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2021-02-02 12:02:35|
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起点商标网 专利名称：醌类衍生物的制作方法
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本发明涉及具有极好药用活性的醌类衍生物。
在炎症介质中，白三烯和血栓素目前已引起人们关注。它们可以单独或相互作用引起炎症，或参与持续的炎症反应。然而，目前极少化合物同时具有白三烯生成抑制活性和血栓素生成抑制活性。
本发明的作者进行了多年深入研究，得到了具有上述活性的化合物，并且发现下列提到的醌类衍生物具有较好的平衡的活性，是一种极好的双重抑制剂。本发明是基于该发现完成的。
本发明提供了一类由下列通式(Ⅰ)表示的醌类衍生物或其相应的药用盐，
(Ⅰ)其中A为下式表示的基团
(其中R3，R4和R5可相同或互不相同，可为氢，羟基，低级烷基，低级烷氧基，烷氧烷基，烷氧烷氧基，环烷基烷氧基，硫羟基或巯烷基，条件为R3和R4不能同时为低级烷氧基)或由下式表示的基团
(其中R3，R4和R5可相同或不同，为氢，羟基，低级烷基，低级烷氧基，烷氧烷基，烷氧烷氧基，环烷基烷氧基，硫羟基或巯烷基，条件为R3和R4不能同时为低级烷氧基;X和Y可以相同或不同，可为羟基或保护的羟基);R1为杂芳烷基，B为羧基或保护的羧基。
本发明优选的醌类衍生物或其药用盐包括通式(Ⅰ)中R1为杂芳烷基的化合物，通式(Ⅰ)中R3为低级烷氧基的化合物，通式(Ⅰ)中R4为低级烷基的化合物，通式(Ⅰ)中R5为低级烷基的化合物，通式(Ⅰ)中X为羟基或烷氧基的化合物，通式(Ⅰ)中Y为羟基或烷氧基的化合物和通式(Ⅰ)中B为羧基的化合物。
本发明中更优选的醌类衍生物或其药用盐包括通式(Ⅰ)中R1为吡啶基正己基吡啶基或戊基的化合物，通式(Ⅰ)中R3为甲氧基或甲基的化合物，通式(Ⅰ)中R4为甲基或甲氧基的化合物，通式(Ⅰ)中R5为甲基或甲搓在的化合物，通式(Ⅰ)中X为羟基或甲氧基的化合物和通式(Ⅰ)中Y为羟基或甲氧基的化合物。
本发明中的醌类衍生物或其相应的药用盐的醌类衍生物部分优选从下列一组醌类衍生物中选择(E)-3-(2-甲氧基-3，5-二甲基-1，4-醌-6-基)-2-〔5-(3-吡啶基)戊基〕-2-丙烯酸，(E)-3-(2-甲氧基-5，6-二甲基-1，4-醌-3-基)-2-〔5-(3-吡啶基)戊基〕-2-丙烯酸，(E)-3-(2-甲氧基-5，6-二甲基-1，4-醌-3-基)-2-〔6-(3-吡啶基)己基〕-2-丙烯酸，(E)-3-(2，4，5-三甲氧基-3，6-二甲基苯基)-2-〔5-(3-吡啶基)戊基〕-2-丙烯酸，(E)-3-(2，5-二羟基-4-甲氧基-3，6-二甲基苯基)-2-〔5-(3-吡啶基)戊基〕-2-丙烯酸，(E)-3-(2，3，5-三甲氧基-4，6-二甲基苯基)-2-〔5-(3-吡啶基)戊基〕-2-丙烯酸。
本发明中的醌类衍生物或其相应的药用盐的醌类衍生物部分更加优选(E)-3-(2-甲氧基-3，6-二甲基-1，4-醌-5-基)-2-〔5-(3-吡啶基)戊基〕-2-丙烯酸。
本发明也提供了白三烯生成抑制剂和/或血栓素生成抑制剂，其包括作为活性成份的本发明的醌类衍生物或其相应的药用盐。
本发明进一步提供了对白三烯生成抑制剂或血栓素生成抑制剂对疾病进行有效的治疗和预防的制剂，其包括作为活性成份的本发明的醌类衍生物或其相应的药用盐。
本发明提供了药用组合物，其包括治疗剂量的本发明的醌类衍生物或其相应的药用盐，和药用赋形剂。
本发明也提供利用本发明的醌类衍生物或其相应的药用盐的药剂，治疗由于白三烯升高或血栓素A2的生成增加而引起的疾病。
本发明进一步提供了利用本发明的醌类衍生物或其相应的药用盐的药剂，用于治疗下列疾病。如哮喘，慢性肝炎，急性肝炎，药物中毒性肝炎，病毒性肝炎，酒精中毒性肝炎，黄疸，肝硬化，心肌梗塞，心绞痛，脑血栓，脑栓塞，肾功能不全，肾变病和肾炎。
本发明提供了一种治疗疾病的方法，其包括给病人一定药效量的本发明的醌类衍生物或其相应的药用盐，可用于治疗由于白三烯增加和或血栓素A2增加而引起的疾病。
本发明也提供了一种治疗疾病的方法，其包括给病人一定药效量的本发明的醌类衍生物或其相应的药用盐，用于治疗下列下列疾病;哮喘，慢性肝炎，急性肝炎，药物中毒性肝炎，病毒性肝炎，酒精中毒性肝炎，黄疸，肝硬化，心肌梗塞，心绞痛，脑血栓，脑栓塞，肾功能不全，肾变病和肾炎。
本发明的化合物为下列通式(Ⅰ)表示的醌类衍生物或其相应的药用盐
(Ⅰ)
其中A为下式表示的基团
(其中R3，R4和R5可相同或不同，可以是氢，羟基，低级烷基，低级烷氧基，烷氧烷基，烷氧烷氧基，环烷基烷氧基，硫羟基或巯烷基，条件是R3和R4不能同时为低级烷氧基)或为下式代表的基团
(其中R3，R4和R5可相同或不同，可以是氢，羟基，低级烷基，低级烷氧基，烷氧烷基，烷氧烷氧基，环烷基烷氧基，硫羟基或巯烷基，条件是R3和R4不能同时为低级烷氧基;X和Y可相同或不同，可以是羟基或保护的羟基);R1表示杂芳烷基;B表示羧基或保护的羰基。
在上述本发明的化合物(Ⅰ)的定义中，R3，R4和R5中定义的低级烷基可以是含1-8个碳的直链或支链的烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，正己基，异己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2，-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，庚基和辛基，上述基团中，较理想的为甲基，乙基，正丙基和异丙基。
R3，R4和R5中定义的低级烷氧基可从上述的低级烷基衍生，实例有甲氧基，乙氧基和正丙氧基，其中甲氧基为最理想。
R3，R4和R5可定义的烷氧烷基中的烷氧基有1-8个碳原子，优选1-2个碳原子，烷基为有1-10个碳原子的亚烷基。
R3，R4和R5中定义的烷氧烷氧基可从上述的低级烷氧基中衍生，包括，例如甲氧甲氧基，甲氧乙氧基，乙氧乙氧基和甲氧丙氧基。
R3，R4和R5中定义的环烷基烷氧基中的环烷基具有3-7个碳原子，优选5-6个碳原子，上述定义中的烷氧基指的是低级烷氧基。
R3，R4和R5中定义的巯烷基中的烷基具有1-8个碳原子，优选1-2个碳原子。
在本发明中，R3和R4不能同时为低级烷氧基，如甲氧基。
R3，R4和R5的最佳组合为R3，R4和R5之一为低级烷氧基例如甲氧基，其它基团可相同或不同，分别为低级烷基，例如甲基和乙基。
R1中定义的杂芳烷基中的杂芳基优选5或6元氮杂芳基，具体实例包括吡啶基和咪唑基，其可以有取代基或无取代基，这些取代基可以为低级烷基如甲基和乙基，低级烷氧基如甲氧基和乙氧基或卤素如氯和溴。
杂芳烷基中的烷基为含有1-10个碳原子的亚烷基，优选2-8个碳原子，更优选4-6个碳原子的亚烷基，亚烷基上可进一步由低级烷基取代，例如在任何碳原子上的甲基和乙基。
X和Y中定义的保护的羟基可以是上述低级烷基(如甲基和乙基)保护的羟基，即烷氧基，或酰基(如乙酰基，丙酰基，丁酰基，新戊酰基和烟酰基)保护的羟基，即酯基，总之，其可以是在体内可脱保护再生到羟基的任何基团。
B中定义的保护的羧基中的保护基可以是低级烷基如甲基，乙基和叔丁基;取代苯基取代的低级烷基，取代的苯基例如对甲氧基苄基，对硝基苄基，3，4-二甲氧基苄基，二苯基甲基，三苯基甲基和苯乙基;卤代的低级烷基如2，2，2-三氯乙基和2-碘乙基;低级链烷酰氧基低级烷基如新戊酰氧甲基，乙酰氧甲基，丙酰氧甲基，丁酰氧甲基，戊酰氧甲基，1-乙酰氧乙基，2-乙酰氧乙基，1-新戊酰氧乙基和2-新戊酰氧乙基;高级链烷酰氧低级烷基如棕榈酰氧乙基，十七烷酰氧甲基和1-棕榈酰氧乙基;低级烷氧酰氧低级烷基如甲氧酰氧甲基，1-丁氧酰氧乙基，1-叔丁氧酰氧乙基，1-乙氧酰氧乙基和1-(异丙氧酰氧)乙基;羧基低级烷基如羧甲基和2-羧乙基;杂环基如3-苯并〔c〕呋喃酮基;可被取代的苄氧基低级烷基如4-甘氨酰氧苄氧甲基和4-〔N-(叔丁氧酰基)-甘氨酰氧苄氧甲基;(取代二氧杂环-二烯酮基)低级烷基如(5-甲基-2-氧-1，3-二氧杂环戊二烯-4-酮基)甲基;环烷基取代的低级链烷酰氧基低级烷基，如1-环己基乙酰氧乙基;和环烷氧基酰氧基低级烷基如1-环己氧酰氧乙基。
保护的羧基也可以是酰胺。
总之，保护的羧基可以是在体内脱保护再生到羧基的任何基团。
本发明的药用盐包括无机盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐和磷酸盐;有机盐如乙酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，甲基磺酸盐，苯磺酸盐和甲苯磺酸盐;和氨基酸盐如精氨酸盐，天冬氨酸盐和谷氨酸盐。
本发明的醌类衍生物也可形成金属盐，如钠盐，钾盐，钙盐和镁盐，本发明的药用盐也包括这些金属盐。
尽管本发明的化合物由于分子结构中的双键可以存在几何异构体(包括顺和反异构体)但毫无疑问，本发明包括了所有的异构体。
本发明化合物的制备方法叙述如下制备方法1
(在上述结构(Ⅱ)和(Ⅲ)中，X，Y，R1，R3，R4，R5和B同上述定义)在上述反应式中，化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)为本发明的化合物。从反应式中看到，式(Ⅲ)的醌类衍生物可由式(Ⅱ)的氢醌衍生物与氧化剂反应制备，同时氢醌衍生物(Ⅱ)也能由醌类衍生物(Ⅲ)还原制备。
在式(Ⅱ)代表的氢醌类衍生物的氧化中，所用的氧化剂有硝基铈(Ⅳ)铵，六水氯化铁或氧化铅。所使用的氧化剂的量优选2-10倍于氢醌的量。氧化反应中优选的溶剂包括乙腈，苯，乙酸乙酯，二噁烷，乙醇，1，2-二甲氧基乙烷以及相应的与水的混合物，氧化反应的温度通常在0-80℃，优选0-20℃。反应时间通常为1-12小时。
