一种醋氯芬酸合成精制工艺的制作方法

[0001]
本申请涉及原料药合成领域，更具体地说，它涉及一种醋氯芬酸合成精制工艺。


背景技术：

[0002]
醋氯芬酸，化学名称为2-((2,6-二氯苯基)氨基)苯乙酰氧基乙酸，本品为一新合成的口服有效的非甾体抗炎镇痛药，属于苯乙酸类抗炎、解热、镇痛药物，在结构上，与双氯芬酸、阿氯芬酸和芬氯芬酸有关，在临床实践中，其药理作用与其他非类固醇类药物相比，它在急、慢性炎症实验模型中以具有明显广泛的抗炎作用、强力的镇痛和解热以及胃毒性作用为特征。
[0003]
相关技术中公开了一种醋氯芬酸的制备方法，在三乙胺的存在下，双氯芬酸与溴乙酸叔丁酯经缩合制成醋氯芬酸叔丁酯，再用甲酸酸解制得醋氯芬酸。
[0004]
针对上述中的相关技术，上述方法产生的副产物较多，发明人认为存在醋氯芬酸纯度有待提升的缺陷。


技术实现要素：

[0005]
为了提高醋氯芬酸的纯度，本申请提供一种醋氯芬酸合成精制工艺。
[0006]
本申请提供的一种醋氯芬酸合成精制工艺，采用如下的技术方案：一种醋氯芬酸合成精制工艺，包括以下步骤：(1)将醋氯芬酸叔丁酯加入甲酸中，加热进行酸解反应，冷却至常温，抽滤、水洗，淋洗至排水ph在5.0以上，离心甩干，得到醋氯芬酸粗品；(2)将醋氯芬酸粗品投入反应容器内，加入有机溶剂覆盖醋氯芬酸粗品，醋氯芬酸在有机溶剂中不溶或微溶，浸泡，搅拌洗涤，离心甩干，干燥，得到醋氯芬酸。
[0007]
通过采用上述技术方案，由于采用有机溶剂对醋氯芬酸粗品进行浸泡洗涤，醋氯芬酸不溶或微溶于有机溶剂，粗品表面的杂质以及有色杂质会溶解于有机溶剂中，搅拌洗涤可以加快杂质去除的速度，因此，获得提高醋氯芬酸纯度的效果，同时本工艺还可以提高醋氯芬酸的白度。
[0008]
可选的，所述有机溶剂选自环己烷、苯、甲苯、混有丙酮的环己烷中的任意一种。
[0009]
通过采用上述技术方案，上述有机溶剂可以溶解合成过程中产生的杂质，提高醋氯芬酸的纯度和白度。
[0010]
可选的，所述混有丙酮的环己烷中，丙酮的体积比为1％-10％。
[0011]
通过采用上述技术方案，丙酮作为极性溶剂，环己烷作为非极性溶剂，分别溶解不同种类的杂质，进一步提高醋氯芬酸的纯度和白度。
[0012]
可选的，所述有机溶剂与醋氯芬酸粗品的重量比为(0.6-1.5):1。
[0013]
通过采用上述技术方案，有机溶剂太少，不足以去除杂质，有机溶剂太多，一方面可能会溶解部分醋氯芬酸，另一方面造成溶剂浪费。
[0014]
可选的，所述浸泡的时间为10-30min。
[0015]
可选的，所述浸泡的时间为15-25min。
[0016]
通过采用上述技术方案，控制浸泡的时间，从而去除更多的杂质。
[0017]
可选的，所述搅拌洗涤的时间为1-30min。
[0018]
可选的，所述搅拌洗涤的时间为5-15min。
[0019]
通过采用上述技术方案，在搅拌的条件下洗涤，更加容易洗涤掉醋氯芬酸表面的杂质。
[0020]
可选的，所述搅拌洗涤的搅拌速度为5-65rpm。
[0021]
可选的，所述搅拌洗涤的搅拌速度为30-45rpm。
[0022]
通过采用上述技术方案，在上述搅拌速度下，可以加快杂质溶解于有机溶剂中的速度。
[0023]
综上所述，本申请具有以下有益效果：1、由于本申请采用有机溶剂对醋氯芬酸粗品进行浸泡洗涤，醋氯芬酸不溶或微溶于有机溶剂，粗品表面的杂质以及有色杂质会溶解于有机溶剂中，搅拌洗涤可以加快杂质去除的速度，因此，获得提高醋氯芬酸纯度的效果。
