5-氨基咪唑类化合物及其合成方法与流程

[0001]
本发明涉及咪唑类化合物，具体涉及5-氨基咪唑类化合物及其合成方法。


背景技术：

[0002]
含氮杂环化合物的种类繁多，数量庞大，在自然界分布极为广泛，许多天然含氮杂环化合物在动植物体内起着重要的生理作用。其中，5-氨基咪唑是一类具有多种生物活性的杂环类化合物，广泛用于抗血小板、抗菌、抗炎、抗病毒等药物的研发中。如：rehse报道了5-氨基咪唑类化合物在抗血小板方面表现出优异的作用(arch.pharm.2005,338,539-547.)；loza报道了5-氨基咪唑类化合物作为有效的腺苷a2a受体拮抗剂，显示出良好的选择性(eur.j.med.chem.2012,54,303-310.)；dias报道了5-氨基咪唑类化合物在抑菌方面展现出良好的效率，尤其对克鲁斯酵母和新生隐球菌的生长有强烈的抑制作用(bioorg.med.chem.lett.2014,24,4699-4702)；liu报道了5-氨基咪唑类化合物作为一种腺苷酸活化蛋白激酶激活剂，能增加破骨细胞内腺苷酸活化蛋白激酶磷酸化水平，上调破骨细胞内的自噬水平，抑制破骨细胞分化和骨吸收蛋白活性，为骨质疏松症等骨骼相关疾病的防治或药物开发提供新的思路(畜牧兽医学报.2019,50,2339-2347.)。
[0003]
5-氨基咪唑类化合物在医药领域具有重要的应用价值，但传统合成5-氨基咪唑类化合物的方法大都存在着原子经济性和步骤经济性差、产率低下、反应条件相对苛刻以及副产物较多、后处理难度大等不足，因此亟待需要发展新的绿色合成方法高效合成此类化合物。


技术实现要素：

[0004]
本发明要解决的技术问题是提供一类结构新颖的5-氨基咪唑类化合物及其合成方法。
[0005]
本发明所述的5-氨基咪唑类化合物为具有下述式(i)所示化合物或其药学上可接受的盐：
[0006][0007]
其中：
[0008]
r
1
表示苯基、卤原子取代的苯基、烷基取代的苯基、烷氧基取代的苯基或三氟甲基取代的苯基，或者是萘基或取代的萘基，或者是噻吩基或取代的噻吩基；
[0009]
r
2
表示叔丁基、金刚烷基或1,1,3,3-四甲基丁烷基；
[0010]
r
3
表示苯基、卤原子取代的苯基、烷基取代的苯基、烷氧基取代的苯基或三氟甲基取代的苯基。
[0011]
上述化合物中，r
1
进一步优选为苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、2-甲基苯
基、4-甲基苯基、2,3-二甲基苯基、3,4-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基、萘基或噻吩基；r
3
进一步优选为苯基、4-氯苯基、4-氟苯基、4-溴苯基、4-甲基苯基、4-甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基或萘基。
[0012]
上述式(i)所示化合物的合成方法，主要包括以下步骤：取如下式(ii)所示化合物、式(iii)所示化合物、式(-)所示化合物和钯催化剂置于有机溶剂中，于加热条件下反应，制得目标化合物粗品；
[0013][0014]
其中：
[0015]
r
1
表示苯基、卤原子取代的苯基、烷基取代的苯基、烷氧基取代的苯基或三氟甲基取代的苯基，或者是萘基或取代的萘基，或者是噻吩基或取代的噻吩基；
[0016]
r
2
表示叔丁基、金刚烷基或1,1,3,3-四甲基丁烷基；
[0017]
r
3
表示苯基、卤原子取代的苯基、烷基取代的苯基、烷氧基取代的苯基或三氟甲基取代的苯基。
[0018]
为了有效提高整个反应产率，优选是在反应之前加入还原剂，将钯催化剂中钯元素由+2价还原成0价以提高催化效果。所述的还原剂优选为选自三苯基膦、三环己基膦、三丁基膦、1,3-双(二苯基膦)丙烷和环己基二苯基膦中的一种或两种以上的组合。所述还原剂的加入量通常为式(ii)所示化合物摩尔量的5％以上，优选为5～10％。