相反，在醌类衍生物还原为目的化合物之一的氢醌类衍生物的过程中，优选的还原剂有氢化钠和亚硫酸氢钠。在还原反应中优选的溶剂有乙醇，四氢呋喃，乙酸乙酯，1，2-二甲氧基乙烷和相应的与水的混合物。反应温度优选0-40℃，更加优选0-20℃。
制备方法2本发明的目的化合物之一的氢醌衍生物(Ⅱ)可由下列方法制备。
在上述反应式中，R1，R3，R4，R5，X和Y分别如上述定义，B′为上述定义的B除了羧基以外的基团。
更确切地说，通式(Ⅱ)代表的目的化合物可以由通式(Ⅳ)代表的醛类衍生物与通式(Ⅴ)代表的膦酸衍生物在碱存在下通过Wittig反应制备〔参考J.A.C.S.，83，1733(1961)〕。
在此反应中所用的碱包括碱金属氢化物如氢化钠和氢化钾;碱金属醇化物如甲醇钠，乙醇钠和叔丁醇钠。所用溶剂优选实例有苯，甲苯，二氯甲烷，四氢呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷和二甲基甲酰胺，反应温度为0-100℃，优选20-80℃。
制备方法3B为羧基的通式(Ⅰ)代表的氢醌类衍生物可由下列方法制备
(在上述反应式中，R1，R3，R4，R5，X，Y和B′如上述定义)。
更确切说，目的化合物之一的通式(Ⅵ)代表的化合物可按常规方法由通式(Ⅱ′)表示的化合物与碱皂化反应制备。
此皂化反应通常在常规碱存在下进行，例如苛性苏打醇化物或钾碱。
本方法制备的化合物(Ⅵ)可以按制备方法1中的方法氧化为通式(Ⅶ)代表的化合物，此化合物为本发明目的化合物之一。
(在上述反应式中，R1，R3，R4，R5，X和Y如上述定义)制备方法4B为保护的羧基的通式(Ⅰ)代表的化合物可由下式制备
(在上述反应式中，R1，R3，R4，R5和B′分别同上述定义)当目的化合物(Ⅱ′)或(Ⅷ)为酯时，其可由通式(Ⅶ)表示的羧酸按常规方法酯化制备。
酯化中的溶剂可以是任何对于酯化呈惰性的溶剂，反应温度没有特定的限制，根据反应物的种类而确定。
当目的化合物(Ⅱ′)和(Ⅷ)为酰胺时，其可由通式(Ⅶ)表示的羧酸或其相应的反应衍生物按常法酰胺化制备得相应的酰胺。
化合物(Ⅶ)的反应衍生物包括酰卤如酰氯，酰溴;酰基叠氮;与N-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺形成的活泼酯;对称酸酐;与烷基羧酸或对甲苯磺酸形成的混合酸酐。
当化合物(Ⅶ)为游离羧酸时，其优选在缩合剂如双环己烷碳化二亚胺和1，1′-碳基二咪唑存在时进行酸胺化反应。
酰胺化作用在对酰胺化惰性的有机溶剂中进行，例如，吡啶，四氢呋喃，二噁烷，醚，苯，甲苯，二甲苯，三氯甲烷，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，二甲基甲酰胺，乙酸乙酯或乙腈。
反应温度没有特定的限制，但根据反应衍生物的种类而决定。
本发明中的化合物的制备方法可由下列反应式说明
实验实例用于说明本发明的化合物的效用。
实验实例对白三烯B4(LTB4)和血栓素B2(来自腹腔浸润细胞的T×B)生成的抑制活性实验方法>
将10ml6%(w/v)的糖元(Ⅱ型，来源于Oyster，Sigma)的生理盐水溶液，注射到体重为150g到200g的Fisher雄性大鼠腹腔里。20至24小时后，取腹腔渗出物细胞，将其冲洗并混悬于Hank′s平衡盐溶液(HBSS)中，使浓度为5×106/ml。将该混悬液倾倒于96孔培养皿上(Costar、注册商标)，培养皿中已加入预先稀释到一定浓度的试验药物，每孔10μl和每孔100μl。将培养皿于37℃培养5分钟。加入钙离子载体A-23187〔Calbiochem(注册商标)〕，使最终浓度为2μg/ml。在37℃再反应10分钟后，培养皿置于冰上，并加BW755C溶液，使最终浓度为100μM。所得培养皿以15000rpm的转速离心10分钟，取出上清液，用Cayman生产的EIA试剂盒，通过酶免疫检测法测定上清液中LTB4和T×B2的含量。
<结果>
各化合物(见样品的实例号)对白三烯B和血栓素B生成的抑制活性(IC50)列于表1中。
表1化合物号大鼠腹腔糖元渗透细胞的IC50(μM)LTB4TxB4实例9 3.16 0.16实例3 1.16 0.05实例6 0.59 0.12实例4 7.86 0.46实例5 3.16 0.48实例7 1.39 0.09实例10 0.32 0.42由上述实验实例的结果可见，本发明的化合物;具有对白三烯(LTs)和血栓素(Tx)生成的抑制活性。
因此，本发明的醌类衍生物可有效地用于那些白三烯生成抑制活性和/或血栓素A2生成抑制活性起效的疾病。这类疾病包括，例如哮喘，各种肝病(如慢性肝炎，急性肝炎，药物中毒性肝炎，病毒性肝炎，酒精中毒性肝炎，黄疸，肝硬化)，局部缺血性心脏病(如心肌硬塞和心绞痛)，脑局部缺血性疾病(如脑血栓和脑栓塞)。及各种肾病(如肾功能不全，肾变病和肾炎)。
同时，本发明的化合物安全性高，并在这方面有价值。
在使用本发明的化合物做为白三烯和/或血栓素生成抑制剂，治疗和预防各种疾病时，可以粉剂，颗粒剂，胶囊或糖浆剂口服给药，或以栓剂，注射剂，外用制剂或滴剂经非胃肠道给药。虽然化合物的剂量随患者的症状，年龄及疾病种类不同，有明显的变化，但通常为成人每天0.1到2，000mg，优选约2到500mg，更优选约5到150mg，可以每天一次或几次给药。
根据常规方法，利用常用的赋形剂载体，可将本发明的化合物转变成药物制剂。
本发明的口服固体制剂的制备，是向活性成分中加赋形剂，如需要，还可加粘合剂，崩解剂，润滑剂，着色剂和/或矫正剂，并将所得混合物制成片剂，包衣片，颗粒剂，粉剂或胶囊。
赋形剂包括，例如，乳糖，玉米淀粉，蔗糖，葡萄糖，山梨醇，结晶纤维素和二氧化硅;粘合剂包括例如聚乙烯醇，聚乙烯醚，乙基纤维素，甲基纤维素，阿拉伯胶，黄蓍胶，明胶，紫胶，羟丙基纤维素，羟丙甲基纤维素，柠檬酸钙，糊精和果胶;润滑剂包括，例如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，硅及硬化植物油;着色剂包括，例如被批准的药用添加剂;矫正剂包括例如可可粉，薄荷醇，芳香粉，薄荷油，冰片和粉状肉桂皮。当然，如需要片剂和颗粒剂还可用糖，明胶等进行包衣。
制备本发明的注射剂，是向所需的活性成份中加PH调节剂，缓冲剂，稳定剂和/或增溶剂，并将混合液制成皮下，肌内或静脉注射用的注射剂。
实例本发明的实例叙述如下，但其并不限制本发明的范围。
用于制备本发明的化合物的起始化合物的制备将在下列制备实例中叙述。
化学结构式中符号的意义分别为下列所示。
Me甲基，Et乙基，n-Bu叔丁基，n-Hep正庚基，MOMO甲氧甲氧基。
制备实例12-二乙基膦酰基-7-(3-吡啶基)庚酸乙酯
221g的5-(3-吡啶基)庚醇溶于2升二氯甲烷，随后加142g三乙胺。冰浴冷却下向混合物中滴入甲磺酰氯(161g)，滴加完后，反应混合物在冰浴中冷却搅拌一小时，有机层用水洗二次，硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得浅红色油状残余物。
氢化钠(55%油混悬液，59g)分步混悬于N，N-二甲基甲酰胺(500ml)，然后滴加300g的三乙基膦酰乙酯，所得混合物在50-60℃搅拌一小时，然后再加入上述残余物(浅红色油状物)的N，N-二甲基甲酰胺(500ml)溶液。所得混合物于50-60℃搅拌18小时。反应完成后，将乙酸乙酯(3升)加入到反应混合物中，混合物用饱和氯化钠溶液洗二次。有机层用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。残余物用硅胶柱层析纯化〔正己烷/乙酸乙酯(30%-50%)，乙酸乙酯-甲醇(5%)〕，得226g浅红色油状所需化合物。
实例1(E)-3-(2，4，5-三甲氧基-3，6-二甲基苯基)-2-〔5-(3-吡啶基)戊基〕-2-丙烯酸乙酯
24g(0.6mol)60%氢化钠混悬于200mlN，N-二甲基甲酰胺，所得混悬物在室温下搅拌。
将制备实例1中制备的222g(0.6mol)2-二乙基膦酰-7-(3-吡啶基)庚酸乙酯(Wittig试剂)的300mlN，N-二甲基甲酰胺溶液，逐渐滴加到上述混悬液中，滴加完后，所得混合物在室温下搅拌一小时，得透明溶液，122g(0.54mol)2，4，5-三甲氧基-3，6-二甲基苯甲醛的200mlN，N-二甲基甲酰胺的溶液滴加到透明溶液中，所得混合物加热到50℃并搅拌过夜。
反应混合物倒入1升冰水中，所得混合物用1升乙酸乙酯提取二次，有机层用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂。残余物经硅胶柱层析分离〔溶剂正己烷→乙酸乙酯(10%-30%)/正己烷〕。
得177g浅黄色油状的所需化合物。
1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.21(tt，J＝7.5，7.5Hz，2H)，1.35(t，J＝7.1Hz，3H)，1.38(tt，J＝7.5，7.5Hz，2H)，1.46(tt，J＝7.5，7.5Hz，2H)，2.07(s，3H)，2.16(t，J＝7.5Hz，2H)，2.16(s，3H)，2.48(t，J＝7.5Hz，2H)，3.54(s，3H)，3.76(s，3H)，3.82(s，3H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，7.16(dd，J＝5.5，7.8Hz，1H)，7.39(dt，J＝1.5，5.5Hz，1H)，7.45(s，1H)，8.36(d，J＝1.5Hz，1H)，8.39(dd，J＝1.5，5.5Hz，1H).
