α-叠氮苯胺衍生物或α,α的制作方法

α-叠氮苯胺衍生物或
α
,
α
’-
二叠氮衍生物的制造方法
技术领域
[0001]
本发明涉及作为化学产品、原料药等的中间体而有用的α-叠氮苯胺衍生物或α,α
’-
二叠氮衍生物的新的制造方法。


背景技术：

[0002]
苯并咪唑衍生物作为化学产品、原料药的中间体，利用价值非常高。例如下述式(7)所示的苯并咪唑衍生物作为坎地沙坦酯等沙坦类原料药的中间体等，其工业利用价值非常高：
[0003][0004]
(式中，r
6
为碳数1～6的烷基、碳数2～12的烷氧基烷基、碳数7～10的芳烷基或碳数8～11的烷氧基芳烷基，r
7
为碳数1～6的烷基、或碳数1～6的烷氧基。)(例如参见专利文献1～3)。
[0005]
通常，作为前述式(7)所示的苯并咪唑衍生物之一的bim按以下方法合成。
[0006][0007]
首先，从邻苯二甲酸1开始经过3个工序得到2-氨基-3-硝基苯甲酸酯4。接着，将该2-氨基-3-硝基苯甲酸酯4还原得到二氨基体5。进一步将该二氨基体5环化来合成bim。
[0008]
然而，该方法不仅工序长，而且采用在高温下操作危险的酰基叠氮化物的库尔修斯重排(化合物2
→
3)，因此作为工业制造方法并不一定能令人满意。进而，在将前述2-氨基-3-硝基苯甲酸酯4的氨基还原的情况下，在现有技术中，现状是使用昂贵的镍催化剂(参见专利文献1)、钯催化剂(参见专利文献2)、或使用毒性高的锡化合物(参见专利文献3)。
[0009]
为了制造二氨基苯甲酸酯和由前述式(7)所示的苯并咪唑衍生物制造坎地沙坦酯这种原料药，之后需要非常多的工序。因此，期望这些中间体使用尽量廉价且容易操作的试剂来合成。在现有技术中，在这一点上存在改善的余地。
[0010]
非专利文献1公开了一种苯胺衍生物的叠氮化反应，其使用乙酸铜作为催化剂，水溶剂中使用廉价的叠氮化钠和过氧化氢。
[0011]
现有技术文献
[0012]
专利文献
[0013]
专利文献1：国际公开第2006/015134号
[0014]
专利文献2：国际公开第2015/173970号
[0015]
专利文献3：国际公开第2012/018325号
[0016]
非专利文献
[0017]
hongli fang et.al,journal of organic chemistry,2017,82,20，11212-11217


技术实现要素：

[0018]
发明要解决的问题
[0019]
鉴于上述现状，本发明的目的在于提供能够使用更廉价的材料来更简便地制造二氨基苯甲酸酯和苯并咪唑衍生物的方法。
[0020]
用于解决问题的方案
[0021]
本发明人等为了解决上述问题进行了大量的深入研究。结果发现，通过在水、过硫酸盐和铜化合物的存在下使苯胺衍生物与叠氮化剂接触，能够对苯胺衍生物的氨基在α-位的碳导入叠氮基。因此，将上述反应应用于廉价且容易购得的邻氨基苯甲酸酯，结果发现，能够对邻氨基苯甲酸酯的氨基将α-位的碳叠氮化，从而完成了本发明。
[0022]
即，(1)第一本发明为制造α-叠氮苯胺衍生物或α,α
’-
二叠氮衍生物的方法，该方法通过在水、过硫酸盐和铜化合物的存在下使下述式(1)所示的苯胺衍生物与叠氮化剂接触来制造下述式(2)所示的α-叠氮苯胺衍生物或α,α
’-
二叠氮衍生物：
[0023][0024]
(式中，r
1
～r
5
各自独立地为氢原子、卤素原子、硝基、氰基、取代或非取代的碳数1～12的烷基、取代或非取代的碳数1～12的烷氧基、取代或非取代的碳数7～14的芳烷基、取代或非取代的碳数2～13的芳基、取代或非取代的碳数2～7的烷氧基羰基、取代或非取代的碳数1～20的羰基，或者，邻接的基团可以一体化而形成脂肪族烃环、芳香族环或杂环。)
[0025][0026]
(式中，r
1
～r
3
和r
5
分别与前述式(1)的r
1
～r
3
和r
5
含义相同，r
4
为叠氮基(n
3
)或与前述式(1)的r
4
含义相同)。
[0027]
上述第一本发明中，可以适宜地采用以下方式：
[0028]
(1a)前述式(1)所示的苯胺衍生物为下述式(3)所示的邻氨基苯甲酸酯：
[0029][0030]
(式中，r
6
为碳数1～6的烷基、碳数2～12的烷氧基烷基、碳数7～10的芳烷基或碳数8～11的烷氧基芳烷基。)；
[0031]
(1b)前述叠氮化剂为选自叠氮化钠、叠氮化四正丁基铵、叠氮化四甲基铵、叠氮化四乙基铵或叠氮化苄基三乙基铵中的至少一种；
[0032]
(1c)前述过硫酸盐为选自过硫酸钠、过硫酸钾、过硫酸铵、和过硫酸氢钾中的至少一种；
[0033]
(1d)使苯胺衍生物与叠氮化剂接触时的反应液的ph为3.0～7.0；
[0034]
(1e)使苯胺衍生物与叠氮化剂接触时的反应溶剂为水或含水溶剂。
[0035]
(2)第二本发明为制造二氨基苯甲酸酯的方法，该方法将下述式(4)所示的邻氨基苯甲酸酯的叠氮化物还原来制造下述式(5)所示的二氨基苯甲酸酯：
[0036][0037]
(式中，r
6
为碳数1～6的烷基、碳数2～12的烷氧基烷基、碳数7～10的芳烷基或碳数8～11的烷氧基芳烷基。)
[0038][0039]
(式中，r
6
与前述式(4)的r
6
含义相同。)
[0040]
第二本发明优选包括通过上述第一本发明的制造方法来制造前述式(4)的邻氨基苯甲酸酯的叠氮化物的步骤。
[0041]
(3)第三本发明为制造苯并咪唑衍生物的方法，该方法在通过上述第二本发明的制造方法来制造前述式(5)所示的二氨基苯甲酸酯后，在酸的存在下，使所得的该二氨基苯甲酸酯与下述式(6)所示的原酸酯衍生物接触来制造下述式(7)所示的苯并咪唑衍生物：
[0042][0043]
(式中，r
7
为碳数1～6的烷基、或碳数1～6的烷氧基，r
8
为碳数1～6的烷基，彼此可以相同也可以不同。)
[0044][0045]
(式中，r
6
与前述式(3)的r
6
含义相同，r
7
与前述式(6)的r
7
含义相同。)
[0046]
(4)第四本发明为下述式(4)所示的邻氨基苯甲酸酯的叠氮化物：
[0047][0048]
(式中，r
6
为碳数1～6的烷基、碳数2～12的烷氧基烷基、碳数7～10的芳烷基或碳数8～11的烷氧基芳烷基。)。