[0019]
本发明所述合成方法中，r
1
和r
2
的优选选择如前所述；式(ii)所示化合物、式(iii)所示化合物和式(-)所示化合物的摩尔比为化学计量比，在实际的操作中，式(ii)所示化合物、式(iii)所示化合物和式(-)所示化合物的摩尔比通常为1：2～3：1～2。
[0020]
本发明所述合成方法中，所述钯催化剂的选择与现技术相同，具体可以是选自四(三苯基膦)钯、氯化钯、醋酸钯、二(三苯基膦)氯化钯、二(氰基苯)二氯化钯和二溴化钯中的一种或两种以上的组合。所述钯催化剂的加入量通常为式(ii)所示化合物摩尔量的3％以上，优选为3～5％。
[0021]
本发明所述合成方法中，所述的有机溶剂具体可以是选自甲苯、二甲基亚砜、乙腈、n，n-二甲基甲酰胺、n-甲基吡咯烷酮、苯甲腈和1,4二氧六环中一种或两种以上的组合。所述有机溶剂的用量以能够溶解参加反应的原料为宜，通常情况下，以0.2mmol的式(ii)所示化合物为基准，所有参加反应的原料通常用0.5～5ml的有机溶剂来溶解。
[0022]
本发明所述合成方法中，反应优选是在50～120℃条件下进行。采用tlc跟踪监测反应是否完全。根据申请人的经验，当反应在50～120℃条件下进行时，反应时间控制在4～6h较为适宜。
[0023]
由上述方法制得的是式(i)化合物的粗品，可采用现有常规的纯化方法对其进行纯化以提高式(i)化合物的纯度。通常采用硅胶柱层析的方式进行纯化，在层析时用的洗脱剂可以是由乙酸乙酯和石油醚按1：5～100的体积比组成的混合溶剂。所述的混合溶剂中，乙酸乙酯和石油醚的体积比优选为1：5～50，更优选为1：5～20。
[0024]
与现有技术相比，本发明提供了一系列结构新颖的5-氨基咪唑类化合物，申请人以酰胺肟、异氰和胺类化合物为原料，在钯催化条件下三组份串联反应合成目标化合物，原
料易得，操作简单易控，产率高。
具体实施方式
[0025]
下面结合具体实施例对本发明作进一步的详述，以更好地理解本发明的内容，但本发明并不限于以下实施例。
[0026]
实施例1
[0027]
按下述合成路线合成本发明所述的5-氨基咪唑类化合物。
[0028][0029]
4aaa：r
1
＝苯基，r
2
＝叔丁基，r
3
＝苯基；
[0030]
4baa：r
1
＝4-甲基苯基，r
2
＝叔丁基，r
3
＝苯基；
[0031]
4caa：r
1
＝4-甲氧基苯基，r
2
＝叔丁基，r
3
＝苯基；
[0032]
4daa：r
1
＝4-氯苯基，r
2
＝叔丁基，r
3
＝苯基；
[0033]
4eaa：r
1
＝4-三氟甲基苯基，r
2
＝叔丁基，r
3
＝苯基；
[0034]
4fac：r
1
＝2-甲基苯基，r
2
＝叔丁基，r
3
＝4-甲氧基苯基；
[0035]
4gac：r
1
＝3,4-二甲基苯基，r
2
＝叔丁基，r
3
＝4-甲氧基苯基；
[0036]
4hac：r
1
＝2,3-二甲基苯基，r
2
＝叔丁基，r
3
＝4-甲氧基苯基；
[0037]
4iac：r
1
＝萘-2-基，r
2
＝叔丁基，r
3
＝4-甲氧基苯基；
[0038]
4iaa：r
1
＝萘-2-基，r
2
＝叔丁基，r
3
＝苯基；
[0039]
4jab：r
1
＝噻吩-2-基，r
2
＝叔丁基，r
3
＝4-甲基苯基；
[0040]
4jac：r
1
＝噻吩-2-基，r
2
＝叔丁基，r
3
＝4-甲氧基苯基；
[0041]
4aab：r
1
＝苯基，r
2
＝叔丁基，r
3
＝4-甲基苯基；
[0042]
4dab：r
1
＝4-氯苯基，r
2
＝叔丁基，r
3
＝4-甲基苯基；
[0043]
4eab：r
1
＝4-三氟甲基苯基，r
2
＝叔丁基，r
3
＝4-甲基苯基；
[0044]
4aac：r
1
＝苯基，r
2
＝叔丁基，r
3
＝4-甲氧基苯基；
