中并冷却至-5℃，在5分钟内将实施例11所制得的二硫戊环(0.831g)在7ml丙酮中的物质滴加进去。加料后，让水浴温热至10℃保持40分钟。在10℃下用10%亚硫酸氢钠使反应猝灭并搅拌至橙色消失。用乙酸乙酯和水稀释使其分层。有机层然后用1M碳酸氢钠和盐水洗涤。用硫酸镁干燥、过滤及浓缩后所得的残留物经在Biosil A上的色谱层析纯化。得到几乎无色油的标题化合物0.239g(32%)，它是非对映体的混合物。
1H NMR(CDCl3)d 7.78(m，4H)，7.44-7.28(m，14H)，5.47(m，1H)，5.38(d，1H)，5.3(ABq，2H)，5.14(d，1H)，4.88(m，1H)，4.13(m，2H)，3.7(m，2H)，2.85(m，1H)，2.66(m，1H)，2.44(d，6H)，2.3(m，1H)，2.18(m，1H)，2.0-1.8(m，2H)，1.10(d，3H)，1.04(d，3H)，0.9(m，36H)，0.1-0(m，24H)。
实施例132-氮杂环丁烷丁酸，1-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-α，4-二氧基-β-[(苯甲基)硫代]-，苯甲酯，[2R-[2α(R＊和S＊)，3β(R＊)]]-在氩气氛下使苄基硫醇(0.07ml)在4.2ml无水四氢呋喃中的溶液冷至0℃。向冰冷混合物中加入二(三甲基甲硅烷基)氨化钠10.406ml的1M四氢呋喃溶液)。15分钟后，滴加入实施例12中制得的对甲苯磺酸酯(0.238g)在2.8ml无水四氢呋喃中的溶液。搅拌20分钟后，用水使反应猝灭并用乙酸乙酯稀释。有机层用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩得到粗制产物的非对映体混合物。经在硅胶上的色谱层析用在己烷中的20%乙酸乙酯洗脱而分批分离。所得的标题化合物的总量为0.122g。
1H NMR(CDCl3)快异构体d 7.47-7.22(m，10H)，5.35(ABq，2H)，4.05(m，1H)，3.77(dd，1H)，3.60(ABq，2H)，3.39(m，1H)，2.53(m，1H)，2.33(m，1H)，1.55(m，1H)，0.94(s，9H)，0.83(s，9H)，0.21-.02(4s，每个3H)慢异构体d 7.45-7.16(m，10H)，5.4(d，1H)，5.27(d，1H)，4.18-3.96(m，2H)，3.8(m，1H)，3.57(d，1H)，3.43(d，1H)，2.79(m，1H)，2.5-1.99(m，2H)，1.08(d，3H)，0.95(s，9H)，0.87(s，9H)，0.25-0.04(4s，每个3H)。
实施例14乙酸，(二甲氧基氧膦基)羟苯甲酯用E.Nakamnra(Tet.Let.22卷，1981，663页)的操作过程制备标题化合物，用催化的对-甲苯磺酸处理乙醛酸苄酯(4.9g)和二甲基亚磷酸酯在20ml苯中的物质。混合物用Dean-Stark气阀使混合物回流1小时30分钟。冷却后，浓缩反应物，残留物经在硅胶上的色谱层析上用30%乙酸乙酯的己烷溶液至100%乙酸乙酯洗脱。所得的醇4.9g是浅黄色油。
1H NMR(CDCl3)d 7.45-7.30(m，5H)，5.3(ABq，2H)，4.65(br d 1H)，3.9-3.7(4s，br s，7H).
实施例15乙酸，(二甲氧基氧膦基)[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-，苯甲酯通过使3.66g实施例14中所述的醇溶于二甲基甲酰胺(13ml)中并加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.21克)及咪唑(2.27g)而使实施例14中的醇进行甲硅烷基化。在室温下搅拌1小时30分钟后，反应物用二乙醚稀释，用水洗五次，用盐水洗一次并用无水硫酸镁干燥。过滤并浓缩得到4.88克标题化合物的近似无色的油。
1H NMR(CDCl3)d 7.45-7.3(m，5H)，5.25(ABq，2H)，4.67(d，1H)，3.81(d，3H)，3.77(d，3H)，0.91(s，9H)，0.09(s，3H)，0.085(s，3H)。
实施例16乙酸，(二甲氧基氧膦基)-羟基-，(4-硝基苯基)甲酯该标题化合物用实施例14所述的方法进行制备。使在25ml苯中的对-硝基苄基乙醛酸酯(4.32g)和二甲基亚磷酸酯(2.0ml)用作为催化的对-甲苯磺酸进行处理。用Dean-Stark气阀使混合物回流1小时30分钟。冷却后，真空除去溶剂。所得的结晶团在乙酸乙酯中成浆并过滤，得到3.48g白色晶体。
1H NMR(CDCl3)d 8.30(d，2H)，7.73(d，2H)，5.42(ABq，2H)，4.91(d，1H)，3.75(2d，6H).
实施例17乙酸，(二甲氧基氧膦基)〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕-，(4-硝基苯基)甲酯使实施例16中制得的醇(3.48g)溶于12ml二甲基甲酰胺，用1.81g叔丁基二甲基甲硅烷基氯和1.86g咪唑进行处理。在室温下搅拌2小时后，反应物用50%乙酸乙酯/二乙醚稀释并用水洗涤五次，用饱和碳酸氢钠和盐水各洗涤一次。用硫酸镁干燥和过滤后，真空除去溶剂以得到3.90g淡黄色结晶的甲硅烷基化的产物。
1H NMR(CDCl2)d 8.23(d，2H)，7.59(d，2H)，5.35(ABq，2H)，4.71(d，1H)，3.84(d，3H)，3.61(d，3H)，0.91(s，9H)，0.11(s，3H)，0.09(s，3H).
实施例182-丁烯酸，4-1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-氧基〕，苯甲酯，〔2R-〔2α(E)，3β(R＊)〕〕-在氩气氛下将在60ml无水四氢呋喃中的实施例15中制得的Horner-Emmors试剂冷却至-40℃，并用二(三甲基甲硅烷基)氨化锂(0.311ml的1M四氢呋喃溶液)处理。5分钟后，滴加入醛2-氮杂环丁烷乙醛，3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-1-(三乙基甲硅烷基)-，〔2R-〔2α，3β(R＊)〕〕-在0.4ml四氢呋喃中的物质，让冰浴逐步温热至0℃(30分钟)。反应物用Et2O稀释并用水猝灭。有机相用水和盐水各洗涤一次，并用无水硫酸镁干燥。过滤及真空浓缩后，粗制残留物经硅胶用10%在己烷中的乙酸乙酯洗脱进行过滤而纯化。
得率160mg(95%)几乎无色油状物，E乙异构体的混合物＝8218(从NMR中得知)
1H NMR(CDCl3)d 7.43-7.25(m，5H)，6.0(t，1H，少量Z异构体)，5.45(t，1H)，5.2(s，2H)，4.1(m，1H)，3.7(m，1H)，3.0-3.1(m，1H)，2.8(m，1H)，2.58(m，1H)，1.14(d，3H)，1.09(d，3H，少量Z异构体)，0.94(s，9H)，0.88(s，9H)，0.87(s，9H)，0.2(s，6H)0.06(s，12H).
实施例192-戊烯酸，4-〔1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕-2-氮杂环丁基〕-2-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕-，苯甲酯，〔2R-〔2α〔S＊-(E)，3β(R＊)〕〕-通过实施例18所述的方法使用替换的醛即2-氮杂环丁烷乙醛、1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕〔2R2α(R＊)，3β(R＊)〕〕-而制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)d 7.36(m，5H)，5.45(d，1H)，5.18(s，2H)，4.06(t，1H)，3.64(m，1H)，3.5(br s，1H)，2.88(dd，1H)，1.26(d，3H)，1.05(d，3H)，0.91(s，9H)，0.88(s，18H)，0.19-0.0(m，18H).
实施例202-戊稀酸，4-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮杂环丁基〕-2-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕-，(4-硝苯基)甲酯，〔2S-〔2α(S＊-E)，3β(S＊)〕〕-E/Z比率88∶12通过实施例18所述的方法用2-氮杂环戊烷乙醛作替代醛，1-〔〔1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕〔2R2α(R＊)，3β(R＊)〕〕及用实施例17所制得的Horner-Emmons反应试剂而制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)E异构体d 8.2(d，2H)，7.6(d，2H)，5.5(d，1H)，5.27(s，2H)，4.07(m，1H)，3.64(m，1H)，3.52(m，1H)，2.88(m，1H)，1.27(d，3H)，1.06(d，3H)，0.92(s，9H)，0.91(s，9H)，0.89(s，9H)，0.21(s，3H)，0.1(s，3H)0.09(s，3H)，0.87(s，3H)，0.07(s，3H)，0.06(s，3H)，Z异构体d 8.2(d，2H)，7.49(d，2H)，6.07(d，1H)，5.28(q，2H)，4.09(m，1H)，3.56(m，1H)，3.18(m，1H)，2.93(dd，1H)，2.5(d，3H)，1.08(d，3H)，0.95(s，9H)，0.92(s，9H)，0.89(s，9H)，0.17(s，3H)，0.165(s，3H)，0.16(s，3H)，0.14(s，3H)，0.09(s，3H)，0.06(s，3H).
实施例212-氮杂环丁烷丁酸，β-溴代-1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-C-甲基-α，4-二氧基-，(4-硝苯基)甲酯，〔2S-〔2α〔S＊(R＊)及S＊(S＊)〕，3β(S＊)〕〕-在氩气氛及冰浴中使实施例20中的甲硅烷基烯醇醚(38.1mg)溶于0.5ml无水四氢呋喃。向该溶液中滴加入溴(0.004ml)。搅拌15分钟后，反应物用10%硫代硫酸钠猝灭并用乙酸乙酯稀释。用盐水洗涤一次后，有机层用无水硫酸镁干燥并过滤。所得的浓缩后的残留物经硅胶上的快速色谱层析(20%在己烷中的乙酸乙酯)纯化。纯化的溴化物可定量地得到非对映体的混合物(4∶1)。
1H NMR(CDCl3)d 8.26(d，2H)，7.59(d，2H)，5，48-5.36-(ABq和d，3H)，5.05(d，少量异构体)，4.12-4.02(m，1H)，3.67(t，1H)，3.43(m，1H)，2.87(m，少量异构体)，2.58(m，1H)，1.25(d，3H)，1.18(d，3H)，1.08(d，少量异构体)，0.98(s，少量异构体)，0.91(s，9H)，0.89(s，9H)，0.88(s，少量异构体，0.33，0.26，0.07(3s，少量异构体)，0.21(s，3H)，0.13(s，3H)，0.1(s，3H)，0.06(s，3H).
实施例222-氮杂环丁烷丁酸，β-溴代-1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷基)氧基〕乙基〕-α，4-二氧基-，苯甲酯，〔2R-〔2α，3β(R＊)〕〕-通过实施例21所述的方法，用实施例18所得的甲硅烷基烯醇醚替代用于实施例21中的甲硅烷基烯醇醚而制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)d 7.40(m，5H)，5.35(ABq，2H)，4.95(dd，1H)，4.15(m，1H)，3.85(m，1H)，2.76(m，1H)，2.46(m，1H)，2.17(m，1H)，1.26(d，3H)，0.96(s，9H)，0.92(s，9H)，0.26(s，3H)，0.22(s，3H)，0.11(s，3H)，0.10(s，3H).
实施例232-氮杂环丁烷丁酸，β-溴代-1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基-二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基-C-甲基-α，4-二氧基-，苯甲酯，〔2S-〔2α〔S＊(R＊)和S＊(S＊)〕，3β(S＊)〕〕-通过实施例21所述的方法用实施例19中所制得的甲硅烷基稀醇醚代替实施例21中所用的而制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)d 7.4(m，5H)，5.45-5.26(m，3H)，5.02(d，少量异构体)，4.08(m，1H和2H少量异构体)，3.67(t，1H)，3.44(m，1H)，2.86(m，少量异构体)，2.68-2.5(m，1H+1H少量异构体)，0.97(s，少量异构体)，0.9(s，9H)，0.89(s，9H)，0.88(s，少量异构体)，0.31，0.24，0.09，0.07(s，少量异构体)，0.2(s，3H)，0.12(s，3H)，0.09(s，3H)，0.06(s，3H).
实施例242-氮杂环丁烷丁酸，1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基-氧基〕乙基〕-C-甲基-α，4-二氧基-β-〔(苯基甲基)硫代〕-，苯甲酯，〔2S-〔2α〔S＊(R＊或S＊)〕，3β(S＊)〕〕-在氩气氛下将实施例23所制得的溴化物(0.483g)溶于6.5ml无水四氢呋喃中并用苄基硫醇(0.1ml)处理。将三乙胺(0.12ml)加入混合物中，使反应物在室温下搅拌20分钟。用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠猝灭后，有机层用水及盐水各洗涤一次。经硫酸镁干燥，过滤并浓缩后所得的残留物经硅胶上的色谱层析用10%在己烷中的乙酸乙酯洗脱。分离得到两种非对映体0.078g少量异构体及0.365g大量异构体。总得率0.443g(86%)。
IR(纯净物)1744cm-11H NMR(CDCl3)d 7.44-7.17(m，10H+少量异构体)，5.32(s，2H)，5.28(s，少量异构体)，4.23(d，少量异构体)，4.14(m，1H)，4.09(m，1H)，3.83(d，1H)，3.59(d，1H)，3.36(d，1H)，2.66(m，1H)，2.45(m，1H)，1.15(d，3H)，1.03(d，3H)，0.93(s，9H)，0.89(s，9H)，0.21(s，3H)，0.16(s，3H)，0.08(s，3H)，0.05(s，3H).
实施例252-氮杂环丁烷丁酸，1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-C-甲基-α，4-二氧基-β-(苯基硫代)-，苯甲酯，〔2S-〔2α(S＊)，3β(S＊)〕〕-在氩气氛下用二异丙基乙基胺10.092ml)处理实施例23中制得的化合物(220mg)及硫代苯酚(0.04ml)在3ml无水四氢呋喃中的溶液。30分钟后反应用饱和和碳酸氢钠溶液猝灭并用乙酸乙酯稀释。有机层依次用水及盐水洗涤一次。用无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩后，残留物经在硅胶上的色谱层析，用10%在己烷中的EtoAc洗脱，得到190mg(83%)的非对映体的混合物。
IR(纯净物)1744cm-1
1H NMR(CDCl3)d 7.45-7.24(m，10H)，5.3(ABq，2H)，4.39(m，1H)，4.30(d，1H)，4.17(m，1H)，2.84(m，1H)，2.36(m，1H)，1.16(d，3H)，1.02(d，3H)，0.94(s，9H)，0.93(s，9H)，0.24(s，3H)，0.19(s，3H)，0.11(s，3H)，0.09(s，3H).
实施例262-氮杂环丁烷丁酸，β-(环戊基硫代)-1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-α，4-二氧基-，苯甲酯，〔2R-〔2α(R＊和C＊)，3β(R＊)〕〕-在0℃及氩气氛下向实施例22中制得的溴化物(0.135g)在2ml无水四氢呋喃中的溶液内加入环戊基硫醇(0.026ml)。向该混合物中滴加入二(三甲基甲硅烷基)氨化钠(0.265ml，1M在四氢呋喃中的溶液)。15分钟后，反应用10%乙酸猝灭并用二乙醚稀释。有机层用水和盐水各洗涤一次。并用无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，所得的残留物进行在硅胶上且用10%在己烷中的乙酸乙酯的色谱层析。所得的标题化合物是非对映体的混合物，0.1098(78%)1H NMR(CDCl3)d 7.41(m，10H)，5.33(2ABq，4H)，4.14(m，2H)，3.99(m，1H)，3.91(m，1H)，3.85(m，1H)，3.50(m，1H)，2.88(m，1H)，2.81(m，1H)，2.77(m，1H)，2.67(m，1H)，2.26(m，1H)，2.12(m，1H)，2.0-1.3(m，18H)，1.12(d，3H)，1.08(d，3H)，0.96(s，9H)，0.95(s，9H)，0.88(s，9H)，0.84(s，9H).
实施例272-氮杂环丁烷丁酸，1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-α，4-二氧基-β-(2-嘧啶基硫代)-，苯甲酯，〔2R-〔2α(R＊和S＊)，3β(R＊)〕〕-用与实施例26所述的相似方法(其中用2-巯基嘧啶代替环戊基硫醇)而制得标题化合物。
IR 1743cm-11H NMR(CDCl3)非对映体混合物d 8.38H-(少量，d，2H)，8.18(d，2H)，7.44-7.27(少量，m，10H)，6.99(少量，t，1H)，6.89(t，1H)，5.4(d，1H)，5.28(d，1H)，5.25(少量，ABq，2H)，5.18(少量，dd，1H)，4.85(dd，1H)，4.21(少量，m，1H)，4.1(m，1H)，3.8(m，1H)，3.63-(少量，m，1H)，3.02(少量，dd，1H)，2.94(dd，1H)，2.80(少量，m，1H)，2.3-2.04(m，2H)，1.89(少量，m，1H)，0.95(少量，s，9H)，0.93(s，9H)，0.85(少量，s，9H)，0.79(s，9H).
实施例282-氮杂环丁烷丁酸，1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基-β-〔(3-乙氧基-3-氧基丙基)硫代-C-甲基-α，4-二氧基-苯甲酯，〔2S-〔2α(S＊)，3β(S＊)〕〕-用与实施例24相似的方法(其中用3-巯基丙酸酯代替苄基硫醇)而制得标题化合物。
IR(纯净物)1741cm-11H NMR(CDCl3)非对映体混合物d 7.4(m，5H)，5.4-5.25(m，2H)，4.22-3.98(m，5H)，3.3-2.3(m，6H)，1.25(m，6H)，0.95(s，9H)，0.89(s，9H).
实施例291，2-吡唑烷二羧酸，4-〔〔1-〔1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基)-4-氧基-2-氮杂环丁基〕乙基〕-3-〔(4-硝苯基)甲氧基〕-2，3-二氧基丙基〕硫代〕-，二〔(4-硝苯基)甲基〕酯，〔2S，2α〔S＊(R＊)和S＊(S＊)〕，3β(S＊)〕-通过实施例26中所述的方法，用实施例21所得的溴化物及1，2-吡唑烷二羧酸，4-巯基-，双〔(4-硝苯基)甲〕酯而制得标题化合物。
IR(纯净物)1738cm-11H NMR(CDCl3)非对映体混合物d 8.35H-8.1(m，6H)，7.65-7.40(m，6H)，5.45-5.15(m，6H)，4.4-2.55(m，10H)，1.35-0.85(m，24H).
实施例302-氮杂环丁烷丁酸，β-(2-苯并噁唑基硫代)-1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-C-甲基-α，4-二氧基-，(4-硝基苯基)甲酯，〔3S-〔2(S＊)，3α(S＊)〕〕-用实施例26中所述的方法将实施例21中制得的溴化物来代替实施例26中所用的，并用2-巯基苯并噁唑代替环戊基硫醇。
1H NMR(CDCl3)大量异构体d 8.05(d，2H)，7.42(d，2H)，7.42(d，2H)，7.35(m，2H)，7.20(m，2H)，5.55(d，1H)，5.26(s，1H)，4.0(m，1H)，3.66(m，1H)，3.35(m，1H)，2.82(m，1H)，1.20(m，6H)，0.95(s，9H)，0.85(s，9H)，0.25-0(4s，每个3H).
实施例312-氮杂环丁基丁酸，1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-β-〔(2-羟乙基)硫代〕-C-甲基-α，4-二氧基-，(4-硝基苯基)甲酯，〔2S-〔2α〔β-R＊(或S＊)，C-S＊〕，3β(S＊)〕〕-通过实施例24所述的方法，用实施例21制得的溴化物替代实施例24中的溴化物，并用2-巯基乙醇代替环戊基硫醇。
1H NMR非对映体的混合物d 8.26(d，2H)，7.58(d，2H)，5.37(q，2H)，4.3-3.4(m，6H)，3.15-2.4(m，3H)，1.25(d，3H)，1.17(d，3H)，0.93(s，9H)，0.89(s，9H)，0.18(s，6H)，0.08(d，6H).
实施例32
1-氮杂双环〔3，2，0〕庚-2-烯-2-羧酸，6-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-甲基-7-氧基-2-(苯甲基)硫代〕-，苯甲酯，〔4R-〔4α，5β，6β(R＊)〕〕-将实施例24中所得的α-酮酯(0.129g)溶于3ml乙腈中并用三乙胺三氟化氢(0.21ml)处理。1小时后，反应通过倒入迅速搅拌的碳酸氢钠-乙酸乙酯混合物中而猝灭。分离出有机层，用水和盐水各洗涤一次。用硫酸镁干燥，过滤后，真空除去溶剂得到0.102g粗制的N-M-β-内酰胺。该材料可用于环合步骤而无需进一步纯化。
在氩气氛下将粗制的N-Hβ-内酰胺(0.102g)溶于1.3ml无水四氢呋喃中并用四氯化钛(0.735ml，1M在二氯甲烷中的溶液)进行处理。在室温下搅拌1小时45分钟后，将反应混合物倒入迅速搅拌的饱和碳酸氢钠-乙酸乙酯。然后使有机层用水洗涤一次，用盐水洗涤两次。用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩后所得的粗制残留物经在硅胶上的并用20%在己烷中的乙酸乙酯进行色谱层析。所得的纯碳杂青霉烯是白色结晶0.056g(56%)。
M.P.116-8℃1H NMR(CDCl3)d 7.47-7.28(m，10H)，5.28(ABq，2H)，4.20(m，1H)，4.18-4.04(m，3H)，3.30(m，1H)，3.19(m，1H)，1.23(2d，6H)，0.85(s，9H)，0.06(s，3H)，0.04(s，3H).
MS(FAB)537(M+)实施例331-氮杂双环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧基-3-(苯基硫代)-，苯甲酯，〔4R-〔4α，5β，6β(R＊)〕〕-将实施例25中制得的α-酮酯(0.0837g)在0.6ml乙腈中的物质加入4ml在乙腈中的10%氢氟酸。30分钟后将反应物倒入快速搅拌的乙酸乙酯-饱和碳酸氢钠溶液中。再加入饱和碳酸氢钠溶液直至原来雾状的溶液变为澄清为止。有机层用水洗涤一次，用盐水洗涤一次并用无水硫酸镁干燥。过滤并浓缩后得到0.053g浅黄色油的粗制的去保护的产物。在氩气氛下将粗产物溶于0.9ml无水四氢呋喃中并用四氯化钛处理(0.624ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液)。3小时后将反应混合物倒入快速搅拌的乙酸乙酯-饱和碳酸氢钠中。使混合物分层，有机层用盐水洗涤两次并用无水硫酸镁干燥。过滤并浓缩得到粗制的碳杂青霉稀，它经硅胶色谱层析(40%在己烷中的乙酸乙酯)，得到白色晶体的标题化合物(0.0143g)。
1H NMR(CDCl3)d 7.6-7.25(m，10H)，5.34(ABq，2H)，4.25-4.1(m，2H)，3.18(dd，1H)，3.06(m，1H)，1.29(d，3H)，0.96(d，3H).
实施例341-氮杂双环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，3-(环戊基硫代)-6-(1-羟乙基)-7-氧基-，苯甲酯，〔5R-〔5α，6α(R＊)〕〕-用实施例33中所述的方法从实施例26中的α-酮酯而制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)d 7.51-7.15(m，5H)，4.2(m，2H)，3.5-3.0(m，4H)，2.2-1.4(m，8H)，1.35(d，3H).
实施例351-氮杂双环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，3-(2-苯并噁唑基硫代)-6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧基，(4-硝基苯基)甲酯，〔4R-〔4α，5β，6β(R＊)〕〕-用实施例33所述的方法而从实施例26中的α-酮酯中制得标题化合物。
IR(纯净物)1773cm-11H NMR(CDCl3)d 8.25(d，2H)，7.65(d，2H)，7.40(m，2H)，7.15(m，2H)，5.55-5.30(ABq，2H)，4.46(m，1H)，4.30(m，1H)，4.00(m，1H)，3.40(m，1H)，1.35(d，3H)，1.15(d，3H).
实施例361，2-吡唑烷二羧酸，4-〔〔6-(1-羟基乙基)-4-甲基-2-〔(4-硝苯基)甲氧基〕羰基〕-7-氧基-1-氮杂双环〔3.2.0〕庚-2-烯-3-基〕硫代〕-，二〔(4-硝苯基)甲基〕酯，〔4R-〔4α，5β，6β(R)〕〕-用实施例33中所述的方法从实施例29的α-酮酯中制得标题化合物。
IR(纯净物)3500，1770cm-11H NMR(CDCl3)d 8.33-8.10(m，6H)，7.7-7.4(m，6H)，5.55-5.15(m，6H)，4.4-3.98(m，5H)，3.75-3.15(m，5H)，1.37(d，3H)，1.25(m，3H).