实例2(E)-3-(2，4，5-三甲氧基-3，6-二甲基苯基)-2-〔5-(3-吡啶基)苯基〕-2-丙烯酸
177g(0.39mol)实例1中制备的酯溶于500ml乙醇中，加入100ml氢氧化钠(78g)的水溶液。所得混合物加热回流一小时，加1升冰水。所得混合物用6N的盐酸中和，所得混合物用1升乙酸乙酯提取二次。有机层用氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得159g无色油状的所需化合物。
1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.24(tt，J＝7.6，7.6Hz，2H)，1.47(tt，J＝7.6，7.6Hz，2H)，1.52(tt，J＝7.6，7.6Hz，2H)，2.09(s，3H)，2.17(s，3H)，2.20(t，J＝7.6Hz，2H)，2.54(t，J＝7.6Hz，2H)，3.57(s，3H)，3.78(s，3H)，3.83(s，3H)，7.23(dd，J＝5.0，7.6Hz，1H)，7.48(bd，J＝7.6Hz，1H)，7.59(s，1H)，8.46(bs，2H).
实例3(1)(E)-3-(2-甲氧基-3，6-二甲基-1，4-醌-5-基)-2-〔5-(3-吡啶)戊基〕-2-丙烯酸
159g(0.39mol)实例2中制备的羧酸溶于乙腈(800ml)/水(400ml)混合物中，所得溶液于冰浴中冷却逐步滴加700ml的含527g(0.96mol)硝基铈(Ⅳ)胺的水溶液，所得混合物搅拌30分钟，用饱和碳酸氢钠水溶液调PH到5，再加入3升水，所得混合物用6升乙酸乙酯提取二次。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，蒸除溶剂，所得油状物用少量乙酸乙酯结晶得114g黄色结晶，再于乙醇/水混合物中重结晶得90g所需化合物。
熔点134-135℃1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.26(tt，J＝7.0，7.0Hz，2H)，1.50(tt，J＝7.0，7.0Hz，2H)，1.61(tt，J＝7.0，7.0Hz，2H)，1.95(s，3H)，1.96(s，3H)，2.12(t，J＝7.0Hz，2H)，2.60(t，J＝7.0Hz，2H)，4.01(s，3H)，7.26(s，1H)，7.27(dd，J＝5.0，8.5Hz，1H)，7.55(bd，J＝8.5Hz，1H)，8.44(bd，J＝5.0Hz，1H)，8.50(bs，1H).
(2)(E)-3-(2-甲氧基-3，6-二甲基-1，4-醌-5-基)-2-〔5-(3-吡啶基)戊基〕-2-丙烯酸盐酸盐
上述(1)的化合物用常规方法制成盐酸盐。
熔点138-139℃1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ(ppm);
1.18(tt，J＝7.2，7.2Hz，2H)，1.37(tt，J＝7.2，7.2Hz 2H)，1.54(tt，J＝7.2，7.2Hz，2H)，1.82(s，3H)，1.84(s，2H)，2.04(t，J＝7.2Hz，2H)，2.71(t，J＝7.2Hz，2H)，3.92(s，3H)，7.04(d，J＝1.2Hz，1H)，7.97(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，8.41(d，J＝8.0Hz，1H)，8.76(d，J＝5.6Hz，1H)，8.79(s，1H).
实例4(E)-3-(2，5-二羟基-4-甲氧基-3，6-二甲基苯基)-2-〔5-(3-吡啶基)戊基〕-2-丙烯酸
实例3(1)中制备的醌类衍生物(1.0g)混悬于150ml乙酸乙酯中，所得混悬物加入含2g亚硫酸氢钠的50ml水溶液中，充分搅拌，分离有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得660mg无定型白色所需化合物。
1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.21(tt，J＝7.0，7.0Hz，2H)，1.44(tt，J＝7.0，7.0Hz，2H)，1.51(tt，J＝7.0，7.0Hz，2H)，2.06(s，3H)，2.17(s，3H)，2.23(t，J＝7.0Hz，2H)，2.54(t，J＝7.0Hz，2H)，3.76(s，3H)，5.22(bs，2H)，7.26(dd，J＝5.5，7.0Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.51(dd，J＝1.5，7.0Hz，1H)，8.40-8.47(m，2H).
实例5-22表2-7中所列化合物分别用与实例1类似的方法制备。
实例23(E)-3-(2-甲氧基-3，6-二甲基-1，4-醌-5-基)-2-〔6-(3-吡啶基)己基〕-2-丙烯酸乙酯盐酸盐。
实例13中制备的0.60g(E)-3-(2，4，5-三甲氧基-3，6-二甲基苯基)-2-〔6-(3-吡啶基)己基〕-2-丙烯酸乙酯溶于乙腈(20ml)/水(10ml)混合物，所得溶液冰浴冷却下搅拌，然后分批加入1.66g硝基铈(Ⅳ)胺，所得混合物冰浴冷却下搅拌3小时，然后再加入100ml乙酸乙酯，所得混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗二次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩到10ml，硅胶吸附，乙酸乙酯/正己烷(1∶1)洗脱，含有所需化合物的馏份合并，通入干燥氯化氢气体1分钟，减压蒸除溶剂，得0.40g黄色油状的所需化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm);
1.07-1.33(m，6H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，1.45-1.57(t，J＝8.0Hz，2H)，1.80(s，3H)，1.81(s，3H)，2.03(t，J＝8.0Hz，2H)，2.49(t，J＝8.0Hz，2H)，3.91(s，3H)，4.18(q，J＝7.0Hz，2H)，7.03(s，1H)，7.93(bt，J＝8.0Hz，1H)，8.37(bd，J＝8.0Hz，1H)，8.73(d，J＝8.0Hz，1H)，8.76(s，1H).
实例24-41表8-13中所列的化合物同实例2的方法制备。
实例42(E)-3-(4-羟基-2，5-二甲氧基-3，6-二甲基-苯基)-2-〔5-(3-吡啶基)戊基〕-2-丙烯酸
1.85g实例41中制备的化合物溶于15ml丙酮，随后加2.5ml浓盐酸，所得混合物室温搅拌10小时，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯提取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，得7.59g白色玻璃状的所需化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm);
1.21(tt，J＝7.5，7.5Hz，2H)，1.49(tt，J＝7.5，7.5Hz，2H)，2.12(s，3H)，2.17(s，3H)，2.02(t，J＝7.5Hz，2H)，2.50(t，J＝7.5Hz，2H)，3.56(s，3H)，3.74(s，3H)，7.18-7.28(m，1H)，7.24(d，J＝5.5Hz，1H)，7.39(s，1H)，8.35-8.50(m，2H).
实例43(E)-3-(2-羟基-3，6-二甲基-1，4-醌-5-基)-2-〔5-(3-吡啶基)戊基〕-2-丙烯酸盐酸盐
1.26g实例42中制备的(E)-3-(4-羟基-2，5-二甲氧基-3，6-二甲基苯基)-2-〔5-(3-吡啶基)戊基〕-2-丙烯酸溶于乙腈(60ml)/水(30ml)混合物中，所得溶液冰浴冷却，逐步滴加硝基铈(Ⅳ)胺(3.63g)水溶液(20ml)，加入5%碳酸氢钠水溶液调节PH为6。所得混合物用乙酸乙酯提取，有机层用水洗，硫酸镁干燥，过滤，滤液中加入1.6ml6N盐酸和100ml乙醇，减压蒸除溶剂，残余物用乙醇重结晶得0.80g黄色结晶的所需化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.05-1.18(m，2H)，1.20-1.38(m，2H)，1.40-1.54(m，2H)，1.73(s，3H)，1.80(s，3H)，2.00(bt，J＝7.0Hz，2H)，2.66(t，J＝7.0Hz，2H)，7.04(bs，1H)，7.91(dd，J＝5.0，8.0Hz，1H)，8.35(bd，J＝8.0Hz，1H)，8.65-8.80(m，1H)，8.75(s，1H)，MS;370(MH+).