[0045]
4dac：r
1
＝4-氯苯基，r
2
＝叔丁基，r
3
＝4-甲氧基苯基；
[0046]
4eac：r
1
＝4-三氟甲基苯基，r
2
＝叔丁基，r
3
＝4-甲氧基苯基；
[0047]
4aad：r
1
＝苯基，r
2
＝叔丁基，r
3
＝4-氯苯基；
[0048]
4cae：r
1
＝4-甲氧基苯基，r
2
＝叔丁基，r
3
＝4-氟苯基；
[0049]
4aaf：r
1
＝苯基，r
2
＝叔丁基，r
3
＝4-三氟甲基苯基；
[0050]
4bag：r
1
＝4-甲基苯基，r
2
＝叔丁基，r
3
＝萘-1-基；
[0051]
4bbb：r
1
＝4-甲基苯基，r
2
＝1,1,3,3-四甲基丁烷基，r
3
＝4-甲基苯基；
[0052]
4bcc：r
1
＝4-甲基苯基，r
2
＝金刚烷基，r
3
＝4-甲氧基苯基。
[0053]
通用合成方法：在15ml一端封闭的反应管中加入0.2mmol酰胺肟衍生物1(即式(ii)所示化合物)、0.4mmol异腈衍生物2(即式(iii)所示化合物)、0.3mmol胺类化合物3(即式(-)所示化合物)、相当于酰胺肟衍生物1摩尔量5％的醋酸钯、相当于酰胺肟衍生物1摩
尔量10％的三苯基膦，然后加入二甲亚砜0.5ml,熔封后置于100℃条件下反应至完全(tlc跟踪反应，4～6h)。待反应完全后，冷却到室温，过滤，减压除去溶剂，滤液减压除去溶剂，所得残留物经快速硅胶柱层析纯化(乙酸乙酯/石油醚＝1：5～20，体积比)，得到目标化合物4(即式(i)所示化合物)。不同的目标化合物及其表征如下：
[0054]
4aaa：顺-n-(叔丁基)-2-苯基-4-(苯基亚胺基)-4氢-咪唑-5-胺
[0055][0056]
红色固体,产率：92％.
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
,δppm)8.58-8.51(m,2h),7.91-7.86(m,2h),7.61(t,j＝7.3hz,1h),7.52(t,j＝7.5hz,2h),7.46(dd,j＝10.6,5.0hz,2h),7.31-7.26(m,1h),1.66(s,9h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl
3
,δppm)189.9,169.0,162.6,146.6,133.5,132.4,130.5,128.9,128.4,127.2,126.4,54.1,28.7.hrms(esi)m/z:calcd for c
19
h
21
n
4
[m+h]
+
305.1766；found 305.1761.
[0057]
4baa:顺-n-(叔丁基)-4-(苯基亚氨基)-2-(对甲苯基)-4氢-咪唑-5-胺
[0058][0059]
红色固体,产率：89％.
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
,δppm)8.41(d,j＝8.1hz,2h),7.88-7.81(m,2h),7.43(dd,j＝10.7,5.0hz,2h),7.30-7.22(m,3h),2.45(s,3h),1.62(s,9h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl
3
,δppm)189.8,169.0,162.7,146.7,144.5,130.7,129.7,129.2,128.8,127.0,126.4,54.0,28.7,22.0.hrms(esi)m/z:calcd for c
20
h
23
n
4
[m+h]
+
319.1923；found 319.1920.
[0060]
4caa:顺-n-(叔丁基)-2-(4-甲氧基苯基)-4-(苯基亚胺基)-4氢-咪唑-5-胺
[0061][0062]
红色固体,产率：91％.
