一种2-溴-5-甲氧基苯甲酸的合成方法与流程

[0001]
本发明涉及生物制药技术领域，具体涉及一种2-溴-5-甲氧基苯甲酸的合成方法。


背景技术：

[0002]
2-溴-5-甲氧基苯甲酸是合成尿石素a的关键中间体，尿石素a是一种可复原线粒体及逆转肌肉衰老的强效肠道代谢产物，口服尿石素a可通过刺激一个叫做线粒体自噬的过程来改善线粒体功能。尿石素a也是具有较好抗肿瘤活性蒽醌类药物的原料。
[0003]
相关技术中，专利cn106831397a以间甲氧基苯甲酸为原料，冰乙酸作溶剂，与溴素反应生成2-溴-5-甲氧基苯甲酸，进行溴化时，由于受羧基位阻和电子效应的共同影响，溴化难度较大，需长时间反应，而且溴代的定向选择性差，在发生c-2位取代的同时还伴随有c-3位取代的发生，同分异构体多，副产多，纯度低，需多次精制，收率只有72％；文献rsc adv,2017.7.17254
–
17263提供的合成方法中，收率为73％；文献chemmedchem,2011.6.2273-2286提供的合成方法中，收率82％，收率都不高。
[0004]
因此，实有必要提供一种新的2-溴-5-甲氧基苯甲酸以解决上述问题。


