一种托法替尼中间体顺式-1-苄基-N，4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐的制备方法与流程

一种托法替尼中间体顺式-1-苄基-n，4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐的制备方法
技术领域
[0001]
本发明涉及一种托法替尼中间体顺式-1-苄基-n，4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐的制备方法，具体涉及一种顺式-1-苄基-n，4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐的制备方法。


背景技术：

[0002]
枸橼酸托法替尼(tofacitinib citrate，结构见下式)由美国辉瑞公司研发，于2012年 11月获fda批准在美国上市销售，商品名称制剂为片剂，规格为5mg(以托法替尼计)。适用于对甲氨蝶呤应答不充分或不耐受的中至重度活动性类风湿性关节炎成年患者的治疗，它可用作单药疗法或与甲氨喋呤或其他非生物性缓解病情的抗风湿药 (dmards)联用。
[0003][0004]
枸橼酸托法替尼
[0005]
作为托法替尼重要中间体，顺式-1-苄基-n，4-二甲基哌啶-3-胺(-)，其合成工艺的开发工作一直是化学工作者研究的重要对象，目前针对该化合物的合成报道，主要有以下几种。
[0006]
文献(organic process research and development，2003,7,115-120)报道了一种托法替尼中间体(-)的制备方法，其合成路线如下(式1)。
[0007][0008]
式1路线以4-甲基吡啶为起始原料，与苄氯形成吡啶鎓盐，用硼氢化钠还原，随后经硼氢化氧化，parikh-doering氧化成哌啶酮，再经还原胺化，得到关键中间体-。此反应中，硼氢化氧化反应过程中需无水无氧超低温反应，反应条件苛刻，对生产操作要求较高。
[0009]
文献(organic process research and development，2005,9,51-56)报道了一种托法替尼中间体(-)的制备方法，其合成路线如下(式2)。
[0010][0011]
式2路线以3-氨基-4-甲基吡啶为起始原料，通过胺酯交换反应，铑炭还原成哌啶环，再与苯甲醛经还原胺化，四氢锂铝还原得到关键中间体-。该方法中四氢锂铝的使用，无疑增加了工业生产中的安全风险。
[0012]
专利wo2007012953公开了一种托法替尼中间体(-)的制备方法，其合成路线如下(式 3)
[0013][0014]
式3路线与上述路线类似，同样最后一步还原需使用极具危险的四氢锂铝。
[0015]
文献(organic process research&development 2014,18,1714-1720)报道了一种托法替尼中间体(-)的制备方法，其合成路线如下(式4)。
[0016][0017]
式4路线同样以3-氨基-4-甲基吡啶为起始原料，氨基乙酰基保护，与苄氯成吡啶鎓盐，硼氢化钠还原后经酸水解得哌啶酮，再经还原胺化得到关键中间体-。该方法虽然避免使用昂贵的贵金属催化剂和氢化锂铝的使用，但是路线冗长，同样存在原料价格昂贵的问题。
[0018]
专利wo2014097150公开了一种托法替尼中间体(-)的制备方法，其合成路线如下(式 5)：
[0019][0020]
专利cn201810822703公开了一种托法替尼中间体(-)的制备方法，其合成路线如下(式 6)：
[0021][0022]
式5和式6均以4-甲基吡啶为起始原料，区别在于与甲胺发生ullman偶联反应和与苄卤成吡啶鎓盐的先后次序不同。
[0023]
通过分析上述文献所报道的制备托法替尼中间体(-)的合成路线，其制备过程中或者直接使用的原料不易获得，或者需要使用安全风险极高的氢化铝锂，或者须与苄卤形成吡啶鎓盐然后经硼氢化钠还原，反应体系复杂，收率低，三废量巨大，造成大量试剂溶剂浪费且对环境造成很大污染，竞争力弱，不利于以经济的方式制备-。
[0024]
随着我国制药行业的进一步发展，对医药中间体的质量要求越来越高,现有的生产工艺已经不能满足要求。多次的纯化，势必大大增加成本，而且产生大量废溶剂，造成环境污染。如何生产出高纯度高质量的中间体成为亟待解决的问题。


