一种布格替尼中间体、其盐、其制备方法以及布格替尼的制备方法与流程
2021-02-02 12:02:05|289|起点商标网
[0001]
本发明涉及化学合成技术领域,尤其涉及一种布格替尼中间体、其盐、其制备方法以及布格替尼的制备方法。
背景技术:
[0002]
布格替尼,化学名:5-氯-n2-[4-[(4-甲基哌嗪-1-基)哌啶-1-基]-2-甲氧基苯基]-n4-[2-(二甲基亚膦酰)苯基]-2,4-嘧啶二胺,结构式如下,是新一代的酪氨酸激酶抑制剂,由美国ariad制药公司研发,对间变性淋巴瘤激酶(alk+)转移性非小细胞肺癌患者有显著的疗效。2017年4月28日经fda批准上市,商品名为
[0003][0004]
原研公司制备布格替尼的工艺路线如路线1所示。该路线较为简单,且是目前应用最广的合成路线,但是,其具有以下缺点:(1)化合物3的成本较高;(2)中间体化合物5不稳定,不适合长期保存;(3)最后一步使用的2-甲氧基乙醚为二类溶剂,原料药中需控制的残留限度仅为50ppm,质控困难;(4)整体收率不高,仅为28.5%。
[0005][0006]
路线1
[0007]
现有技术中还有如下路线2所示的制备布格替尼的方法,该路线存在的缺点是:(1)整体收率较低(以化合物5位原料计算,总收率仅为23.9%);(2)第一步反应用到的nh
2
cn不稳定;(3)最后一步氯代反应的选择性不高,反应产生的bp-12杂质的含量约为11.7%,使得目标产品的纯化难度较大,产品收率较低;(4)该工艺路线中用到的nh
2
cn、bop等原料成本较高。因此,该路线不适合作为工业化生产的路线。因此,有必要开发一条新的适合工业化生产的合成路线,提高布格替尼产品的收率,降低生产成本,并提高操作安全性。
[0008][0009]
路线2
技术实现要素:
[0010]
针对现有技术中合成布格替尼的方法存在中间体稳定性差、原料成本高、操作安全性差以及产品收率低的问题,本发明提供一种布格替尼中间体、其盐、其制备方法以及布格替尼的制备方法。
[0011]
为解决上述技术问题,本发明提供的技术方案是:
[0012]
一种布格替尼中间体化合物2或其盐:
[0013][0014]
相对于现有技术,利用本发明提供的布格替尼中间体化合物2或其盐,可使制备布格替尼的原料来源更广泛,降低制备成本,且可明显提高反应的选择性,有效降低副反应的发生,提高目标产物的转化率,使总收率达到66%以上,纯度达到99.9%以上。除此之外,化合物2的盐结构非常稳定,可一次大量制备存储备用,因此,极大地简化了制备布格替尼的工艺,有效提高了生产效率。
[0015]
优选的,所述布格替尼中间体化合物2的盐为其三氟乙酸盐。
[0016]
本发明还提供了一种布格替尼中间体化合物2或其盐的制备方法,包括如下步骤:
[0017]
溶剂中,5-氟-2-硝基苯甲醚和4-羟基哌啶在碱性条件下进行取代反应,生成式1所示的化合物;
[0018][0019]
式1所示的化合物在加氢催化剂的作用下,经氢化还原,得布格替尼中间体化合物2;
[0020]
布格替尼中间体化合物2与酸反应,得布格替尼中间体化合物2的盐。
[0021]
本发明提供的布格替尼中间体化合物2或其盐的制备方法,以5-氟-2-硝基苯甲醚和4-羟基哌啶为起始物料,价格低廉,可有效降低布格替尼的制备成本,并简化布格替尼的合成工艺,且反应过程无需特殊设备,有利于实现布格替尼的工业化生产。
[0022]
优选的,所述5-氟-2-硝基苯甲醚和4-羟基哌啶的摩尔比为1:1.1-1.2。
[0023]
优选的,所述碱性条件的ph为8-14,取代反应的温度为55-65℃。
[0024]
优选的,取代反应的时间为4.5-5.5h。
[0025]
优选的,取代反应中,所述碱性条件用的碱为碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂、碳酸氢钠或碳酸氢钾中至少一种。
[0026]
优选的,取代反应中,所述溶剂为二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、乙腈或丙酮。
[0027]
优选的取代反应的反应条件,有利于反应原料的充分反应,提高转化率,进而提高布格替尼中间体化合物2的收率和纯度。
[0028]
优选的,所述加氢催化剂为钯碳或铂碳。
[0029]
优选的,所述加氢催化剂的加入量为式1所示的化合物质量的5-15%。
[0030]