实施例371-氮杂双环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，6-(1-羟乙基)-3-〔(2-羟乙基)硫代〕-4-甲基-7-氧基，(4-硝苯基)甲酯，〔4R-〔4α，5β，6β(R＊)〕〕-用实施例33中所述的方法从实施例31的α-酮酯中而制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)d 8.22(d，2H)，7.65(d，2H)，5.38(q，2H)，4.25(m，1H)，3.84(m，1H)，3.29(m，1H)，3.05(m，5H)，1.38(d，3H)，1.24(d，3H).
实施例382-氮杂环丁烷丁酸，1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-α，4-二氧基-β-〔(苯甲基)硫代〕-，苯甲酯，〔2R-〔2α(R＊和S＊)，3β(R＊)〕〕-在室温下使实施例39所得的环氧化物(50mg)、苄基硫醇(0.05ml)用二乙基异丙基胺(0.05ml)在四氢呋喃(1.0ml)中的混合物搅拌22小时。经过硅胶的制备型薄层层析用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)而使产物分离。薄层层析及300MHz的NMR皮谱表明产物有两种与实施例13中所得的相同的非对映异构体。
实施例39环氧乙烷羧酸，2-氯-3-〔1-〔1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮杂环丁基〕乙基〕-，(4-硝苯基)甲酯，〔3S-〔2(S＊)，3α(S＊)〕〕-在-78℃(氩气氛下)将六甲基磷酰三胺(0.63ml)加至搅拌着的实施例5中所用的醛(1.39g)及三氯乙酸对硝基苄酯在10ml的四氢呋喃中的混合物内。在此温度下使反应混合物搅拌1.25小时，用0.20ml乙酸在1.0ml四氢呋喃中的溶液猝灭反应。反应用实施例41所述的进行，通过在硅胶上的色谱层析用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)的色谱层析纯化得到的所需的环氧化物。
1H NMR(CDCl3)d 8.24(d，2H)，7.55(d，2H)，5.35(s，2H)，4.12(m，1H)，3.68(m，1H)，3.42(d，1H)，2.40(m，1H)，1.35(d，3H)，1.15(d，3H)，0.95(s，9H)，0.85(s，9H)，0.20-0(4s，每个3H).
实施例402-丁烯酸，2-氯-4-〔1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮杂环丁基〕-苄酯，〔3S(S＊)〕-除了让反应混合物在室温下搅拌过夜外，其它用实施例45所列出的相同方法来制备所需的烯烃。
1H NMR(CDCl3)d 7.40(s，5H)，7.07(t，1H)，5.30(d，2H)，4.05(m，1H)，3.70(m，1H)，2.95-2.80(宽m，2H)，2.55(m，1H)，1.17(d，3H)，0.97(s，9H)，0.88(s，9H)，0.28-0(4s，每个3H).
实施例412-氮杂环丁烷丁酸，α，α-二氯-1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-β-羟基-4-氧基-，苯甲酯〔3S-〔3α(S＊)〕〕-在水浴中将六甲基二硅叠氮化锂(1.2ml的1.0M溶液)滴加至二氯乙酸苄酯(219mg)及实施例5中所用的醛于四氢呋喃(5ml)中的溶液内。使混合物在冰浴下搅拌1.0小时，然后用0.12ml乙酸猝灭。将反应混合物倒入0.5M磷酸二氢钾中，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发至干燥。用己烷研磨残留物得到二氯羟基化合物，通过过滤进行收集。
1H NMR(CDCl3)d 7.38(s，5H)，5.31(d，2H)，4.26(m，1H)，4.06(m，1H)，3.73(m，1H)，2.88(d，1H)，2.71(t，1H)，2.18(m，1H)，1.79(m，1H)，1.22(d，3H)，0.95(s，9H)，0.88(s，9H)，0.23-0(4s，每个3H).
实施例42环氧乙烷羧酸，2-氯-3-〔〔1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮杂环丁基〕-甲基〕-，苯甲酯，〔3S-〔3α(S＊)〕〕-将实施例41所得的滤液蒸发至干，在硅胶上用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)进行色谱层析得到环氧化产物。
1H NMR(CDCl3)7.32(s，5H)，5.19(d，2H)，4.07(m，1H)，3.72(m，1H)，3.40(m，1H)，2.88(m，1H)，2.17(m，1H)，2.01(m，1H)，1.08(d，3H)，0.90(s，9H)，0.80(s，9H)，0.2-0(4s，每个3H).
实施例43环氧乙烷羧酸，2-氯-3-〔〔1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮杂环丁基〕甲基〕-，苯甲酯，〔3S-〔3α(S＊)〕〕-在0℃及(氩气氛)下将六甲基二硅叠氮化钾(0.60ml的1.0M四氢呋喃溶液)加至羟基-二氯化合物(302mg)(如实施例41所述而制得)在2.5ml四氢呋喃中的溶液。让反应混合物冷却至-20℃并按实施例41所述的进行。如上的产物如300MHz NMR光谱所示与实施例39的产物相同。
实施例44环氧乙烷羧酸，2-氯-3-〔〔1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮杂环丁烷基〕-甲基〕-，苯甲酯，〔3S-〔3α(S＊)〕〕-用M.Ashwell等在Tetrahedron 217429(1990)所述的方法将实施例40中所述的烯烃转化成环氧化物。如300MHz NMR光谱所示，该化合物与实施例39中制得的物质相同。
实施例452-氮杂环丁烷丁酸，α，α-二氯-1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基-C-甲基-β-羟基-4-氧基，苯甲酯，〔3S-〔2(S＊)，3α(S＊)〕〕-在0℃下将用于实施例19中的醛(545mg)及三氯乙酸苄酯(414mg)在5ml四氢呋喃中的溶液加至锌(266mg)及二乙基氯化铝(0.38ml 1.8M溶液)在10ml四氢呋喃的搅拌着的混合物中(氩气氛)。在冰冷条件下再使混合物搅拌30分钟，然后加入乙酸乙酯和吡啶(0.30ml)。所得的混合物用1.0N盐酸、水和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。蒸去溶剂后再进行硅胶色谱层析，用15%乙酸乙酯己烷洗脱以得到412mg羟基二氯化合物。
1H NMR(CDCl3)d 7.38(s，5H)，5.31(d，2H)，4.59-4.56(dd，1H)，3.96(m，1H)，3.47(m，1H)，3.34(dd，1H)，2.93(d，OH)，2.57(m，1H)，1.27(d，3H)，1.14(d，3H)，0.97(s，9H)，0.87(s，9H)，0.26-0(4s，每个3H).
改用D2O，结果d 2.93处的双峰消失，4.59-4.56处的峰成为宽的单峰。
实施例462-氮杂环丁烷丁酸，β-氰基-1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基-α，4-二氧基-，苯甲酯，〔2R-〔2α(R＊或S＊)，3β(R＊)〕〕-在氩气氛及室温下使实施例22所得的溴化物及18mg氰化钠在1ml二甲基甲酰胺中的溶液进行搅拌。用20ml乙酸乙酯稀释溶液并用1N盐酸、水及盐水进行洗涤。有机层用硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩成油状物质。在2000微米的硅胶板上，用己烷∶乙酸乙酯＝70∶30展开进行纯化得到60mg所需的产物。
C.I.M.S.M+559NMR(CDCl3)d 0.8(s，9H)，0.9(s，9H)，1.1(d，3H)，2.4(m，1H)，2.9(m，1H)，3.5(m，1H)，3.8(m，1H)，5.25(s，2H)，7.35(s，5H).
实施例472-氮杂环丁烷丁酸，β-氰基-3-(1-羟乙基)-α，4-二氧基-，苯甲酯，〔2R-〔2α(R＊或S＊)，3β(R＊)〕〕-使实施例46的溴化物90mg在5ml 10%在乙腈中的HF中的溶液在室温下搅拌30分钟。溶液用30ml乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩得到47mg所需产物。
NMR(CDCl3)d 1.22(d，2H)，2.05(m，1H)，2.55(m，1H)，2.90(m，1H)，3.60(m，1H)，3.90(m，1H)，5.25(s，2H)，6.90(s，1H)，7.40(s，5H).
实施例482-氮杂环丁烷丁酸，1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-β-甲氧基-α，4-二氧基-，甲酯，〔2R-〔2α，3β(R＊)〕〕-，立体异构体。
使215mg实施例22中所得的溴化物及40mg二异丙基乙胺在3ml甲醇中的混合物在室温及氩气氛下搅拌4小时。溶液用乙酸乙酯稀释并依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水进行洗涤。有机层用硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩以得到油状物。在硅胶柱层极上进行纯化，用己烷∶乙酸乙酯＝70∶30洗脱以得到99mg所需产物的白色固体。NMR表明非对映体的比率为4∶1。大量异构体为3.50d和3.75d(CDCl3)处的甲氧基吸收。
实施例49〔2S-〔2α，4α〔R＊(或S＊)〔1S＊，1〔2R＊，3R＊)-3(S＊)〕〕〕〕〕-2〔(二甲氨基)羰基〕-4-〔〔1-〔1-〔-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮杂环丁基〕-乙基-3-〔(4-硝苯基)甲氧基〕-2，3-二氧基丙基〕硫代〕-1-吡咯烷羧酸(4-硝苯基)甲酯及〔2S-〔2α，4α〔S＊(或R＊)〔1S＊，1〔2R＊，3R＊，3(S＊)〕〕〕〕〕-2-〔(二甲氧基)羰基〕-4-〔〔1-〔1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮杂环丁基〕乙基〕-3-〔(4-硝苯基)甲氧基〕-2，3-二氧基丙基〕硫代-1-吡咯烷羧酸(4-硝苯基)甲酯。
在0℃及氩气氛下用0.39ml三乙胺处理实施例23制得化合物(1.584g)在1.5ml无水三乙胺中的溶液，然后加入在5.5ml无水四氢呋喃中的(2S-顺)-2-〔(二甲氨基)羰基〕-4-巯基-1-吡咯烷羧酸(4-硝苯基)甲酯(用M.Sunagana等在J.Antibiotica，XL Ⅲ519-32(1990)所述方法而制得)(1.000g)。30分钟后反应混合物过滤，浓缩滤液得到油状物，将其在硅胶上进行色谱层析，用70-80%在己烷中的乙酸乙酯洗脱，分离得两种异构体的白色固体。
少量异构体301mg;大量异构体(极性较小)576mg;异构体混合物735mg;总得率1.612g(72.4%)。大量异构体
IR(纯净物)1660cm-1，1718cm-1和1740cm-1计算值(C44H65N5O12Si2S)C，55.97;H，6.94;N，7.42;Si，5.95;S，3.40测定值C，55.63;H，6.95;N，7.15;Si，5.71;S，3.321H NMR(CDCl3)d 8.23(m，4H)，7.52(m，4H)，5.24(m，4H)，4.61(m，1H)，4.05(m，4H)，3.33(m，1H)，2.97(m，8H)，2.55(m，2H)，1.81(m，1H)，1.16(m，6H)，0.91(m，18H)，0.24(m，6H)，0.07(m，6H)实施例50〔2S-〔2α，4α〔R＊(或S＊)〔1S＊，1〔2R＊，3R＊，-3(S＊)〕〕〕〕〕-2-〔(二甲基氨基)羰基〕-4-〔〔1-〔1-〔3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮杂环丁基〕乙基〕-3-〔(4-硝苯基)甲氧基〕-2，3-二氧基丙基〕硫代〕-1-吡咯烷羧酸(4-硝苯基)甲酯在室温及搅拌下用29滴三乙胺三氢氟化物处理实施例49制得的〔2S-〔2α，4α〔R＊(或S＊)〔1S＊，1〔2R＊，3R＊，-3(S＊)〕〕〕〕〕-2-〔(二甲氨基)羰基〕-4-〔〔1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮杂环丁基〕-乙基-3-〔(硝苯基)甲氧基〕-2，3-二氧基丙基〕硫代〕-1-吡咯烷羧酸(4-硝苯基)甲酯(444mg)在7.5ml乙腈中的溶液。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水各洗涤一次并用无水硫酸镁进行干燥。过滤和浓缩后得到390mg(100%)的浅黄色油的产物。
1H NMR(CDCl3)d 8.25(m，4H)，7.50(m，4H)，5.95(d，1H)，5.15(m，4H)，4.65(m，1H)，4.10(m，4H)，3.40(m，1H)，3.0(m，8H)，2.5(m，2H)，1.9(m，1H)，1.1(m，6H)，0.82(m，9H)，0.05(m，6H).
实施例51
〔4R-〔3(3S＊，5S＊)，4α，5β(R＊)〕〕-3-〔〔5-〔(二甲氨基)羰基〕-1-〔〔(4-硝苯基)甲氧基〕羰基〕-3-吡咯烷基〕硫代〕-6-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-甲基-7-氧基-1-氮杂双环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸(4-硝苯基)甲酯在室温及氩气氛下，将四氯化钛(3.12ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液)加至1.5ml无水四氢呋喃中。向该混合物中加入〔2S-〔2α，4α〔R＊(或S＊)-〔1S＊，1〔2R＊，3R＊，-3(S＊)〕〕〕〕〕-2-〔(二甲氨基)羰基〕-4-〔〔1-〔1-〔3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮杂环丁基〕乙基〕-3-〔(4-硝苯基)甲氧基〕-2，3-二氧基丙基〕硫代〕-1-吡咯烷羧酸(4-硝苯基)甲酯(0.329g)在2.5ml四氢呋喃中的混合物。30分钟后使反应混合物用冰冷却的饱和碳酸氢钠溶液及乙酸乙酯处理。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤三次，用无水硫酸钠和无水硫酸镁干燥。过滤并浓缩以得到粗制碳杂青霉烯，经硅胶色谱层极(80%在己烷中的乙酸乙酯)纯化，得到浅黄色油的标题化合物(0.295g)77%。
计算值(C38H49N5O11SiS)C，56.21;H，6.08;N，8.63;Si，3.46;S3.95测定值C，55.66;H，6.02;N，8.03;Si，3.21;S，3.87IR(纯净物)1658cm-1，1711cm-1和1772cm-11H NMR(CDCl3)d 8.22(d，4H)，7.54(m，4H)，5.26(m，4H)，4.74(m，1H)，4.20(m，3H)，3.50(m，4H)，3.02(4s，6H)，2.72(m，1H)，1.95(m，1H)，1.25(m，6H)，0.87(s，9H)，0.07(m，6H).
实施例52〔4R-〔3βS＊，5S＊)，α，5β(R＊)〕〕-3-〔〔5-〔(二甲氨基)羰基〕-1-〔〔(4-硝苯基)甲氧基〕羰基〕-3-吡咯烷基〕硫代〕-6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧基-1-氮杂双环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸(4-硝苯基)甲酯。
在氩气氛及搅拌下用冰醋酸(0.29ml)，然后用四丁基氟化铵(1.7ml，1M的四氢呋喃溶液)处理实施例51中制得的化合物(276mg)在6.2ml无水四氢呋喃中的物质19小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用碳酸氢钠饱和溶液洗涤一次，用盐水洗涤两次。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。所得的油然后经硅胶上的快速色谱层析用乙酸乙酯接着用10%在乙酸乙酯中的甲醇洗脱得到浅黄色固体的标题化合物(100mg)42%。
1H NMR(CDCl3)d 8.22(m，4H)，7.55(m，4H)，5.29(m，4H)，4.75(m，1H)，4.16(m，3H)，3.50(m，4H)，3.02(4s，6H)，2.68(m，1H)，1.97(m，1H)，1.37(d，3H)，1.27(dd，4H)MS(FAB)698(M+H)实施例53磷酸，〔3-〔1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮杂环丁基丁-1-丙基〕-，二甲酯，〔2R-〔2α(E)，3β(R＊)〕〕在氩气氛下向氢化钠(0.038g)在2.2ml无水苯的浆中滴加入四甲基亚甲烷二膦酸酯在2.2ml的无水苯中的溶液。搅拌10分钟后，滴加入2-氮杂环丁烷乙醛，3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-1-(三乙基甲硅烷基)-〔2R-〔2α，3β(R＊)〕〕-(10g)(EP 3708(A1所述的方法而制得)在2.2ml无水苯中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌45分钟。然后用水猝灭反应并用盐水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到蜡状浅黄色结晶的所需化合物0.549g(86%)1H NMR(CDCl3)d 6.75-6.55(m，1H)，5.8-5.6(dd，1H)，4.10(m，1H)，3.7(s，3H)，3.65(s，3H)，2.8-2.6(m，2H)，2.38(m，1H)，1.09(d，3H).
实施例541，3-二硫戊环-2-羧酸-2-〔2-(二甲氧基氧膦基)-1-〔〔1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基-4-氧基-2-氮杂环丁烷〕甲基〕乙基〕-，苯甲酯，〔2R-〔2α，3β(R＊〕〕-将1，3-二硫戊环-2-羧酸苄酯(2.15g)溶于10ml无水四氢呋喃中并在氩气氛下冷却至-78℃。向该混合物中滴加入8.96ml双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(1M的四氢呋喃溶液)。搅拌15分钟后，滴加入实施例53制得的膦酸乙烯酯在11ml无水四氢呋喃中的溶液，在1个多小时内让所得的反应混合物逐步从-78℃温热至-25℃。用10%乙酸猝灭反应并用乙酸乙酯稀释。有机层用水和盐水洗涤一次。硫酸镁干燥并过滤后，粗制产物用硅胶的色谱层析用50%乙酸乙酯/己烷洗脱以得到1.58(53%)所需产物，为几乎无色的油。
1H NMR(CDCl3)d 7.35(m，5H)，5.2(ABq，2H)，4.2(m，1H)，3.9(m，1H)，3.7(2d，6H)，3.4-3.2(m，4H)，3.05(br s，1H)，2.65(m，1H)，2.2(m，1H)，2.0-1.6(m，3H)，1.07(d，3H).
实施例552-氮杂环丁基丁酸，β-〔(二甲氧基氧膦基)甲基〕-1〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-α，4-二氧基-，苯甲酯，〔2R-〔2α，3β(R＊)〕〕-向28ml3%水在丙酮中的混合物中加入1.67gN-溴代琥珀酰亚胺，使所得的混合物冷却至-15℃。在9-10分钟内将实施例54中制得的二硫戊环化合物0.859g在14ml丙酮中的物质滴加进去。然后在30分钟内使反应物温热至-5℃，反应物用10%硫代硫酸钠猝灭，然后用乙酸乙酯和水稀释。有机层用1M碳酸氢钠和盐水各洗涤一次。经无水硫酸镁干燥、过滤和浓缩后，粗制产物经硅胶快速色谱层析用50%己烷/乙酸乙酯洗脱而纯化，得到无色油的标题化合物，经冷冻储藏它形成白色结晶。得率0.504g(65%)。
1H NMR(CDCl3)d 7.35(m，5H)，5.3(s，2H)，4.15(m，1H)，3.65-3.4(2d，m，8H)，2.8(m，1H)，2.4-2.2(m，1H)，2.0(m，1H)，1.8(m，2H)，1.15(d，3H).
实施例561-氮杂双环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，3-〔(二甲氧基氧膦基)甲基〕-6-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-7-氧基-，苯甲酯，〔5R-〔5α，6α(R＊)〕〕-用0.650ml三乙胺三氢氟化物处理0.493g实施例55中制得的α-酮酯在12ml乙腈中的物质并在室温下搅拌30分钟，将反应物倒入快速搅拌着的乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物。有机层用饱和碳酸氢钠、水和盐水各洗涤一次。用无水硫酸镁干燥并过滤后，浓缩溶液得到0.406g粗制的单甲硅烷化中间产物。
在氩气氛下将粗制产物溶于5.4ml无水四氢呋喃中，向内滴加入3ml四氯化钛溶液(1M在二氯甲烷中)。10分钟后将反应混合物倒入迅速搅拌着的乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠溶液中。有机层用水、盐水各洗涤一次，然后用无水硫酸镁干燥。过滤及浓缩后，粗制产物(0.389g)经硅胶快速色谱层析用乙酸乙酯洗脱而纯化得到0.218g(55%)所需产物。
IR cm-117801H NMR(CDCl3)d 7.42-7.23(m，5H)，5.23(br s 2H)，4.22-4.05(m，2H)，3.7(2d，6H)，3.5-2.9(m，5H)，1.2(d，3H)，0.8(s，9H)，0.05(s，6H).
