一种4-苯基咪唑的制备方法与流程

[0001]
本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种4-苯基咪唑的制备方法。


背景技术：

[0002]
4-苯基咪唑，cas号为670-95-1，其分子结构式为是环氧固化咪唑类促进剂，有机合成中间体。4-苯基咪唑作为中枢神经系统和新陈代谢紊乱药物的基础原料，其在医疗行业应用广泛，但价格比较昂贵，目前有关合成4-苯基咪唑的文献报道也很少。
[0003]
专利cn103450089b中采用α-溴代苯乙酮与醋酸甲脒在乙二醇中进行取代反应，再与缚酸剂碳酸钾进行环合反应，再经过后处理，得到4-苯基咪唑，但其收率较低。
[0004]
因此，寻求一种新的4-苯基咪唑的制备方法，优化制备工艺，降低生产成本，提高收率，具有重大意义。


技术实现要素：

[0005]
为了克服现有技术的不足，本发明提供一种4-苯基咪唑的制备方法，其使用价格较低的试剂作为起始原料，反应条件温和，得到的4-苯基咪唑收率高，能够大幅降低成本；上述的制备方法所得的4-苯基咪唑的粗品经过纯化后，得到4-苯基咪唑的精品。
[0006]
本发明采用如下技术方案实现：
[0007]
一种4-苯基咪唑的制备方法，包括如下制备步骤：
[0008]
制备步骤s1：将化合物1a、化合物1b与含氮化合物进行反应，得到中间体；
[0009]
化合物1a为式-所示通式结构的化合物：
[0010][0011]
式-中，z为氢原子、羟基、sh、or、sr、om、sm、卤素中的一种；
[0012]
化合物1b为羰基试剂、三光气、n,n'-羰基二咪唑、(nh
4
)
2
co
3
、nh
4
hco
3
中的一种或者多种组合；x
1
、x
2
分别为卤素、羟基、nh
2
、sh、or、sr、om、sm中的一种；
[0013]
其中，or、sr中的r为饱和或不饱和、含直链或支链、含杂原子或不含杂原子的c1-c30烃基中的一种；om、sm中的m为金属元素阳离子、无机铵盐正离子、有机铵盐正离子、磷盐正离子、盐正离子、鎓盐正离子中的一种；
[0014]
制备步骤s2：将上述的中间体与还原剂进行反应，得到4-苯基咪唑。
[0015]
该制备步骤s1的反应方程式为如下式(1)所示：
[0016][0017]
该制备步骤s2的反应方程式为如下式(2)所示：
[0018][0019]
进一步地，所述中间体为中间体2a、中间体2b、中间体2c、中间体2d中的至少一种结构；
[0020]
其中，中间体2a为式-所示通式结构的化合物：
[0021][0022]
中间体2b为式-所示通式结构的化合物：
[0023][0024][0025]
中间体2c为式-所示通式结构的化合物：
[0026][0027]
中间体2d为式
ⅴ
所示通式结构的化合物：
[0028][0029]
进一步地，所述含氮化合物为氰化物、氨气、氨水、铵盐中的一种或者几种组合。优选的，所述含氮化合物为氰化钠、氰化钾、氢氰酸、氨气、氨水、(nh
4
)
2
co
3
、nh
4
hco
3
中的一种或者几种组合；
[0030]
进一步地，所述还原剂为氢气、氢化铝锂、铁、锌、镁、亚硫酸盐、二价铁盐、二价锡盐、硼氢化钾、硼氢化钠、肼、二氧化硫、硫化氢中的一种或者多种组合。
[0031]
进一步地，所述化合物1a与所述化合物1b的摩尔比为1:0.1-10；所述化合物1a与所述含氮化合物的摩尔比为1:0.1-10；所述中间体与所述还原剂的摩尔比为1:0.1-10。
[0032]
进一步地，制备步骤s1中的反应条件为：反应温度-50℃-200℃，反应压力-0.05mpa-1mpa，反应时间0.1h-72h；制备步骤s2中的反应条件为：反应温度-50℃-200℃，反应压力-0.05mpa-1mpa，反应时间0.1h-72h。
[0033]
进一步地，制备步骤s1中还添加有助剂，所述助剂为pocl
3
、pcl
5
、p
2
s
5
、p
2
o
5
中的一种或者几种组合。
[0034]
进一步地，制备步骤s2中还添加有催化剂，所述催化剂为含铂、钯、钌、铑、镍的单质、氧化物、氢氧化物中的一种或者多种组合，或者，所述催化剂为以活性炭负载或al
