一种氢溴酸伏硫西汀杂质标准品的制备方法与流程

[0001]
本发明涉及药物杂质标准品的制备技术领域，具体为一种氢溴酸伏硫西汀杂质标准品的制备方法。


背景技术：

[0002]
氢溴酸伏硫西汀(vortioxetine hydrobromide)，化学名为1-[2-(2,4-二甲基-苯硫基)-苯基]-哌嗪氢溴酸盐，是由丹麦灵北制药公司(lundbeck)和日本武田药品公司(takeda)共同研发的一种新型抗抑郁药物。该药为5-ht3、5-ht7、5-ht1d受体拮抗剂、5-ht1b受体部分激动剂、5-ht1a受体部分激动剂、5-ht转运体抑制剂，通过调节5-ht起到抗抑郁作用，用于治疗成人重性抑郁障碍。2013年9月该药获得fda的上市批准，商品名为brintellix，批准用于成人重度抑郁症的治疗；2014年在欧盟上市，剂型为片剂和口服滴剂。2017年12月获cfda在中国上市批准，商品名为心悦达。
[0003]
氢溴酸伏硫西汀原料在生产过程中会产生杂质1,2-二(哌嗪-1-基)苯，其结构如式(i)所示。加拿大tlc药品标准物质网站上(tlc pharmaceutical standards)标明该杂质的代号为v-043031(vortioxetine impurity 20，cas：1446750-99-7)，该杂质在其网站上售价昂贵，且未提供相关的合成方法。鉴于该杂质控制对氢溴酸伏硫西汀产品质量至关重要，而其可作为本领域技术人员使用的标准品的制备方法和精制方法尚未有文献报道，故该杂质标准品的获得对有效控制氢溴酸伏硫西汀原料的质量有着重要的意义。


