2,6-二异丙基苯酚类化合物及其制备方法和应用与流程

[0001]
本发明涉及一种2,6-二异丙基苯酚类化合物及其制备方法和用途，属于医药化学领域。


背景技术：

[0002]
全身麻醉药（general anesthetics）简称全麻药，是一类能抑制中枢神经系统功能并可逆性引起意识、感觉、反射消失以及骨骼肌松弛的药物，主要用于外科手术前麻醉。目前临床上使用的全麻药多是与中枢神经系统的gaba
a
受体结合，使氯离子通道开放，从而使神经元超极化，降低神经元的兴奋性，导致中枢神经系统的抑制，从而达到麻醉作用。
[0003]
目前，手术引起的神经损伤相关并发症仍是麻醉医生面临的巨大挑战，脑卒中是公认的围术期最严重的并发症之一，具有较高的病死率和致残率。脑卒中是一种急性起病，进展迅速并且持续在24小时以上的局限性或弥漫性脑组织和脑功能损伤的疾病。围手术期脑卒中常被定义为发生在手术当天至术后30天内的脑卒中，以缺血性脑卒中为主。其发生率与手术类型及复杂程度有关，在心血管或神经外科手术中其发生率较高。目前临床对于缺血性脑卒中的治疗策略主要是溶栓治疗，但溶栓的时间窗窄，患者易错过黄金治疗期，继而形成永久性的缺血病灶。麻醉药作为手术过程中必不可少的药物，其神经保护作用一直备受关注。研究表明，麻醉药物的神经保护涉及多种机制：(1)调节多种细胞因子如il-1β、tnf-α、mmp-9 的水平，降低炎症反应。 (2) 抑制线粒体功能障碍引起的氧化应激和细胞凋亡。(3)调节gaba受体以抑制兴奋传递，抑制钙离子通道开放以减轻神经元损伤。因此，开发具有麻醉作用的神经保护药物，对于降低缺血性脑卒中并发症的发生率和死亡率具有重要意义。


