一种3-溴甲基-4-溴苯乙酮的合成方法与流程

[0001]
本发明涉及有机合成技术领域，具体涉及一种3-溴甲基-4-溴苯乙酮的合成方法。


背景技术：

[0002]
3-溴甲基-4-溴苯乙酮，分子式c
9
h
8
br
2
o，相对分子质量291.97，外观为白色晶体，其结构式如下：丙型肝炎病毒(hcv)具有传染性强、传播途径复杂、流行面广、发病率较高等特点。hcv感染严重危害人类健康，目前，全球约有1.85亿人感染，感染率约3%，此外，每年新发hcv感染病例约有300-400万例左右。hcv是黄病毒科的一种正链ｒna病毒，因此，以ns5a为靶点的研究成为目前研究热点。维帕他韦(velpatasvir，cas:1377049-84-7)是吉利德公司开发的一种泛基因型ns5a抑制剂，对所有基因型hcv以及常见的ns5a突变和耐药性突变均有良好的体外抗病毒活性，市场前景广阔。3-溴甲基-4-溴苯乙酮是合成维帕他韦的中间体之一，开发出一条适合工业化生产的合成路线极具商业价值和社会意义。
[0003]
目前合成方法以下3类方法为主：1，专利文献wo2015191437a1报道路线如下，以2-溴-3-碘-苯甲醇为原料，先保护羟基，再上格氏反应上羰甲基，脱保护后取代即得目标化合物-；此路线四步，路线较长，原料不易得，成本较高。
[0004]
2，专利文献cn17629029a1公开方法为，以邻甲基苯胺为原料，经氨基乙酰化保护，傅克酰基化，脱氨基保护重氮化，最后溴代制得3-溴甲基4-溴苯乙酮，路线如下：此路线长，产率低，用溴化亚铜与重氮盐反应，工业化污染大，且不安全。
[0005]
3，专利文献cn17629029a1报道为，以3-甲基-4-溴苯乙酸为原料，先与韦伯胺缩合，在于甲基格氏试剂反应得到3-甲基-4-溴苯乙酮，最后溴代得到3-溴甲基4-溴苯乙酮；
此路线用韦伯胺和缩合试剂，价格较贵，且最后一步羰基α位和甲基均可溴代，且易多取代，选择性不好，收率低下，总成本高。
[0006]
综上所述，需求一种经济、安全的工业化工艺是很有必要的。