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
,δppm)8.52-8.46(m,2h),7.84(d,j＝7.4hz,2h),7.45-7.38(m,2h),7.26-7.17(m,1h),7.02-6.96(m,2h),3.90(s,3h),1.62(s,9h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl
3
,δppm)189.1,168.9,164.3,162.7,146.8,132.8,128.8,126.8,126.3,124.9,113.9,55.5,53.9,28.7.hrms(esi)m/z:calcd for c
20
h
23
n
4
o[m+h]
+
335.1872；found 335.1878.
[0063]
4daa:顺-n-(叔丁基)-2-(4-氯苯基)-4-(苯基亚胺基)-4氢-咪唑-5-胺
[0064][0065]
红色固体,产率：87％.
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
,δppm)8.42(d,j＝8.5hz,2h),7.82(d,j＝7.8hz,2h),7.42(dd,j＝16.1,8.2hz,4h),7.24(t,j＝7.3hz,1h),1.60(s,9h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl
3
,δppm)188.8,169.1,162.4,146.5,139.7,131.8,130.9,128.9,128.7,127.4,126.5,54.1,28.7.hrms(esi)m/z:calcd for c
19
h
20
n
4
cl[m+h]
+
339.1376；found 339.1375.
[0066]
4eaa:顺-n-(叔丁基)-4-(苯基亚氨基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-4氢-咪唑-5-胺
[0067][0068]
红色固体,产率：84％.
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
,δppm)8.59(d,j＝8.1hz,2h),7.88-7.82(m,2h),7.74(d,j＝8.3hz,2h),7.45(dd,j＝10.8,4.9hz,2h),7.30-7.26(m,1h),1.64(s,9h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl
3
,δppm)188.5,169.1,162.1,146.3,135.8,134.2(q,j＝32hz),130.6,128.9,127.7,126.6,125.2(q,j＝3.9hz),124.1(q,j＝272hz),54.3,28.7.hrms(esi)m/z:calcd for c
20
h
20
n
4
f
3
[m+h]
+
373.1640；found 373.1637.
[0069]
4fac:顺-n-(叔丁基)-4-((4-甲氧基苯基)亚胺基)-2-(邻甲苯基)-4氢-咪唑-5-胺
[0070][0071]
红色液体,产率：78％.
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
,δppm)8.52(d,j＝7.6hz,1h),8.07-8.02(m,2h),7.4-7.39(m,1h),7.32(t,j＝7.4hz,2h),6.98-6.87(m,2h),3.86(s,3h),2.88(s,3h),1.61(s,9h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl
3
,δppm)189.5,168.3,160.4,159.3,141.5,139.9,132.2,132.0,131.9,131.6,129.2,125.7,114.1,55.5,53.7,28.7,23.4.hrms(esi)m/z:calcd for c
21
h
25
n
4
o[m+h]
+
349.2028；found 349.2024.
[0072]
4gac:顺-n-(叔丁基)-2-(3,4-二甲基苯基)-4-((4-甲氧基苯基)亚胺基)-4氢-咪唑-5-胺
[0073][0074]
红色固体,产率：85％.
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
,δppm)8.28(d,j＝8.5hz,2h),8.06-8.00(m,2h),7.29-7.25(m,1h),7.00-6.95(m,2h),3.86(s,3h),2.38(s,3h),2.37(s,3h),1.63(s,9h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl
3
,δppm)188.6,169.1,160.7,159.1,142.9,140.1,136.7,131.2,130.2,129.8,129.0,128.2,114.2,55.5,53.7,28.7,20.3,19.8.hrms(esi)m/z:calcd for c
22
h
27
n
4
o[m+h]
+
363.2185；found 363.2187.
[0075]
4hac:顺-n-(叔丁基)-2-(2,3-二甲基苯基)-4-((4-甲氧基苯基)亚胺基)-4氢-咪唑-5-胺
[0076][0077]
红色液体,产率：75％.