技术实现要素：

[0004]
本发明提供了一种结构新颖的2,6-二异丙基苯酚类化合物及其制备方法和应用，以便为诱导麻醉、治疗缺血性脑卒中提供更优的药物选择。
[0005]
结构通式a所示的化合物，式中烯键为反式结构；r
1
选ch
2
or
2
、coor
3
，r
2
和r
3
各自独立选自h或c
1-c
4
烷基。
[0006]
。
[0007]
式a所示化合物，r
2
优选自h或甲基，r
3
优选自h或甲基。
[0008]
本发明化合物可选自但不限于：
。
[0009]
本发明提供了一种制备上述化合物的方法，其特征在于方法包括：本发明提供了一种制备上述化合物的方法，其特征在于方法包括：。
[0010]
可选的，步骤（-）包括：化合物1a与六亚甲基四胺溶于三氟乙酸或醋酸中，反应0.5～2小时得到化合物1b，反应温度在60℃～90℃。进一步优选的，步骤（-）反应时间为0.5～1小时，反应温度为60℃～80℃。
[0011]
可选的，步骤（-）包括：化合物1b与丙二酸、哌啶溶于吡啶，反应1～4小时得到化
126.6, 124.4, 114.0, 27.3, 27.2,22.7, 22.6。
[0024]
实施例2 化合物2的制备。
[0025]
将上述制备得到的化合物1（3.85g，15.52mmol）溶于30ml甲醇中，缓慢滴加浓硫酸（4.56g，2.49ml，46.51mmol），升温至65℃，加热1.5小时，浓缩除去部分甲醇，冷却至37℃后加入50ml水，用乙酸乙酯（2
×
50ml）萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥后，浓缩得到3.09g的化合物2，为棕黄色固体，产率：75.9%。
[0026]
1
h-nmr(400 mhz, cdcl
3
) δ 7.66 (d, j = 15.9 hz, 1h), 7.25 (s, 2h), 6.32 (d, j = 16.0 hz, 1h), 3.80 (s, 3h), 3.15 (hept, j = 6.9 hz, 2h), 1.28 (d, j = 6.9 hz, 12h)。
[0027]
13
c-nmr (100 mhz, cdcl
3
) δ 168.0, 152.4, 145.7, 134.2, 126.9, 126.2, 124.0, 114.6, 51.6, 27.1, 22.6。
[0028]
实施例3 化合物3的制备。
[0029]
将上述制备得到的化合物2（2.00g，7.63mmol）溶于20ml无水四氢呋喃中，降温至-50℃，氮气保护下滴加二异丁基氢化铝（3.79g，17.79ml，26.68mmol），-20℃反应1小时,缓慢滴加少量3ml甲醇和3ml水萃灭反应，加入100ml水，用浓盐酸调ph到1~2，用乙酸乙酯(3
×
50ml）萃取，合并有机相，饱和食盐水洗涤,无水硫酸钠干燥后，浓缩得到粗产品，粗产品经柱层析(pe/ea:20/1)纯化得到1.53g的化合物3，为橙黄色固体，产率：86.0%。
[0030]
1
h-nmr (400 mhz, cdcl
3
) δ 7.10 (s, 2h), 6.56 (dd, j = 15.7, 1.7 hz, 1h), 6.25 (dt, j = 15.8, 6.0 hz, 1h), 4.96
ꢀ–ꢀ
4.86 (m, 1h), 4.30 (dd, j = 6.1, 1.4 hz, 2h), 3.15 (h, j = 6.9 hz, 2h), 1.27 (d, j = 6.9 hz, 12h)。
[0031]
13
c-nmr (100 mhz, cdcl
3
) δ 150.0, 133.9, 133.9, 132.1, 129.1, 125.7, 121.9, 64.1, 27.2, 27.2, 27.0, 22.7。
[0032]
实施例4 化合物4的制备
ꢀ
。
[0033]
取化合物1b（2.00g，9.70mmol）和氢化钠（0.35g，14.55mmol）溶于20ml无水四氢呋喃中，降温至0℃，氮气保护下缓慢滴加氯甲基甲醚（0.94g，0.88ml，11.64mmol），升温至37℃，反应12小时，加入200ml水，用乙酸乙酯（3
×
50ml）萃取，合并有机相，无水硫酸钠干燥后，浓缩得到粗产品，粗产品经柱层析(pe/ea:60/1)纯化得到1.69g淡黄色油状液体（中间体4a），产率：74.4%，用于下一步反应。
[0034]
取2-溴乙基甲基醚（2.00g，14.49mmol）和三苯基磷（3.80g，14.49mmol）溶于20ml甲苯中，升温至100℃，反应12小时后降温至37℃析出结晶，过滤并用石油醚（2
×
20ml）洗涤滤饼，干燥得4.07g白色固体(2-甲氧基乙基)三苯基溴化磷（化合物4b），产率70.3%，用于下一步反应。
[0035]
将上述化合物4a（1.50g，6.41mmol）、叔丁醇钾（2.88g，25.64mmol）、四丁基溴化铵（0.10g，0.31mmol）溶于25ml的无水二甲基甲酰胺中，氮气保护下缓慢滴加上述化合物4b（3.86g，9.62mmol）,升温至90℃，反应4小时，降温至37℃后加入250ml水，用乙酸乙酯（3