[0049]
发明的效果
[0050]
根据本发明，能够以廉价且容易购得的苯胺衍生物作为起始原料、以比现有的合成方法短(少)的工序且安全的方法制造α-叠氮苯胺衍生物或α,α
’-
二叠氮衍生物。通过本发明的制造方法制造的α-叠氮苯胺衍生物或α,α
’-
二叠氮衍生物可以作为各种化合物的合成原料使用，因此本发明的工业利用价值非常高。
[0051]
尤其，通过以廉价且容易购得的邻氨基苯甲酸酯作为起始原料、经由α-叠氮苯胺衍生物，能够以比现有的合成方法短(少)的工序制造二氨基苯甲酸酯。根据上述方法，能够安全地得到二氨基苯甲酸酯，而无需经过在高温下操作危险的酰基叠氮化物的库尔修斯重排。
[0052]
通过使所得的前述二氨基苯甲酸酯与原酸酯衍生物反应，能够容易地制造苯并咪唑衍生物。所得的苯并咪唑衍生物可以作为各种化学产品、坎地沙坦酯这种原料药的中间体使用，因此本发明的工业利用价值非常高。
具体实施方式
[0053]
本发明为α-叠氮苯胺衍生物或α,α
’-
二叠氮衍生物的制造方法，该方法通过在水、过硫酸盐和铜化合物的存在下使前述式(1)所示的苯胺衍生物与叠氮化剂接触，从而在苯胺衍生物的氨基的α-位的碳导入叠氮基。为了在苯胺衍生物中导入叠氮基，将苯胺衍生物、叠氮化剂、水、过硫酸盐和铜化合物混合即可。
[0054]
以下，按顺序进行说明。
[0055]
<α-叠氮苯胺衍生物或α,α
’-
二叠氮衍生物的制造方法>
[0056]
[原料化合物]
[0057]
(苯胺衍生物)
[0058]
在本发明中，作为原料使用的苯胺衍生物为下述式(1)：
[0059][0060]
所示的化合物。
[0061]
前述式(1)中，r
1
～r
5
各自独立地为氢原子、取代或非取代的碳数1～12的烷基、取代或非取代的碳数1～12的烷氧基、取代或非取代的碳数7～14的芳烷基、取代或非取代的碳数2～13的芳基、取代或非取代的碳数2～7的烷氧基羰基。此外，r
1
～r
5
可以为硝基、卤素基团、氰基、取代或非取代的碳数1～20的羰基。作为上述取代基，可列举出：碳数1～5的烷氧基、碳数2～10的二烷基氨基、碳数2～10的酰基氨基、碳数2～10的酯基、硝基、卤素基团等。上述芳烷基、芳基除了包括具有芳香族烃环基作为环结构的芳烷基、芳基以外，还包括具有呋喃基、噻吩基、三唑基等杂环的杂芳烷基、杂芳基。
[0062]
需要说明的是，在前述式(1)中的r
4
为氢原子的情况下，r
4
相对于苯胺衍生物的氨基也位于α-位，因此通过以该苯胺衍生物作为合成原料进行本发明的制造方法，能够得到符合原料的用量的规定量的α,α
’-
二叠氮衍生物。
[0063]
此外，上述式(1)中的r
1
～r
5
例如可以以r
1
与r
2
、r
2
与r
3
的方式由邻接的基团一体化而形成脂肪族烃环、芳香族环或杂环。
[0064]
作为形成环的构成原子，除了碳原子以外，还可以包含氮原子、氧原子、硫原子、磷原子。此外，作为形成环的构成原子的数量(不包括苯胺衍生物的苯环骨架的碳原子的数量)，考虑到工业上可以购得等方面的话，优选为1～5。
[0065]
此外，从可以作为坎地沙坦酯的原料使用的角度来看，作为前述苯胺衍生物，特别优选下述式(3)：
[0066][0067]
所示的邻氨基苯甲酸酯。
[0068]
在此，前述式(3)中，r
6
为碳数1～6的烷基、碳数2～12的烷氧基烷基、碳数7～10的芳烷基或碳数8～11的烷氧基芳烷基。当中，要想作为各种物质、原料药的中间体使用，优选为碳数1～5的烷基。此外，在r
6
为碳数1～5的烷基的情况下，可以适宜地使用该化合物作为坎地沙坦酯的原料。
[0069]
式(3)所示的邻氨基苯甲酸酯可以使用市售的产品。此外，可以利用公知的方法来制造。
[0070]
(叠氮化剂)
[0071]
在本发明中，通过叠氮化剂在前述式(1)所示的苯胺衍生物中导入叠氮基，制造作为下述式(2)所示的苯胺衍生物的叠氮化物的α-叠氮苯胺衍生物或α,α
’-
二叠氮衍生物：
[0072][0073]
(式中，r
1
～r
3
和r
5
分别与前述式(1)的r
1
～r
3
和r
5
含义相同，r
4
为叠氮基(n
3
)或与前述式(1)的r
4
含义相同)。
[0074]
在本发明中使用的叠氮化剂可以没有限制地使用公知的叠氮化剂。
[0075]
作为叠氮化剂，具体可列举出：叠氮化锂(lin
3
)、叠氮化钠(nan
3
)、叠氮化钾(kn
3
)、叠氮化铯(csn
3
)、叠氮化铷(rbn
3
)等无机叠氮化物；三甲基甲硅烷基叠氮化物(tmsn
3
)、苯磺酰基叠氮化物(phso
2
n
3
)、对甲苯磺酰基叠氮化物(p-tolso
2
n
3
)、二苯基磷酰基叠氮化物(dppa)、叠氮化四正丁基铵、叠氮化四甲基铵、叠氮化四乙基铵和叠氮化苄基三乙基铵等有机叠氮化物等。
[0076]
上述叠氮化剂当中，从工业上可以购得的方面、收率、安全性和价格的角度来看，优选为选自叠氮化钠、叠氮化四正丁基铵、叠氮化四甲基铵、叠氮化四乙基铵和叠氮化苄基三乙基铵中的至少一种。
[0077]
叠氮化剂的用量并没有特别限制。要想为了提高安全性和削减成本而减小用量、以及实现高的转化率，相对于前述苯胺衍生物1摩尔，优选使用1～10摩尔的叠氮化剂，更优选使用1～5摩尔，进一步优选使用1～3摩尔。
[0078]
在本发明中，基于叠氮化剂的叠氮化在水、过硫酸盐和铜化合物的存在下进行。
[0079]
(过硫酸盐)
[0080]
在本发明中，与叠氮化剂一起存在的过硫酸盐没有特别限制。作为过硫酸盐，可列举出：过硫酸钠、过硫酸钾、过硫酸铵、过硫酸氢钾或oxone(过氧单硫酸盐)等。这些过硫酸盐当中，从收率、成本和安全性的角度来看，优选为选自过硫酸钠、过硫酸钾、过硫酸铵和过硫酸氢钾中的至少一种。
[0081]
过硫酸盐的用量并没有特别限制。为了进行后述的铜化合物的催化剂的氧化再生和苯环的氧化等叠氮化反应，相对于前述苯胺衍生物1摩尔，优选使用1～10摩尔的过硫酸盐，更优选使用1～4摩尔，进一步优选使用1～2摩尔。
[0082]
(铜化合物)
[0083]
在本发明中，与叠氮化剂一起存在的铜化合物没有特别限制。可列举出：氯化铜(i)(cucl)、氯化铜(ii)(cucl