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
,δppm)8.20(d,j＝7.7hz,1h),8.05-7.98(m,2h),7.31(d,j＝7.3hz,1h),7.20(t,j＝7.6hz,1h),6.97-6.92(m,2h),3.85(s,3h),2.75(s,3h),2.37(s,3h),1.60(s,9h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl
3
,δppm)190.7,168.3,160.3,159.3,139.9,139.3,138.0,133.5,132.5,129.7,129.1,125.1,114.1,55.5,53.7,28.7,20.8,17.8.hrms(esi)m/z:calcd for c
22
h
27
n
4
o[m+h]
+
363.2185；found 363.2184.
[0078]
4iac:顺-n-(叔丁基)-4-((4-甲氧基苯基)亚胺基)-2-(萘-2-基)-4氢-咪唑-5-胺
[0079][0080]
红色固体,产率：86％.
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
,δppm)9.12(s,1h),8.56(dd,j＝8.6,1.4hz,1h),8.13-8.00(m,3h),7.92(dd,j＝15.0,8.2hz,2h),7.66-7.50(m,2h),7.07-6.94
(m,2h),3.87(s,3h),1.67(s,9h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl
3
,δppm)188.3,169.1,160.5,159.3,140.1,136.0,133.0,131.8,130.1,129.7,129.2,128.1,128.0,127.9,126.4,126.2,114.3,55.5,53.8,28.8.hrms(esi)m/z:calcd for c
24
h
25
n
4
o[m+h]
+
385.2028；found 385.2025.
[0081]
4iaa:顺-n-(叔丁基)-2-(萘-2-基)-4-(苯基亚胺基)-4氢-咪唑-5-胺
[0082][0083]
红色固体,产率：90％.
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
,δppm)9.09(s,1h),8.51(dd,j＝8.6,1.2hz,1h),8.02(d,j＝7.9hz,1h),7.89(dd,j＝13.7,5.9hz,4h),7.59-7.51(m,2h),7.45(t,j＝7.8hz,2h),7.25(dd,j＝13.0,5.6hz,1h),1.65(s,9h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl
3
,δppm)189.8,169.0,162.6,146.7,136.2,132.9,132.3,129.9,129.8,128.9,128.3,128.0,127.9,127.3,126.5,126.4,126.2,54.1,28.8.hrms(esi)m/z:calcd for c
23
h
23
n
4
[m+h]
+
355.1923；found 355.1924.
[0084]
4jab:顺-n-(叔丁基)-2-(噻吩-2-基)-4-(对甲苯基氨基)-4氢-咪唑-5-胺
[0085][0086]
红色液体,产率：70％.
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
,δppm)8.21(d,j＝3.5hz,1h),7.78(d,j＝8.2hz,2h),7.70(d,j＝4.8hz,1h),7.24-7.18(m,3h),2.38(s,3h),1.60(s,9h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl
3
,δppm)183.4,168.9,161.4,144.1,137.5,137.4,134.2,133.9,129.6,128.6,126.7,53.9,28.7,21.4.hrms(esi)m/z:calcd for c
18
h
21
n
4
s[m+h]
+
325.1487；found 325.1487.
[0087]
4jac:顺-n-(叔丁基)-4-((4-甲氧基苯基)亚胺基)-2-(噻吩-2-基)-4氢-咪唑-5-胺
[0088][0089]
红色液体,产率：72％.
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
,δppm)8.20(dd,j＝3.7,1.1hz,1h),
8.00-7.94(m,2h),7.70-7.67(m,1h),7.25-7.20(m,1h),6.98-6.92(m,2h),3.85(s,3h),1.59(s,9h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl
3
,δppm)182.7,169.0,160.1,159.1,140.0,137.6,133.9,133.7,129.0,128.6,114.2,55.5,53.8,28.7.hrms(esi)m/z:calcd for c
18
h
21
n
4
os[m+h]
+
341.1436；found 341.1435.
[0090]
4aab:顺-n-(叔丁基)-2-苯基-4-(对甲苯基氨基)-4氢-咪唑-5-胺
[0091][0092]
红色固体,产率：87％.