技术实现要素：

[0007]
本发明目的在于提供3-氯甲基-4-溴苯乙酮合成新方法，以解决上述问题。本发明以邻溴苯甲醛为原料经过酰化和卤化两步得到目标化合物-，选择性高、步骤少，收率高，且经济、安全，具体技术方案的步骤如下：本发明实施例提供了一种3-溴甲基-4-溴苯乙酮的合成方法，步骤如下：(1)化合物-的合成：邻溴苯甲醛在催化剂c1的作用下与乙酰胺发生酰化反应，得到化合物-。其中，反应温度为0-80℃，邻溴苯甲醛与催化剂c1的摩尔比为1:1.0-2.0，邻溴苯甲醛与乙酰胺的重量体积比为1：0.28-5.0g/ml，催化剂c1选自三溴氧磷、三氯氧磷、二溴亚砜、二氯亚砜和二硫酰氯等中的一种。
[0008]
(2)化合物-的合成：化合物-在催化剂c2的作用下与烷基卤硅烷试剂于溶剂s2中反应得到化合物-。其中，反应温度为0-110℃，化合物-、催化剂c2和烷基卤硅烷的摩尔比为1:0.5-2.0:1.0-5.0，催化剂c2为聚甲基氢硅氧烷或1,1,3,3-四甲基二硅氧烷等，x为cl、br或i中的一种。相应地，化合物-为以下结构中的一种：即化合物-为：3-氯甲基-4-溴苯乙酮（
ⅲ-
a）、3-溴甲基-4-溴苯乙酮（
ⅲ-
b）和3-碘甲基-4-溴苯乙酮（
ⅲ-
c）中的一种。
[0009]
其中，步骤(1)具体包括：在0-35℃条件下，将邻溴苯甲醛和乙酰胺溶解在溶剂s1中，在0-80℃条件下，滴加催化剂c1，滴加完成后，于0-80℃条件下保温反应，反应完全后加水（优选为冰水）中止反应，后处理得到化合物-。
[0010]
其中，在步骤(1)中，溶剂s1选自乙酰胺、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、石油醚、环己烷和乙腈等中的一种；优选为乙酰胺或二氯甲烷。
[0011]
优选地，在步骤(1)中，反应温度为20-25℃。
[0012]
其中，后处理过程包括：加入萃取剂进行萃取，分液后，有机相水洗，分液，有机相减压蒸去溶剂，加入乙酸乙酯：石油醚=1:5的溶剂重结晶，得到化合物-。
[0013]
其中，步骤(2)具体包括：在0-35℃条件下，将化合物-加入至溶剂s2中，在0-110℃条件下，依次滴加烷基卤硅烷试剂和催化剂c2，滴加完成后，于0-110℃条件下保温反应，反应完全后得到化合物-。
[0014]
其中，在步骤(2)中，溶剂s2选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、苯、甲苯、二甲苯、三氟乙酸和乙腈等中的一种；优选为二氯甲烷或乙腈中的一种。
[0015]
优选地，在步骤(2)中，催化剂c2为1,1,3,3-四甲基二硅氧烷。
[0016]
优选地，在步骤(2)中，反应温度为30-40℃。
[0017]
其中，在步骤(2)中，烷基卤硅烷试剂的结构为：；r
1
、r
2
、r
3
选自甲基、乙基、丙基和丁基等中的一种，x为cl、br或i中的一种。
[0018]
优选地，在步骤(2)中，烷基卤硅烷试剂为三甲氯硅烷、三甲基溴硅烷或三甲基碘硅烷。
[0019]
具体地，本发明提供的合成方法的步骤如下：(1)在0-35℃条件下，将邻溴苯甲醛和乙酰胺溶解在溶剂s1中，在0-80℃条件下，滴加催化剂c1，滴加完成后，于0-80℃条件下保温反应，反应完全后加水中止反应，后处理得到化合物-。
[0020]
其中，邻溴苯甲醛与催化剂c1的摩尔比为1:1.0-2.0，邻溴苯甲醛与乙酰胺的重量体积比为1：0.28-5.0g/ml，催化剂c1选自三溴氧磷、三氯氧磷、二溴亚砜、二氯亚砜和二硫酰氯等中的一种，溶剂s1选自乙酰胺、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、石油醚、环己烷和乙腈等中的一种。
[0021]
(2)在0-35℃条件下，将化合物-加入至溶剂s2中，在0-110℃条件下，依次滴加烷基卤硅烷试剂和催化剂c2，滴加完成后，于0-110℃条件下保温反应，反应完全后得到化合物-。
[0022]
其中，化合物-、催化剂c2和烷基卤硅烷的摩尔比为1:0.5-2.0:1.0-5.0，催化剂c2为聚甲基氢硅氧烷或1,1,3,3-四甲基二硅氧烷等；溶剂s2选自二氯甲烷、1,2-二氯乙烷、氯苯、苯、甲苯、二甲苯、三氟乙酸和乙腈等中的一种；烷基卤硅烷试剂的结构为：，r
1
、r
2
、r
3
为甲基、乙基、丙基或丁基等中的一种，x为cl、br或i中的一种。
[0023]
优选地，本发明提供的步骤如下：(1)在室温下，将邻溴苯甲醛和乙酰胺溶解在溶剂s1中，在15-25℃条件下，滴加二氯亚砜，滴加完成后，于20-25℃条件下保温反应，反应完全后加冰水中止反应，后处理得到化合物-。其中，邻溴苯甲醛与二氯亚砜的摩尔比为1:1.0-2.0，邻溴苯甲醛与乙酰胺的重量体积比为1：0.5-2.0g/ml，溶剂s1为乙酰胺或二氯甲烷。
[0024]
(2)在室温下，将化合物-加入至溶剂s2中，在20-40℃条件下，依次滴加烷基卤硅
