一种绿色高效的氧化体系制备砜和N-氧化合物的方法与流程

一种绿色高效的氧化体系制备砜和n-氧化合物的方法
技术领域
[0001]
本发明属于医药化工技术领域，具体涉及一种绿色高效的氧化体系制备砜和n-氧化合物的方法。


背景技术：

[0002]
n-氧化物一般是由相应的叔胺氧化得到的，是一类重要的有机化工中间体，广泛应用在有机合成中(作为氧化剂、反应中间体、多种重要的生物活性物质的组成结构单元)。
[0003]
硫醚化合物氧化成砜是一类重要的有机反应，在有机合成中具有广泛的应用价值。研究表明许多砜类化合物具有显著的生物活性，在杀虫、杀菌、抗肿瘤和抗病毒等领域有着不可估量的应用前景。并且在绿色化学这一理念的影响下，以低浓度的30％双氧水为氧化剂的催化氧化体系越来越受到化学工作者的关注。
[0004]
传统的n-氧化物和砜类化合物的合成方法主要为在二氯甲烷溶剂中，使用间-氯过氧苯甲酸(m-cpba)氧化叔胺和硫醚成n-氧化物和砜类化合物。这类反应通常需要使用有毒的含氯溶剂，比如二氯甲烷，并且反应过程中产生的间氯苯甲酸副产物难以除去。毫无疑问，这些缺陷的存在限制了该方法在车间生产中的应用。
[0005]
在有机溶剂或水相中，金属催化剂可以催化双氧水用于氧化叔胺或硫醚。这类方法尽管有着产物收率高、反应时间短的优点，但是使用昂贵的催化剂会增加生产成本，且反应后续还会产生难以处理的金属固体废物。


技术实现要素：

[0006]
针对现有技术中的不足与难题，本发明旨在提供一种绿色高效的氧化体系制备砜和n-氧化合物的方法。
[0007]
本发明通过以下技术方案予以实现：
[0008]
一种绿色高效的氧化体系制备砜和n-氧化合物的方法，该方法以叔胺化合物或芳香硫醚或脂肪硫醚化合物为原料，以h
2
o
2
作为氧化剂、以甲醇作为反应溶剂、碳酸钾作为碱，并通入硫酰氟so
2
f
2
气体作为促进剂，密封条件下室温搅拌进行氧化反应；反应结束后，经过滤除去固体碳酸钾、干燥除水、再过滤得到粗产物，最后经由硅胶柱层析分离纯化得到纯品。
[0009]
具体地，当以叔胺化合物为原料时，其反应产物为n-氧化合物；当以芳香硫醚或脂肪硫醚化合物为原料时，其产物为砜。
[0010]
优选地，氧化反应时间为20～40min；反应温度为23～32℃。
[0011]
优选地，叔胺化合物或芳香硫醚或脂肪硫醚化合物与h
2
o
2
的摩尔当量比为1:1～10，优选为1:6；叔胺化合物或芳香硫醚或脂肪硫醚化合物与碳酸钾的摩尔当量比为1:1～10，优选为1:4。
[0012]
在本发明中，“叔胺化合物”具有本领域技术人员所通常理解的含义，如叔胺化合物为喹啉及其衍生物、异喹啉及其衍生物、吡啶及其衍生物等，还包括含氮杂环化合物。
[0013]
与现有技术相比，本发明有益效果包括：
[0014]
(1)本发明采用硫酰氟/双氧水/碱/甲醇作为氧化体系，原料价廉易得，降低反应成本；使用的溶剂和氧化剂绿色清洁，对环境友好；反应后副产物仅为易除去且无污染的水和无机盐(so
42－
和f
－
)，降低后处理成本；同时使得叔胺或硫醚均能以高效的得率分别被氧化为n-氧化合物或砜。
[0015]
(2)本发明反应条件温和，反应时间简短，操作简单，降低了能耗；具有更高的底物转化率和选择性。
具体实施方式
[0016]
本发明以叔胺化合物或芳香硫醚或脂肪硫醚化合物为原料，在一定的反应温度下，以h
2
o
2
氧化剂、液体反应溶剂、碱、硫酰氟so
2
f
2
气体形成绿色氧化体系，密封条件下室温搅拌进行氧化反应；反应结束后，经过滤除固体碱、干燥除水、再过滤得到粗产物，最后柱层析得到纯品。
[0017]
具体实施中，h
2
o
2