2
)、溴化铜(i)(cubr)、溴化铜(ii)(cubr
2
)、碘化铜(i)(cui)、碘化铜(ii)(cui
2
)，乙酸铜(i)(cuoac)、乙酸铜(ii)(cu(oac)
2
)、硝酸铜(ii)(cu(no
3
)
2
)、硫酸铜(ii)(cuso
4
)等铜盐，氧化铜(i)(cu
2
o)、氧化铜(ii)(cuo)等铜氧化物，三氟甲磺酸铜(ii)(cu(otf)
2
)、苯甲酸铜(i)(cuobz)、苯甲酸铜(ii)(cu(obz)
2
)等有机铜盐，以及这些铜盐的水合物或溶剂化物等。其中，从收率、成本的角度来看，铜化合物优选为乙酸铜(ii)或硫酸铜(ii)、或它们的水合物。
[0084]
铜化合物的用量并没有特别限制。为了提高转化率，相对于前述苯胺衍生物1摩尔，按铜化合物计，铜化合物优选使用0.001～4摩尔，更优选使用0.001～2摩尔，进一步优
选使用0.05～1摩尔。
[0085]
(水)
[0086]
在本发明中，与叠氮化剂一起存在的水是为了溶解叠氮化剂和铜化合物、提高反应速度而使用的。水的用量并没有特别限制，可以如后所述地以反应溶剂的形式使用水。为了提高从苯胺衍生物到α-叠氮苯胺衍生物或α,α
’-
二叠氮衍生物的转化率，相对于前述苯胺衍生物1质量份，优选使用1～1000质量份的水，更优选使用5～500质量份，进一步优选使用10～100质量份。在使用后述的有机溶剂的情况下，以有机溶剂/水的容量比为0.1～10的方式使用水即可。
[0087]
[制造α-叠氮苯胺衍生物或α,α
’-
二叠氮衍生物时的反应条件]
[0088]
(反应溶剂)
[0089]
在本发明中，为了制造α-叠氮苯胺衍生物或α,α
’-
二叠氮衍生物，在水、过硫酸盐和铜化合物的存在下使前述苯胺衍生物与叠氮化剂接触。此时，优选将前述苯胺衍生物与叠氮化剂在反应溶剂中搅拌混合，使两者充分接触。在本发明中，所使用的反应溶剂只要为不对前述苯胺衍生物、叠氮化剂、过硫酸盐和铜化合物产生不良影响、可顺利进行苯胺衍生物的叠氮化物的制造的溶剂，则并没有特别限制。作为反应溶剂，考虑到前述苯胺衍生物、叠氮化剂、过硫酸盐、铜化合物和所得的α-叠氮苯胺衍生物或α,α
’-
二叠氮衍生物的溶解度、稳定性、反应性、成本、安全性等方面的话，可列举出：水；乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯等乙酸酯类；乙腈、丙腈等脂肪族腈类；四氢呋喃(thf)、2-甲基四氢呋喃(2-甲基thf)、1,4-二噁烷、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚等醚类；丙酮、二乙基酮、甲乙酮等酮类；二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯等卤代烃类；甲苯、二甲苯等芳香族烃；己烷、庚烷等脂肪族烃；二甲基亚砜(dmso)等非质子性极性溶剂等。这些溶剂也可以以混合溶剂或含水溶剂的形式使用。
[0090]
这些当中，要想提高所得的α-叠氮苯胺衍生物或α,α
’-
二叠氮衍生物的纯度、收率，优选使用水、乙腈、乙酸乙酯、甲苯、二氯甲烷、dmso或它们的混合溶剂或含水溶剂。
[0091]
在本发明中，在使用反应溶剂的情况下，优选使用各成分能够充分混合的量。具体而言，相对于前述苯胺衍生物，优选使用1～100倍容量的反应溶剂，更优选使用1～50倍容量，进一步优选使用2～30倍容量。需要说明的是，在作为反应溶剂使用混合溶剂的情况下，混合溶剂的总量满足前述范围即可。
[0092]
(向反应体系内导入原料的方法)
[0093]
在本发明中，将前述苯胺衍生物、叠氮化剂、水、过硫酸盐、铜化合物和反应溶剂导入到反应体系内(反应容器内等进行反应的场所)的方法并没有特别限制。即，可以是任何导入顺序，而为了促进铜盐与氨基的配位，优选预先向反应体系内投加反应溶剂和苯胺衍生物，向其中导入铜化合物并搅拌、混合后，添加叠氮化剂并搅拌、混合，然后导入过硫酸盐。预先向反应体系内投加反应溶剂和苯胺衍生物，向其中导入铜化合物并搅拌、混合后，可以同时导入叠氮化剂和过硫酸盐。过硫酸盐根据需要，可以溶于水再导入到体系内。
[0094]
在上述添加方法中，作为从导入铜化合物起到添加叠氮化剂为止的时间，优选为0～2小时，更优选采用5分钟～1小时。此外，作为从添加叠氮化剂起到导入过硫酸盐为止的时间，优选为0～2小时，更优选采用5分钟～1小时。进而，过硫酸盐优选用0～10小时添加，更优选采用10分钟～5小时。
[0095]
此外，关于反应时的反应液的ph，从过硫酸盐或叠氮化剂的活性、作为原料的苯胺衍生物和作为产物的叠氮化物的稳定性等的角度来看，更优选ph为3.0～7.0，更优选ph为3.5～6.0，进一步优选ph为3.5～5.0。ph在添加过硫酸盐之前在上述范围即可，而添加过硫酸盐后，随着反应进行，ph向酸性侧变化，因此与反应的进行相应地确认ph，添加碱水溶液，一边进行调节使其为上述ph范围一边进行反应即可。
[0096]
(反应温度)
[0097]
反应温度根据所使用的溶剂来适当确定即可。具体而言，优选为-30℃以上且为包含前述苯胺衍生物、叠氮化剂、过硫酸盐和铜化合物的状态的反应溶剂的回流温度以下。更具体而言，优选为-30℃以上且100℃以下，更优选为10℃以上且80℃以下，特别优选为20℃以上且60℃以下。通过在该温度下实施反应，能够促进反应并且抑制产物的分解，以更高收率取得更高纯度的α-叠氮苯胺衍生物或α,α
’-
二叠氮衍生物。
[0098]
(其他条件)
[0099]
在本发明中，其他反应条件优选采用以下条件。反应时间根据前述苯胺衍生物的消耗量、前述α-叠氮苯胺衍生物或α,α
’-
二叠氮衍生物的生成量、反应的规模等来适当确定即可，通常为10分钟以上且48小时以下即可，优选为1小时以上且24小时以下。
[0100]
在本发明中，反应气氛的条件并没有特别限制，可以为空气气氛下、非活性气体气氛下、或氢气气氛下的任一种气氛下。当中，考虑到抑制湿气的混入等的话，优选为氮气等非活性气氛下。
[0101]
此外，反应体系内可以为大气压下、加压下、减压下的任一种。当中，优选为大气压下的实施。