权利要求
1.一种化合物，其特征在于它是式I化合物
R1是氢、羟基(低级)烷基或被护的羟基(低级)烷基；R2是选自氢和(C1～C6)烷基所组成的基团；R3是氢，卤素，叠氮基，硝基，氰基，包括选自OCOCH3、OCOCF3、OSO2CH3、OSO2Ph、OP(O)(OPh)2部分的合适的离去基团；式-S(O)iRa部分，其中i=0，1，2，Ra可为氢、(C1～6)烷基、(C3～7)环烷基、(C2～C6)链烯基、(C2～C6)炔基、芳基、芳杂基、芳基(C1～C6)烷酰基、芳基羰基、芳杂基羰基、杂环基、杂环基、(C1～C6)烷基、稠杂环基(C1～C6)烷基、稠芳杂环基、稠芳杂环基(C1～C6)烷基、季铵化的芳杂基、季铵芳杂基(C1～C6)烷基、季胺杂环基、季胺杂环基(C1～C6)烷基、季胺稠杂环基(C1～C6)烷基、季胺杂环基(C1～C6)烷基、季胺稠芳杂基(C1～C6)硫代烷基，这些基团的任一个都能被(C1～C6)烷基、氨基、(C1～C6)烷酰氨基、单-、二-和三-(C1～C6)烷氨基、羟基、C1～C6烷氧基、巯基、C1～C6烷基硫代、芳杂基硫代、稠芳杂基硫代、芳基硫代、杂环基硫代、稠杂环基硫代、氨磺酰基、氨甲酰基、脒基、胍基、硝基、氟、氯、溴、羧基及其盐或酯、C1～C6烷酰氧基、芳基羰基、芳杂环羰基、杂环基羰基、稠杂环基羰基所取代，上述的杂环基、稠杂环基、芳杂基及稠芳基部分中的杂原子是选自1～4个氧、氮或硫原子，杂环、稠杂环、芳杂基及稠芳杂基部分的每个环包括5或6个原子，上述的季胺芳杂基、季胺芳杂基(C1～C6)烷基、季胺杂环基、季胺杂环基(C1～C6)烷基、季胺稠杂环、季胺稠杂环(C1～C6)烷基、季胺稠芳杂基、季胺稠芳杂基(C1～C6)烷基和季胺杂环基(C1～C6)硫代烷基部分中的杂原子是选自1～4个氧、氮或硫原子并必须至少含有1个氮原子且上述部分的每个环中包括5或6个原子；式-ORa的部分，其中Ra的定义同上；式-NRhRi，-N(Rh)ORi，-N(Rh)NRhRi
-NHP(O)Rh(ORi)其中Rh和Ri各自选自氢；取代或未取代的C1～C4烷基及有1～6个碳原子的环烷基，芳基，杂环基，杂环基(C1～C4)烷基，其中杂原子选自1～4个氧、氮和硫原子或Rh和Ri结合在一起形成5和6个环原子的环，其中Rh和Ri或它们连接形成的环残基可取代，其中的取代基选自由氨基、单-、双-和三(C1～C3)烷氨基、羟基、羧基、烷氧基、-SO2NH2苯基、苄基和烷氧基羰基所组成的组；其中Rk代表氢，取代或未取代的(C1～C3)烷基，(C1～C6)烯基，(C1～C6)炔基，杂环基和芳杂基，其中杂原子是选自1～4个氧、氮或硫原子，环部分有5或6个环内原子，其中Rk上的取代基选自氨基，单-、双-和三(C1～C3)烷氨基、羟基、羧基、氟、SO2NH2，羧酰氨基及烷氧基羰基；下式的部分-P(O)(ORi)(ORh)，-P(O)(NRhRi)2，
-P(O)(ORk)(NRiC(O)Rh)其中Rh，Ri和Rk的定义同上；下式的部分
-CH2NRiRh，-CH2N(Rh)ORi，CH2N(Rk)NRhRi，-CH2-F，-CH2Cl，-CHF2，-CH2Br，-CH2l，-CH2OCOCH3，-CH2N(Ri)C(O)Ri，-CH2-N(Rk)C(0)NRhRi，-CH2-C(NORk)C(ONRhRi，-CH2NHSO2Rk，CH2NHP(0)(ORi)(ORh)，-CH2P(O)(ORi)(ORh)，-CH2P(0)(NRhRi)，-CHRkNRiRh，-CHRkN(Rh)ORi，-CHRkN(Rk)NRhRi，-CHF2，-CHCl2，-CHRkN(Rk)C(O)NRhRi，-CHRkC(NORk)C(O)NRhRi，-CHRkNHSO2Rk，-CHRkNHP(O)(ORi)-(ORh)，-CHRkP(O)(ORi)(ORh)其中，Ra，Rk，Ri和Rh的定义同上；R4是氢或是可被适当除去的酰氨基氮的保护基团；R5是氢或是可被适当除去的羧的保护基团；X是氧、硫，式NR6部分，其中R6为氢，直链或支链(C1～C6)低级烷基，式NR7的部分，其中R7为羟基，直链或支链(C1～C6)低级烷氧基或甲硅烷氧基，式N-NR8R9部分，其中R8和R9各自选自氢、低级烷基(C1～C6)、苄基、苯基、CO2R5(其中R5的定义同上)，或者R8和R9与氮原子连一起形成5或6个原子的环烷基。
2.一种化合物，其特征在于它为下式Ⅱ化合物
R1是氢、羟基(低级)烷基或被护的羟基(低级)烷基;R2是选自氢和(C1～C6)烷基所组成组的基团;R3是氢，卤素，叠氮基，硝基，氰基，包括选自OCOCH3、OCOCF3、OSO2CH3、OSO2Ph、OP(O)(OPh)2部分的合适的离去基团;式-S(O)iRa部分，其中i＝0，1，2，Ra可为氢、(C1～6)烷基、(C3～C7)环烷基、(C2～C6)链烯基、(C2～C6)炔基、芳基、芳杂基、芳基(C1～C6)烷酰基、芳基羰基、芳杂基羰基、杂环基、杂环基、(C1～C6)烷基、稠杂环基、稠杂环基(C1～C6)烷基、稠芳杂环基、稠芳杂环基(C1～C6)烷基、季铵芳杂基、季铵芳杂基(C1～C6)烷基、季胺杂环基、季胺杂环基(C1～C6)烷基、季胺稠杂环基、季胺稠杂环基(C1～C6)烷基、季胺稠芳杂基、季胺稠芳杂基(C1～C6)烷基、季胺杂环基(C1～C6)硫代烷基，这些基团的任一个都能被(C1～C6)烷基、氨基、(C1～C6)烷酰基氨基、单-、二-和三-(C1～C6)烷氨基、羟基、C1～C6烷氧基、巯基、C1～C6烷基硫代、芳杂基硫代、稠芳杂基硫代、芳基硫代、杂环基硫代、稠杂环基硫代、氨磺酰基、氨甲酰基、脒基、胍基、硝基、氟、氯、溴、羧基及其盐或酯、C1～C6烷酰氧基、芳基羰基、芳杂环羰基、杂环基羰基、稠杂环基羰基所取代，上述的杂环基、稠杂环基、芳杂基及稠芳杂基部分中的的杂原子是选自1～4个氧、氮或硫原子，杂环、稠杂环、芳杂基及稠芳杂基部分的每个环包括5或6个原子，上述的季胺芳杂基、季胺芳杂基(C1～C6)烷基、季胺杂环基、季胺杂环基(C1～C6)烷基、季胺稠杂环、季胺稠杂环(C1～C6)烷基、季胺稠芳杂基、季胺稠芳杂基(C1～C6)烷基和季胺杂环基(C1～C6)硫代烷基部分中的杂原子是选自1～4个氧、氮或硫原子并必须至少含有1个氮原子且上述部分的每个环中包括5或6个原子;式-ORa的部分，其中Ra的定义同上;式-NRhRi，-N(Rh)ORi，-N(Rh)NRhRi
-NHSO2Rk，-N≡C，-NCO，RhRiP(O)NH-
-NHP(O)Rh(ORi)其中Rh和Ri各自选自氢;取代或未取代的C1～C4烷基及有1～6个碳原子的环烷基，芳基，杂环基，杂环基(C1～C4)烷基，芳杂基及芳杂基(C1～C4)烷基，其中杂原子选自1～4个氧、氮和硫原子或Rh和Ri结合在一起形成5和6个环原子的环，其中Rh和Ri或它们连接形成的环残基可被取代，其中的取代基选自由氨基、单-、双-和三(C1～C3)烷氨基、羟基、羧基、烷氧基、-SO2NH2、苯基、苄基和烷氧基羰基所组成的组;其中Rk代表氢，取代或未取代的(C1～C3)烷基，(C1～C6)烯基，杂环基和芳杂基，其中杂原子选自1～4个氧、氮或硫，环部分有5或6个环内原子，其中Rk上的取代基选自氨基，单-、双-和三-(C1～C3)烷氨基，羟基，羧基，氟，SO2NH2，羧酰氨基及烷氧基羰基;下式部分-P(O)(ORi)(ORh)，-P(O)(NRhRi)2-P(O)(ORk)(NRiRh)，
-P(O)(ORk)(NRiC(O)Rh)其中Rh，Ri和Rk的定义同上;下式部分
-CH2NRiRh，-CH2N(Rh)ORi，CH2N(Rk)NRhRi，-CH2-F，-CH2Cl，-CHF2，-CH2Br，-CH2I，-CH2OCOCH3，-CH2N(Ri)C(O)-Ri，-CH2-N(Rk)C(O)NRhRi，-CH2-C(NORk)C(O)NRhRi，-CH2NHSO2RK，CH2NHP(O)(ORi)(ORh)，-CH2P(O)(ORi)-(ORh)，-CH2P(O)(NRhRi)，-CHRkNRiRh，-CHRkN(Rh)ORi，-CHRkN(Rk)NRhRi，-CHF2，-CHCl2，-CHRkN(Rk)C(O)NRhRi，-CHRkC(NORk)C(O)NRhRi，-CHRkNHSO2Rk，-CHRkNHP(O)-(ORi)-(ORh)，-CHRkP(O)(ORi)(ORh)其中，Ra，Rk，Ri和Rh的定义同上;R4是氢或是可被适当除去的酰氨基氮的保护基团;R5是氢或是可被适当除去的羧酸的保护基团;X是氧、硫，式NR6部分，其中R6为氢，直链或支链(C1～C6)低级烷基，式NR7的部分，其中R7为羟基，直链或支链(C1～C6)低级烷氧基或甲硅烷氧基，式N-NR8R9部分，其中R8和R9各自选自氢、低级烷基(C1～C6)、苄基、苯基、CO2R5(其中R5的定义同上)，或者R8和R9与氮原子一起形成有5或6个原子的环烷基。
3.根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物，
其特征在于其中R2是选自由氢和(C1～C6)烷基所构成的组;R5是氢或可适当除去的羧酸保护基团;R16是选自-CO2R5，-C(Rh)＝NRi，-C(O)Ra，-C(S)Ra，-C(O)-NRhRi，-C(S)NRhRi，-F，-Cl，-Br，-CF3，-CCl3，-SO2Ra，-SORa，-P(O)(ORi)(ORh)，-P(O)(NRiRh)2，-NO2，-CN，-NC，-SO2NRhRi其中R5、Rh、Ri和Ra的定义与权利要求1中的定义相同R17是氢，取代甲硅烷基，有1～5个碳原子的直链或支链的取代或未取代烷基;苯基取代烷基，这类烷基和苯基可任意地被氨基，(C1～C4)烷氨基、羟基、(C1～C3)烷氧基、巯基、(C1～C3)烷基硫代、氨磺酰基、氨甲酰基、硝基、氟、氯、溴、羧酸及其盐和酯所取代;或为R16所引用的部分。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于它具有下式
其中R1是氢、羟基(低级)烷基或被护的羟基(低级)烷基;R2选自由氢和(C1～C6)烷基所组成的组;R4是氢或是可被适当除去的酰胺中氮的保护基团;R5是氢或是可被适当除去的羧酸的保护基团。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于其中R1是氢、羟基(低级)烷基或保护的羟基(低级)烷基，R2是氢或甲基;R3是氢，卤素，叠氮基，硝基，氰基，包括选自OCOCH3、OCOCF3、OSO2CH3、OSO2Ph、OP(O)(OPh)2部分的合适的离去基团;式-S(O)iRa部分，其中i＝0，1，2，Ra可为氢、(C1～C6)烷基、(C3～C7)环烷基、(C2～C6)链烯基、(C2～C6)炔基、芳基、芳杂基、芳基(C1～C6)烷酰基、芳基羰基、芳杂基羰基、杂环基、杂环基(C1～C6)烷基、稠杂环基、稠杂环基(C1～C6)烷基、稠芳杂基、稠芳杂环基(C1～C6)烷基、季铵芳杂基、季铵芳杂基(C1～C6)烷基、季胺杂环基、季胺杂环基(C1～C6)烷基、季胺稠杂环基、季胺稠杂环基(C1～C6)烷基、季胺稠芳杂基、季胺稠芳杂基(C1～C6)烷基、季胺杂环基(C1～C6)硫代烷基，这些基团的任一个都能被(C1～C6)烷基、氨基、C1～C6烷酰氨基、单-、二-和三-(C1～C6)烷氨基、羟基、C1～C6烷氧基、巯基、C1～C6烷基硫代、芳杂基硫代、稠芳杂基硫代、芳基硫代、杂环基硫代、稠杂环基硫代、氨磺酰基、氨甲酰基、脒基、胍基、硝基、氟、氯、溴、羧基及其盐或酯、(C1～C6)烷酰氧基、芳基羰基、芳杂环羰基、杂环基羰基、稠杂环基羰基所取代，上述的杂环基、稠杂环基、芳杂基及稠芳杂基部分中的的杂原子是选自1～4个氧、氮或硫原子，杂环、稠杂环、芳杂基及稠芳杂基部分的每个环包括5或6个原子，上述的季胺芳杂基、季胺芳杂基(C1～C6)烷基、季胺杂环基、季胺杂环基(C1～C6)烷基、季胺稠杂环、季胺稠杂环(C1～C6)烷基、季胺稠芳杂基、季胺稠芳杂基(C1～C6)烷基和季胺环基(C1～C6)硫代烷基部分中的杂原子是选自1～4个氧、氮或硫原子并必须至少含有1个氮原子且上述部分的每个环中包括5或6个原子;式-ORa的部分，其中Ra的定义同上;式-NRnRi，-N(Rh)ORi，-N(Rh)NRhRi，
-NHSO2Rk，-N≡C，-NCO，RhRiP(O)NH-，
-NHP(O)Rh(ORi)其中Rh和Ri各自选自氢;取代或未取代的C1～C4烷基及有1～6个碳原子的环烷基，芳基，杂环基，杂环基(C1～C4)烷基，芳杂基及芳杂基(C1～C4)烷基，其中杂原子系选自1～4个氧、氮和硫原子或Rh和Ri结合在一起形成5和6个环原子的环，其中Rh和Ri或它们连接形成的环残基可被取代，其中的取代基选自由氨基、单-、双-和三(C1～C3)烷氨基、羟基、羧基、烷氧基、-SO2NH2、苯基、苄基和烷氧基羰基所组成的组;其中Rk代表氢，取代或未取代的(C1～C3)烷基，(C1～C6)烯基，杂环基和芳杂基，其中杂原子选自1～4个氧、氮或硫，环部分有5或6个环内原子，其中Rk上的取代基选自氨基，单-、双-和三-(C1～C3)烷氨基，羟基，羧基，氟，SO2NH2，羧酰氨基及烷氧基羰基;下式部分-P(O)(ORi)(ORh)，-P(O)(NRhRi)2-P(O)(ORk)(NRiRh)，
-P(O)(ORk)(NRiC(O)Rh)其中Rh，Ri和Rk的定义同上;下式部分
-CH2NRiRh，-CH2N(Rh)ORi，CH2N(Rk)NRhRi，-CH2-F，-CH2Cl，-CHF2，-CH2Br，-CH2I，-CH2OCOCH3，-CH2N(Ri)C(O)-Ri，-CH2-N(Rk)C(O)NRhRi，-CH2-C(NORk)C(O)NRhRi，-CH2NHSO2RK，CH2NHP(O)(ORi)(ORh)，-CH2P(O)(ORi)(ORh)，-CH2P(O)(NRhRi)，-CHRkNRiRh，-CHRkN(Rh)ORi，-CHRkN(Rk)NRhRi，-CHF2，-CHCl2，-CHRkN(Rk)C(O)NRhRi，-CHRkC(NORk)C(O)NRhRi，-CHRkNHSO2Rk，-CHRkNHP(O)-(ORi)-(ORh)，-CHRkP(O)(ORi)(ORh)其中，Ra，Rk，Ri和Rh的定义同上;R4是氢或是可被适当除去的酰胺中氮的保护基团;R5是氢或是可被适当除去的羧酸的保护基团;X是氧。
6.一种制备下式化合物的方法
其中R1、R2、R3、R4和R5的定义与权利要求1中相同，其特征在于该方法包括使下式化合物与合适的酸反应，
其中R1-R5及X的定义与权利要求1中相同。
7.一种制备下式化合物的方法
其中R1，R2，R3和R5的定义与权利要求1中相同，其特征在于该方法包括使下式化合物与合适的酸反应，
其中R1～R5和X的定义与权利要求1中的相同。
8.一种制备下式化合物的方法，
其中R1、R2、R3和R5的定义与权利要求1中相同，其特征在于该方法包括(a)使下式化合物
(其中R1、R2和R4的定义与权利要求1中的相同)与下式化合物接触
(其中R5的定义同上;R10为诸如锂、钠或钾的金属离子;R11为烷基或支链烷基，苯基取代烷基，任意被1～3个碳原子烷基所取代的苯基;R12为取代甲硅烷基，酰基或芳烷基羰基)以得到下式物质
(其中R1，R2，R4，R5和R12的定义同上);(b)使步骤a所得的化合物与合适的卤素源反应以得到下式化合物
(其中R1，R2，R4和R5的定义同上);(c)使步骤b所得的化合物与反应试剂R3-H接触(其中R3的定义同上)以得到下式化合物
(其中R1，R2，R4和R5的定义同上);(d)使步骤c的化合物与合适的酸接触得到下式化合物
(其中R1，R2，R3和R5的定义同上);(e)使步骤d所得的化合物与合适的酸反应得到下式化合物
其中R1，R2，R3和R5的定义同上。
9.一种制备下式化合物的方法，
(其中R1，R2，R3和R5的定义与权利要求1中的相同)，其特征在于该方法包括;(a)使下式化合物
(其中R1，R2和R4的定义同上)与式Cl3CO2R5接触(其中R5的定义同上)得到下式化合物
其中R1，R2，R4和R5的定义同上;(b)使步骤a的化合物与合适的碱反应以得到下式化合物
(其中R1，R2，R4和R5的定义同上);(c)使步骤b的化合物与反应试剂R3H接触，(其中R3的定义同上)以得到下式化合物
其中R1，R2，R3，R4和R5的定义同上;(d)使步骤c的化合物与合适的酸接触得到下式化合物
其中R1，R2，R3和R5的定义同上;
10.一种制备下式化合物的方法，
(其中R2，R5，R16和R17的定义与权利要求3中的相同)，其特征在于该方法包括(a)使下式化合物
(其中R1，R2，和R4的定义同上)与式
(其中R11的定义与权利要求8的相同)进行接触以得到下式化合物，
(其中R1，R2，R4R16和R17的定义同上);(b)使步骤a的化合物与下式化合物接触，
(其中R5的定义同上)以得到下式化合物
其中R1，R2，R4，R5，R16和R17的定义同上;(c)使步骤b的化合物与合适的酸反应以得到下式化合物
其中R1，R2，R5，R16和R17的定义同上;(d)使步骤c的化合物与合适的水解反应试剂接触以得到下式化合物
其中R1，R2，R5，R16和R17的定义同上。
全文摘要
本发明涉及下式I和II的新的4-取代氮杂环丁酮
文档编号C07D477/04GK1065061SQ9210187
公开日1992年10月7日 申请日期1992年3月18日 优先权日1991年3月20日
发明者格里格·布赖恩·费吉尔森, 威廉·V·科兰, 卡尔·伯那德·齐格勒 申请人:美国氰胺公司
技术领域：
本发明涉及新颖的式Ⅰ和式Ⅱ的4-取代氮杂环丁酮
其中R1、R2、R3、R4和R5在后面定义，在通过所示的以酸性作为媒介的闭环反应中形成碳杂青霉烯(carbapenem)Ⅲ和碳杂头孢烯(carbacepenem)Ⅳ(R1-R5的定义如下)中用作中间产物。
文献中揭示了许多含有下列基础结构(及编号式)的碳杂青霉烯衍生物用作抗菌药物。
已知2-取代碳杂青霉烯是有效的抗菌剂。例如，T.H.Salzmann等在“β-内酰胺抗生素近期的化学进展”，P.H.Bentley及R.South-gate编辑，Royal Society of Chemistry，1989第171-189页揭示了2-烷基-3-羧基碳杂青霉烯具有抗菌活性(其中烷基在其中作了定义)
R.B.Sykes等在“Antibiotic Inhibitors of Bacterial Cell Wall Bcosynthesis(抗生素抑剂细菌细胞壁的生物合成”，D.J.Tipper编辑Pergamen Press，1987第184-188页阐述了2-取代-3羧基青霉烯具有抗菌活性，
其中S-烷基在其中作了定义。
美国专利第4，707，547号揭示了2-氨基取代的3-羧基碳杂青霉烯具有抗微生物活性，
(其中胺作了定义)。在碳杂青霉烯环的2-位上通过和碳、硫或氮相连接的取代基的2-取代-3-羧基碳杂青霉烯都具有有效的抗菌活性。
制备碳杂青霉烯核的一般方法是有限的，美国专利第4，350，631号揭示了使α-二偶氮-β-酮酯经乙酸铑催化而得到闭环制得2-氧基-3-羧基碳杂青霉烯的核。该产物是制备其它2-取代-3-羧基碳杂青霉烯的关键中间产物。
在欧洲专利申请第83301073.9号(Beecham)中可发现合成碳杂青霉烯核的另一种一般方法。从该阐述中可知通过下面所示的分子内的Wittig反应的特定实例(2-硫代嘧啶基-3-羧基碳杂青霉烯)可合成得到碳杂青霉烯。如欧洲专利第89102859.9号(Fujisawa)所示，该分子内Wittig反应方法也可用来制备2-烷基取代-3-羧基碳杂青霉烯。
H.Wasserman等在Tetrahedron Letters，第25卷，第37473750页(1984)中报道了一种制备前述美国专利第4，350，631号中所阐述的碳杂青霉烯(Carbapenem)和碳杂头孢烯(carba-cephem)的方法。在该阐述中通过用活化分子筛脱水使二酮酯闭环化而形成3-羟基碳杂青霉烯。该中间产物中的羟基必须在一个还原步骤中除去以形成β-酮酯碳杂青霉烯，这在Merck专利中进行了揭示。Wasserman等的说明书没有提出用通式Ⅰ或Ⅱ化合物(其中R3是除氧基外的官能基团)的制备。另外，Wasserman等的说明书
也没提出式Ⅰ和Ⅱ化合物直接转化成环化加合物Ⅲ和Ⅳ。
本发明目的有两个，第一个目的在于通过新的和普通化学方法而提供出式Ⅰ和Ⅱ的4-取代氮杂环丁酮的新家系。第二个目的在于说明应用化合物Ⅰ和Ⅱ作为前体并经进一步酸传递环合而成依次为式Ⅲ和Ⅳ的碳杂青霉烯和碳杂头孢烯。
现已发现式Ⅰ和Ⅱ依次是通过酸传递闭环反应而合成碳杂青霉烯Ⅲ的前体及碳杂头孢烯Ⅳ前体。
在上述式Ⅰ-Ⅳ中R1是氢、羧基(低级)烷基或被护的羟基(低级)烷基。合适的羟基(低级)烷基取代基可包括具有羟基的直链或支链低级烷基，如羟基亚甲基、2-羟乙基、羟丙基、1-羟乙基。合适的被保护的羟基(低级)烷基表示在前述的羟基(低级)烷基中其中羟基被常规的羟基保护基团所保护。较好的保护基团为诸如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基的三取代甲硅烷基;诸如低级脂族酰氧基，较好地为烯丙基氧基羰氧基或较好为苄氧羰氧基或4-硝基苄氧羰氧基的芳烷基氧羰氧基的醚氧基。其它的R1合适例子可在美国专利第4，921，852号中所发现。
R2是氢或前面所揭示的其它碳杂青霉烯衍生物的取代基。更特定的是，R2可为氢或如美国专利第4，350，631号所揭示的非氢的1-取代基。较好的非氢R2取代基包括(C1-C6)烷基，最好为甲基、苯基及苯基(C1-C6)烷基。非氢R2取代基可为α-或β-构型，在本发明中它包括单个α和β异构体及它们的混合物。最好的1-取代化合物具有β-构型，特别好的为β-甲基取代基;
R3为氢，任何适当的离去基团，叠氮基，通过硫、氮、氧、磷和碳原子连接的有机基团，如F、Cl、Br、I、OCOCH3、OCOCF3、OP(O)-(OPh)、OSO2CH3、OSO2Ph、CN、NO2(但不只局限于这些);
R3也可为式S(O)iRa，其中i为0、1、2，Ra是通过碳原子连接至硫原子上的有机基团。基团Ra可为氢、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C2-C6)链烯基、(C2-C6)炔基、芳基、芳杂基、芳基(C1-C6)烷基、芳杂基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷酰基、芳基羰基、芳杂基羰基、杂环基、杂环基(C1-C6)烷基、稠杂环基、稠杂环基(C1-C6)烷基、稠芳杂基、稠芳杂基(C1-C6)烷基、季铵芳杂基、季铵芳杂基(C1-C6)烷基、季胺杂环基、季胺杂环基(C1-C6)烷基、季胺稠杂环基、季胺稠杂环基(C1-C6)烷基、季胺稠芳杂基、季胺化的稠芳杂基(C1-C6)烷基、季胺化的杂环基(C1-C6)硫代烷基，这些基团的任一个都能被任意取代。合适的是，上述的杂环基、稠杂环基、芳杂基及稠芳杂基部分中的杂原子是选自1-4个氧、氮或硫原子，杂环、稠杂环、芳杂基及稠芳杂基部分的每个环包括有直至7个原子，较好的是5或6个原子。在上述的季胺芳杂基、季胺芳杂基(C1-C6)烷基、季胺杂环基、季胺杂环基(C1-C6)烷基、季胺稠杂环、季胺稠杂环(C1-C6)烷基、季胺稠芳杂基、季胺稠芳杂基(C1-C6)烷基和季胺杂环基(C1-C6)硫代烷基部分中的杂原子是选自1-4个氧、氮或硫原子并必须至少含有1个氮原子且上述部分的每个环中包括5或6个原子。
基团Ra的任意取代基包括C1-C6烷基、氨基、(C1-C6)烷酰氨基、单-、二-和三-(C1-C6)烷氨基、羟基、(C1-C6)烷氧基、巯基、(C1-C6)烷基硫代、芳杂基硫代、稠芳杂基硫代、芳基硫代、杂环基硫代、稠杂环基硫代、氨磺酰基、氨甲酰基、脒基、胍基、硝基、氟、氯、溴、羧基及其盐或酯、(C1-C6)烷酰氧基、芳基羰基、芳杂环羰基、杂环基羰基、稠杂环基羰基。