氧化剂采用浓度为30％的商用双氧水；液体反应溶剂可采用甲醇、乙醇、水、异丙醇、四氢呋喃、乙腈、丙酮和二氧六环，在本发明的实施例中具体使用甲醇作为反应溶剂；碱可采用氢氧化钠(naoh)、氢氧化钾(koh)、碳酸钾(k
2
co
3
)、碳酸钠(na
2
co
3
)、碳酸氢钠(nahco
3
)，在本发明的实施例中具体以碳酸钾作为碱。
[0018]
叔胺化合物或芳香硫醚或脂肪硫醚化合物与h
2
o
2
的摩尔当量比为1:1～10，在本发明的实施例中具体为1:6；叔胺化合物或硫醚化合物与碳酸钾的摩尔当量比为1:1～10，在本发明的实施例中具体为1:4。
[0019]
具体实施中，氧化反应温度范围为0-50℃，在本发明的实施例中反应温度具体为室温23～32℃；氧化反应时间为20～40min。
[0020]
在不背离本发明精神或基本特征的前提下，结合实施例对本发明作进一步地说明。
[0021]
实施例1：合成喹啉氮氧化物
[0022]
在25毫升圆底两口烧瓶中加入4ml甲醇，再加入喹啉(64.58mg,0.5mmol),再加入30％h
2
o
2
(0.3ml,6.0eq.),碳酸钾(276.4mg,4.0eq.),同时使用两个直路活塞直弯型接头，一边用软管接上气球，一边作通入so
2
f
2
气体，密封条件下在23～32℃室温中搅拌反应20～40min。反应结束后，过滤除去碳酸钾固体，用无水硫酸钠干燥除水并再次过滤，浓缩溶剂得到粗产品，最后经过柱层析分离纯化，得到喹啉氮氧化物60.8mg,产率为83.2％。
[0023]
喹啉氮氧化物：
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
)δ8.73(d,j＝8.4hz,1h),8.54(dd,j＝6.0,1.0hz,1h),7.86(dd,j＝8.2,1.3hz,1h),7.78
–
7.72(m,2h),7.63(ddd,j＝8.1,6.9,1.2hz,1h),7.29(dd,j＝8.4,6.0hz,1h).
13
c nmr(101mhz,cdcl
3
)δ141.36,135.64,130.46,128.74,128.13,126.31,126.29,120.94,119.61.
[0024]
实施例2：合成2-甲基喹啉氮氧化合物
[0025]
在25毫升圆底两口瓶中加入4ml甲醇，再加入2-甲基喹啉(0.5mmol,71.6mg),再加入30％h
2
o
2
(6eq.,0.3ml),碳酸钾(4.0eq.,276.4mg),同时使用两个直路活塞直弯型接头，一边用软管接上气球，一边作通入so
2
f
2
气体，密封条件下在23～32℃室温中搅拌反应20～40min。反应结束后，过滤除去碳酸钾固体，用无水硫酸钠干燥除水并再次过滤，浓缩溶剂得
到粗产品，最后经过柱层析分离纯化，得到2-甲基喹啉氮氧化合物55.9mg,产率为70.2％。
[0026]
2-甲基喹啉氮氧化合物：
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
)δ8.77(dd,j＝8.8,1.1hz,1h),7.81(dd,j＝8.2,1.4hz,1h),7.74(ddd,j＝8.6,6.9,1.4hz,1h),7.64(d,j＝8.6hz,1h),7.57(ddd,j＝8.2,6.9,1.2hz,1h),7.34
–
7.27(m,1h),2.71(s,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl
3
)δ145.86,141.46,130.32,129.15,127.99,127.69,125.36,122.95,119.42,18.76.
