一种2-氯腺嘌呤衍生物、制备方法及应用与流程

[0001]
本发明属于药物化学技术领域。更具体地，涉及一种2-氯腺嘌呤衍生物、制备方法及应用。


背景技术：

[0002]
环磷酸腺苷(camp)和环磷酸鸟苷(cgmp)是细胞内重要的第二信使，参与调节学习记忆、细胞分化和增殖、免疫/炎症反应等一系列生理过程。磷酸二酯酶(pde)作为人体内唯一降解camp和cgmp的酶，是多种疾病的药物治疗靶标。迄今为止，已经有超过20种pde抑制剂获得上市批准，如pde5抑制剂西地那非和pde4抑制剂阿普司特，分别用于治疗勃起功能障碍/肺动脉高压、牛皮癣，但大多pde4抑制剂具有呕吐、腹泻和体重减轻等不同程度的副作用。camp特异性pde亚型分别为pde4、pde7和pde8。其中，pde4主要通过调节camp/pka/creb信号通路，在治疗认知功能障碍和学习记忆过程中发挥重要作用，其抑制剂已被证实具有学习和认知改善功能，是所有pde家族中研究最多的。
[0003]
而现有技术对于pde8的研究较少，针对pde8仍没有发现具有较好效果的抑制剂进行临床应用，仅有较少针对pde8抑制剂的研究，如专利申请wo2011058478a1公开了一种pde8酶的取代三唑并嘧啶抑制剂，该类抑制剂对pde8酶具有不同程度的抑制活性，但其临床效果仍未可知。可见，目前可供选择的pde8酶抑制剂种类非常少，而许多研究表明，在大脑特定区域增强camp信号可能是治疗年龄相关性脑功能下降的一种可行机制，相对于pde4(km＝1～10μm)，pde8对camp有更强的亲和力(km＝40～150nm)，是神经系统疾病的潜在药物治疗靶标，pde8抑制剂有望成为比pde4抑制剂更为有效、副作用更小的治疗药物。


技术实现要素：

[0004]
本发明要解决的技术问题是克服现有技术可供选择的pde8抑制剂种类较少的缺陷和不足，提供一种2-氯腺嘌呤衍生物在制备磷酸二酯酶8型抑制剂中的应用。发明人发现，特定结构的2-氯腺嘌呤衍生物具有良好的磷酸二酯酶8型抑制活性，可用于磷酸二酯酶8型代谢相关的疾病的预防或治疗中。
[0005]
因此，本发明的目的是提供一种2-氯腺嘌呤衍生物。
[0006]
本发明另一目的是提供所述2-氯腺嘌呤衍生物的制备方法。
[0007]
本发明另一目的是提供所述2-氯腺嘌呤衍生物在制备磷酸二酯酶8型抑制剂中的应用。
[0008]
本发明上述目的通过以下技术方案实现：
[0009]
一种2-氯腺嘌呤衍生物，所述2-氯腺嘌呤衍生物具有式(i)结构：
[0010][0011]
其中，r1和r2各自独立地选自氢、c1～6烷基、c4～5杂芳基、c6芳基、c2～5烯基、卤素、吗啉、二氢吡喃、四氢吡喃、四氢吡咯、卤代四氢吡咯、c1～6烷氧基、c3～6环烷基中的一种；
[0012]
r3为氢或c1～6烷基；
[0013]
x为c或n。
[0014]
进一步地，所述r1或r2为c4～5杂芳基，且c4～5杂芳基上至少一个h被卤素原子取代。
[0015]
进一步地，所述r1或r2为c6芳基，且c6芳基上至少一个h被卤素原子取代。
[0016]
进一步地，所述r1或r2为c1～6烷氧基，且c1～6烷氧基上至少一个h被卤素原子或c1～3烷氧基取代。
[0017]
另外的，本发明还提供了一种2-氯腺嘌呤衍生物，所述2-氯腺嘌呤衍生物具有式(i)结构：
[0018][0019]
其中，r1和r2各自独立地选自氢、卤素、-ch3、-ch2ch3、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-och2chf2、-och3、-och2ch3、-och2ch2och3、-och(ch3)2、-ch＝ch2、-ch＝c(ch3)2、、、中的一种；
[0020]
r3为氢或甲基；
[0021]
x为c或n。
[0022]
优选地，所述2-氯腺嘌呤衍生物为以下化合物：
[0023]
[0024]
[0025]
[0026][0027]
优选地，r1选自氢、br、-ch2ch3、-ch(ch3)2、-ch2ch(ch3)2、-och2chf2、-och(ch3)2、-och2ch2och3、-ch＝ch2、-ch＝c(ch3)2、、、中的一种；
[0028]
r2选自氢、cl、-och3、-och2ch3、-och2chf2、、中的一种；
[0029]
r3为氢或甲基；
[0030]
x为c或n。
[0031]
更优选地，r1和r2各自独立地选自氢、-ch(ch3)2、-och2chf2、-och(ch3)2、的一种；
[0032]
r3为氢或甲基；
[0033]
