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起点商标网 专利名称：新的取代的水杨酸类化合物的制作方法
长期以来人们已经知道，含有水杨酸结构的以下一类化合物对溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎和其他被认为是自动免疫的疾病均具有治疗作用，该类化合物是水杨酸结构通过还原的裂解桥-N＝N-(＝-A-)与苯磺酸的环位置连接，而该苯磺酸又与氨基取代的含有共轭双键的杂环的氨基进行酰胺化。例子见Askeloef等US-A2，396，145;Agback和LindblomUS-A3，915，951;T.PullarBr.J.Clin.Pharmacol.，Vol.30，p501～510(1990);I.G.Tumanova，Ia A.SigidinTer-Arkh.，Vol.59，p80～83(1987);S.Pacheco，K.Hillier，C.L.Smith，BrazilianJ.Med.Biol.Res.，Vol.23，p1323～34(1990)以及C.Astbury，J.Hill，J.R.Lowe，D.Campbell，H.A.BirdBritish J.Rheumatology，Vol.29，p465～467(1990)。自动免疫疾病的叙述和举例特别请见I.Roitt，J.Brostoff，D.MaleImmunology，第二版，1989。
具有上述治疗作用最好的已知化合物是水杨酸偶氮磺胺吡啶。虽然水杨酸偶氮磺胺吡啶的类似物已有报道，但还没有一个成为被人们接受的药物。
在治疗自动免疫疾病例如类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、关节强硬性脊椎炎、活性关节炎、牛皮癣和牛皮癣性关节炎中，水杨酸偶氮磺胺吡啶在临床上是有效的。例如参见D.R.Porter和H.A.CapellBailliers Clin.Rheumatol.，Vol.4，p535～551(1990);M.B.Ferraz，P.Tugwell，C.H.Goldsmith和E.AtraJ.Rheumatol.，Vol.17，p1482-1486(1990);A.K.Gupta，C.N.Ellis，M.T.Siegal，E.A.Duell，C.E.M.Griffiths，T.A.Hamilton，B.J.Nickoloff和J.J.VoorheesArch.Dermatol，Vol.126，p487-493(1990);G.WatkinsonDrugs，Vol.32Suppl.1.p1～11(1986)。
治疗类风湿性关节炎主要的处方药物是称之为NSAIDS(非甾体抗炎药)的抗炎药物。这些药物对于该病的症状具有作用。另一方面，将水杨酸偶氮磺胺吡啶归入改善疾病的药物。也属于同一组的药物有金盐、青霉胺、氯喹以及免疫抑制药物氨甲喋呤、硫唑嘌呤和环磷酰胺，它们具有完全不同的结构。
为了评价可能用于治疗自动免疫疾病药物的效果，可用许多药理模型进行试验。在所述模型系统中NSAIDS最重要的性质之一是它们抑制前列腺素合成的能力，因此具有相关的生物效果。
水杨酸偶氮磺胺吡啶在临床上和试验上完全不同于NSAIDS在上述模型系统中的作用模式。水杨酸偶氮磺胺吡啶的特征在于，许多模型断定它是改善疾病的有效成分。例如，由于水杨酸偶氮磺胺吡啶既能抑制T-淋巴细胞的活性和增生，又具能抑制粒细胞的活性，以及抑制介质的释放，因此它能影响免疫活性细胞和炎症细胞的活性。
治疗溃疡性结肠炎时，人们认为水杨酸偶氮磺胺吡啶的临床效果归于5-氨基水杨酸，它通过母体分子在结肠中还原性裂解生成。同时生成磺胺吡啶。治疗其他自动免疫疾病(如类风湿性关节炎)时，有效成分被认为是完整的水杨酸偶氮磺胺吡啶分子或释放出的磺胺吡啶，或者最大可能是两种成分。水杨酸偶氮磺胺吡啶次要的作用主要涉及释放磺胺吡啶。
我们现已发现与水杨酸偶氮磺胺吡啶类似的新型化合物，它们在用于研究自动免疫疾病(如类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎)的模型中具有良好的生物利用度和效果。该类似物具有上述结构，但偶氮基(A)由在体内(如在结肠中)对于水解和/或还原均是稳定的桥取代。该类化合物是新的。因此，从广义概念，本发明包括结构式Ⅰ化合物及其互变异构形式、盐和溶剂化物，以及在羧基部位带有1～6个碳原子的任意的烷基酯，
在上述结构中，Het是前面所述的杂环;Ph1为苯环;Ph2(COOH)(OH)为带有互为邻位的羧基和羟基的苯环;R为氢或低级烷基(C1～C6)。杂环、Ph1、Ph2(COOH)(OH)和桥A可以被取代。
上述化合物及它们的互变异构体、与碱金属(优先选用钠)生成的盐、与钙或镁生成的盐、或与药学上适用的胺生成的盐、结晶溶剂化物(包括例如药学上适用的溶剂如水、丙酮和乙醇)以及它们的药用组合物其特征在于，A为在生物系统中对水解和/或还原是稳定的桥。A为至多有3个碳原子(-C-C-C-)的直碳链(其中包括碳-碳单键、双键或叁键)较好，在该链的1个碳原子上任意地带有氧取代基(＝O)。对水解和/或还原是稳定的意指A没有氮-氮键(如偶氮)，并且在Ph1和Ph2之间也没有水解活泼的酯或酰胺键作为连接结构。
在具体的实施例中，Ph1＝1，4-或1，3-取代的苯，Ph2(COOH)(OH)为邻位的羧基-羟基取代的苯基，该苯基的3、4或6位还可以由卤素或低级烷基(C1～C6)，最好是甲基进一步取代。-A-是-C≡C-，-CH＝CH-，-CH2CH2-，-CO-CH＝CH-，-CH＝CHCO-，-CH2CO-。
在本发明化合物的具体实施例中，以Het表示的杂环为分别有2个或3个共轭双键的五元或六元杂环。以Het表示的杂环可以包括单环或双环结构。较好的Het-是(R1，R2，R3)-Het′-这里Het′为
其中
中的自由价与NR连接，并且X为(ⅰ)-N＝CH-NH-，-N＝CH-S-，-N＝CH-O-，-NH-N＝CH，-O-CH＝CH-，-CH＝CH-O-，-NH-CH＝CH-，-CH＝CH-NH-，-CH＝CH-S-，-CH＝N-NH-，或(ⅱ)-CH＝CH-CH＝CH-，-CH＝CH-CH＝N-，-CH＝N-CH＝CH-，-CH＝CH-N＝CH-，-N＝CH-CH＝CH-，这里以粗线表示的相互相邻的氢原子(H)可以成双成对地由-CH＝CH-CH＝CH-取代，结果形成双环结构。
R为氢或低级烷基(C1～C6)，最好为氢或甲基。
R1、R2、R3为在Het′碳原子上的取代基。它们可以是氢、低级烷基(C1～C6)、卤素、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基(C1～C6)、苄氧基、低级酰基(C1～C7)，包括乙酰基、苯甲酰基、苯基、苄基等，其中任一苯环均可以被取代。
本发明说明书的叙述部分和权利要求书中低级烷基和低级酰基意指分别含有1～6和1～7个碳原子、任意地由上述取代基取代的烷基和酰基。
A为-C≡C-、由低级烷基任意取代的反式或顺式-CH＝CH-、-CH2-CH2-、-CO-CH＝CH-、-CH＝CH-CO-、-CO-、-CH2-CO-、-CH2-，优先选用-C≡C-或反式-CH＝CH-;
Ph2为C6H2R4，这里R4为氢、卤素或低级烷基，优先选用氢或甲基。
本发明还涉及所述化合物作为药物的应用，与水杨酸偶氮磺胺吡啶的用途类似，主要是用于治疗自动免疫疾病以及有效地治疗其他炎症。另一方面，本发明还涉及制备所述化合物的方法和含有所述化合物的药用组合物的配制，以及准备用作下面所述适应症的药物。
本发明化合物在生物系统中具有免疫调节作用，例如可抑制免疫活性细胞和炎症细胞的活性，在其药理方面类似于水杨酸偶氮磺胺吡啶，但本发明化合物通常活性更好。因此，本发明化合物是治疗如类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、关节强硬性脊椎炎、活性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、克罗恩氏病、多发性硬化Ⅰ型糖尿病、硬皮病、重症肌无力、斯耶格伦氏综合症、全身性红斑狼疮和慢性气喘。本发明化合物还可能用于治疗其他疾病，特别是具有免疫学方面的疾病，无论本发明化合物在药物化学中是已知的还是未知的。
由于本发明新的化合物不能形成磺胺吡啶或任何其他有毒的类似物，以及所述化合物的特殊性质，因此非常可能的是所述化合物没有游离的磺胺吡啶的副作用。我们的试验表明，本发明化合物的实验室动物的生物利用度通常高于水杨酸偶氮磺胺吡啶和它的类似物。
总的来说，本发明的新化合物作为药物用于治疗自动免疫疾病是十分有利的。本发明的新化合物可以按几种方法制备。
方法之一使化合物Ⅱ与化合物Ⅲ反应，
其中R、R1、R2、R3、R4、Ph1和Het′同上，R5为氢或最好为至多有6个碳原子的低级烷基，X和Y成双成对地为C≡CH和Z1-;-Z1和HC≡C-;-CH＝CH2和Z1-;-Z1和-CH＝CH2;-CO-CH3和HCO-;-COH和CH3-CO-;-CH2COZ2和H-;-CHO和Z3CH2-;CH2Z3和HCO-;这里Z1为溴或碘，Z2为卤素，最好为氯，Z3为Wittig型有机磷化合物的残基，例如三苯基鏻基或二烷基膦酸酯基。
使化合物Ⅱ和Ⅲ按已知的方式进行偶合，如果R5为低级烷基，那么将偶合产物进行水解，最好在碱金属氢氧化物存在下进行，然后将产物进行酸化、分离。
当X和Y为-C≡CH和Z1或Z1和HC≡C-时，上述偶合方法最好按称为Heck氏的反应进行，以钯化合物和铜化合物为催化剂，反应在碱和溶剂存在下进行。合适的钯化合物是二氯双(三苯基膦)钯、二氢双[三(2-甲基苯基)]钯或四(三苯基膦)钯。合适的钯化合物可以任意地按下法制备例如用氯化钯或乙酸钯与三苯基膦、三(2-甲基苯基)膦或1，3-双(二苯基膦基)丙烷等一起反应。合适的铜化合物是碘化亚铜(Ⅰ)或溴化亚铜(Ⅰ)。合适的碱是胺，最好是叔胺如三乙胺或三丁胺，或其他无机碱或者有机碱如碳酸氢钠或乙酸钠。合适的溶剂是例如N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、乙醇、丙酮、四氢呋喃、二噁烷、甲苯等，N，N-二甲基乙酰胺较好。
当X和Y是-CH＝CH2和Z1或Z1和-CH＝CH2时，上述偶合反应最好用称为Heck氏的反应进行，反应在钯化合物催化剂和碱与溶剂存在下进行。合适的钯化合物是二价的无机或有机的钯盐，如氯化钯(Ⅱ)和乙酸钯(Ⅱ)。与通常的配位体如三苯基膦形成例如二氯双(三苯基膦)钯所用的盐是任意稳定的盐。另外，可以应用零价钯化合物，例如双(二苄叉丙酮)钯或四(三苯基膦)钯。合适的碱是叔胺(如三乙胺)或无机碱(如碳酸氢钠)或乙酸钠。合适的溶剂是例如N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃、二噁烷、丙酮等。
虽然式(R1、R2、R3)-Het′-NR-SO2-Ph1-X化合物(其中X为乙烯基)可以用几个方法制备(各方法本身是已知的)，但是上述化合物最好用下法制备使式(R1、R2、R3)-Het′-NR-SO2-Ph1-X(其中X为溴或碘)在催化量的钯化合物、碱和溶剂存在下与乙烯反应，这里所用的催化剂和溶剂与在Ⅱ和Ⅲ之间反应所用的为同一类型。另一方法涉及在适合该目的的催化剂存在下用气态氢使相应的乙炔基化合物进行部分还原。
式Ⅱ化合物(其中X为溴或碘)可按已知方法制备，例如使相应的卤代苯磺酰氯与合适的杂环胺于碱如吡啶存在下反应或与过量的杂环胺反应。
当式Ⅱ和式Ⅲ中X和Y分别为-CO-CH3与HCO-或-CHO与CH3-CO-时，上述偶合反应在溶剂和碱或酸缩合剂存在下按已知的方法进行。合适的碱是例如氢氧化钠或氢氧化钾。合适的酸是强无机酸，如盐酸或硫酸。合适的溶剂是水、低级醇或其混合液。其中-X为-CO-CH3或-CHO的式Ⅱ化合物可按已知的方法制备，例如使相应的甲酰基苯磺酰氯或乙酰基苯磺酰氯与相应的杂环胺于碱(如吡啶)存在下反应或与过量的杂环胺反应。
当式Ⅱ和式Ⅲ中-X和Y-分别为-CH2COZ2和H-时，反应在弗瑞德-克莱福特条件下，于路易斯酸(最好是氯化铝)存在下，在惰性溶剂(如氯化烃)中按已知的方法进行。其中-X为-CH2COZ2的式Ⅱ化合物可按已知的方法制备，例如使相应的烷氧基羰基苯磺酰氯与相应的杂环胺于碱(如吡啶)存在下反应或与过量的杂环胺反应，然后将中间体胺水解为相应的酸，将该酸按已知的方法进行卤化，例如与亚硫酰氯或卤化磷反应。
另一方法是使式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物于碱性缩合剂和溶剂存在下反应，其中碱性缩合剂可以为过量的式Ⅳ化合物，或最好为有机碱，如吡啶，然后使生成的中间化合物进行碱催化水解，最好与碱金属氢氧化物的水溶液进行反应，
其中Het′、Ph1、R、R1、R2、R3、R4和R5的定义同上，R6为低级酰基，最好为乙酰基或为脂肪族或者芳香族磺酸的残基，最好为甲磺酰基或对甲苯磺酰基。
上述式Ⅴ化合物可按已知的方法，在N，N-二甲基甲酰胺存在下，使相应的磺酸或其碱金属磺酸盐与合适的氯化剂(最好为亚硫酰氯)反应制备。所述磺酸可以用已知的方法，按上述通法中任一方法，最好用芳基碘或芳基溴转变相应的乙炔基或乙烯基芳族化合物进行制备。制备本发明化合物的第3个方法是将一个本发明化合物中的桥A或下式Ⅵ的中间体按已知的方法转变成另一桥，然后任意地将该中间体转变为最终化合物。
上述方法的一个实例是将水加到式Ⅵ化合物中，
其中R、R1、R2、R3、Het′、Ph1、R4的定义同上，R7为氢或R5，这里R5的定义同上，R8为氢或R6，这里R6的定义同上，-A-为-C≡C-。得到的化合物具有式Ⅵ，并且A为-CH2CO-。将水加到三键化合物中是在无机酸或强的有机酸(最好是甲酸)存在下，有选择地于金属(如汞或钯)盐存在下进行，然后如果R7和/或R8不是氢则进行水解。另一方法是将式Ⅵ化合物(其中R、R1、R2、R3、Het′、Ph1、R4、R7和R8的定义同上，并且-A-为-CH2CO)还原为其中-A-为-CH2CHOH-的相应化合物，接着用无机酸使该化合物脱水，生成其中-A-为-CH＝CH-的化合物，然后如果R7和/或R8不是氢则进行碱水解。
第三个方法是按已知方法，通过催化氢化使式Ⅵ化合物(其中R、R1、R2、R3、Het′、Ph1、R4、R7和R8的定义同上，并且-A-为-C≡C-或-CH＝CH-)还原为其中-A-为-CH2CH2-的相应化合物，然后如果R7和/或R8不是氢则进行碱水解。当本发明化合物为盐时则按下法制备首先制备相应的酸，然后在溶剂，最好为水或水与一种或多种有机溶剂的混合物液或有选择地单独地有机溶剂存在下，使该酸与相应的盐构成者(如碱金属氢氧化物或有机胺)反应。如果该盐不易溶于所用的溶剂中，那么最好使该盐从溶剂中结晶，并通过过滤或一些类似的方法进行分离。如果该不易溶解的盐为碱金属(最好是钠或钾)盐，那么可以进行最后的水解，以脱去保持基团，将合成的混合物中和，所需的盐直接从该混合物中结晶。如果盐较易溶于所应用的溶剂，那么该盐最好通过等摩尔量反应进行制备，然后通过蒸发除去溶剂。
在某些例子中化合物与一种溶剂形成不同的溶剂化物是可能的。当所用溶剂是药学上适用的溶剂如水、丙酮和乙醇时，含有明确含量溶剂的所述溶剂化物也属于本发明的范围。该溶剂化物按下法制备使其从有关的溶剂、有选择地与其他溶剂的混合液中结晶出来。结晶作用还可以任意地在形成溶剂化物的溶剂存在下通过酸化化合物的可溶性盐来完成。
本发明还涉及含有式Ⅰ化合物的药用组合物，尤其是口服应用，该组合物除含有式Ⅰ化合物之外，还包括适用于口服的有机或无机惰性载体和/或其他常用的添加剂。例如该药用组合物可以是含有本发明化合物的片剂、糖衣丸、胶囊剂等，有选择的肠包衣剂或溶液剂和混悬剂。药用组合物可以由熟悉本技术领域的专业人员按已知的方法制备按以上所述将式Ⅰ化合物与所需的载体物质和/或另外的添加剂进行混合，并将该混合物转变为上述所需的格林制剂。溶液剂和混悬剂可以用药学上合适的添加剂按已知的方法制备。虽然作为一般的适应症成人患者的剂量为50～2000毫克/天，但是可以根据各个患者的情况调整到所需的剂量。
实例通过NMR谱确证所有最终化合物，纯度由薄层色谱(TLC)或液相色谱测定。在500MHz NMR仪上测定NMR质子谱，除非另有说明，否则均用氘化的二甲亚砜作为溶剂。NMR化学位移以ppm表示。
实例12-羟基-5-[[4-[(2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸实例1a5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-2-羟基苯甲酸甲酯向2-羟基-5-碘苯甲酸甲酯(275克，0.92摩尔)的无水三乙胺(2000ml)溶液中加入二氯双(三苯基膦)钯(3克，0.004摩尔)和碘化亚铜(Ⅰ)(1.6克，0.008摩尔)。混合物用氮气驱氧。通过注射管加入三甲基甲硅烷基乙炔(100克，1.0摩尔)，将反应混合物加热至50℃。30分钟后生成大量的胺化氢碘沉淀，根据TLC监测2小时后反应完成。将混合物过滤，滤液在真空下蒸发。残余物经无水二氧化硅快速色谱，用甲苯作洗脱剂。得211克(92%)。
实例1b5-乙炔基-2-羟基苯甲酸甲酯于室温下将5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-2-羟基苯甲酸甲酯(100克，0.57摩尔)和氟化钾二水合物(150克，1.59摩尔)在DMF(600ml)中的混合物搅拌4小时。溶液用乙醚萃取(3×400ml)，合并的乙醚萃取液先用1M HCl洗涤(2×200ml)，再用水洗涤(2×100ml)。乙醚层经Na2SO4干燥并蒸发至干。得66.5克(93%)产物。
实例1c4-碘-N-(2-吡啶基)苯磺酰胺将4-碘-苯磺酰氯(52.3克，0.17摩尔)溶于二氯甲烷(300ml)中，并加入2-氨基吡啶(65克，0.69摩尔)。溶液于室温下搅拌3天，先用2M硫酸洗涤(2×200ml)，再用水洗涤(100ml)，经Na2SO4干燥并蒸发至干。得46.9克(76%)产物。
实例1d2-羟基-5-[[4-[(2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸甲酯将4-碘-N-(2-吡啶基)苯磺酰胺(35克，97毫摩尔)溶于三乙胺和四氢呋喃(750+750ml)的混合液中。混合物用氮气驱氧，加入二氯双(三苯基膦)钯(1.2克，1.7毫摩尔)和碘化亚铜(Ⅰ)(0.6克，3.4毫摩尔)。最后加入5-乙炔基-2-羟基苯甲酸甲酯(23克，130毫摩尔)。将混合物加热至60℃并保持4小时，蒸发至干。残余物溶于氯仿(1000ml)中，用水洗涤(3×200ml)，经MgSO4干燥。在真空下蒸发溶剂。得31克(77%)产物。产物经二氧化硅快速色谱纯化，用氯仿作洗脱剂。
实例1e2-羟基-5-[[4-[(2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸将实例1d制得的酯(23.7克，58毫摩尔)溶于1M NaOH(190ml)中并回流6小时。冷却的溶液用过量的6M HCl酸化。将生成的沉淀静置2小时，过滤出沉淀，用水洗涤(3×200ml)。白色产物于60℃真空干燥。得21.7克(95%)产物。
1H-NMR自旋系统Aδ7.00(d)，7.66(dd)，7.95(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.66(d，2H)，7.87(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.18(d)，7.73(ddd)，6.84(dd)，7.96(dd)(＝吡啶环)实例22-羟基-5-[[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸实例2a4-碘-N-(3-甲基-2-吡啶基)苯磺酰胺基本上按实例1c相应的方法制备。产率76%。
实例2b2-羟基-5-[[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸甲酯。
基本上按实例1d相应的方法制备。产率76%。
实例2c2-羟基-5-[[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸基本上按实例1e相应的方法制备。得24.7克(85%)产物。
1H-NMR自旋系统Aδ7.04(d)，7.70(dd)，8.00(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.70(d，2H)，7.96(d，2H)(中心苯环)自旋系统Cδ7.66(d，宽峰)，6.83(s，宽峰)，7.84(s，宽峰)(＝吡啶环)自旋系统Dδ2.15(s)(＝甲基)吡啶环的宽峰是典型的3-甲基取代衍生物。
实例32-羟基-5-[2-[4-[(2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸实例3a5-乙烯基-2-羟基苯甲酸甲酯在氢化瓶中，将按实例16方法制备的5-乙炔基-2-羟基苯甲酸甲酯(8克，45.4毫摩尔)溶于乙醚和石油醚(200+200ml)的混合液中。加入喹啉(1.7ml)和用pb抑制的附着于CaCO3的钯(Lindlar催化剂，200毫克)，将氢化瓶与一个大气压的氢化装置连接。混合物于室温搅拌2小时，然后计算量的氢气被吸收。滤除催化剂，将溶液蒸发至干。产物经二氧化硅柱快速色谱纯化，用甲苯作洗脱剂。得到近于定量的产率。
实例3b2-羟基-5-[2-[4-[(2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸甲酯将按实例1c方法制备的4-碘-N-2-吡啶基苯磺酰胺(25克，69毫摩尔)和5-乙烯基-2-羟基苯甲酸甲酯(13.5克，76毫摩尔)溶于三乙胺和四氢呋喃(150+800ml)的混合液中。混合物加热至80℃并保持18小时。在整个反应期间以小量多次加入乙酸钯(Ⅱ)(总量为0.5克)。滤出生成的胺化氢碘，将滤液蒸发至干。残余物溶于氯仿(500ml)中，经二氧化硅快速色谱纯化，用氯仿作洗脱剂。在真空下蒸发溶剂，残余物溶于最小量的热四氢呋喃中。加入乙醚沉淀出产物。得13.5克(47%)产物。
实例3c2-羟基-5-[2-[4-[(2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸将2-羟基-5-[2-[4-[(2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸甲酯(12克，29毫摩尔)溶于1M KOH(120ml)中，溶液回流7小时。冷却的溶液用过量的1M盐酸酸化。滤出沉淀，用水洗涤(3×200ml)。小量分次地将产物重新溶于1M NaOH中。加入水和二噁烷(500+500ml)，溶液加热至100℃。该溶液用过量的1M盐酸酸化，在冷却下析出产物，得9克(75%)。
1H-NMR自旋系统Aδ7.02(d)，7.84(dd)，8.04(d)(＝水杨酸酯环)。
自旋系统Bδ7.73(d，2H)，7.88(d，2H)(＝中心苯环)
自旋系统Cδ7.22(d)，7.44(m)，6.89(ddd)，8.04(m)(＝吡啶环)自旋系统Dδ7.19(d)，7.38(d)(＝乙烯二基桥)实例42-羟基-5-[2-[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸实例4a2-羟基-5-[2-[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸甲酯该化合物按实例3类似的方法由4-碘-N-(3-甲基-2-吡啶基)苯磺酰胺(按实例2a的方法制得)与5-乙烯基-2-羟基苯甲酸甲酯(按实例3a的方法制得)制备。产率52%。
实例4b2-羟基-5-[2-[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸该化合物按实例3类似的方法制备。产率82%。
1H-NMR自旋系统Aδ7.02(d)，7.85(dd)，8.04(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.74(d，2H)，7.92(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.63(d，宽峰)，6.81(宽峰)，7.85(宽峰)(＝吡啶环)自旋系统Dδ7.21(d)，7.39(d)(＝乙烯二基桥)自旋系统Eδ2.15(s)(＝甲基)吡啶环的宽峰是典型的3-甲基取代衍生物。
实例52-羟基-5-[2-[4-[(2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸异丁酯实例5a2-羟基-5-碘苯甲酸异丁酯将2-羟基-5-碘苯甲酸(477克，1.8摩尔)、异丁醇(225克)、浓硫酸(20ml)于甲苯(2L)中用带有水分离器的回流装置回流6小时。溶液经冷却并用水洗涤。该溶液用脱色炭处理并蒸除甲苯。残余物用甲醇重结晶。得376克产物。
实例5b5-乙烯基-2-羟基苯甲酸异丁酯将2-羟基-5-碘苯甲酸异丁酯(16克，0.05摩尔)、三丁胺(13.9克，0.075摩尔)和乙酸钯(Ⅱ)(0.11克，0.5毫摩尔)溶于二甲基乙酰胺(100ml)中，溶液装入250ml压力反应容器内。
于10巴压力下通入氩气以驱赶空气，随后排放到大气中。该操作重复2次。温度升高到90℃。于13巴压力下通入乙烯。搅拌5分钟后排放气体，乙烯压力再次升至13巴。在剧烈搅拌下于30分钟内温度升高到110℃，于13巴压力下连续通入乙烯以保持压力恒定。1.5小时后温度降至20℃，通入氩气以排出乙烯。
于70℃蒸发溶剂。加入水(150ml)。用盐酸调节PH为5左右，溶液用甲苯萃取(2×50ml)。用稀碳酸氢钠溶液(50ml)萃取后，将合并的甲苯萃取液蒸发，得到油状产物。于0.5毫米汞柱和100～105℃下蒸馏，得15.4克(70%)色谱纯的产物。在蒸馏期间通过加入10毫克氢醌以避免聚合作用。
实例5c2-羟基-5-[2-[4-[(2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸异丁酯在搅拌下于95℃向5-乙烯基-2-羟基苯甲酸异丁酯(6.6克，30毫摩尔)和4-碘-N-2-吡啶基苯磺酰胺(10.8克，30毫摩尔)在二甲基乙酰胺(40ml)和三丁胺(10ml，42毫摩尔)的溶液中加入乙酸钯(Ⅱ)(0.15克，0.67毫摩尔)。100分钟后，溶液经过滤，并于50～60℃(浴温度)蒸发直到出现固体物质。混合物用异丙醇(0.5L)稀释并在冰箱中冷却。过滤出产物，得7.1克(52%)产物。
1H-NMR.