合适的是，Ra是(C1-C6)烷基，如甲基、乙基或异丙基，它可任意地被氨基、(C1-C6)烷酰氨基、羧基、单-和二-烷氨基、羟基、脒基或(C1-C6)烷氧基所取代。较好地，R6为被C1-C6烷酰基氨基所取代的乙基，例如R6为乙酰氨乙基。
合适的是，Ra是(C2-C6)链烯基，特别是可任意取代的乙烯基，其中取代基是选自前面所述的取代基。较好的是C1-C6烷酰基氨基、如乙酰氨基，包括单-和双-C1-C6烷基氨甲酰基的氨甲酰基类，如苯基氨甲酰基和NH2CO-，羧基(其中羧基已被酯化成烷酯，如其甲酯或诸如4-硝基苄酯的其芳烷酯，或羧基成盐，为其钠盐或钾盐)。
合适的是，Ra是诸如苯基的芳基;芳烷基，其中芳基部分是苯基，烷基部分有1-6个碳原子，例如苄基或苯乙基。特别的是，Ra是任意取代的芳烷基，其中C1-C6烷基部分的取代基如上所定义，苯环上的任意取代由一个或多个下列取代基所组成包括氨基、C1-C6烷酰基氨基、单-和双-烷氨基、羟基、脒基或C1-C6烷氧基、氨磺酰基、氨甲酰基、硝基、氯、氟、溴、羧基及其盐和酯。上述所列出的合适例子是
合适的是，Ra是如-CH2-CH2C(O)CH3或-CH2C(O)CH2CH3的C1-C6烷酰基，它可任意被C1-C6烷酰基氨基、羧基及其盐和酯、二烷氨基、羟基、脒基、氨磺酰基、氨甲酰基、氟、氯、溴所取代。上述列出的合适例子是包括
合适的是，Ra是芳杂基(其中杂原子或杂环中的杂原子选自1-4个氧、氮或硫原子)，如吡啶基、呋喃基、咪唑基、噻唑基、三唑基;诸如
或
的芳杂基(C1-C6)烷基，其中烷基部分可按如上所述的任意取代，芳杂基部分可任意地用上述取代基取代。合适的例子是
合适的是，Ra是稠芳杂基，其中杂原子或芳杂环的杂原子选自1-4个氧、氮或硫原子，它可被如上所述的取代基任意取代。较好的例子是[3.3.0]和[3.4.0]稠双-环芳杂基环体系，一般如下所示
合适的是，Ra是季胺化的稠芳杂基，其中芳杂环的杂原子选自1-4氮原子并如上所述任意地取代。较好的例子是[3.3.0]、[3.4.0]、[4.3.0]和[4.4.0]季胺稠芳杂环，任意地可被酸性取代基取代。下面列出合适的实例
季胺芳杂基(C1-C6)烷基的另一个合适例子如下所示
其中芳杂基部分
的定义在美国专利第4，952，397号中所揭示。
季胺化的杂环基(C1-C6)烷基的其它合适例子是季胺化杂环基(C1-C6)硫代烷基，如
其中芳杂环
的定义及烷基Rd的定义在美国专利第4，880，922号中所揭示。
合适的是，Ra是杂环基，其中杂原子或在杂环基中的杂原子选自1-4氧、氮或硫原子。另外，上述杂环基部分可用一个或多个下述取代基所任意取代。上述列出的较好实施例是下式取代的吡咯烷基
其中Re和Rf的定义可在美国专利第4，921，852号、第4，963，543号、第4，463，544号及第4，740，507号中可知;取代的脯氨酸衍生物
其中Rh在美国专利第4，888，344号中作了定义或是吡咯烷基取代基，较好为
其中Rg是氢、叔丁基二甲基甲硅烷基或其它合适的三取代甲硅烷基、-CO2CH2-(4-硝基苯基)、-CO2CH2CH＝CH2;
R3也可为OH或ORa，其中Ra的定义同上;
R3也可为通过氮原子连接的有机残基。合适的取代基可为-NC，NCO，-NHCN，NRhRi，其中Rh和Ri各自选自氢;取代的或未取代的有1-8个碳原子的烷基和环烷基，芳基，芳烷基、如苯基(C1-C4)烷基及杂环基，杂环基(C1-C4)烷基，芳杂基及芳杂基(C1-C4)烷基，其中杂原子系选自氧、氮和硫，以及Rh和Ri相连的环基团;在环或链中的取代基或在Rh，Ri上的取代基或由其中(Rh，Ri)连接形成的环残基上的取代基系选自由氨基、单-、双-和三(C1-C6)烷氨基、羟基、羧基、烷氧基、氯、氟、溴、硝基、-SO2NH2、苯基、苄基和烷氧基羰基及羧酰氨基所组成的组。
与上述-NRhRi相应的是美国专利第4，707，547 3-4页所含特定代表实施例所揭示的内容。其它合适的取代基是羟氨基、肼基及所显示的-N(Rh)ORi、N(Rh)NRhRi的亚氨基
(其中Rh和Ri的定义如上)，式
酰氨基(其中Rh和Ri的定义同上);式
代表的基团，其中Rk代表氢，取代的或未取代的(C1-C3)烷基＊(在本说明书中，标有星号的基团可被上述定义Rh和Ri的取代基所取代)，(C2-C6)烯基＊，(C2-C6)炔基＊，杂环基＊和芳杂基＊，其中杂原子选自1-4个氧、氮或硫，环部分有5或6个原子的环，由式
代表的基团，其中Rh和Ri的定义同上，Re为氧或硫;由式
所代表的基团，其中Rk的定义同上;式RaS(O)iNH-的基团(其中i＝0，1，2，Ra的定义同上);式
所代表的基团(其中Rh和Ri的定义同上)。
上述式
的酰氨基基团的代表性例子是甲酰氨基、乙酰氨基、异丁酰氨基、苄氧基羰氨基、1-氨基环己基羰基氨基、2-(2-氨基-4-噻唑基)-2-亚乙基乙酰氨基、2-(2-氨基-4-噻唑)-2-亚乙基乙酰氨基、4-溴苯甲酰氨基、烟酰氨基、3-苯基-5-甲基异噁唑-4-基-羰氨基、吡咯烷酮、琥珀酰亚氨基及马来酰亚氨基。
上述的式
的酰氨基代表性例子是
上述的式
的酰氨基基团的代表性例子是
上述式
的酰氨基基团的代表性例子是
上述的式RaS(O)iNH-基团的代表例子是
上述的式
的基团的代表例子是二甲基磷酰氨基、二乙基磷酰氨基、二异丙基磷酰氨基、二苯基磷酰氨基、二苄基磷酰氨基。
上述的式
基团的代表例子是
上述的式
的代表例子是
上述式
的代表例子是
上述式-N(Rh)ORi基团的代表实例是-NHOH，-N(CH3)OH，-N(CH3)OCH3，-N(CH2H3)OH，N-(CH2CH3)OCH3，-N(CH3)OCH2CO2H，-N(CH3)OCH2CO2CH2C6H5，-N(CH3)OC6H5，-N(CH3)
-N(CH3)
-N(CH2CH-CH2)OCH3
上述列出的式-N(Rh)NRhRi基团的代表例子是-NH-NH2，-N(CH3)-NH2，-N(CH3)-NHCH3，-NHN(CH3)2，-N(CH3)N(CH3)2，-NHNHCO2CH2C6H5，-NHNHC6H5，-NHNHCH2C6H5，
R3也可为通过碳原子所连接的有机残基。合适的是，该有机残基可通过二价、三价或四价碳进行连接。
合适的二价碳可为腈-C≡N或炔类-C≡C-Ra其中Ra的定义同上。三价碳可为亚氨基
，碳基，
，硫代羰基
，烯类
其中Ra，Rh和Ri的定义同上。四价碳可为
-CH2F，-CH2Cl，-CH2Br，-CH2I，-CH2OCOH3，-C(O)NRhRi，-CHRkNRiRh，-CHRkN(Rh)ORi，-CHRkN(Rk)NRhRi，-CHF2，-CHCl2，-CH(Cl)CO2H，-CHRkN(Rk)C(O)NRhRi，-CHRkC(NORk)C(O)NRhRi，-CHRkNHSO2Rk，-CHRkNHP(O)(ORi)ORh，-CHRkP(O)(ORh)(ORi)其中Ra、Rh、Ri和Rk的定义同上。
二价碳的代表例子是-CN，-C≡C-H，-C≡C-CH3，-C≡C-CH2OH-C≡C-C6H5，-C≡C-CH2NHCO2-C(CH3)3
三价碳的例子为-CH-N-CH3，
，
R3也可为通过磷原子连接的有机残基。这类合适的基团可由
所代表，其中Rh和Ri的定义同上。
每个的代表性例子是-P(O)(OCH3)2，P(O)(OCH2CH3)2，-P(O)(OCH(CH3)2)2，-P(O)(OH)2，-P(O)(OCH2C6H5)2，-P(O)(O-4-乙酰氨苯基)2，
R4是氢或易于除去的酰胺氮的保护基团，如(但不局限于这些)，三取代甲硅烷基，较好的基团为三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、三异丙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基及叔丁基二苯甲硅烷基;
R5是氢或易于除去的合适的羧基保护基团。较好的例子是诸如甲基、乙基、正丙基、叔丁基的直链或支链低级烷基;诸如2，2，2-三氯乙基的低级卤代烷基;诸如甲氧基甲基、乙氧基甲基，低级脂族烷氧基甲基，诸如脂族乙酰氧基甲基、异丁酰氧基甲基或戊酰氧基甲基的酰氧基甲基;诸如1-甲氧基羰氧基乙基、1-乙氧基羰氧基乙基的1-(低级烷氧基)羰氧基乙基，诸如苄基、对-甲氧基苄基、邻-硝基苄基或对-硝基苄基的芳烷基;二苯甲基;2-苯并[C]呋喃酮基，诸如三甲基甲硅烷基或叔-丁基二甲基甲硅烷基或2-三甲基甲硅烷基乙基的甲硅烷基;诸如烯丙基、2-氯-2-丙烯基、2-丁烯基，3-甲基-2-丁烯基或2-肉桂基的烯丙型基团;
X选自氧、硫或与氧水解成等价的基团。与氧水解等价的合适基团为亚胺，X＝NR6，其中R6＝H，诸如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基的直链或支链(C1-C6)低级烷基，诸如叔丁基二甲基甲硅烷基的三烷基甲硅烷基;一种肟，X＝NR7，其中R7为OH，诸如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基或叔丁氧基的直链或支链低级烷氧基;诸如三甲基甲硅烷氧基、叔丁基二甲基甲硅烷氧基、苯基二甲基甲硅烷氧基或苯基二叔丁基甲硅烷氧基的甲硅烷氧基。
与上述阐述相应的是，X代表腙，其中X＝N-NR8R9，R8和R9各自选自氢、低级烷基(C1-C6)、苄基、苯基、CO2R5(其中R5的定义同上)，或者R8和R9与氮原子一起形成有5或6个原子的环烷基。下面是代表N-NR8R9的例子N-NH2，NNHCH3，NNHCH2CH3，NNHCH(CH3)2，NN(CH3)2，NN(CH2CH3)2，NN[CH(CH3)2]2，N-1吡咯烷基，N-1-哌啶基，N-4-吗啉基，N-NH(C6H5)，N-N(CH3)C2H5，N-N(C6H5)2，N-NH(CH2C6H5)，N-N(CH2C6H5)2，N-NH(CO2-叔丁基)，N-NH(CO2-4-硝基苄基)，N-NH(CO2CH2C6H5)，N-N(CO2CH2C6H5)2，N-N(叔丁基二甲基甲硅烷基)2;
在诸如四氢呋喃或二氯甲烷的溶液中，在-70-50℃温度范围，较好地在0-40℃最佳温度范围下用诸如盐酸的合适酸和/或四氯化钛来处理新颖的4-烷基取代氮杂环丁酮Ⅰ和Ⅱ来的制得本发明的碳杂青霉烯Ⅲ和碳杂头孢烯Ⅳ，试剂间的接触时间视所用的氮杂环丁酮类型而定，常在1-240分钟范围内。
根据下列反应式可制得本发明的新颖4-烷基氮杂环丁酮Ⅰ和Ⅱ。
在反应流程式1的步骤1中，使用文献方法制得的式Ⅴ的醛与磷酸阴离子Ⅵ接触以形成相应链衍生的加合物Ⅶ，其中R1、R2、R4和R5的定义同上，R11是烷基或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基或叔丁基;诸如苄基或二苯甲基的苯基取代烷基;任意被如甲基、乙基和丙基的1-3个碳原子基团取代的苯基，如苄基或二甲苯基。R12是诸如三甲基甲硅烷基或叔丁基二甲基甲硅烷基的取代甲硅烷基;如乙酰、丙酰基的低级脂族酰基或如苄羰基或4-硝基苄羰基的芳烷基羰基的酰基。R10是诸如锂、钠或钾的金属离子。R11和R12的较好基团是甲基和叔丁基二甲基甲硅烷基。
用Nakamura在Tetrahedron Letters，22卷，第663-666页(1981)中的条件作为全部转换的代表性条件使反应流程Ⅰ中的醛Ⅴ和膦酸酯阴离子Ⅵ进行反应。
在反应流程Ⅰ的步骤2中，于合适的溶剂中，如(但不局限于此)，在四氢呋喃、二乙醚、二甲氧乙烷、二噁烷、甲苯，带有四氢呋喃的二氯甲烷较好，使乙烯醚加合物Ⅶ用适当的卤代源处理，如甲(但不局限于用这些)溴、N-溴代琥珀酰亚胺、碘、N-碘代琥珀酰亚胺，较好地用带有溴的N-氯代琥珀酰亚胺。对于1当量乙烯醚Ⅶ较好地用1.1当量卤代源的过量卤代剂。反应浓度常保持在0.2摩尔范围内以限制试剂Ⅶ。
在-70℃-40℃温度范围内，最适当在-70-0℃温度范围内，用适当的卤代源于合适的溶剂中处理乙烯醚取代的氮杂环丁酮Ⅶ。试剂的接触时间常为1-120分钟，在5-10分钟时可产生所需的产物。
经采用常规现有技术的顺序，包括过滤、洗涤、色谱层析之类后处理而使反应产物Ⅷ(其中R1、R2、R4、R5的定义同上)进行分离。卤代产物Ⅷ的得率为60-95%。所得反应产品Ⅷ，其中R1、R2、R4、R5似以前定义，HAl＝F、Br及I在反应式Ⅰ步骤3中，酮酯Ⅷ中的卤素被合适的亲核基团R3所取代。在适当的溶剂和温度范围内，使Ⅷ与R3-H类的共轭碱接触而形成产物酮酯Ⅸ。在适当的无水溶液中，如(但不限于此)在四氢呋喃、二甲氧基乙烷、乙腈、二甲基甲酰胺中，用适当的碱，如(但不限于此)，用锂、钠或钾二(三甲基甲硅烷基酰胺)、氢氧化钠、氢化钠、三乙胺、二异丙基乙胺、1，8-二偶氮二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、如甲基锂或丁基锂的烷基铝在-70-20℃温度范围下处理R3-H而形成R3-H的共轭碱。
然后使卤代酮酯Ⅷ与制得的R3-H的共轭碱进行反应。上述过程可按所述的顺序进行或者使适当的碱与R3-H及卤代酮酯Ⅷ进行反应。
相当于试剂Ⅷ，可用过量R3-H试剂的共轭碱，一般的比例为1.1-1。对于限制使用试剂Ⅷ，反应溶度常为0.2-1.0摩尔。步骤3所述的全部过程是该技术领域人员公知的常规反应类型。该反应类型的代表性总结在N.DeKimpe和R.Verhe于“The Chemistry of α-Haloketones，α-Haloaldehyds和α-Haloimines，”S.Patai和Z.Rappaport编辑.，John Wiley & Sons 1988，第1-368页中可被发现。用现有技术中的常规技术包括稀酸洗涤、稀释、过滤、水洗涤、色谱层析、结晶之类使反应流程Ⅰ中的步骤3的产物Ⅸ分离出来。产物得率为20-95%范围。产物Ⅸ中，R1-5的定义如上。
在式Ⅸ中，R1和R4各自选自上述列出的基团，较好的是R1为1-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧基乙基、1-(三甲基甲硅烷氧基乙基)、1-(烯丙氧基羰基氧基)乙基、1-(苄氧基羰基氧基)乙基或1-(4-硝基苄氧基羰基氧基)乙基，R4为叔丁基二甲基甲硅烷基、三甲基甲硅烷基或三乙基甲硅烷基。通过许多常规的方法，如对于碱式甲硅烷基基团进行酸水解，对于碱式羧酸盐的保护基团的另两种基团进行催化还原反应。
在反应流程Ⅰ的步骤4中，R1较好为1-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧基乙基，R4较好为叔丁基二甲基甲硅烷基的酮酯Ⅸ，通过现有技术的标准过程，即使酮酯Ⅸ与氟化氢在乙腈-水溶剂中进行反应从而依次水解成1-羟乙基及N-H。下面列出R.F.Newton等，Tetrahedron Letters(1979)第41，3981-3982页的综述方法。从该步骤中得到40-90%产物Ⅹ，然后用包括采用诸如碳酸氢钠稀溶液的弱碱进行中和，萃取，用水洗涤，色谱层析及结晶的常规分离技术进行分离。重要的是应当注意到在一些情况中根据式Ⅸ中R1和R4的性质，反应流程Ⅰ，步骤4中的酸去保护可能不是必需的，因而，酮酯Ⅸ适于闭环，这在反应流程Ⅰ的步骤5中进行讨论。
在反应流程Ⅰ的步骤5中，在-100-40℃温度下于合适的溶剂中使Ⅹ化合物与适当的酸反应。当可采用任何合适的温度时，较好地可用-20-30℃温度以消除不需要的副反应。
可用于步骤5的合适酸为水溶液或非水溶液，它包括-四氯化钛-三氯化钛-异丙氧化钛-带有通式TiAy(OR13)x的碱式酸钛盐，其中R13是有1-4个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基;诸如苄基的苯基取代烷基。A为氟或氯，x和y为0，1，2，3和4，但x和y必须等于4。
-盐酸-氢溴酸-氢碘酸-硫酸-硝酸
-三氟乙酸-带有通式SnAx(OR13)y的碱式甲锡烷基酸，其中A、R13、x和y的定义同上。
-三氯化铁-四氯化锆-三氟化硼-氢氟硼酸-氯化锌、溴化锌-卤化镁、包括氯化镁、溴化镁和碘化镁。
-具有通式AlAa(R14)b的碱式酸铝，其中A为氯或氟;R14是甲基、乙基或丙基;a和b的值为0-3范围内，但a加b必须等于3。
在“Modern synthetic Reactions”，H.House，W.A.Ben-jamin，Inc.，Menlo Park，CA 1972，.中所揭示的其它强酸也可被合适的使用。
所使用的合适溶剂及混合溶剂可为无水或至少部分水溶液。一些合适的溶剂及混合溶剂为-四氢呋喃(THF)及TMF/水-二甲氧基乙烷(DME)及DME/水-二乙醚、二异丙醚-二噁烷-丙酮及丙酮/水-乙腈及乙腈/水-甲醇及甲醇/水-乙醇及乙醇/水-丙醇及异丙醇-苯及甲苯
-N，N-二甲基甲酰胺-N，N-二甲基乙酰胺-N-甲基吡咯烷酮-乙酸及乙酸/水-三氟乙酸-二氯甲烷-氯仿-1，2-二氯乙烷-四氯化碳-乙酸乙酯溶剂的用量为能有效地溶解酮酯X的量。一般地说，在以酸为媒介的闭环反应以形成式Ⅲ的化合物中使用X溶液的范围为0.05-2.0摩尔，较好的浓度为0.15-0.5摩尔。
在-100-40℃温度范围，较好地在-20-0℃下，在0.02小时-1小时内，较好在0.15小时下于氩气氛或氮气氛的惰性气压下使反应流程Ⅰ，步骤5中的酮酯X与1.1-5当量，较好为3当量合适的进行反应。
在加入1-5当量弱碱后(其碱性为pH＝8-10，如碳酸氢钠或碳酸氢钾)，接着将温度调至0-20℃，然后用现有技术中常规的技术，包括洗涤、结晶和/或色谱层析从而分离出反应产物Ⅲ。纯化产物Ⅲ的得率范围为40-80%。
在所需的通式Ⅲ的碳杂青霉烯形成后，用诸如加溶剂分解法。化学还原或氢化的常规方法可任意地除去这些中间产物中的羧基保护基团R5。当使用诸如对-硝基苄基、苄基或二苯甲基作为保护基团时，可在诸如二噁烷-水-乙醇，四氢呋喃-二乙醚缓冲液、四氢呋喃-磷酸氢二钾-异丙醇之类的合适溶剂中，在1-4个大气压的氢气下，有诸如在炭上的钯、氢氧化钯、氧化钯之类的氢化催化剂存在下，于20-40℃温度下或反应0.2-4小时下而除去这类保护基团。诸如2，2，2-三氯乙基可通过温和锌还原反应除去。通过使用包括钯化合物及三苯基膦的混合物的催化剂，在诸如四氢呋喃、二氯甲烷或二乙醚中的合适的非质子传递溶剂中可除去烯丙基保护基团。相似的是，通过该技术领域已知的方法可除去其它常规的羧基保护基团。
这样，在步骤6中，根据将通式Ⅲ的碳杂青霉烯酯的酯基团的性质及化学反应性进行去封闭以形成通式Ⅺ的碳杂青霉烯，其中R2和R3的定义同上。步骤6中的产物分离方法与所用的去封闭方法不同。但在该转化形成中所用的所有方法之后都是包括色谱层析和冻干的常规技术。
通常分离的碳杂青霉烯Ⅺ是碱金属盐，其中R15是锂离子、钠离子或钾离子或为水溶性两性离子，从而根据R3取代基的性质，R15代表阴离子组份的内盐配对物。
R5为诸如乙酰氧基甲基，新戊酰氧基甲基、甲氧基甲基等的生理学上可在体内水解的酯的式Ⅲ化合物可直接用于缩主而不必进行去封闭，因这类酯在体内的生理条件下可水解。
反应流程Ⅰ的变体使其它方法也可制得酮酯Ⅸ，这些制备如反应流程2所示
在反应流程2的步骤1中，以六甲基磷三酰胺为媒介使氮杂环丁酮醛Ⅴ与式Ⅻ的三氯乙酸酯进行缩合(其中R5的定义同上)，从而产生了式ⅩⅢ的羟基二氯酯，其中R1、R2、R4和R5的定义同上。用于该步骤中的反应条件与J.Villieras等，Bull Chem Soc France 898页(1971)中所述相似的转化的条件相似。
在反应流程式2步骤2中，使式ⅩⅢ的羟基二氯酯与合适的碱在合适的溶剂中接触从而制得式ⅩⅣ的α-氯-α，β-环氧酯。适于形成α-氯-α，β环氧酯ⅩⅣ的碱包括(但不局限于)二(三甲基甲硅烷基酰胺)锂、钠或钾，氢化钠，二异丙基氨化锂，哌啶锂及叔丁基氧化钾，合适的溶剂包括四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二乙醚、二甲基甲酰胺、乙腈、甲苯及二氯甲烷。相应于ⅩⅢ，过量碱的比例依次为1.1-2.0∶1较好。反应浓度常保持在0.2-1.0摩尔的范围内以限制反应试剂ⅩⅢ。在-20-20℃的温度下进行从ⅩⅢ至ⅩⅣ的转化，碱与ⅩⅢ的接触时间根据所用的碱常为0.1至12小时。
经过一系列步骤，首先用诸如乙酸或磷酸二氢钾的1M水溶液的稍过量弱酸猝灭反应，接着用该领域的常规技术，包括过滤、洗涤，结晶，色谱层析等使反应产物ⅩⅣ得以分离。
在反应流程式2，步骤3中，在适当的溶剂中及温度范围下用R3-H的亲核共轭碱(其中R3的定义同上)使式ⅩⅣα-氯-α，β-环氧酯打开。在诸如四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二乙醚、乙腈、甲苯、二噁烷或二甲基甲酰胺的合适的无水溶剂中，用合适的碱，如(但不局限于这些)二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂，钠或钾，氢化钠，氢氧化钠，叔丁氧钾、三乙胺，二异丙基乙胺，1，8-二氮杂双环[5.4.0]-十一碳-7-烯(DBU)，如甲基正丁基-或仲丁基锂，甲基溴化镁或乙基溴化镁来处理R3-H从而形式R3-H的共轭碱。形成共轭碱的合适温度根据R3-H种类为-70-20℃的范围内。
然后让α-氯-α，β-环氧酯ⅩⅣ与R3-H共轭碱接触。上述步骤3的方法可按顺序进行或可替换的是让合适碱与R3-H共轭物及α-氯-α，β-环氧酯ⅩⅣ进行接触。另一种同样有效的替换方法是如上所述先形成R3-H的共轭碱，然后用该领域的常规技术分离并纯化该共轭碱，在配对碱与步骤3中的α-氯-α，β-环氧酯ⅩⅣ接触前先形成和分离出共轭碱的一个优点在于使产物分离及纯化阶段中的副产物更少些。
在反应流程式2的步骤3中，相应于ⅩⅣ使用1.1-2.0∶1范围的过量的R3-H共轭碱。反应浓度常保持在0.2-1.0摩尔以限制反应试剂ⅩⅣ。反应温度根据R3-H共轭碱的亲核性常在-20-50℃。该类反应最好在氮气或氩的惰性气氛中进行。
步骤3的产物Ⅸ用反应流程式1中Ⅸ合成所注明的相似方法进行分离。
ⅩⅣ的另一种替换合成系从反应流程2步骤4开始。用K.Takai等，Bull Chem Soc Japan 53卷，1698(1980)所述的方法，在锌及二乙基氯化铝存在下于四氢呋喃溶剂中使醛与三氯乙酸酯Ⅶ进行接触以形成α-氯代丙烯酸酯ⅩⅤ，其中R1、R2、R4和R5的定义同上。该方法的得率范围根据R2、R4和R5的性质及然后的包括稀释、洗涤、色谱层析和/或结晶的常规技术为40-85%。
在反应流程2的步骤5中，α-氯丙烯酸酯ⅩⅤ被环氧化成α-氯-β-环氧酯ⅩⅣ。许多可用的环氧化剂和反应条件在这里是有用的。W.-Adam等在Tetrahedron Letters 31卷331-4(1990)的方法用二甲基二环氧乙烷以使与化合物ⅩⅤ中相似的缺电子双链环氧化。另外，M.Ashwell等在Tetrahedron 46卷，第21号7429-7442页(1990)可有效地转化成为少电子的双键，诸如使ⅩⅤ转化成ⅩⅣ。接着用常规技术进行分离和纯化，产物ⅩⅣ的得率视R2、R4和R5的性质而定，但常在45-85%范围内。
反应流程式3揭示了合成式ⅪⅨ烷基取代的α-酮酯，再环化成通式ⅩⅩⅢ的2-烷基取代的碳杂青霉烯的新颖的策略。
反应流程3
在反应流程3的步骤1中，醛Ⅴ与适当的Wittig反应试剂ⅩⅣ或ⅩⅦ进行接触以形成烯加合物ⅩⅧ。用于该步骤中的Wittig方法是将醛官能团转化成式ⅩⅧ代表的烯烃加合物的普通技术。H.O.House在“Modern Synthetic Reactions”W.A.Benjamin，Inc.Menlo Park，CA，1972，682-709页中揭示了用Wittig反应试剂ⅩⅣ或ⅩⅦ的配比及一般方法。