[0024]
2、本申请中采用有机溶剂去除了醋氯芬酸表面的有色杂质，还可以提高醋氯芬酸的白度。
具体实施方式
[0025]
以下结合实施例对本申请作进一步详细说明。实施例
[0026]
实施例1一种醋氯芬酸合成精制工艺，包括以下步骤：(1)向三颈烧瓶中加入80ml甲酸、40g醋氯芬酸叔丁酯，升温至72℃并保温，反应4小时，冷却至常温，抽滤、水洗，在离心机内淋洗至排水ph在5.0以上，离心甩干，得到33g醋氯芬酸粗品；(2)将33g醋氯芬酸粗品投入烧杯内，加入19.8ml环己烷覆盖醋氯芬酸粗品，浸泡20min，搅拌洗涤，搅拌速度30rpm，搅拌时间为15min，离心甩干，80℃干燥，得到32.5g醋氯芬酸，精制收率为98.5％，hplc纯度为99.993％。
[0027]
实施例2一种醋氯芬酸合成精制工艺，包括以下步骤：(1)向三颈烧瓶中加入80ml甲酸、40g醋氯芬酸叔丁酯，升温至75℃并保温，反应3小时，冷却至常温，抽滤、水洗，在离心机内淋洗至排水ph在5.0以上，离心甩干，得到32g醋氯芬酸粗品；(2)将32g醋氯芬酸粗品投入烧杯内，加入32ml环己烷覆盖醋氯芬酸粗品，浸泡20min，搅拌洗涤，搅拌速度30rpm，搅拌时间为15min，离心甩干，80℃干燥，得到31.7g醋氯芬酸，精制收率为98.8％，hplc纯度为99.985％。
[0028]
实施例3一种醋氯芬酸合成精制工艺，包括以下步骤：(1)向三颈烧瓶中加入80ml甲酸、40g醋氯芬酸叔丁酯，升温至78℃并保温，反应3小时，
冷却至常温，抽滤、水洗，在离心机内淋洗至排水ph在5.0以上，离心甩干，得到31g醋氯芬酸粗品；(2)将31g醋氯芬酸粗品投入烧杯内，加入46.5ml环己烷覆盖醋氯芬酸粗品，浸泡20min，搅拌洗涤，搅拌速度30rpm，搅拌时间为15min，离心甩干，80℃干燥，得到30.4g醋氯芬酸，精制收率为98.1％，hplc纯度为99.986％。
[0029]
实施例4一种醋氯芬酸合成精制工艺，与实施例1的不同之处在于，环己烷替换为等体积的混有丙酮的环己烷，丙酮0.12ml，环己烷19.60ml，精制收率为98.0％，hplc纯度为99.997％。
[0030]
实施例5一种醋氯芬酸合成精制工艺，与实施例1的不同之处在于，环己烷替换为等体积的混有丙酮的环己烷，丙酮1.98ml，环己烷17.82ml。精制收率为97.2％，hplc纯度为99.996％。
[0031]
实施例6一种醋氯芬酸合成精制工艺，与实施例1的不同之处在于，环己烷替换为等体积的混有丙酮的环己烷，丙酮2.97ml，环己烷16.83ml。精制收率为96.8％，hplc纯度为99.992％。
[0032]
实施例7一种醋氯芬酸合成精制工艺，与实施例1的不同之处在于，环己烷的加入量为13.2ml。精制收率为97.7％，hplc纯度为99.982％。
[0033]
实施例8一种醋氯芬酸合成精制工艺，与实施例1的不同之处在于，环己烷的加入量为66ml。精制收率为98.1％，hplc纯度为99.993％。
[0034]
实施例9一种醋氯芬酸合成精制工艺，与实施例1的不同之处在于，浸泡时间为25min。精制收率为98.6％，hplc纯度为99.994％。
[0035]
实施例10一种醋氯芬酸合成精制工艺，与实施例1的不同之处在于，浸泡时间为5min。精制收率为98.3％，hplc纯度为99.980％。