技术实现要素：

[0005]
本发明的目的是克服上述技术问题，提供一种收率高的的2-溴-5-甲氧基苯甲酸的合成方法。
[0006]
为了实现上述目的，本发明提供一种2-溴-5-甲氧基苯甲酸的合成方法，包括如下步骤：
[0007]
将间甲氧基苯甲酸溶于卤代烃类溶剂，并在溴化引发剂、助催化剂、硫酸作用下与溴化试剂进行溴代反应，得到2-溴-5-甲氧基苯甲酸反应液；
[0008]
将所述2-溴-5-甲氧基苯甲酸反应液倒入冰水中淬灭，减压回收卤代烃类溶剂，过滤，用溶剂重结晶，得到2-溴-5-甲氧基苯甲酸成品。
[0009]
优选的，所述卤代烃类溶剂包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷中的一种或者多种。
[0010]
优选的，所述溴化引发剂为红磷；所述助催化剂为溴化钾、溴酸钾中的一种或两种；所述溴化试剂包括n-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、溴素中的一种或多种。
[0011]
优选的，所述间甲氧基苯甲酸与卤代烃类溶剂的质量比为1:(0.5～20)。
[0012]
优选的，所述间甲氧基苯甲酸与溴化引发剂的摩尔比为1:(0.01～0.2)。
[0013]
优选的，所述间甲氧基苯甲酸与助催化剂的摩尔比为1:(0.01～0.2)。
[0014]
优选的，所述间甲氧基苯甲酸与硫酸用量的质量比为1:(0.5～5)。
[0015]
优选的，所述间甲氧基苯甲酸与溴化试剂的摩尔比为1:(0.6～3.0)。
[0016]
优选的，所述溴代反应的温度为-10℃～80℃，时间为1～24h。
[0017]
优选的，所述重结晶所用的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种。
[0018]
与相关技术相比，本发明提供的一种2-溴-5-甲氧基苯甲酸的合成方法中，本发明采用便宜、易得的间甲氧基苯甲酸为原料进行合成，其具有操作简单，纯度高，收率高等特
点，实验结果表明，按照本发明中的合成方法得到2-溴-5-甲氧基苯甲酸，收率大于92％，纯度为98～99.6％；并且本发明的合成方法中，溴代试剂中溴原子利用率高，硫酸用量少，三废少，产品收率高及经济效益高，可减少环境污染，产品生产清洁化、环保化，适合大批量生产。
具体实施方式
[0019]
下面将对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本发明的一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其它实施例，都属于本发明保护的范围。
[0020]
本发明提供一种2-溴-5-甲氧基苯甲酸的合成方法，包括如下步骤：
[0021]
将间甲氧基苯甲酸溶于卤代烃类溶剂，并在溴化引发剂、助催化剂、硫酸作用下与溴化试剂进行溴代反应，得到2-溴-5-甲氧基苯甲酸反应液；
[0022]
将所述2-溴-5-甲氧基苯甲酸反应液倒入冰水中淬灭，减压回收卤代烃类溶剂，过滤，用溶剂重结晶，得到2-溴-5-甲氧基苯甲酸成品。
[0023]
优选的，所述卤代烃类溶剂包括二氯甲烷、氯仿、二氯乙烷中的一种或者多种；所述溴化引发剂为红磷；所述助催化剂为溴化钾、溴酸钾中的一种或两种；所述溴化试剂包括n-溴代丁二酰亚胺、二溴海因、溴素中的一种或多种；所述间甲氧基苯甲酸与卤代烃类溶剂的质量比为1:(0.5～20)；所述间甲氧基苯甲酸与溴化引发剂的摩尔比为1:(0.01～0.2)；所述间甲氧基苯甲酸与助催化剂的摩尔比为1:(0.01～0.2)；所述间甲氧基苯甲酸与硫酸用量的质量比为1:(0.5～5)；所述间甲氧基苯甲酸与溴化试剂的摩尔比为1:(0.6～3.0)；所述溴代反应的温度为-10℃～80℃，时间为1～24h。所述重结晶所用的溶剂包括甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种。
[0024]
实施例一
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向500ml四口烧瓶中，依次加入二氯甲烷75g，间甲氧基苯甲酸15.2g(0.1mol)、浓硫酸(30ml)、溴化钾1.19g(0.01mol)、红磷1.23g(0.01mol)，开启搅拌，在25℃下加入n-溴代丁二酰亚胺26.7g(0.15mol)，控制反应温度25～30℃，反应3h，hplc(high performance liquid chromatography，高压液相色谱)监测原料反应完毕后，将反应液倒入200g冰水中进行淬灭，淬灭后减压回收二氯甲烷，母液过滤，用65ml乙醇重结晶，得21.57g2-溴-5-甲氧基苯甲酸。2-溴-5-甲氧基苯甲酸的收率93.4％，纯度99.1％。
[0026]
实施例二
[0027]
向500ml四口烧瓶中，依次加入氯仿70g，间甲氧基苯甲酸15.2g(0.1mol)、浓硫酸(30ml)、溴酸钾1.67g(0.01mol)、红磷1.48g(0.012mol)，开启搅拌，在25℃下加入n-溴代丁二酰亚胺21.36g(0.12mol)，控制反应温度25～30℃，反应3h，hplc监测原料反应完毕后，将反应液倒入200g冰水中进行淬灭，淬灭后减压回收氯仿，母液过滤，用60ml甲醇重结晶，得21.41g2-溴-5-甲氧基苯甲酸。2-溴-5-甲氧基苯甲酸的收率92.7％，纯度99.2％。
[0028]
实施例三
[0029]
向500ml四口烧瓶中，依次加入二氯甲烷80g，间甲氧基苯甲酸15.2g(0.1mol)、浓硫酸(25ml)、溴酸钾1.67g(0.01mol)、红磷1.23g(0.01mol)，开启搅拌，在25℃下加入二溴
海因42.9g(0.15mol)，控制反应温度25～30℃，反应3h，hplc监测原料反应完毕后，将反应液倒入200g冰水中进行淬灭，淬灭后减压回收二氯甲烷，母液过滤，用70ml乙醇重结晶，得21.62g2-溴-5-甲氧基苯甲酸。2-溴-5-甲氧基苯甲酸的收率93.6％，纯度99.4％。
[0030]
实施例四
[0031]
向500ml四口烧瓶中，依次加入二氯乙烷75g，间甲氧基苯甲酸15.2g(0.1mol)、浓硫酸(25ml)、溴化钾1.78g(0.015mol)、红磷0.98g(0.008mol)，开启搅拌，在25℃下加入二溴海因37.18g(0.13mol)，控制反应温度25～30℃，反应3h，hplc监测原料反应完毕后，将反应液倒入200g冰水中进行淬灭，淬灭后减压回收二氯乙烷，母液过滤，用75ml甲醇重结晶，得21.43g2-溴-5-甲氧基苯甲酸。收率92.8％，纯度99.5％。
[0032]
实施例五
[0033]
向500ml四口烧瓶中，依次加入氯仿90g，间甲氧基苯甲酸15.2g(0.1mol)、浓硫酸(25ml)、溴化钾1.78g(0.015mol)、红磷0.98g(0.008mol)，开启搅拌，在25℃下加入二溴海因34.32g(0.12mol)，控制反应温度25～30℃，反应3h，hplc监测原料反应完毕后，将反应液倒入200g冰水中进行淬灭，淬灭后减压回收氯仿，母液过滤，用85ml异丙醇重结晶，得21.43g2-溴-5-甲氧基苯甲酸。2-溴-5-甲氧基苯甲酸的收率92.8％，纯度99.5％。
[0034]
对比例
[0035]
cn107531606a提供了一种2-溴-5-甲氧基苯甲酸的合成方法，以水为溶剂，在氢氧化钠作用下，用溴素进行溴代反应，2-溴-5-甲氧基苯甲酸的收率可以达到90.8％，采用其提供的合成方法进行试验，具体的过程如下：
[0036]
向500ml四口烧瓶中加入间甲氧基苯甲酸15.2g(0.1mol)，加入80g水，搅拌以使得间甲氧基苯甲酸分散。然后加入30％氢氧化钠水溶液27.33g(0.205mol)。接着，将液温冷却至0℃，在0～5℃的温度下滴加溴素16.78g(0.105mol)。滴加结束后，在0～5℃的液温下搅拌1小时。反应结束后，添加亚硫酸钠0.128g，加入甲苯10g，升温至70℃。分液除去有机相，向水相中滴加35％盐酸10.4g(0.1mol)，搅拌1小时。过滤析出的晶体，减压干燥，得19.17g2-溴-5-甲氧基苯甲酸，产品质量较差，杂质较多。2-溴-5-甲氧基苯甲酸的实际收率为83％，纯度98.5％。
[0037]
与对比例相比，实施例一至实施例五的收率均明显高于对比例中的实际收率，并且纯度相对于对比例也有所提高。
[0038]
与相关技术相比，本发明提供的一种2-溴-5-甲氧基苯甲酸的合成方法中，本发明采用便宜、易得的间甲氧基苯甲酸为原料进行合成，其具有操作简单，纯度高，收率高等特点，实验结果表明，按照本发明中的合成方法得到2-溴-5-甲氧基苯甲酸，收率大于92％，纯度为98～99.6％；并且本发明的合成方法中，溴代试剂中溴原子利用率高，硫酸用量少，三废少，产品收率高及经济效益高，可减少环境污染，产品生产清洁化、环保化，适合大批量生产。
[0039]
以上所述的仅是本发明的实施方式，在此应当指出，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明创造构思的前提下，还可以做出改进，但这些均属于本发明的保护范围。

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