技术实现要素：

[0025]
本发明的目的在于：针对现有的生产托法替尼中间体的工艺，需要多次进行纯化、
并且产生大量废溶剂；本发明提供一种托法替尼中间体顺式-1-苄基-n，4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐的制备方法，该合成方法操作简单、收率高、产品纯度高、质量稳定，适合放大生产。
[0026]
本发明采用的技术方案如下：
[0027]
一种托法替尼中间体顺式-1-苄基-n，4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐的制备方法，其合成路线如下：
[0028][0029]
具体包括以下步骤：
[0030]
(1)将化合物-与甲胺在铜催化下发生乌尔曼偶联反应得到化合物-；
[0031]
(2)将步骤(1)得到的化合物-保护胺基得到化合物-；
[0032]
(3)将步骤(2)得到的化合物-经催化氢化得到以顺式为主的化合物
ⅴ
；
[0033]
(4)将步骤(3)得到的化合物
ⅴ
与苯甲醛经还原胺化得到化合物
ⅵ
，或者将化合物
ⅴ
与卤化苄在缚酸剂作用下反应得到化合物
ⅵ
；
[0034]
(5)将步骤(4)得到的化合物
ⅵ
溶于有机溶剂中，加入氯化氢的醇溶液或者浓盐酸，脱除保护基，同时经成盐、纯化得到化合物-的双盐酸盐。
[0035]
其中，步骤(1)中所述的甲胺为甲胺水溶液、甲胺醇溶液、甲胺四氢呋喃溶液、甲胺盐酸盐或者甲胺硫酸盐；所用溶剂为水、甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃、二氧六环或者上述溶剂的任意组合。所述反应温度范围为80-150℃。
[0036]
其中，步骤(2)中所述的保护基为乙酰基或者叔丁氧羰基；碱为钠氢、叔丁醇钠、叔丁醇钾、六甲基二硅胺钠、六甲基二硅胺钾、n,n-二甲氨基吡啶、三乙胺、二异丙基乙基胺或者吡啶；反应溶剂为甲醇、乙醇、甲苯、四氢呋喃、二氯甲烷或者n,n-二甲基甲酰胺。
[0037]
其中，步骤(3)中所述催化剂为二氧化铂、钯炭、铑炭、钌炭或者铂炭；反应溶剂为甲醇、乙醇、乙酸乙酯、四氢呋喃、冰醋酸或者上述溶剂任意组合；反应压力为0.2-6.5mpa；反应温度范围为30-80℃。
[0038]
其中，步骤(4)中所述还原剂包括碱金属硼氢化物、三乙酰氧硼氢化钠、氰基硼氢化钠；反应溶剂为甲苯、四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇或者上述溶剂任意组合；反应体系的温度为-10～60℃；所述卤化苄为氯化苄或者溴化苄；所述缚酸剂为三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶、甲醇钠、乙醇钠、碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或者氢氧化钾；反应溶剂为甲苯，四氢呋喃，乙酸乙酯、乙腈、二氯甲烷或者n,n-二甲基甲酰胺。
[0039]
其中，步骤(5)中所述的有机溶剂为甲醇，乙醇，异丙醇，甲苯，二氯甲烷，二氧六环、四氢呋喃、乙酸乙酯或者上述溶剂任意组合。
[0040]
综上所述，由于采用了上述技术方案，本发明的有益效果是：
[0041]
对于已经报道的托法替尼中间体(-)的合成方法，本发明使用的原材料更加易得、经济，并且使用了可以循环回收使用的铑炭金属催化剂；不涉及危险试剂的使用，三废量小，工艺安全环保；工艺操作简便，对反应设备要求低；提高了反应收率、产品纯度、质量稳定，工艺更适合于工业化生产。
具体实施方式
[0042]
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合实施例，对本发明进行进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。
[0043]
一种托法替尼中间体顺式-1-苄基-n，4-二甲基哌啶-3-胺二盐酸盐，化学结构式如下：
[0044][0045]
合成路线如下：
[0046][0047]
合成方法如下：
[0048]
以3-溴-4-甲基吡啶为起始原料，与甲胺发生取代反应得到化合物-，化合物-经乙酰基或叔丁氧羰基保护、催化氢化得到哌啶化合物
ⅴ
；化合物
ⅴ
与苯甲醛经还原胺化或者与卤化苄反应得到化合物
ⅵ
；化合物
ⅵ
脱除保护基同时成盐酸盐得到化合物-·
2hcl。
[0049]
实施例1
[0050]
化合物-的制备
[0051]
向高压釜中加入化合物-(100g，0.58mol)和40％甲胺水溶液(350g)，搅拌下加入催化量铜粉，缓慢升温至100-110℃，搅拌反应24h；降温至室温，以三份的二氯甲烷(500ml) 分三次萃取，经过干燥、浓缩得化合物-(66g，收率93％)。
[0052]
化合物-的制备
[0053]
向反应瓶中加入化合物-(60g,0.49mol)和二氯甲烷(480ml)，加入n,n-二甲氨基吡啶(73g,0.60mol)，随后滴加二碳酸二叔丁酯(123g,0.56mol)；升温至50-55℃，搅拌反应20h，降至室温，通过水来分出有机相，经过干燥、浓缩得化合物-(95g,收率87％)。
[0054]
化合物
ⅴ
的制备
[0055]