[0027]
实施例3：合成6-硝基喹啉氮氧化物
[0028]
在25毫升圆底两口瓶中加入4ml甲醇，再加入6-硝基喹啉(0.5mmol,87.1mg),再加入30％h
2
o
2
(6.0eq.,0.3ml),碳酸钾(4.0eq.,276.4mg),同时使用两个直路活塞直弯型接头，一边用软管接上气球，一边作通入so
2
f
2
气体，密封条件下在23～32℃室温中搅拌反应20～40min。反应结束后，过滤除去碳酸钾固体，用无水硫酸钠干燥除水并再次过滤，浓缩溶剂得到粗产品，最后经过柱层析分离纯化。得到6-硝基喹啉氮氧化物81.6mg,产率为84.9％。
[0029]
6-硝基喹啉氮氧化物：
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
)δ8.92(d,j＝9.5hz,1h),8.84(d,j＝2.4hz,1h),8.66(d,j＝6.1hz,1h),8.50(dd,j＝9.6,2.4hz,1h),7.92(d,j＝8.5hz,1h),7.50(dd,j＝8.5,6.1hz,1h).
13
c nmr(101mhz,cdcl
3
)δ147.35,143.58,138.05,129.97,126.51,124.68,123.57,123.35,122.47.
[0030]
实施例4：合成异喹啉氮氧化物
[0031]
在25毫升圆底两口瓶中加入4ml甲醇，再加入异喹啉(0.5mmol,64.6mg),再加入30％h
2
o
2
(6.0eq.,0.3ml),碳酸钾(4.0eq.,276.4mg),同时使用两个直路活塞直弯型接头，一边用软管接上气球，一边作通入so
2
f
2
气体，密封条件下在23～32℃室温中搅拌反应20～40min。反应结束后，过滤除去碳酸钾固体，用无水硫酸钠干燥除水并再次过滤，浓缩溶剂得到粗产品，最后经过柱层析分离纯化，得到异喹啉氮氧化物69.2mg,产率为77.2％。
[0032]
异喹啉氮氧化物：
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
)δ8.78(s,1h),8.15(dd,j＝7.1,1.8hz,1h),7.84
–
7.78(m,1h),7.76
–
7.71(m,1h),7.68(d,j＝7.1hz,1h),7.61(tt,j＝7.1,5.3hz,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl
3
)δ136.71,136.20,129.55,129.48,129.15,128.89,126.68,125.03,124.32.
[0033]
实施例5：合成8-氯异喹啉氮氧化物
[0034]
在25毫升圆底两口瓶中加入4ml甲醇，再加入8-氯异喹啉(0.5mmol,81.8mg),再加入30％h
2
o
2
(6.0eq.,0.3ml),碳酸钾(4.0eq.,276.4mg),同时使用两个直路活塞直弯型接头，一边用软管接上气球，一边作通入so
2
f
2
气体，密封条件下在23～32℃室温中搅拌反应20～40min。反应结束后，过滤除去碳酸钾固体，用无水硫酸钠干燥除水并再次过滤，浓缩溶剂得到粗产品，最后经过柱层析分离纯化，得到8-氯异喹啉氮氧化物75mg,产率为82.3％。
[0035]
8-氯异喹啉氮氧化物：
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
)δ9.07(s,1h),8.17(dd,j＝7.1,1.8hz,1h),7.71(dd,j＝7.7,4.4hz,2h),7.67
–
7.60(m,1h),7.50(t,j＝7.9hz,1h).
13
c nmr(101mhz,cdcl
3
)δ137.49,133.69,129.65,128.92,128.84,127.49,125.58,124.39.
[0036]
实施例6：合成6-溴异喹啉氮氧化物
[0037]
在25毫升圆底两口瓶中加入4ml甲醇，再加入6-溴异喹啉(0.5mmol,104.0mg),再加入30％h
2
o
2
(6.0eq.,0.3ml),碳酸钾(4.0eq.,276.4mg),同时使用两个直路活塞直弯型接头，一边用软管接上气球，一边作通入so
2
f
2
气体，密封条件下在23～32℃室温中搅拌反应20～40min。反应结束后，过滤除去碳酸钾固体，用无水硫酸钠干燥除水并再次过滤，浓缩溶剂
得到粗产品，最后经过柱层析分离纯化，得到6-溴异喹啉氮氧化物60.9mg,产率为61.2％。
[0038]
6-溴异喹啉氮氧化物：
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
)δ8.75(d,j＝1.6hz,1h),8.15(dd,j＝7.1,1.7hz,1h),7.97(s,1h),7.70(dd,j＝8.8,1.8hz,1h),7.61(d,j＝8.0hz,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl
3
)δ137.82,136.11,133.12,129.62,128.98,128.06,126.38,123.39,123.28.