实例44-62表14-20的化合物按实例3类似的方法制备。
实例633-(2-甲氧基-3，5-二甲基-1，4-醌-6-基)-2-〔5-(3-吡啶基)戊基〕-丙烯酸乙酯盐酸盐
1g实例46中制备的化合物，溶于10ml乙醇，加入0.7ml浓硫酸，所得混合物加热回流12小时，冷却，中和，用乙酸乙酯提取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化〔乙酸乙酯(0→30%)/己烷〕残余物溶于少量乙醇，随后加入0.25ml浓盐酸，减压浓缩得黄色油状的所需化合物。
1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ(ppm);
1.17(tt，J＝8.0，8.0Hz，2H)，1.27(t，J＝6.4Hz，3H)，1.36(tt，J＝8.0，8.0Hz，2H)，1.55(tt，J＝8.0，8.0Hz，2H)，1.85(s，3H)，1.88(s，3H)，2.07(t，J＝8.0Hz，2H)，2.73(t，J＝8.0Hz，2H)，3.88(s，3H)，4.20(q，J＝6.4Hz，2H)，7.06(s，1H)，8.00(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，8.45(d，J＝8.0Hz，1H)，8.78(d，J＝5.2Hz，1H)，8.81(s，1H).
实例643-(2-甲氧基-3，5-二甲基-1，4-醌-6-基)-2-〔5-(3-吡啶基)戊基〕-1-氧-1-吗啉基-2-丙烯
1.4g实例46中制备的化合物溶于200ml二氯甲烷，所得溶液用100ml10%的亚硫酸氢钠水溶液洗二次，二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残余物中加入20mlN，N-二甲基甲酰胺和1g亚硫酸氢钠，混合物冷却到0℃，顺序滴加1.1g二苯基膦酰基叠氮，0.32g吗啉，0.38g三乙胺，所得混合物室温搅拌一天一夜，加水，混合物用乙酸乙酯提取，有机层通入空气搅拌2小时，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯)，得0.71g橙色油状的所需化合物
1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.27(tt，J＝8.0，8.0Hz，2H)，1.36(tt，J＝8.0，8.0Hz，2H)，1.55(tt，J＝8.0，8.0Hz，2H)，1.98(s，6H)，2.10(t，J＝8.0Hz，2H)，2.55(t，J＝8.0Hz，2H)，3.65-3.80(m，8H)，3.96(s，3H)，5.97(d，J＝1.2Hz，1H)，7.18(dd，J＝3.6，8.0Hz，1H)，7.44(dt，J＝1.2，8.0Hz，1H)，8.39(d，J＝1.5Hz，1H)，8.42(dd，J＝1.5，3.6Hz，1H).
毒性试验(1)大鼠反复口服给药4周试验<方法>
将30和100mg/kg实例3中所得到的化合物，给年龄为7周的雌性SlcSD大鼠(每组有5只动物)口服给药4周。该化合物混悬于0.5%(重量)的甲基纤维素水溶液中，每天给药一次。
给药期间，观察动物情况，测体重和进食量。最后一次给药后，做血液学检查，血液生化检查，尿分析和尸体解剖，并称量器官重量。同时，在光学显微镜下对肝和肾进行病理组织学检查。
<结果>
对于30和100mg/kg剂量组观察，无变化。
毒性试验(2)狗反复口服给药4周试验<方法>
给年龄为8个月的雌性小猎兔狗(每组2只动物)口服给实例3中所得到的化合物30和100mg/kg4周，该化合物用乳糖研磨，每天给药一次。
给药期间，观察动物情况，称体重，并记录进食量。在第1次，第7欠和最后一次给药后，进行血液生化检查。第7次和最后一次给药后，还进行血液学检查和尿分析。最后一次给药后，进行尸体解剖和器官称重。在光学显微镜下，对肝，肾和肾上腺进行病理组织学检查。
<结果>
对于30和100mg/kg剂量组观察，无变化。
因此估计实例3中所得化合物无毒理性作用的剂量是100mg/kg。
权利要求
1.下列通式(Ⅰ)代表的醌类衍生物或其药用盐
其中，A为下式表示的基团
(其中R3，R4，和R5可相同或不同，分别可以是氢，羟基，低级烷基，低级烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，环烷基烷氧基，硫羟基，或巯烷基，条件为R3，R4不能同时为低级烷氧基)或下式表示的基团
(其中R3，R4和R5可相同或不同，分别可以是氢，羟基，低级烷基，低级烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，环烷基烷氧基，硫羟基，或巯烷基，条件是R3和R4不能同时为低级烷氧基；X和Y可相同或不同，分别可以是羟基或保护的羟基)；R1表示杂芳烷基；B表示羧基或保护的羧基。
2.权利要求1的醌类衍生物或其药用盐为活性成份的白三烯生成抑制剂。
3.权利要求1的醌类衍生物或其药用盐为活性成份的血栓素生成抑制剂。
4.权利要求1中醌类衍生物或其药用盐为活性成份，对白三烯生成抑制剂有效的疾病的治疗和预防剂。
5.权利要求1中醌类衍生物或其药用盐为活性成份的对血栓素生成抑制剂有效的疾病的治疗和预防剂。
6.含有有效剂量的权利要求1的醌类衍生物或其药用盐和药用载体的药物组合物。
7.利用权利要求1的醌类衍生物或其药用盐作为药物，治疗白三烯生成增加的疾病。
8.利用权利要求1的醌类衍生物或其药用盐作为药物，治疗血栓素生成增加的疾病。
9.利用权利要求1的醌类衍生物或其药用盐作为药物治疗下列疾病，如哮喘，慢性肝炎，急性肝炎，药物中毒性肝炎，病毒性肝炎，酒精中毒性肝炎，黄疸，肝硬化，心肌梗塞，心绞痛，脑血栓，脑栓塞，肾功能不全，肾变病和肾炎。
10.治疗方法，包括给白三烯生成增加的病人药用量的权利要求1的醌类衍生物或其药用盐。
11.治疗方法，包括给血栓素A2生成增加的病人药用量的权利要求1的醌类衍生物或其药用盐。
12.治疗方法，包括给有下列疾病的病人药用量的权利要求1的醌类衍生物或其药用盐，如哮喘，慢性肝炎，急性肝炎，药物中毒性肝炎，病毒性肝炎，酒精中毒性肝炎，黄疸，肝硬化，心肌梗塞，心绞痛，脑血栓，脑栓塞，肾功能不全，肾变病和肾炎。
13.权利要求1中的醌类衍生物或其药用盐，其中，R1为杂芳烷基。
14.权利要求1中的醌类衍生物或其药用盐，其中，R3为低级烷氧基。
15.权利要求1中的醌类衍生物或其药用盐，其中，R4为低级烷基。
16.权利要求1中的醌类衍生物或其药用盐，其中，R5为低级烷基。
17.权利要求1中的醌类衍生物或其药用盐，其中，X为羟基或烷氧基。
18.权利要求1中的醌类衍生物或其药用盐，其中，Y为羟基或烷氧基。
19.权利要求1中的醌类衍生物或其药用盐，其中，B为羧基。
20.权利要求1中的醌类衍生物或其药用盐，其中，R1为吡啶基己基或吡啶基戊基。
21.权利要求1中的醌类衍生物或其药用盐，其中，R3为甲氧基或甲基。
22.权利要求1中的醌类衍生物或其药用盐，其中，R4为甲基或甲氧基。
23.权利要求1中的醌类衍生物或其药用盐，其中，R5为甲基或甲氧基。
24.权利要求1中的醌类衍生物或其药用盐，其中，X为羟基或甲氧基。
25.权利要求1中的醌类衍生物或其药用盐，其中，Y为羟基或甲氧基。
26.权利要求1中的醌类衍生物或其药用盐，其中，醌类衍生物从下列化合物中选择。(E)-3-(2-甲氧基-3，5-二甲基-1，4-醌-6-基)-2-〔5-(3-吡啶基)戊基〕-2-丙烯酸(E)-3-(2-甲氧基-5，6-二甲基-1，4-醌-3-基)-2-〔5-(3-吡啶基)戊基〕-2-丙烯酸(E)-3-(2-甲氧基-5，6-二甲基-1，4-醌-3-基)-2-〔6-(3-吡啶基)己基〕-2-丙烯酸(E)-3-(2，4，5-三甲氧基-3，6-二甲基苯基)-2-〔5-(3-吡啶基)戊基〕-2-丙烯酸(E)-3-(2，5-二羟基-4-甲氧基-3，6-二甲基苯基)-2-〔5-(3-吡啶基)戊基〕-2-丙烯酸。(E)-3-(2，3，5-三甲氧基-4，6-二甲基苯基)-2-〔5-(3-吡啶基)戊基〕-2-丙烯酸。
27.权利要求1中的醌类衍生物或其药用盐，其中，醌类衍生物为(E)-3-(2-甲氧基-3，6-二甲基-1，4-醌-5-基)-2-〔5-(3-吡啶基)戊基〕-2-丙烯酸。
全文摘要
本发明的目的为提供具有极好药用活性的醌类衍生物。本发明提供了通式(I)表示的醌类衍生物或其药用盐；式中各基团定义详见说明书。
文档编号C07C50/06GK1064679SQ9210156
公开日1992年9月23日 申请日期1992年3月11日 优先权日1991年3月11日
发明者仁·刚本, 胜冶高见, 茂木日日, 大敏沼田, 彻也河原, 直木小林, 正也信田, 小夫内原田, 金间宫本, 古市安倍 申请人:卫材株式会社
技术领域：
本发明涉及具有极好药用活性的醌类衍生物。
在炎症介质中，白三烯和血栓素目前已引起人们关注。它们可以单独或相互作用引起炎症，或参与持续的炎症反应。然而，目前极少化合物同时具有白三烯生成抑制活性和血栓素生成抑制活性。