x为c或n。
[0034]
进一步地，所述2-氯腺嘌呤衍生物药学上可接受的盐、溶剂化合物、多晶型物和异构体也应在本发明的保护范围中。
[0035]
更进一步地，所述2-氯腺嘌呤衍生物还包括式(i)化合物与酸反应得到的产物盐，所述酸包括盐酸、氢溴酸、氢氟酸、磷酸、乙酸、草酸、硫酸、甲磺酸、水杨酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、萘磺酸、马来酸、富马酸、枸橼酸、酒石酸、琥珀酸、苹果酸和谷氨酸。
[0036]
另外的，本发明还提供了所述2-氯腺嘌呤衍生物的制备方法，包括以下步骤：
[0037]
将化合物a和2-氯腺嘌呤溶于有机溶剂中，在碱的作用下，搅拌反应1～24小时，分离、纯化，即得；
[0038]
所述化合物a的结构式如下：
[0039]
[0040]
其中，x、r1、r2和r3如上述任一所定义。
[0041]
进一步地，所述有机溶剂包括n,n-二甲基甲酰胺、乙腈和甲苯。
[0042]
进一步地，所述碱包括碳酸铯、碳酸钾和氢化钠。
[0043]
更进一步地，所述搅拌反应的温度为25～100℃。
[0044]
另外的，本发明还提供了所述2-氯腺嘌呤衍生物在制备磷酸二酯酶8型抑制剂中的应用。
[0045]
本发明经过实验证明，所述2-氯腺嘌呤衍生物对磷酸二酯酶8型具有显著的抑制效果，且选择性、肝微粒体稳定性、成药性质均较好，可用于进一步的药物研究与开发。
[0046]
进一步地，所述磷酸二酯酶8型抑制剂应用于制备治疗和/或预防与磷酸二酯酶8型相关疾病的药物。
[0047]
本发明具有以下有益效果：
[0048]
本发明通过实验证明，本发明提供的2-氯腺嘌呤衍生物对磷酸二酯酶8型具有良好的抑制作用，对其他磷酸二酯酶亚型选择性高，并且还有较好的肝微粒体稳定性和成药性质，可应用于制备治疗和/或预防与磷酸二酯酶8型相关疾病的药物中，具有较好的开发潜力，增加治疗磷酸二酯酶8型相关疾病药物的可选择范围。
具体实施方式
[0049]
以下结合具体实施例来进一步说明本发明，但实施例并不对本发明做任何形式的限定。除非特别说明，本发明采用的试剂、方法和设备为本技术领域常规试剂、方法和设备。
[0050]
除非特别说明，以下实施例所用试剂和材料均为市购。
[0051]
实施例1中间体1a的合成
[0052][0053]
将2-呋喃硼酸(269mg，2.4mmol)，6-溴吡啶-2-甲醇(376mg，2mmol)，碳酸钾(553mg，4mmol)，1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(327mg，0.4mmol)溶于1,4-二氧六环和水的混合溶液(4:1，5ml)，在氩气保护下100℃反应过夜。冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取。收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，过柱纯化，得到黄色油状物。将黄色油状物(298mg，1.7mmol)溶于无水二氯甲烷(17ml)，冰浴下滴加三溴化磷(130μl)，室温反应4小时。反应完全后，加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取。收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，得到淡黄色油状物(295mg，62％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.71(t,j＝7.8hz,1h),7.59(d,j＝7.2hz,1h),7.54(dd,j＝1.7,0.7hz,1h),7.32(dd,j＝7.7,0.8hz,1h),7.09(dd,j＝3.4,0.7hz,1h),6.53(dd,j＝3.4,1.8hz,1h),4.57(s,2h).
[0054]
实施例2中间体1b的合成
[0055][0056]
合成方法如实例1中间体1a，2-呋喃硼酸替换成2-氟苯硼酸，得到淡黄色油状物
(261mg，49％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.03(td,j＝7.9,1.8hz,1h),7.75(dt,j＝15.8,8.0hz,2h),7.43(d,j＝7.4hz,1h),7.41
–
7.35(m,1h),7.28(d,j＝8.5hz,1h),7.16(dd,j＝11.4,8.2hz,1h),4.63(s,2h).