[0039]
实施例7：合成吡啶氮氧化物
[0040]
在25毫升圆底两口瓶中加入4ml甲醇，再加入吡啶(0.5mmol,39.6mg),再加入30％h
2
o
2
(6.0eq.,0.3ml),碳酸钾(4.0eq.,276.4mg),同时使用两个直路活塞直弯型接头，一边用软管接上气球，一边作通入so
2
f
2
气体，密封条件下在23～32℃室温中搅拌反应20～40min。反应结束后，过滤除去碳酸钾固体，用无水硫酸钠干燥除水并再次过滤，浓缩溶剂得到粗产品，最后经过柱层析分离纯化，得到吡啶氮氧化物60.9mg,产率为59.4％。
[0041]
吡啶氮氧化物：
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
)δ8.28
–
8.22(m,2h),7.32(t,j＝2.7hz,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl
3
)δ139.30,126.22,126.18.
[0042]
实施例8：合成2-溴吡啶氮氧化物
[0043]
在25毫升圆底两口瓶中加入4ml甲醇，再加入2-溴吡啶(0.5mmol,79.0mg),再加入30％h
2
o
2
(6.0eq.,0.3ml),碳酸钾(4.0eq.,276.4mg),同时使用两个直路活塞直弯型接头，一边用软管接上气球，一边作通入so
2
f
2
气体，密封条件下在23～32℃室温中搅拌反应20～40min。反应结束后，过滤除去碳酸钾固体，用无水硫酸钠干燥除水并再次过滤，浓缩溶剂得到粗产品，最后经过柱层析分离纯化，得到2-溴吡啶氮氧化物50.9mg,产率为53.6％。
[0044]
2-溴吡啶氮氧化物：
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
)δ8.39(dd,j＝6.5,1.5hz,1h),7.68(dd,j＝8.2,2.0hz,1h),7.32
–
7.24(m,1h),7.13(td,j＝7.8,1.5hz,1h).
13
c nmr(101mhz,cdcl
3
)δ140.53,133.12,130.98,125.76,124.73.
[0045]
实施例9：合成2，6-二甲基吡啶氮氧化物
[0046]
在25毫升圆底两口瓶中加入4ml甲醇，再加入2,6-二甲基吡啶(0.5mmol,53.6mg),再加入30％h
2
o
2
(6.0eq.,0.3ml),碳酸钾(4.0eq.,276.4mg),同时使用两个直路活塞直弯型接头，一边用软管接上气球，一边作通入so
2
f
2
气体，密封条件下在23～32℃室温中搅拌反应20～40min。反应结束后，过滤除去碳酸钾固体，用无水硫酸钠干燥除水并再次过滤，浓缩溶剂得到粗产品，最后经过柱层析分离纯化，得到2，6-二甲基吡啶氮氧化物36.9mg,产率为60％。
[0047]
2，6-二甲基吡啶氮氧化物：
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
)δ7.18
–
7.14(m,2h),7.10(dd,j＝8.9,6.2hz,1h),2.54(s,6h).
13
c nmr(101mhz,cdcl
3
)δ149.09,125.06,124.01,18.26.
[0048]
实施例10：合成4-甲氧基吡啶氮氧化物
[0049]
在25毫升圆底两口瓶中加入4ml甲醇，再加入4-甲氧基吡啶(0.5mmol,54.6mg),再加入30％h
2
o
2
(6.0eq.,0.3ml),碳酸钾(4.0eq.,276.4mg),同时使用两个直路活塞直弯型接头，一边用软管接上气球，一边作通入so
2
f
2
气体，密封条件下在23～32℃室温中搅拌反应20～40min。反应结束后，过滤除去碳酸钾固体，用无水硫酸钠干燥除水并再次过滤，浓缩溶剂得到粗产品，最后经过柱层析分离纯化，得到4-甲氧基吡啶氮氧化物40.3mg,产率为65.4％。
[0050]
4-甲氧基吡啶氮氧化物：
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
)δ8.16(d,j＝7.8hz,2h),6.85(d,j
＝7.5hz,2h),3.88(s,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl
3
)δ158.38,140.07,111.81,56.16.
