一种硫酸沙丁胺醇杂质的制备方法与流程

[0001]
本发明涉及化学合成技术领域，尤其是一种硫酸沙丁胺醇杂质的制备方法。


背景技术：

[0002]
硫酸沙丁胺醇(salbutamol sulfate)，化学名为1-(4-羟基-3-羟甲基苯基-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸盐，分子式为(c
13
h
21
no
3
)
2
.h
2
so
4
，分子量为576.70。硫酸沙丁胺醇是由英国葛兰素公司(gsk)开发的强效速效选择性β-受体激动剂，商品名为ventolin，于1968年首次上市，1988年在我国注册。它的作用机制是通过选择性激动β
2
受体，使支气管平滑肌舒张。适应症包括：哮喘性支气管炎，支气管哮喘和肺气肿患者的支气管痉挛等呼吸道疾病。该药物品种至今仍发挥不可替代的作用，近几年来在世界药品市场的销售额均名列20位之前。硫酸沙丁胺醇的剂型有片剂、胶囊剂、气雾剂及注射剂等。
[0003]
本领域中也已知，硫酸沙丁胺醇任何有效成分(api)中的杂质可能来自于api本身的降解和制造过程，包括化学合成。工艺杂质包括未反应的原材料、原材料中所含的杂质及其化学衍生物、合成副产物和降解产物。
[0004]
在硫酸沙丁胺醇的质量标准中，欧洲药典9.0版和中国药典2015版都没有列出该杂质；在硫酸沙丁胺醇制备路线中，有文献提到该杂质可能在工艺过程中产生，而制备方法却未见文献报道。因此，该杂质的制备对硫酸沙丁胺醇其他杂质研究及杂质含量控制尤为重要。