优选的,所述酸为三氟乙酸、盐酸、硫酸、磷酸、硝酸或对甲苯磺酸。
[0031]
优选的,所述酸与布格替尼中间体化合物2的摩尔比为1:1.0-2.0。上述酸均为市售化学纯的酸。
[0032]
可选的,制备中间体化合物1的反应结束后,还可以通过后处理过程进一步纯化产物。所述后处理过程优选包括:向反应体系中加入水,过滤,干燥。后处理过程的条件和步骤可按照常规进行选择。
[0033]
可选的,制备中间体化合物2或其盐的反应结束后,还可以通过后处理过程进一步纯化产物。所述后处理过程优选包括:除去反应体系中的溶剂,除去体系溶剂后加入有机溶剂除去杂质。所述除去反应体系中的溶剂的方法优选减压蒸馏。所述减压蒸馏可为本领域常规的减压蒸馏,其条件和步骤可按照常规进行选择。除去体系溶剂后加入四氢呋喃和正庚烷的混合溶液,搅拌抽滤,然后用正庚烷淋洗滤饼,优选的,四氢呋喃和正庚烷的体积比为1:10。
[0034]
本发明还提供了一种布格替尼的制备方法,包括如下步骤:
[0035]
步骤a,溶剂中,惰性气体保护下,上述布格替尼中间体化合物2或其盐与(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦在酸性条件下,进行取代反应,得化合物3;
[0036][0037]
步骤b,溶剂中,化合物3与氧化试剂反应,得化合物4;
[0038][0039]
步骤c,溶剂中,化合物4与n-甲基哌嗪在还原剂的作用下,进行还原反应,得布格替尼产品,具体反应方程式如下。
[0040][0041]
优选的,步骤a中,所述酸性条件下用到的酸为三氟乙酸、盐酸、硫酸、磷酸、硝酸或对甲苯磺酸。
[0042]
本发明中步骤a中的酸与布格替尼中间体化合物2成盐的酸最好是相同的酸,以减少引入过多的杂质。所述酸与布格替尼中间体化合物2或其盐的摩尔比为1:1.0-2.0。上述酸均为市售化学纯的酸。
[0043]
可选的,所述惰性气体可为本领域常规的惰性气体,优选氮气。
[0044]
优选的,步骤a中,所述溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、正丁醇、异丁醇或叔丁醇。
[0045]
优选的,步骤a中,布格替尼中间体化合物2或其盐与(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦的摩尔比为1:1.1-1.2。
[0046]
可选的,步骤a反应结束后,还可以通过后处理过程进一步纯化产物。后处理过程包括:除去反应体系中的溶剂,萃取,有机相依次用水、和食盐水洗涤,分液,干燥有机相层,脱除萃取溶剂后,加入乙酸乙酯纯化。所述除去反应体系中的溶剂的方法优选减压蒸馏。所述萃取可为本领域常规的萃取,其中,萃取溶剂优选二氯甲烷、水和饱和碳酸钾溶液的混合溶液。后处理过程的条件和步骤可按照常规进行选择。
[0047]
优选的,步骤b中,所述氧化试剂为琼斯试剂、高锰酸钾、氯铬酸吡啶盐或重铬酸吡啶鎓。
[0048]
氧化试剂的加入量以氧化试剂的颜色不褪去时停止加入,停止加入氧化试剂后,继续反应30-35min。氧化反应的温度为20-25℃。
[0049]
优选的,步骤b中,所述溶剂为丙酮、乙腈、二甲基亚砜、n,n-二甲基甲酰胺或n,n-二甲基乙酰胺中的一种或两种。
[0050]
可选的,步骤b反应结束后,还可以通过后处理过程进一步纯化产物。后处理过程包括:萃取,有机相依次经水洗,饱和食盐水洗涤,脱除萃取溶剂即可。其中,所述萃取可为本领域常规的萃取,其中,萃取溶剂优选水、饱和硫代硫酸钠溶液和二氯甲烷的混合溶液。
除去溶剂的方法可为本领域常规的除去溶剂的方法,优选减压蒸馏。
[0051]
优选的,步骤c中,所述溶剂为1,4-二氧六环、二氯甲烷、甲醇、乙醇或异丙醇。
[0052]
优选的,步骤c中,所述还原剂为三乙酰氧基硼氢化钠或氰基硼氢化钠。
[0053]
优选的,步骤c中,还原剂与化合物4的摩尔比为1.5-2.5:1;n-甲基哌嗪与化合物4的摩尔比为1.2-2.0:1。还原反应的温度为15-35℃。
[0054]
可选的,步骤c反应结束后,还可以通过后处理过程进一步纯化产物。后处理过程包括:加水溶解,加入二氯甲烷,调节ph为9-10,分液,水相用二氯甲烷萃取,有机相经水洗、饱和食盐水洗涤后,除去二氯甲烷,所得固体加入乙酸乙酯纯化。纯化后所得粗品加入稀盐酸溶解,调节ph至9-10,析出固体用水洗涤,干燥,得布格替尼产品。