本发明的作者进行了多年深入研究，得到了具有上述活性的化合物，并且发现下列提到的醌类衍生物具有较好的平衡的活性，是一种极好的双重抑制剂。本发明是基于该发现完成的。
本发明提供了一类由下列通式(Ⅰ)表示的醌类衍生物或其相应的药用盐，
(Ⅰ)其中A为下式表示的基团
(其中R3，R4和R5可相同或互不相同，可为氢，羟基，低级烷基，低级烷氧基，烷氧烷基，烷氧烷氧基，环烷基烷氧基，硫羟基或巯烷基，条件为R3和R4不能同时为低级烷氧基)或由下式表示的基团
(其中R3，R4和R5可相同或不同，为氢，羟基，低级烷基，低级烷氧基，烷氧烷基，烷氧烷氧基，环烷基烷氧基，硫羟基或巯烷基，条件为R3和R4不能同时为低级烷氧基;X和Y可以相同或不同，可为羟基或保护的羟基);R1为杂芳烷基，B为羧基或保护的羧基。
本发明优选的醌类衍生物或其药用盐包括通式(Ⅰ)中R1为杂芳烷基的化合物，通式(Ⅰ)中R3为低级烷氧基的化合物，通式(Ⅰ)中R4为低级烷基的化合物，通式(Ⅰ)中R5为低级烷基的化合物，通式(Ⅰ)中X为羟基或烷氧基的化合物，通式(Ⅰ)中Y为羟基或烷氧基的化合物和通式(Ⅰ)中B为羧基的化合物。
本发明中更优选的醌类衍生物或其药用盐包括通式(Ⅰ)中R1为吡啶基正己基吡啶基或戊基的化合物，通式(Ⅰ)中R3为甲氧基或甲基的化合物，通式(Ⅰ)中R4为甲基或甲氧基的化合物，通式(Ⅰ)中R5为甲基或甲搓在的化合物，通式(Ⅰ)中X为羟基或甲氧基的化合物和通式(Ⅰ)中Y为羟基或甲氧基的化合物。
本发明中的醌类衍生物或其相应的药用盐的醌类衍生物部分优选从下列一组醌类衍生物中选择(E)-3-(2-甲氧基-3，5-二甲基-1，4-醌-6-基)-2-〔5-(3-吡啶基)戊基〕-2-丙烯酸，(E)-3-(2-甲氧基-5，6-二甲基-1，4-醌-3-基)-2-〔5-(3-吡啶基)戊基〕-2-丙烯酸，(E)-3-(2-甲氧基-5，6-二甲基-1，4-醌-3-基)-2-〔6-(3-吡啶基)己基〕-2-丙烯酸，(E)-3-(2，4，5-三甲氧基-3，6-二甲基苯基)-2-〔5-(3-吡啶基)戊基〕-2-丙烯酸，(E)-3-(2，5-二羟基-4-甲氧基-3，6-二甲基苯基)-2-〔5-(3-吡啶基)戊基〕-2-丙烯酸，(E)-3-(2，3，5-三甲氧基-4，6-二甲基苯基)-2-〔5-(3-吡啶基)戊基〕-2-丙烯酸。
本发明中的醌类衍生物或其相应的药用盐的醌类衍生物部分更加优选(E)-3-(2-甲氧基-3，6-二甲基-1，4-醌-5-基)-2-〔5-(3-吡啶基)戊基〕-2-丙烯酸。
本发明也提供了白三烯生成抑制剂和/或血栓素生成抑制剂，其包括作为活性成份的本发明的醌类衍生物或其相应的药用盐。
本发明进一步提供了对白三烯生成抑制剂或血栓素生成抑制剂对疾病进行有效的治疗和预防的制剂，其包括作为活性成份的本发明的醌类衍生物或其相应的药用盐。
本发明提供了药用组合物，其包括治疗剂量的本发明的醌类衍生物或其相应的药用盐，和药用赋形剂。
本发明也提供利用本发明的醌类衍生物或其相应的药用盐的药剂，治疗由于白三烯升高或血栓素A2的生成增加而引起的疾病。
本发明进一步提供了利用本发明的醌类衍生物或其相应的药用盐的药剂，用于治疗下列疾病。如哮喘，慢性肝炎，急性肝炎，药物中毒性肝炎，病毒性肝炎，酒精中毒性肝炎，黄疸，肝硬化，心肌梗塞，心绞痛，脑血栓，脑栓塞，肾功能不全，肾变病和肾炎。
本发明提供了一种治疗疾病的方法，其包括给病人一定药效量的本发明的醌类衍生物或其相应的药用盐，可用于治疗由于白三烯增加和或血栓素A2增加而引起的疾病。
本发明也提供了一种治疗疾病的方法，其包括给病人一定药效量的本发明的醌类衍生物或其相应的药用盐，用于治疗下列下列疾病;哮喘，慢性肝炎，急性肝炎，药物中毒性肝炎，病毒性肝炎，酒精中毒性肝炎，黄疸，肝硬化，心肌梗塞，心绞痛，脑血栓，脑栓塞，肾功能不全，肾变病和肾炎。
本发明的化合物为下列通式(Ⅰ)表示的醌类衍生物或其相应的药用盐
(Ⅰ)
其中A为下式表示的基团
(其中R3，R4和R5可相同或不同，可以是氢，羟基，低级烷基，低级烷氧基，烷氧烷基，烷氧烷氧基，环烷基烷氧基，硫羟基或巯烷基，条件是R3和R4不能同时为低级烷氧基)或为下式代表的基团
(其中R3，R4和R5可相同或不同，可以是氢，羟基，低级烷基，低级烷氧基，烷氧烷基，烷氧烷氧基，环烷基烷氧基，硫羟基或巯烷基，条件是R3和R4不能同时为低级烷氧基;X和Y可相同或不同，可以是羟基或保护的羟基);R1表示杂芳烷基;B表示羧基或保护的羰基。
在上述本发明的化合物(Ⅰ)的定义中，R3，R4和R5中定义的低级烷基可以是含1-8个碳的直链或支链的烷基，如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，叔戊基，1-甲基丁基，2-甲基丁基，3-甲基丁基，1，2-二甲基丙基，正己基，异己基，1-甲基戊基，2-甲基戊基，3-甲基戊基，1，1-二甲基丁基，1，2-二甲基丁基，2，2-二甲基丁基，1，3-二甲基丁基，2，3-二甲基丁基，3，3-二甲基丁基，1-乙基丁基，2-乙基丁基，1，1，2-三甲基丙基，1，2，2，-三甲基丙基，1-乙基-1-甲基丙基，1-乙基-2-甲基丙基，庚基和辛基，上述基团中，较理想的为甲基，乙基，正丙基和异丙基。
R3，R4和R5中定义的低级烷氧基可从上述的低级烷基衍生，实例有甲氧基，乙氧基和正丙氧基，其中甲氧基为最理想。
R3，R4和R5可定义的烷氧烷基中的烷氧基有1-8个碳原子，优选1-2个碳原子，烷基为有1-10个碳原子的亚烷基。
R3，R4和R5中定义的烷氧烷氧基可从上述的低级烷氧基中衍生，包括，例如甲氧甲氧基，甲氧乙氧基，乙氧乙氧基和甲氧丙氧基。
R3，R4和R5中定义的环烷基烷氧基中的环烷基具有3-7个碳原子，优选5-6个碳原子，上述定义中的烷氧基指的是低级烷氧基。
R3，R4和R5中定义的巯烷基中的烷基具有1-8个碳原子，优选1-2个碳原子。
在本发明中，R3和R4不能同时为低级烷氧基，如甲氧基。
R3，R4和R5的最佳组合为R3，R4和R5之一为低级烷氧基例如甲氧基，其它基团可相同或不同，分别为低级烷基，例如甲基和乙基。
R1中定义的杂芳烷基中的杂芳基优选5或6元氮杂芳基，具体实例包括吡啶基和咪唑基，其可以有取代基或无取代基，这些取代基可以为低级烷基如甲基和乙基，低级烷氧基如甲氧基和乙氧基或卤素如氯和溴。
杂芳烷基中的烷基为含有1-10个碳原子的亚烷基，优选2-8个碳原子，更优选4-6个碳原子的亚烷基，亚烷基上可进一步由低级烷基取代，例如在任何碳原子上的甲基和乙基。
X和Y中定义的保护的羟基可以是上述低级烷基(如甲基和乙基)保护的羟基，即烷氧基，或酰基(如乙酰基，丙酰基，丁酰基，新戊酰基和烟酰基)保护的羟基，即酯基，总之，其可以是在体内可脱保护再生到羟基的任何基团。
B中定义的保护的羧基中的保护基可以是低级烷基如甲基，乙基和叔丁基;取代苯基取代的低级烷基，取代的苯基例如对甲氧基苄基，对硝基苄基，3，4-二甲氧基苄基，二苯基甲基，三苯基甲基和苯乙基;卤代的低级烷基如2，2，2-三氯乙基和2-碘乙基;低级链烷酰氧基低级烷基如新戊酰氧甲基，乙酰氧甲基，丙酰氧甲基，丁酰氧甲基，戊酰氧甲基，1-乙酰氧乙基，2-乙酰氧乙基，1-新戊酰氧乙基和2-新戊酰氧乙基;高级链烷酰氧低级烷基如棕榈酰氧乙基，十七烷酰氧甲基和1-棕榈酰氧乙基;低级烷氧酰氧低级烷基如甲氧酰氧甲基，1-丁氧酰氧乙基，1-叔丁氧酰氧乙基，1-乙氧酰氧乙基和1-(异丙氧酰氧)乙基;羧基低级烷基如羧甲基和2-羧乙基;杂环基如3-苯并〔c〕呋喃酮基;可被取代的苄氧基低级烷基如4-甘氨酰氧苄氧甲基和4-〔N-(叔丁氧酰基)-甘氨酰氧苄氧甲基;(取代二氧杂环-二烯酮基)低级烷基如(5-甲基-2-氧-1，3-二氧杂环戊二烯-4-酮基)甲基;环烷基取代的低级链烷酰氧基低级烷基，如1-环己基乙酰氧乙基;和环烷氧基酰氧基低级烷基如1-环己氧酰氧乙基。
保护的羧基也可以是酰胺。
总之，保护的羧基可以是在体内脱保护再生到羧基的任何基团。
本发明的药用盐包括无机盐，如盐酸盐，氢溴酸盐，硫酸盐和磷酸盐;有机盐如乙酸盐，马来酸盐，酒石酸盐，甲基磺酸盐，苯磺酸盐和甲苯磺酸盐;和氨基酸盐如精氨酸盐，天冬氨酸盐和谷氨酸盐。
本发明的醌类衍生物也可形成金属盐，如钠盐，钾盐，钙盐和镁盐，本发明的药用盐也包括这些金属盐。
尽管本发明的化合物由于分子结构中的双键可以存在几何异构体(包括顺和反异构体)但毫无疑问，本发明包括了所有的异构体。
本发明化合物的制备方法叙述如下制备方法1
(在上述结构(Ⅱ)和(Ⅲ)中，X，Y，R1，R3，R4，R5和B同上述定义)在上述反应式中，化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)为本发明的化合物。从反应式中看到，式(Ⅲ)的醌类衍生物可由式(Ⅱ)的氢醌衍生物与氧化剂反应制备，同时氢醌衍生物(Ⅱ)也能由醌类衍生物(Ⅲ)还原制备。