技术实现要素：

[0005]
本发明的目的是：克服现有技术中的不足，提供一种硫酸沙丁胺醇杂质的制备方法。
[0006]
为解决上述技术问题，本发明采用的技术方案如下：
[0007]
一种硫酸沙丁胺醇杂质的制备方法，所述杂质为式-所示化合物，其制备方法包括以下步骤：
[0008]
(1)将硫酸沙丁胺醇溶解在甲醇中，在酸性条件下发生醚化反应，再用碱游离，经柱纯化得到甲醚中间体；
[0009][0010]
(2)将甲醚中间体溶解在有机溶剂中，加入浓硫酸，与环合试剂发生反应，再用碱游离，经柱纯化得到产物。
[0011][0012]
进一步的，所述步骤1)中硫酸沙丁胺醇与酸的质量体积比1:0.1～1:1，优选1:0.2～1:0.5。
[0013]
进一步的，所述步骤1)和步骤2)中的反应温度为0～40℃，优选10～30℃。
[0014]
进一步的，所述步骤1)和步骤2)中的碱选用碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸钾的一种或多种，优选为碳酸氢钠。
[0015]
进一步的，所述步骤1)和步骤2)中的柱层析洗脱剂为乙酸乙酯、二氯甲烷的一种或两种与石油醚组成的混合溶剂，优选为乙酸乙酯与石油醚的混合溶剂。
[0016]
进一步的，所述步骤2)中甲醚中间体与浓硫酸的质量体积比为1:5～1:20，优选1:8～1:12。
[0017]
进一步的，所述步骤2)中甲醚中间体与环合试剂的质量体积比为1:0.5～1:3，优选为1:1～1:2。
[0018]
进一步的，步所述骤2)中的环合试剂为2,2-二甲氧基丙烷。
[0019]
进一步的，步骤2)中的有机溶剂选用丙酮、n,n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、四氢呋喃的一种或多种，优选为丙酮。
[0020]
式i的化合物在检测或控制硫酸沙丁胺醇及其药剂的质量中的应用。
[0021]
采用本发明的技术方案的有益效果是：
[0022]
本发明采用的技术方案的有益效果是操作便捷，反应条件温和可控，反应的稳定性高，并且反应产物收率高、纯度高。并且，式i化合物可以为硫酸沙丁胺醇质量控制提供符合要求的杂质对照品。
附图说明
[0023]
图1为本发明中硫酸沙丁胺醇杂质i的
1
h nmr图谱。
[0024]
图2为本发明中硫酸沙丁胺醇杂质i的lcms图谱。
具体实施方式
[0025]
现在结合具体实施例和附图对本发明作进一步详细的说明。下面的实施例可以使本专业技术人员更全面地理解本发明，但是这些实施例不是对本发明保护范围的限制。此处所称的“一个实施例”或“实施例”是指可包含于本发明至少一个实现方式中的特定特征、结构或特性。在本说明书中不同地方出现的“在一个实施例中”并非均指同一个实施例，也不是单独的或选择性的与其他实施例互相排斥的实施例。
[0026]
本发明所用试剂和原料均市售可得。
[0027]
下列实施例中未注明具体条件的实验方法，按照常规方法和条件，或按照商品说明书选择。
[0028]
实施例1
[0029]
甲醚中间体的制备
[0030][0031]
取甲醇100ml，加入硫酸沙丁胺醇5.0g，加入37％盐酸1ml；10～20℃保温反应16小时，tlc显示反应完全。
[0032]
后处理：往反应液中加入碳酸氢钠至溶液呈碱性，浓缩至干，加入30ml水，用二氯甲烷2*30ml萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，用柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝2:1-1:1，得到甲醚中间体1.0g，收率23％。
[0033]
实施例2
[0034]
甲醚中间体的制备
[0035][0036]
取甲醇60ml，加入硫酸沙丁胺醇3.0g，加入98％硫酸0.2ml。10～20℃保温反应16小时，tlc显示反应完全。
[0037]
后处理：往反应液中加入碳酸氢钠至溶液呈碱性，浓缩至干，加入20ml水，用二氯甲烷2*15ml萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，用柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝2:1-1:1，得到甲醚中间体0.52g，收率20％。
[0038]
实施例3
[0039]
甲醚中间体的制备
[0040][0041]
取甲醇60ml，加入硫酸沙丁胺醇3.0g，加入37％盐酸0.6ml。10～20℃保温反应16小时，tlc显示反应完全。
[0042]
后处理：往反应液中加入碳酸钠至溶液呈碱性，浓缩至干，加入20ml水，用二氯甲烷2*15ml萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，浓缩至干，用柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝2:1-1:1，得到甲醚中间体0.59g，收率23％。
[0043]
实施例4
[0044]
式-化合物的制备
[0045][0046]
取丙酮10ml，加入甲醚中间体1.0g和2,2-二甲氧基丙烷1ml，再滴加98％硫酸0.5ml。10～20℃保温反应约3小时，tlc显示反应完全。
[0047]
后处理：往反应液中加入碳酸氢钠至溶液呈碱性，浓缩至干，加入20ml水，用二氯甲烷2*20ml萃取，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩至干，用柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸
乙酯＝10:1-5:1，得到产物0.3g，收率26％。
[0048]
ms(m/z)：294.1[m+h]
+
。
[0049]
1
h nmr：1h-nmr(400mhz，cdcl
3
)δ:1.36(s,9h),1.53(d,6h),2.83～2.88(m,1h),2.97～3.01(m,1h),3.29(s,3h),4.53～4.56(m,1h),4.83(s,2h),6.80～6.82(d,1h,j＝8.4hz),6.99～7.00(d,1h,j＝1.6hz),7.14～7.17(m,1h)。
[0050]
实施例5
[0051]
式-化合物的制备
[0052][0053]
取丙酮8ml，加入甲醚中间体0.55g和2,2-二甲氧基丙烷0.6ml，再滴加98％硫酸0.3ml。30～40℃保温反应约2小时，tlc显示反应完全。
[0054]
后处理：往反应液中加入碳酸氢钠至溶液呈碱性，浓缩至干，加入15ml水，用二氯甲烷2*15ml萃取，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩至干，用柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝10:1-5:1，得到产物0.16g，收率25％。
[0055]
实施例6
[0056]
式-化合物的制备
[0057][0058]
取n,n-二甲基甲酰胺8ml，加入甲醚中间体0.58g和2,2-二甲氧基丙烷0.6ml，再滴加98％硫酸0.3ml。10～20℃保温反应约3小时，tlc显示反应完全。
[0059]
后处理：往反应液中加入碳酸氢钠至溶液呈碱性，浓缩至干，加入15ml水，用二氯甲烷2*15ml萃取，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩至干，用柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝10:1-5:1，得到产物0.18g，收率27％。
[0060]
实施例7
[0061]
式-化合物的制备
[0062][0063]
取丙酮8ml，加入甲醚中间体0.59g和2,2-二甲氧基丙烷0.6ml，再滴加98％硫酸0.3ml。10～20℃保温反应约3小时，tlc显示反应完全。
[0064]
后处理：往反应液中加入碳酸钠至溶液呈碱性，浓缩至干，加入15ml水，用二氯甲烷2*15ml萃取，有机相无水硫酸钠干燥，浓缩至干，用柱层析纯化，洗脱剂为石油醚:乙酸乙酯＝10:1-5:1，得到产物0.17g，收率25％。
[0065]
图1为本发明中硫酸沙丁胺醇杂质i的
1
h nmr图谱。
[0066]
图2为本发明中硫酸沙丁胺醇杂质i的lcms图谱。
[0067]
由图1和图2可知，杂质结构正确。
[0068]
以上述依据本发明的理想实施例为启示，通过上述的说明内容，相关工作人员完全可以在不偏离本项发明技术思想的范围内，进行多样的变更以及修改。凡在本发明的精神和原则之内，所做的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。本项发明的技术性范围并不局限于说明书上的内容，必须要根据权利要求范围来确定其技术性范围。

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