2
o
3
负载的含铂、钯、钌、铑、镍的单质、氧化物、氢氧化物中的一种或者多种组合。
[0035]
进一步地，制备步骤s1的反应在第一反应溶剂中进行；所述第一反应溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、乙醚、乙腈、1,2-二氯乙烷，二氧六环、n，n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水中的一种或者多种组合；
[0036]
制备步骤s2的反应在第二反应溶剂中进行；所述第二反应溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、乙醚、乙腈、1,2-二氯乙烷，二氧六环、n，n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水中的一种或者多种组合。
[0037]
优选地，该4-苯基咪唑的制备方法还包括如下制备步骤：
[0038]
在干燥条件下，将采用上述的制备方法所得粗品的4-苯基咪唑溶于纯化溶剂中，进行低温重结晶，再进行过滤，除去不溶物，然后对滤液进行旋蒸、干燥，得到精制的4-苯基咪唑；其中，纯化溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、四氢呋喃、乙酸乙酯、碳酸二甲酯、碳酸二乙酯、乙醚、乙腈、二氧六环、n，n-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水中的一种或者几种组合。
[0039]
相比现有技术，本发明的有益效果在于：
[0040]
本发明采用价格较低的试剂作为起始原料，经过两步反应，得到最终产品，每步的
反应条件温和，得到的4-苯基咪唑收率高，能够大幅降低成本。
[0041]
本发明的整个制备方法简单、易控制，有利于放大生产，缩短反应生产周期，且经过常规的重结晶纯化即可得到纯度较高的4-苯基咪唑，可以有效地提高产品的收率。
具体实施方式
[0042]
下面，结合具体实施方式，对本发明做进一步描述，通过部分非限定性的具体实施例，用于更详细地说明本发明。需要说明的是，不得将这些实施例解释为对本发明保护范围的限制，本发明可以按发明内容所述的任一种方式实现。本发明专利中提到的压力数值，如果无特殊说明，均指表压。本发明中的产率，是指实际的产品质量与理论的产品质量的百分比比值；其中，理论的产品质量，以反应方程式中不过量的原料进行计算。本发明实施例中的纯化收率指纯化之后精品4-苯基咪唑的摩尔数除以纯化之前的粗品4-苯基咪唑的摩尔数。
[0043]
以下是本发明具体的实施例，在下述实施例中所采用的原材料、设备等除特殊限定外，均可以通过购买方式获得。
[0044]
实施例1
[0045]
一种4-苯基咪唑的制备方法包括如下制备步骤：
[0046]
在不锈钢反应釜中，依次加入106g化合物1a苯甲醛、化合物1b(nh
4
)
2
co
3
、含氮化合物氰化钠，上述化合物1a、化合物1b、含氮化合物的摩尔比为1:1.1:1.1，搅拌均匀，在温度为100℃，压力为0.5mpa的情况下，反应24h，得到中间体；
[0047]
在中间体内通入还原试剂硼氢化钠，上述中间体、还原试剂的摩尔比为1:3，在温度为60℃，压力为0mpa的情况下，反应48h，得到粗品的4-苯基咪唑，总收率约为78.6％；
[0048]
在干燥条件下，将100g粗品的4-苯基咪唑溶于400ml乙醇中，进行低温重结晶，再进行过滤，除去不溶物，然后将滤液加入到旋转蒸发仪中，在100℃左右进行旋蒸1h，然后在100℃鼓风烘箱中，干燥2h，得到精制的4-苯基咪唑，纯化收率约为85.4％。
[0049]
实施例2
[0050]
一种4-苯基咪唑的制备方法包括如下制备步骤：
[0051]
在不锈钢反应釜中，依次加入122g化合物1a苯甲酸、化合物1b三光气、含氮化合物氢氰酸与氨水的混合物，上述化合物1a、化合物1b、含氮化合物的摩尔比为1:1.3:1.3，搅拌均匀，在温度为80℃，压力为0.3mpa的情况下，反应24h，得到中间体；