[0051]
实施例11：合成苯甲砜
[0052]
在25毫升圆底两口瓶中加入4ml甲醇，再加入茴香硫醚(0.5mmol,62.1mg),再加入30％h
2
o
2
(6.0eq.,0.3ml),碳酸钾(4.0eq.,276.4mg),同时使用两个直路活塞直弯型接头，一边用软管接上气球，一边作通入so
2
f
2
气体，密封条件下在23～32℃室温中搅拌反应20～40min。反应结束后，过滤除去碳酸钾固体，用无水硫酸钠干燥除水并再次过滤，浓缩溶剂得到粗产品，最后经过柱层析分离纯化，得到苯甲砜62.7mg,产率为80.3％。
[0053]
苯甲砜：
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
)δ7.97
–
7.92(m,2h),7.69
–
7.63(m,1h),7.61
–
7.55(m,2h),3.06(s,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl
3
)δ140.55,133.73,129.39,127.27,44.44.
[0054]
实施例12：合成4-溴苯甲砜
[0055]
在25毫升圆底两口瓶中加入4ml甲醇，再加入4-溴茴香硫醚(0.5mmol,62.1mg),再加入30％h
2
o
2
(6.0eq.,0.3ml),碳酸钾(4.0eq.,276.4mg),同时使用两个直路活塞直弯型接头，一边用软管接上气球，一边作通入so
2
f
2
气体，密封条件下在23～32℃室温中搅拌反应20～40min。反应结束后，过滤除去碳酸钾固体，用无水硫酸钠干燥除水并再次过滤，浓缩溶剂得到粗产品，最后经过柱层析分离纯化，得到4-溴苯甲砜99.3mg,产率为85.8％。
[0056]
4-溴苯甲砜：
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
)δ7.84
–
7.80(m,2h),7.74
–
7.70(m,2h),3.07(s,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl
3
)δ139.58,132.70,128.99,128.96,44.48.
[0057]
实施例13：合成二苯砜
[0058]
在25毫升圆底两口瓶中加入4ml甲醇，再加入二苯硫醚(0.5mmol,93.1mg),再加入30％h
2
o
2
(6.0eq.,0.3ml),碳酸钾(4.0eq.,276.4mg),同时使用两个直路活塞直弯型接头，一边用软管接上气球，一边作通入so
2
f
2
气体，密封条件下在23～32℃室温中搅拌反应20～40min。反应结束后，过滤除去碳酸钾固体，用无水硫酸钠干燥除水并再次过滤，浓缩溶剂得到粗产品，最后经过柱层析分离纯化，得到二苯砜101mg,产率为92.5％。
[0059]
二苯砜：
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
)δ7.96(t,j＝1.4hz,2h),7.94(d,j＝1.7hz,2h),7.57
–
7.52(m,2h),7.52
–
7.46(m,4h).
13
c nmr(101mhz,cdcl
3
)δ141.58,133.25,129.32,127.64.
[0060]
实施例14：合成二丁砜
[0061]
在25毫升圆底两口瓶中加入4ml甲醇，再加入二丁基硫醚(0.5mmol,73.2mg),再加入30％h
2
o
2
(6.0eq.,0.3ml),碳酸钾(4.0eq.,276.4mg),同时使用两个直路活塞直弯型接头，一边用软管接上气球，一边作通入so
2
f
2
气体，密封条件下在23～32℃室温中搅拌反应20～40min。反应结束后，过滤除去碳酸钾固体，用无水硫酸钠干燥除水并再次过滤，浓缩溶剂得到粗产品，最后经过柱层析分离纯化，得到二丁砜71.3mg,产率为80％。
[0062]
二丁砜：
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
)δ3.00
–
2.90(m,2h),1.87
–
1.76(m,2h),1.49(h,j＝7.4hz,2h),0.97(t,j＝7.4hz,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl
3
)δ52.41,23.88,21.74,13.52.
[0063]
以上所述仅表达了本发明的优选实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形、改进及替代，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

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