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
,δppm)8.54-8.48(m,2h),7.82(d,j＝8.3hz,2h),7.58(t,j＝7.3hz,1h),7.49(t,j＝7.5hz,2h),7.24(d,j＝8.2hz,2h),2.39(s,3h),1.63(s,9h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl
3
,δppm)189.2,169.1,161.9,144.1,137.6,133.3,132.5,130.4,129.6,128.4,126.8,53.9,28.7,21.4.hrms(esi)m/z:calcd for c
20
h
23
n
4
[m+h]
+
319.1923；found 319.1917.
[0093]
4dab:顺-n-(叔丁基)-2-(4-氯苯基)-4-(对甲苯基氨基)-4氢-咪唑-5-胺
[0094][0095]
红色液体,产率：84％.
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
,δppm)8.40(d,j＝8.1hz,2h),7.83(d,j＝8.7hz,2h),7.38(d,j＝8.7hz,2h),7.30(d,j＝8.0hz,2h),2.45(s,3h),1.62(s,9h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl
3
,δppm)190.1,169.1,163.0,145.2,144.7,132.5,130.7,129.5,129.3,128.9,128.0,54.0,28.7,22.1.hrms(esi)m/z:calcd for c
20
h
22
n
4
cl[m+h]
+
353.1533；found 353.1535.
[0096]
4eab:顺-n-(叔丁基)-4-(对甲苯基氨基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-4氢-咪唑-5-胺
[0097][0098]
红色固体,产率：83％.
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
,δppm)8.59(d,j＝8.1hz,2h),7.82
(d,j＝8.3hz,2h),7.73(d,j＝8.3hz,2h),7.26-7.23(m,2h),2.40(s,3h),1.63(s,9h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl
3
,δppm)187.8,169.1,161.4,143.9,138.2,135.9,134.3(q,j＝32hz),130.4,129.7,126.9,125.2(q,j＝3.8hz),124.0(q,j＝271hz),54.1,28.7,21.4.hrms(esi)m/z:calcd for c
21
h
22
n
4
f
3
[m+h]
+
387.1797；found 387.1792.
[0099]
4aac:顺-n-(叔丁基)-4-((4-甲氧基苯基)亚胺基)-2-苯基-4氢-咪唑-5-胺
[0100][0101]
红色液体,产率：88％.
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
,δppm)8.53(dd,j＝4.6,3.2hz,2h),8.07-7.99(m,2h),7.61-7.48(m,3h),7.03-6.91(m,2h),3.86(s,3h),1.62(s,9h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl
3
,δppm)188.4,169.2,160.5,159.3,140.0,133.1,132.6,130.3,129.2,128.4,114.2,55.5,53.8,28.7.hrms(esi)m/z:calcd for c
20
h
23
n
4
o[m+h]
+
335.1872；found 335.1878.
[0102]
4dac:顺-n-(叔丁基)-2-(4-氯苯基)-4-((4-甲氧基苯基)亚胺基)-4氢-咪唑-5-胺
[0103][0104]
红色固体,产率：81％.
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
,δppm)8.44(d,j＝8.5hz,2h),8.01(d,j＝8.9hz,2h),7.46(d,j＝8.5hz,2h),6.96(d,j＝9.0hz,2h),3.86(s,3h),1.61(s,9h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl
3
,δppm)187.2,169.2,160.2,159.4,139.9,139.2,131.5,131.2,129.2,128.7,114.2,55.5,53.9,28.7.hrms(esi)m/z:calcd for c
20
h
22
n
4 ocl[m+h]
+
369.1482；found 369.1481.
[0105]
4eab:顺-n-(叔丁基)-4-((4-甲氧基苯基)亚胺基)-2-(4-(三氟甲基)苯基)-4氢-咪唑-5-胺
[0106][0107]
红色固体,产率：80％.
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
,δppm)8.59(d,j＝8.1hz,2h),8.06-8.00(m,2h),7.73(d,j＝8.2hz,2h),7.00-6.94(m,2h),3.86(s,3h),1.61(s,9h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl
3
,δppm)186.9,169.2,159.9,159.7,139.8,136.0,133.9(q,j＝32hz),130.3,129.4,125.2(q,j＝3.8hz),124.0(q,j＝271hz),114.3,55.5,54.0,28.9.hrms(esi)m/z:calcd for c
21
h
22
n
4
of
3
[m+h]
+
403.1746；found 403.1749.