[0102]
通过在如上所述的条件下实施反应，能够得到前述α-叠氮苯胺衍生物或α,α
’-
二叠氮衍生物。
[0103]
(α-叠氮苯胺衍生物或α,α
’-
二叠氮衍生物的纯化-取出方法)
[0104]
通过前述反应条件得到的α-叠氮苯胺衍生物或α,α
’-
二叠氮衍生物优选通过以下方法从反应体系内取出。具体而言，优选使乙酸乙酯、氯仿、二氯甲烷这种水难溶性有机溶剂与所得的反应溶液接触，用该水难溶性有机溶剂提取前述α-叠氮苯胺衍生物或α,α
’-
二叠氮衍生物。然后，优选用水洗涤包含前述α-叠氮苯胺衍生物或α,α
’-
二叠氮衍生物的水难溶性有机溶剂，将铜盐、无机盐去除。
[0105]
此外，所得的α-叠氮苯胺衍生物或α,α
’-
二叠氮衍生物也可以通过柱分离、重结晶等公知的方法来进一步高纯度化。
[0106]
<由邻氨基苯甲酸酯的叠氮化物制造二氨基苯甲酸酯的方法>
[0107]
在本发明中，可以通过用后述的方法将邻氨基苯甲酸酯的叠氮化物还原来制造二氨基苯甲酸酯。
[0108]
此外，在上述<α-叠氮苯胺衍生物或α,α
’-
二叠氮衍生物的制造方法>中，在作为苯胺衍生物使用邻氨基苯甲酸酯的情况下，可得到邻氨基苯甲酸酯的叠氮化物，可以将其还原来制造二氨基苯甲酸酯。邻氨基苯甲酸酯的叠氮化物的还原可以没有特别限制地采用公知的还原方法。具体而言，可以通过如下操作将邻氨基苯甲酸酯的叠氮化物还原：使邻氨基苯甲酸酯的叠氮化物与氢、甲酸或甲酸铵、或者锌粉接触；或使邻氨基苯甲酸酯的叠氮化物与膦接触来形成邻氨基苯甲酸酯的亚氨基正膦后水解等。
[0109]
(使用氢的叠氮化物的还原方法)
[0110]
在本发明中，作为为了将邻氨基苯甲酸酯的叠氮化物还原而与氢接触的方法，可列举出：使氢气在钯碳、钯黑等钯催化剂或雷尼镍等镍催化剂等催化剂的存在下与邻氨基苯甲酸酯的叠氮化物接触的方法。
[0111]
氢气以1个大气压～100个大气压的压力范围供给邻氨基苯甲酸酯的叠氮化物的溶剂即可，优选为1～80个大气压，更优选为1～50个大气压。
[0112]
催化剂的用量并没有特别限制，相对于邻氨基苯甲酸酯的叠氮化物1摩尔，按催化剂中的金属原子换算计，优选为0.0001～10摩尔，更优选为0.0005～5摩尔，进一步优选为0.001～2摩尔。
[0113]
在本发明中，要想为了进行前述还原而使邻氨基苯甲酸酯的叠氮化物与氢接触，优选将两者搅拌混合。在进行搅拌混合时，优选实施溶剂中的还原。作为所使用的溶剂，只要不对还原反应产生影响，则并没有特别限制。具体可列举出：甲醇、乙醇、异丙醇等醇、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷(dme)、thf、水或水与前述溶剂的混合溶剂。
[0114]
进行还原反应时的温度并没有特别限制，优选为0～120℃，进一步优选为20～100℃。反应时间也并没有特别限制，根据从邻氨基苯甲酸酯的叠氮化物到二氨基苯甲酸酯的转化率来适当确定即可。气氛也并没有特别限制，可以为空气气氛下或非活性气体气氛下的任一种气氛下。当中，考虑到操作性等的话，优选为空气气氛下。
[0115]
(使用甲酸或甲酸铵的叠氮化物的还原方法)
[0116]
在本发明中，在使邻氨基苯甲酸酯的叠氮化物与甲酸或甲酸铵接触来进行还原的情况下，甲酸或甲酸铵的用量并没有特别限制，相对于邻氨基苯甲酸酯的叠氮化物1摩尔，优选为1～100摩尔，更优选为1～50摩尔，进一步优选为1～10摩尔。
[0117]
要想使邻氨基苯甲酸酯的叠氮化物与甲酸或甲酸铵接触，优选将两者搅拌混合。在进行搅拌混合时，优选在溶剂中实施它们的接触。作为所使用的溶剂，只要不对还原反应产生影响，则并没有特别限制。具体可列举出：甲醇、乙醇、异丙醇等醇、1,4-二噁烷、1,2-二甲氧基乙烷(dme)、thf、水或水与前述溶剂的混合溶剂。
[0118]
进行还原反应时的温度并没有特别限制，优选为0～120℃，进一步优选为20～100℃。反应时间也并没有特别限制，根据从邻氨基苯甲酸酯的叠氮化物到二氨基苯甲酸酯的转化率来适当确定即可。气氛也并没有特别限制，可以为空气气氛下或非活性气体气氛下的任一种气氛下。当中，考虑到操作性等的话，优选为空气气氛下。
[0119]
(使用锌的叠氮化物的还原方法)
[0120]
在本发明中，在使邻氨基苯甲酸酯的叠氮化物与锌粉接触来进行还原的情况下，在氯化铵、盐酸或硫酸等酸性物质的存在下使邻氨基苯甲酸酯的叠氮化物与锌粉接触。作为酸性物质，优选氯化铵。
[0121]
锌粉的用量并没有特别限制，相对于邻氨基苯甲酸酯的叠氮化物1摩尔，优选为1～10摩尔，更优选为1～8摩尔，进一步优选为1～5摩尔。作为酸性物质使用氯化铵时，相对于锌粉1摩尔，氯化铵的用量优选为1～10摩尔。
[0122]
与利用氢进行还原的情况同样，邻氨基苯甲酸酯的叠氮化物、锌粉和酸性物质优选在溶剂中进行搅拌混合。作为所使用的溶剂，只要不对还原反应产生影响，则并没有特别限制。具体可列举出：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙腈、甲醇、乙醇、
丙醇、异丙醇、丁醇、2-丁醇、叔丁醇、thf、2-甲基thf、1,4-二噁烷、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚、丙酮、二乙基酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯、甲苯、dmso、水或这些溶剂的混合溶剂。当中，从反应加速性、成本、安全性等角度来看，优选使用乙醇与水的混合溶剂。
[0123]
相对于邻氨基苯甲酸酯的叠氮化物，溶剂优选使用1～200倍容量，更优选使用1～100倍容量，进一步优选使用1～50倍容量。
[0124]
将邻氨基苯甲酸酯的叠氮化物、锌粉、酸性物质和反应溶剂导入到反应体系内(反应容器内等进行反应的场所)的方法并没有特别限制。即，可以为任何导入顺序。例如，可以预先向反应体系内投加邻氨基苯甲酸酯的叠氮化物和酸性物质，向其中导入溶剂并溶解后，导入锌粉来开始还原反应。
[0125]