自旋系统Aδ7.0(d)，7.84(dd)，7.93(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.70(d，2H)，7.84(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.18(d)，7.69(ddd)，6.85(ddd)，8.0(dd)(＝吡啶环)自旋系统Dδ7.12(d)，7.36(d)(＝乙烯二基桥)自旋系统Eδ1.0(d，6H)，2.1(m，1H)，4.1(d，2H)(＝异丁基).
实例62-羟基-5-[2-[4-[(2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸实例6a2-羟基-5-碘苯甲酸异丙基酯将2-羟基-5-碘苯甲酸(184克，0.7摩尔)、异丙醇(50ml)、浓硫酸(5ml)和对甲苯磺酸(10克)于甲苯(1L)中用带有水分离器的回流装置回流。断断续续地加入部分异丙醇以补偿脱水作用而损耗的异丙醇。24小时后，溶液经冷却并用水洗涤。部分地蒸除甲苯。加入异辛烷，滤除析出的2-羟基-5-碘苯甲酸(106克)。将溶液蒸发至干，残余物用甲醇重结晶。得64克(71%，相对于回收的起始物质而换算的)产物。
实例6b5-乙烯基-2-羟基苯甲酸异丙基酯将2-羟基-5-碘苯甲酸异丙基酯(30.6克，0.1摩尔)溶于三丁胺(27.8克，0.15摩尔)和二甲基乙酰胺的混合液中。加入乙酸钯(Ⅱ)和排出空气后，在氩气流下使温度升至110℃。按实例5b的方法通入乙烯。
1.5小时后将反应冷却至室温，并同时排出乙烯使反应停止。
在真空下于70℃蒸发溶剂后，加入水(100ml)并用盐酸将pH调至5左右。用甲苯萃取(2×50ml)，随后蒸发，得到油状粗产物。
该产物在0.7毫米汞柱压力和95～98℃下蒸馏。得15.5克(75%)色谱纯物质。
实例6c2-羟基-5-[2-[4-[(2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸按实例5c类似的方法将5-乙烯基-2-羟基苯甲酸异丙基酯与4-碘-N-(2-吡啶基)苯磺酰胺反应。反应后蒸除溶剂，加入甲苯，混悬液经过滤并用甲苯洗涤。将滤器上的物质干燥并用水洗涤，该物质进行水解，并按实例3c类似的方法析出标题化合物，产率40%。
NMR谱表明，标题化合物与实例3产物完全相同。
实例72-羟基-5-[2-[4-[(2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸按实例5b所述方法，将2-羟基-5-碘苯甲酸异丁基酯(16克，0.05摩尔)与乙烯反应。
将反应混合物冷却至85℃，在搅拌下加入4-碘-N-(2-吡啶基)苯磺酰胺(14.8克，0.0425摩尔)和乙酸钯(Ⅱ)(0.11克，0.5毫摩尔)。
于85℃4小时后，全部的磺酰胺消耗完，但反应混合物中仍含有一些5-乙烯基-2-羟基苯甲酸异丁基酯。再加入磺酰胺(2.6克，0.0075摩尔)，连续反应18小时。
加入乙酸后，热的混合物倒入沸腾的异丙醇(450ml)中。缓慢地冷却至4℃，从该溶液得到11.3克产物。将母液浓缩至约100ml并冷却至4℃，又得到1.5克产物。总产量12.8克(56%)。
将该物质在回流的1M氢氧化钾(150ml)中进行水解过夜。加入过量的1M HCl析出产物。用甲酸/水(70/30)重结晶，过滤和干燥后得8.5克(43%)产物。
NMR谱表明，标题化合物与实例3产物完全相同。
实例82-羟基-5-[2-[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸异丁基酯于110℃向5-乙烯基-2-羟基苯甲酸异丁基酯(6.6克，30毫摩尔)和4-碘-N-(3-甲基-2-吡啶基)苯磺酰胺(11.2克，30毫摩尔)在二甲基乙酰胺(10ml)和三丁胺(10ml，42毫摩尔)的溶液中加入10%钯炭(0.5克)。90分钟后，溶液经过滤、用异丙醇(0.3L)稀释并在冰箱中冷却。滤出产物、干燥并溶于沸腾的甲酸(100ml)中。溶液经过滤并加入水(65ml)。冷却至冰箱温度后，滤出产物并干燥，得7.2克(51%)产物。
1H-NMR.
自旋系统Aδ7.0(d)，7.84(d，宽峰)，7.94(s，宽峰)(水杨酸酯环)。
自旋系统Bδ7.69(d，2H)，7.9(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.58(宽峰)，7.74(宽峰)，7.8-8.0(宽峰)(＝吡啶环)自旋系统Dδ7.12(d)，7.35(d)(＝乙烯二基桥)自旋系统Eδ2.1(s，宽峰)(＝甲基)自旋系统Fδ1.0(d，6H)，2.1(m，由于自旋系统E的甲基而难以分辨)，4.1(d，2H)(＝异丁基).
吡啶环的宽峰是典型的3-甲基取代衍生物。
实例92-羟基-5-[[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸乙酯实例9a5-乙炔基-2-羟基苯甲酸乙酯按1a和1b类似的方法，由2-羟基-5-碘苯甲酸乙酯制得相应的5-乙炔基-2-羟基苯甲酸乙酯实例9b2-羟基-5-[[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸乙酯于55℃向5-乙炔基-2-羟基苯甲酸乙酯(10.5克，55毫摩尔)和4-碘-N-(3-甲基-2-吡啶基)苯磺酰胺(18.7克，50毫摩尔)在四氢呋喃(75ml)和三乙胺(75ml)的溶液中加入四-(三苯基膦)钯(0.29克，0.25毫摩尔)和碘化亚铜(Ⅰ)(0.095克，0.5毫摩尔)。2小时后过滤收集固体产物，并用盐酸(1M)洗涤。该物质于甲酸(300ml)中煮沸15分钟，并过滤。加入水(200ml)。经冷却结晶出产物。得17.3克(79%)产物。
1H-NMR(吡啶-d5作为溶剂)自旋系统Aδ7.11(d)，7.00(dd)，8.14(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.71(d，2H)，8.33(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.37(d)，6.64(dd)，7.94(d)(＝吡啶环)自旋系统Dδ2.11(s，宽峰)(＝甲基)自旋系统Eδ1.22(t，3H)，4.33(q，2H)(乙基).
实例102-羟基-5-[[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸实例10a4-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-N-(3-甲基-2-吡啶基)苯磺酰胺于60℃将4-碘-N-(3-甲基-2-吡啶基)苯磺酰胺(37.4克，0.1摩尔)分次加到三乙胺(31ml，0.22摩尔)和二甲基乙酰胺(25ml)的混合液中。在氮气流下加入二氯双(三苯基膦)钯(0.14克，0.002摩尔)和CuI(0.08克，0.004摩尔)。最后，在20分钟内分次加入2-甲基-3-丁炔-2-醇(10.4克，0.125摩尔)，以保持放热反应的温度为65～70℃。
混合物于65℃搅拌1小时。加入水(250ml)，冷却至室温后滤出混浊的沉淀。加入85%氢氧化钾(13.2克，0.2摩尔)的水(100ml)溶液。在真空下于50℃蒸馏出约100ml水/三乙胺。残余的溶液用异丁基甲基酮萃取(3×30ml)，并且于50℃将水相的约50ml异丁基甲基酮/水蒸发。
用水将体积调节至300ml，加入乙醇(100ml)。于60℃小心地滴加盐酸直至pH达到4。冷却至8℃析出产物。
滤出产物，用水洗涤并干燥。得29.6克(90%)产物。
实例10b4-乙炔基-N-(3-甲基-2-吡啶基)苯磺酰胺在氮气流下将4-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-N-(3-甲基-2-吡啶基)苯磺酰胺(49.6克，0.15摩尔)和水(900ml)加热至约90℃。以保持剧烈沸腾的速度加入85%氢氧化钾(64.9克，1.05摩尔)。保持剧烈沸腾2小时而不使其产生回流，以有效地除去反应中生成的丙酮。加入水以保持体积接近恒定。
将热溶液加到含有小量SO2的乙醇(200ml)中。于90℃滴加盐酸。当观察到乳白色时，加入活性炭(1.5克)并过滤溶液。继续加入盐酸以保持pH4，使生成产物沉淀。
冷却至8℃后滤出固体物质，用水洗涤。产物在真空下于80℃干燥18小时。得38.2克(94%)产物。
实例10c2-羟基-5-[[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸乙酯于65℃向2-羟基-5-碘苯甲酸乙酯(14.9克，50毫摩尔)和4-乙炔基-N-(3-甲基-2-吡啶基)苯磺酰胺(14.3克，50毫摩尔)在三乙胺(10克，0.1摩尔)和二甲基乙酰胺(60ml)的溶液中加入二氯双(三苯基膦)钯(0.007克，0.1毫摩尔)和碘化亚铜(Ⅰ)(0.04克，0.2毫摩尔)。1小时后加入热的乙醇，然后在搅拌下加入热水(100ml)。在冰箱中冷却后滤出固体，用甲酸和水重结晶，得到17.0克(77%)产物。
实例10d2-羟基-5-[[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸将2-羟基-5-[[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸乙酯(15.5克，35毫摩尔)在氢氧化钾(10克，0.15摩尔)和水(100ml)中回流1小时。冷却至约70℃后加入乙酸乙酯(50ml)，加入盐酸使pH达到7～8。搅拌并冷却，然后过滤得到固体，将其溶于丙酮(100ml)和水(100ml)中。该溶液在约50℃进行酸化并冷却、过滤和用水洗涤。得8.0克(56%)产物。
NMR谱表明，标题化合物与实例2产物完全相同。
实例112-羟基-5-[[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸钾实例11a4-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-N-(3-甲基-2-吡啶基)苯磺酰胺按实例10a的方法进行制备，投料量为0.2摩尔，并用丙酮(100ml)代替二甲基乙酰胺作为溶剂。在回流(60～62℃)下反应时间为2小时。得60.0克(91%)产物。
实例11b4-乙炔基-N-(3-甲基-2-吡啶基)苯磺酰胺完全按实例10b的方法进行合成。
实例11c2-羟基-5-[[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸乙酯按实例10c的方法进行合成，但在加入乙醇和水后加入盐酸。产率72%。
实例11d2-羟基-5-[[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸钾将2-羟基-5-[[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸乙酯(15.5克，35毫摩尔)于氢氧化钾(10克，0.15摩尔)和水(100ml)中回流1小时。冷却至约50℃后加入乙酸乙酯(50ml)，加入盐酸使pH达到7～8。搅拌并冷却，然后过滤，直接得到8.5克(51%)产物。
该产物相应的酸表明与实例2产物完全相同。
实例122-羟基-5-[2-[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸实例12a4-(2-溴乙基)-N-(3-甲基-2-吡啶基)苯磺酰胺3-甲基-2-吡啶胺(431克，4.0摩尔)溶于二氯甲烷(700ml)中，于室温下加入4-(2-溴乙基)苯磺酰氯(340克，1.33摩尔)。于20℃1小时后，将溶液加热至35℃保持2小时。加入过量的稀盐酸，并分离两相。用水洗涤一次后，有机相经MgSO4干燥，并用脱色炭处理。蒸发溶剂，向残余物中加入温热的甲醇，析出结晶。收集该物质并用甲苯重结晶。得178克产物。通过处理母液得到另一批产物36克。总产率45%。
实例12b4-乙烯基-N-(3-甲基-2-吡啶基)苯磺酰胺将4-(2-溴乙基)-N-(3-甲基-2-吡啶基)苯磺酰胺(183克，0.5摩尔)、氢氧化钾(120克，1.83摩尔)和氢醌(1克)于乙醇(2L)中回流1小时。加入5L水，溶液用乙酸酸化。过滤收集析出的沉淀，用水洗涤并干燥。得137克产物(定量的)。
实例12c2-羟基-5-[2-[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸异丁基酯将2-羟基-5-碘苯甲酸异丁基酯(70.2克，0.22摩尔)和4-乙烯基-N-(3-甲基-2-吡啶基)苯磺酰胺(54.8克，0.20摩尔)悬浮于三丁胺(55.5克，0.3摩尔)和乙酸钯(Ⅱ)(0.44克，0.0022摩尔)的二甲基乙酰胺(200ml)溶液中。
将混合物加热至100℃并保持3小时。加入活性炭(2克)，混悬液经过滤，滤液倒入沸腾的异丙醇中。
将该溶液缓慢地冷却至10℃，过滤出结晶。滤饼用冷的异丙醇(20ml)洗涤，使产物干燥。得78克(83%)产物。
实例12d2-羟基-5-[2-[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸将实例12c的产物(78克)加到氢氧化钾(50克，0.78摩尔)的水(600ml)溶液中，混合物回流过夜。加入活性炭(2克)和亚硫酸钠(0.5克)后使混合物冷却，同时搅拌至室温，然后过滤。
过滤后加入乙醇(600ml)，将溶液加热至约90℃。一次加入盐酸(80ml)，3分钟后开始析出产物。
使混悬液缓慢地冷却至室温，过滤出产物。滤饼用水充分洗涤，并干燥。得64克产物(总产率78%)。
NMR谱表明，标题化合物与实例4产物完全相同。
实例132-羟基-5-[2-[4-[(2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸异丁基酯实例13a4-(2-溴乙基)-N-(2-吡啶基)苯磺酰胺按实例12a类似的方法合成，产率67%。
实例13b4-乙烯基-N-(2-吡啶基)苯磺酰胺按实例12b类似的方法合成，产率66%。
实例13c2-羟基-5-[2-[4-[(2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸异丁基酯将2-羟基-5-碘苯甲酸异丁基酯(19.2克，0.06摩尔)、4-乙烯基-N-(2-吡啶基)苯磺酰胺(13克，0.05摩尔)和乙酸钯(Ⅱ)(0.11克，0.0005摩尔)混悬于三丁胺(13.8克，0.075摩尔)和二甲基乙酰胺(50ml)的混合液中。
于85℃加热和搅拌160分钟后加入乙酸(5ml)，热的混合物倒入沸腾的异丙醇(400ml)中。于冰箱中冷却，过滤收集析出的沉淀。滤饼用水和异丙醇洗涤。得4.8克(21.2%)产物。
NMR谱表明，标题化合物与实例5产物完全相同。
实例142-羟基-5-[2-[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸丙酮溶剂化物将2-羟基-5-[2-[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸钾(28克)溶于水(160ml)和丙酮(240ml)中同时加热至50℃。迅速加入盐酸(6ml)。结晶出产物，得23.7克2-羟基-5-[2-[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸溶剂化物，1摩尔含0.14摩尔丙酮。
1H-NMR自旋系统Aδ7.04(d)，7.70(dd)，8.00(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.70(d，2H)，7.95(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.66(d，宽峰)，6.83(s，宽峰)，7.84(s，宽峰)(＝吡啶环)自旋系统Dδ2.15(s，宽峰)，(＝甲基)自旋系统Eδ2.10(s)(＝丙酮)吡啶环的宽峰是典型的3-甲基取代衍生物。丙酮的量相当于约0.15相当量。
实例152-羟基-5-[2-[4-[(5-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸实例15a4-乙烯基-苯磺酸三丁基铵将4-(2-溴甲基)苯磺酰氯(89.1克，0.36摩尔)、氢氧化钾(86.2克，1.44摩尔)和氢醌(0.5克)在水(1L)和乙醇(500ml)中回流3小时。
通过真空蒸发使溶液浓缩至约1L，并用2M硫酸(约400ml)酸化。加入三丁胺(71.5克，0.39摩尔)，溶液用二氯甲烷萃取4次(每次150ml)。合并的有机相用0.5M硫酸(150ml)洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发至干。得134.1克产物(定量的)。
实例15b2-羟基-5-[2-(4-磺苯基)乙烯基]苯甲酸甲酯钾盐将4-乙烯基-苯磺酸三丁基铵(134克，0.36摩尔)、2-羟基-5-碘-苯甲酸甲酯(101克，0.36摩尔)和三丁胺(101克，0.54摩尔)溶于二甲基乙酰胺(370ml)中。加入乙酸钯(Ⅱ)(0.8克，0.0036摩尔)，该溶液在搅拌下加热至85℃并保持3小时。过滤混悬液以除去不溶的钯盐，将溶液蒸发至干。残余物溶于二氯甲烷(500ml)中。在剧烈搅拌下迅速加入氢氧化钾(94克，1.45摩尔)的水(300ml)溶液。过滤析出的二钾盐，并用二氯甲烷和乙醚洗涤。干燥后，固体物质在乙酸(200ml)中回流30分钟。冷却至室温后，过滤出固体，并用乙醚洗涤。得57.6克(43%)产物。
实例15c2-乙酰氧基-5-[2-(4-磺苯基)乙烯基]苯甲酸甲酯钾盐将2-羟基-5-[2-(4-磺苯基)乙烯基]苯甲酸甲酯钾盐(57.5克，0.15摩尔)、乙酸(35ml)和乙酸酐(142ml)回流直至大部分固体溶解，再加入乙酸酐(142ml)和硫酸(1ml)。沸腾1.5小时后，使混合物冷却至室温，加入乙醚以使沉淀完全。过滤和干燥后得43.4克(69%)产物。
实例15d2-乙酰氧基-5-[2-(4-氯磺酰基)苯基]乙烯基]苯甲酸甲酯将2-乙酰氧基-5-[2-(4-磺苯基)乙烯基]苯甲酸甲酯钾盐(42.4克，0.104摩尔)混悬于二氯甲烷中。加入二甲基甲酰胺(5ml)和亚硫酰氯，混合物在搅拌下回流3小时。冷却至室温后加入水(15ml)。通过小心地加入5M氢氧化钠，使水相的pH调至约7。分离两相，有机相用水洗涤。该溶液经干燥(MgSO4)，用活性炭处理并过滤。蒸发溶剂后，固体残余物用甲苯和石油醚混合液重结晶。得29.3克(71%)产物。
实例15e2-羟基-5-[2-[4-[(5-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸将2-乙酰氧基-5-[2-(4-(氯磺酰基)苯基)乙烯基]苯甲酸甲酯(1.2克，0.003摩尔)和2-氨基-5-甲基吡啶(0.39克，0.0036摩尔)加到无水吡啶(10ml)中，溶液于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，固体残余物与2M硫酸一起搅拌。过滤后得到1.33克中间体酯。该中间体与氢氧化钠(0.6克)一起于水(20ml)和乙醇(10ml)中回流5小时。冷却后用盐酸酸化，过滤析出的结晶并用水洗涤。与热水一起搅拌1小时后，收集该物质并干燥。将该物质溶于热的70%乙醇和3相当量氢氧化钠中，随后用盐酸酸化进行重结晶。过滤后，用水洗涤并干燥，得0.7克(58%)产物。
1H-NMR自旋系统Aδ7.01(d)，7.83(dd)，8.01(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.72(d，2H)，7.82(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.11(d)，7.56(dd)，7.68(d)(＝吡啶环)自旋系统Dδ7.17(d)，7.37(d)(＝乙烯二基桥)自旋系统Eδ2.15(s)(＝甲基)实例162-羟基-5-[2-[4-[[3-苯基甲氧基)-2-吡啶基氨基]磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸按实例15e类似的方法合成该化合物。产率53%。
1H-NMR自旋系统Aδ6.99(d)，7.82(dd)，8.0(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.71(d，2H)，7.93(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ6.9(宽峰)，7.3(宽峰)，7.66(d)(＝吡啶环)自旋系统Dδ7.17(d)，7.38(d)(＝乙烯二基桥)自旋系统Eδ7.48(s)，7.3-7.4(m)(＝苯基)自旋系统Fδ5.15(s)(＝亚甲基)实例175-[2-[4-[(5-氯-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]-2-羟基苯甲酸按实例15e类似的方法合成该化合物。产率82%。
1H-NMR自旋系统Aδ7.02(d)，7.84(dd)，8.04(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.77(d，2H)，7.91(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.14(d)，7.81(dd)，8.24(d)(＝吡啶环)自旋系统Dδ7.20(d)，7.41(d)(＝乙烯二基桥)
实例182-羟基-5-[2-[4-[(5-甲基-3-异噁唑基)氨基磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸按实例15e类似的方法合成化合物。产率78%。
1H-NMR自旋系统Aδ7.03(d)，7.85(dd)，8.05(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.80(d，2H)，7.85(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ6.18(s)(＝异噁唑环)自旋系统Dδ7.21(d)，7.43(d)(＝乙烯二基桥)自旋系统Eδ2.33(s)(＝甲基)实例192-羟基-5-[2-[4-[(4-甲基-2-嘧啶基)氨基磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸乙醇溶剂化物(2∶1)按实例15e类似的方法合成该化合物。产率38%。