反应流程式3中未显示的烯烃加成物ⅩⅧ的另一种制备方法是通过醛Ⅴ与式CHCl2CO2R5的二氯乙酸酯进行碱催化反应(其中R5的定义同上)。A.Takeda等Bull Chem Soc Japan 43卷，2997(1977)的方法如下在式ⅩⅥ-ⅩⅧ中，R1、R2、R4和R11的定义同上。R16是任何合适的吸电子基团，如(但不局限于)-CO2R5，-C(Rh)＝NRi，-C(O)Ra，-C(S)Ra，-C(O)NRhRi，-C(S)NRhRi，-F，-Cl，-Br，CF3，-CCl3，-SO2Ra，-SORa，-P(O)(ORi)(ORh)，-P(O)(NRiRh)2，-NO2，-CN，-NC，-SO2NRhRi其中R5、Rh、Ri和Ra的定义同上;
R17是氢，适当取代的甲硅烷基，如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基，有1-5个碳原子的取代或非取代的直链或支链烷基，如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基;苯基取代的烷基，如苄基、苯基，这类烷基或苯基可任意地被氨基、(C1-C4)烷氨基、羟基、(C1-C3)烷氧基、巯基、(C1-C3)烷基硫代、氨磺酰基、氨甲酰基、硝基、氟、氯、溴、羧基及其盐和酯所取代;或是叙述R16的合适的吸电子基团。
也有其它替换的Wittig方法，它们与在步骤1中醛Ⅴ转化成烯烃ⅩⅧ同样成功。Knoevenagel反应可用作共轭碱形成通式R16-CHRk-R17的化合物的底物，其中Rk的定义同上，在这些应用中R16和R17都是吸电子官能团，Jones在Organic Reactions第15卷，204-599页(1967)中综述的方法阐述了上述的转换。
在化合物ⅩⅧ中，双键的几何构型可为E或Z;
在反应流程式3的步骤2中，使锂加合物ⅩⅨ(其中R5的定义同上)与ⅩⅧ接触以形成1，4-加成产物ⅩⅩ。在相似体系中的1，4-加成共轭物中使用锂加合物ⅩⅨ是现有技术中常见的，在J.L.Herrmann等，Tetrahedron Letters第28号，2599-2602页(1973)中揭示了代表性的实例。用引用文献中普通技术而使步骤2中的产物分离及纯化，产物的得率视R16和R17的性质为60-95%。
在反应流程式3的步骤3中，在二硫缩酮ⅩⅩ中的叔丁基二甲基甲硅烷基R4可通过该领域的标准方法，即在乙酸-四氢呋喃溶剂中使ⅩⅩ与叔丁基氟化铵接触而水解成相应的N-H官能团。根据Guchckonda等，J.Med.Chem30卷，871-880页(1987)的方法使产物分离和纯化，产物的得率范围为70-95%。在反应流程式1/步骤4中讨论了将ⅩⅩ转化成ⅩⅪ的另一种方法。
在反应流程式3，步骤4中，使化合物ⅩⅪ的二硫缩酮ⅩⅪ在丙酮/水溶剂系统中用N-溴代琥珀酰亚胺(NBS)水解成ⅪⅨ。该类水解在该领域中是常见的，该过程在E.J.Corey等，J.，Org，Chem第36卷，第23号，3553-60页(1971)中例举出来。用标准技术而使产物进行分离和纯化，产物ⅪⅨ的得率范围为80-90%。
在反应流程式的步骤5中，在合适的溶剂及温度范围下使酮酯ⅩⅫ与合适的酸接触以环化并形成碳杂青霉烯产物ⅩⅩⅢ，其中R2、R5、R16、R17和酸的定义同上。步骤5中的方法与反应流程式1的步骤5中所揭示的相似。
在步骤6中，根据其酯基团的性质及化学反应性而使通式ⅩⅩⅢ去封闭以形成通式ⅩⅩⅣ的碳杂青霉烯，其中R2、R15-R17的定义同上。产物的分离方法视所用的去封闭方法的不同而不同。但接着用于该转化的所有方法之后进行该领域的常规技术分离，包括色谱层析和冻干。
一般分离碳杂青霉烯ⅩⅩⅣ为碱金属盐，其中R15为锂、钠或钾离子。
与反应流程1、2和3不同的制备通式Ⅰ的4-烷基氮杂环丁酮的另一种方法如反应流程4所示。
在反应流程式4的步骤1中，使通式Ⅴ的醛与相应的二硫缩酮酯ⅩⅩⅤ的碱金属盐接触，经温和酸猝灭后形成羟基加合物ⅩⅩⅥ，其中R1、R2、R4、R5的定义同上，n＝1或2。实际的转化是现有技术常规的醇醛缩合的代表，使羟基二硫代缩酮产物ⅩⅩⅥ的非对映异构体可用常规技术进行分离，根据R2和R5的性质及n值，产物ⅩⅩⅥ的得率常为50-85%。
在反应流程式4的步骤2中，化合物ⅩⅩⅥ的羟基被官能团化成如化合物ⅩⅩⅦ中所示的诸如其甲苯磺酸酯(OTS)的相应离去基团(其中R1、R2、R4、R5和n的定义同上)。在-70-20℃，较好地在-20-0℃温度范围内于合适的溶剂中，如在四氢呋喃、二噁烷、二氯甲烷或二乙醚中使羟基化合物ⅩⅩⅥ与合适的强碱，如(但不限于)正丁基锂或甲基锂在诸如氩的惰性气氛中接触，然后将该中间产物烷氧化物与甲苯基磺酰氯(TsCl)接触而产生从甲苯磺酸酯衍生出来的产物ⅩⅩⅦ。产物ⅩⅩⅦ的得率范围根据R2、R5的性质及n的值为40-90%。
在反应流程式4的式3中，用N-溴代琥珀酰亚胺/丙酮/H2O系统而使化合物ⅩⅩⅦ的二硫缩酮官能团水解以形成酮酯ⅩⅩⅧ，其中R1、R2、R4、R5的定义同上。反应流程式4的步骤3的全部转化与反应流程式3的步骤4中所述的相似。在本转化中，产物ⅩⅩⅧ的得率为55-90%。
在反应流程式4的步骤4中，用合适的R3-H种类的亲核共轭碱代替对甲苯磺酸酯的离去基团以形成通式Ⅰ的酮酯，其中R1-R5的定义同上。反应流程式4的步骤4存在的全部转化与反应流程式1的步骤3中所述的细节均相似。根据R3-H的亲核共轭碱的性质，通式Ⅰ产物的得率范围为20-90%。
在反应流程式5中扼要地探讨了式ⅩⅩⅩⅢ的综合方法，其中R1、R3、R4、R5和X的定义同上，R19是H或CH3，化合物ⅩⅩⅩⅢ与通式Ⅰ的化合物相似，不同点仅在于与通式Ⅰ中的R2相比，R19有更特定的定义。
在反应流程式5的步骤1中，在诸如四氢呋喃、二甲氧基乙烷、二乙醚、甲苯、二噁烷、二甲基甲酰胺的合适溶剂中，使式ⅩⅩⅨ的取代氮杂环丁酮与在乙腈上的酯碱金属共轭碱ⅩⅩⅩ接触，其中R18为锂、钠、钾或镁。使式ⅩⅩⅩⅣ酯与合适的碱，如二(三甲基甲硅烷基)酰胺锂、钠或钾、二异丙基酰胺锂、氢化钠或氢化钾;诸如甲基锂、正丁基锂、仲丁基锂的烷基锂;诸如甲基溴化镁和乙基溴化镁的烷基卤化镁;甲氧化钠、叔丁氧化钾进行接触而形成共轭碱ⅩⅩⅩ。所需碱的量可视相应的化合物ⅩⅩⅩⅣ中的性质而定。较好的是当X＝N-OH时，相应于ⅩⅩⅩⅣ需2当量碱。共轭碱ⅩⅩⅩ的产生是在诸如四氢呋喃、二乙醚或二甲基甲酰胺的合适的无水溶剂中于-70-0℃温度范围下于诸如氩的惰性气氛下进行。
相应于氮杂环丁酮ⅩⅩⅨ，较好地过量反应试剂ⅩⅩⅩ的比率范围为1.0-3.01。反应浓度常保持在0.2-1.5摩尔以限制反应试剂ⅩⅩⅨ，反应试剂ⅩⅩⅨ和ⅩⅩⅩ的总反应时间可不同，但一般在0.25-4小时范围内。用该领域的常规技术，包括稀酸中和，稀释，水溶液洗涤，色谱层析和/或结晶从而使反应产物ⅩⅩⅪ分离。
在反应流程式5的步骤2中，式ⅩⅩⅪ的羟基化合物被脱氢成式ⅩⅪⅨ的烯烃，其中R1、R3-R5、R19和X的定义同上。最后在诸如四氢呋喃、二甲氧基乙烷、乙腈、二氯甲烷或二甲基甲酰胺的合适溶剂中，于-30-50℃的反应温度范围内进行脱水。仲醇R19＝H及叔醇(R19＝CH3)，即以ⅩⅩⅪ表示，它们的脱水可在种种酸的存在下，如在五氧化磷、氯化锌、碘化镁、三氟化硼醚合物或无机酸水溶液的存在下，使如通式Ⅰ代表的仲醇(R19＝H)和叔醇(R19)＝CH3)脱水。该技术是该技术领域常用的，在J.March于“Advanced Organic Chemistry”John Wiley和Sons，New York 1985，901-906页所述的更易于理解。
产物ⅩⅪⅨ的分离和纯化是常规技术，如使产物与无机酸水溶液接触从而使存在于产物ⅩⅪⅨ中的肟(X＝NOH)水解成相应的α-酮酯官能团，用诸如乙酸乙酯的有机溶剂稀释，用水洗涤，经色谱层析和/或结晶。分离所得的产物ⅩⅪⅨ是E和Z几何异构体的混合物，其比例视脱氢步骤中所用的酸及R19和R3而定。
在反应流程式5的步骤3中，用合适的反应条件使ⅩⅪⅨ的共轭双键还原。饱和烷基氮杂环丁酮产物ⅩⅩⅩⅢ可以是带有R19和R3碳原子上的任何可能的非对映异构体的混合物(R1、R3、R5和R19的定义同上)。许多合适的反应条件是该领域中已知的，以使诸如将ⅩⅪⅨ的α，β-不饱和羰基化合物进行还原，在T.Tsuda等，J.Org，Chem，第51卷537-540页(1986)的例子中使用二异丁基氢化铝方法，它是在六甲基磷酰三胺的存在下依赖甲基亚铜(I)催化剂的方法。另一种有用的方法是Y.D.Vankar等在Syrth Commun17卷，第2号，181-187页(1987)所述的，它将碘化钠/三甲基甲硅烷基氯混合物用作步骤3中的转化。用上述方法的产物分离包括常规技术，如用温和酸猝灭，稀释，用水洗涤，色谱层析和/或结晶。
制备反应流程式5中的通式ⅩⅩⅩⅢ的α-酮酯的另一种有用方法如反应步骤4中所示。在该顺序中，ⅩⅩⅪ的醇被直接还原成ⅩⅩⅩⅢ。使仲醇(ⅩⅩⅪ中的R19＝H)和叔醇(ⅩⅩⅨ中的R19＝CH3)还原是该领域的常见技术。在D.H.R.Barton等于J.Chem.Soc.Perkin Trans I，1574-78页(1975)中例举了还原仲醇的方法。另一方面，叔醇所要求的条件稍有不同用草酰氯、N-羟基哌啶-2-硫酮，在催化量的叔丁基硫醇存在下)，D.M.R.Barton等，J.Chem.Soc.，Chem.Commun，，774-5页(1984)中的方法可作为ⅩⅩⅪ直接还原成ⅩⅩⅩⅢ的合适例子，在此条件下R19＝CH3较好。按常规技术使产物进行分离。
制备通ⅩⅩⅩⅢ的α-酮酯的最直接方法如反应流程式5的步骤5所示。在该一步方法中，在合适的溶剂及温度范围下使式ⅩⅩⅩⅤ的氮杂环丁酮与碱金属共轭碱ⅩⅩⅩ接触以形成产物ⅩⅩⅩⅢ，其中R1、R3-R5、R19和X的定义同上，R20可为任何合适的离去基团，例如(但不局限于)I、Br、OSO2CH3、OSO2-4-甲苯基、OCOCH3、OCOCF3、OP(O)(OPh)2。相应于氮杂环丁酮ⅩⅩⅩⅤ，较好的是用比率范围为1.0-5.01的过量反应试剂ⅩⅩⅩ。反应浓度常保持在0.2-3摩尔以限制反应试剂ⅩⅩⅩⅤ，反应试剂ⅩⅩⅩⅤ和ⅩⅩⅩ的总接触时间在0.25-4小时间。用于步骤5的取代反应中的合适溶剂为四氢呋喃、二甲氧乙烷、二噁烷、二甲基甲酰胺及二甲亚砜。反应温度的范围为-30-50℃。用常规方法分离纯化产物ⅩⅩⅩⅢ，常规方法包括用温和酸的水溶猝灭反应，让粗的反应混合物和酸充分接触而使肟水解成产物ⅩⅩⅩⅢ的α-酮酯，用诸如乙酸乙酯的有机溶剂稀释，用水洗涤，色谱层析和/或结晶。
在式ⅩⅩⅩⅢ中，R1和R4各自选自上述所列出的基团。较好的是R1为1-(叔丁基二甲基)甲硅烷氧乙基，R4是叔丁基二甲基甲硅烷基。可用许多常规技术以除去这些类型的保护基团，但最有效的是根据R.Newton等在Tetrahedron Letters第41号3981-3982页(1979)中所综述的方法使用在乙腈-水溶剂中的氟化氢。以除去保护基团。
在与反应流程式1步骤5所述的相似方法中，使α-酮酯ⅩⅩⅩⅢ环合成碳杂青霉烯产物，其中R2等于上述所定义的R19。产物的分离和纯化与反应流程式1，步骤5中所述的常规技术相同。
反应流程式6展示了制备式ⅪⅣ的碳杂青霉烯的方法。在反应流程式6的步骤1中，使通式Ⅴ的醛在四氢呋喃溶剂中于0℃下与所得的甲氧基亚甲基三苯基磷烷内鎓盐用常规技术接触以形成产物ⅩⅩⅩⅧ的两种几何异构体。使反应流程式6的步骤2中的乙烯醚ⅩⅩⅩⅧ，它在四氢呋喃溶剂中于25℃下用稀无机酸水解成相应的醛ⅩⅩⅩⅨ，其中R1、R2和R4的定义同上。使一条碳链同源的方法是相似于J.Org.Chem.，40卷，1989页(1975)中所述的常规技术。
反应流程式6中的步骤是以醛ⅩⅩⅩⅨ为起始的，即步骤3-8中所有的实验参数，分离及纯化条件与反应流程式1中步骤1-6中所揭示的依次相似，其中R1-R20、X、酸等也同上所定义。
很明显在式Ⅱ和Ⅳ范围内的特定产物可形成光学异构体及其差构向异构体。
本发明也包括这类光学异构体及差向异构体。例如，当Ⅱ和Ⅳ中的6-取代基为1-(丁基二甲基)甲硅氧烷乙基时，这类取代基可为R或S构型，R构型则较好。同样，碳杂青霉烯核的构型可为SR或5S及6R或6S，5R，6S是较好的构型。
在前述合成碳杂青霉烯及碳杂头孢烯抗菌素的流程反应图叙述中，应当明白在选择准确的反应参数时是在一定可选择的范围内的。通过详细列出等当量的溶剂系统、温度范围、保护基团及所用反应试剂的范围而表明了其自由度及广度。
通过下述实施例可进一步明白本发明的化合物及其制备方法，但这些实施例不能限制本发明。
实施例11，3-二硫戊环-2-丙酸，β-[[1-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-2-[氮杂环丁基]甲基]甲酯，[2R-[2α(R＊和S＊)，3β(R＊)]]-将682mg1，3-二硫戊环-2-羧酸苄酯(Gazz.Chim.Ital.，120(3)，165-70，1990)溶于9.3ml四氢呋喃并在氩气氛下冷至-78℃。向冷却的混合物中滴加入二(三甲基甲硅烷基)氨基化锂(3.1ml的1M四氢呋喃溶液)。在-78℃下搅拌30分钟后，将2-丁烯酸、4-[1-[(1，1-二甲乙基)二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[(1，1-二甲乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-2-氮杂环丁烷基]-甲酯，[2R-[2α(E)，3β(R＊)]](1.14克)作为在4.6ml四氢呋喃中的溶液向内滴加。1小时后，通过加入5ml10%乙酸而使反应猝灭，用乙酸乙酯稀释。分层后，有机层用水洗涤两次用盐水洗涤一次。用无水硫酸镁干燥并过滤后，浓缩所得的溶液，粗制油经在硅胶上的快速色谱层析用己烷中的15%乙酸乙酯洗脱，所得的化合物是非对映异构体的混合物(1.4g，80%)。也可根据Tetrahedron lett 24卷3251-4页(1983)所揭示的来制备该产物。
1H NMR(CDCl3)主要异构体d 7.33(br，s，5H)，5.18(ABq，2H)，4.1(m，1H)，3.65(s，3H)，3.52(m，1H)，3.4-3.2(m.4H)，2.9(m，1H)，2.8-2.7(m，2H)，2.33(dd，1H)，1.84(br t，1H)，1.48(t，1H)，1.1(d，3H)，0.92(s，9H)，0.85(s，9H)，0.2-0(4s，每个3H).少量异构体d 7.32(br s，5H)，5.22(d，1H)，5.1(d，1H)，4.15(m，1H)，3.9(m，1H)，3.6(s，3H)，3.4-3.2(m，4H)，3.0-2.9(m，2H)，2.5(dd，1H)，2.35(dd，1H)，2.21(m，1H)，1.38(m，1H)，1.19(d，3H)，0.9(s，9H)，0.85(s，9H)，0.2-0(4s，每个3H)。
实施例22-氮杂环丁烷丁酸，3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-β-[2-(苯甲氧基)-羰基]-1，3-)二硫戊环-2-基)-甲酯，[2R-[2α(R＊和S＊)，3β(R＊)]]-将实施例1中制得的化合物(504mg)置于8.3ml二氯甲烷中，并在冰浴中冷却，用冰醋酸(0.064ml)进行处理，然后用四丁基氟化铵(1.1ml的1M四氢呋喃溶液)进行处理。搅拌10分钟后，移去冰浴，再让混合物搅拌20分钟。然后用二乙醚稀释反应物，接着用饱和碳酸氢钠溶液洗涤两次。用盐水洗涤一次后，有机物用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。所得的油再经在硅胶上的快速色谱层析用在己烷中的30%乙酸乙酯洗脱。分离出两种非对映异构体。
少量异构体95.8mg;主要异构体;271mg;总得率366.8mg(87%)。1H NMR(CDCl3)d主要异构体7.35(br m，sH)，5.95(br s，1H)，5.20(s，2H)，4.12(m，1H)，3.67(s/m，4H)，3.4-3.2(m，4H)，3.0(m，1H)，2.83(dd，1H)，2.65(m，1H)，2.35(dd，1H)，1.9(m，1H)，1.6(m，1H)，1.15(d，3H)，0.85(s，9H)，0.05(s，6H).
实施例3戊二酸，3-[[3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-2-氮杂环丁烷基]甲基]-[2R-[2α(R＊和S＊)，3(3(R＊)]]-将N-溴代琥珀酰亚胺(748mg)溶于10ml97.3丙酮H2O中并冷至-10℃，向该冷混合物中加入在100ml丙酮中的实施例2所述的二硫戊环(298mg)(在多于5分钟时间内加入)。让水浴温度温持续并至10℃，在该温度下搅拌30分钟。然后反应物用10%硫代硫酸钠猝灭并搅拌至脱色。混合物用乙酸乙酯稀释并分层。有机层用1M碳酸氢钠溶液洗涤一次，用盐水洗涤一次，并用无水硫酸镁干燥。粗制的α-酮酯经快速色谱层析用在己烷中的30%乙酸乙酯洗脱而纯化以得到150mg(58%)的无色油状产物。
1H NMR(CDCl3)d 7.35(m，5H)，5.95(br s，1H)，5.35(d，少量异构体)，5.30(s，2H)，5.14(d，少量异构体)，4.1(m，1H)，3.75(m，1H)，3.63(s，少量异构体)，3.6(s，3H)，3.57(m，1H)，2.88(dd，1H)，2.75(m，1H)，2.55(dd，1H)，2.05(m，1H)，1.76(m，1H)，1.15(d，3H)，0.86(s，少量异构体)，0.84(s，9H)，0.05-0(3S，6H)。
实施例41-氮杂双环[3.2.0]庚-2-烯-3-乙酸，6-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-7-氧基-2-[(苯基甲氧基)羰基]-，甲酯，[5R-[5α，6β(R＊)]]-将浓盐酸(0.350ml，37%)加至4ml二氯甲烷中。当在2ml二氯甲烷中的实施例3中所述的α-酮酯加入时，使该混合物迅速搅拌。搅拌20分钟后，用乙酸乙酯稀释反应物并用1M碳酸氢钠溶液猝灭。有机层用盐水洗涤一次并用无水硫酸镁干燥。过滤及浓缩后，残留物经快速色谱层析用在己烷中的20%乙酸乙酯洗脱。得到纯的碳杂青霉烯的量为78.4mg(35%)。
IR(cm-1)17801H NMR(CDCl3)d 7.46-7.25(m，5H)，5.26(ABq，2H)，4.2(m，2H)，3.85(d，1H)，3.7(s，3H)，3.6(d，1H)，3.15(m，1H)，2.95(m，1H)，1.15(d，3H)，0.96(s，9H)，0.09(s，6H)。
实施例5丙二酸，[2-[1-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-2-氮杂环丁烷基]亚乙基]-，二甲酯，[2R-[2α，3β(R＊)]]-用W.Lehnert，Tetrahedron Letters，54号4723-4724页，1970中所述的方法来制备标题化合物。将四氯化钛溶液(52ml的1M二氯甲烷溶液)在氩气氛下加至100ml冰冷的无水四氢呋喃中。向所得的亮黄色淤浆中滴加入2-氮杂环丁烷乙醛、3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-1-(三乙基甲硅烷基)-[2R-[2α，3β(R＊)]]-(10g)(如EP 37081A1所述进行制备)及丙二酸二甲酯(3g)要35ml无水THF中的混合物。当加料完成后(10分钟)，迅速滴加入吡啶(8.4ml)。20分钟后，除去冰浴，让混合物搅拌15小时。反应物用乙酸乙酯稀释，用水猝灭并分层。有机层用水洗涤一次，用饱和碳酸氢钠洗涤一次及盐水洗涤一次。所得的有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得的残留物通过塞有硅胶60过滤，用在己烷中的20%乙酸乙酯洗脱而使所得的残留物纯化。得到的标题化合物为褐色晶体，10g(77%)。
1H NMR(CDCl3)d 6.99(t，1H)，4.13(m，1H)，3.84(s，3H)，3.79(s，3H)，3.73(m，1H)，2.87(m，2H)，2.53-2.45(m，1H)，1.16(d，3H)，0.96(s，9H)，0.87(s，9H)，0.24(s，3H)，0.23(s，3H)，0.07(s，3H)，0.04(s，3H)。
实施例6丙二酸，[2-[1-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-2｜氮杂环丁烷基]-1-[2-[(苯甲氧基)羰基]-1，3-二硫戊环-2-基]乙基]-，二甲酯，[2R-[2α(R＊和S＊)，3β(R＊)]]-在氩气氛下将1，3-二硫戊环-2-羧酸苄酯(106mg)溶于1.6ml无水四氢呋喃中并冷却至-78℃。向该溶液中加入二三甲基甲硅烷基氨化锂10.53ml，1M四氢呋喃溶液)。30分钟后，滴加入在0.8ml无水四氢呋喃中的实施例5中制得的二酯(200mg)。加料完成后，使反应搅拌15分钟，然后用10%稀乙酸猝灭。混合物用乙醚/水稀释并分层。有机层用水及盐水各洗涤一次，并用硫酸镁干燥。经过滤并浓缩后使所得的残留物经在硅胶上的色谱层析用20%在己烷中的乙酸乙酯洗脱。所得的标题化合物的总量为279mg(94%)。使非对映异构体的混合物部分分离。
1H NMR(CDCl3)主要异构体d 7.37(m，5H)，5.21(s，2H)，4.14(m，1H)，3.90(d，1H)，3.73(s，6H)，3.4-3.26(m，6H)，2.93(m，1H)，2.49(m，1H)，1.34(m，1H)，1.19(d，3H)，0.92(s，9H)，0.87(s，9H)，0.23(s，3H)，0.16(s，3H)，0.06(s，3H)，0.04(s，3H)，少量异构体d 7.36(m，5H)，5.31(d，1H)，5.16(d，1H)，4.26(m，1H)，4.04(d，1H)，3.96(br，d 1H)，3.71(s，3H)，3.69(s，3H)，3.39-3.24(m，5H)，3.02(m，1H)，2.25(m，1H)，1.97(dd，1H)，1.28(d，3H)，0.95(s，9H)，0.89(s，9H)，0.26(s，3H)，0.16(s，3H)，0.08(s，3H)，0.05(s，3H)。
实施例71，3-二硫戊环-2-羧酸，2-[2-[1-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-2-氮杂环丁基]-1-羟乙基]苯甲酯，[2R-[2α(R＊或S＊)，3β(R＊)]]-在氩气氛下使1.45克1，3-二硫戊环-2-羧酸苄酯(J.Org.Chem.，452-9，1978)在20ml无水四氢呋喃中冷却至-78℃并用双三甲基甲硅烷基氨化锂(6.3ml，1.0M的四氢呋喃溶液)滴加处理。在-78℃下搅拌30分钟后，滴加入醛(2-氮杂环丁烷乙醛)，3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基]1-(三乙基甲硅烷基)-，[2R-[2α，3β(R＊)]]-)在10ml无水四氢呋喃中的物质。加料后，让反应混合物搅拌30分钟。用10%乙酸水溶液使反应在-78℃下猝灭并温热至室温。反应混合物用乙酸乙酯稀释并分层。有机层用水洗涤3次并用盐水洗涤一次。用无水硫酸镁干燥并过滤后，真空除去溶剂以得到结晶泥，使其用10%在己烷中的酸乙酯稀释并在冰中冷却。收集晶体并用10%在己烷中的乙酸乙酯然后用己烷淋洗。真空干燥得到2.04g(61%)白色晶体。该产物是相应于标题化合物的单个非对映体。
M.P.170-172℃1H NMR(CDCl3)d 7.38(br s，5H)，5.27(s，2H)，4.08-4.02(m，2H)，3.75(br d，1H)，3.16(t，2H)，2.90(d，1H)，2.68(m，3H)，2.02-2.05(m，2H)，1.83(br，q，2H)，1.22(d，3H)，0.94(s，9H)，0.89(s，9H)，0.21(s，3H)，0.20(s，3H)，0.08(s，3H)，0.07(s，3H).