进行基于锌粉的还原反应时的温度并没有特别限制，优选为0～150℃，进一步优选为10～100℃。反应时间也并没有特别限制，优选为0.5～24小时，进一步优选为1～17小时。气氛也并没有特别限制，可以为空气气氛下或非活性气体气氛下的任一种气氛下。当中，考虑到操作性等的话，优选为空气气氛下。
[0126]
反应结束后，将残渣滤出，对滤液进行水洗，由此可以得到二氨基苯甲酸酯。
[0127]
(使用膦的叠氮化物的还原方法)
[0128]
在本发明中，从邻氨基苯甲酸酯的叠氮化物到二氨基苯甲酸酯的还原反应通过使邻氨基苯甲酸酯的叠氮化物与膦接触来得到邻氨基苯甲酸酯的亚氨基正膦后将该亚氨基正膦水解来进行。
[0129]
作为膦，可列举出：三苯基膦(pph
3
)等芳香族膦、三丁基膦等烷基膦。从反应性、成本、安全性的角度来看，优选使用三苯基膦。
[0130]
三苯基膦的用量并没有特别限制，相对于邻氨基苯甲酸酯的叠氮化物1摩尔，优选为1～10摩尔，更优选为1～8摩尔，进一步优选为1～5摩尔。
[0131]
在使邻氨基苯甲酸酯的叠氮化物与膦接触时，优选将它们在溶剂中搅拌混合。作为所使用的溶剂，只要不对还原反应产生影响，则并没有特别限制。具体可列举出：乙酸乙酯、乙酸甲酯、乙酸丁酯、乙酸异丙酯、乙腈、丙腈、thf、2-甲基thf、1,4-二噁烷、叔丁基甲基醚、二甲氧基乙烷、二乙二醇二甲醚、丙酮、二乙基酮、甲乙酮、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、氯苯、甲苯、二甲苯、己烷、庚烷、dmso、水或这些溶剂的混合溶剂。当中，从收率、成本、安全性的角度来看，优选使用水、或thf与水的混合溶剂。
[0132]
相对于邻氨基苯甲酸酯的叠氮化物，溶剂优选使用1～200倍容量，更优选使用1～100倍容量，进一步优选使用1～50倍容量。
[0133]
进行还原反应时的温度并没有特别限制，优选为0～120℃，进一步优选为10～100℃。反应时间也并没有特别限制，优选为0.1～48小时，进一步优选为1～24小时。气氛也并没有特别限制，可以为空气气氛下或非活性气体气氛下的任一种气氛下。当中，考虑到操作性等的话，优选为空气气氛下。
[0134]
接着，将通过上述邻氨基苯甲酸酯的叠氮化物与膦的反应所得的亚氨基正膦水解，合成二氨基苯甲酸酯。所得的亚氨基正膦可以分离再进行水解，也可以不分离而以存在于反应液中的状态进行水解。
[0135]
亚氨基正膦的水解可以通过使亚氨基正膦与酸接触来进行。
[0136]
作为水解所使用的酸，没有特别限制，可列举出公知的酸。从收率、成本、安全性的角度来看，优选盐酸、硫酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、磷酸，更优选盐酸。
[0137]
酸的添加量没有特别限制，优选使反应液的ph为4以下来对亚氨基正膦进行水解。
[0138]
要想为了进行水解而使亚氨基正膦与酸接触，优选将两者搅拌混合，在进行搅拌混合时，优选在溶剂中实施。在不分离亚氨基正膦、接着邻氨基苯甲酸酯的叠氮化物与膦的反应进行水解的情况下，向反应后的溶液中加入酸即可。在分离亚氨基正膦进行水解的情况下，作为所使用的溶剂，可以使用和邻氨基苯甲酸酯的叠氮化物与膦的反应中使用的溶剂相同的溶剂。
[0139]
在水解时需要存在水，作为溶剂使用水或水与其他溶剂的混合溶剂。在接着邻氨基苯甲酸酯的叠氮化物与膦的反应进行水解的情况且溶剂中不含水的情况下，在水解时另行添加水即可。水的添加量没有特别限制，相对于亚氨基正膦，优选为0.01～200倍容量。
[0140]
进行水解时的温度并没有特别限制，优选为10～150℃，进一步优选为20～120℃。反应时间也并没有特别限制，优选为0.5～48小时，进一步优选为1～24小时。气氛也并没有特别限制，可以为空气气氛下或非活性气体气氛下的任一种气氛下。当中，考虑到操作性等的话，优选为空气气氛下。
[0141]
用碱使水解结束后的反应液呈碱性后，通过进行溶剂提取等，可以得到二氨基苯甲酸酯。
[0142]
通过上述邻氨基苯甲酸酯的叠氮化物的还原而得到的二氨基苯甲酸酯也可以通过重结晶、柱分离等公知的方法来进一步高纯度化。
[0143]
<由二氨基苯甲酸酯制造苯并咪唑衍生物的方法>
[0144]
对使上述得到的二氨基苯甲酸酯与原酸酯衍生物在酸的存在下接触来制造苯并咪唑衍生物的方法进行说明。基于二氨基苯甲酸酯与原酸酯衍生物的接触的苯并咪唑衍生物的合成反应本身是公知的，可以采用专利文献1等记载的方法。
[0145]
(原酸酯衍生物)
[0146]
在本发明中，与前述二氨基苯甲酸酯反应的原酸酯衍生物由下述式(6)：
[0147][0148]
表示。
[0149]
前述式中，r
7
为碳数1～6的烷基或碳数1～6的烷氧基。在r
7
为烷氧基的情况下，为具有4个烷氧基的化合物。r
7
当中，要想将所得的苯并咪唑衍生物作为坎地沙坦酯的中间体使用，优选为乙氧基。r
8
为碳数1～6的烷基，彼此可以相同或不同。这种原酸酯衍生物可以使用市售的产品。
[0150]
在前述二氨基苯甲酸酯与前述原酸酯衍生物的反应中，该原酸酯衍生物的用量并没有特别限制，相对于前述二氨基苯甲酸酯1摩尔，优选采用0.5～10摩尔，进一步优选采用0.95～2摩尔。
[0151]
(酸)
[0152]
前述二氨基苯甲酸酯与前述原酸酯衍生物的反应在酸的存在下进行，该酸并没有
特别限制，可以使用盐酸、硫酸等无机酸、甲酸、乙酸、甲磺酸、对甲苯磺酸等有机酸，当中，出于操作的容易性，优选使用乙酸等有机酸。此时，也可以将所使用的酸作为反应溶剂。
[0153]
酸的用量并没有特别限制，在使用酸作为反应溶剂的情况下，过量加入即可。不过，考虑到反应后的后处理等的话，相对于前述二氨基苯甲酸酯1g，优选使用0.5～10ml的酸，更优选使用0.5～5ml。此外，在作为反应溶剂使用有机溶剂的情况下，考虑到反应进行性、后处理等的话，相对于前述二氨基苯甲酸酯1摩尔，优选采用0.1～10摩尔，进一步优选采用0.5～3摩尔。
[0154]
(苯并咪唑衍生物的制造条件)
[0155]
在本发明的苯并咪唑衍生物的制造方法中，使前述二氨基苯甲酸酯与前述原酸酯衍生物在酸的存在下接触。
[0156]