1H-NMR自旋系统Aδ7.02(d)，7.84(dd)，8.03(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.76(d，2H)，7.97(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.20(d)，7.40(dd)(＝嘧啶环)自旋系统Dδ7.20(d)，7.40(d)(＝乙烯二基桥)自旋系统Eδ2.30(s)(＝甲基)自旋系统Fδ1.05(t，0.5x3H)，3.42(d，0.5x2H)(乙醇)实例202-羟基-5-[2-[4-[(2-哒嗪基)氨基磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸按实例15e类似的方法合成该化合物。产率67%。
1H-NMR自旋系统Aδ7.02(d)，7.84(dd)，8.03(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.78(d，2H)，7.93(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ8.24(s，2H)，8.40(s)(＝哒嗪环)自旋系统Dδ7.20(d)，7.41(d)(＝乙烯二基桥)实例212-羟基-5-[2-[4-[[6-氟-(2-苯并[d]噻唑基)氨基磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸按实例15e类似的方法合成该化合物。产率27%。
1H-NMR自旋系统Aδ7.0(d)，7.85(dd)，8.02(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.76(d，2H)，7.83(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.77(dd)，7.25(ddd)，7.30(dd)(＝苯并噻唑环)自旋系统Dδ7.20(d)，7.38(d)(＝乙烯二基桥)实例222-羟基-5-[2-[4-[N-甲基-(2-吡啶基)氨基磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸按实例15e类似的方法合成该化合物。产率81%。
1H-NMR自旋系统Aδ7.02(d)，7.87(dd)，8.04(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.56(d，2H)，7.73(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.59(d)，7.85(ddd)，7.25(dd)，8.32(dd)(＝吡啶环)自旋系统Dδ7.20(d)，7.42(d)(＝乙烯二基桥)自旋系统Eδ3.2(s)(＝甲基)实例232-羟基-5-[2-[4-[(2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸实例23a2-羟基-5-[2-(4-磺苯基)乙烯基]苯甲酸异丁基酯二钾盐将4-乙烯基-苯磺酸三丁基铵(55.2克，0.15摩尔)、2-羟基-5-碘-苯甲酸异丁基酯(47.8克，0.36摩尔)和三丁胺(41.4克，0.15摩尔)溶于二甲基乙酰胺(150ml)中。加入乙酸钯(Ⅱ)(0.33克，0.0015摩尔)，该溶液在搅拌下加热至85℃并保持7小时。约3小时后加入另一份2-羟基-5-碘-苯甲酸异丁基酯(23.9克，0.18摩尔)。将反应混合物蒸发至干。残余物溶于二氯甲烷(750ml)中。在剧烈搅拌下迅速加入0.5M氢氧化钾溶液(600ml)。过滤析出的二钾盐，并用二氯甲烷洗涤。得42克(68%)产物。
实例23b2-乙酰氧基-5-[2-(4-磺苯基)乙烯基]苯甲酸异丁基酯钾盐将2-羟基-5-[2-(4-磺苯基)乙烯基]苯甲酸异丁基酯二钾盐(37.2克，0.09摩尔)加到煮沸的乙酸(20ml)和乙酸酐(80ml)溶液中。小心地加入硫酸(8ml)，该混合物经回流直至大部分固体溶解，然后再加入乙酸酐(80ml)。煮沸1小时后，使混合物冷却至室温。加入乙醚(350ml)，混悬液经过滤并用乙醚洗涤。得36.1克(88%)产物。
实例23c2-乙酰氧基-5-[2-(4-(氯磺酰基)苯基)乙烯基]苯甲酸异丁基酯将2-乙酰氧基-5-[2-(4-磺苯基)乙烯基]苯甲酸异丁基酯钾盐(36.1克，0.08摩尔)混悬于二氯甲烷中。加入二甲基甲酰胺(20ml)和亚硫酰氯(20ml)，混合物在搅拌下回流3小时。冷却至室温后加入水(15ml)。小心地加入5M氢氧化钠，水相的pH调节至约7。分离两相，有机相用水洗涤。该溶液经干燥(MgSO4)、用活性炭处理并过滤。蒸发溶剂后，固体残余物用甲苯和石油醚混合液重结晶。得19.5克(57%)产物。
实例23d2-羟基-5-[2-[4-[(2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸将2-乙酰氧基-5-[2-(4-(氯磺酰基)苯基)乙烯基]苯甲酸异丁基酯(1.99克，0.0046摩尔)和2-吡啶胺(1.3克，0.0138摩尔)于二氯甲烷(10ml)中在45℃搅拌1小时。冷却至室温后加入二氯甲烷(20ml)和2M硫酸(20ml)。收集析出的固体(1.3克)并用水洗涤。将有机相浓缩至干，残余物用沸腾的含氨的甲醇(2ml)处理20分钟。冷却后收集得0.6克，将其与第一批合并。合并的物质(1.9克)与氢氧化钾(1克)于水(50ml)中回流。酸化后过滤，于沸点温度下将固体残余物溶于70%乙醇和约3当量氢氧化钾中，并于沸腾下用盐酸酸化。过滤后进行干燥，得1.25克(70%)产物。
NMR谱表明，标题化合物与实例3产物完全相同。
实例242-羟基-5-[2-[4-[(6-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸按实例23d类似的方法合成该化合物。产率69%。
1H-NMR自旋系统Aδ7.0(d)，7.82(dd)，8.02(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.71(d，2H)，7.83(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.04(d)，7.61(dd)，6.66(d)(＝吡啶环)自旋系统Dδ7.17(d)，7.36(d)(＝乙烯二基桥)自旋系统Eδ2.30(s)(＝甲基).
实例252-羟基-5-[2-[4-[(4-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸乙醇溶剂化物(2∶1)按实例23d类似的方法合成该化合物。产率69%。
1H-NMR自旋系统Aδ7.0(d)，7.83(dd)，8.02(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.72(d，2H)，7.84(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.04(d)，6.69(dd)，7.83(d)(＝吡啶环)自旋系统Dδ7.18(d)，7.37(d)(＝乙烯二基桥)自旋系统Eδ2.25(s)(＝甲基).
实例262-羟基-5-[2-[4-[(2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙基]苯甲酸在大气压和室温下将2-羟基-5-[2-[4-[(2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸(3克，7.5毫摩尔)的四氢呋喃(100ml)溶液与乙酸(100ml)以钯炭(10%，0.3克)为催化剂用氢气进行氢化27小时。滤除催化剂并蒸发溶剂。残余物溶于氢氧化钠(0.3克)的丙酮(30ml)和水(30ml)溶液中。于约50℃溶液用盐酸酸化。冷却后，结晶出产物，得1.6克(52%)产物。
1H-NMR自旋系统Aδ6.81(d)，7.29(dd)，7.61(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.35(d，2H)，7.76(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.13(d)，7.67(ddd)，6.84(ddd)，7.98(d)(＝吡啶环)自旋系统Dδ2.7-2.9(m，4H)(＝乙烷二基桥)实例272-羟基-5-[[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙酰基]苯甲酸将2-羟基-5-[[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸(4.1克，0.01摩尔)的甲酸(100ml)溶液回流30小时。加入水(200ml)，结晶出产物，得3.0克(71%)产物。
1H-NMR自旋系统Aδ7.08(d)，8.20(dd)，8.48(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.42(d，2H)，7.90(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.62(d)，6.78(宽峰)，7.82(宽峰)(＝吡啶环)自旋系统Dδ4.45(s，)(＝亚甲基桥)自旋系统Eδ2.15(s)(＝甲基).
实例282-羟基-5-[[4-[(2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙酰基]苯甲酸按实例27的方法，用2-羟基-5-[[4-[(2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸制备该化合物。
1H-NMR自旋系统Aδ7.05(d)，8.14(dd)，8.44(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.38(d，2H)，7.81(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.16(dd)，7.69(ddd)，6.84(ddd)，7.98(dd)(＝吡啶环)自旋系统Dδ4.4(s)(＝亚甲基桥)实例292-羟基-5-[1-氧-3-[4-[(2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]-2-丙烯基]苯甲酸于室温将4-甲酰-N-(2-吡啶基)苯磺酰胺(5.7克，0.022摩尔)和5-乙酰基-2-羟基苯甲酸(6.64克，0.044摩尔)于5M氢氧化钠(20ml)中搅拌3天。溶液用水(100ml)稀释并滴加过量的乙酸。过滤收集沉淀，并用水洗涤。干燥后该物质用乙酸重结晶，并于120℃真空干燥。得6.4克(66%)产物。
1H-NMR自旋系统Aδ7.12(d)，8.35(dd)，8.58(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.93(d，2H)，8.05(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.23(d)，7.76(ddd)，6.88(ddd)，8.02(m)(＝吡啶环)自旋系统Dδ7.77(d)，8.02(d)(＝氧丙烯二基桥)实例302-羟基-5-[[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸实例30a4-碘苯磺酸4-甲基苯基酯在搅拌下将4-碘苯磺酰氯(604克，2摩尔)加到4-甲基苯酚(227克，2.1摩尔)和三乙胺(222克，2.2摩尔)的甲苯(1.5L)溶液中。混悬液于60℃搅拌2小时。反应混合物加到过量的稀盐酸中。过滤出沉淀，并用乙醇洗涤。通过浓缩甲苯母液，以同样的方式收集固体物质，得到第二批产物。合并的产物用异丙醇(2.5L)重结晶。得680克(91%)产物。
实例30b4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯磺酸4-甲基苯基酯4-碘苯磺酸4-甲基苯基酯(374克，1摩尔)溶于四氢呋喃(1L)中。加入三乙胺(200克，2摩尔)、二氯双(三苯基膦)钯(1.1克，1.6摩尔)和碘化亚铜(Ⅰ)(1.9克，10毫摩尔)。将溶液加热至40℃，并在搅拌和冷却下于15分钟内加入三甲基甲硅烷基乙炔(108克，1.1摩尔)，以保持反应温度低于55℃。加完后反应混合物的颜色由黄色变成棕绿色。将反应混合物保持约40℃30分钟，过滤出颗粒状物并蒸发溶剂。残余物溶于甲苯中，并用稀盐酸洗涤。干燥后用活性炭处理，蒸发溶液。得392克含一些甲苯的油状产物。该产物未经进一步纯化可直接用于下一步操作。
实例30c4-乙炔基苯磺酸4-甲基苯基酯由前面步骤得到的粗制油状物4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯磺酸4-甲基苯基酯(392克)溶于二甲基甲酰胺(800ml)中。加入水(200ml)和氟化钾(50克，0.86摩尔)。溶液变成黑色。20分钟后用水稀释，析出的油状物立即固化。收集该物质并溶于煮沸的庚烷(4L)中。该溶液用活性炭处理并经硫酸镁干燥。溶液通过氧化铝层(1cm)过滤后，经结晶和蒸发得到3批产物。从4-碘苯磺酸4-甲基苯基酯计算2步的总产量为242克(89%)。
实例30d2-羟基-5-[[4-(4-甲基苯氧基磺酰基)苯基]乙炔基]苯甲酸乙酯2-羟基-5-碘苯甲酸乙酯(58.5克，0.2摩尔)、4-乙炔基苯磺酸4-甲基苯基酯(54.4克，0.2摩尔)和三乙胺(40克，0.4摩尔)溶于四氢呋喃(100克)中。将溶液加热至50℃，并在搅拌下同时加入二氯双(三苯基膦)钯(0.5克，0.72毫摩尔)和碘化亚铜(Ⅰ)(1克，5.2毫摩尔)。反应混合物变成黑色，10分钟后开始析出三乙胺化氢碘。于45℃保持45分钟后，混悬液倒入稀盐酸中，混合物用甲苯萃取。将甲苯溶液蒸发至干。残余物与乙腈一起研磨，过滤收集并干燥。得73克(84%)产物。由数批合并的产物(270克)用乙腈(1.2L)重结晶。得250克产物。
实例30e2-羟基-5-[(4-磺苯基)乙炔基]苯甲酸乙酯钾盐将乙醇(500ml)和甲苯(100ml)混合并蒸馏出200ml。分次加入金属钠(11.5克，0.5摩尔)。乙醇钠溶液加热至沸腾，加入2-羟基-5-[[4-(4-甲基苯氧基磺酰基)苯基]乙炔基]苯甲酸乙酯(43.6克，0.1摩尔)，溶液回流30分钟。该溶液用乙酸中和并冷却。生成稠的糊状物。过滤出固体，并用乙醇洗涤。将其溶于沸水中并加入乙酸钾(90克)。使该溶液冷却至室温，过滤出结晶产物，用丙酮洗涤，于100℃干燥。产量实际是定量的。该产物含有一些无机盐。
实例30f2-羟基-5-[(4-氯磺酰基苯基)乙炔基]苯甲酸乙酯将2-羟基-5-[(4-磺苯基)乙炔基]苯甲酸乙酯钾盐(19克，50毫摩尔)混悬于甲苯(100ml)中。加入二甲基甲酰胺(1ml)和亚硫酰氯(12克)，混悬液回流1小时。将反应混合物加到几乎饱和的氢化钠溶液中，析出的油状物用甲苯萃取。溶液经干燥并处理至干。该产物进行下步反应是足够纯的。得16克(88%)产物。
实例30g2-乙酰氧基-5-[(4-氯磺酰基苯基)乙炔基]苯甲酸乙酯于120℃将2-羟基-5-[(4-氯磺酰基苯基)乙炔基]苯甲酸乙酯(16克，44毫摩尔)溶于乙酸酐(40ml)中。滴加硫酸(约0.4ml)。5分钟后溶液用甲苯(约100ml)稀释，在剧烈搅拌下将其加到饱和氯化钠溶液中。分离两相，甲苯溶液经干燥并蒸发。再加入甲苯并重复蒸发。结晶出油状产物。产物进行下步反应是足够纯的。得17.0克(95%)产物。
实例30h2-羟基-5-[[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸3-甲基-2-吡啶胺(1.3克，12毫摩尔)溶于无水吡啶(20ml)中，加入2-乙酰氧基-5-[(4-氯磺酰基苯基)乙炔基]苯甲酸乙酯(4.1克，10毫摩尔)。溶液于室温保持18小时。蒸发溶剂，残余物溶于小量四氢呋喃中。将该溶液加到氢氧化钾(6克)在水(100ml)和乙醇(50ml)的回流溶液中。15分钟后溶液用甲酸酸化，析出沉淀。过滤收集固体，用水洗涤并干燥。得1.2克(29%)产物。
NMR谱表明，标题化合物与实例2产物完全相同。
实例312-羟基-5-[[4-[[3-(苯基甲氧基)-2-吡啶基氨基]磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸按实例30h类似的方法合成。产物依次用乙酸和硝基甲烷重结晶。产率58%。
1H-NMR自旋系统Aδ7.06(d)，7.7(dd，与其他峰重叠)，8.0(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.7(d，2H，与其他峰重叠)，8.02(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.40(d，宽峰)，6.97(t，宽峰)，7.7(与其他峰重叠)(＝吡啶环)自旋系统Dδ7.53(d，2H)，7.43(t，2H)，7.36(t)(＝苯基)自旋系统Fδ5.10(s)(＝亚甲基)实例325-[[4-[(5-氯-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]-2-羟基苯甲酸按实例30h类似的方法合成。产物用二甲氧基乙烷/甲基环己烷的混合液重结晶2次。产率58%。
1H-NMR自旋系统Aδ7.04(d)，7.70(dd)，7.99(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.73(d，2H)，7.94(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.12(d)，7.82(dd)，8.23(d)(＝吡啶环)实例332-羟基-5-[[4-[(4-甲基-2-吡啶基)氨基磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸按实例30h类似的方法合成。将产物溶于PH9的氢氧化钾中。加入乙酸钾，过滤收集析出的钾盐。将该盐溶于水(100ml)和乙醇(50ml)中，用甲酸酸化使产物析出。然后加入盐酸使pH降至2以下。过滤收集固体，用水洗涤并干燥。得2.5克(61%)产物。
1H-NMR自旋系统Aδ7.04(d)，7.7(dd)，7.98(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.68(d，2H)，7.89(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ6.70(dd)，7.07(宽峰)，7.82(d)(＝吡啶环)自旋系统Dδ2.24(s)(＝甲基)实例342-羟基-5-[[4-[[6-氟-(2-苯并[d]噻唑基)]氨基磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸按实例30h类似的方法合成。产物溶于稀氢氧化钠中并小心地中和至约PH7。过滤出一些固体物质，溶液按上述方法加入甲酸和盐酸再次析出沉淀。得2.2克(47%)产物。
1H-NMR自旋系统Aδ7.03(d)，7.70(dd)，7.99(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.74(d，2H)，7.90(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.79(dd)，7.27(ddd)，7.33(dd)(＝苯并噻唑环)
实例352-羟基-5-[[4-[N-甲基-(2-吡啶基)氨基磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸按实例30h类似的方法合成。得2.6克(64%)产物。
1H-NMR自旋系统Aδ7.05(d)，7.7(dd，与其他峰重叠)，8.01(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.63(d，2H)，7.71(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.58(ddd)，7.89(ddd)，7.25(ddd)，8.32(ddd)(＝吡啶环)自旋系统Eδ3.2(s)(＝甲基)实例362-羟基-5-[[4-[(5-甲基-3-异噁唑基)氨基磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸实例36a2-羟基-5-[[4-[(5-甲基-3-异噁唑基)氨基磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸乙酯将5-甲基-2-异噁唑胺(1.2克，12毫摩尔)溶于无水吡啶(20ml)中，加入2-乙酰氧基-5-[(4-氯磺酰基苯基)乙炔基]苯甲酸乙酯(4.1克，10毫摩尔)。溶液于室温保持72小时。蒸发溶剂，残余物溶于小量四氢呋喃中。将该溶液加到氢氧化钾(2.5克，38毫摩尔)与水(100ml)的回流溶液中。5分钟后，加入乙醇(50ml)，溶液用甲酸酸化，析出沉淀。过滤收集固体，用水洗涤并干燥。用乙醇重结晶3次。得1.5克(35%)产物。
实例36b2-羟基-5-[[4-[(5-甲基-3-异噁唑基)氨基磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸将2-羟基-5-[[4-[(5-甲基-3-异噁唑基)氨基磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸乙酯(1.5克)加到煮沸的氢氧化钾(6克，92毫摩尔)的水(100ml)溶液中。5分钟后，加入乙醇(25ml)，溶液用甲酸酸化。过滤收集沉淀，用水洗涤并干燥。得1.4克产物(定量的)。
1H-NMR自旋系统Aδ7.02(d)，7.68(dd)，7.97(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.74(d，2H)，7.87(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ6.14(s)，(＝异噁唑环)自旋系统Eδ2.25(s)(＝甲基).