在式(Ⅱ)代表的氢醌类衍生物的氧化中，所用的氧化剂有硝基铈(Ⅳ)铵，六水氯化铁或氧化铅。所使用的氧化剂的量优选2-10倍于氢醌的量。氧化反应中优选的溶剂包括乙腈，苯，乙酸乙酯，二噁烷，乙醇，1，2-二甲氧基乙烷以及相应的与水的混合物，氧化反应的温度通常在0-80℃，优选0-20℃。反应时间通常为1-12小时。
相反，在醌类衍生物还原为目的化合物之一的氢醌类衍生物的过程中，优选的还原剂有氢化钠和亚硫酸氢钠。在还原反应中优选的溶剂有乙醇，四氢呋喃，乙酸乙酯，1，2-二甲氧基乙烷和相应的与水的混合物。反应温度优选0-40℃，更加优选0-20℃。
制备方法2本发明的目的化合物之一的氢醌衍生物(Ⅱ)可由下列方法制备。
在上述反应式中，R1，R3，R4，R5，X和Y分别如上述定义，B′为上述定义的B除了羧基以外的基团。
更确切地说，通式(Ⅱ)代表的目的化合物可以由通式(Ⅳ)代表的醛类衍生物与通式(Ⅴ)代表的膦酸衍生物在碱存在下通过Wittig反应制备〔参考J.A.C.S.，83，1733(1961)〕。
在此反应中所用的碱包括碱金属氢化物如氢化钠和氢化钾;碱金属醇化物如甲醇钠，乙醇钠和叔丁醇钠。所用溶剂优选实例有苯，甲苯，二氯甲烷，四氢呋喃，二噁烷，二甲氧基乙烷和二甲基甲酰胺，反应温度为0-100℃，优选20-80℃。
制备方法3B为羧基的通式(Ⅰ)代表的氢醌类衍生物可由下列方法制备
(在上述反应式中，R1，R3，R4，R5，X，Y和B′如上述定义)。
更确切说，目的化合物之一的通式(Ⅵ)代表的化合物可按常规方法由通式(Ⅱ′)表示的化合物与碱皂化反应制备。
此皂化反应通常在常规碱存在下进行，例如苛性苏打醇化物或钾碱。
本方法制备的化合物(Ⅵ)可以按制备方法1中的方法氧化为通式(Ⅶ)代表的化合物，此化合物为本发明目的化合物之一。
(在上述反应式中，R1，R3，R4，R5，X和Y如上述定义)制备方法4B为保护的羧基的通式(Ⅰ)代表的化合物可由下式制备
(在上述反应式中，R1，R3，R4，R5和B′分别同上述定义)当目的化合物(Ⅱ′)或(Ⅷ)为酯时，其可由通式(Ⅶ)表示的羧酸按常规方法酯化制备。
酯化中的溶剂可以是任何对于酯化呈惰性的溶剂，反应温度没有特定的限制，根据反应物的种类而确定。
当目的化合物(Ⅱ′)和(Ⅷ)为酰胺时，其可由通式(Ⅶ)表示的羧酸或其相应的反应衍生物按常法酰胺化制备得相应的酰胺。
化合物(Ⅶ)的反应衍生物包括酰卤如酰氯，酰溴;酰基叠氮;与N-羟基苯并三唑或N-羟基琥珀酰亚胺形成的活泼酯;对称酸酐;与烷基羧酸或对甲苯磺酸形成的混合酸酐。
当化合物(Ⅶ)为游离羧酸时，其优选在缩合剂如双环己烷碳化二亚胺和1，1′-碳基二咪唑存在时进行酸胺化反应。
酰胺化作用在对酰胺化惰性的有机溶剂中进行，例如，吡啶，四氢呋喃，二噁烷，醚，苯，甲苯，二甲苯，三氯甲烷，二氯甲烷，二氯乙烷，氯仿，二甲基甲酰胺，乙酸乙酯或乙腈。
反应温度没有特定的限制，但根据反应衍生物的种类而决定。
本发明中的化合物的制备方法可由下列反应式说明
实验实例用于说明本发明的化合物的效用。
实验实例对白三烯B4(LTB4)和血栓素B2(来自腹腔浸润细胞的T×B)生成的抑制活性实验方法>
将10ml6%(w/v)的糖元(Ⅱ型，来源于Oyster，Sigma)的生理盐水溶液，注射到体重为150g到200g的Fisher雄性大鼠腹腔里。20至24小时后，取腹腔渗出物细胞，将其冲洗并混悬于Hank′s平衡盐溶液(HBSS)中，使浓度为5×106/ml。将该混悬液倾倒于96孔培养皿上(Costar、注册商标)，培养皿中已加入预先稀释到一定浓度的试验药物，每孔10μl和每孔100μl。将培养皿于37℃培养5分钟。加入钙离子载体A-23187〔Calbiochem(注册商标)〕，使最终浓度为2μg/ml。在37℃再反应10分钟后，培养皿置于冰上，并加BW755C溶液，使最终浓度为100μM。所得培养皿以15000rpm的转速离心10分钟，取出上清液，用Cayman生产的EIA试剂盒，通过酶免疫检测法测定上清液中LTB4和T×B2的含量。
<结果>
各化合物(见样品的实例号)对白三烯B和血栓素B生成的抑制活性(IC50)列于表1中。
表1化合物号大鼠腹腔糖元渗透细胞的IC50(μM)LTB4TxB4实例9 3.16 0.16实例3 1.16 0.05实例6 0.59 0.12实例4 7.86 0.46实例5 3.16 0.48实例7 1.39 0.09实例10 0.32 0.42由上述实验实例的结果可见，本发明的化合物;具有对白三烯(LTs)和血栓素(Tx)生成的抑制活性。
因此，本发明的醌类衍生物可有效地用于那些白三烯生成抑制活性和/或血栓素A2生成抑制活性起效的疾病。这类疾病包括，例如哮喘，各种肝病(如慢性肝炎，急性肝炎，药物中毒性肝炎，病毒性肝炎，酒精中毒性肝炎，黄疸，肝硬化)，局部缺血性心脏病(如心肌硬塞和心绞痛)，脑局部缺血性疾病(如脑血栓和脑栓塞)。及各种肾病(如肾功能不全，肾变病和肾炎)。
同时，本发明的化合物安全性高，并在这方面有价值。
在使用本发明的化合物做为白三烯和/或血栓素生成抑制剂，治疗和预防各种疾病时，可以粉剂，颗粒剂，胶囊或糖浆剂口服给药，或以栓剂，注射剂，外用制剂或滴剂经非胃肠道给药。虽然化合物的剂量随患者的症状，年龄及疾病种类不同，有明显的变化，但通常为成人每天0.1到2，000mg，优选约2到500mg，更优选约5到150mg，可以每天一次或几次给药。
根据常规方法，利用常用的赋形剂载体，可将本发明的化合物转变成药物制剂。
本发明的口服固体制剂的制备，是向活性成分中加赋形剂，如需要，还可加粘合剂，崩解剂，润滑剂，着色剂和/或矫正剂，并将所得混合物制成片剂，包衣片，颗粒剂，粉剂或胶囊。
赋形剂包括，例如，乳糖，玉米淀粉，蔗糖，葡萄糖，山梨醇，结晶纤维素和二氧化硅;粘合剂包括例如聚乙烯醇，聚乙烯醚，乙基纤维素，甲基纤维素，阿拉伯胶，黄蓍胶，明胶，紫胶，羟丙基纤维素，羟丙甲基纤维素，柠檬酸钙，糊精和果胶;润滑剂包括，例如硬脂酸镁，滑石，聚乙二醇，硅及硬化植物油;着色剂包括，例如被批准的药用添加剂;矫正剂包括例如可可粉，薄荷醇，芳香粉，薄荷油，冰片和粉状肉桂皮。当然，如需要片剂和颗粒剂还可用糖，明胶等进行包衣。
制备本发明的注射剂，是向所需的活性成份中加PH调节剂，缓冲剂，稳定剂和/或增溶剂，并将混合液制成皮下，肌内或静脉注射用的注射剂。
实例本发明的实例叙述如下，但其并不限制本发明的范围。
用于制备本发明的化合物的起始化合物的制备将在下列制备实例中叙述。
化学结构式中符号的意义分别为下列所示。
Me甲基，Et乙基，n-Bu叔丁基，n-Hep正庚基，MOMO甲氧甲氧基。
制备实例12-二乙基膦酰基-7-(3-吡啶基)庚酸乙酯
221g的5-(3-吡啶基)庚醇溶于2升二氯甲烷，随后加142g三乙胺。冰浴冷却下向混合物中滴入甲磺酰氯(161g)，滴加完后，反应混合物在冰浴中冷却搅拌一小时，有机层用水洗二次，硫酸镁干燥，减压蒸去溶剂，得浅红色油状残余物。
氢化钠(55%油混悬液，59g)分步混悬于N，N-二甲基甲酰胺(500ml)，然后滴加300g的三乙基膦酰乙酯，所得混合物在50-60℃搅拌一小时，然后再加入上述残余物(浅红色油状物)的N，N-二甲基甲酰胺(500ml)溶液。所得混合物于50-60℃搅拌18小时。反应完成后，将乙酸乙酯(3升)加入到反应混合物中，混合物用饱和氯化钠溶液洗二次。有机层用无水硫酸镁干燥，减压除去溶剂。残余物用硅胶柱层析纯化〔正己烷/乙酸乙酯(30%-50%)，乙酸乙酯-甲醇(5%)〕，得226g浅红色油状所需化合物。
实例1(E)-3-(2，4，5-三甲氧基-3，6-二甲基苯基)-2-〔5-(3-吡啶基)戊基〕-2-丙烯酸乙酯
24g(0.6mol)60%氢化钠混悬于200mlN，N-二甲基甲酰胺，所得混悬物在室温下搅拌。
将制备实例1中制备的222g(0.6mol)2-二乙基膦酰-7-(3-吡啶基)庚酸乙酯(Wittig试剂)的300mlN，N-二甲基甲酰胺溶液，逐渐滴加到上述混悬液中，滴加完后，所得混合物在室温下搅拌一小时，得透明溶液，122g(0.54mol)2，4，5-三甲氧基-3，6-二甲基苯甲醛的200mlN，N-二甲基甲酰胺的溶液滴加到透明溶液中，所得混合物加热到50℃并搅拌过夜。
反应混合物倒入1升冰水中，所得混合物用1升乙酸乙酯提取二次，有机层用无水硫酸镁干燥，蒸除溶剂。残余物经硅胶柱层析分离〔溶剂正己烷→乙酸乙酯(10%-30%)/正己烷〕。
得177g浅黄色油状的所需化合物。
1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.21(tt，J＝7.5，7.5Hz，2H)，1.35(t，J＝7.1Hz，3H)，1.38(tt，J＝7.5，7.5Hz，2H)，1.46(tt，J＝7.5，7.5Hz，2H)，2.07(s，3H)，2.16(t，J＝7.5Hz，2H)，2.16(s，3H)，2.48(t，J＝7.5Hz，2H)，3.54(s，3H)，3.76(s，3H)，3.82(s，3H)，4.12(q，J＝7.1Hz，2H)，7.16(dd，J＝5.5，7.8Hz，1H)，7.39(dt，J＝1.5，5.5Hz，1H)，7.45(s，1H)，8.36(d，J＝1.5Hz，1H)，8.39(dd，J＝1.5，5.5Hz，1H).