×
50ml）萃取，无水硫酸钠干燥后，浓缩得到粗产品，粗产品柱层析(pe/ea:40/1)纯化得到1.26g黄色油状液体（中间体4c），产率：71.0%，用于下一步反应。
[0036]
将上述化合物4c（1.00g，3.62mmol）溶于10ml二氯甲烷中，加入10ml三氟乙酸，37℃反应12小时，加入100ml水后用二氯甲烷（3
×
50ml）萃取，无水硫酸钠干燥后，浓缩得到粗产品，粗产品柱层析(pe/ea:20/1)纯化得到0.72g的化合物4，为黄色油状液体，产率71.0%。
[0037]
1
h-nmr (400 mhz, cdcl
3
) δ 7.10 (s, 2h), 6.55 (dt, j = 15.9, 1.5 hz, 1h), 6.15 (dt, j = 15.8, 6.3 hz, 1h), 4.07 (dd, j = 6.3, 1.4 hz, 2h), 3.38 (s, 3h), 3.14 (p, j = 6.9 hz, 2h), 1.26 (d, j = 6.9 hz, 12h)。
[0038]
13
c-nmr (100mhz, cdcl
3
) δ 149.9, 133.8, 133.3, 129.1, 123.1, 121.9, 73.4, 58.1, 57.8, 27.2, 27.2, 22.7。
[0039]
实施例5 本发明化合物诱导小鼠全身麻醉的作用。
[0040]
1. 试剂与材料spf级成年雄性km小鼠，体重25～30g，待测化合物溶液（用10%的dmso、20% solutol hs15、70%生理盐水配制，浓度为50mg/ml）,空白溶剂，丙泊酚注射液（10mg/ml）。
[0041]
2. 动物分组供试小鼠随机分为15组，分别为生理盐水组、空白溶剂组、阳性对照组、化合物1低剂量组、化合物1中剂量组、化合物1高剂量组、化合物2低剂量组、化合物2中剂量组、化合物2高剂量组、化合物3低剂量组、化合物3中剂量组、化合物3高剂量组、化合物4低剂量组、化合物
4中剂量组、化合物4高剂量组，每组10只。每组均采用腹腔注射的方式给药。
[0042]
3. 评价方法与结果以小鼠翻正反射消失作为进入麻醉状态的判定指标，以麻醉诱导时间和麻醉持续时间为指标评价麻醉效果，实验结果见表1。
[0043]
由表1可见，本发明化合物1~4与对照药物丙泊酚均可产生明显的全身麻醉作用，可用于诱导麻醉。
[0044]
实施例6 本发明化合物对mcao模型大鼠缺血再灌注损伤的神经保护作用。
[0045]
1. 试剂与材料spf级成年雄性sd大鼠，体重200～240g，待测化合物溶液（用10%的dmso、20%的solutol hs15、70%的生理盐水配制，浓度为25mg/ml），丁苯酞注射液（25mg/ml），空白溶剂。
[0046]
2. 动物分组供试大鼠随机分为14组，分别为假手术组、空白溶剂组、阳性对照组、化合物1低剂量组、化合物1中剂量组、化合物1高剂量组、化合物2低剂量组、化合物2中剂量组、化合物2高剂量组、化合物3低剂量组、化合物3中剂量组、化合物3高剂量组、化合物4低剂量组、化合物4中剂量组、化合物4高剂量组，每组10只。假手术组不给药，其余每组均采用腹腔注射的方式给药。
[0047]
3. 评价方法与结果。
[0048]
3.1mcao模型建立
采用改良线栓法制作mcao模型，具体操作参见文献（孙宇等.中国比较医学杂志，2008，18: 8~10）。神经功能评分标准参照zea longa评分，评分为1～3分者入组。术后2h，由露出皮肤的栓线尾部将栓线柔和抽出进行血流再灌注，与此同时按给药方案尾静脉注射药物溶液或空白溶剂，假手术组除不插入栓线外其余步骤同上。
[0049]
3.2神经功能行为学评分神经功能评分于再灌注24小时后进行，参考zea longa 5级进行评分。
[0050]
0分:无神经功能缺损；1分:前肢弯曲，病灶对侧前爪不能完全伸展；2分:向病灶对侧自发性旋转；3分:站立不稳，向病灶对侧倾倒；4分:无自发性行走且出现意识丧失；0分和4分（即造模不成功）大鼠予以排除，不用于后续实验。
[0051]
3.3脑梗死体积测定神经功能评分后，每组随机取6只大鼠，断头取脑，放入液氮固定5～7s，取出置于模具内，去除嗅球、小脑和低位脑干后，冠状切四刀，得到五片，然后迅速将脑片置于含有2%ttc（2,3,5-氯化三苯基四氮唑）染液的磷酸盐缓冲液中，37
°
c避光温孵30min，每5min轻微晃动容器，经染色后正常脑组织呈玫瑰红色，脑梗死组织呈白色，且界限分明。拍照并用利用image j软件计算脑切片的梗死体积以及脑总体积。脑梗死体积百分比即为梗死体积占脑总体积的百分比，结果见表2。
[0052]
与模型组比较，化合物1~4的低、中、高剂量组和阳性药物丁苯酞均可显著改善大鼠神经功能评分，减少脑梗死体积比。综上，本发明化合物可用于治疗缺血性脑卒中。

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