实例374-氟-2-羟基-5-[2-[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸实例37a4-氟-2-羟基苯甲酸乙酯将4-氟-2-羟基-苯甲酸(10.8克，0.07摩尔)、乙酸钠(6.9克，0.084摩尔)、乙基碘(55克，0.35摩尔)和二甲基甲酰胺于室温下搅拌48小时。混合物倒入水中，用正己烷萃取。溶液通过硅胶柱过滤并蒸发。残余物几乎是纯的产物，可直接用于下一步反应。得10.2克(80%)产物。
实例37b4-氟-2-羟基-5-碘苯甲酸乙酯将4-氟-2-羟基苯甲酸乙酯(10.2克，55毫摩尔)溶于正庚烷中。在搅拌下于室温滴加一氯化碘(12克，74毫摩尔)。1小时后加入水，然后分次加入固体亚硫酸钠，直至混悬液脱色。向澄清的溶液中再加入正庚烷，分离两相。有机相经干燥和浓缩。通过冷却结晶出产物。过滤收集并用冷的正庚烷洗涤。粗产物为10克。产物是4-氟-2-羟基-5-碘苯甲酸乙酯(约80%)和5氯类似物(约20%)的混合物。
实例37c4-氟-2-羟基-5-[[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸乙酯将4-氟-2-羟基-5-碘苯甲酸乙酯(3.6克，80%，10毫摩尔)、4-乙炔基-N-(3-甲基-2-吡啶基)苯磺酰胺(2.7克，10毫摩尔)和三乙胺(5克，50毫摩尔)混悬于四氢呋喃(20ml)中，加热混合物至50℃。在搅拌下加入二氯双(三苯基膦)钯(45毫克，0.06毫摩尔)和碘化亚铜(Ⅰ)(76毫克，0.4毫摩尔)。15分钟后形成实际上澄清的溶液。于50℃3小时后将溶液处理至干，并与异丁基甲基酮和稀盐酸一起研磨。分离有机相，蒸发溶剂。油状残余物与小量乙腈一起研磨生成结晶。该结晶用乙酸重结晶。产物溶于小量氯仿中，将溶液加到短的硅胶柱顶端，用25%异丁基甲基酮的甲苯溶液洗脱。蒸发溶剂后得到纯产物。得2.0克(44%)。
实例37d4-氟-2-羟基-5-[[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸将4-氟-2-羟基-5-[[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸乙酯(2.0克，4.4毫摩尔)加到沸腾的氢氧化钾(2.0克)与水(50ml)的溶液中。15分钟后，加入水(50ml)和乙醇(50ml)，溶液用甲酸和盐酸酸化。冷却后过滤出沉淀并干燥。得定量产物。
1H-NMR.(溶剂三氟乙酸)自旋系统Aδ6.80(d)，8.21(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.72(d，2H)，7.91(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.64(dd)，8.31(d)，8.45(d)(＝吡啶环)自旋系统Dδ2.35(s)(＝甲基)实例384-氟-2-羟基-5-[2-[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸实例38a4-氟-2-羟基-5-[2-[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸乙酯将4-乙烯基-N-(3-甲基-2-吡啶基)苯磺酰胺(2.7克，10毫摩尔)、4-氟-2-羟基-5-碘苯甲酸乙酯(3.6克，80%，10毫摩尔)、三乙胺(5ml)和N，N-二甲基乙酰胺(5ml)混合并加热至50℃。加入乙酸钯(40毫克)，溶液于50℃保持18小时。该溶液倒入水中，沉淀溶于氯仿中。将溶液干燥，然后加到短的硅胶柱的顶端，用30%异丁基甲基酮的甲苯溶液洗脱。收集纯的级分并蒸发至干。与乙腈一起研磨后结晶出产物。得1.1克。
实例38b4-氟-2-羟基-5-[2-[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸将4-氟-2-羟基-5-[2-[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸乙酯(1.1克，2.4毫摩尔)加到沸腾的氢氧化钾(2.0克)与水(50ml)的溶液中。加入乙醇(10ml)生成澄清的溶液。15分钟后加入乙醇(25ml)，溶液用甲酸中和至约PH7。浅乳白色溶液用脱色炭处理，用甲酸酸化。冷却后过滤出沉淀并干燥。得0.8克。
1H-NMR.(溶剂三氟乙酸)自旋系统Aδ6.79(d)，8.29(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.72(d，2H)，7.90(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.62(dd)，8.29(d)，8.44(d)(＝吡啶环)自旋系统Dδ7.21(d)，7.35(d)(＝乙烯二基桥)自旋系统Eδ2.36(s)(＝甲基)实例392-羟基-5-[[3-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸实例39a3-碘-N-(3-甲基-2-吡啶基)苯磺酰胺将3-甲基-2-吡啶胺(32.4克，0.3摩尔)溶于异丁基甲基酮(200ml)中，在搅拌下加入3-碘-苯磺酰氯(30.2克，0.1摩尔)。溶液于40℃保持8小时，然后将其加到稀盐酸中。过滤出沉淀，分离有机相并蒸发。残余物与第一次的固体物质合并，并用乙醇重结晶。结晶溶于1M氢氧化钠(约200ml)中，用异丁基甲基酮萃取(3×100ml)。水相经部分蒸发以除去残余的异丁基甲基酮。加入乙醇(100ml)，溶液用乙酸酸化。过滤出沉淀，用水洗涤并干燥。得23克(61%)产物。
实例39b2-羟基-5-[[3-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸乙酯将3-碘-N-(3-甲基-2-吡啶基)苯磺酰胺(18.7克，50毫摩尔)、5-乙炔基-2-羟基苯甲酸乙酯(9.5克，50毫摩尔)、三乙胺(65ml)和四氢呋喃(65ml)于60℃搅拌。在搅拌下加入二氯双(三苯基膦)钯(250毫克，0.36毫摩尔)和碘化亚铜(Ⅰ)(140毫克，0.7毫摩尔)。1小时后将溶液倒入稀盐酸中，并用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤、干燥、用活性炭处理并蒸发溶剂。残余物依次用甲醇、甲苯和乙酸重结晶。得12.7克(58%)产物。
实例39c2-羟基-5-[[3-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸将2-羟基-5-[[3-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸乙酯(4克，9.2毫摩尔)加到沸腾的氢氧化钾(6克，90毫摩尔)的水(100ml)溶液中。15分钟后加入乙醇(50ml)，溶液用盐酸酸化。过滤收集产物并于110℃干燥。得3.5克(93%)。
1H-NMR自旋系统Aδ7.0(d)，7.68(dd)，7.97(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.55(t)，7.69(d)，7.90(d)，8.06(s)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.62(d，宽峰)，6.78(t，宽峰)，7.81(s，宽峰)(＝吡啶环)自旋系统Dδ2.10(s)(＝甲基).
吡啶环的宽峰是典型的3-甲基取代衍生物。
实例40各化合物对人淋巴细胞增生的影响按Bain和Pshyk所述的密度梯度离心法(Transplantation Proc.，4163～164(1972))，从健康志愿者肝素化的血液中，分离出外周血液单核细胞。采用含5%小牛血清的培养基，按例如Soederstroem等人报道的标准试验(Scand J Immunol，32503～516(1990))测定由刀豆球蛋白A引起的细胞增生。总体积为0.2ml的反应混合物(最终浓度)含用2.5微克/ml刀豆球蛋白A刺激的200000个淋巴细胞和受试化合物。于试验开始时加入受试化合物，整个试验历时3天，在最后18小时期间加入放射性[3H]-胸腺嘧啶脱氧核苷。用液体闪烁计数仪测量与细胞结合的放射性。
表250微摩尔受试化合物对刀豆球蛋白A诱导的人淋巴细胞增生的抑制影响。以无受试化合物存在条件下淋巴细胞增生的抑制百分率表示，下表中的数据是由2次实验得到的。
受试实例 抑制,%化合物 平均值 标准差水杨酸偶氮磺胺吡啶 53.7 5.21 95.6 2.92 99.5 0.23 73.6 21.24 92.3 4.615 93.9 2.116 95.4 0.717 99.5 0.218 43.8 26.919 10.3 11.920 34.8 10.221 99.8 0.222 99.8 0.126 16.0 11.527 37.3 23.428 15.0 13.129 66.0 4.731 100 032 100 034 98 335 99 237 100 038 100 039 100 0
实例41各受试化合物对人粒性白细胞过氧化物生成的影响从健康志愿者肝素化的血液中分离出粒性白细胞。过氧化物试验基本上按G Carlin等人(Pharmacol.Toxicol，65121～127(1989))修改的JM McCord和I Fridovich(J.Biol.Chem.，2446049～6055(1969))的方法进行。反应混合物(最终浓度)含125微摩尔细胞色素C(用含镁和钙的Dulbeccos磷酸盐缓冲液配制)，10微摩尔受试化合物和在实验开始前即刻用浓度为5微克/ml的细胞松弛素B处理过的400，000个粒性白细胞。该反应混合物在37℃预温10分钟后，加入10毫微摩尔N-甲酰-L-甲硫氨酰-L-亮氨酰-L-苯基丙氨酸(FMLP)，以启动反应，使最终体积为1ml。10分钟后，将各管进行离心，在540和550nm波长处测定上清液的吸光度。过氧化物产生量以上述两种波长下吸光度的差值表示。
表10微摩尔受试化合物对FMLP诱导的过氧化物生成的抑制影响。表中数据以无受试化合物存在条件下过氧化物产生的抑制百分率表示。
受试实例 抑制,%化合物 平均值 标准差 实验次数水杨酸偶氮磺胺吡啶 63.5 11.8 191 71.0 13.6 42 86.0 7.3 43 55.7 17.0 44 76.9 10.6 45 25.8 10.1 316 94.6 1.1 317 71.9 5.9 318 44.2 6.4 319 65.9 2.9 320 35.1 7.9 321 93.0 4.2 322 85.5 8.2 425 45.5 4.1 326 26.8 16.2 427 32.7 17.1 428 17.9 8.7 429 33.4 11.9 5
实例42各受试化合物在100μm浓度下对人粒性白细胞过氧化物产生的影响从健康志愿者肝素化的血液中分离出粒性白细胞。过氧化物试验基本上与G Carlin等人(Pharmacol.Toxicol.，65121～127(1989))修改的JM Mc Cord和I Fridovich(J.Biol.Chem.，2446049～6055(1969))的方法相同。反应混合物(最终浓度)含125微摩尔细胞色素C(用含镁和钙的Dulbeccos磷酸盐缓冲液配制)，100微摩尔受试化合物和在实验开始前即刻用浓度为5微克/ml的细胞松弛素B处理过的600，000个粒性白细胞。该反应混合物在37℃预温10分钟后，加入100毫微摩尔N-甲酰-L-甲硫氨酰-L-亮氨酰-L-苯基丙氨酸(FMLP)，以启动反应，使最终体积为1ml。10分钟后，将各管进行离心，在540和550nm波长处测定上清液的吸光度。过氧化物产生量以上述两种波长下吸光度的差值表示。
表100微摩尔受试化合物对100毫微摩尔FMLP诱导的过氧化物生成的抑制影响。表中数据以无试验化合物存在条件下过氧化物产生的抑制百分率表示。
受试实例 抑制,%化合物 平均值 标准差 实验次数水杨酸偶氮磺胺吡啶 65.4 9.0 32 94.1 4.2 333 92.1 3.7 337 97.5 3.2 338 98.7 1.7 339 93.5 1.8 权利要求
1.式Het-NR-SO2-Ph1-A-Ph2(COOH)(OH)和互变异构形式、盐、溶剂化物、C1-6烷基酯以及所述化合物的药用组合物，其中Ph1和Ph2是任意取代的、带有互为邻位的羧基和羟基的苯环，A为一桥，Het为含有共轭双键的可任意取代的杂环，并且该杂环连接到NR上，所述化合物的特征在于，A是对于还原反应稳定的桥，因为它不是偶氮，并且R是氢或低级烷基。
2.权利要求1所述的化合物，其特征在于，在Ph1上A和SO2互为对位或间位，在Ph2上羟基和A互为对位。
3.权利要求1～2中任何一项所述的化合物，其特征在于，-A-是带有-羰基(C＝O)的、至多有3个碳原子(包括1个C-C-、C＝C-或C＝C-键在内)的直碳链。
4.权利要求1～3中任何一项所述的化合物，其特征在于，-A-系选自-C≡C-、-CH＝CH-、-CH2-CH2-、-CO-CH＝CH-、-CH＝CH-CO-和-CH2-CO-，当应用时以反式较好。
5.权利要求1～4中任何一项所述的化合物，其特征在于，-A-系选自-C≡C-和-CH＝CH-。
6.权利要求1～5中任何一项所述的化合物，其特征在于，R为氢。
7.权利要求1～5中任何一项所述的化合物，其特征在于，R为低级烷基，最好为甲基。
8.权利要求1～7中任何一项所述的化合物，其特征在于，该杂环为分别带有2个或3个共轭双键的五元或六元杂环。
9.权利要求8所述的化合物，其特征在于，所述Het为(R1，R2，R3)-Het′其中Het′-为杂环并符合下式
这里自由价与NR连接，并且X为(ⅰ)-N＝CH-NH-，-N＝CH-S-，-N＝CH-O-，-NH-N＝CH-，-O-CH＝CH-，-CH＝CH-O-，-NH-CH＝CH-，-CH＝CH-NH-，-CH＝CH-S-，-CH＝N-NH，或(ⅱ)-CH＝CH-CH＝CH-，-CH＝CH-CH＝N-，-CH＝N-CH＝CH-，-CH＝CH-N＝CH-，-N＝CH-CH＝CH-，这里相邻的粗线所示的氢原子(H)可以成双成对地由-CH＝CH-CH＝CH-取代，结果形成双环结构(稠合环);以及R1、R1和R3为Het′中碳上的取代基，并且系选自氢、低级烷基、卤素、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基、苄氧基、低级酰基(包括乙酰基和苯甲酰基)、苯基和苄基，这里任一出现的苯环均可以被取代。
10.权利要求9所述的化合物，其特征在于，X为-O-CH＝CH-，-N-CH＝CH-，-CH＝CH-NH-，和-CH＝CH-S-
11.权利要求9所述的化合物，其特征在于，X为-CH＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH-CH-，-CH＝CH-N＝CH-和-N＝CH-CH＝CH-.