实例2(E)-3-(2，4，5-三甲氧基-3，6-二甲基苯基)-2-〔5-(3-吡啶基)苯基〕-2-丙烯酸
177g(0.39mol)实例1中制备的酯溶于500ml乙醇中，加入100ml氢氧化钠(78g)的水溶液。所得混合物加热回流一小时，加1升冰水。所得混合物用6N的盐酸中和，所得混合物用1升乙酸乙酯提取二次。有机层用氯化钠水溶液洗，硫酸镁干燥，蒸除溶剂，得159g无色油状的所需化合物。
1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.24(tt，J＝7.6，7.6Hz，2H)，1.47(tt，J＝7.6，7.6Hz，2H)，1.52(tt，J＝7.6，7.6Hz，2H)，2.09(s，3H)，2.17(s，3H)，2.20(t，J＝7.6Hz，2H)，2.54(t，J＝7.6Hz，2H)，3.57(s，3H)，3.78(s，3H)，3.83(s，3H)，7.23(dd，J＝5.0，7.6Hz，1H)，7.48(bd，J＝7.6Hz，1H)，7.59(s，1H)，8.46(bs，2H).
实例3(1)(E)-3-(2-甲氧基-3，6-二甲基-1，4-醌-5-基)-2-〔5-(3-吡啶)戊基〕-2-丙烯酸
159g(0.39mol)实例2中制备的羧酸溶于乙腈(800ml)/水(400ml)混合物中，所得溶液于冰浴中冷却逐步滴加700ml的含527g(0.96mol)硝基铈(Ⅳ)胺的水溶液，所得混合物搅拌30分钟，用饱和碳酸氢钠水溶液调PH到5，再加入3升水，所得混合物用6升乙酸乙酯提取二次。有机层用饱和氯化钠溶液洗涤，硫酸镁干燥，蒸除溶剂，所得油状物用少量乙酸乙酯结晶得114g黄色结晶，再于乙醇/水混合物中重结晶得90g所需化合物。
熔点134-135℃1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.26(tt，J＝7.0，7.0Hz，2H)，1.50(tt，J＝7.0，7.0Hz，2H)，1.61(tt，J＝7.0，7.0Hz，2H)，1.95(s，3H)，1.96(s，3H)，2.12(t，J＝7.0Hz，2H)，2.60(t，J＝7.0Hz，2H)，4.01(s，3H)，7.26(s，1H)，7.27(dd，J＝5.0，8.5Hz，1H)，7.55(bd，J＝8.5Hz，1H)，8.44(bd，J＝5.0Hz，1H)，8.50(bs，1H).
(2)(E)-3-(2-甲氧基-3，6-二甲基-1，4-醌-5-基)-2-〔5-(3-吡啶基)戊基〕-2-丙烯酸盐酸盐
上述(1)的化合物用常规方法制成盐酸盐。
熔点138-139℃1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ(ppm);
1.18(tt，J＝7.2，7.2Hz，2H)，1.37(tt，J＝7.2，7.2Hz 2H)，1.54(tt，J＝7.2，7.2Hz，2H)，1.82(s，3H)，1.84(s，2H)，2.04(t，J＝7.2Hz，2H)，2.71(t，J＝7.2Hz，2H)，3.92(s，3H)，7.04(d，J＝1.2Hz，1H)，7.97(dd，J＝2.4，8.0Hz，1H)，8.41(d，J＝8.0Hz，1H)，8.76(d，J＝5.6Hz，1H)，8.79(s，1H).
实例4(E)-3-(2，5-二羟基-4-甲氧基-3，6-二甲基苯基)-2-〔5-(3-吡啶基)戊基〕-2-丙烯酸
实例3(1)中制备的醌类衍生物(1.0g)混悬于150ml乙酸乙酯中，所得混悬物加入含2g亚硫酸氢钠的50ml水溶液中，充分搅拌，分离有机层，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩得660mg无定型白色所需化合物。
1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.21(tt，J＝7.0，7.0Hz，2H)，1.44(tt，J＝7.0，7.0Hz，2H)，1.51(tt，J＝7.0，7.0Hz，2H)，2.06(s，3H)，2.17(s，3H)，2.23(t，J＝7.0Hz，2H)，2.54(t，J＝7.0Hz，2H)，3.76(s，3H)，5.22(bs，2H)，7.26(dd，J＝5.5，7.0Hz，1H)，7.43(s，1H)，7.51(dd，J＝1.5，7.0Hz，1H)，8.40-8.47(m，2H).
实例5-22表2-7中所列化合物分别用与实例1类似的方法制备。
实例23(E)-3-(2-甲氧基-3，6-二甲基-1，4-醌-5-基)-2-〔6-(3-吡啶基)己基〕-2-丙烯酸乙酯盐酸盐。
实例13中制备的0.60g(E)-3-(2，4，5-三甲氧基-3，6-二甲基苯基)-2-〔6-(3-吡啶基)己基〕-2-丙烯酸乙酯溶于乙腈(20ml)/水(10ml)混合物，所得溶液冰浴冷却下搅拌，然后分批加入1.66g硝基铈(Ⅳ)胺，所得混合物冰浴冷却下搅拌3小时，然后再加入100ml乙酸乙酯，所得混合物用饱和碳酸氢钠水溶液洗二次，然后用饱和氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，过滤，滤液浓缩到10ml，硅胶吸附，乙酸乙酯/正己烷(1∶1)洗脱，含有所需化合物的馏份合并，通入干燥氯化氢气体1分钟，减压蒸除溶剂，得0.40g黄色油状的所需化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm);
1.07-1.33(m，6H)，1.23(t，J＝7.0Hz，3H)，1.45-1.57(t，J＝8.0Hz，2H)，1.80(s，3H)，1.81(s，3H)，2.03(t，J＝8.0Hz，2H)，2.49(t，J＝8.0Hz，2H)，3.91(s，3H)，4.18(q，J＝7.0Hz，2H)，7.03(s，1H)，7.93(bt，J＝8.0Hz，1H)，8.37(bd，J＝8.0Hz，1H)，8.73(d，J＝8.0Hz，1H)，8.76(s，1H).
实例24-41表8-13中所列的化合物同实例2的方法制备。
实例42(E)-3-(4-羟基-2，5-二甲氧基-3，6-二甲基-苯基)-2-〔5-(3-吡啶基)戊基〕-2-丙烯酸
1.85g实例41中制备的化合物溶于15ml丙酮，随后加2.5ml浓盐酸，所得混合物室温搅拌10小时，用饱和碳酸氢钠水溶液中和，用乙酸乙酯提取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗，无水硫酸镁干燥，过滤，滤液蒸除溶剂，得7.59g白色玻璃状的所需化合物。
1H-NMR(CDCl3)δ(ppm);
1.21(tt，J＝7.5，7.5Hz，2H)，1.49(tt，J＝7.5，7.5Hz，2H)，2.12(s，3H)，2.17(s，3H)，2.02(t，J＝7.5Hz，2H)，2.50(t，J＝7.5Hz，2H)，3.56(s，3H)，3.74(s，3H)，7.18-7.28(m，1H)，7.24(d，J＝5.5Hz，1H)，7.39(s，1H)，8.35-8.50(m，2H).
实例43(E)-3-(2-羟基-3，6-二甲基-1，4-醌-5-基)-2-〔5-(3-吡啶基)戊基〕-2-丙烯酸盐酸盐
1.26g实例42中制备的(E)-3-(4-羟基-2，5-二甲氧基-3，6-二甲基苯基)-2-〔5-(3-吡啶基)戊基〕-2-丙烯酸溶于乙腈(60ml)/水(30ml)混合物中，所得溶液冰浴冷却，逐步滴加硝基铈(Ⅳ)胺(3.63g)水溶液(20ml)，加入5%碳酸氢钠水溶液调节PH为6。所得混合物用乙酸乙酯提取，有机层用水洗，硫酸镁干燥，过滤，滤液中加入1.6ml6N盐酸和100ml乙醇，减压蒸除溶剂，残余物用乙醇重结晶得0.80g黄色结晶的所需化合物。
1H-NMR(DMSO-d6)δ(ppm)1.05-1.18(m，2H)，1.20-1.38(m，2H)，1.40-1.54(m，2H)，1.73(s，3H)，1.80(s，3H)，2.00(bt，J＝7.0Hz，2H)，2.66(t，J＝7.0Hz，2H)，7.04(bs，1H)，7.91(dd，J＝5.0，8.0Hz，1H)，8.35(bd，J＝8.0Hz，1H)，8.65-8.80(m，1H)，8.75(s，1H)，MS;370(MH+).