技术实现要素：

[0004]
(一)解决的技术问题
[0005]
针对现有技术的不足，本发明提供了一种氢溴酸伏硫西汀杂质标准品的制备方法，解决了上述背景中所提出的问题。
[0006]
(二)技术方案
[0007]
为实现上述目的，本发明提供如下技术方案：一种氢溴酸伏硫西汀杂质标准品的制备方法，包括以下步骤：
[0008]
s1、缩合反应：
[0009]
向反应瓶中加入邻苯二胺、双(2-氯乙基)胺盐酸和有机溶剂，搅拌回流反应，停止加热，搅拌降温，向反应液加入甲醇，搅拌溶解，再向反应瓶中加入乙醚，析出大量棕色固体，过滤，固体转移反应瓶中，加入2n氢氧化钠溶液，搅拌，用乙酸乙酯萃取，收集有机层，干燥，过滤，浓缩，得1,2-二(哌嗪-1-基)苯粗品，棕黄色油状物；
[0010]
s2、boc衍生化及提纯：
[0011]
向反应瓶中加入1,2-二(哌嗪-1-基)苯粗品和二氯甲烷，搅拌溶解，再向反应瓶中加入4-二甲氨基吡啶、三乙胺和boc酸酐，搅拌反应，反应完全后加入水，搅拌，分取有机层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，过滤，浓缩，得棕红色残留物，残留物洗脱剂进行柱层层析法提纯，得1,2-二(4-boc-哌嗪-1-基)苯，白色固体；
[0012]
s3、脱boc反应：
[0013]
将1,2-二(4-boc-哌嗪-1-基)苯加入到反应瓶中，加入二氯甲烷，搅拌溶解，再向反应瓶中加入三氟乙酸，搅拌升温反应，反应完全后用2n氢氧化钠溶液调节ph至9，分取有机层，水层用二氯甲烷萃取，合并有机层，干燥，过滤，浓缩，得1,2-二(哌嗪-1-基)苯，浅黄色固体。
[0014]
优选的，所述步骤s1中邻苯二胺与双(2-氯乙基)胺盐酸的摩尔比为1∶1～5,所述步骤s1中邻苯二胺与有机溶剂质量体积比为1g∶10～60ml。
[0015]
优选的，所述步骤s1中的有机溶剂选自乙二醇甲醚、乙二醇乙醚、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚、二乙二醇二甲醚、二乙二醇二乙醚的一种或两种。
[0016]
优选的，所述步骤s1中搅拌回流反应的时间为10～30h。
[0017]
优选的，所述步骤s2中1,2-二(哌嗪-1-基)苯粗品与二氯甲烷质量体积比为1g∶10～40ml,所述步骤s2中1,2-二(哌嗪-1-基)苯粗品与boc酸酐的摩尔比为1∶2～6,所述步骤s2中1,2-二(哌嗪-1-基)苯粗品与4-二甲氨基吡啶的摩尔比为1∶0.1～1,所述步骤s2中1,2-二(哌嗪-1-基)苯粗品与三乙胺的摩尔比为1∶1～5。
[0018]
优选的，所述步骤s2中所述搅拌回流反应的温度为20～40℃，所述步骤s2中所述搅拌回流反应的时间为1～4h。
[0019]
优选的，所述步骤s3中1,2-二(4-boc-哌嗪-1-基)苯与二氯甲烷质量体积比为1g∶10～40ml，所述步骤s3中1,2-二(4-boc-哌嗪-1-基)苯与三氟乙酸的摩尔比为1∶20～50。
[0020]
优选的，所述步骤s3中所述搅拌回流反应的温度为20～40℃，所述步骤s3中所述搅拌回流反应的时间为0.5～3h。
[0021]
(三)有益效果
[0022]
本发明提供了一种氢溴酸伏硫西汀杂质标准品的制备方法，具备以下有益效果：
[0023]
(1)、本发明的1,2-二(哌嗪-1-基)苯制备工艺简捷、合成周期短、合成成本低、精制方法新颖，既适合实验室小量合成，也可用于大规模生产。
[0024]
(2)、本发明的1,2-二(哌嗪-1-基)苯含量标定方法为常规分析方法，设备为常规设备，容易实现。
[0025]
(3)、采用本发明方法制备的1,2-二(哌嗪-1-基)苯的标定含量大于98.0％，可作为杂质标准品，应用于氢溴酸伏硫西汀原料杂质的定性、定量研究和检测，对有效控制氢溴酸伏硫西汀原料质量具有积极的进步意义。
附图说明
[0026]
图1为本发明的合成路线图；
[0027]
图2为本发明实施例1步骤s1中1,2-二(哌嗪-1-基)苯苯粗品纯度检测色谱图。
[0028]
图3为本发明实施例1步骤s2中1,2-二(4-boc-哌嗪-1-基)苯纯度检测色谱图。
[0029]
图4为本发明实施例1步骤s2中1,2-二(4-boc-哌嗪-1-基)苯核磁共振氢谱图。
[0030]
图5为本发明实施例1步骤s3中1,2-二(哌嗪-1-基)苯纯度检测色谱图。
[0031]
图6为本发明实施例1步骤s3中1,2-二(哌嗪-1-基)苯红外吸收光谱图。
[0032]
图7为本发明实施例1步骤s3中1,2-二(哌嗪-1-基)苯核磁共振氢谱图。
[0033]
图8为本发明实施例1步骤s3中1,2-二(哌嗪-1-基)苯核磁共振碳谱图。
[0034]
图9为本发明实施例1步骤s3中1,2-二(哌嗪-1-基)苯质谱图。
具体实施方式
[0035]
下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。
[0036]
实施例1
[0037]
s1、缩合反应：
[0038]
向500ml三口烧瓶中加入邻苯二胺(3.00g，27.74mmol)、双(2-氯乙基)胺盐酸(19.80g，110.93mmol)和乙二醇二乙醚150ml，搅拌升温至回流，搅拌回流反应15h，停止加热，搅拌降温至24℃，向反应液中加入100ml甲醇，搅拌溶解，再向反应液中加入200ml乙醚，析出大量棕色固体，过滤，固体转移到500ml反应瓶中，加入250ml 2n氢氧化钠溶液，搅拌，用250ml乙酸乙酯萃取，收集有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到1,2-二(哌嗪-1-基)苯粗品4.15g，收率60.72％，棕黄色油状物，hplc 83.73％。
[0039]
s2、boc衍生化及提纯：
[0040]