12.权利要求9～11中任何一项所述的化合物，其特征在于，Het′为单环结构。
13.权利要求9～11中任何一项所述的化合物，其特征在于，Het′为双环结构。
14.权利要求9～13中任何一项所述的化合物，其特征在于，R1和R2均为氢，R3系选自其余的取代基。
15.权利要求14所述的化合物，其特征在于，R3为氢。
16.权利要求12和14～15中任何一项所述的化合物，其特征在于Het′为吡啶。
17.权利要求16所述的化合物，其特征在于，A为-C≡C-或-CH＝CH-，R3不是氢，最好为甲基。
18.权利要求17所述的化合物，其特征在于，R为氢。
19.权利要求17所述的化合物，其特征在于，R3在吡啶环中位于-NRSO2-取代基的邻位。
20.制备权利要求1～19中任何一项所述化合物的方法，其特征在于，(Ⅰ)使式Het-NR-SO2-Ph1-X化合物与式Y-Ph2(COOR5)(OH)进行化学反应，在X和Y之间进行偶合，结果生成权利要求1-16中任何一项所述的化合物，其中Het、R、Ph1、Ph2和A的定义同权利要求1，R5为氢或低级烷基，-X和Y-成对地为-C≡CH和Z1-;-Z1和HC≡C-;-CH＝CH2和Z1-;-Z1和CH2＝CH-;-CO-CH3和HCO-;-CHO和CH3-CO-;-CH2COZ2和H-;-CHO和Z3CH2-以及-CH2Z3和HCO-，这里Z1为溴或碘，Z2为卤素，最好为氯，Z3为Wittig型有机磷化合物的残基，例如三苯基鏻基或二烷基磷酸酯基，当R5不是氢时，如果需要，使生成的化合物进行碱催化水解，用氢原子或合适的金属离子代替该基团R5，或者(Ⅱ)在碱性缩合剂存在下，于溶剂中使式Het-NRH化合物与下式低级烷基酯进行化学反应，结果基团-NRH和ClSO2发生偶合，下一步使生成的化合物进行酯基水解，得到权利要求1～16中任何一项所述的化合物，其中Het、R、Ph1、Ph2和A的定义同权利要求1，R6为低级酰基，最好为乙酰基。(Ⅲ)经加成反应或消除反应，或经氧化反应或还原反应，使式Het-NR-SO2-Ph1-A′-Ph2-(COOR7)(OR8)中的桥A′转变成权利要求1所述的桥A，用化学方法经上述反应之一可以将上式中的A′转变为A，然后，当R7-8不是氢时，如果需要，可将得到的化合物经碱催化水解，结果用氢原子或合适的金属离子取代基团R7-8，上式中Het、R、Ph1和Ph2的定义同权利要求1，R7为氢或R5，R8为氢或R6。
21.治疗自动免疫疾病的方法，该方法的特征在于，给患有所述疾病的各个患者服用治疗上有效剂量的权利要求1～19的物质。
22.用权利要求1～19中任何一项所述的化合物作为药物。
23.应用权利要求1～19中任何一项所述化合物制备治疗自动免疫疾病的药用组合物。
全文摘要
本申请公开了式Het-NR-SO本发明还提供了制备所述化合物的方法以及它作为药物的应用，特别是用于治疗自动免疫疾病。
文档编号C07D213/75GK1088918SQ9310001
公开日1994年7月6日 申请日期1993年1月2日 优先权日1993年1月2日
发明者H·阿格贝克, L·阿格伦, T·伯灵, M·哈拉尔森, L·-I·奥尔森, G·施梅迪加德 申请人:卡比制药有限公司
长期以来人们已经知道，含有水杨酸结构的以下一类化合物对溃疡性结肠炎、类风湿性关节炎和其他被认为是自动免疫的疾病均具有治疗作用，该类化合物是水杨酸结构通过还原的裂解桥-N＝N-(＝-A-)与苯磺酸的环位置连接，而该苯磺酸又与氨基取代的含有共轭双键的杂环的氨基进行酰胺化。例子见Askeloef等US-A2，396，145;Agback和LindblomUS-A3，915，951;T.PullarBr.J.Clin.Pharmacol.，Vol.30，p501～510(1990);I.G.Tumanova，Ia A.SigidinTer-Arkh.，Vol.59，p80～83(1987);S.Pacheco，K.Hillier，C.L.Smith，BrazilianJ.Med.Biol.Res.，Vol.23，p1323～34(1990)以及C.Astbury，J.Hill，J.R.Lowe，D.Campbell，H.A.BirdBritish J.Rheumatology，Vol.29，p465～467(1990)。自动免疫疾病的叙述和举例特别请见I.Roitt，J.Brostoff，D.MaleImmunology，第二版，1989。
具有上述治疗作用最好的已知化合物是水杨酸偶氮磺胺吡啶。虽然水杨酸偶氮磺胺吡啶的类似物已有报道，但还没有一个成为被人们接受的药物。
在治疗自动免疫疾病例如类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、关节强硬性脊椎炎、活性关节炎、牛皮癣和牛皮癣性关节炎中，水杨酸偶氮磺胺吡啶在临床上是有效的。例如参见D.R.Porter和H.A.CapellBailliers Clin.Rheumatol.，Vol.4，p535～551(1990);M.B.Ferraz，P.Tugwell，C.H.Goldsmith和E.AtraJ.Rheumatol.，Vol.17，p1482-1486(1990);A.K.Gupta，C.N.Ellis，M.T.Siegal，E.A.Duell，C.E.M.Griffiths，T.A.Hamilton，B.J.Nickoloff和J.J.VoorheesArch.Dermatol，Vol.126，p487-493(1990);G.WatkinsonDrugs，Vol.32Suppl.1.p1～11(1986)。
治疗类风湿性关节炎主要的处方药物是称之为NSAIDS(非甾体抗炎药)的抗炎药物。这些药物对于该病的症状具有作用。另一方面，将水杨酸偶氮磺胺吡啶归入改善疾病的药物。也属于同一组的药物有金盐、青霉胺、氯喹以及免疫抑制药物氨甲喋呤、硫唑嘌呤和环磷酰胺，它们具有完全不同的结构。
为了评价可能用于治疗自动免疫疾病药物的效果，可用许多药理模型进行试验。在所述模型系统中NSAIDS最重要的性质之一是它们抑制前列腺素合成的能力，因此具有相关的生物效果。
水杨酸偶氮磺胺吡啶在临床上和试验上完全不同于NSAIDS在上述模型系统中的作用模式。水杨酸偶氮磺胺吡啶的特征在于，许多模型断定它是改善疾病的有效成分。例如，由于水杨酸偶氮磺胺吡啶既能抑制T-淋巴细胞的活性和增生，又具能抑制粒细胞的活性，以及抑制介质的释放，因此它能影响免疫活性细胞和炎症细胞的活性。
治疗溃疡性结肠炎时，人们认为水杨酸偶氮磺胺吡啶的临床效果归于5-氨基水杨酸，它通过母体分子在结肠中还原性裂解生成。同时生成磺胺吡啶。治疗其他自动免疫疾病(如类风湿性关节炎)时，有效成分被认为是完整的水杨酸偶氮磺胺吡啶分子或释放出的磺胺吡啶，或者最大可能是两种成分。水杨酸偶氮磺胺吡啶次要的作用主要涉及释放磺胺吡啶。
我们现已发现与水杨酸偶氮磺胺吡啶类似的新型化合物，它们在用于研究自动免疫疾病(如类风湿性关节炎和溃疡性结肠炎)的模型中具有良好的生物利用度和效果。该类似物具有上述结构，但偶氮基(A)由在体内(如在结肠中)对于水解和/或还原均是稳定的桥取代。该类化合物是新的。因此，从广义概念，本发明包括结构式Ⅰ化合物及其互变异构形式、盐和溶剂化物，以及在羧基部位带有1～6个碳原子的任意的烷基酯，
在上述结构中，Het是前面所述的杂环;Ph1为苯环;Ph2(COOH)(OH)为带有互为邻位的羧基和羟基的苯环;R为氢或低级烷基(C1～C6)。杂环、Ph1、Ph2(COOH)(OH)和桥A可以被取代。
上述化合物及它们的互变异构体、与碱金属(优先选用钠)生成的盐、与钙或镁生成的盐、或与药学上适用的胺生成的盐、结晶溶剂化物(包括例如药学上适用的溶剂如水、丙酮和乙醇)以及它们的药用组合物其特征在于，A为在生物系统中对水解和/或还原是稳定的桥。A为至多有3个碳原子(-C-C-C-)的直碳链(其中包括碳-碳单键、双键或叁键)较好，在该链的1个碳原子上任意地带有氧取代基(＝O)。对水解和/或还原是稳定的意指A没有氮-氮键(如偶氮)，并且在Ph1和Ph2之间也没有水解活泼的酯或酰胺键作为连接结构。
在具体的实施例中，Ph1＝1，4-或1，3-取代的苯，Ph2(COOH)(OH)为邻位的羧基-羟基取代的苯基，该苯基的3、4或6位还可以由卤素或低级烷基(C1～C6)，最好是甲基进一步取代。-A-是-C≡C-，-CH＝CH-，-CH2CH2-，-CO-CH＝CH-，-CH＝CHCO-，-CH2CO-。
在本发明化合物的具体实施例中，以Het表示的杂环为分别有2个或3个共轭双键的五元或六元杂环。以Het表示的杂环可以包括单环或双环结构。较好的Het-是(R1，R2，R3)-Het′-这里Het′为
其中
中的自由价与NR连接，并且X为(ⅰ)-N＝CH-NH-，-N＝CH-S-，-N＝CH-O-，-NH-N＝CH，-O-CH＝CH-，-CH＝CH-O-，-NH-CH＝CH-，-CH＝CH-NH-，-CH＝CH-S-，-CH＝N-NH-，或(ⅱ)-CH＝CH-CH＝CH-，-CH＝CH-CH＝N-，-CH＝N-CH＝CH-，-CH＝CH-N＝CH-，-N＝CH-CH＝CH-，这里以粗线表示的相互相邻的氢原子(H)可以成双成对地由-CH＝CH-CH＝CH-取代，结果形成双环结构。
R为氢或低级烷基(C1～C6)，最好为氢或甲基。
R1、R2、R3为在Het′碳原子上的取代基。它们可以是氢、低级烷基(C1～C6)、卤素、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基(C1～C6)、苄氧基、低级酰基(C1～C7)，包括乙酰基、苯甲酰基、苯基、苄基等，其中任一苯环均可以被取代。
本发明说明书的叙述部分和权利要求书中低级烷基和低级酰基意指分别含有1～6和1～7个碳原子、任意地由上述取代基取代的烷基和酰基。
A为-C≡C-、由低级烷基任意取代的反式或顺式-CH＝CH-、-CH2-CH2-、-CO-CH＝CH-、-CH＝CH-CO-、-CO-、-CH2-CO-、-CH2-，优先选用-C≡C-或反式-CH＝CH-;
Ph2为C6H2R4，这里R4为氢、卤素或低级烷基，优先选用氢或甲基。
本发明还涉及所述化合物作为药物的应用，与水杨酸偶氮磺胺吡啶的用途类似，主要是用于治疗自动免疫疾病以及有效地治疗其他炎症。另一方面，本发明还涉及制备所述化合物的方法和含有所述化合物的药用组合物的配制，以及准备用作下面所述适应症的药物。
本发明化合物在生物系统中具有免疫调节作用，例如可抑制免疫活性细胞和炎症细胞的活性，在其药理方面类似于水杨酸偶氮磺胺吡啶，但本发明化合物通常活性更好。因此，本发明化合物是治疗如类风湿性关节炎、溃疡性结肠炎、关节强硬性脊椎炎、活性关节炎、牛皮癣、牛皮癣性关节炎、克罗恩氏病、多发性硬化Ⅰ型糖尿病、硬皮病、重症肌无力、斯耶格伦氏综合症、全身性红斑狼疮和慢性气喘。本发明化合物还可能用于治疗其他疾病，特别是具有免疫学方面的疾病，无论本发明化合物在药物化学中是已知的还是未知的。
由于本发明新的化合物不能形成磺胺吡啶或任何其他有毒的类似物，以及所述化合物的特殊性质，因此非常可能的是所述化合物没有游离的磺胺吡啶的副作用。我们的试验表明，本发明化合物的实验室动物的生物利用度通常高于水杨酸偶氮磺胺吡啶和它的类似物。
总的来说，本发明的新化合物作为药物用于治疗自动免疫疾病是十分有利的。本发明的新化合物可以按几种方法制备。
方法之一使化合物Ⅱ与化合物Ⅲ反应，
其中R、R1、R2、R3、R4、Ph1和Het′同上，R5为氢或最好为至多有6个碳原子的低级烷基，X和Y成双成对地为C≡CH和Z1-;-Z1和HC≡C-;-CH＝CH2和Z1-;-Z1和-CH＝CH2;-CO-CH3和HCO-;-COH和CH3-CO-;-CH2COZ2和H-;-CHO和Z3CH2-;CH2Z3和HCO-;这里Z1为溴或碘，Z2为卤素，最好为氯，Z3为Wittig型有机磷化合物的残基，例如三苯基鏻基或二烷基膦酸酯基。
使化合物Ⅱ和Ⅲ按已知的方式进行偶合，如果R5为低级烷基，那么将偶合产物进行水解，最好在碱金属氢氧化物存在下进行，然后将产物进行酸化、分离。
当X和Y为-C≡CH和Z1或Z1和HC≡C-时，上述偶合方法最好按称为Heck氏的反应进行，以钯化合物和铜化合物为催化剂，反应在碱和溶剂存在下进行。合适的钯化合物是二氯双(三苯基膦)钯、二氢双[三(2-甲基苯基)]钯或四(三苯基膦)钯。合适的钯化合物可以任意地按下法制备例如用氯化钯或乙酸钯与三苯基膦、三(2-甲基苯基)膦或1，3-双(二苯基膦基)丙烷等一起反应。合适的铜化合物是碘化亚铜(Ⅰ)或溴化亚铜(Ⅰ)。合适的碱是胺，最好是叔胺如三乙胺或三丁胺，或其他无机碱或者有机碱如碳酸氢钠或乙酸钠。合适的溶剂是例如N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、乙醇、丙酮、四氢呋喃、二噁烷、甲苯等，N，N-二甲基乙酰胺较好。
当X和Y是-CH＝CH2和Z1或Z1和-CH＝CH2时，上述偶合反应最好用称为Heck氏的反应进行，反应在钯化合物催化剂和碱与溶剂存在下进行。合适的钯化合物是二价的无机或有机的钯盐，如氯化钯(Ⅱ)和乙酸钯(Ⅱ)。与通常的配位体如三苯基膦形成例如二氯双(三苯基膦)钯所用的盐是任意稳定的盐。另外，可以应用零价钯化合物，例如双(二苄叉丙酮)钯或四(三苯基膦)钯。合适的碱是叔胺(如三乙胺)或无机碱(如碳酸氢钠)或乙酸钠。合适的溶剂是例如N，N-二甲基乙酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、甲苯、四氢呋喃、二噁烷、丙酮等。
虽然式(R1、R2、R3)-Het′-NR-SO2-Ph1-X化合物(其中X为乙烯基)可以用几个方法制备(各方法本身是已知的)，但是上述化合物最好用下法制备使式(R1、R2、R3)-Het′-NR-SO2-Ph1-X(其中X为溴或碘)在催化量的钯化合物、碱和溶剂存在下与乙烯反应，这里所用的催化剂和溶剂与在Ⅱ和Ⅲ之间反应所用的为同一类型。另一方法涉及在适合该目的的催化剂存在下用气态氢使相应的乙炔基化合物进行部分还原。
式Ⅱ化合物(其中X为溴或碘)可按已知方法制备，例如使相应的卤代苯磺酰氯与合适的杂环胺于碱如吡啶存在下反应或与过量的杂环胺反应。
当式Ⅱ和式Ⅲ中X和Y分别为-CO-CH3与HCO-或-CHO与CH3-CO-时，上述偶合反应在溶剂和碱或酸缩合剂存在下按已知的方法进行。合适的碱是例如氢氧化钠或氢氧化钾。合适的酸是强无机酸，如盐酸或硫酸。合适的溶剂是水、低级醇或其混合液。其中-X为-CO-CH3或-CHO的式Ⅱ化合物可按已知的方法制备，例如使相应的甲酰基苯磺酰氯或乙酰基苯磺酰氯与相应的杂环胺于碱(如吡啶)存在下反应或与过量的杂环胺反应。
当式Ⅱ和式Ⅲ中-X和Y-分别为-CH2COZ2和H-时，反应在弗瑞德-克莱福特条件下，于路易斯酸(最好是氯化铝)存在下，在惰性溶剂(如氯化烃)中按已知的方法进行。其中-X为-CH2COZ2的式Ⅱ化合物可按已知的方法制备，例如使相应的烷氧基羰基苯磺酰氯与相应的杂环胺于碱(如吡啶)存在下反应或与过量的杂环胺反应，然后将中间体胺水解为相应的酸，将该酸按已知的方法进行卤化，例如与亚硫酰氯或卤化磷反应。
另一方法是使式Ⅳ化合物与式Ⅴ化合物于碱性缩合剂和溶剂存在下反应，其中碱性缩合剂可以为过量的式Ⅳ化合物，或最好为有机碱，如吡啶，然后使生成的中间化合物进行碱催化水解，最好与碱金属氢氧化物的水溶液进行反应，
其中Het′、Ph1、R、R1、R2、R3、R4和R5的定义同上，R6为低级酰基，最好为乙酰基或为脂肪族或者芳香族磺酸的残基，最好为甲磺酰基或对甲苯磺酰基。
上述式Ⅴ化合物可按已知的方法，在N，N-二甲基甲酰胺存在下，使相应的磺酸或其碱金属磺酸盐与合适的氯化剂(最好为亚硫酰氯)反应制备。所述磺酸可以用已知的方法，按上述通法中任一方法，最好用芳基碘或芳基溴转变相应的乙炔基或乙烯基芳族化合物进行制备。制备本发明化合物的第3个方法是将一个本发明化合物中的桥A或下式Ⅵ的中间体按已知的方法转变成另一桥，然后任意地将该中间体转变为最终化合物。
上述方法的一个实例是将水加到式Ⅵ化合物中，
其中R、R1、R2、R3、Het′、Ph1、R4的定义同上，R7为氢或R5，这里R5的定义同上，R8为氢或R6，这里R6的定义同上，-A-为-C≡C-。得到的化合物具有式Ⅵ，并且A为-CH2CO-。将水加到三键化合物中是在无机酸或强的有机酸(最好是甲酸)存在下，有选择地于金属(如汞或钯)盐存在下进行，然后如果R7和/或R8不是氢则进行水解。另一方法是将式Ⅵ化合物(其中R、R1、R2、R3、Het′、Ph1、R4、R7和R8的定义同上，并且-A-为-CH2CO)还原为其中-A-为-CH2CHOH-的相应化合物，接着用无机酸使该化合物脱水，生成其中-A-为-CH＝CH-的化合物，然后如果R7和/或R8不是氢则进行碱水解。
第三个方法是按已知方法，通过催化氢化使式Ⅵ化合物(其中R、R1、R2、R3、Het′、Ph1、R4、R7和R8的定义同上，并且-A-为-C≡C-或-CH＝CH-)还原为其中-A-为-CH2CH2-的相应化合物，然后如果R7和/或R8不是氢则进行碱水解。当本发明化合物为盐时则按下法制备首先制备相应的酸，然后在溶剂，最好为水或水与一种或多种有机溶剂的混合物液或有选择地单独地有机溶剂存在下，使该酸与相应的盐构成者(如碱金属氢氧化物或有机胺)反应。如果该盐不易溶于所用的溶剂中，那么最好使该盐从溶剂中结晶，并通过过滤或一些类似的方法进行分离。如果该不易溶解的盐为碱金属(最好是钠或钾)盐，那么可以进行最后的水解，以脱去保持基团，将合成的混合物中和，所需的盐直接从该混合物中结晶。如果盐较易溶于所应用的溶剂，那么该盐最好通过等摩尔量反应进行制备，然后通过蒸发除去溶剂。
在某些例子中化合物与一种溶剂形成不同的溶剂化物是可能的。当所用溶剂是药学上适用的溶剂如水、丙酮和乙醇时，含有明确含量溶剂的所述溶剂化物也属于本发明的范围。该溶剂化物按下法制备使其从有关的溶剂、有选择地与其他溶剂的混合液中结晶出来。结晶作用还可以任意地在形成溶剂化物的溶剂存在下通过酸化化合物的可溶性盐来完成。
本发明还涉及含有式Ⅰ化合物的药用组合物，尤其是口服应用，该组合物除含有式Ⅰ化合物之外，还包括适用于口服的有机或无机惰性载体和/或其他常用的添加剂。例如该药用组合物可以是含有本发明化合物的片剂、糖衣丸、胶囊剂等，有选择的肠包衣剂或溶液剂和混悬剂。药用组合物可以由熟悉本技术领域的专业人员按已知的方法制备按以上所述将式Ⅰ化合物与所需的载体物质和/或另外的添加剂进行混合，并将该混合物转变为上述所需的格林制剂。溶液剂和混悬剂可以用药学上合适的添加剂按已知的方法制备。虽然作为一般的适应症成人患者的剂量为50～2000毫克/天，但是可以根据各个患者的情况调整到所需的剂量。
实例通过NMR谱确证所有最终化合物，纯度由薄层色谱(TLC)或液相色谱测定。在500MHz NMR仪上测定NMR质子谱，除非另有说明，否则均用氘化的二甲亚砜作为溶剂。NMR化学位移以ppm表示。
实例12-羟基-5-[[4-[(2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸实例1a5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-2-羟基苯甲酸甲酯向2-羟基-5-碘苯甲酸甲酯(275克，0.92摩尔)的无水三乙胺(2000ml)溶液中加入二氯双(三苯基膦)钯(3克，0.004摩尔)和碘化亚铜(Ⅰ)(1.6克，0.008摩尔)。混合物用氮气驱氧。通过注射管加入三甲基甲硅烷基乙炔(100克，1.0摩尔)，将反应混合物加热至50℃。30分钟后生成大量的胺化氢碘沉淀，根据TLC监测2小时后反应完成。将混合物过滤，滤液在真空下蒸发。残余物经无水二氧化硅快速色谱，用甲苯作洗脱剂。得211克(92%)。
实例1b5-乙炔基-2-羟基苯甲酸甲酯于室温下将5-[(三甲基甲硅烷基)乙炔基]-2-羟基苯甲酸甲酯(100克，0.57摩尔)和氟化钾二水合物(150克，1.59摩尔)在DMF(600ml)中的混合物搅拌4小时。溶液用乙醚萃取(3×400ml)，合并的乙醚萃取液先用1M HCl洗涤(2×200ml)，再用水洗涤(2×100ml)。乙醚层经Na2SO4干燥并蒸发至干。得66.5克(93%)产物。
实例1c4-碘-N-(2-吡啶基)苯磺酰胺将4-碘-苯磺酰氯(52.3克，0.17摩尔)溶于二氯甲烷(300ml)中，并加入2-氨基吡啶(65克，0.69摩尔)。溶液于室温下搅拌3天，先用2M硫酸洗涤(2×200ml)，再用水洗涤(100ml)，经Na2SO4干燥并蒸发至干。得46.9克(76%)产物。
实例1d2-羟基-5-[[4-[(2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸甲酯将4-碘-N-(2-吡啶基)苯磺酰胺(35克，97毫摩尔)溶于三乙胺和四氢呋喃(750+750ml)的混合液中。混合物用氮气驱氧，加入二氯双(三苯基膦)钯(1.2克，1.7毫摩尔)和碘化亚铜(Ⅰ)(0.6克，3.4毫摩尔)。最后加入5-乙炔基-2-羟基苯甲酸甲酯(23克，130毫摩尔)。将混合物加热至60℃并保持4小时，蒸发至干。残余物溶于氯仿(1000ml)中，用水洗涤(3×200ml)，经MgSO4干燥。在真空下蒸发溶剂。得31克(77%)产物。产物经二氧化硅快速色谱纯化，用氯仿作洗脱剂。
实例1e2-羟基-5-[[4-[(2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸将实例1d制得的酯(23.7克，58毫摩尔)溶于1M NaOH(190ml)中并回流6小时。冷却的溶液用过量的6M HCl酸化。将生成的沉淀静置2小时，过滤出沉淀，用水洗涤(3×200ml)。白色产物于60℃真空干燥。得21.7克(95%)产物。
1H-NMR自旋系统Aδ7.00(d)，7.66(dd)，7.95(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.66(d，2H)，7.87(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.18(d)，7.73(ddd)，6.84(dd)，7.96(dd)(＝吡啶环)实例22-羟基-5-[[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸实例2a4-碘-N-(3-甲基-2-吡啶基)苯磺酰胺基本上按实例1c相应的方法制备。产率76%。
实例2b2-羟基-5-[[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸甲酯。
基本上按实例1d相应的方法制备。产率76%。
实例2c2-羟基-5-[[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸基本上按实例1e相应的方法制备。得24.7克(85%)产物。
1H-NMR自旋系统Aδ7.04(d)，7.70(dd)，8.00(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.70(d，2H)，7.96(d，2H)(中心苯环)自旋系统Cδ7.66(d，宽峰)，6.83(s，宽峰)，7.84(s，宽峰)(＝吡啶环)自旋系统Dδ2.15(s)(＝甲基)吡啶环的宽峰是典型的3-甲基取代衍生物。
实例32-羟基-5-[2-[4-[(2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸实例3a5-乙烯基-2-羟基苯甲酸甲酯在氢化瓶中，将按实例16方法制备的5-乙炔基-2-羟基苯甲酸甲酯(8克，45.4毫摩尔)溶于乙醚和石油醚(200+200ml)的混合液中。加入喹啉(1.7ml)和用pb抑制的附着于CaCO3的钯(Lindlar催化剂，200毫克)，将氢化瓶与一个大气压的氢化装置连接。混合物于室温搅拌2小时，然后计算量的氢气被吸收。滤除催化剂，将溶液蒸发至干。产物经二氧化硅柱快速色谱纯化，用甲苯作洗脱剂。得到近于定量的产率。
实例3b2-羟基-5-[2-[4-[(2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸甲酯将按实例1c方法制备的4-碘-N-2-吡啶基苯磺酰胺(25克，69毫摩尔)和5-乙烯基-2-羟基苯甲酸甲酯(13.5克，76毫摩尔)溶于三乙胺和四氢呋喃(150+800ml)的混合液中。混合物加热至80℃并保持18小时。在整个反应期间以小量多次加入乙酸钯(Ⅱ)(总量为0.5克)。滤出生成的胺化氢碘，将滤液蒸发至干。残余物溶于氯仿(500ml)中，经二氧化硅快速色谱纯化，用氯仿作洗脱剂。在真空下蒸发溶剂，残余物溶于最小量的热四氢呋喃中。加入乙醚沉淀出产物。得13.5克(47%)产物。
实例3c2-羟基-5-[2-[4-[(2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸将2-羟基-5-[2-[4-[(2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸甲酯(12克，29毫摩尔)溶于1M KOH(120ml)中，溶液回流7小时。冷却的溶液用过量的1M盐酸酸化。滤出沉淀，用水洗涤(3×200ml)。小量分次地将产物重新溶于1M NaOH中。加入水和二噁烷(500+500ml)，溶液加热至100℃。该溶液用过量的1M盐酸酸化，在冷却下析出产物，得9克(75%)。
1H-NMR自旋系统Aδ7.02(d)，7.84(dd)，8.04(d)(＝水杨酸酯环)。
自旋系统Bδ7.73(d，2H)，7.88(d，2H)(＝中心苯环)
自旋系统Cδ7.22(d)，7.44(m)，6.89(ddd)，8.04(m)(＝吡啶环)自旋系统Dδ7.19(d)，7.38(d)(＝乙烯二基桥)实例42-羟基-5-[2-[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸实例4a2-羟基-5-[2-[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸甲酯该化合物按实例3类似的方法由4-碘-N-(3-甲基-2-吡啶基)苯磺酰胺(按实例2a的方法制得)与5-乙烯基-2-羟基苯甲酸甲酯(按实例3a的方法制得)制备。产率52%。
实例4b2-羟基-5-[2-[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸该化合物按实例3类似的方法制备。产率82%。
1H-NMR自旋系统Aδ7.02(d)，7.85(dd)，8.04(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.74(d，2H)，7.92(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.63(d，宽峰)，6.81(宽峰)，7.85(宽峰)(＝吡啶环)自旋系统Dδ7.21(d)，7.39(d)(＝乙烯二基桥)自旋系统Eδ2.15(s)(＝甲基)吡啶环的宽峰是典型的3-甲基取代衍生物。
实例52-羟基-5-[2-[4-[(2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸异丁酯实例5a2-羟基-5-碘苯甲酸异丁酯将2-羟基-5-碘苯甲酸(477克，1.8摩尔)、异丁醇(225克)、浓硫酸(20ml)于甲苯(2L)中用带有水分离器的回流装置回流6小时。溶液经冷却并用水洗涤。该溶液用脱色炭处理并蒸除甲苯。残余物用甲醇重结晶。得376克产物。
实例5b5-乙烯基-2-羟基苯甲酸异丁酯将2-羟基-5-碘苯甲酸异丁酯(16克，0.05摩尔)、三丁胺(13.9克，0.075摩尔)和乙酸钯(Ⅱ)(0.11克，0.5毫摩尔)溶于二甲基乙酰胺(100ml)中，溶液装入250ml压力反应容器内。
于10巴压力下通入氩气以驱赶空气，随后排放到大气中。该操作重复2次。温度升高到90℃。于13巴压力下通入乙烯。搅拌5分钟后排放气体，乙烯压力再次升至13巴。在剧烈搅拌下于30分钟内温度升高到110℃，于13巴压力下连续通入乙烯以保持压力恒定。1.5小时后温度降至20℃，通入氩气以排出乙烯。
于70℃蒸发溶剂。加入水(150ml)。用盐酸调节PH为5左右，溶液用甲苯萃取(2×50ml)。用稀碳酸氢钠溶液(50ml)萃取后，将合并的甲苯萃取液蒸发，得到油状产物。于0.5毫米汞柱和100～105℃下蒸馏，得15.4克(70%)色谱纯的产物。在蒸馏期间通过加入10毫克氢醌以避免聚合作用。
实例5c2-羟基-5-[2-[4-[(2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸异丁酯在搅拌下于95℃向5-乙烯基-2-羟基苯甲酸异丁酯(6.6克，30毫摩尔)和4-碘-N-2-吡啶基苯磺酰胺(10.8克，30毫摩尔)在二甲基乙酰胺(40ml)和三丁胺(10ml，42毫摩尔)的溶液中加入乙酸钯(Ⅱ)(0.15克，0.67毫摩尔)。100分钟后，溶液经过滤，并于50～60℃(浴温度)蒸发直到出现固体物质。混合物用异丙醇(0.5L)稀释并在冰箱中冷却。过滤出产物，得7.1克(52%)产物。
1H-NMR.