[0036]
实施例11一种醋氯芬酸合成精制工艺，与实施例1的不同之处在于，浸泡时间为40min。精制收率为97.6％，hplc纯度为99.993％。
[0037]
实施例12一种醋氯芬酸合成精制工艺，与实施例1的不同之处在于，搅拌时间为5min。精制收率为98.1％，hplc纯度为99.994％。
[0038]
实施例13一种醋氯芬酸合成精制工艺，与实施例1的不同之处在于，搅拌时间为30s。精制收率为97.5％，hplc纯度为99.983％。
[0039]
实施例14一种醋氯芬酸合成精制工艺，与实施例1的不同之处在于，搅拌时间为40min。精制收率为97.9％，hplc纯度为99.993％。
[0040]
实施例15
一种醋氯芬酸合成精制工艺，与实施例1的不同之处在于，搅拌速度为45rpm。精制收率为98.4％，hplc纯度为99.994％。
[0041]
实施例16一种醋氯芬酸合成精制工艺，与实施例1的不同之处在于，搅拌速度为3rpm。精制收率为96.8％，hplc纯度为99.990％。
[0042]
实施例17一种醋氯芬酸合成精制工艺，与实施例1的不同之处在于，搅拌速度为80rpm。精制收率为96.5％，hplc纯度为99.994％。
[0043]
对比例对比例1一种醋氯芬酸合成精制工艺，包括以下步骤：向三颈烧瓶中加入80ml甲酸、40g醋氯芬酸叔丁酯，升温至72℃并保温，反应4小时，冷却至常温，抽滤、水洗，在离心机内淋洗至排水ph在5.0以上，离心甩干，80℃干燥，得到30.1g醋氯芬酸。精制收率为90.1％，hplc纯度为99.000％。
[0044]
对比例2一种醋氯芬酸合成精制工艺，与实施例1的不同之处在于，环己烷替换为等体积的正己烷。精制收率为95.2％，hplc纯度为99.453％。
[0045]
对比例3一种醋氯芬酸合成精制工艺，包括以下步骤：(1)向三颈烧瓶中加入80ml甲酸、40g醋氯芬酸叔丁酯，升温至72℃并保温，反应4小时，冷却至常温，抽滤、水洗，在离心机内淋洗至排水ph在5.0以上，离心甩干，得到32.1g醋氯芬酸粗品；(2)将32.1g醋氯芬酸粗品投入烧杯内，加入19.8ml环己烷覆盖醋氯芬酸粗品，搅拌洗涤，搅拌速度30rpm，搅拌时间为15min，离心甩干，80℃干燥，得到30.4g醋氯芬酸。精制收率为94.7％，hplc纯度为99.389％。
[0046]
对比例4一种醋氯芬酸合成精制工艺，包括以下步骤：(1)向三颈烧瓶中加入80ml甲酸、40g醋氯芬酸叔丁酯，升温至72℃并保温，反应4小时，冷却至常温，抽滤、水洗，在离心机内淋洗至排水ph在5.0以上，离心甩干，得到31.6g醋氯芬酸粗品；(2)将31.6g醋氯芬酸粗品投入烧杯内，加入19.8ml环己烷覆盖醋氯芬酸粗品，浸泡20min，离心甩干，80℃干燥，得到29.6g醋氯芬酸，精制收率为93.87％，hplc纯度为99.212％。
[0047]
表1实施例1-10试验设计对照表
表2实施例11-17和对比例1-4试验设计对照表检测试验试验方法：取实施例1-17和对比例1-4中的醋氯芬酸，对醋氯芬酸的颜色进行评价，满
分为10.0分，醋氯芬酸标准品应为白色或类白色结晶性粉末，越接近标准品的颜色，评分应当越高。
[0048]