向250ml的三口烧瓶中加入1,2-二(哌嗪-1-基)苯粗品(4.00g，16.23mmol)和120ml二氯甲烷，搅拌溶解，再向反应瓶中加入4-二甲氨基吡啶(1.00g，8.18mmol)、三乙胺(4.93g，48.72mmol)和boc酸酐(10.63g，48.70mmol)，在30℃下搅拌反应2.5h，tlc检测反应(硅胶gf254，展开剂：正己烷/乙酸乙酯＝4/1(v/v))，反应完全，向反应液中加入80ml水，搅拌，分取有机层，水层再用40ml二氯甲烷萃取，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得棕红色残留物，残留物用正己烷/乙酸乙酯＝6/1(v/v)作为洗脱剂进行柱层层析法提纯，得到1,2-二(4-boc-哌嗪-1-基)苯5.50g，收率75.85％，白色固体，hplc 99.81％。
[0041]
1
hnmr(cdcl
3
,600mhz):δ＝7.00(s,2h),6.92(s,2h),3.55(s,8h),3.09(s,8h),1.49(s,18h)。
[0042]
s3、脱boc反应
[0043]
将1,2-二(4-boc-哌嗪-1-基)苯(5.00g，11.20mmol)加入到500ml反应瓶中，加入二氯甲烷100ml，搅拌溶解，再向反应瓶中加入三氟乙酸(38.30g，335.90mmol)，搅拌升温至30℃，在30℃下搅拌反应2h，tlc检测反应(硅胶gf254，展开剂为：正己烷/乙酸乙酯＝4/1(v/v))，反应完全。停止反应，用2n氢氧化钠溶液调节ph至9，分取有机层，水层用二氯甲烷50ml
×
4萃取，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得1,2-二(哌嗪-1-基)苯2.51g，收率91.00％，浅黄色固体，hplc99.00％。ir(cm-1
):3285.5,3264.5,3055.0,2933.6,2805.2,1628.5,1589.8,1492.7,1445.4,1227.3,1138.6,899.5,827.0,762.5,741.8.
1
hnmr(cdcl
3
,500mhz):δ＝6.96(d,j＝3.5hz,2h),6.91(d,j＝3.5hz,2h),3.12(s,8h),3.00(s,8h),2.38(s,2h).
13
cnmr(cdcl
3
,125mhz):δ＝.145.04,122.67,118.36,50.64,46.48.esi-ms(m/z):247.2[m+h]
+
。
[0044]
实施例2
[0045]
s1、缩合反应：
[0046]
向2l三口烧瓶中加入邻苯二胺(40.00g，369.89mmol)、双(2-氯乙基)胺盐酸
(198.00g，1.11mol)和二乙二醇二甲醚1l，搅拌升温至回流，搅拌回流反应24h，停止加热，搅拌降温至22℃，向反应液中加入1.5l甲醇，搅拌溶解，再向反应液中加入1.5l乙醚，析出大量棕色固体，过滤，固体转移到5l反应瓶中，加入3.5l 2n氢氧化钠溶液，搅拌，用3.5l乙酸乙酯萃取，收集有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得到1,2-二(哌嗪-1-基)苯粗品57.63g，收率63.24％，棕黄色油状物。
[0047]
s2、boc衍生化及提纯：
[0048]
向2l的三口烧瓶中加入1,2-二(哌嗪-1-基)苯粗品(55.00g，223.26mmol)和1.32l二氯甲烷，搅拌溶解，再向反应瓶中加入4-二甲氨基吡啶(8.20g，67.12mmol)、三乙胺(45.20g，446.68mmol)和boc酸酐(121.82g，558.17mmol)，在25℃下搅拌反应3h，tlc检测反应(硅胶gf254，展开剂：正己烷/乙酸乙酯＝4/1(v/v))，反应完全，向反应液中加入850ml水，搅拌，分取有机层，水层再用500ml二氯甲烷萃取，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得棕红色残留物，残留物用正己烷/乙酸乙酯＝6/1(v/v)作为洗脱剂进行柱层层析法提纯，得到1,2-二(4-boc-哌嗪-1-基)苯71.80g，收率72.01％，白色固体。
[0049]
s3、脱boc反应：
[0050]
将1,2-二(4-boc-哌嗪-1-基)苯(70.00g，156.75mmol)加入到2l反应瓶中，加入二氯甲烷1.05l，搅拌溶解，再向反应瓶中加入三氟乙酸(446.80g，3.92mol)，搅拌升温至25℃，在30℃下搅拌反应1.5h，tlc检测反应(硅胶gf254，展开剂为：正己烷/乙酸乙酯＝4/1(v/v))，反应完全。停止反应，用2n氢氧化钠溶液调节ph至9，分取有机层，水层用二氯甲烷700ml
×
4萃取，合并有机层，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩，得1,2-二(哌嗪-1-基)苯34.10g，收率88.31％，浅黄色固体。
[0051]
需要说明的是，在本文中，诸如第一和第二等之类的关系术语仅仅用来将一个实体或者操作与另一个实体或操作区分开来，而不一定要求或者暗示这些实体或操作之间存在任何这种实际的关系或者顺序。而且，术语“包括”、“包含”或者其任何其他变体意在涵盖非排他性的包含，从而使得包括一系列要素的过程、方法、物品或者设备不仅包括那些要素，而且还包括没有明确列出的其他要素，或者是还包括为这种过程、方法、物品或者设备所固有的要素。
[0052]
尽管已经示出和描述了本发明的实施例，对于本领域的普通技术人员而言，可以理解在不脱离本发明的原理和精神的情况下可以对这些实施例进行多种变化、修改、替换和变型，本发明的范围由所附权利要求及其等同物限定。

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