在作为反应溶剂使用有机溶剂的情况下，有机溶剂只要不对前述二氨基苯甲酸酯、前述酸和前述原酸酯衍生物产生不良影响，则并没有特别限制。不过，为了提高反应温度、缩短反应时间、使后处理容易，反应溶剂优选为乙酸乙酯、甲苯、四氢呋喃(thf)等，特别优选为甲苯。
[0157]
在前述二氨基苯甲酸酯与前述原酸酯衍生物的反应中，发生氨基与烷氧基的缩合反应，接着，发生环化反应，得到下述式(7)所示的苯并咪唑衍生物：
[0158][0159]
(式中，r
6
与前述式(3)的r
6
含义相同，r
7
与前述式(6)的r
7
含义相同。)。
[0160]
在本反应中，反应温度根据所设定的反应条件来适当确定即可，优选为0～150℃，更优选为10～100℃，特别优选为10～50℃。通过满足该范围，能够减少反应中副产的杂质量。此外，反应时间为0.5～5小时即充分。气氛也没有特别限制，为空气气氛下即可。进而，在减压下、加压下、大气压下的任一种状态下均可以进行反应。
[0161]
所得的苯并咪唑衍生物用公知的方法从反应体系内取出即可。此外，该苯并咪唑衍生物可以用公知的方法纯化。
[0162]
此外，所得的苯并咪唑衍生物可以适宜地作为坎地沙坦酯这种沙坦类原料药的中间体(原料)使用。
[0163]
<邻氨基苯甲酸酯的叠氮化物>
[0164]
本发明的邻氨基苯甲酸酯的叠氮化物由下述式(4)表示。
[0165][0166]
(式中，r
6
与前述式(3)的r
6
含义相同。)
[0167]
邻氨基苯甲酸酯的叠氮化物在制造上述苯并咪唑衍生物的情况下，可以适宜地作为中间体(原料)使用。
[0168]
邻氨基苯甲酸酯的叠氮化物例如可以通过与在上述<α-叠氮苯胺衍生物或α,α
’-
二叠氮衍生物的制造方法>中作为苯胺衍生物使用下述式(3)所示的邻氨基苯甲酸酯时同样的操作来制造。
[0169][0170]
(式中，r
6
与前述式(3)的r
6
含义相同。)
[0171]
实施例
[0172]
以下给出实施例对本发明进行详细说明，但这些是具体例子，本发明不受它们的限定。
[0173]
需要说明的是，实施例中的纯度评价用使用以下的高效液相色谱(hplc)的方法进行。
[0174]
<hplc的测定条件>
[0175]
装置：高效液相色谱(hplc)
[0176]
检测器：紫外吸光光度计(测定波长：254nm)
[0177]
色谱柱：xbridge c18、内径4.6mm、长度15cm(粒径5μm)
[0178]
(waters corp制造)
[0179]
柱温：30℃恒定
[0180]
样品温度：25℃恒定
[0181]
流速：1.0ml/min
[0182]
测定时间：20分钟
[0183]
移动相a：乙腈
[0184]
移动相b：水
[0185]
移动相的送液：根据测定对象将移动相a、b的混合比改变如下来进行浓度梯度控制。
[0186]
测定对象：2,3-二氨基苯甲酸甲酯
[0187]
2-乙氧基-1h-苯并咪唑-7-甲酸甲酯
[0188]
移动相a、b的混合比：20-100％乙腈(0-20min)
[0189]
在上述条件下，2,3-二氨基苯甲酸甲酯(前述二氨基苯甲酸酯)在约5.9分钟、2-乙氧基-1h-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(前述苯并咪唑衍生物)在约7.3分钟确认到峰。
[0190]
测定对象：邻氨基苯甲酸甲酯
[0191]
3-叠氮基邻氨基苯甲酸酯
[0192]
移动相a、b的混合比：50-100％乙腈(0-20min)
[0193]
在上述条件下，邻氨基苯甲酸甲酯(前述邻氨基苯甲酸酯)在约3.7分钟、3-叠氮基邻氨基苯甲酸酯(前述邻氨基苯甲酸酯的叠氮化物)在约5.8分钟确认到峰。
[0194]
在以下实施例中，前述邻氨基苯甲酸酯、前述邻氨基苯甲酸酯的叠氮化物、前述二氨基苯甲酸酯、前述苯并咪唑衍生物的各纯度全部为在上述条件下测得的各化合物的峰面积值相对于全部峰的面积值(排除来源于溶剂的峰)的总和的比例。
[0195]
在实施例1～15中，通过下述式的叠氮化反应进行3-叠氮基邻氨基苯甲酸甲酯的
合成(在实施例1～15中简称为“合成”)。
[0196][0197]
[实施例1](使用乙酸铜(ii)一水合物的合成)
[0198]
在25℃下向乙酸铜(ii)一水合物(0.17g、0.85mmol)中加入水(10ml)将其溶解。向该溶液中加入邻氨基苯甲酸甲酯(0.5g、3.30mmol)和乙腈(20ml)，在40℃下搅拌10分钟。向其中加入叠氮化钠(0.43g、6.61mmol)并搅拌10分钟。向其中加入乙酸(1ml左右)，将反应液的ph调节至5.8后在40℃下搅拌5分钟。在该温度下向该混合物中一次性加入过硫酸钠(1.18g、4.96mmol)并搅拌3小时。在此期间，反应液的ph缓慢变为酸性，在ph变为4.0左右的时刻加入24％氢氧化钠水溶液，将ph维持在4.0～4.5。
[0199]
反应结束后，将反应液冷却至15℃以下，加入硫代硫酸钠直至碘淀粉纸的显色消失为止，然后用浓盐酸将ph调节至0.5。通过对有机层和水层进行hplc分析，发现反应液中包含3-叠氮基邻氨基苯甲酸甲酯(469mg、73.9％)。
[0200]
向反应液中加入乙酸乙酯(200ml)并进行过滤。将滤液浓缩后，用硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝20：1)进行纯化，由此以晶体的形式得到3-叠氮基邻氨基苯甲酸甲酯(446mg、70.2％)。3-叠氮基邻氨基苯甲酸甲酯的分析值如下。
[0201]
熔点61～63℃
[0202]
ir(kbr)2116,1685cm-1
[0203]
1
h-nmr(cdcl
3
)δ3.85(s,3h),6.00(brs,2h),6.5-6.90(m,1h),7.00-7.40(m,1h),7.60-7.90(m,1h)
[0204]
13
c-nmr(cdcl
3
)168.2,142.6,127.6,125.9,122.0,115.5,111.4,51.8
[0205]
[实施例2](使用硫酸铜(ii)五水合物的合成)
[0206]