[0055]
本发明中各步骤中的溶剂的用量为不影响反应的进行即可,一般为反应原料质量的5-15倍。
[0056]
本发明提供的布格替尼的制备方法,所选试剂和溶剂均为工业领域常用的试剂,廉价易得,操作安全性高,避免了使用二类溶剂,后处理简单,有效降低了质控难度,同时,本发明制备的中间体化合物2的盐结构稳定,可以长期存储,极大地简化了布格替尼的制备工艺,且整个工艺的反应选择性高,制备的布格替尼中各杂质含量均小于0.05%,总杂含量小于0.1%,布格替尼产品的纯度大于99.9%,总收率可达66%以上,适合大规模工业化生产,具有广阔的应用前景。
具体实施方式
[0057]
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白,以下结合实施例,对本发明进行进一步详细说明。应当理解,此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明,并不用于限定本发明。
[0058]
为了更好的说明本发明,下面通过实施例做进一步的举例说明。
[0059]
实施例1
[0060]
一种布格替尼中间体化合物2的盐的制备方法:
[0061]
向反应瓶中依次加入5-氟-2-硝基苯甲醚17.10g(99.92mmol,1.00eq),4-羟基哌啶11.16g(110.33mmol,1.10eq),二甲基亚砜100ml,碳酸钾27.58g(199.55mmol,2.00eq),混合均匀,升温至60℃,反应5小时,反应完毕后降温至室温,然后向体系中加入水350ml,析出大量固体,抽滤,40℃鼓风干燥过夜,得亮黄色固体23.41g(92.79mmol),即化合物1,收率92.9%。
[0062]
esi-ms:[m+1]
+
理论计算值为253.11,试验测定值为253.10,实际值与理论值相符。
[0063]
向反应瓶中加入化合物1 22.93g(90.89mmol,1.00eq),钯碳2.18g,四氢呋喃150ml,氢气置换反应瓶中空气三次,氢气球压力下,剧烈搅拌条件下,室温反应3.5h,抽滤,滤饼用20ml四氢呋喃淋洗,合并滤液,向滤液中加入三氟乙酸10.35g(90.77mmol,1.00eq),升温至35℃反应1.5h,减压浓缩,残留物中加入100ml四氢呋喃和正庚烷的混合溶液(四氢呋喃和正庚烷的体积比为1:10),搅拌,抽滤,滤饼用30ml正庚烷淋洗,然后将滤饼40℃鼓风干燥过夜,得浅灰色固体28.97g(86.14mmol),即化合物2的三氟乙酸盐,收率94.7%,纯度为99.23%。
[0064]
1
hnmr(500mhz,cdcl
3
):δ8.01(d,j=9.5,1h),δ6.42(d,j=2.5,1h),δ6.33(d,j=33.5,1h),δ3.92(s,3h),δ3.71(m,2h),δ3.20(m,2h),δ2.00(m,2h),δ1.73(m,3h),δ1.34(s,2h)。
[0065]
esi-ms:[m+1]
+
理论计算值为223.14,试验测定值为223.00,实际值与理论值相符。
[0066]
制备化合物2的三氟乙酸盐的反应方程式如下:
[0067][0068]
将本实施例制备的化合物2的三氟乙酸盐避光室温放置30天,颜色无明显加深,经高效液相色谱检测,化合物2的三氟乙酸盐中无明显新增杂质,纯度为99.19%,纯度无明显降低。
[0069]
化合物2的三氟乙酸盐的hplc检测条件为:色谱柱:xbridge phenyl3.5μm,4.6
×
150mm;流动相:流动相a为20mm硫酸钠和5mm己烷磺酸钠溶液(磷酸调节ph至3.3),流动相b为乙腈;柱温:35℃;检测波长246nm;流速:1.0ml/min;化合物2的保留时间在11.5分钟左右。
[0070]
实施例2
[0071]
一种布格替尼的制备方法:
[0072]
向反应瓶中加入上述实施例1制备的化合物2 27.94g(83.08mmol,1.00eq),(2-((2,5-二氯嘧啶-4-基)氨基)苯基)二甲基氧化膦28.89g(91.39mmol,1.10eq),无水乙醇200ml,三氟乙酸9.50g(83.32mmol,1.00eq),氮气保护下,回流反应16h,减压浓缩,残余物中加入二氯甲烷200ml,水100ml,饱和碳酸钾水溶液20ml,震荡,分液,有机相依次经100ml水洗,100ml饱和食盐水洗涤,然后经无水硫酸镁干燥,抽滤,滤液减压浓缩,向所得残余物中加入乙酸乙酯80ml,继续减压浓缩至干,然后再加入乙酸乙酯100ml,搅拌,抽滤,滤饼用乙酸乙酯淋洗,自然风干,得类白色固体37.44g(74.59mmol),即化合物3,收率89.8%。