向高压釜中加入化合物-(95g，0.43mol)，加入冰醋酸(950ml)，氮气置换三次后加入5％铑炭(48g)；依次用氮气、氢气置换后，将氢气压力充至0.4-0.45mpa，升温至50-55℃搅拌反应10h，冷却后过滤回收催化剂。通过滤液减压浓缩所得化合物
ⅴ
，直接用于下步
反应。
[0056]
化合物
ⅵ
的制备
[0057]
向反应瓶中加入化合物
ⅴ
的粗品，加入甲苯(1300ml)。室温搅拌下加入苯甲醛(50g, 0.47mol)，继续搅拌30min以上，分批加入三乙酰氧硼氢化钠(100g,0.47mol)；继续搅拌反应2小时。以30％氢氧化钠溶液进行淬灭反应，分出有机相，经过干燥、减压浓缩所得化合物
ⅵ
(115g,84％)。
[0058]
化合物-·
2hcl的制备
[0059]
向反应瓶中加入化合物
ⅵ
(100g,0.31mol)和乙醇，滴加氯化氢乙醇溶液(125ml, 1.0mol)。升温至回流，搅拌反应5h。反应液冷却至5-10℃，过滤，滤饼用少量冰乙醇洗涤，烘干得化合物-·
2hcl(59.6g，收率88％)。
[0060]
实施例2
[0061]
化合物-的制备
[0062]
向高压釜中加入化合物-(100g，0.58mol)和水(350g)，依次加入甲胺盐酸盐(196g， 2.90mol)和氢氧化钠(120g，3.0mol)。搅拌下加入催化量铜粉。缓慢升温至120-130℃，搅拌反应24h。降温至室温，以二氯甲烷(500ml)分三次萃取，经过干燥、浓缩得化合物-(61.6g，收率87％)。
[0063]
化合物-的制备
[0064]
向反应瓶中加入化合物-(60g,0.49mol)和四氢呋喃(480ml)，加入六甲基二硅胺钠 (600ml,0.60mol,1.0m)，随后滴加二碳酸二叔丁酯(123g,0.56mol)；升温至50-55℃，搅拌反应24h，减压浓缩回收四氢呋喃，残余物中加入二氯甲烷和水，分出有机相，经过干燥，浓缩得化合物-(98g,收率90％)。
[0065]
化合物
ⅴ
的制备
[0066]
向高压釜中加入化合物-(95g，0.43mol)，加入乙醇(950ml)和冰醋酸(95ml)，氮气置换三次后加入醋酸钯(4.8g，21.5mmol)；依次用氮气、氢气置换后，将氢气压力充至0.4-0.45mpa，升温至50-55℃搅拌反应10h。冷却后经硅藻土过滤，滤液减压浓缩得化合物
ⅴ
，用于下步反应。
[0067]
化合物
ⅵ
的制备
[0068]
向反应瓶中加入化合物
ⅴ
的粗品，加入甲苯(1300ml)。室温搅拌下加入苯甲醛(50g, 0.47mol)，继续搅拌30min以上，分批加入氰基硼氢化钠(29.5g,0.47mol)；继续搅拌反应 3小时，以30％氢氧化钠溶液淬灭反应，分出有机相，经过干燥、减压浓缩得化合物
ⅵ
(119g, 87％)。
[0069]
化合物-·
2hcl的制备
[0070]
向反应瓶中加入化合物
ⅵ
(100g,0.31mol)和异丙醇(800ml)，滴加浓盐酸(83ml, 1.0mol)。升温至回流，搅拌反应3h。反应液冷却至5-10℃，过滤，滤饼用少量异丙醇洗涤，烘干得化合物-·
2hcl(60.9g，收率90％)。
[0071]
实施例3
[0072]
化合物-的制备
[0073]
向高压釜中加入化合物-(100g，0.58mol)和40％甲胺水溶液(300g)，搅拌下加入催化量铜粉；缓慢升温至110-120℃，搅拌反应24h。降温至室温，以二氯甲烷(500ml) 分三
次萃取，经干燥、浓缩得化合物-(65g，收率92％)。
[0074]
化合物-的制备
[0075]
向反应瓶中加入化合物-(60g,0.49mol)和二氯甲烷(480ml)，依次加入三乙胺(60.7g, 0.60mol)和催化量的n,n-二甲氨基吡啶，随后滴加乙酸酐(57.2g,0.56mol)。室温搅拌反应4h。加水淬灭反应，分出有机相，经干燥、浓缩得化合物-(80.5g,收率100％)。
[0076]
化合物
ⅴ
的制备
[0077]
向高压釜中加入化合物-(80g，0.49mol)，加入甲醇(800ml)，氮气置换三次后加入 10％钌炭(10g)。依次用氮气、氢气置换后，将氢气压力充至5.0-6.0mpa，升温至60-65℃搅拌反应20h，冷却后过滤回收催化剂。滤液减压浓缩得化合物
ⅴ
，用于下步反应。
[0078]
化合物
ⅵ
的制备
[0079]
向反应瓶中加入化合物
ⅴ
的粗品，加入乙腈(800ml)。室温搅拌下加入无水碳酸钾(88g, 0.64mol)和溴化苄(101g,0.59mol)，继续搅拌反应18小时。减压浓缩回收溶剂，残余物中加入乙酸乙酯和水，分出有机相，经干燥、减压浓缩得化合物
ⅵ
(116g,91％)。
[0080]
化合物-·
2hcl的制备
[0081]
向反应瓶中加入化合物
ⅵ
(100g,0.38mol)和6m盐酸(300ml)。升温至回流，搅拌反应8h。减压浓缩蒸除水份，向残余物加入无水乙醇(500ml)，加热至回流搅拌30min，却至5-10℃，过滤，滤饼用少量乙醇洗涤，烘干得化合物-·
2hcl(76g，收率92％)。
[0082]
以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、同替换和改进，均应包含在本发明的保护范围之内。

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