在室温下向硫酸铜(ii)五水合物(0.21g、0.84mmol)中加入水(8ml)将其溶解。向该溶液中加入邻氨基苯甲酸甲酯(0.5g、3.30mmol)、乙腈(20ml)，在40℃下搅拌10分钟。在40℃下向该溶液中加入叠氮化钠(0.43g、6.61mmol)并搅拌10分钟。在40℃下向该反应液中加入20％硫酸，将反应液的ph调节至5.0，在该温度下搅拌5分钟。在40℃下一边用24％氢氧化钠水溶液将反应液的ph调节至4.0～5.0，一边向该反应液中滴加将过硫酸钠(1.18g、4.96mmol)溶于水(3ml)而得的溶液。
[0207]
滴加结束后，将反应液搅拌1小时。将该反应液冷却至15℃以下，加入硫代硫酸钠直至碘淀粉纸的显色消失为止，然后加入浓盐酸，将ph调节至0.5。通过对所得的混合液进行hplc分析，发现含有3-叠氮基邻氨基苯甲酸甲酯(451mg、71.1％)。
[0208]
[实施例3](叠氮化的反应中不调节ph进行叠氮化反应的合成)
[0209]
在实施例1中作为溶剂使用水(5ml)、乙腈(5ml)，将添加过硫酸钠之前的反应液的ph调节至5.8后，不将ph调节至规定范围，在25℃下反应17小时，除此之外，进行与实施例1相同的投加、反应处理。用hplc分析处理液，结果发现反应液中包含3-叠氮基邻氨基苯甲酸甲酯(178mg、28.2％)。
[0210]
[实施例4](使用过硫酸铵的合成)
[0211]
在实施例3中使用过硫酸钠代替过硫酸铵，除此之外，进行与实施例3相同的投加、后处理。用hplc分析处理液，结果发现反应液中包含3-叠氮基邻氨基苯甲酸甲酯(143mg、22.6％)。
[0212]
[实施例5](在反应液的ph 3.0～3.5下进行的合成)
[0213]
在实施例1中作为溶剂使用乙腈(10ml)、水(5ml)，加入24％氢氧化钠水溶液将反应液的ph维持在3.0～3.5。除此之外，进行与实施例1相同的投加、反应处理。用hplc分析处理液，结果发现反应液中包含3-叠氮基邻氨基苯甲酸甲酯(335mg、52.9％)。
[0214]
[实施例6](在反应液的ph 3.5～4.0下进行的合成)
[0215]
在实施例1中作为溶剂使用乙腈(10ml)、水(5ml)，加入24％氢氧化钠水溶液将反应液的ph维持在3.5～4.0。除此之外，进行与实施例1相同的投加、反应处理。用hplc分析处理液，结果发现反应液中包含3-叠氮基邻氨基苯甲酸甲酯(417mg、65.8％)。
[0216]
[实施例7](在反应液的ph 4.0～5.0下进行的合成)
[0217]
在实施例1中作为溶剂使用乙腈(10ml)、水(5ml)，加入24％氢氧化钠水溶液将反应液的ph维持在4.0～5.0。除此之外，进行与实施例1相同的投加、反应处理。用hplc分析处理液，结果发现反应液中包含3-叠氮基邻氨基苯甲酸甲酯(414mg、65.3％)。
[0218]
[实施例8](在反应液的ph 5.0～6.0下进行的合成)
[0219]
在实施例1中作为溶剂使用乙腈(10ml)、水(5ml)，加入24％氢氧化钠水溶液将反应液的ph维持在5.0～6.0。除此之外，进行与实施例1相同的投加、反应处理。用hplc分析处理液，结果发现反应液中包含3-叠氮基邻氨基苯甲酸甲酯(370mg、58.4％)。
[0220]
[实施例9](在反应液的ph 6.0～7.0下进行的合成)
[0221]
在实施例1中作为溶剂使用乙腈(10ml)、水(5ml)，加入24％氢氧化钠水溶液将反应液的ph维持在6.0～7.0。除此之外，进行与实施例1相同的投加、反应处理。用hplc分析处理液，结果发现反应液中包含3-叠氮基邻氨基苯甲酸甲酯(319mg、50.4％)。
[0222]
[实施例10](增加乙酸铜(ii)水合物的用量、在20℃下进行17小时的叠氮化的反应的合成)
[0223]
在实施例1中加入乙酸铜(ii)一水合物(0.60g、3.31mmol)，在20℃下进行17小时的反应，除此之外，进行与实施例1相同的投加、反应处理。用hplc分析处理液，结果发现反应液中包含3-叠氮基邻氨基苯甲酸甲酯(419mg、66.0％)。
[0224]
[实施例11](使叠氮化的反应温度为20℃、进行17小时的反应的合成)
[0225]
在实施例1中在20℃下进行17小时的反应，除此之外，进行与实施例1相同的投加、反应处理。用hplc分析处理液，结果发现反应液中包含3-叠氮基邻氨基苯甲酸甲酯(178mg、28.0％)。
[0226]
[实施例12](进行4小时的叠氮化的反应的合成)
[0227]
在实施例1中进行4小时的反应，除此之外，进行与实施例1相同的投加、反应处理。用hplc分析处理液，结果发现反应液中包含3-叠氮基邻氨基苯甲酸甲酯(413mg、65.0％)。
[0228]
[实施例13](使用硫酸铜(ii)五水合物、进行3小时的叠氮化的反应的合成)
[0229]
在实施例2中进行3小时的反应，除此之外，进行与实施例2相同的投加、反应处理。用hplc分析处理液，结果发现反应液中包含3-叠氮基邻氨基苯甲酸甲酯(451mg、71.0％)。
[0230]
[实施例14](使用硫酸铜(ii)五水合物、加入叠氮化剂后、将反应液的ph调节至
4.5后添加过硫酸钠进行3小时的叠氮化反应的合成)
[0231]
在实施例2中将加入叠氮化钠后的ph、即过硫酸钠添加时的ph调节至4.5后，一次性加入过硫酸钠的水溶液进行3小时的反应，除此之外，进行与实施例2相同的投加、反应处理。用hplc分析处理液，结果发现反应液中包含3-叠氮基邻氨基苯甲酸甲酯(508mg、80.0％)。
[0232]
[实施例15](使用硫酸铜(ii)五水合物、将反应液的ph调节至4.5后同时添加过硫酸钠和叠氮化钠来进行的合成)
[0233]
在室温下向硫酸铜(ii)五水合物(0.41g、1.62mmol、25摩尔％)中加入水(5ml)、乙腈(10ml)将其溶解。向该溶液中加入邻氨基苯甲酸甲酯(1.0g、6.60mmol)，在40℃下搅拌15分钟。在40℃下向该反应液中加入24％氢氧化钠水溶液，将反应液的ph调节至4.5后，在将ph维持在4～4.5的状态下用1.5小时添加将叠氮化钠(0.65g、9.82mmol、1.5当量)与过硫酸钠(2.36g、9.91mmol、1.5当量)混合而得的粉体。