表3实施例1-17和对比例1-4的颜色评分实施例/对比例1编号颜色评分实施例19.4实施例29.2实施例39.3实施例49.6实施例59.6实施例69.5实施例79.1实施例89.4实施例99.4实施例108.9实施例119.4实施例129.5实施例139.2实施例149.4实施例159.4实施例169.3实施例179.4对比例16.1对比例28.2对比例37.8对比例47.3结合实施例1-17和对比例1-4并结合表3可以看出，实施例1-3的醋氯芬酸的纯度均在99.985以上，杂质含量低，纯度较高，白度评分也较高。而对比例1在没有进行精制处理时，醋氯芬酸纯度仅为99.000％，杂质含量较高；对比例2采用正己烷进行除杂时，纯度与实施例1相比有所下降，说明溶剂的选择对于除杂的影响较大；对比例3没有浸泡步骤时，纯度与实施例1相比下降了0.604％，对比例4在没有搅拌步骤时，纯度与实施例1相比下降了0.781％，说明浸泡和搅拌步骤对于杂质的去除影响较大。
[0049]
实施例4-5与实施例1相比，采用少量丙酮混入环己烷作为有机溶剂，醋氯芬酸的纯度进一步提高，说明丙酮和环己烷混合的有机溶剂，可以分别溶解不同种类的杂质，进一步提高醋氯芬酸的纯度。但是，实施例6中丙酮的加入量超过10％时，醋氯芬酸的纯度不仅没有提高，反而醋氯芬酸的收率大幅降低，可能是部分醋氯芬酸溶解于丙酮产生了浪费。
[0050]
实施例7与实施例1相比，加入的有机溶剂较少，醋氯芬酸的纯度降低，说明有机溶剂的用量太少不足以去除杂质；实施例8与实施例1相比，加入的有机溶剂较多，醋氯芬酸的纯度没有明显提高，说明有机溶剂的用量太多不能去除更多杂质，反而造成了浪费。
[0051]
实施例9与实施例1相比，浸泡时间增加，醋氯芬酸的纯度略有提高，实施例10与实
施例1相比，浸泡时间低于10min，醋氯芬酸的纯度降低，说明浸泡时间太短不足以使杂质充分溶解；实施例11与实施例1相比，浸泡时间大于30min，醋氯芬酸的纯度没有明显提高，说明浸泡时间太长不能去除更多杂质，反而浪费了时间。综合比较来看，浸泡时间在15-25min时，醋氯芬酸的纯度较高。
[0052]
实施例12与实施例1相比，搅拌时间降低，醋氯芬酸的纯度略有提高，实施例13与实施例1相比，搅拌时间降低，醋氯芬酸的纯度降低，说明搅拌时间太短不足以使杂质充分溶解；实施例14与实施例1相比，搅拌时间增加，醋氯芬酸的纯度没有明显提高，说明搅拌时间太长不能去除更多杂质，反而浪费了时间。综合比较来看，搅拌时间在5-15min时，醋氯芬酸的纯度较高。
[0053]
实施例15与实施例1相比，搅拌速度增加，醋氯芬酸的纯度略有提高，实施例16与实施例1相比，搅拌速度降低，醋氯芬酸的纯度降低，说明搅拌速度太慢不足以使杂质充分溶解；实施例17与实施例1相比，搅拌速度增加，醋氯芬酸的纯度没有明显提高，说明搅拌速度太快不能去除更多杂质，综合比较来看，搅拌速度在30-45rpm时，醋氯芬酸的纯度较高。
[0054]
实施例1-17和对比例1-4的醋氯芬酸的白度评分变化趋势与纯度基本一致，可以看出，本申请的工艺提高了醋氯芬酸的纯度，同时还可以提高醋氯芬酸的白度。
[0055]
本具体实施例仅仅是对本申请的解释，其并不是对本申请的限制，本领域技术人员在阅读完本说明书后可以根据需要对本实施例做出没有创造性贡献的修改，但只要在本申请的权利要求范围内都受到专利法的保护。

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