自旋系统Aδ7.0(d)，7.84(dd)，7.93(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.70(d，2H)，7.84(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.18(d)，7.69(ddd)，6.85(ddd)，8.0(dd)(＝吡啶环)自旋系统Dδ7.12(d)，7.36(d)(＝乙烯二基桥)自旋系统Eδ1.0(d，6H)，2.1(m，1H)，4.1(d，2H)(＝异丁基).
实例62-羟基-5-[2-[4-[(2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸实例6a2-羟基-5-碘苯甲酸异丙基酯将2-羟基-5-碘苯甲酸(184克，0.7摩尔)、异丙醇(50ml)、浓硫酸(5ml)和对甲苯磺酸(10克)于甲苯(1L)中用带有水分离器的回流装置回流。断断续续地加入部分异丙醇以补偿脱水作用而损耗的异丙醇。24小时后，溶液经冷却并用水洗涤。部分地蒸除甲苯。加入异辛烷，滤除析出的2-羟基-5-碘苯甲酸(106克)。将溶液蒸发至干，残余物用甲醇重结晶。得64克(71%，相对于回收的起始物质而换算的)产物。
实例6b5-乙烯基-2-羟基苯甲酸异丙基酯将2-羟基-5-碘苯甲酸异丙基酯(30.6克，0.1摩尔)溶于三丁胺(27.8克，0.15摩尔)和二甲基乙酰胺的混合液中。加入乙酸钯(Ⅱ)和排出空气后，在氩气流下使温度升至110℃。按实例5b的方法通入乙烯。
1.5小时后将反应冷却至室温，并同时排出乙烯使反应停止。
在真空下于70℃蒸发溶剂后，加入水(100ml)并用盐酸将pH调至5左右。用甲苯萃取(2×50ml)，随后蒸发，得到油状粗产物。
该产物在0.7毫米汞柱压力和95～98℃下蒸馏。得15.5克(75%)色谱纯物质。
实例6c2-羟基-5-[2-[4-[(2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸按实例5c类似的方法将5-乙烯基-2-羟基苯甲酸异丙基酯与4-碘-N-(2-吡啶基)苯磺酰胺反应。反应后蒸除溶剂，加入甲苯，混悬液经过滤并用甲苯洗涤。将滤器上的物质干燥并用水洗涤，该物质进行水解，并按实例3c类似的方法析出标题化合物，产率40%。
NMR谱表明，标题化合物与实例3产物完全相同。
实例72-羟基-5-[2-[4-[(2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸按实例5b所述方法，将2-羟基-5-碘苯甲酸异丁基酯(16克，0.05摩尔)与乙烯反应。
将反应混合物冷却至85℃，在搅拌下加入4-碘-N-(2-吡啶基)苯磺酰胺(14.8克，0.0425摩尔)和乙酸钯(Ⅱ)(0.11克，0.5毫摩尔)。
于85℃4小时后，全部的磺酰胺消耗完，但反应混合物中仍含有一些5-乙烯基-2-羟基苯甲酸异丁基酯。再加入磺酰胺(2.6克，0.0075摩尔)，连续反应18小时。
加入乙酸后，热的混合物倒入沸腾的异丙醇(450ml)中。缓慢地冷却至4℃，从该溶液得到11.3克产物。将母液浓缩至约100ml并冷却至4℃，又得到1.5克产物。总产量12.8克(56%)。
将该物质在回流的1M氢氧化钾(150ml)中进行水解过夜。加入过量的1M HCl析出产物。用甲酸/水(70/30)重结晶，过滤和干燥后得8.5克(43%)产物。
NMR谱表明，标题化合物与实例3产物完全相同。
实例82-羟基-5-[2-[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸异丁基酯于110℃向5-乙烯基-2-羟基苯甲酸异丁基酯(6.6克，30毫摩尔)和4-碘-N-(3-甲基-2-吡啶基)苯磺酰胺(11.2克，30毫摩尔)在二甲基乙酰胺(10ml)和三丁胺(10ml，42毫摩尔)的溶液中加入10%钯炭(0.5克)。90分钟后，溶液经过滤、用异丙醇(0.3L)稀释并在冰箱中冷却。滤出产物、干燥并溶于沸腾的甲酸(100ml)中。溶液经过滤并加入水(65ml)。冷却至冰箱温度后，滤出产物并干燥，得7.2克(51%)产物。
1H-NMR.
自旋系统Aδ7.0(d)，7.84(d，宽峰)，7.94(s，宽峰)(水杨酸酯环)。
自旋系统Bδ7.69(d，2H)，7.9(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.58(宽峰)，7.74(宽峰)，7.8-8.0(宽峰)(＝吡啶环)自旋系统Dδ7.12(d)，7.35(d)(＝乙烯二基桥)自旋系统Eδ2.1(s，宽峰)(＝甲基)自旋系统Fδ1.0(d，6H)，2.1(m，由于自旋系统E的甲基而难以分辨)，4.1(d，2H)(＝异丁基).
吡啶环的宽峰是典型的3-甲基取代衍生物。
实例92-羟基-5-[[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸乙酯实例9a5-乙炔基-2-羟基苯甲酸乙酯按1a和1b类似的方法，由2-羟基-5-碘苯甲酸乙酯制得相应的5-乙炔基-2-羟基苯甲酸乙酯实例9b2-羟基-5-[[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸乙酯于55℃向5-乙炔基-2-羟基苯甲酸乙酯(10.5克，55毫摩尔)和4-碘-N-(3-甲基-2-吡啶基)苯磺酰胺(18.7克，50毫摩尔)在四氢呋喃(75ml)和三乙胺(75ml)的溶液中加入四-(三苯基膦)钯(0.29克，0.25毫摩尔)和碘化亚铜(Ⅰ)(0.095克，0.5毫摩尔)。2小时后过滤收集固体产物，并用盐酸(1M)洗涤。该物质于甲酸(300ml)中煮沸15分钟，并过滤。加入水(200ml)。经冷却结晶出产物。得17.3克(79%)产物。
1H-NMR(吡啶-d5作为溶剂)自旋系统Aδ7.11(d)，7.00(dd)，8.14(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.71(d，2H)，8.33(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.37(d)，6.64(dd)，7.94(d)(＝吡啶环)自旋系统Dδ2.11(s，宽峰)(＝甲基)自旋系统Eδ1.22(t，3H)，4.33(q，2H)(乙基).
实例102-羟基-5-[[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸实例10a4-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-N-(3-甲基-2-吡啶基)苯磺酰胺于60℃将4-碘-N-(3-甲基-2-吡啶基)苯磺酰胺(37.4克，0.1摩尔)分次加到三乙胺(31ml，0.22摩尔)和二甲基乙酰胺(25ml)的混合液中。在氮气流下加入二氯双(三苯基膦)钯(0.14克，0.002摩尔)和CuI(0.08克，0.004摩尔)。最后，在20分钟内分次加入2-甲基-3-丁炔-2-醇(10.4克，0.125摩尔)，以保持放热反应的温度为65～70℃。
混合物于65℃搅拌1小时。加入水(250ml)，冷却至室温后滤出混浊的沉淀。加入85%氢氧化钾(13.2克，0.2摩尔)的水(100ml)溶液。在真空下于50℃蒸馏出约100ml水/三乙胺。残余的溶液用异丁基甲基酮萃取(3×30ml)，并且于50℃将水相的约50ml异丁基甲基酮/水蒸发。
用水将体积调节至300ml，加入乙醇(100ml)。于60℃小心地滴加盐酸直至pH达到4。冷却至8℃析出产物。
滤出产物，用水洗涤并干燥。得29.6克(90%)产物。
实例10b4-乙炔基-N-(3-甲基-2-吡啶基)苯磺酰胺在氮气流下将4-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-N-(3-甲基-2-吡啶基)苯磺酰胺(49.6克，0.15摩尔)和水(900ml)加热至约90℃。以保持剧烈沸腾的速度加入85%氢氧化钾(64.9克，1.05摩尔)。保持剧烈沸腾2小时而不使其产生回流，以有效地除去反应中生成的丙酮。加入水以保持体积接近恒定。
将热溶液加到含有小量SO2的乙醇(200ml)中。于90℃滴加盐酸。当观察到乳白色时，加入活性炭(1.5克)并过滤溶液。继续加入盐酸以保持pH4，使生成产物沉淀。
冷却至8℃后滤出固体物质，用水洗涤。产物在真空下于80℃干燥18小时。得38.2克(94%)产物。
实例10c2-羟基-5-[[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸乙酯于65℃向2-羟基-5-碘苯甲酸乙酯(14.9克，50毫摩尔)和4-乙炔基-N-(3-甲基-2-吡啶基)苯磺酰胺(14.3克，50毫摩尔)在三乙胺(10克，0.1摩尔)和二甲基乙酰胺(60ml)的溶液中加入二氯双(三苯基膦)钯(0.007克，0.1毫摩尔)和碘化亚铜(Ⅰ)(0.04克，0.2毫摩尔)。1小时后加入热的乙醇，然后在搅拌下加入热水(100ml)。在冰箱中冷却后滤出固体，用甲酸和水重结晶，得到17.0克(77%)产物。
实例10d2-羟基-5-[[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸将2-羟基-5-[[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸乙酯(15.5克，35毫摩尔)在氢氧化钾(10克，0.15摩尔)和水(100ml)中回流1小时。冷却至约70℃后加入乙酸乙酯(50ml)，加入盐酸使pH达到7～8。搅拌并冷却，然后过滤得到固体，将其溶于丙酮(100ml)和水(100ml)中。该溶液在约50℃进行酸化并冷却、过滤和用水洗涤。得8.0克(56%)产物。
NMR谱表明，标题化合物与实例2产物完全相同。
实例112-羟基-5-[[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸钾实例11a4-(3-羟基-3-甲基-1-丁炔-1-基)-N-(3-甲基-2-吡啶基)苯磺酰胺按实例10a的方法进行制备，投料量为0.2摩尔，并用丙酮(100ml)代替二甲基乙酰胺作为溶剂。在回流(60～62℃)下反应时间为2小时。得60.0克(91%)产物。
实例11b4-乙炔基-N-(3-甲基-2-吡啶基)苯磺酰胺完全按实例10b的方法进行合成。
实例11c2-羟基-5-[[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸乙酯按实例10c的方法进行合成，但在加入乙醇和水后加入盐酸。产率72%。
实例11d2-羟基-5-[[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸钾将2-羟基-5-[[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸乙酯(15.5克，35毫摩尔)于氢氧化钾(10克，0.15摩尔)和水(100ml)中回流1小时。冷却至约50℃后加入乙酸乙酯(50ml)，加入盐酸使pH达到7～8。搅拌并冷却，然后过滤，直接得到8.5克(51%)产物。
该产物相应的酸表明与实例2产物完全相同。
实例122-羟基-5-[2-[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸实例12a4-(2-溴乙基)-N-(3-甲基-2-吡啶基)苯磺酰胺3-甲基-2-吡啶胺(431克，4.0摩尔)溶于二氯甲烷(700ml)中，于室温下加入4-(2-溴乙基)苯磺酰氯(340克，1.33摩尔)。于20℃1小时后，将溶液加热至35℃保持2小时。加入过量的稀盐酸，并分离两相。用水洗涤一次后，有机相经MgSO4干燥，并用脱色炭处理。蒸发溶剂，向残余物中加入温热的甲醇，析出结晶。收集该物质并用甲苯重结晶。得178克产物。通过处理母液得到另一批产物36克。总产率45%。
实例12b4-乙烯基-N-(3-甲基-2-吡啶基)苯磺酰胺将4-(2-溴乙基)-N-(3-甲基-2-吡啶基)苯磺酰胺(183克，0.5摩尔)、氢氧化钾(120克，1.83摩尔)和氢醌(1克)于乙醇(2L)中回流1小时。加入5L水，溶液用乙酸酸化。过滤收集析出的沉淀，用水洗涤并干燥。得137克产物(定量的)。
实例12c2-羟基-5-[2-[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸异丁基酯将2-羟基-5-碘苯甲酸异丁基酯(70.2克，0.22摩尔)和4-乙烯基-N-(3-甲基-2-吡啶基)苯磺酰胺(54.8克，0.20摩尔)悬浮于三丁胺(55.5克，0.3摩尔)和乙酸钯(Ⅱ)(0.44克，0.0022摩尔)的二甲基乙酰胺(200ml)溶液中。
将混合物加热至100℃并保持3小时。加入活性炭(2克)，混悬液经过滤，滤液倒入沸腾的异丙醇中。
将该溶液缓慢地冷却至10℃，过滤出结晶。滤饼用冷的异丙醇(20ml)洗涤，使产物干燥。得78克(83%)产物。
实例12d2-羟基-5-[2-[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸将实例12c的产物(78克)加到氢氧化钾(50克，0.78摩尔)的水(600ml)溶液中，混合物回流过夜。加入活性炭(2克)和亚硫酸钠(0.5克)后使混合物冷却，同时搅拌至室温，然后过滤。
过滤后加入乙醇(600ml)，将溶液加热至约90℃。一次加入盐酸(80ml)，3分钟后开始析出产物。
使混悬液缓慢地冷却至室温，过滤出产物。滤饼用水充分洗涤，并干燥。得64克产物(总产率78%)。
NMR谱表明，标题化合物与实例4产物完全相同。
实例132-羟基-5-[2-[4-[(2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸异丁基酯实例13a4-(2-溴乙基)-N-(2-吡啶基)苯磺酰胺按实例12a类似的方法合成，产率67%。
实例13b4-乙烯基-N-(2-吡啶基)苯磺酰胺按实例12b类似的方法合成，产率66%。
实例13c2-羟基-5-[2-[4-[(2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸异丁基酯将2-羟基-5-碘苯甲酸异丁基酯(19.2克，0.06摩尔)、4-乙烯基-N-(2-吡啶基)苯磺酰胺(13克，0.05摩尔)和乙酸钯(Ⅱ)(0.11克，0.0005摩尔)混悬于三丁胺(13.8克，0.075摩尔)和二甲基乙酰胺(50ml)的混合液中。
于85℃加热和搅拌160分钟后加入乙酸(5ml)，热的混合物倒入沸腾的异丙醇(400ml)中。于冰箱中冷却，过滤收集析出的沉淀。滤饼用水和异丙醇洗涤。得4.8克(21.2%)产物。
NMR谱表明，标题化合物与实例5产物完全相同。
实例142-羟基-5-[2-[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸丙酮溶剂化物将2-羟基-5-[2-[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸钾(28克)溶于水(160ml)和丙酮(240ml)中同时加热至50℃。迅速加入盐酸(6ml)。结晶出产物，得23.7克2-羟基-5-[2-[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸溶剂化物，1摩尔含0.14摩尔丙酮。
1H-NMR自旋系统Aδ7.04(d)，7.70(dd)，8.00(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.70(d，2H)，7.95(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.66(d，宽峰)，6.83(s，宽峰)，7.84(s，宽峰)(＝吡啶环)自旋系统Dδ2.15(s，宽峰)，(＝甲基)自旋系统Eδ2.10(s)(＝丙酮)吡啶环的宽峰是典型的3-甲基取代衍生物。丙酮的量相当于约0.15相当量。
实例152-羟基-5-[2-[4-[(5-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸实例15a4-乙烯基-苯磺酸三丁基铵将4-(2-溴甲基)苯磺酰氯(89.1克，0.36摩尔)、氢氧化钾(86.2克，1.44摩尔)和氢醌(0.5克)在水(1L)和乙醇(500ml)中回流3小时。
通过真空蒸发使溶液浓缩至约1L，并用2M硫酸(约400ml)酸化。加入三丁胺(71.5克，0.39摩尔)，溶液用二氯甲烷萃取4次(每次150ml)。合并的有机相用0.5M硫酸(150ml)洗涤，经硫酸镁干燥并蒸发至干。得134.1克产物(定量的)。
实例15b2-羟基-5-[2-(4-磺苯基)乙烯基]苯甲酸甲酯钾盐将4-乙烯基-苯磺酸三丁基铵(134克，0.36摩尔)、2-羟基-5-碘-苯甲酸甲酯(101克，0.36摩尔)和三丁胺(101克，0.54摩尔)溶于二甲基乙酰胺(370ml)中。加入乙酸钯(Ⅱ)(0.8克，0.0036摩尔)，该溶液在搅拌下加热至85℃并保持3小时。过滤混悬液以除去不溶的钯盐，将溶液蒸发至干。残余物溶于二氯甲烷(500ml)中。在剧烈搅拌下迅速加入氢氧化钾(94克，1.45摩尔)的水(300ml)溶液。过滤析出的二钾盐，并用二氯甲烷和乙醚洗涤。干燥后，固体物质在乙酸(200ml)中回流30分钟。冷却至室温后，过滤出固体，并用乙醚洗涤。得57.6克(43%)产物。
实例15c2-乙酰氧基-5-[2-(4-磺苯基)乙烯基]苯甲酸甲酯钾盐将2-羟基-5-[2-(4-磺苯基)乙烯基]苯甲酸甲酯钾盐(57.5克，0.15摩尔)、乙酸(35ml)和乙酸酐(142ml)回流直至大部分固体溶解，再加入乙酸酐(142ml)和硫酸(1ml)。沸腾1.5小时后，使混合物冷却至室温，加入乙醚以使沉淀完全。过滤和干燥后得43.4克(69%)产物。
实例15d2-乙酰氧基-5-[2-(4-氯磺酰基)苯基]乙烯基]苯甲酸甲酯将2-乙酰氧基-5-[2-(4-磺苯基)乙烯基]苯甲酸甲酯钾盐(42.4克，0.104摩尔)混悬于二氯甲烷中。加入二甲基甲酰胺(5ml)和亚硫酰氯，混合物在搅拌下回流3小时。冷却至室温后加入水(15ml)。通过小心地加入5M氢氧化钠，使水相的pH调至约7。分离两相，有机相用水洗涤。该溶液经干燥(MgSO4)，用活性炭处理并过滤。蒸发溶剂后，固体残余物用甲苯和石油醚混合液重结晶。得29.3克(71%)产物。
实例15e2-羟基-5-[2-[4-[(5-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸将2-乙酰氧基-5-[2-(4-(氯磺酰基)苯基)乙烯基]苯甲酸甲酯(1.2克，0.003摩尔)和2-氨基-5-甲基吡啶(0.39克，0.0036摩尔)加到无水吡啶(10ml)中，溶液于室温下搅拌过夜。蒸发溶剂，固体残余物与2M硫酸一起搅拌。过滤后得到1.33克中间体酯。该中间体与氢氧化钠(0.6克)一起于水(20ml)和乙醇(10ml)中回流5小时。冷却后用盐酸酸化，过滤析出的结晶并用水洗涤。与热水一起搅拌1小时后，收集该物质并干燥。将该物质溶于热的70%乙醇和3相当量氢氧化钠中，随后用盐酸酸化进行重结晶。过滤后，用水洗涤并干燥，得0.7克(58%)产物。
1H-NMR自旋系统Aδ7.01(d)，7.83(dd)，8.01(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.72(d，2H)，7.82(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.11(d)，7.56(dd)，7.68(d)(＝吡啶环)自旋系统Dδ7.17(d)，7.37(d)(＝乙烯二基桥)自旋系统Eδ2.15(s)(＝甲基)实例162-羟基-5-[2-[4-[[3-苯基甲氧基)-2-吡啶基氨基]磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸按实例15e类似的方法合成该化合物。产率53%。
1H-NMR自旋系统Aδ6.99(d)，7.82(dd)，8.0(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.71(d，2H)，7.93(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ6.9(宽峰)，7.3(宽峰)，7.66(d)(＝吡啶环)自旋系统Dδ7.17(d)，7.38(d)(＝乙烯二基桥)自旋系统Eδ7.48(s)，7.3-7.4(m)(＝苯基)自旋系统Fδ5.15(s)(＝亚甲基)实例175-[2-[4-[(5-氯-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]-2-羟基苯甲酸按实例15e类似的方法合成该化合物。产率82%。
1H-NMR自旋系统Aδ7.02(d)，7.84(dd)，8.04(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.77(d，2H)，7.91(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.14(d)，7.81(dd)，8.24(d)(＝吡啶环)自旋系统Dδ7.20(d)，7.41(d)(＝乙烯二基桥)
实例182-羟基-5-[2-[4-[(5-甲基-3-异噁唑基)氨基磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸按实例15e类似的方法合成化合物。产率78%。
1H-NMR自旋系统Aδ7.03(d)，7.85(dd)，8.05(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.80(d，2H)，7.85(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ6.18(s)(＝异噁唑环)自旋系统Dδ7.21(d)，7.43(d)(＝乙烯二基桥)自旋系统Eδ2.33(s)(＝甲基)实例192-羟基-5-[2-[4-[(4-甲基-2-嘧啶基)氨基磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸乙醇溶剂化物(2∶1)按实例15e类似的方法合成该化合物。产率38%。