[0234]
滴加结束后，在维持该温度、该ph的状态下将反应液搅拌4小时。将该反应液冷却至室温，加入硫代硫酸钠直至碘淀粉纸的显色消失为止，然后用浓盐酸将ph调节至0.5。用分液漏斗分离出有机层。用hplc分析该有机层，结果发现有机层中包含3-叠氮基邻氨基苯甲酸甲酯(1.07g、84％)。
[0235]
[比较例1](代替过硫酸盐使用叔丁基过氧化氢(tbhp)的合成)
[0236]
在20℃下向溴化铜(i)(0.0473g、0.33mmol)中加入乙腈(20ml)将其溶解。向该溶液中加入邻氨基苯甲酸甲酯(0.5g、3.30mmol)，在20℃下搅拌10分钟。向其中加入三甲基甲硅烷基叠氮基(0.762g、6.61mmol)并搅拌10分钟后，加入叔丁基过氧化氢(0.595g、6.60mmol)并搅拌17小时。
[0237]
反应结束后，将反应液冷却至15℃以下，加入硫代硫酸钠直至碘淀粉纸的显色消失为止，然后用浓盐酸将反应液的ph调节至0.5。对有机层和水层进行了hplc分析，但反应液中不包含3-叠氮基邻氨基苯甲酸甲酯。
[0238]
[比较例2](代替过硫酸盐使用过氧化氢的合成)
[0239]
在20℃下向乙酸铜(ii)一水合物(0.066g、0.33mmol)中加入水(10ml)将其溶解。向该溶液中加入乙腈(20ml)和邻氨基苯甲酸甲酯(0.5g、3.30mmol)，在20℃下搅拌10分钟。向其中加入叠氮化钠(0.43g、6.61mmol)并搅拌10分钟后，加入30％双氧水(0.749g、6.61mmol)并搅拌17小时。
[0240]
反应结束后，将反应液冷却至15℃以下，加入硫代硫酸钠直至碘淀粉纸的显色消失为止，然后用浓盐酸将反应液的ph调节至0.5。通过对有机层和水层进行hplc分析，发现反应液中包含3-叠氮基邻氨基苯甲酸甲酯(6.34mg、1.0％)。
[0241]
[实施例16～25](使用各种苯胺衍生物的叠氮化物的合成)
[0242]
作为原料的苯胺衍生物使用下述表1～3记载的原料化合物，采用该表的反应温度、反应时间，除此之外，与实施例15同样进行基于下述反应式的苯胺衍生物的叠氮化物的合成。式中，sps表示过硫酸钠。将作为所得产物的苯胺衍生物的叠氮化物、其收率和熔点、以及测定数据示于表1～3。
[0243][0244]
[表1]
[0245][0246]
[表2]
[0247][0248]
[表3]
[0249][0250]
[实施例26](作为还原剂使用锌粉、由邻氨基苯甲酸酯的叠氮化物制造二氨基苯甲酸酯)
[0251]
作为还原剂使用锌粉来进行下述式的反应。
[0252][0253]
向实施例1中得到的3-叠氮基邻氨基苯甲酸甲酯(10mg、0.05mmol)和氯化铵(7mg、0.13mmol)加入乙醇(1ml)和水(0.3ml)将它们溶解。向该溶液中加入锌粉(5mg、0.07mmol)，在室温下搅拌16小时，但起始原料的3-叠氮基邻氨基苯甲酸甲酯仍残留，因此进一步向其中加入氯化铵(7mg、0.13mmol)和锌粉(5mg、0.07mmol)，在室温下搅拌4小时。将反应液用乙酸乙酯稀释后，进行过滤，用乙酸乙酯洗涤所滤得的固体。将滤液和洗液合并，用饱和食盐水洗涤后，在硫酸镁上进行脱水过滤，对滤液进行hplc分析。从3-叠氮基邻氨基苯甲酸甲酯到2,3-二氨基苯甲酸甲酯的转化率为99.7％。
[0254]
对该滤液进行减压浓缩后，用硅胶柱(己烷/乙酸乙酯＝1：1)进行纯化，由此得到2,3-二氨基苯甲酸甲酯(根据质量求出的收率：99％、用高效液相色谱(hplc)求出的从3-叠氮基邻氨基苯甲酸甲酯到2,3-二氨基苯甲酸甲酯的转化率：99.7％、基于hplc的纯度95％)。所得的2,3-二氨基苯甲酸甲酯的分析值如下。
[0255]
ir(kbr)1693cm-1
[0256]
1h-nmr(cdcl
3
)δ7.30-7.80(m,1h),6.40-7.10(m.2h),1.45(brs,2h),3.85(s,3h),3.40(brs,2h)
[0257]
[实施例27](作为还原剂使用三苯基膦、由邻氨基苯甲酸酯的叠氮化物制造二氨基苯甲酸酯)
[0258]
作为还原剂使用三苯基膦(pph
3
)来进行下述式的反应。
[0259][0260]
向实施例1中得到的3-叠氮基邻氨基苯甲酸甲酯(10mg、0.05mmol)的thf(0.5ml)溶液中加入三苯基膦(16mg、0.06mmol)和水(0.01g)，在55℃下搅拌16小时进行反应。对反应液进行减压浓缩直至thf和水不再逃逸，加入水(1ml)和乙酸乙酯(1ml)后，加入盐酸使ph为1进行水解。用24％naoh使进行分液而得到的水层为ph 10，用乙酸乙酯提取后，对有机层进行减压浓缩，由此得到2,3-二氨基苯甲酸甲酯。
[0261]
与实施例26同样进行，得到纯化的2,3-二氨基苯甲酸甲酯(根据质量求出的收率：95％、用高效液相色谱(hplc)求出的从3-叠氮基邻氨基苯甲酸甲酯到2,3-二氨基苯甲酸甲酯的转化率：99％、基于hplc的纯度95％)。
[0262]
[实施例28](由二氨基苯甲酸酯制造苯并咪唑衍生物)
[0263]
使用原酸酯衍生物进行下述式的反应。
[0264][0265]
将实施例26中得到的2,3-二氨基苯甲酸甲酯(10mg、0.06mmol二氨基苯甲酸酯)溶解于甲苯(1ml)，在室温下加入乙酸(4mg、0.07mmol)和四乙氧基甲烷(10mg、0.08mmol；原酸酯衍生物)，在100℃下搅拌2小时进行反应。对反应液进行hplc分析，结果从2,3-二氨基苯甲酸甲酯到苯并咪唑衍生物的转化率为100％。
[0266]
向反应液中加入水(0.5ml)进行结晶、过滤，由此得到2-乙氧基-1h-苯并咪唑-7-甲酸甲酯(11.9mg、收率：90％)。此外，用hplc确认到的2-乙氧基-1h-苯并咪唑-7-甲酸甲酯的纯度为95％。

起点商标作为专业知识产权交易平台，可以帮助大家解决很多问题，如果大家想要了解更多知产交易信息请点击 【在线咨询】或添加微信 【19522093243】与客服一对一沟通，为大家解决相关问题。

此文章来源于网络,如有侵权,请联系删除