[0052]
在中间体内通入还原试剂氢气，上述中间体、还原试剂的摩尔比为1:8，在温度为60℃，压力为0.6mpa的情况下，反应48h，得到粗品的4-苯基咪唑，总收率约为80.5％；
[0053]
在干燥条件下，将100g粗品的4-苯基咪唑溶于400ml乙醇中，进行低温重结晶，再进行过滤，除去不溶物，然后将滤液加入到旋转蒸发仪中，在100℃左右进行旋蒸1h，然后在100℃鼓风烘箱中，干燥2h，得到精制的4-苯基咪唑，纯化收率约为86.2％。
[0054]
实施例3
[0055]
一种4-苯基咪唑的制备方法包括如下制备步骤：
[0056]
在不锈钢反应釜中，依次加入138g化合物1a苯甲醛、化合物1b nh
4
hco
3
、含氮化合物氰化钠，上述化合物1a、化合物1b、含氮化合物的摩尔比为1:1.1:1.1，搅拌均匀，在温度为120℃，压力为0.3mpa的情况下，反应24h，得到中间体；
[0057]
在中间体内通入还原试剂硼氢化钾，上述中间体、还原试剂的摩尔比为1:3，在温度为50℃，压力为0.1mpa的情况下，反应48h，得到粗品的4-苯基咪唑，总收率约为76.3％；
[0058]
在干燥条件下，将100g粗品的4-苯基咪唑溶于400ml乙醇中，进行低温重结晶，再进行过滤，除去不溶物，然后将滤液加入到旋转蒸发仪中，在100℃左右进行旋蒸1h，然后在100℃鼓风烘箱中，干燥2h，得到精制的4-苯基咪唑，纯化收率约为82.1％。
[0059]
实施例4
[0060]
一种4-苯基咪唑的制备方法包括如下制备步骤：
[0061]
在不锈钢反应釜中，依次加入139g化合物1a苯甲酸甲酯、化合物1b(nh
4
)
2
co
3
、含氮化合物氰化钠，上述化合物1a、化合物1b、含氮化合物的摩尔比为1:1.5:1.5，搅拌均匀，在温度为120℃，压力为0.8mpa的情况下，反应24h，得到中间体；
[0062]
在上述中间体内通入还原试剂氢气，上述中间体、还原试剂的摩尔比为1:6，在温度为550℃，压力为0.6mpa的情况下，反应48h，得到粗品的4-苯基咪唑，总收率约为78.9％；
[0063]
在干燥条件下，将100g粗品的4-苯基咪唑溶于400ml乙醇中，进行低温重结晶，再进行过滤，除去不溶物，然后将滤液加入到旋转蒸发仪中，在100℃左右进行旋蒸1h，然后在100℃鼓风烘箱中，干燥2h，得到精制的4-苯基咪唑，纯化收率约为81.4％。
[0064]
实施例5
[0065]
一种4-苯基咪唑的制备方法包括如下制备步骤：
[0066]
在不锈钢反应釜中，依次加入2000ml乙醇、139g化合物1a苯甲酸铵、化合物1b甲酰胺、含氮化合物氰化铵、10g pcl
5
，上述化合物1a、化合物1b、含氮化合物的摩尔比为1:1.2:1.2，搅拌均匀，在温度为120℃，压力为0.8mpa的情况下，反应24h，得到中间体；
[0067]
将中间体与5g以活性炭负载铂催化剂、1000ml乙醇混合均匀，再通入还原试剂氢气，上述中间体、还原试剂的摩尔比为1:7，在温度为120℃，压力为0.7mpa的情况下，反应48h，得到粗品的4-苯基咪唑，总收率约为80.1％；
[0068]
在干燥条件下，将100g粗品的4-苯基咪唑溶于400ml乙醇中，进行低温重结晶，再进行过滤，除去不溶物，然后将滤液加入到旋转蒸发仪中，在100℃左右进行旋蒸1h，然后在100℃鼓风烘箱中，干燥2h，得到精制的4-苯基咪唑，纯化收率约为84.5％。
[0069]
上述实施方式仅仅是本发明的一部分优选实施例子，实施例描述的只是用于说明本发明的原理，不能以此来限定本发明专利保护的范围。对于本技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明精神、原理和范围的前提下，本发明还可做出各种变化、改进和润饰，这些改进的额外特征可以单独或者以任意组合形式存在，这些变化、改进和润饰也应视为本发明专利要求保护的范围之内。

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