实例44-62表14-20的化合物按实例3类似的方法制备。
实例633-(2-甲氧基-3，5-二甲基-1，4-醌-6-基)-2-〔5-(3-吡啶基)戊基〕-丙烯酸乙酯盐酸盐
1g实例46中制备的化合物，溶于10ml乙醇，加入0.7ml浓硫酸，所得混合物加热回流12小时，冷却，中和，用乙酸乙酯提取，有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残余物经硅胶柱层析纯化〔乙酸乙酯(0→30%)/己烷〕残余物溶于少量乙醇，随后加入0.25ml浓盐酸，减压浓缩得黄色油状的所需化合物。
1H-NMR(400 MHz，DMSO-d6)δ(ppm);
1.17(tt，J＝8.0，8.0Hz，2H)，1.27(t，J＝6.4Hz，3H)，1.36(tt，J＝8.0，8.0Hz，2H)，1.55(tt，J＝8.0，8.0Hz，2H)，1.85(s，3H)，1.88(s，3H)，2.07(t，J＝8.0Hz，2H)，2.73(t，J＝8.0Hz，2H)，3.88(s，3H)，4.20(q，J＝6.4Hz，2H)，7.06(s，1H)，8.00(dd，J＝1.6，8.0Hz，1H)，8.45(d，J＝8.0Hz，1H)，8.78(d，J＝5.2Hz，1H)，8.81(s，1H).
实例643-(2-甲氧基-3，5-二甲基-1，4-醌-6-基)-2-〔5-(3-吡啶基)戊基〕-1-氧-1-吗啉基-2-丙烯
1.4g实例46中制备的化合物溶于200ml二氯甲烷，所得溶液用100ml10%的亚硫酸氢钠水溶液洗二次，二氯甲烷层用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，残余物中加入20mlN，N-二甲基甲酰胺和1g亚硫酸氢钠，混合物冷却到0℃，顺序滴加1.1g二苯基膦酰基叠氮，0.32g吗啉，0.38g三乙胺，所得混合物室温搅拌一天一夜，加水，混合物用乙酸乙酯提取，有机层通入空气搅拌2小时，用饱和氯化钠水溶液洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓缩。残余物经硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯)，得0.71g橙色油状的所需化合物
1H-NMR(400 MHz，CDCl3)δ(ppm);
1.27(tt，J＝8.0，8.0Hz，2H)，1.36(tt，J＝8.0，8.0Hz，2H)，1.55(tt，J＝8.0，8.0Hz，2H)，1.98(s，6H)，2.10(t，J＝8.0Hz，2H)，2.55(t，J＝8.0Hz，2H)，3.65-3.80(m，8H)，3.96(s，3H)，5.97(d，J＝1.2Hz，1H)，7.18(dd，J＝3.6，8.0Hz，1H)，7.44(dt，J＝1.2，8.0Hz，1H)，8.39(d，J＝1.5Hz，1H)，8.42(dd，J＝1.5，3.6Hz，1H).
毒性试验(1)大鼠反复口服给药4周试验<方法>
将30和100mg/kg实例3中所得到的化合物，给年龄为7周的雌性SlcSD大鼠(每组有5只动物)口服给药4周。该化合物混悬于0.5%(重量)的甲基纤维素水溶液中，每天给药一次。
给药期间，观察动物情况，测体重和进食量。最后一次给药后，做血液学检查，血液生化检查，尿分析和尸体解剖，并称量器官重量。同时，在光学显微镜下对肝和肾进行病理组织学检查。
<结果>
对于30和100mg/kg剂量组观察，无变化。
毒性试验(2)狗反复口服给药4周试验<方法>
给年龄为8个月的雌性小猎兔狗(每组2只动物)口服给实例3中所得到的化合物30和100mg/kg4周，该化合物用乳糖研磨，每天给药一次。
给药期间，观察动物情况，称体重，并记录进食量。在第1次，第7欠和最后一次给药后，进行血液生化检查。第7次和最后一次给药后，还进行血液学检查和尿分析。最后一次给药后，进行尸体解剖和器官称重。在光学显微镜下，对肝，肾和肾上腺进行病理组织学检查。
<结果>
对于30和100mg/kg剂量组观察，无变化。
因此估计实例3中所得化合物无毒理性作用的剂量是100mg/kg。
权利要求
1.下列通式(Ⅰ)代表的醌类衍生物或其药用盐
其中，A为下式表示的基团
(其中R3，R4，和R5可相同或不同，分别可以是氢，羟基，低级烷基，低级烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，环烷基烷氧基，硫羟基，或巯烷基，条件为R3，R4不能同时为低级烷氧基)或下式表示的基团
(其中R3，R4和R5可相同或不同，分别可以是氢，羟基，低级烷基，低级烷氧基，烷氧基烷基，烷氧基烷氧基，环烷基烷氧基，硫羟基，或巯烷基，条件是R3和R4不能同时为低级烷氧基；X和Y可相同或不同，分别可以是羟基或保护的羟基)；R1表示杂芳烷基；B表示羧基或保护的羧基。
2.权利要求1的醌类衍生物或其药用盐为活性成份的白三烯生成抑制剂。
3.权利要求1的醌类衍生物或其药用盐为活性成份的血栓素生成抑制剂。
4.权利要求1中醌类衍生物或其药用盐为活性成份，对白三烯生成抑制剂有效的疾病的治疗和预防剂。
5.权利要求1中醌类衍生物或其药用盐为活性成份的对血栓素生成抑制剂有效的疾病的治疗和预防剂。
6.含有有效剂量的权利要求1的醌类衍生物或其药用盐和药用载体的药物组合物。
7.利用权利要求1的醌类衍生物或其药用盐作为药物，治疗白三烯生成增加的疾病。
8.利用权利要求1的醌类衍生物或其药用盐作为药物，治疗血栓素生成增加的疾病。
9.利用权利要求1的醌类衍生物或其药用盐作为药物治疗下列疾病，如哮喘，慢性肝炎，急性肝炎，药物中毒性肝炎，病毒性肝炎，酒精中毒性肝炎，黄疸，肝硬化，心肌梗塞，心绞痛，脑血栓，脑栓塞，肾功能不全，肾变病和肾炎。
10.治疗方法，包括给白三烯生成增加的病人药用量的权利要求1的醌类衍生物或其药用盐。
11.治疗方法，包括给血栓素A2生成增加的病人药用量的权利要求1的醌类衍生物或其药用盐。
12.治疗方法，包括给有下列疾病的病人药用量的权利要求1的醌类衍生物或其药用盐，如哮喘，慢性肝炎，急性肝炎，药物中毒性肝炎，病毒性肝炎，酒精中毒性肝炎，黄疸，肝硬化，心肌梗塞，心绞痛，脑血栓，脑栓塞，肾功能不全，肾变病和肾炎。
13.权利要求1中的醌类衍生物或其药用盐，其中，R1为杂芳烷基。
14.权利要求1中的醌类衍生物或其药用盐，其中，R3为低级烷氧基。
15.权利要求1中的醌类衍生物或其药用盐，其中，R4为低级烷基。
16.权利要求1中的醌类衍生物或其药用盐，其中，R5为低级烷基。
17.权利要求1中的醌类衍生物或其药用盐，其中，X为羟基或烷氧基。
18.权利要求1中的醌类衍生物或其药用盐，其中，Y为羟基或烷氧基。
19.权利要求1中的醌类衍生物或其药用盐，其中，B为羧基。
20.权利要求1中的醌类衍生物或其药用盐，其中，R1为吡啶基己基或吡啶基戊基。
21.权利要求1中的醌类衍生物或其药用盐，其中，R3为甲氧基或甲基。
22.权利要求1中的醌类衍生物或其药用盐，其中，R4为甲基或甲氧基。
23.权利要求1中的醌类衍生物或其药用盐，其中，R5为甲基或甲氧基。
24.权利要求1中的醌类衍生物或其药用盐，其中，X为羟基或甲氧基。
25.权利要求1中的醌类衍生物或其药用盐，其中，Y为羟基或甲氧基。
26.权利要求1中的醌类衍生物或其药用盐，其中，醌类衍生物从下列化合物中选择。(E)-3-(2-甲氧基-3，5-二甲基-1，4-醌-6-基)-2-〔5-(3-吡啶基)戊基〕-2-丙烯酸(E)-3-(2-甲氧基-5，6-二甲基-1，4-醌-3-基)-2-〔5-(3-吡啶基)戊基〕-2-丙烯酸(E)-3-(2-甲氧基-5，6-二甲基-1，4-醌-3-基)-2-〔6-(3-吡啶基)己基〕-2-丙烯酸(E)-3-(2，4，5-三甲氧基-3，6-二甲基苯基)-2-〔5-(3-吡啶基)戊基〕-2-丙烯酸(E)-3-(2，5-二羟基-4-甲氧基-3，6-二甲基苯基)-2-〔5-(3-吡啶基)戊基〕-2-丙烯酸。(E)-3-(2，3，5-三甲氧基-4，6-二甲基苯基)-2-〔5-(3-吡啶基)戊基〕-2-丙烯酸。
27.权利要求1中的醌类衍生物或其药用盐，其中，醌类衍生物为(E)-3-(2-甲氧基-3，6-二甲基-1，4-醌-5-基)-2-〔5-(3-吡啶基)戊基〕-2-丙烯酸。
全文摘要
本发明的目的为提供具有极好药用活性的醌类衍生物。本发明提供了通式(I)表示的醌类衍生物或其药用盐；式中各基团定义详见说明书。
文档编号C07C50/06GK1064679SQ9210156
公开日1992年9月23日 申请日期1992年3月11日 优先权日1991年3月11日
发明者仁·刚本, 胜冶高见, 茂木日日, 大敏沼田, 彻也河原, 直木小林, 正也信田, 小夫内原田, 金间宫本, 古市安倍 申请人:卫材株式会社
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