实施例81，3-二硫戊环-2-羧酸，[2-[1-(乙酰氧基)-2-[1-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-2-氮杂环丁烷基乙基]-，苯甲酯，[2R-[2α，3β(R＊)]]-将实施例7中制得的醇(0.340g)溶于5ml吡啶中并用乙酸酐(1ml)处理。然后加入4-二甲基氨基吡啶(0.05g)，让反应在室温下搅拌15小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释，用10%盐酸洗涤两次，用盐水洗涤一次。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。所得的残留物经在硅胶上的色谱层析用在己烷中的20%乙酸乙酯洗脱。分离得到的标题化合物为0.348g(96%)的无色油。
实施例92-氮杂环丁烷丁酸，β(乙酰氨基)-1，-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-α，4-二氧基-，苯甲酯，[2R-[2α-3(3(R＊)]]-将N-溴代琥珀酰亚胺(0.714g)在9.8ml97.3丙酮水中的溶液冷却至-10℃并用实施例8制得的二硫戊环(0.37克在3ml丙酮中)的溶液处理。然后让反应物温热至8℃，保持30分钟。反应物用10%亚硫酸钠猝灭并用乙酸乙酯稀释。分层后，有机层用1M碳酸氢钠和盐水各洗涤一次。用无水硫酸镁干燥并过滤后，真空除去溶剂。所得的残留物经色谱层析用30%在己烷中的乙酸乙酯洗脱得到0.227g(70%)所需的α-酮酯的无色油。
1H NMR(CDCl3)d 7.36(m，5H)，5.4(br，d，1H)，5.29(ABq，2H)，5.21(ABq，少量异构体)，4.95(m，少量异构体)，4.29(少量异构体)，4.1(m，1H)，3.74(m，1H)，3.6(m，少量异构体)，2.83(m，1H)，2.7(m，少量异构体)，2.18(m，1H)，2.09(s，3H)，1.94(s，少量异构体)，1.88(m，1H)，1.1(d，3H)，0.9(s，9H)，0.84(s，9H)，0.1-0(4s每个3H).
实施例101，3-二硫戊环-2-羧酸，2-[2-[1-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-2-氮杂环丁烷基]-1-羟乙基]-，苯甲酯，[2R-[2α(R＊或S＊)，3β(R＊)]]-在氩气氛下使1.37g1，3-二硫戊环-2-羧酸苄酯(Gazz.Chim，Ital.，120(3)，165-70，1990)在20ml无水四氢呋喃中的溶液冷至-78℃并用二(三甲基甲硅烷基)氨化锂(6.4ml的1M四氢呋喃溶液)处理。40分钟后，迅速滴加入醛即2-氮杂环丁烷乙醛，3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-1-(三乙基甲硅烷基)，[2R-[2α，3β(R＊)]]-(2.0g)在10ml四氢呋喃中的物质。在-78℃下搅拌35分钟后，反应物用5ml 10%乙酸猝灭，再除去冰浴，反应混合物用水和乙酸乙酯稀释并分层。有机层然用用盐水洗涤一次。用无水硫酸镁干燥，过滤。浓缩得到浅黄色油状结晶，它在己烷中成浆并在冰中冷却。收集得到1.29g(40%)标题醇的单个非对映体的结晶。
MP＝133-136℃1H NMR(CDCl3)d 7.35(m，5H)，5.27(ABq，2H)，4.2-3.95(m，2H)，3.77(m，1H)，3.5-3.27(m，4H)，2.94(m，1H)，2.63(dd，1H)，2.08(m，1H)，1.62(t，1H)，1.20(d，3H)，0.93(s，9H)，0.88(s，9H)，0.21(s，3H)，0.20(s，3H)，0.08(s，3H)，0.06(s，3H)。
实施例111，3-二硫戊环-2-羧酸，2-[2-[1-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-4-氧基-2-氮杂环丁烷基]-1-[[(4-甲苯基)磺酰基]氧基]乙基]-，苯甲酯，[2R-[2α，3β(R＊)]]-在氩气氛下使实施例10所得的醇(1.29g)溶于12ml无水四氢呋喃中，并用24ml无水二乙醚稀释。使混合物冷至-78℃，滴加入正丁基锂(1.54ml，1.6M己烷溶液)进行处理。几分钟后，一次加入固体对-甲苯磺酰氯(0.433g)。在-78℃下使反应搅拌45分钟，然后在30分钟内逐步温热至0℃。反应用水猝灭并用乙酸乙酯稀释。分层后，有机层用水和盐水各自洗涤一次。用硫酸镁干燥并过滤后，除去溶剂得到1.66g粗制甲苯磺酸酯的暗黄色油。
1H NMR(CDCl3)d 7.8(d，2H)，7.37(br s，5h)，7.3(d，2H)，5.26(d，1H)，5.2(d，1H)，5.07(d，1H)，4.24(m，1H)，3.9(m，1H)，3.4-3.15(m，4H)，2.9(m，1H)，2.42(s，3H)，2.33(m，1H)，1.9(m，1H)，1.26(d，3H)，0.91(s，9H)，0.88(s，9H)，0.18(s，3H)，0.10(s，3H)，0.06(s，3H)，0.01(s，3H)。
实施例122-氮杂环丁烷丁酸，1-[(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-β-[[(4-甲苯苯基)磺酰基]-氧基-α，4-二氧基-，苯甲酯，[2R-[2α，3β(R＊)]]-使N-溴代琥珀酰亚胺(1.52g)溶于19ml 973丙酮水中并冷却至-5℃，在5分钟内将实施例11所制得的二硫戊环(0.831g)在7ml丙酮中的物质滴加进去。加料后，让水浴温热至10℃保持40分钟。在10℃下用10%亚硫酸氢钠使反应猝灭并搅拌至橙色消失。用乙酸乙酯和水稀释使其分层。有机层然后用1M碳酸氢钠和盐水洗涤。用硫酸镁干燥、过滤及浓缩后所得的残留物经在Biosil A上的色谱层析纯化。得到几乎无色油的标题化合物0.239g(32%)，它是非对映体的混合物。
1H NMR(CDCl3)d 7.78(m，4H)，7.44-7.28(m，14H)，5.47(m，1H)，5.38(d，1H)，5.3(ABq，2H)，5.14(d，1H)，4.88(m，1H)，4.13(m，2H)，3.7(m，2H)，2.85(m，1H)，2.66(m，1H)，2.44(d，6H)，2.3(m，1H)，2.18(m，1H)，2.0-1.8(m，2H)，1.10(d，3H)，1.04(d，3H)，0.9(m，36H)，0.1-0(m，24H)。
实施例132-氮杂环丁烷丁酸，1-[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]-3-[1-[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]乙基]-α，4-二氧基-β-[(苯甲基)硫代]-，苯甲酯，[2R-[2α(R＊和S＊)，3β(R＊)]]-在氩气氛下使苄基硫醇(0.07ml)在4.2ml无水四氢呋喃中的溶液冷至0℃。向冰冷混合物中加入二(三甲基甲硅烷基)氨化钠10.406ml的1M四氢呋喃溶液)。15分钟后，滴加入实施例12中制得的对甲苯磺酸酯(0.238g)在2.8ml无水四氢呋喃中的溶液。搅拌20分钟后，用水使反应猝灭并用乙酸乙酯稀释。有机层用盐水洗涤并用无水硫酸钠干燥。过滤并浓缩得到粗制产物的非对映体混合物。经在硅胶上的色谱层析用在己烷中的20%乙酸乙酯洗脱而分批分离。所得的标题化合物的总量为0.122g。
1H NMR(CDCl3)快异构体d 7.47-7.22(m，10H)，5.35(ABq，2H)，4.05(m，1H)，3.77(dd，1H)，3.60(ABq，2H)，3.39(m，1H)，2.53(m，1H)，2.33(m，1H)，1.55(m，1H)，0.94(s，9H)，0.83(s，9H)，0.21-.02(4s，每个3H)慢异构体d 7.45-7.16(m，10H)，5.4(d，1H)，5.27(d，1H)，4.18-3.96(m，2H)，3.8(m，1H)，3.57(d，1H)，3.43(d，1H)，2.79(m，1H)，2.5-1.99(m，2H)，1.08(d，3H)，0.95(s，9H)，0.87(s，9H)，0.25-0.04(4s，每个3H)。
实施例14乙酸，(二甲氧基氧膦基)羟苯甲酯用E.Nakamnra(Tet.Let.22卷，1981，663页)的操作过程制备标题化合物，用催化的对-甲苯磺酸处理乙醛酸苄酯(4.9g)和二甲基亚磷酸酯在20ml苯中的物质。混合物用Dean-Stark气阀使混合物回流1小时30分钟。冷却后，浓缩反应物，残留物经在硅胶上的色谱层析上用30%乙酸乙酯的己烷溶液至100%乙酸乙酯洗脱。所得的醇4.9g是浅黄色油。
1H NMR(CDCl3)d 7.45-7.30(m，5H)，5.3(ABq，2H)，4.65(br d 1H)，3.9-3.7(4s，br s，7H).
实施例15乙酸，(二甲氧基氧膦基)[[(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基]氧基]-，苯甲酯通过使3.66g实施例14中所述的醇溶于二甲基甲酰胺(13ml)中并加入叔丁基二甲基甲硅烷基氯(2.21克)及咪唑(2.27g)而使实施例14中的醇进行甲硅烷基化。在室温下搅拌1小时30分钟后，反应物用二乙醚稀释，用水洗五次，用盐水洗一次并用无水硫酸镁干燥。过滤并浓缩得到4.88克标题化合物的近似无色的油。
1H NMR(CDCl3)d 7.45-7.3(m，5H)，5.25(ABq，2H)，4.67(d，1H)，3.81(d，3H)，3.77(d，3H)，0.91(s，9H)，0.09(s，3H)，0.085(s，3H)。
实施例16乙酸，(二甲氧基氧膦基)-羟基-，(4-硝基苯基)甲酯该标题化合物用实施例14所述的方法进行制备。使在25ml苯中的对-硝基苄基乙醛酸酯(4.32g)和二甲基亚磷酸酯(2.0ml)用作为催化的对-甲苯磺酸进行处理。用Dean-Stark气阀使混合物回流1小时30分钟。冷却后，真空除去溶剂。所得的结晶团在乙酸乙酯中成浆并过滤，得到3.48g白色晶体。
1H NMR(CDCl3)d 8.30(d，2H)，7.73(d，2H)，5.42(ABq，2H)，4.91(d，1H)，3.75(2d，6H).
实施例17乙酸，(二甲氧基氧膦基)〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕-，(4-硝基苯基)甲酯使实施例16中制得的醇(3.48g)溶于12ml二甲基甲酰胺，用1.81g叔丁基二甲基甲硅烷基氯和1.86g咪唑进行处理。在室温下搅拌2小时后，反应物用50%乙酸乙酯/二乙醚稀释并用水洗涤五次，用饱和碳酸氢钠和盐水各洗涤一次。用硫酸镁干燥和过滤后，真空除去溶剂以得到3.90g淡黄色结晶的甲硅烷基化的产物。
1H NMR(CDCl2)d 8.23(d，2H)，7.59(d，2H)，5.35(ABq，2H)，4.71(d，1H)，3.84(d，3H)，3.61(d，3H)，0.91(s，9H)，0.11(s，3H)，0.09(s，3H).
实施例182-丁烯酸，4-1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-氧基〕，苯甲酯，〔2R-〔2α(E)，3β(R＊)〕〕-在氩气氛下将在60ml无水四氢呋喃中的实施例15中制得的Horner-Emmors试剂冷却至-40℃，并用二(三甲基甲硅烷基)氨化锂(0.311ml的1M四氢呋喃溶液)处理。5分钟后，滴加入醛2-氮杂环丁烷乙醛，3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-1-(三乙基甲硅烷基)-，〔2R-〔2α，3β(R＊)〕〕-在0.4ml四氢呋喃中的物质，让冰浴逐步温热至0℃(30分钟)。反应物用Et2O稀释并用水猝灭。有机相用水和盐水各洗涤一次，并用无水硫酸镁干燥。过滤及真空浓缩后，粗制残留物经硅胶用10%在己烷中的乙酸乙酯洗脱进行过滤而纯化。
得率160mg(95%)几乎无色油状物，E乙异构体的混合物＝8218(从NMR中得知)
1H NMR(CDCl3)d 7.43-7.25(m，5H)，6.0(t，1H，少量Z异构体)，5.45(t，1H)，5.2(s，2H)，4.1(m，1H)，3.7(m，1H)，3.0-3.1(m，1H)，2.8(m，1H)，2.58(m，1H)，1.14(d，3H)，1.09(d，3H，少量Z异构体)，0.94(s，9H)，0.88(s，9H)，0.87(s，9H)，0.2(s，6H)0.06(s，12H).
实施例192-戊烯酸，4-〔1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕-2-氮杂环丁基〕-2-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕-，苯甲酯，〔2R-〔2α〔S＊-(E)，3β(R＊)〕〕-通过实施例18所述的方法使用替换的醛即2-氮杂环丁烷乙醛、1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕〔2R2α(R＊)，3β(R＊)〕〕-而制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)d 7.36(m，5H)，5.45(d，1H)，5.18(s，2H)，4.06(t，1H)，3.64(m，1H)，3.5(br s，1H)，2.88(dd，1H)，1.26(d，3H)，1.05(d，3H)，0.91(s，9H)，0.88(s，18H)，0.19-0.0(m，18H).
实施例202-戊稀酸，4-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮杂环丁基〕-2-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕-，(4-硝苯基)甲酯，〔2S-〔2α(S＊-E)，3β(S＊)〕〕-E/Z比率88∶12通过实施例18所述的方法用2-氮杂环戊烷乙醛作替代醛，1-〔〔1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕〔2R2α(R＊)，3β(R＊)〕〕及用实施例17所制得的Horner-Emmons反应试剂而制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)E异构体d 8.2(d，2H)，7.6(d，2H)，5.5(d，1H)，5.27(s，2H)，4.07(m，1H)，3.64(m，1H)，3.52(m，1H)，2.88(m，1H)，1.27(d，3H)，1.06(d，3H)，0.92(s，9H)，0.91(s，9H)，0.89(s，9H)，0.21(s，3H)，0.1(s，3H)0.09(s，3H)，0.87(s，3H)，0.07(s，3H)，0.06(s，3H)，Z异构体d 8.2(d，2H)，7.49(d，2H)，6.07(d，1H)，5.28(q，2H)，4.09(m，1H)，3.56(m，1H)，3.18(m，1H)，2.93(dd，1H)，2.5(d，3H)，1.08(d，3H)，0.95(s，9H)，0.92(s，9H)，0.89(s，9H)，0.17(s，3H)，0.165(s，3H)，0.16(s，3H)，0.14(s，3H)，0.09(s，3H)，0.06(s，3H).
实施例212-氮杂环丁烷丁酸，β-溴代-1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-C-甲基-α，4-二氧基-，(4-硝苯基)甲酯，〔2S-〔2α〔S＊(R＊)及S＊(S＊)〕，3β(S＊)〕〕-在氩气氛及冰浴中使实施例20中的甲硅烷基烯醇醚(38.1mg)溶于0.5ml无水四氢呋喃。向该溶液中滴加入溴(0.004ml)。搅拌15分钟后，反应物用10%硫代硫酸钠猝灭并用乙酸乙酯稀释。用盐水洗涤一次后，有机层用无水硫酸镁干燥并过滤。所得的浓缩后的残留物经硅胶上的快速色谱层析(20%在己烷中的乙酸乙酯)纯化。纯化的溴化物可定量地得到非对映体的混合物(4∶1)。
1H NMR(CDCl3)d 8.26(d，2H)，7.59(d，2H)，5，48-5.36-(ABq和d，3H)，5.05(d，少量异构体)，4.12-4.02(m，1H)，3.67(t，1H)，3.43(m，1H)，2.87(m，少量异构体)，2.58(m，1H)，1.25(d，3H)，1.18(d，3H)，1.08(d，少量异构体)，0.98(s，少量异构体)，0.91(s，9H)，0.89(s，9H)，0.88(s，少量异构体，0.33，0.26，0.07(3s，少量异构体)，0.21(s，3H)，0.13(s，3H)，0.1(s，3H)，0.06(s，3H).
实施例222-氮杂环丁烷丁酸，β-溴代-1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷基)氧基〕乙基〕-α，4-二氧基-，苯甲酯，〔2R-〔2α，3β(R＊)〕〕-通过实施例21所述的方法，用实施例18所得的甲硅烷基烯醇醚替代用于实施例21中的甲硅烷基烯醇醚而制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)d 7.40(m，5H)，5.35(ABq，2H)，4.95(dd，1H)，4.15(m，1H)，3.85(m，1H)，2.76(m，1H)，2.46(m，1H)，2.17(m，1H)，1.26(d，3H)，0.96(s，9H)，0.92(s，9H)，0.26(s，3H)，0.22(s，3H)，0.11(s，3H)，0.10(s，3H).
实施例232-氮杂环丁烷丁酸，β-溴代-1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基-二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基-C-甲基-α，4-二氧基-，苯甲酯，〔2S-〔2α〔S＊(R＊)和S＊(S＊)〕，3β(S＊)〕〕-通过实施例21所述的方法用实施例19中所制得的甲硅烷基稀醇醚代替实施例21中所用的而制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)d 7.4(m，5H)，5.45-5.26(m，3H)，5.02(d，少量异构体)，4.08(m，1H和2H少量异构体)，3.67(t，1H)，3.44(m，1H)，2.86(m，少量异构体)，2.68-2.5(m，1H+1H少量异构体)，0.97(s，少量异构体)，0.9(s，9H)，0.89(s，9H)，0.88(s，少量异构体)，0.31，0.24，0.09，0.07(s，少量异构体)，0.2(s，3H)，0.12(s，3H)，0.09(s，3H)，0.06(s，3H).
实施例242-氮杂环丁烷丁酸，1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基-氧基〕乙基〕-C-甲基-α，4-二氧基-β-〔(苯基甲基)硫代〕-，苯甲酯，〔2S-〔2α〔S＊(R＊或S＊)〕，3β(S＊)〕〕-在氩气氛下将实施例23所制得的溴化物(0.483g)溶于6.5ml无水四氢呋喃中并用苄基硫醇(0.1ml)处理。将三乙胺(0.12ml)加入混合物中，使反应物在室温下搅拌20分钟。用乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠猝灭后，有机层用水及盐水各洗涤一次。经硫酸镁干燥，过滤并浓缩后所得的残留物经硅胶上的色谱层析用10%在己烷中的乙酸乙酯洗脱。分离得到两种非对映体0.078g少量异构体及0.365g大量异构体。总得率0.443g(86%)。
IR(纯净物)1744cm-11H NMR(CDCl3)d 7.44-7.17(m，10H+少量异构体)，5.32(s，2H)，5.28(s，少量异构体)，4.23(d，少量异构体)，4.14(m，1H)，4.09(m，1H)，3.83(d，1H)，3.59(d，1H)，3.36(d，1H)，2.66(m，1H)，2.45(m，1H)，1.15(d，3H)，1.03(d，3H)，0.93(s，9H)，0.89(s，9H)，0.21(s，3H)，0.16(s，3H)，0.08(s，3H)，0.05(s，3H).
实施例252-氮杂环丁烷丁酸，1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-C-甲基-α，4-二氧基-β-(苯基硫代)-，苯甲酯，〔2S-〔2α(S＊)，3β(S＊)〕〕-在氩气氛下用二异丙基乙基胺10.092ml)处理实施例23中制得的化合物(220mg)及硫代苯酚(0.04ml)在3ml无水四氢呋喃中的溶液。30分钟后反应用饱和和碳酸氢钠溶液猝灭并用乙酸乙酯稀释。有机层依次用水及盐水洗涤一次。用无水硫酸镁干燥、过滤并浓缩后，残留物经在硅胶上的色谱层析，用10%在己烷中的EtoAc洗脱，得到190mg(83%)的非对映体的混合物。
IR(纯净物)1744cm-1
1H NMR(CDCl3)d 7.45-7.24(m，10H)，5.3(ABq，2H)，4.39(m，1H)，4.30(d，1H)，4.17(m，1H)，2.84(m，1H)，2.36(m，1H)，1.16(d，3H)，1.02(d，3H)，0.94(s，9H)，0.93(s，9H)，0.24(s，3H)，0.19(s，3H)，0.11(s，3H)，0.09(s，3H).
实施例262-氮杂环丁烷丁酸，β-(环戊基硫代)-1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-α，4-二氧基-，苯甲酯，〔2R-〔2α(R＊和C＊)，3β(R＊)〕〕-在0℃及氩气氛下向实施例22中制得的溴化物(0.135g)在2ml无水四氢呋喃中的溶液内加入环戊基硫醇(0.026ml)。向该混合物中滴加入二(三甲基甲硅烷基)氨化钠(0.265ml，1M在四氢呋喃中的溶液)。15分钟后，反应用10%乙酸猝灭并用二乙醚稀释。有机层用水和盐水各洗涤一次。并用无水硫酸镁干燥。过滤和浓缩后，所得的残留物进行在硅胶上且用10%在己烷中的乙酸乙酯的色谱层析。所得的标题化合物是非对映体的混合物，0.1098(78%)1H NMR(CDCl3)d 7.41(m，10H)，5.33(2ABq，4H)，4.14(m，2H)，3.99(m，1H)，3.91(m，1H)，3.85(m，1H)，3.50(m，1H)，2.88(m，1H)，2.81(m，1H)，2.77(m，1H)，2.67(m，1H)，2.26(m，1H)，2.12(m，1H)，2.0-1.3(m，18H)，1.12(d，3H)，1.08(d，3H)，0.96(s，9H)，0.95(s，9H)，0.88(s，9H)，0.84(s，9H).
实施例272-氮杂环丁烷丁酸，1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-α，4-二氧基-β-(2-嘧啶基硫代)-，苯甲酯，〔2R-〔2α(R＊和S＊)，3β(R＊)〕〕-用与实施例26所述的相似方法(其中用2-巯基嘧啶代替环戊基硫醇)而制得标题化合物。
IR 1743cm-11H NMR(CDCl3)非对映体混合物d 8.38H-(少量，d，2H)，8.18(d，2H)，7.44-7.27(少量，m，10H)，6.99(少量，t，1H)，6.89(t，1H)，5.4(d，1H)，5.28(d，1H)，5.25(少量，ABq，2H)，5.18(少量，dd，1H)，4.85(dd，1H)，4.21(少量，m，1H)，4.1(m，1H)，3.8(m，1H)，3.63-(少量，m，1H)，3.02(少量，dd，1H)，2.94(dd，1H)，2.80(少量，m，1H)，2.3-2.04(m，2H)，1.89(少量，m，1H)，0.95(少量，s，9H)，0.93(s，9H)，0.85(少量，s，9H)，0.79(s，9H).