1H-NMR自旋系统Aδ7.02(d)，7.84(dd)，8.03(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.76(d，2H)，7.97(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.20(d)，7.40(dd)(＝嘧啶环)自旋系统Dδ7.20(d)，7.40(d)(＝乙烯二基桥)自旋系统Eδ2.30(s)(＝甲基)自旋系统Fδ1.05(t，0.5x3H)，3.42(d，0.5x2H)(乙醇)实例202-羟基-5-[2-[4-[(2-哒嗪基)氨基磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸按实例15e类似的方法合成该化合物。产率67%。
1H-NMR自旋系统Aδ7.02(d)，7.84(dd)，8.03(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.78(d，2H)，7.93(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ8.24(s，2H)，8.40(s)(＝哒嗪环)自旋系统Dδ7.20(d)，7.41(d)(＝乙烯二基桥)实例212-羟基-5-[2-[4-[[6-氟-(2-苯并[d]噻唑基)氨基磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸按实例15e类似的方法合成该化合物。产率27%。
1H-NMR自旋系统Aδ7.0(d)，7.85(dd)，8.02(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.76(d，2H)，7.83(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.77(dd)，7.25(ddd)，7.30(dd)(＝苯并噻唑环)自旋系统Dδ7.20(d)，7.38(d)(＝乙烯二基桥)实例222-羟基-5-[2-[4-[N-甲基-(2-吡啶基)氨基磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸按实例15e类似的方法合成该化合物。产率81%。
1H-NMR自旋系统Aδ7.02(d)，7.87(dd)，8.04(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.56(d，2H)，7.73(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.59(d)，7.85(ddd)，7.25(dd)，8.32(dd)(＝吡啶环)自旋系统Dδ7.20(d)，7.42(d)(＝乙烯二基桥)自旋系统Eδ3.2(s)(＝甲基)实例232-羟基-5-[2-[4-[(2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸实例23a2-羟基-5-[2-(4-磺苯基)乙烯基]苯甲酸异丁基酯二钾盐将4-乙烯基-苯磺酸三丁基铵(55.2克，0.15摩尔)、2-羟基-5-碘-苯甲酸异丁基酯(47.8克，0.36摩尔)和三丁胺(41.4克，0.15摩尔)溶于二甲基乙酰胺(150ml)中。加入乙酸钯(Ⅱ)(0.33克，0.0015摩尔)，该溶液在搅拌下加热至85℃并保持7小时。约3小时后加入另一份2-羟基-5-碘-苯甲酸异丁基酯(23.9克，0.18摩尔)。将反应混合物蒸发至干。残余物溶于二氯甲烷(750ml)中。在剧烈搅拌下迅速加入0.5M氢氧化钾溶液(600ml)。过滤析出的二钾盐，并用二氯甲烷洗涤。得42克(68%)产物。
实例23b2-乙酰氧基-5-[2-(4-磺苯基)乙烯基]苯甲酸异丁基酯钾盐将2-羟基-5-[2-(4-磺苯基)乙烯基]苯甲酸异丁基酯二钾盐(37.2克，0.09摩尔)加到煮沸的乙酸(20ml)和乙酸酐(80ml)溶液中。小心地加入硫酸(8ml)，该混合物经回流直至大部分固体溶解，然后再加入乙酸酐(80ml)。煮沸1小时后，使混合物冷却至室温。加入乙醚(350ml)，混悬液经过滤并用乙醚洗涤。得36.1克(88%)产物。
实例23c2-乙酰氧基-5-[2-(4-(氯磺酰基)苯基)乙烯基]苯甲酸异丁基酯将2-乙酰氧基-5-[2-(4-磺苯基)乙烯基]苯甲酸异丁基酯钾盐(36.1克，0.08摩尔)混悬于二氯甲烷中。加入二甲基甲酰胺(20ml)和亚硫酰氯(20ml)，混合物在搅拌下回流3小时。冷却至室温后加入水(15ml)。小心地加入5M氢氧化钠，水相的pH调节至约7。分离两相，有机相用水洗涤。该溶液经干燥(MgSO4)、用活性炭处理并过滤。蒸发溶剂后，固体残余物用甲苯和石油醚混合液重结晶。得19.5克(57%)产物。
实例23d2-羟基-5-[2-[4-[(2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸将2-乙酰氧基-5-[2-(4-(氯磺酰基)苯基)乙烯基]苯甲酸异丁基酯(1.99克，0.0046摩尔)和2-吡啶胺(1.3克，0.0138摩尔)于二氯甲烷(10ml)中在45℃搅拌1小时。冷却至室温后加入二氯甲烷(20ml)和2M硫酸(20ml)。收集析出的固体(1.3克)并用水洗涤。将有机相浓缩至干，残余物用沸腾的含氨的甲醇(2ml)处理20分钟。冷却后收集得0.6克，将其与第一批合并。合并的物质(1.9克)与氢氧化钾(1克)于水(50ml)中回流。酸化后过滤，于沸点温度下将固体残余物溶于70%乙醇和约3当量氢氧化钾中，并于沸腾下用盐酸酸化。过滤后进行干燥，得1.25克(70%)产物。
NMR谱表明，标题化合物与实例3产物完全相同。
实例242-羟基-5-[2-[4-[(6-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸按实例23d类似的方法合成该化合物。产率69%。
1H-NMR自旋系统Aδ7.0(d)，7.82(dd)，8.02(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.71(d，2H)，7.83(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.04(d)，7.61(dd)，6.66(d)(＝吡啶环)自旋系统Dδ7.17(d)，7.36(d)(＝乙烯二基桥)自旋系统Eδ2.30(s)(＝甲基).
实例252-羟基-5-[2-[4-[(4-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸乙醇溶剂化物(2∶1)按实例23d类似的方法合成该化合物。产率69%。
1H-NMR自旋系统Aδ7.0(d)，7.83(dd)，8.02(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.72(d，2H)，7.84(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.04(d)，6.69(dd)，7.83(d)(＝吡啶环)自旋系统Dδ7.18(d)，7.37(d)(＝乙烯二基桥)自旋系统Eδ2.25(s)(＝甲基).
实例262-羟基-5-[2-[4-[(2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙基]苯甲酸在大气压和室温下将2-羟基-5-[2-[4-[(2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸(3克，7.5毫摩尔)的四氢呋喃(100ml)溶液与乙酸(100ml)以钯炭(10%，0.3克)为催化剂用氢气进行氢化27小时。滤除催化剂并蒸发溶剂。残余物溶于氢氧化钠(0.3克)的丙酮(30ml)和水(30ml)溶液中。于约50℃溶液用盐酸酸化。冷却后，结晶出产物，得1.6克(52%)产物。
1H-NMR自旋系统Aδ6.81(d)，7.29(dd)，7.61(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.35(d，2H)，7.76(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.13(d)，7.67(ddd)，6.84(ddd)，7.98(d)(＝吡啶环)自旋系统Dδ2.7-2.9(m，4H)(＝乙烷二基桥)实例272-羟基-5-[[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙酰基]苯甲酸将2-羟基-5-[[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸(4.1克，0.01摩尔)的甲酸(100ml)溶液回流30小时。加入水(200ml)，结晶出产物，得3.0克(71%)产物。
1H-NMR自旋系统Aδ7.08(d)，8.20(dd)，8.48(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.42(d，2H)，7.90(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.62(d)，6.78(宽峰)，7.82(宽峰)(＝吡啶环)自旋系统Dδ4.45(s，)(＝亚甲基桥)自旋系统Eδ2.15(s)(＝甲基).
实例282-羟基-5-[[4-[(2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙酰基]苯甲酸按实例27的方法，用2-羟基-5-[[4-[(2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸制备该化合物。
1H-NMR自旋系统Aδ7.05(d)，8.14(dd)，8.44(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.38(d，2H)，7.81(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.16(dd)，7.69(ddd)，6.84(ddd)，7.98(dd)(＝吡啶环)自旋系统Dδ4.4(s)(＝亚甲基桥)实例292-羟基-5-[1-氧-3-[4-[(2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]-2-丙烯基]苯甲酸于室温将4-甲酰-N-(2-吡啶基)苯磺酰胺(5.7克，0.022摩尔)和5-乙酰基-2-羟基苯甲酸(6.64克，0.044摩尔)于5M氢氧化钠(20ml)中搅拌3天。溶液用水(100ml)稀释并滴加过量的乙酸。过滤收集沉淀，并用水洗涤。干燥后该物质用乙酸重结晶，并于120℃真空干燥。得6.4克(66%)产物。
1H-NMR自旋系统Aδ7.12(d)，8.35(dd)，8.58(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.93(d，2H)，8.05(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.23(d)，7.76(ddd)，6.88(ddd)，8.02(m)(＝吡啶环)自旋系统Dδ7.77(d)，8.02(d)(＝氧丙烯二基桥)实例302-羟基-5-[[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸实例30a4-碘苯磺酸4-甲基苯基酯在搅拌下将4-碘苯磺酰氯(604克，2摩尔)加到4-甲基苯酚(227克，2.1摩尔)和三乙胺(222克，2.2摩尔)的甲苯(1.5L)溶液中。混悬液于60℃搅拌2小时。反应混合物加到过量的稀盐酸中。过滤出沉淀，并用乙醇洗涤。通过浓缩甲苯母液，以同样的方式收集固体物质，得到第二批产物。合并的产物用异丙醇(2.5L)重结晶。得680克(91%)产物。
实例30b4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯磺酸4-甲基苯基酯4-碘苯磺酸4-甲基苯基酯(374克，1摩尔)溶于四氢呋喃(1L)中。加入三乙胺(200克，2摩尔)、二氯双(三苯基膦)钯(1.1克，1.6摩尔)和碘化亚铜(Ⅰ)(1.9克，10毫摩尔)。将溶液加热至40℃，并在搅拌和冷却下于15分钟内加入三甲基甲硅烷基乙炔(108克，1.1摩尔)，以保持反应温度低于55℃。加完后反应混合物的颜色由黄色变成棕绿色。将反应混合物保持约40℃30分钟，过滤出颗粒状物并蒸发溶剂。残余物溶于甲苯中，并用稀盐酸洗涤。干燥后用活性炭处理，蒸发溶液。得392克含一些甲苯的油状产物。该产物未经进一步纯化可直接用于下一步操作。
实例30c4-乙炔基苯磺酸4-甲基苯基酯由前面步骤得到的粗制油状物4-(2-三甲基甲硅烷基乙炔基)苯磺酸4-甲基苯基酯(392克)溶于二甲基甲酰胺(800ml)中。加入水(200ml)和氟化钾(50克，0.86摩尔)。溶液变成黑色。20分钟后用水稀释，析出的油状物立即固化。收集该物质并溶于煮沸的庚烷(4L)中。该溶液用活性炭处理并经硫酸镁干燥。溶液通过氧化铝层(1cm)过滤后，经结晶和蒸发得到3批产物。从4-碘苯磺酸4-甲基苯基酯计算2步的总产量为242克(89%)。
实例30d2-羟基-5-[[4-(4-甲基苯氧基磺酰基)苯基]乙炔基]苯甲酸乙酯2-羟基-5-碘苯甲酸乙酯(58.5克，0.2摩尔)、4-乙炔基苯磺酸4-甲基苯基酯(54.4克，0.2摩尔)和三乙胺(40克，0.4摩尔)溶于四氢呋喃(100克)中。将溶液加热至50℃，并在搅拌下同时加入二氯双(三苯基膦)钯(0.5克，0.72毫摩尔)和碘化亚铜(Ⅰ)(1克，5.2毫摩尔)。反应混合物变成黑色，10分钟后开始析出三乙胺化氢碘。于45℃保持45分钟后，混悬液倒入稀盐酸中，混合物用甲苯萃取。将甲苯溶液蒸发至干。残余物与乙腈一起研磨，过滤收集并干燥。得73克(84%)产物。由数批合并的产物(270克)用乙腈(1.2L)重结晶。得250克产物。
实例30e2-羟基-5-[(4-磺苯基)乙炔基]苯甲酸乙酯钾盐将乙醇(500ml)和甲苯(100ml)混合并蒸馏出200ml。分次加入金属钠(11.5克，0.5摩尔)。乙醇钠溶液加热至沸腾，加入2-羟基-5-[[4-(4-甲基苯氧基磺酰基)苯基]乙炔基]苯甲酸乙酯(43.6克，0.1摩尔)，溶液回流30分钟。该溶液用乙酸中和并冷却。生成稠的糊状物。过滤出固体，并用乙醇洗涤。将其溶于沸水中并加入乙酸钾(90克)。使该溶液冷却至室温，过滤出结晶产物，用丙酮洗涤，于100℃干燥。产量实际是定量的。该产物含有一些无机盐。
实例30f2-羟基-5-[(4-氯磺酰基苯基)乙炔基]苯甲酸乙酯将2-羟基-5-[(4-磺苯基)乙炔基]苯甲酸乙酯钾盐(19克，50毫摩尔)混悬于甲苯(100ml)中。加入二甲基甲酰胺(1ml)和亚硫酰氯(12克)，混悬液回流1小时。将反应混合物加到几乎饱和的氢化钠溶液中，析出的油状物用甲苯萃取。溶液经干燥并处理至干。该产物进行下步反应是足够纯的。得16克(88%)产物。
实例30g2-乙酰氧基-5-[(4-氯磺酰基苯基)乙炔基]苯甲酸乙酯于120℃将2-羟基-5-[(4-氯磺酰基苯基)乙炔基]苯甲酸乙酯(16克，44毫摩尔)溶于乙酸酐(40ml)中。滴加硫酸(约0.4ml)。5分钟后溶液用甲苯(约100ml)稀释，在剧烈搅拌下将其加到饱和氯化钠溶液中。分离两相，甲苯溶液经干燥并蒸发。再加入甲苯并重复蒸发。结晶出油状产物。产物进行下步反应是足够纯的。得17.0克(95%)产物。
实例30h2-羟基-5-[[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸3-甲基-2-吡啶胺(1.3克，12毫摩尔)溶于无水吡啶(20ml)中，加入2-乙酰氧基-5-[(4-氯磺酰基苯基)乙炔基]苯甲酸乙酯(4.1克，10毫摩尔)。溶液于室温保持18小时。蒸发溶剂，残余物溶于小量四氢呋喃中。将该溶液加到氢氧化钾(6克)在水(100ml)和乙醇(50ml)的回流溶液中。15分钟后溶液用甲酸酸化，析出沉淀。过滤收集固体，用水洗涤并干燥。得1.2克(29%)产物。
NMR谱表明，标题化合物与实例2产物完全相同。
实例312-羟基-5-[[4-[[3-(苯基甲氧基)-2-吡啶基氨基]磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸按实例30h类似的方法合成。产物依次用乙酸和硝基甲烷重结晶。产率58%。
1H-NMR自旋系统Aδ7.06(d)，7.7(dd，与其他峰重叠)，8.0(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.7(d，2H，与其他峰重叠)，8.02(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.40(d，宽峰)，6.97(t，宽峰)，7.7(与其他峰重叠)(＝吡啶环)自旋系统Dδ7.53(d，2H)，7.43(t，2H)，7.36(t)(＝苯基)自旋系统Fδ5.10(s)(＝亚甲基)实例325-[[4-[(5-氯-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]-2-羟基苯甲酸按实例30h类似的方法合成。产物用二甲氧基乙烷/甲基环己烷的混合液重结晶2次。产率58%。
1H-NMR自旋系统Aδ7.04(d)，7.70(dd)，7.99(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.73(d，2H)，7.94(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.12(d)，7.82(dd)，8.23(d)(＝吡啶环)实例332-羟基-5-[[4-[(4-甲基-2-吡啶基)氨基磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸按实例30h类似的方法合成。将产物溶于PH9的氢氧化钾中。加入乙酸钾，过滤收集析出的钾盐。将该盐溶于水(100ml)和乙醇(50ml)中，用甲酸酸化使产物析出。然后加入盐酸使pH降至2以下。过滤收集固体，用水洗涤并干燥。得2.5克(61%)产物。
1H-NMR自旋系统Aδ7.04(d)，7.7(dd)，7.98(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.68(d，2H)，7.89(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ6.70(dd)，7.07(宽峰)，7.82(d)(＝吡啶环)自旋系统Dδ2.24(s)(＝甲基)实例342-羟基-5-[[4-[[6-氟-(2-苯并[d]噻唑基)]氨基磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸按实例30h类似的方法合成。产物溶于稀氢氧化钠中并小心地中和至约PH7。过滤出一些固体物质，溶液按上述方法加入甲酸和盐酸再次析出沉淀。得2.2克(47%)产物。
1H-NMR自旋系统Aδ7.03(d)，7.70(dd)，7.99(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.74(d，2H)，7.90(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.79(dd)，7.27(ddd)，7.33(dd)(＝苯并噻唑环)
实例352-羟基-5-[[4-[N-甲基-(2-吡啶基)氨基磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸按实例30h类似的方法合成。得2.6克(64%)产物。
1H-NMR自旋系统Aδ7.05(d)，7.7(dd，与其他峰重叠)，8.01(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.63(d，2H)，7.71(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.58(ddd)，7.89(ddd)，7.25(ddd)，8.32(ddd)(＝吡啶环)自旋系统Eδ3.2(s)(＝甲基)实例362-羟基-5-[[4-[(5-甲基-3-异噁唑基)氨基磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸实例36a2-羟基-5-[[4-[(5-甲基-3-异噁唑基)氨基磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸乙酯将5-甲基-2-异噁唑胺(1.2克，12毫摩尔)溶于无水吡啶(20ml)中，加入2-乙酰氧基-5-[(4-氯磺酰基苯基)乙炔基]苯甲酸乙酯(4.1克，10毫摩尔)。溶液于室温保持72小时。蒸发溶剂，残余物溶于小量四氢呋喃中。将该溶液加到氢氧化钾(2.5克，38毫摩尔)与水(100ml)的回流溶液中。5分钟后，加入乙醇(50ml)，溶液用甲酸酸化，析出沉淀。过滤收集固体，用水洗涤并干燥。用乙醇重结晶3次。得1.5克(35%)产物。
实例36b2-羟基-5-[[4-[(5-甲基-3-异噁唑基)氨基磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸将2-羟基-5-[[4-[(5-甲基-3-异噁唑基)氨基磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸乙酯(1.5克)加到煮沸的氢氧化钾(6克，92毫摩尔)的水(100ml)溶液中。5分钟后，加入乙醇(25ml)，溶液用甲酸酸化。过滤收集沉淀，用水洗涤并干燥。得1.4克产物(定量的)。
1H-NMR自旋系统Aδ7.02(d)，7.68(dd)，7.97(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.74(d，2H)，7.87(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ6.14(s)，(＝异噁唑环)自旋系统Eδ2.25(s)(＝甲基).