[0057]
实施例3中间体1c的合成
[0058][0059]
合成方法如实例1中间体1a，2-呋喃硼酸替换成1-环戊烯硼酸频哪醇酯，得到白色固体(243mg，51％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.64(t,j＝7.8hz,1h),7.30(s,1h),7.25(d,j＝7.8hz,1h),6.70
–
6.66(m,1h),4.56(s,2h),2.80(ddd,j＝10.0,4.6,2.2hz,2h),2.59(dtd,j＝10.1,4.9,2.4hz,2h),2.13
–
1.99(m,2h).
[0060]
实施例4中间体1d的合成
[0061][0062]
合成方法如实例1中间体1a，2-呋喃硼酸替换成3,6-二氢-2h-吡喃-4-硼酸频哪醇酯，得到白色固体(330mg，65％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.67(d,j＝7.8hz,1h),7.32(d,j＝7.7hz,1h),7.28(s,1h),6.75(tt,j＝3.5,1.8hz,1h),4.54(s,2h),4.38(dd,j＝5.6,2.8hz,2h),3.94(t,j＝5.5hz,2h),2.64(td,j＝5.3,2.6hz,2h).
[0063]
实施例5化合物lw-1的合成
[0064][0065]
将中间体1a(119mg，0.5mmol)，2-氯腺嘌呤(170mg，0.5mmol)，碳酸铯(652mg，1mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(1.5ml)，70℃反应过夜。冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取。收集有机层，水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，过柱纯化，得到白色固体(92mg，56％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.08(s,1h),7.71(t,j＝7.8hz,1h),7.63(d,j＝7.6hz,1h),7.55(d,j＝1.0hz,1h),7.13(d,j＝7.5hz,1h),7.03(d,j＝3.1hz,1h),6.54(dd,j＝3.4,1.8hz,1h),6.04(s,2h),5.48(s,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ156.22,154.31,154.26,153.18,151.31,149.43,143.64,141.57,137.89,120.18,118.13,117.91,112.12,109.35,48.55.hrms(esi-tof)m/z[m+h]
+
calcd for c
15
h
11
cln6o 327.0756,found 327.0751.
[0066]
实施例6化合物lw-2的合成
[0067][0068]
合成方法如实例5化合物lw-1，中间体1a替换成中间体1b，过柱纯化，得到白色固体(108mg，61％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.09(s,1h),7.91(td,j＝7.9,1.8hz,1h),7.78
–
7.73(m,2h),7.37
–
7.43(m,1h),7.23
–
7.29(m,2h),7.16(ddd,j＝11.4,8.2,1.0hz,1h),6.09(s,2h),5.52(s,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ160.59(d,j＝250.4hz),156.25,154.31,153.46,151.29,141.55,137.73,130.89(d,j
c-f
＝2.4hz),130.80(d,j
c-f
＝8.7hz),126.75,124.58(d,j
c-f
＝3.2hz),123.98(d,j
c-f
＝9.6hz),120.86,118.12,116.43,116.20,48.67.hrms(esi-tof)m/z[m+h]
+
calcd for c
17
h
12
clfn
6 355.0869,found 355.0858.
[0069]
实施例7化合物lw-3的合成
[0070][0071]
合成方法如实例5化合物lw-1，中间体1a替换成中间体1c，过柱纯化，得到白色固体(100mg，61％)。1h nmr(400mhz,meod)δ8.20(s,1h),7.68(t,j＝7.8hz,1h),7.38(d,j＝7.9hz,1h),7.12(d,j＝7.7hz,1h),6.52
–
6.46(m,1h),5.46(s,2h),2.66(ddt,j＝10.0,7.6,2.3hz,2h),2.52(dtd,j＝10.2,5.1,2.5hz,2h),2.04
–
1.90(m,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ156.04,155.26,154.13,153.54,151.38,143.10,141.92,137.24,132.08,119.74,119.61,118.12,48.56,33.52,32.46,23.33.hrms(esi-tof)m/z[m+h]
+
calcd for c
16
h
15
cln
6 327.1119,found 327.1117.