实施例282-氮杂环丁烷丁酸，1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基-β-〔(3-乙氧基-3-氧基丙基)硫代-C-甲基-α，4-二氧基-苯甲酯，〔2S-〔2α(S＊)，3β(S＊)〕〕-用与实施例24相似的方法(其中用3-巯基丙酸酯代替苄基硫醇)而制得标题化合物。
IR(纯净物)1741cm-11H NMR(CDCl3)非对映体混合物d 7.4(m，5H)，5.4-5.25(m，2H)，4.22-3.98(m，5H)，3.3-2.3(m，6H)，1.25(m，6H)，0.95(s，9H)，0.89(s，9H).
实施例291，2-吡唑烷二羧酸，4-〔〔1-〔1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基)-4-氧基-2-氮杂环丁基〕乙基〕-3-〔(4-硝苯基)甲氧基〕-2，3-二氧基丙基〕硫代〕-，二〔(4-硝苯基)甲基〕酯，〔2S，2α〔S＊(R＊)和S＊(S＊)〕，3β(S＊)〕-通过实施例26中所述的方法，用实施例21所得的溴化物及1，2-吡唑烷二羧酸，4-巯基-，双〔(4-硝苯基)甲〕酯而制得标题化合物。
IR(纯净物)1738cm-11H NMR(CDCl3)非对映体混合物d 8.35H-8.1(m，6H)，7.65-7.40(m，6H)，5.45-5.15(m，6H)，4.4-2.55(m，10H)，1.35-0.85(m，24H).
实施例302-氮杂环丁烷丁酸，β-(2-苯并噁唑基硫代)-1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-C-甲基-α，4-二氧基-，(4-硝基苯基)甲酯，〔3S-〔2(S＊)，3α(S＊)〕〕-用实施例26中所述的方法将实施例21中制得的溴化物来代替实施例26中所用的，并用2-巯基苯并噁唑代替环戊基硫醇。
1H NMR(CDCl3)大量异构体d 8.05(d，2H)，7.42(d，2H)，7.42(d，2H)，7.35(m，2H)，7.20(m，2H)，5.55(d，1H)，5.26(s，1H)，4.0(m，1H)，3.66(m，1H)，3.35(m，1H)，2.82(m，1H)，1.20(m，6H)，0.95(s，9H)，0.85(s，9H)，0.25-0(4s，每个3H).
实施例312-氮杂环丁基丁酸，1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-β-〔(2-羟乙基)硫代〕-C-甲基-α，4-二氧基-，(4-硝基苯基)甲酯，〔2S-〔2α〔β-R＊(或S＊)，C-S＊〕，3β(S＊)〕〕-通过实施例24所述的方法，用实施例21制得的溴化物替代实施例24中的溴化物，并用2-巯基乙醇代替环戊基硫醇。
1H NMR非对映体的混合物d 8.26(d，2H)，7.58(d，2H)，5.37(q，2H)，4.3-3.4(m，6H)，3.15-2.4(m，3H)，1.25(d，3H)，1.17(d，3H)，0.93(s，9H)，0.89(s，9H)，0.18(s，6H)，0.08(d，6H).
实施例32
1-氮杂双环〔3，2，0〕庚-2-烯-2-羧酸，6-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-甲基-7-氧基-2-(苯甲基)硫代〕-，苯甲酯，〔4R-〔4α，5β，6β(R＊)〕〕-将实施例24中所得的α-酮酯(0.129g)溶于3ml乙腈中并用三乙胺三氟化氢(0.21ml)处理。1小时后，反应通过倒入迅速搅拌的碳酸氢钠-乙酸乙酯混合物中而猝灭。分离出有机层，用水和盐水各洗涤一次。用硫酸镁干燥，过滤后，真空除去溶剂得到0.102g粗制的N-M-β-内酰胺。该材料可用于环合步骤而无需进一步纯化。
在氩气氛下将粗制的N-Hβ-内酰胺(0.102g)溶于1.3ml无水四氢呋喃中并用四氯化钛(0.735ml，1M在二氯甲烷中的溶液)进行处理。在室温下搅拌1小时45分钟后，将反应混合物倒入迅速搅拌的饱和碳酸氢钠-乙酸乙酯。然后使有机层用水洗涤一次，用盐水洗涤两次。用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩后所得的粗制残留物经在硅胶上的并用20%在己烷中的乙酸乙酯进行色谱层析。所得的纯碳杂青霉烯是白色结晶0.056g(56%)。
M.P.116-8℃1H NMR(CDCl3)d 7.47-7.28(m，10H)，5.28(ABq，2H)，4.20(m，1H)，4.18-4.04(m，3H)，3.30(m，1H)，3.19(m，1H)，1.23(2d，6H)，0.85(s，9H)，0.06(s，3H)，0.04(s，3H).
MS(FAB)537(M+)实施例331-氮杂双环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧基-3-(苯基硫代)-，苯甲酯，〔4R-〔4α，5β，6β(R＊)〕〕-将实施例25中制得的α-酮酯(0.0837g)在0.6ml乙腈中的物质加入4ml在乙腈中的10%氢氟酸。30分钟后将反应物倒入快速搅拌的乙酸乙酯-饱和碳酸氢钠溶液中。再加入饱和碳酸氢钠溶液直至原来雾状的溶液变为澄清为止。有机层用水洗涤一次，用盐水洗涤一次并用无水硫酸镁干燥。过滤并浓缩后得到0.053g浅黄色油的粗制的去保护的产物。在氩气氛下将粗产物溶于0.9ml无水四氢呋喃中并用四氯化钛处理(0.624ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液)。3小时后将反应混合物倒入快速搅拌的乙酸乙酯-饱和碳酸氢钠中。使混合物分层，有机层用盐水洗涤两次并用无水硫酸镁干燥。过滤并浓缩得到粗制的碳杂青霉稀，它经硅胶色谱层析(40%在己烷中的乙酸乙酯)，得到白色晶体的标题化合物(0.0143g)。
1H NMR(CDCl3)d 7.6-7.25(m，10H)，5.34(ABq，2H)，4.25-4.1(m，2H)，3.18(dd，1H)，3.06(m，1H)，1.29(d，3H)，0.96(d，3H).
实施例341-氮杂双环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，3-(环戊基硫代)-6-(1-羟乙基)-7-氧基-，苯甲酯，〔5R-〔5α，6α(R＊)〕〕-用实施例33中所述的方法从实施例26中的α-酮酯而制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)d 7.51-7.15(m，5H)，4.2(m，2H)，3.5-3.0(m，4H)，2.2-1.4(m，8H)，1.35(d，3H).
实施例351-氮杂双环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，3-(2-苯并噁唑基硫代)-6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧基，(4-硝基苯基)甲酯，〔4R-〔4α，5β，6β(R＊)〕〕-用实施例33所述的方法而从实施例26中的α-酮酯中制得标题化合物。
IR(纯净物)1773cm-11H NMR(CDCl3)d 8.25(d，2H)，7.65(d，2H)，7.40(m，2H)，7.15(m，2H)，5.55-5.30(ABq，2H)，4.46(m，1H)，4.30(m，1H)，4.00(m，1H)，3.40(m，1H)，1.35(d，3H)，1.15(d，3H).
实施例361，2-吡唑烷二羧酸，4-〔〔6-(1-羟基乙基)-4-甲基-2-〔(4-硝苯基)甲氧基〕羰基〕-7-氧基-1-氮杂双环〔3.2.0〕庚-2-烯-3-基〕硫代〕-，二〔(4-硝苯基)甲基〕酯，〔4R-〔4α，5β，6β(R)〕〕-用实施例33中所述的方法从实施例29的α-酮酯中制得标题化合物。
IR(纯净物)3500，1770cm-11H NMR(CDCl3)d 8.33-8.10(m，6H)，7.7-7.4(m，6H)，5.55-5.15(m，6H)，4.4-3.98(m，5H)，3.75-3.15(m，5H)，1.37(d，3H)，1.25(m，3H).
实施例371-氮杂双环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，6-(1-羟乙基)-3-〔(2-羟乙基)硫代〕-4-甲基-7-氧基，(4-硝苯基)甲酯，〔4R-〔4α，5β，6β(R＊)〕〕-用实施例33中所述的方法从实施例31的α-酮酯中而制得标题化合物。
1H NMR(CDCl3)d 8.22(d，2H)，7.65(d，2H)，5.38(q，2H)，4.25(m，1H)，3.84(m，1H)，3.29(m，1H)，3.05(m，5H)，1.38(d，3H)，1.24(d，3H).
实施例382-氮杂环丁烷丁酸，1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-α，4-二氧基-β-〔(苯甲基)硫代〕-，苯甲酯，〔2R-〔2α(R＊和S＊)，3β(R＊)〕〕-在室温下使实施例39所得的环氧化物(50mg)、苄基硫醇(0.05ml)用二乙基异丙基胺(0.05ml)在四氢呋喃(1.0ml)中的混合物搅拌22小时。经过硅胶的制备型薄层层析用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)而使产物分离。薄层层析及300MHz的NMR皮谱表明产物有两种与实施例13中所得的相同的非对映异构体。
实施例39环氧乙烷羧酸，2-氯-3-〔1-〔1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮杂环丁基〕乙基〕-，(4-硝苯基)甲酯，〔3S-〔2(S＊)，3α(S＊)〕〕-在-78℃(氩气氛下)将六甲基磷酰三胺(0.63ml)加至搅拌着的实施例5中所用的醛(1.39g)及三氯乙酸对硝基苄酯在10ml的四氢呋喃中的混合物内。在此温度下使反应混合物搅拌1.25小时，用0.20ml乙酸在1.0ml四氢呋喃中的溶液猝灭反应。反应用实施例41所述的进行，通过在硅胶上的色谱层析用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)的色谱层析纯化得到的所需的环氧化物。
1H NMR(CDCl3)d 8.24(d，2H)，7.55(d，2H)，5.35(s，2H)，4.12(m，1H)，3.68(m，1H)，3.42(d，1H)，2.40(m，1H)，1.35(d，3H)，1.15(d，3H)，0.95(s，9H)，0.85(s，9H)，0.20-0(4s，每个3H).
实施例402-丁烯酸，2-氯-4-〔1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮杂环丁基〕-苄酯，〔3S(S＊)〕-除了让反应混合物在室温下搅拌过夜外，其它用实施例45所列出的相同方法来制备所需的烯烃。
1H NMR(CDCl3)d 7.40(s，5H)，7.07(t，1H)，5.30(d，2H)，4.05(m，1H)，3.70(m，1H)，2.95-2.80(宽m，2H)，2.55(m，1H)，1.17(d，3H)，0.97(s，9H)，0.88(s，9H)，0.28-0(4s，每个3H).
实施例412-氮杂环丁烷丁酸，α，α-二氯-1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-β-羟基-4-氧基-，苯甲酯〔3S-〔3α(S＊)〕〕-在水浴中将六甲基二硅叠氮化锂(1.2ml的1.0M溶液)滴加至二氯乙酸苄酯(219mg)及实施例5中所用的醛于四氢呋喃(5ml)中的溶液内。使混合物在冰浴下搅拌1.0小时，然后用0.12ml乙酸猝灭。将反应混合物倒入0.5M磷酸二氢钾中，用乙酸乙酯萃取。有机相用盐水洗涤，干燥(硫酸镁)并蒸发至干燥。用己烷研磨残留物得到二氯羟基化合物，通过过滤进行收集。
1H NMR(CDCl3)d 7.38(s，5H)，5.31(d，2H)，4.26(m，1H)，4.06(m，1H)，3.73(m，1H)，2.88(d，1H)，2.71(t，1H)，2.18(m，1H)，1.79(m，1H)，1.22(d，3H)，0.95(s，9H)，0.88(s，9H)，0.23-0(4s，每个3H).
实施例42环氧乙烷羧酸，2-氯-3-〔〔1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮杂环丁基〕-甲基〕-，苯甲酯，〔3S-〔3α(S＊)〕〕-将实施例41所得的滤液蒸发至干，在硅胶上用乙酸乙酯∶己烷(1∶4)进行色谱层析得到环氧化产物。
1H NMR(CDCl3)7.32(s，5H)，5.19(d，2H)，4.07(m，1H)，3.72(m，1H)，3.40(m，1H)，2.88(m，1H)，2.17(m，1H)，2.01(m，1H)，1.08(d，3H)，0.90(s，9H)，0.80(s，9H)，0.2-0(4s，每个3H).
实施例43环氧乙烷羧酸，2-氯-3-〔〔1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮杂环丁基〕甲基〕-，苯甲酯，〔3S-〔3α(S＊)〕〕-在0℃及(氩气氛)下将六甲基二硅叠氮化钾(0.60ml的1.0M四氢呋喃溶液)加至羟基-二氯化合物(302mg)(如实施例41所述而制得)在2.5ml四氢呋喃中的溶液。让反应混合物冷却至-20℃并按实施例41所述的进行。如上的产物如300MHz NMR光谱所示与实施例39的产物相同。
实施例44环氧乙烷羧酸，2-氯-3-〔〔1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮杂环丁烷基〕-甲基〕-，苯甲酯，〔3S-〔3α(S＊)〕〕-用M.Ashwell等在Tetrahedron 217429(1990)所述的方法将实施例40中所述的烯烃转化成环氧化物。如300MHz NMR光谱所示，该化合物与实施例39中制得的物质相同。
实施例452-氮杂环丁烷丁酸，α，α-二氯-1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)-二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基-C-甲基-β-羟基-4-氧基，苯甲酯，〔3S-〔2(S＊)，3α(S＊)〕〕-在0℃下将用于实施例19中的醛(545mg)及三氯乙酸苄酯(414mg)在5ml四氢呋喃中的溶液加至锌(266mg)及二乙基氯化铝(0.38ml 1.8M溶液)在10ml四氢呋喃的搅拌着的混合物中(氩气氛)。在冰冷条件下再使混合物搅拌30分钟，然后加入乙酸乙酯和吡啶(0.30ml)。所得的混合物用1.0N盐酸、水和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥。蒸去溶剂后再进行硅胶色谱层析，用15%乙酸乙酯己烷洗脱以得到412mg羟基二氯化合物。
1H NMR(CDCl3)d 7.38(s，5H)，5.31(d，2H)，4.59-4.56(dd，1H)，3.96(m，1H)，3.47(m，1H)，3.34(dd，1H)，2.93(d，OH)，2.57(m，1H)，1.27(d，3H)，1.14(d，3H)，0.97(s，9H)，0.87(s，9H)，0.26-0(4s，每个3H).
改用D2O，结果d 2.93处的双峰消失，4.59-4.56处的峰成为宽的单峰。
实施例462-氮杂环丁烷丁酸，β-氰基-1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基-α，4-二氧基-，苯甲酯，〔2R-〔2α(R＊或S＊)，3β(R＊)〕〕-在氩气氛及室温下使实施例22所得的溴化物及18mg氰化钠在1ml二甲基甲酰胺中的溶液进行搅拌。用20ml乙酸乙酯稀释溶液并用1N盐酸、水及盐水进行洗涤。有机层用硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩成油状物质。在2000微米的硅胶板上，用己烷∶乙酸乙酯＝70∶30展开进行纯化得到60mg所需的产物。
C.I.M.S.M+559NMR(CDCl3)d 0.8(s，9H)，0.9(s，9H)，1.1(d，3H)，2.4(m，1H)，2.9(m，1H)，3.5(m，1H)，3.8(m，1H)，5.25(s，2H)，7.35(s，5H).
实施例472-氮杂环丁烷丁酸，β-氰基-3-(1-羟乙基)-α，4-二氧基-，苯甲酯，〔2R-〔2α(R＊或S＊)，3β(R＊)〕〕-使实施例46的溴化物90mg在5ml 10%在乙腈中的HF中的溶液在室温下搅拌30分钟。溶液用30ml乙酸乙酯稀释并用饱和碳酸氢钠和盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩得到47mg所需产物。
NMR(CDCl3)d 1.22(d，2H)，2.05(m，1H)，2.55(m，1H)，2.90(m，1H)，3.60(m，1H)，3.90(m，1H)，5.25(s，2H)，6.90(s，1H)，7.40(s，5H).
实施例482-氮杂环丁烷丁酸，1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-β-甲氧基-α，4-二氧基-，甲酯，〔2R-〔2α，3β(R＊)〕〕-，立体异构体。
使215mg实施例22中所得的溴化物及40mg二异丙基乙胺在3ml甲醇中的混合物在室温及氩气氛下搅拌4小时。溶液用乙酸乙酯稀释并依次用1N盐酸、饱和碳酸氢钠和盐水进行洗涤。有机层用硫酸镁干燥、过滤并真空浓缩以得到油状物。在硅胶柱层极上进行纯化，用己烷∶乙酸乙酯＝70∶30洗脱以得到99mg所需产物的白色固体。NMR表明非对映体的比率为4∶1。大量异构体为3.50d和3.75d(CDCl3)处的甲氧基吸收。
实施例49〔2S-〔2α，4α〔R＊(或S＊)〔1S＊，1〔2R＊，3R＊)-3(S＊)〕〕〕〕〕-2〔(二甲氨基)羰基〕-4-〔〔1-〔1-〔-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮杂环丁基〕-乙基-3-〔(4-硝苯基)甲氧基〕-2，3-二氧基丙基〕硫代〕-1-吡咯烷羧酸(4-硝苯基)甲酯及〔2S-〔2α，4α〔S＊(或R＊)〔1S＊，1〔2R＊，3R＊，3(S＊)〕〕〕〕〕-2-〔(二甲氧基)羰基〕-4-〔〔1-〔1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮杂环丁基〕乙基〕-3-〔(4-硝苯基)甲氧基〕-2，3-二氧基丙基〕硫代-1-吡咯烷羧酸(4-硝苯基)甲酯。
在0℃及氩气氛下用0.39ml三乙胺处理实施例23制得化合物(1.584g)在1.5ml无水三乙胺中的溶液，然后加入在5.5ml无水四氢呋喃中的(2S-顺)-2-〔(二甲氨基)羰基〕-4-巯基-1-吡咯烷羧酸(4-硝苯基)甲酯(用M.Sunagana等在J.Antibiotica，XL Ⅲ519-32(1990)所述方法而制得)(1.000g)。30分钟后反应混合物过滤，浓缩滤液得到油状物，将其在硅胶上进行色谱层析，用70-80%在己烷中的乙酸乙酯洗脱，分离得两种异构体的白色固体。
少量异构体301mg;大量异构体(极性较小)576mg;异构体混合物735mg;总得率1.612g(72.4%)。大量异构体
IR(纯净物)1660cm-1，1718cm-1和1740cm-1计算值(C44H65N5O12Si2S)C，55.97;H，6.94;N，7.42;Si，5.95;S，3.40测定值C，55.63;H，6.95;N，7.15;Si，5.71;S，3.321H NMR(CDCl3)d 8.23(m，4H)，7.52(m，4H)，5.24(m，4H)，4.61(m，1H)，4.05(m，4H)，3.33(m，1H)，2.97(m，8H)，2.55(m，2H)，1.81(m，1H)，1.16(m，6H)，0.91(m，18H)，0.24(m，6H)，0.07(m，6H)实施例50〔2S-〔2α，4α〔R＊(或S＊)〔1S＊，1〔2R＊，3R＊，-3(S＊)〕〕〕〕〕-2-〔(二甲基氨基)羰基〕-4-〔〔1-〔1-〔3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮杂环丁基〕乙基〕-3-〔(4-硝苯基)甲氧基〕-2，3-二氧基丙基〕硫代〕-1-吡咯烷羧酸(4-硝苯基)甲酯在室温及搅拌下用29滴三乙胺三氢氟化物处理实施例49制得的〔2S-〔2α，4α〔R＊(或S＊)〔1S＊，1〔2R＊，3R＊，-3(S＊)〕〕〕〕〕-2-〔(二甲氨基)羰基〕-4-〔〔1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮杂环丁基〕-乙基-3-〔(硝苯基)甲氧基〕-2，3-二氧基丙基〕硫代〕-1-吡咯烷羧酸(4-硝苯基)甲酯(444mg)在7.5ml乙腈中的溶液。反应混合物用饱和碳酸氢钠溶液猝灭并用乙酸乙酯萃取。有机层用水和盐水各洗涤一次并用无水硫酸镁进行干燥。过滤和浓缩后得到390mg(100%)的浅黄色油的产物。
1H NMR(CDCl3)d 8.25(m，4H)，7.50(m，4H)，5.95(d，1H)，5.15(m，4H)，4.65(m，1H)，4.10(m，4H)，3.40(m，1H)，3.0(m，8H)，2.5(m，2H)，1.9(m，1H)，1.1(m，6H)，0.82(m，9H)，0.05(m，6H).
实施例51
〔4R-〔3(3S＊，5S＊)，4α，5β(R＊)〕〕-3-〔〔5-〔(二甲氨基)羰基〕-1-〔〔(4-硝苯基)甲氧基〕羰基〕-3-吡咯烷基〕硫代〕-6-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-甲基-7-氧基-1-氮杂双环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸(4-硝苯基)甲酯在室温及氩气氛下，将四氯化钛(3.12ml的1.0M在二氯甲烷中的溶液)加至1.5ml无水四氢呋喃中。向该混合物中加入〔2S-〔2α，4α〔R＊(或S＊)-〔1S＊，1〔2R＊，3R＊，-3(S＊)〕〕〕〕〕-2-〔(二甲氨基)羰基〕-4-〔〔1-〔1-〔3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮杂环丁基〕乙基〕-3-〔(4-硝苯基)甲氧基〕-2，3-二氧基丙基〕硫代〕-1-吡咯烷羧酸(4-硝苯基)甲酯(0.329g)在2.5ml四氢呋喃中的混合物。30分钟后使反应混合物用冰冷却的饱和碳酸氢钠溶液及乙酸乙酯处理。水层用乙酸乙酯萃取。合并的有机层用盐水洗涤三次，用无水硫酸钠和无水硫酸镁干燥。过滤并浓缩以得到粗制碳杂青霉烯，经硅胶色谱层极(80%在己烷中的乙酸乙酯)纯化，得到浅黄色油的标题化合物(0.295g)77%。
计算值(C38H49N5O11SiS)C，56.21;H，6.08;N，8.63;Si，3.46;S3.95测定值C，55.66;H，6.02;N，8.03;Si，3.21;S，3.87IR(纯净物)1658cm-1，1711cm-1和1772cm-11H NMR(CDCl3)d 8.22(d，4H)，7.54(m，4H)，5.26(m，4H)，4.74(m，1H)，4.20(m，3H)，3.50(m，4H)，3.02(4s，6H)，2.72(m，1H)，1.95(m，1H)，1.25(m，6H)，0.87(s，9H)，0.07(m，6H).
实施例52〔4R-〔3βS＊，5S＊)，α，5β(R＊)〕〕-3-〔〔5-〔(二甲氨基)羰基〕-1-〔〔(4-硝苯基)甲氧基〕羰基〕-3-吡咯烷基〕硫代〕-6-(1-羟乙基)-4-甲基-7-氧基-1-氮杂双环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸(4-硝苯基)甲酯。
在氩气氛及搅拌下用冰醋酸(0.29ml)，然后用四丁基氟化铵(1.7ml，1M的四氢呋喃溶液)处理实施例51中制得的化合物(276mg)在6.2ml无水四氢呋喃中的物质19小时。反应混合物用乙酸乙酯稀释并用碳酸氢钠饱和溶液洗涤一次，用盐水洗涤两次。有机层用无水硫酸镁干燥，过滤并真空浓缩。所得的油然后经硅胶上的快速色谱层析用乙酸乙酯接着用10%在乙酸乙酯中的甲醇洗脱得到浅黄色固体的标题化合物(100mg)42%。
1H NMR(CDCl3)d 8.22(m，4H)，7.55(m，4H)，5.29(m，4H)，4.75(m，1H)，4.16(m，3H)，3.50(m，4H)，3.02(4s，6H)，2.68(m，1H)，1.97(m，1H)，1.37(d，3H)，1.27(dd，4H)MS(FAB)698(M+H)实施例53磷酸，〔3-〔1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-2-氮杂环丁基丁-1-丙基〕-，二甲酯，〔2R-〔2α(E)，3β(R＊)〕〕在氩气氛下向氢化钠(0.038g)在2.2ml无水苯的浆中滴加入四甲基亚甲烷二膦酸酯在2.2ml的无水苯中的溶液。搅拌10分钟后，滴加入2-氮杂环丁烷乙醛，3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-4-氧基-1-(三乙基甲硅烷基)-〔2R-〔2α，3β(R＊)〕〕-(10g)(EP 3708(A1所述的方法而制得)在2.2ml无水苯中的溶液。将所得混合物在室温下搅拌45分钟。然后用水猝灭反应并用盐水洗涤两次，用无水硫酸镁干燥，过滤并浓缩。得到蜡状浅黄色结晶的所需化合物0.549g(86%)1H NMR(CDCl3)d 6.75-6.55(m，1H)，5.8-5.6(dd，1H)，4.10(m，1H)，3.7(s，3H)，3.65(s，3H)，2.8-2.6(m，2H)，2.38(m，1H)，1.09(d，3H).