实例374-氟-2-羟基-5-[2-[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸实例37a4-氟-2-羟基苯甲酸乙酯将4-氟-2-羟基-苯甲酸(10.8克，0.07摩尔)、乙酸钠(6.9克，0.084摩尔)、乙基碘(55克，0.35摩尔)和二甲基甲酰胺于室温下搅拌48小时。混合物倒入水中，用正己烷萃取。溶液通过硅胶柱过滤并蒸发。残余物几乎是纯的产物，可直接用于下一步反应。得10.2克(80%)产物。
实例37b4-氟-2-羟基-5-碘苯甲酸乙酯将4-氟-2-羟基苯甲酸乙酯(10.2克，55毫摩尔)溶于正庚烷中。在搅拌下于室温滴加一氯化碘(12克，74毫摩尔)。1小时后加入水，然后分次加入固体亚硫酸钠，直至混悬液脱色。向澄清的溶液中再加入正庚烷，分离两相。有机相经干燥和浓缩。通过冷却结晶出产物。过滤收集并用冷的正庚烷洗涤。粗产物为10克。产物是4-氟-2-羟基-5-碘苯甲酸乙酯(约80%)和5氯类似物(约20%)的混合物。
实例37c4-氟-2-羟基-5-[[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸乙酯将4-氟-2-羟基-5-碘苯甲酸乙酯(3.6克，80%，10毫摩尔)、4-乙炔基-N-(3-甲基-2-吡啶基)苯磺酰胺(2.7克，10毫摩尔)和三乙胺(5克，50毫摩尔)混悬于四氢呋喃(20ml)中，加热混合物至50℃。在搅拌下加入二氯双(三苯基膦)钯(45毫克，0.06毫摩尔)和碘化亚铜(Ⅰ)(76毫克，0.4毫摩尔)。15分钟后形成实际上澄清的溶液。于50℃3小时后将溶液处理至干，并与异丁基甲基酮和稀盐酸一起研磨。分离有机相，蒸发溶剂。油状残余物与小量乙腈一起研磨生成结晶。该结晶用乙酸重结晶。产物溶于小量氯仿中，将溶液加到短的硅胶柱顶端，用25%异丁基甲基酮的甲苯溶液洗脱。蒸发溶剂后得到纯产物。得2.0克(44%)。
实例37d4-氟-2-羟基-5-[[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸将4-氟-2-羟基-5-[[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸乙酯(2.0克，4.4毫摩尔)加到沸腾的氢氧化钾(2.0克)与水(50ml)的溶液中。15分钟后，加入水(50ml)和乙醇(50ml)，溶液用甲酸和盐酸酸化。冷却后过滤出沉淀并干燥。得定量产物。
1H-NMR.(溶剂三氟乙酸)自旋系统Aδ6.80(d)，8.21(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.72(d，2H)，7.91(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.64(dd)，8.31(d)，8.45(d)(＝吡啶环)自旋系统Dδ2.35(s)(＝甲基)实例384-氟-2-羟基-5-[2-[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸实例38a4-氟-2-羟基-5-[2-[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸乙酯将4-乙烯基-N-(3-甲基-2-吡啶基)苯磺酰胺(2.7克，10毫摩尔)、4-氟-2-羟基-5-碘苯甲酸乙酯(3.6克，80%，10毫摩尔)、三乙胺(5ml)和N，N-二甲基乙酰胺(5ml)混合并加热至50℃。加入乙酸钯(40毫克)，溶液于50℃保持18小时。该溶液倒入水中，沉淀溶于氯仿中。将溶液干燥，然后加到短的硅胶柱的顶端，用30%异丁基甲基酮的甲苯溶液洗脱。收集纯的级分并蒸发至干。与乙腈一起研磨后结晶出产物。得1.1克。
实例38b4-氟-2-羟基-5-[2-[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸将4-氟-2-羟基-5-[2-[4-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙烯基]苯甲酸乙酯(1.1克，2.4毫摩尔)加到沸腾的氢氧化钾(2.0克)与水(50ml)的溶液中。加入乙醇(10ml)生成澄清的溶液。15分钟后加入乙醇(25ml)，溶液用甲酸中和至约PH7。浅乳白色溶液用脱色炭处理，用甲酸酸化。冷却后过滤出沉淀并干燥。得0.8克。
1H-NMR.(溶剂三氟乙酸)自旋系统Aδ6.79(d)，8.29(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.72(d，2H)，7.90(d，2H)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.62(dd)，8.29(d)，8.44(d)(＝吡啶环)自旋系统Dδ7.21(d)，7.35(d)(＝乙烯二基桥)自旋系统Eδ2.36(s)(＝甲基)实例392-羟基-5-[[3-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸实例39a3-碘-N-(3-甲基-2-吡啶基)苯磺酰胺将3-甲基-2-吡啶胺(32.4克，0.3摩尔)溶于异丁基甲基酮(200ml)中，在搅拌下加入3-碘-苯磺酰氯(30.2克，0.1摩尔)。溶液于40℃保持8小时，然后将其加到稀盐酸中。过滤出沉淀，分离有机相并蒸发。残余物与第一次的固体物质合并，并用乙醇重结晶。结晶溶于1M氢氧化钠(约200ml)中，用异丁基甲基酮萃取(3×100ml)。水相经部分蒸发以除去残余的异丁基甲基酮。加入乙醇(100ml)，溶液用乙酸酸化。过滤出沉淀，用水洗涤并干燥。得23克(61%)产物。
实例39b2-羟基-5-[[3-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸乙酯将3-碘-N-(3-甲基-2-吡啶基)苯磺酰胺(18.7克，50毫摩尔)、5-乙炔基-2-羟基苯甲酸乙酯(9.5克，50毫摩尔)、三乙胺(65ml)和四氢呋喃(65ml)于60℃搅拌。在搅拌下加入二氯双(三苯基膦)钯(250毫克，0.36毫摩尔)和碘化亚铜(Ⅰ)(140毫克，0.7毫摩尔)。1小时后将溶液倒入稀盐酸中，并用乙酸乙酯萃取。有机相用水洗涤、干燥、用活性炭处理并蒸发溶剂。残余物依次用甲醇、甲苯和乙酸重结晶。得12.7克(58%)产物。
实例39c2-羟基-5-[[3-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸将2-羟基-5-[[3-[(3-甲基-2-吡啶基氨基)磺酰基]苯基]乙炔基]苯甲酸乙酯(4克，9.2毫摩尔)加到沸腾的氢氧化钾(6克，90毫摩尔)的水(100ml)溶液中。15分钟后加入乙醇(50ml)，溶液用盐酸酸化。过滤收集产物并于110℃干燥。得3.5克(93%)。
1H-NMR自旋系统Aδ7.0(d)，7.68(dd)，7.97(d)(＝水杨酸酯环).
自旋系统Bδ7.55(t)，7.69(d)，7.90(d)，8.06(s)(＝中心苯环)自旋系统Cδ7.62(d，宽峰)，6.78(t，宽峰)，7.81(s，宽峰)(＝吡啶环)自旋系统Dδ2.10(s)(＝甲基).
吡啶环的宽峰是典型的3-甲基取代衍生物。
实例40各化合物对人淋巴细胞增生的影响按Bain和Pshyk所述的密度梯度离心法(Transplantation Proc.，4163～164(1972))，从健康志愿者肝素化的血液中，分离出外周血液单核细胞。采用含5%小牛血清的培养基，按例如Soederstroem等人报道的标准试验(Scand J Immunol，32503～516(1990))测定由刀豆球蛋白A引起的细胞增生。总体积为0.2ml的反应混合物(最终浓度)含用2.5微克/ml刀豆球蛋白A刺激的200000个淋巴细胞和受试化合物。于试验开始时加入受试化合物，整个试验历时3天，在最后18小时期间加入放射性[3H]-胸腺嘧啶脱氧核苷。用液体闪烁计数仪测量与细胞结合的放射性。
表250微摩尔受试化合物对刀豆球蛋白A诱导的人淋巴细胞增生的抑制影响。以无受试化合物存在条件下淋巴细胞增生的抑制百分率表示，下表中的数据是由2次实验得到的。
受试实例 抑制,%化合物 平均值 标准差水杨酸偶氮磺胺吡啶 53.7 5.21 95.6 2.92 99.5 0.23 73.6 21.24 92.3 4.615 93.9 2.116 95.4 0.717 99.5 0.218 43.8 26.919 10.3 11.920 34.8 10.221 99.8 0.222 99.8 0.126 16.0 11.527 37.3 23.428 15.0 13.129 66.0 4.731 100 032 100 034 98 335 99 237 100 038 100 039 100 0
实例41各受试化合物对人粒性白细胞过氧化物生成的影响从健康志愿者肝素化的血液中分离出粒性白细胞。过氧化物试验基本上按G Carlin等人(Pharmacol.Toxicol，65121～127(1989))修改的JM McCord和I Fridovich(J.Biol.Chem.，2446049～6055(1969))的方法进行。反应混合物(最终浓度)含125微摩尔细胞色素C(用含镁和钙的Dulbeccos磷酸盐缓冲液配制)，10微摩尔受试化合物和在实验开始前即刻用浓度为5微克/ml的细胞松弛素B处理过的400，000个粒性白细胞。该反应混合物在37℃预温10分钟后，加入10毫微摩尔N-甲酰-L-甲硫氨酰-L-亮氨酰-L-苯基丙氨酸(FMLP)，以启动反应，使最终体积为1ml。10分钟后，将各管进行离心，在540和550nm波长处测定上清液的吸光度。过氧化物产生量以上述两种波长下吸光度的差值表示。
表10微摩尔受试化合物对FMLP诱导的过氧化物生成的抑制影响。表中数据以无受试化合物存在条件下过氧化物产生的抑制百分率表示。
受试实例 抑制,%化合物 平均值 标准差 实验次数水杨酸偶氮磺胺吡啶 63.5 11.8 191 71.0 13.6 42 86.0 7.3 43 55.7 17.0 44 76.9 10.6 45 25.8 10.1 316 94.6 1.1 317 71.9 5.9 318 44.2 6.4 319 65.9 2.9 320 35.1 7.9 321 93.0 4.2 322 85.5 8.2 425 45.5 4.1 326 26.8 16.2 427 32.7 17.1 428 17.9 8.7 429 33.4 11.9 5
实例42各受试化合物在100μm浓度下对人粒性白细胞过氧化物产生的影响从健康志愿者肝素化的血液中分离出粒性白细胞。过氧化物试验基本上与G Carlin等人(Pharmacol.Toxicol.，65121～127(1989))修改的JM Mc Cord和I Fridovich(J.Biol.Chem.，2446049～6055(1969))的方法相同。反应混合物(最终浓度)含125微摩尔细胞色素C(用含镁和钙的Dulbeccos磷酸盐缓冲液配制)，100微摩尔受试化合物和在实验开始前即刻用浓度为5微克/ml的细胞松弛素B处理过的600，000个粒性白细胞。该反应混合物在37℃预温10分钟后，加入100毫微摩尔N-甲酰-L-甲硫氨酰-L-亮氨酰-L-苯基丙氨酸(FMLP)，以启动反应，使最终体积为1ml。10分钟后，将各管进行离心，在540和550nm波长处测定上清液的吸光度。过氧化物产生量以上述两种波长下吸光度的差值表示。
表100微摩尔受试化合物对100毫微摩尔FMLP诱导的过氧化物生成的抑制影响。表中数据以无试验化合物存在条件下过氧化物产生的抑制百分率表示。
受试实例 抑制,%化合物 平均值 标准差 实验次数水杨酸偶氮磺胺吡啶 65.4 9.0 32 94.1 4.2 333 92.1 3.7 337 97.5 3.2 338 98.7 1.7 339 93.5 1.8 权利要求
1.式Het-NR-SO2-Ph1-A-Ph2(COOH)(OH)和互变异构形式、盐、溶剂化物、C1-6烷基酯以及所述化合物的药用组合物，其中Ph1和Ph2是任意取代的、带有互为邻位的羧基和羟基的苯环，A为一桥，Het为含有共轭双键的可任意取代的杂环，并且该杂环连接到NR上，所述化合物的特征在于，A是对于还原反应稳定的桥，因为它不是偶氮，并且R是氢或低级烷基。
2.权利要求1所述的化合物，其特征在于，在Ph1上A和SO2互为对位或间位，在Ph2上羟基和A互为对位。
3.权利要求1～2中任何一项所述的化合物，其特征在于，-A-是带有-羰基(C＝O)的、至多有3个碳原子(包括1个C-C-、C＝C-或C＝C-键在内)的直碳链。
4.权利要求1～3中任何一项所述的化合物，其特征在于，-A-系选自-C≡C-、-CH＝CH-、-CH2-CH2-、-CO-CH＝CH-、-CH＝CH-CO-和-CH2-CO-，当应用时以反式较好。
5.权利要求1～4中任何一项所述的化合物，其特征在于，-A-系选自-C≡C-和-CH＝CH-。
6.权利要求1～5中任何一项所述的化合物，其特征在于，R为氢。
7.权利要求1～5中任何一项所述的化合物，其特征在于，R为低级烷基，最好为甲基。
8.权利要求1～7中任何一项所述的化合物，其特征在于，该杂环为分别带有2个或3个共轭双键的五元或六元杂环。
9.权利要求8所述的化合物，其特征在于，所述Het为(R1，R2，R3)-Het′其中Het′-为杂环并符合下式
这里自由价与NR连接，并且X为(ⅰ)-N＝CH-NH-，-N＝CH-S-，-N＝CH-O-，-NH-N＝CH-，-O-CH＝CH-，-CH＝CH-O-，-NH-CH＝CH-，-CH＝CH-NH-，-CH＝CH-S-，-CH＝N-NH，或(ⅱ)-CH＝CH-CH＝CH-，-CH＝CH-CH＝N-，-CH＝N-CH＝CH-，-CH＝CH-N＝CH-，-N＝CH-CH＝CH-，这里相邻的粗线所示的氢原子(H)可以成双成对地由-CH＝CH-CH＝CH-取代，结果形成双环结构(稠合环);以及R1、R1和R3为Het′中碳上的取代基，并且系选自氢、低级烷基、卤素、羟基、氰基、羧基、低级烷氧基、苄氧基、低级酰基(包括乙酰基和苯甲酰基)、苯基和苄基，这里任一出现的苯环均可以被取代。
10.权利要求9所述的化合物，其特征在于，X为-O-CH＝CH-，-N-CH＝CH-，-CH＝CH-NH-，和-CH＝CH-S-
11.权利要求9所述的化合物，其特征在于，X为-CH＝CH-CH＝CH-，-CH＝N-CH-CH-，-CH＝CH-N＝CH-和-N＝CH-CH＝CH-.
12.权利要求9～11中任何一项所述的化合物，其特征在于，Het′为单环结构。
13.权利要求9～11中任何一项所述的化合物，其特征在于，Het′为双环结构。
14.权利要求9～13中任何一项所述的化合物，其特征在于，R1和R2均为氢，R3系选自其余的取代基。
15.权利要求14所述的化合物，其特征在于，R3为氢。
16.权利要求12和14～15中任何一项所述的化合物，其特征在于Het′为吡啶。
17.权利要求16所述的化合物，其特征在于，A为-C≡C-或-CH＝CH-，R3不是氢，最好为甲基。
18.权利要求17所述的化合物，其特征在于，R为氢。
19.权利要求17所述的化合物，其特征在于，R3在吡啶环中位于-NRSO2-取代基的邻位。
20.制备权利要求1～19中任何一项所述化合物的方法，其特征在于，(Ⅰ)使式Het-NR-SO2-Ph1-X化合物与式Y-Ph2(COOR5)(OH)进行化学反应，在X和Y之间进行偶合，结果生成权利要求1-16中任何一项所述的化合物，其中Het、R、Ph1、Ph2和A的定义同权利要求1，R5为氢或低级烷基，-X和Y-成对地为-C≡CH和Z1-;-Z1和HC≡C-;-CH＝CH2和Z1-;-Z1和CH2＝CH-;-CO-CH3和HCO-;-CHO和CH3-CO-;-CH2COZ2和H-;-CHO和Z3CH2-以及-CH2Z3和HCO-，这里Z1为溴或碘，Z2为卤素，最好为氯，Z3为Wittig型有机磷化合物的残基，例如三苯基鏻基或二烷基磷酸酯基，当R5不是氢时，如果需要，使生成的化合物进行碱催化水解，用氢原子或合适的金属离子代替该基团R5，或者(Ⅱ)在碱性缩合剂存在下，于溶剂中使式Het-NRH化合物与下式低级烷基酯进行化学反应，结果基团-NRH和ClSO2发生偶合，下一步使生成的化合物进行酯基水解，得到权利要求1～16中任何一项所述的化合物，其中Het、R、Ph1、Ph2和A的定义同权利要求1，R6为低级酰基，最好为乙酰基。(Ⅲ)经加成反应或消除反应，或经氧化反应或还原反应，使式Het-NR-SO2-Ph1-A′-Ph2-(COOR7)(OR8)中的桥A′转变成权利要求1所述的桥A，用化学方法经上述反应之一可以将上式中的A′转变为A，然后，当R7-8不是氢时，如果需要，可将得到的化合物经碱催化水解，结果用氢原子或合适的金属离子取代基团R7-8，上式中Het、R、Ph1和Ph2的定义同权利要求1，R7为氢或R5，R8为氢或R6。
21.治疗自动免疫疾病的方法，该方法的特征在于，给患有所述疾病的各个患者服用治疗上有效剂量的权利要求1～19的物质。
22.用权利要求1～19中任何一项所述的化合物作为药物。
23.应用权利要求1～19中任何一项所述化合物制备治疗自动免疫疾病的药用组合物。
全文摘要
本申请公开了式Het-NR-SO本发明还提供了制备所述化合物的方法以及它作为药物的应用，特别是用于治疗自动免疫疾病。
文档编号C07D213/75GK1088918SQ9310001
公开日1994年7月6日 申请日期1993年1月2日 优先权日1993年1月2日
发明者H·阿格贝克, L·阿格伦, T·伯灵, M·哈拉尔森, L·-I·奥尔森, G·施梅迪加德 申请人:卡比制药有限公司
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