[0073]
1
hnmr(500mhz,cdcl
3
):δ7.52(s,1h),δ7.42(s,1h),δ7.20(s,1h),δ6.86(s,1h),δ6.70(s,1h),δ6.60(s,1h),δ6.31(s,1h),δ6.10(s,1h),δ4.10(s,2h),δ3.83(s,3h),3.58(s,1h),3.77(m,1h),2.99(m,4h),1.77(m,4h),1.75(s,3h),1.73(s,3h)。
[0074]
esi-ms:[m+1]
+
理论计算值为502.17,试验测定值为502.10,实际值与理论值相符。
[0075]
向反应瓶中加入化合物3 32.32g(64.21mmol,1.00eq),丙酮300ml,控制反应温度20-25℃,滴加琼斯试剂,颜色不褪去时,停止滴加,继续反应30min,加入水200ml,饱和硫代硫酸钠溶液100ml,二氯甲烷萃取(150ml+100ml,2次),合并有机相,100ml水洗,100ml饱和食盐水洗涤,二氯甲烷相经减压浓缩,得产品31.30g(62.60mmol),即化合物4,收率97.5%。
[0076]
esi-ms:[m+1]
+
理论计算值为500.15,试验测定值为500.00,实际值与理论值相
符。
[0077]
向反应瓶中加入化合物4 31.30g(62.60mmol,1.00eq),1,4-二氧六环250ml,n-甲基哌嗪13.80g(137.76mmol,2.20eq),搅拌20min,分批加入三乙酰氧基硼氢化钠33.19g(156.60mmol,2.50eq),加入完毕,室温反应过夜,反应结束后,向体系中加入水350ml,体系溶解,加入二氯甲烷200ml,用10%氢氧化钠调节ph至9-10,震荡,分液,水相用150ml二氯甲烷萃取,合并有机相,有机相依次经150ml水洗,150ml饱和食盐水洗涤,减压浓缩,向残余物中加入乙酸乙酯150ml,升温至50℃,析出大量固体,冷却,抽滤,得布格替尼粗品。
[0078]
向布格替尼粗品中加入1%稀盐酸水溶液200ml,体系溶解,然后用饱和碳酸钾水溶液调节ph至9-10,析出大量固体,室温搅拌1h,抽滤,滤饼水洗(100ml*2),45℃鼓风干燥过夜,得淡黄色粉末31.49g(53.91mmol),即布格替尼产品,收率86.1%,液相纯度>99.93%。
[0079]
1
hnmr(400mhz,cd
3
od):δ8.33(dd,j=4.55,7.98hz,1h),δ8.02(s,1h),δ7.65(d,8.81hz,1h),δ7.62-7.57(m,1h),δ7.52-7.49(m,1h),δ7.26(t,j=7.41hz,1h),δ6.65(d,j=2.50hz,1h),δ6.45(dd,j=2.50,8.81hz,1h),δ3.84(s,3h),δ3.69(d,j=11.58hz,2h),δ2.78-2.67(m,6h),δ2.62-2.41(m,4h),δ2.33-2.39(m,1h),δ2.29(s,3h),δ2.05-1.99(m,2h),δ1.83(d,j=13.16hz,6h),δ1.67-1.66(m,2h)。
[0080]
esi-ms:[m+1]
+
理论计算值为584.26,试验测定值为584.20,实际值与理论值相符。
[0081]
上述反应的方程式如下:
[0082][0083]
以5-氟-2-硝基苯甲醚和4-羟基哌啶为原料,采用本发明限定的其他溶剂、催化剂、氧化试剂、还原试剂以及反应条件(如反应物的比例、温度和时间等),按照上述方法制备布格替尼,均可达到与上述实施例基本相当的技术效果,均可达到总收率大于66%,布格替尼hplc纯度大于99.9%的技术效果。
[0084]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已,并不用以限制本发明,凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等,均应包含在本发明的保护范围之内。
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