烷试剂和1,1,3,3-四甲基二硅氧烷，滴加完成后，于30-40℃条件下保温反应，反应完全后得到化合物-。其中，化合物-、1,1,3,3-四甲基二硅氧烷和烷基卤硅烷的摩尔比为1:0.5-2.0:1.0-5.0，溶剂s2为二氯甲烷或乙腈；烷基卤硅烷试剂为三甲基氯硅烷、三甲基溴硅烷或三甲基碘硅烷。
[0025]
经检测，本发明仅需两步反应，反应条件温和，总收率可到60%，纯度可达99%以上。
附图说明
[0026]
图1是实施例4得到的3-溴甲基-4-溴苯乙酮的h-nmr图谱。
具体实施方式
[0027]
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施方式作进一步地详细描述。
[0028]
实施例1化合物-的合成室温（20-25℃）下，将185.02g邻溴苯甲醛溶解在185ml乙酰胺中，控温15-25℃下，滴加催化剂154.66g二氯亚砜，滴完，保温20-25℃反应，液相监控反应，约10-13小时反应完全，反应完毕后，控温0-30℃滴加冰水300g破坏，加入600ml二氯乙烷萃取，分液后，有机相200ml水洗1次，分液，有机相减压蒸去二氯甲烷，加入乙酸乙酯：石油醚=1:5的溶剂重结晶，得到产物190.5g浅黄色固体，含量99.62%，收率83.58%。
[0029]
实施例2化合物-的合成室温（20-25℃）下，将185.02g邻溴苯甲醛和70.89g乙酰胺溶解在555ml的二氯甲烷中，控温15-25℃下，滴加催化剂154.66g二氯亚砜，滴完，保温20-25℃反应，液相监控反应，约10-13小时反应完全，反应完毕后，控温0-30℃滴加冰水300g破坏，分液后，有机相200ml水洗1次，分液，有机相减压蒸去二氯甲烷，加入乙酸乙酯：石油醚=1:5的溶剂重结晶，得到产物178.87g浅黄色固体，含量99.47%，收率78.36%。
[0030]
实施例3化合物
ⅲ-
a的合成室温（20-25℃）下，将113.53g化合物-加入至568ml二氯甲烷中溶解，控温20-40℃下，依次滴加65.18g三甲基氯硅烷，67.16g1,1,3,3-四甲基二硅氧烷，加毕30-40℃反应，液相监控反应，至化合物-为0-3%，终止反应，降温，0-20℃加入300ml水搅拌30分钟，分液，有机相水洗两次，每次150ml，减压回收溶剂，浓干物加入乙酸乙酯：石油醚=1:2.5的溶剂重结晶，抽滤，烘干即得100.68g白色晶体化合物
ⅲ-
a，含量99.30%，收率80.78%，化合物
ⅲ-
a，1hnmr(400mhz,cdcl3)δ8.05 (s,1h)，7.75 (d,j=8.4hz,1h), 4.73(s,2h)，2.60（s，3h）。
[0031]
实施例4化合物
ⅲ-
b的合成室温（20-25℃）下，将113.53g化合物-加入至568ml二氯甲烷中溶解，控温20-40℃下，依次滴加91.85g三甲基溴硅烷，67.16g1,1,3,3-四甲基二硅氧烷，加毕30-40℃反应，液相监控反应，至化合物-为0-3%，终止反应，降温，0-20℃加入300ml水搅拌30分钟，分液，有机
相水洗两次，每次150ml，减压回收溶剂，浓干物加入乙酸乙酯：石油醚=1:2的溶剂重结晶，抽滤，烘干即得125.67g白色晶体化合物
ⅲ-
b，含量99.54%，收率85.69%,熔点：99-101℃。
1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.20 (t,j =1.3hz,1h), 7.81 (d,j = 1.3hz,2h), 4.81 (s,2h),2.58(s,3h)。
[0032]
实施例5化合物
ⅲ-
b的合成室温（20-25℃）下，将113.53g化合物-加入至300ml乙腈中溶解，控温20-40℃下，依次滴加91.85g三甲基溴硅烷，67.16g1,1,3,3-四甲基二硅氧烷，加毕30-40℃反应，液相监控反应，至化合物-为0-3%，终止反应，降温，0-20℃缓慢滴加60ml水搅拌30分钟，降温至-5～0℃结晶，搅拌2h，抽滤，烘干即得110.88g白色晶体化合物
ⅲ-
b，含量99.85%，收率75.84%,熔点：99-101℃。
[0033]
实施例6
ⅲ-
c的合成室温（20-25℃）下，将113.53g化合物-加入至568ml二氯甲烷中溶解，控温20-40℃下，依次滴加110.05g三甲基碘硅烷，67.16g1,1,3,3-四甲基二硅氧烷，加毕30-40℃反应，液相监控反应，至化合物-为0-3%，终止反应，降温，0-20℃加入300ml水搅拌30分钟，分液，有机相水洗两次，每次150ml，减压回收溶剂，浓干物加入乙酸乙酯：石油醚=1:1.5的溶剂重结晶，抽滤，烘干即得142.01g白色到浅黄色晶体化合物
ⅲ-
c，含量99.63%，收率83.48%。
[0034]
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

起点商标作为专业知识产权交易平台，可以帮助大家解决很多问题，如果大家想要了解更多知产交易信息请点击 【在线咨询】或添加微信 【19522093243】与客服一对一沟通，为大家解决相关问题。

此文章来源于网络,如有侵权,请联系删除