实施例541，3-二硫戊环-2-羧酸-2-〔2-(二甲氧基氧膦基)-1-〔〔1-〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基-4-氧基-2-氮杂环丁烷〕甲基〕乙基〕-，苯甲酯，〔2R-〔2α，3β(R＊〕〕-将1，3-二硫戊环-2-羧酸苄酯(2.15g)溶于10ml无水四氢呋喃中并在氩气氛下冷却至-78℃。向该混合物中滴加入8.96ml双(三甲基甲硅烷基)氨化锂(1M的四氢呋喃溶液)。搅拌15分钟后，滴加入实施例53制得的膦酸乙烯酯在11ml无水四氢呋喃中的溶液，在1个多小时内让所得的反应混合物逐步从-78℃温热至-25℃。用10%乙酸猝灭反应并用乙酸乙酯稀释。有机层用水和盐水洗涤一次。硫酸镁干燥并过滤后，粗制产物用硅胶的色谱层析用50%乙酸乙酯/己烷洗脱以得到1.58(53%)所需产物，为几乎无色的油。
1H NMR(CDCl3)d 7.35(m，5H)，5.2(ABq，2H)，4.2(m，1H)，3.9(m，1H)，3.7(2d，6H)，3.4-3.2(m，4H)，3.05(br s，1H)，2.65(m，1H)，2.2(m，1H)，2.0-1.6(m，3H)，1.07(d，3H).
实施例552-氮杂环丁基丁酸，β-〔(二甲氧基氧膦基)甲基〕-1〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕-3-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-α，4-二氧基-，苯甲酯，〔2R-〔2α，3β(R＊)〕〕-向28ml3%水在丙酮中的混合物中加入1.67gN-溴代琥珀酰亚胺，使所得的混合物冷却至-15℃。在9-10分钟内将实施例54中制得的二硫戊环化合物0.859g在14ml丙酮中的物质滴加进去。然后在30分钟内使反应物温热至-5℃，反应物用10%硫代硫酸钠猝灭，然后用乙酸乙酯和水稀释。有机层用1M碳酸氢钠和盐水各洗涤一次。经无水硫酸镁干燥、过滤和浓缩后，粗制产物经硅胶快速色谱层析用50%己烷/乙酸乙酯洗脱而纯化，得到无色油的标题化合物，经冷冻储藏它形成白色结晶。得率0.504g(65%)。
1H NMR(CDCl3)d 7.35(m，5H)，5.3(s，2H)，4.15(m，1H)，3.65-3.4(2d，m，8H)，2.8(m，1H)，2.4-2.2(m，1H)，2.0(m，1H)，1.8(m，2H)，1.15(d，3H).
实施例561-氮杂双环〔3.2.0〕庚-2-烯-2-羧酸，3-〔(二甲氧基氧膦基)甲基〕-6-〔1-〔〔(1，1-二甲基乙基)二甲基甲硅烷基〕氧基〕乙基〕-7-氧基-，苯甲酯，〔5R-〔5α，6α(R＊)〕〕-用0.650ml三乙胺三氢氟化物处理0.493g实施例55中制得的α-酮酯在12ml乙腈中的物质并在室温下搅拌30分钟，将反应物倒入快速搅拌着的乙酸乙酯和饱和碳酸氢钠水溶液的混合物。有机层用饱和碳酸氢钠、水和盐水各洗涤一次。用无水硫酸镁干燥并过滤后，浓缩溶液得到0.406g粗制的单甲硅烷化中间产物。
在氩气氛下将粗制产物溶于5.4ml无水四氢呋喃中，向内滴加入3ml四氯化钛溶液(1M在二氯甲烷中)。10分钟后将反应混合物倒入迅速搅拌着的乙酸乙酯/饱和碳酸氢钠溶液中。有机层用水、盐水各洗涤一次，然后用无水硫酸镁干燥。过滤及浓缩后，粗制产物(0.389g)经硅胶快速色谱层析用乙酸乙酯洗脱而纯化得到0.218g(55%)所需产物。
IR cm-117801H NMR(CDCl3)d 7.42-7.23(m，5H)，5.23(br s 2H)，4.22-4.05(m，2H)，3.7(2d，6H)，3.5-2.9(m，5H)，1.2(d，3H)，0.8(s，9H)，0.05(s，6H).
权利要求
1.一种化合物，其特征在于它是式I化合物
R1是氢、羟基(低级)烷基或被护的羟基(低级)烷基；R2是选自氢和(C1～C6)烷基所组成的基团；R3是氢，卤素，叠氮基，硝基，氰基，包括选自OCOCH3、OCOCF3、OSO2CH3、OSO2Ph、OP(O)(OPh)2部分的合适的离去基团；式-S(O)iRa部分，其中i=0，1，2，Ra可为氢、(C1～6)烷基、(C3～7)环烷基、(C2～C6)链烯基、(C2～C6)炔基、芳基、芳杂基、芳基(C1～C6)烷酰基、芳基羰基、芳杂基羰基、杂环基、杂环基、(C1～C6)烷基、稠杂环基(C1～C6)烷基、稠芳杂环基、稠芳杂环基(C1～C6)烷基、季铵化的芳杂基、季铵芳杂基(C1～C6)烷基、季胺杂环基、季胺杂环基(C1～C6)烷基、季胺稠杂环基(C1～C6)烷基、季胺杂环基(C1～C6)烷基、季胺稠芳杂基(C1～C6)硫代烷基，这些基团的任一个都能被(C1～C6)烷基、氨基、(C1～C6)烷酰氨基、单-、二-和三-(C1～C6)烷氨基、羟基、C1～C6烷氧基、巯基、C1～C6烷基硫代、芳杂基硫代、稠芳杂基硫代、芳基硫代、杂环基硫代、稠杂环基硫代、氨磺酰基、氨甲酰基、脒基、胍基、硝基、氟、氯、溴、羧基及其盐或酯、C1～C6烷酰氧基、芳基羰基、芳杂环羰基、杂环基羰基、稠杂环基羰基所取代，上述的杂环基、稠杂环基、芳杂基及稠芳基部分中的杂原子是选自1～4个氧、氮或硫原子，杂环、稠杂环、芳杂基及稠芳杂基部分的每个环包括5或6个原子，上述的季胺芳杂基、季胺芳杂基(C1～C6)烷基、季胺杂环基、季胺杂环基(C1～C6)烷基、季胺稠杂环、季胺稠杂环(C1～C6)烷基、季胺稠芳杂基、季胺稠芳杂基(C1～C6)烷基和季胺杂环基(C1～C6)硫代烷基部分中的杂原子是选自1～4个氧、氮或硫原子并必须至少含有1个氮原子且上述部分的每个环中包括5或6个原子；式-ORa的部分，其中Ra的定义同上；式-NRhRi，-N(Rh)ORi，-N(Rh)NRhRi
-NHP(O)Rh(ORi)其中Rh和Ri各自选自氢；取代或未取代的C1～C4烷基及有1～6个碳原子的环烷基，芳基，杂环基，杂环基(C1～C4)烷基，其中杂原子选自1～4个氧、氮和硫原子或Rh和Ri结合在一起形成5和6个环原子的环，其中Rh和Ri或它们连接形成的环残基可取代，其中的取代基选自由氨基、单-、双-和三(C1～C3)烷氨基、羟基、羧基、烷氧基、-SO2NH2苯基、苄基和烷氧基羰基所组成的组；其中Rk代表氢，取代或未取代的(C1～C3)烷基，(C1～C6)烯基，(C1～C6)炔基，杂环基和芳杂基，其中杂原子是选自1～4个氧、氮或硫原子，环部分有5或6个环内原子，其中Rk上的取代基选自氨基，单-、双-和三(C1～C3)烷氨基、羟基、羧基、氟、SO2NH2，羧酰氨基及烷氧基羰基；下式的部分-P(O)(ORi)(ORh)，-P(O)(NRhRi)2，
-P(O)(ORk)(NRiC(O)Rh)其中Rh，Ri和Rk的定义同上；下式的部分
-CH2NRiRh，-CH2N(Rh)ORi，CH2N(Rk)NRhRi，-CH2-F，-CH2Cl，-CHF2，-CH2Br，-CH2l，-CH2OCOCH3，-CH2N(Ri)C(O)Ri，-CH2-N(Rk)C(0)NRhRi，-CH2-C(NORk)C(ONRhRi，-CH2NHSO2Rk，CH2NHP(0)(ORi)(ORh)，-CH2P(O)(ORi)(ORh)，-CH2P(0)(NRhRi)，-CHRkNRiRh，-CHRkN(Rh)ORi，-CHRkN(Rk)NRhRi，-CHF2，-CHCl2，-CHRkN(Rk)C(O)NRhRi，-CHRkC(NORk)C(O)NRhRi，-CHRkNHSO2Rk，-CHRkNHP(O)(ORi)-(ORh)，-CHRkP(O)(ORi)(ORh)其中，Ra，Rk，Ri和Rh的定义同上；R4是氢或是可被适当除去的酰氨基氮的保护基团；R5是氢或是可被适当除去的羧的保护基团；X是氧、硫，式NR6部分，其中R6为氢，直链或支链(C1～C6)低级烷基，式NR7的部分，其中R7为羟基，直链或支链(C1～C6)低级烷氧基或甲硅烷氧基，式N-NR8R9部分，其中R8和R9各自选自氢、低级烷基(C1～C6)、苄基、苯基、CO2R5(其中R5的定义同上)，或者R8和R9与氮原子连一起形成5或6个原子的环烷基。
2.一种化合物，其特征在于它为下式Ⅱ化合物
R1是氢、羟基(低级)烷基或被护的羟基(低级)烷基;R2是选自氢和(C1～C6)烷基所组成组的基团;R3是氢，卤素，叠氮基，硝基，氰基，包括选自OCOCH3、OCOCF3、OSO2CH3、OSO2Ph、OP(O)(OPh)2部分的合适的离去基团;式-S(O)iRa部分，其中i＝0，1，2，Ra可为氢、(C1～6)烷基、(C3～C7)环烷基、(C2～C6)链烯基、(C2～C6)炔基、芳基、芳杂基、芳基(C1～C6)烷酰基、芳基羰基、芳杂基羰基、杂环基、杂环基、(C1～C6)烷基、稠杂环基、稠杂环基(C1～C6)烷基、稠芳杂环基、稠芳杂环基(C1～C6)烷基、季铵芳杂基、季铵芳杂基(C1～C6)烷基、季胺杂环基、季胺杂环基(C1～C6)烷基、季胺稠杂环基、季胺稠杂环基(C1～C6)烷基、季胺稠芳杂基、季胺稠芳杂基(C1～C6)烷基、季胺杂环基(C1～C6)硫代烷基，这些基团的任一个都能被(C1～C6)烷基、氨基、(C1～C6)烷酰基氨基、单-、二-和三-(C1～C6)烷氨基、羟基、C1～C6烷氧基、巯基、C1～C6烷基硫代、芳杂基硫代、稠芳杂基硫代、芳基硫代、杂环基硫代、稠杂环基硫代、氨磺酰基、氨甲酰基、脒基、胍基、硝基、氟、氯、溴、羧基及其盐或酯、C1～C6烷酰氧基、芳基羰基、芳杂环羰基、杂环基羰基、稠杂环基羰基所取代，上述的杂环基、稠杂环基、芳杂基及稠芳杂基部分中的的杂原子是选自1～4个氧、氮或硫原子，杂环、稠杂环、芳杂基及稠芳杂基部分的每个环包括5或6个原子，上述的季胺芳杂基、季胺芳杂基(C1～C6)烷基、季胺杂环基、季胺杂环基(C1～C6)烷基、季胺稠杂环、季胺稠杂环(C1～C6)烷基、季胺稠芳杂基、季胺稠芳杂基(C1～C6)烷基和季胺杂环基(C1～C6)硫代烷基部分中的杂原子是选自1～4个氧、氮或硫原子并必须至少含有1个氮原子且上述部分的每个环中包括5或6个原子;式-ORa的部分，其中Ra的定义同上;式-NRhRi，-N(Rh)ORi，-N(Rh)NRhRi
-NHSO2Rk，-N≡C，-NCO，RhRiP(O)NH-
-NHP(O)Rh(ORi)其中Rh和Ri各自选自氢;取代或未取代的C1～C4烷基及有1～6个碳原子的环烷基，芳基，杂环基，杂环基(C1～C4)烷基，芳杂基及芳杂基(C1～C4)烷基，其中杂原子选自1～4个氧、氮和硫原子或Rh和Ri结合在一起形成5和6个环原子的环，其中Rh和Ri或它们连接形成的环残基可被取代，其中的取代基选自由氨基、单-、双-和三(C1～C3)烷氨基、羟基、羧基、烷氧基、-SO2NH2、苯基、苄基和烷氧基羰基所组成的组;其中Rk代表氢，取代或未取代的(C1～C3)烷基，(C1～C6)烯基，杂环基和芳杂基，其中杂原子选自1～4个氧、氮或硫，环部分有5或6个环内原子，其中Rk上的取代基选自氨基，单-、双-和三-(C1～C3)烷氨基，羟基，羧基，氟，SO2NH2，羧酰氨基及烷氧基羰基;下式部分-P(O)(ORi)(ORh)，-P(O)(NRhRi)2-P(O)(ORk)(NRiRh)，
-P(O)(ORk)(NRiC(O)Rh)其中Rh，Ri和Rk的定义同上;下式部分
-CH2NRiRh，-CH2N(Rh)ORi，CH2N(Rk)NRhRi，-CH2-F，-CH2Cl，-CHF2，-CH2Br，-CH2I，-CH2OCOCH3，-CH2N(Ri)C(O)-Ri，-CH2-N(Rk)C(O)NRhRi，-CH2-C(NORk)C(O)NRhRi，-CH2NHSO2RK，CH2NHP(O)(ORi)(ORh)，-CH2P(O)(ORi)-(ORh)，-CH2P(O)(NRhRi)，-CHRkNRiRh，-CHRkN(Rh)ORi，-CHRkN(Rk)NRhRi，-CHF2，-CHCl2，-CHRkN(Rk)C(O)NRhRi，-CHRkC(NORk)C(O)NRhRi，-CHRkNHSO2Rk，-CHRkNHP(O)-(ORi)-(ORh)，-CHRkP(O)(ORi)(ORh)其中，Ra，Rk，Ri和Rh的定义同上;R4是氢或是可被适当除去的酰氨基氮的保护基团;R5是氢或是可被适当除去的羧酸的保护基团;X是氧、硫，式NR6部分，其中R6为氢，直链或支链(C1～C6)低级烷基，式NR7的部分，其中R7为羟基，直链或支链(C1～C6)低级烷氧基或甲硅烷氧基，式N-NR8R9部分，其中R8和R9各自选自氢、低级烷基(C1～C6)、苄基、苯基、CO2R5(其中R5的定义同上)，或者R8和R9与氮原子一起形成有5或6个原子的环烷基。
3.根据权利要求1所述的式Ⅰ化合物，
其特征在于其中R2是选自由氢和(C1～C6)烷基所构成的组;R5是氢或可适当除去的羧酸保护基团;R16是选自-CO2R5，-C(Rh)＝NRi，-C(O)Ra，-C(S)Ra，-C(O)-NRhRi，-C(S)NRhRi，-F，-Cl，-Br，-CF3，-CCl3，-SO2Ra，-SORa，-P(O)(ORi)(ORh)，-P(O)(NRiRh)2，-NO2，-CN，-NC，-SO2NRhRi其中R5、Rh、Ri和Ra的定义与权利要求1中的定义相同R17是氢，取代甲硅烷基，有1～5个碳原子的直链或支链的取代或未取代烷基;苯基取代烷基，这类烷基和苯基可任意地被氨基，(C1～C4)烷氨基、羟基、(C1～C3)烷氧基、巯基、(C1～C3)烷基硫代、氨磺酰基、氨甲酰基、硝基、氟、氯、溴、羧酸及其盐和酯所取代;或为R16所引用的部分。
4.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于它具有下式
其中R1是氢、羟基(低级)烷基或被护的羟基(低级)烷基;R2选自由氢和(C1～C6)烷基所组成的组;R4是氢或是可被适当除去的酰胺中氮的保护基团;R5是氢或是可被适当除去的羧酸的保护基团。
5.根据权利要求1所述的化合物，其特征在于其中R1是氢、羟基(低级)烷基或保护的羟基(低级)烷基，R2是氢或甲基;R3是氢，卤素，叠氮基，硝基，氰基，包括选自OCOCH3、OCOCF3、OSO2CH3、OSO2Ph、OP(O)(OPh)2部分的合适的离去基团;式-S(O)iRa部分，其中i＝0，1，2，Ra可为氢、(C1～C6)烷基、(C3～C7)环烷基、(C2～C6)链烯基、(C2～C6)炔基、芳基、芳杂基、芳基(C1～C6)烷酰基、芳基羰基、芳杂基羰基、杂环基、杂环基(C1～C6)烷基、稠杂环基、稠杂环基(C1～C6)烷基、稠芳杂基、稠芳杂环基(C1～C6)烷基、季铵芳杂基、季铵芳杂基(C1～C6)烷基、季胺杂环基、季胺杂环基(C1～C6)烷基、季胺稠杂环基、季胺稠杂环基(C1～C6)烷基、季胺稠芳杂基、季胺稠芳杂基(C1～C6)烷基、季胺杂环基(C1～C6)硫代烷基，这些基团的任一个都能被(C1～C6)烷基、氨基、C1～C6烷酰氨基、单-、二-和三-(C1～C6)烷氨基、羟基、C1～C6烷氧基、巯基、C1～C6烷基硫代、芳杂基硫代、稠芳杂基硫代、芳基硫代、杂环基硫代、稠杂环基硫代、氨磺酰基、氨甲酰基、脒基、胍基、硝基、氟、氯、溴、羧基及其盐或酯、(C1～C6)烷酰氧基、芳基羰基、芳杂环羰基、杂环基羰基、稠杂环基羰基所取代，上述的杂环基、稠杂环基、芳杂基及稠芳杂基部分中的的杂原子是选自1～4个氧、氮或硫原子，杂环、稠杂环、芳杂基及稠芳杂基部分的每个环包括5或6个原子，上述的季胺芳杂基、季胺芳杂基(C1～C6)烷基、季胺杂环基、季胺杂环基(C1～C6)烷基、季胺稠杂环、季胺稠杂环(C1～C6)烷基、季胺稠芳杂基、季胺稠芳杂基(C1～C6)烷基和季胺环基(C1～C6)硫代烷基部分中的杂原子是选自1～4个氧、氮或硫原子并必须至少含有1个氮原子且上述部分的每个环中包括5或6个原子;式-ORa的部分，其中Ra的定义同上;式-NRnRi，-N(Rh)ORi，-N(Rh)NRhRi，
-NHSO2Rk，-N≡C，-NCO，RhRiP(O)NH-，
-NHP(O)Rh(ORi)其中Rh和Ri各自选自氢;取代或未取代的C1～C4烷基及有1～6个碳原子的环烷基，芳基，杂环基，杂环基(C1～C4)烷基，芳杂基及芳杂基(C1～C4)烷基，其中杂原子系选自1～4个氧、氮和硫原子或Rh和Ri结合在一起形成5和6个环原子的环，其中Rh和Ri或它们连接形成的环残基可被取代，其中的取代基选自由氨基、单-、双-和三(C1～C3)烷氨基、羟基、羧基、烷氧基、-SO2NH2、苯基、苄基和烷氧基羰基所组成的组;其中Rk代表氢，取代或未取代的(C1～C3)烷基，(C1～C6)烯基，杂环基和芳杂基，其中杂原子选自1～4个氧、氮或硫，环部分有5或6个环内原子，其中Rk上的取代基选自氨基，单-、双-和三-(C1～C3)烷氨基，羟基，羧基，氟，SO2NH2，羧酰氨基及烷氧基羰基;下式部分-P(O)(ORi)(ORh)，-P(O)(NRhRi)2-P(O)(ORk)(NRiRh)，
-P(O)(ORk)(NRiC(O)Rh)其中Rh，Ri和Rk的定义同上;下式部分
-CH2NRiRh，-CH2N(Rh)ORi，CH2N(Rk)NRhRi，-CH2-F，-CH2Cl，-CHF2，-CH2Br，-CH2I，-CH2OCOCH3，-CH2N(Ri)C(O)-Ri，-CH2-N(Rk)C(O)NRhRi，-CH2-C(NORk)C(O)NRhRi，-CH2NHSO2RK，CH2NHP(O)(ORi)(ORh)，-CH2P(O)(ORi)(ORh)，-CH2P(O)(NRhRi)，-CHRkNRiRh，-CHRkN(Rh)ORi，-CHRkN(Rk)NRhRi，-CHF2，-CHCl2，-CHRkN(Rk)C(O)NRhRi，-CHRkC(NORk)C(O)NRhRi，-CHRkNHSO2Rk，-CHRkNHP(O)-(ORi)-(ORh)，-CHRkP(O)(ORi)(ORh)其中，Ra，Rk，Ri和Rh的定义同上;R4是氢或是可被适当除去的酰胺中氮的保护基团;R5是氢或是可被适当除去的羧酸的保护基团;X是氧。
6.一种制备下式化合物的方法
其中R1、R2、R3、R4和R5的定义与权利要求1中相同，其特征在于该方法包括使下式化合物与合适的酸反应，
其中R1-R5及X的定义与权利要求1中相同。
7.一种制备下式化合物的方法
其中R1，R2，R3和R5的定义与权利要求1中相同，其特征在于该方法包括使下式化合物与合适的酸反应，
其中R1～R5和X的定义与权利要求1中的相同。
8.一种制备下式化合物的方法，
其中R1、R2、R3和R5的定义与权利要求1中相同，其特征在于该方法包括(a)使下式化合物
(其中R1、R2和R4的定义与权利要求1中的相同)与下式化合物接触
(其中R5的定义同上;R10为诸如锂、钠或钾的金属离子;R11为烷基或支链烷基，苯基取代烷基，任意被1～3个碳原子烷基所取代的苯基;R12为取代甲硅烷基，酰基或芳烷基羰基)以得到下式物质
(其中R1，R2，R4，R5和R12的定义同上);(b)使步骤a所得的化合物与合适的卤素源反应以得到下式化合物
(其中R1，R2，R4和R5的定义同上);(c)使步骤b所得的化合物与反应试剂R3-H接触(其中R3的定义同上)以得到下式化合物
(其中R1，R2，R4和R5的定义同上);(d)使步骤c的化合物与合适的酸接触得到下式化合物
(其中R1，R2，R3和R5的定义同上);(e)使步骤d所得的化合物与合适的酸反应得到下式化合物
其中R1，R2，R3和R5的定义同上。
9.一种制备下式化合物的方法，
(其中R1，R2，R3和R5的定义与权利要求1中的相同)，其特征在于该方法包括;(a)使下式化合物
(其中R1，R2和R4的定义同上)与式Cl3CO2R5接触(其中R5的定义同上)得到下式化合物
其中R1，R2，R4和R5的定义同上;(b)使步骤a的化合物与合适的碱反应以得到下式化合物
(其中R1，R2，R4和R5的定义同上);(c)使步骤b的化合物与反应试剂R3H接触，(其中R3的定义同上)以得到下式化合物
其中R1，R2，R3，R4和R5的定义同上;(d)使步骤c的化合物与合适的酸接触得到下式化合物
其中R1，R2，R3和R5的定义同上;
10.一种制备下式化合物的方法，
(其中R2，R5，R16和R17的定义与权利要求3中的相同)，其特征在于该方法包括(a)使下式化合物
(其中R1，R2，和R4的定义同上)与式
(其中R11的定义与权利要求8的相同)进行接触以得到下式化合物，
(其中R1，R2，R4R16和R17的定义同上);(b)使步骤a的化合物与下式化合物接触，
(其中R5的定义同上)以得到下式化合物
其中R1，R2，R4，R5，R16和R17的定义同上;(c)使步骤b的化合物与合适的酸反应以得到下式化合物
其中R1，R2，R5，R16和R17的定义同上;(d)使步骤c的化合物与合适的水解反应试剂接触以得到下式化合物
其中R1，R2，R5，R16和R17的定义同上。
全文摘要
本发明涉及下式I和II的新的4-取代氮杂环丁酮
文档编号C07D477/04GK1065061SQ9210187
公开日1992年10月7日 申请日期1992年3月18日 优先权日1991年3月20日
发明者格里格·布赖恩·费吉尔森, 威廉·V·科兰, 卡尔·伯那德·齐格勒 申请人:美国氰胺公司
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