[0108]
4aad:顺-n-(叔丁基)-4-((4-氯苯基)亚胺基)-2-苯基-4氢-咪唑-5-胺
[0109][0110]
红色固体,产率：86％.
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
,δppm)8.51(d,j＝7.3hz,2h),7.84(t,j＝5.8hz,2h),7.60(t,j＝7.4hz,1h),7.50(t,j＝7.6hz,2h),7.38(t,j＝5.8hz,2h),1.63(s,9h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl
3
,δppm)190.2,169.1,162.9,145.1,133.7,132.8,132.2,130.6,129.0,128.4,128.0,54.1,28.7.hrms(esi)m/z:calcd for c
19
h
20
n
4
cl[m+h]
+
339.1376；found 339.1375.
[0111]
4cae:顺-n-(叔丁基)-4-((4-氟苯基)亚胺基)-2-(4-甲氧基苯基)-4氢-咪唑-5-胺
[0112][0113]
红色固体,产率：84％.
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
,δppm)8.49(d,j＝8.9hz,2h),7.96-7.90(m,2h),7.10(t,j＝8.7hz,2h),7.00(d,j＝8.9hz,2h),3.90(s,3h),1.61(s,9h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl
3
,δppm)189.1,169.0,164.3,162.3,161.5(d,j＝246.3hz),143.0(d,j＝3.1hz),132.8,128.5(d,j＝8.3hz),124.8,115.5(d,j＝22.2hz),113.9,55.5,53.9,28.7.hrms(esi)m/z:calcd for c
20
h
22
n
4
of[m+h]
+
353.1778；found 353.1772.
[0114]
4aaf:顺-n-(叔丁基)-2-苯基-4-((4-(三氟甲基)苯基)亚胺基)-4氢-咪唑-5-胺
[0115][0116]
红色固体,产率：77％.
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
,δppm)8.53-8.48(m,2h),7.83(d,j＝8.3hz,2h),7.67(d,j＝8.5hz,2h),7.61(t,j＝7.4hz,1h),7.50(t,j＝7.6hz,2h),1.64(s,9h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl
3
,δppm)191.3,169.0,164.3,150.0,134.0,132.0,131.4(q,j＝32hz),130.8,128.7,128.3(q,j＝3.7hz),126.0,125.8(q,j＝272hz),54.4,28.6.hrms(esi)m/z:calcd for c
20
h
20
n
4
f
3
[m+h]
+
373.1640；found 373.1639.
[0117]
4bag:顺-n-(叔丁基)-4-(萘-1-亚氨基)-2-(对甲苯基)-4氢-咪唑-5-胺
[0118][0119]
红色固体,产率：85％.
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
,δppm)8.47(d,j＝8.1hz,2h),8.29(d,j＝0.9hz,1h),8.18(dd,j＝8.7,1.8hz,1h),7.93-7.83(m,3h),7.48(dt,j＝10.7,3.5hz,2h),7.33(d,j＝8.2hz,2h),2.47(s,3h),1.66(s,9h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl
3
,δppm)189.8,169.1,162.9,144.5,144.4,133.9,132.5,130.7,129.7,129.3,128.7,128.5,127.7,126.2,126.1,125.4,125.2,54.0,28.7,22.1.hrms(esi)m/z:calcd for c
24
h
25
n
4
[m+h]
+
369.2079；found 369.2074.
[0120]
4bbb:顺-2-(对甲苯基)-4-(对甲苯基氨基)-n-(2,4,4-三甲基戊烷-2-基)-4氢-咪唑-5-胺
[0121][0122]
红色固体,产率：76％.
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
,δppm)8.40(d,j＝8.1hz,2h),7.81(d,j＝8.2hz,2h),7.30(d,j＝8.0hz,2h),7.22(d,j＝8.2hz,2h),5.30(s,1h),2.45(s,3h),2.38(s,3h),1.99(s,2h),1.67(s,6h),1.06(s,9h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl
3
,δppm)189.3,168.7,161.9,144.2,144.1,137.3,130.5,129.9,129.5,129.2,126.8,57.6,52.1,
31.8,31.5,28.9,22.0,21.4.hrms(esi)m/z:calcd for c
25
h
33
n
4
[m+h]
+
389.2705；found 389.2701.
[0123]
4bcc:顺-n-(金刚烷-1-基)-4-((4-甲氧基苯基)亚胺基)-2-(对甲苯基)-4氢-咪唑-5-胺
[0124][0125]
红色固体,产率：71％.
1
h nmr(400mhz,cdcl
3
,δppm)8.40(d,j＝7.9hz,2h),8.02(d,j＝8.7hz,2h),7.30(d,j＝7.9hz,2h),6.96(d,j＝8.8hz,2h),3.85(s,3h),2.45(s,3h),2.27(s,6h),2.20(s,3h),1.77(s,6h)；
13
c nmr(101mhz,cdcl
3
,δppm)188.5,168.8,160.7,159.1,144.0,140.1,130.4,129.9,129.2,129.0,114.1,55.5,54.2,41.4,36.2,29.5,22.0.hrms(esi)m/z:calcd for c
27
h
31
n
4
o[m+h]
+
427.2498；found 427.2496.
[0126]
实施例2：目标化合物4aaa(r
1
＝苯基，r
2
＝叔丁基，r
3
＝苯基)的合成
[0127]
重复实施例1，不同的是，不加三苯基膦。
[0128]
最后所得红色固体经核磁共振氢谱、碳谱以及高分辨质谱确证为目标化合物4aaa。产率为31％。
[0129]
实施例3：目标化合物4aaa(r
1
＝苯基，r
2
＝叔丁基，r
3
＝苯基)的合成
[0130]
重复实施例1，不同的是，反应改在40℃条件下进行。
[0131]
最后所得红色固体经核磁共振氢谱、碳谱以及高分辨质谱确证为目标化合物4aaa。产率为13％。
[0132]
实施例4：目标化合物4aaa(r
1
＝苯基，r
2
＝叔丁基，r
3
＝苯基)的合成
[0133]
重复实施例1，不同的是，用四(三苯基膦)钯替代醋酸钯，用三环己基膦替代三苯基膦，用甲苯替代二甲基亚砜。
[0134]
最后所得红色固体经核磁共振氢谱、碳谱以及高分辨质谱确证为目标化合物4aaa。产率为72％。
[0135]
实施例5：目标化合物4baa(r
1
＝4-甲基苯基，r
2
＝叔丁基，r
3
＝苯基)的合成
[0136]
重复实施例1，不同的是，用氯化钯和二溴化钯的组合物(摩尔比为1：1)替代醋酸钯，用三丁基膦替代三苯基膦，用n-甲基吡咯烷酮和1,4二氧六环的组合物(体积比为1：1)替代二甲基亚砜，反应改在120℃条件下进行。
[0137]
最后所得红色固体经核磁共振氢谱、碳谱以及高分辨质谱确证为目标化合物4baa。产率为22％。
[0138]
实施例6：目标化合物4iac(r
1
＝萘-2-基，r
2
＝叔丁基，r
3
＝4-甲氧基苯基)的合成
[0139]
重复实施例1，不同的是，用二(三苯基膦)氯化钯替代醋酸钯，用1,3-双(二苯基膦)丙烷替代三苯基膦，用乙腈替代二甲基亚砜，反应改在50℃条件下进行。
[0140]
最后所得红色固体经核磁共振氢谱、碳谱以及高分辨质谱确证为目标化合物
4iac。产率为11％。
[0141]
实施例7：目标化合物4jab(r
1
＝噻吩-2-基，r
2
＝叔丁基，r
3
＝4-甲基苯基)的合成
[0142]
重复实施例1，不同的是，用二(氰基苯)二氯化钯替代醋酸钯，用环己基二苯基膦替代三苯基膦，用n，n-二甲基甲酰胺替代二甲基亚砜，反应改在80℃条件下进行。
[0143]
最后所得红色固体经核磁共振氢谱、碳谱以及高分辨质谱确证为目标化合物4jab。产率为37％。

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