[0072]
实施例8化合物lw-4的合成
[0073][0074]
合成方法如实例5化合物lw-1，中间体1a替换成中间体1d，过柱纯化，得到淡黄色固体(95mg，55％)。1h nmr(400mhz,meod)δ8.20(s,1h),7.73(t,j＝7.8hz,1h),7.43(d,j＝8.0hz,1h),7.20(d,j＝7.7hz,1h),6.61(ddd,j＝4.3,2.7,1.5hz,1h),5.48(s,2h),4.28(dd,j＝5.5,2.8hz,2h),3.85(t,j＝5.5hz,2h),2.46(ddt,j＝7.4,4.7,2.4hz,2h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ156.80,156.09,154.20,153.44,151.33,141.74,137.63,133.77,126.83,120.29,118.15,118.08,65.80,64.40,48.54,25.70.hrms(esi-tof)m/z[m+h]
+
calcd for c
16
h
15
cln6o 343.1069,found 343.1068.
[0075]
实施例9化合物lw-5的合成
[0076][0077]
将化合物lw-3(65mg，0.2mmol)溶于甲醇/四氢呋喃混合溶液(1:1，8ml)，加入10％pd/c(7mg)，在氢气下室温反应过夜。硅藻土过滤，减压除去溶剂，过柱纯化，得到白色固体(54mg，83％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.05(s,1h),7.55(t,j＝7.7hz,1h),7.10(d,j＝7.7hz,1h),7.05(d,j＝7.6hz,1h),5.96(s,2h),5.40(s,2h),3.20
–
3.09(m,1h),2.07
–
1.99(m,2h),1.79(d,j＝2.6hz,1h),1.74
–
1.61(m,5h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ166.26,156.21,154.14,153.44,151.28,141.66,137.23,121.24,119.26,118.04,48.64,47.64,
33.48,25.79.hrms(esi-tof)m/z[m+h]
+
calcd for c
16
h
17
cln
6 329.1276,found 329.1279.
[0078]
实施例10化合物lw-6的合成
[0079][0080]
合成方法如实例9化合物lw-5，化合物lw-3替换成化合物lw-4，过柱纯化，得到白色固体(61mg，88％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.04(s,1h),7.61(t,j＝7.7hz,1h),7.11(d,j＝7.7hz,2h),5.93(s,2h),5.41(s,2h),4.08(ddd,j＝11.7,4.0,2.0hz,2h),3.54(td,j＝11.5,2.9hz,2h),2.91(ddd,j＝15.6,11.0,4.6hz,1h),1.92
–
1.79(m,4h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ164.70,156.30,154.18,153.77,151.23,141.55,137.70,120.49,119.83,118.07,67.98,48.57,43.11,32.24.hrms(esi-tof)m/z[m+h]
+
calcd for c
16
h
17
cln6o 345.1225,found 345.1226.
[0081]
实施例11中间体2a的合成
[0082][0083]
将4-氯-2-吡啶甲醇(144mg，1mmol)溶于无水二氯甲烷(10ml)，冰浴下滴加三溴化磷(75μl)，室温反应4小时。反应完全后，加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取。收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，得到棕红色油状物(155mg，75％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.48(d,j＝5.3hz,1h),7.47(d,j＝1.7hz,1h),7.24(dd,j＝5.3,1.8hz,1h),4.51(s,2h).
[0084]
实施例12中间体2b的合成
[0085][0086]
将4-氯-2-吡啶甲醇(287mg，2mmol)溶于甲醇(3ml)，加入甲醇钠(324mg，6mmol)，90℃反应16小时。冷却至室温，加水稀释，二氯甲烷萃取。收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，过柱纯化，得到淡黄色油状物。将淡黄色油状物(267mg，1.9mmol)溶于无水二氯甲烷(19ml)，冰浴下滴加三溴化磷(150μl)，室温反应4小时。反应完全后，加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取。收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，得到棕红色油状物(339mg，84％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.41(d,j＝5.8hz,1h),6.98(d,j＝2.4hz,1h),6.76(dd,j＝5.8,2.4hz,1h),4.52(s,2h),3.89(s,3h).
[0087]
实施例13中间体2c的合成
[0088][0089]
合成方法如实例12中间体2b，甲醇替换成2,2-二氟乙醇，甲醇钠替换成2,2-二氟乙醇钠，得到黄色油状物(204mg，29％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.46(d,j＝5.7hz,1h),7.02(d,j＝2.3hz,1h),6.78(dd,j＝5.7,2.4hz,1h),6.13(tt,j＝54.8,4.0hz,1h),4.52
(s,2h),4.27(td,j＝12.8,4.0hz,2h).
[0090]
实施例14中间体2d的合成
[0091][0092]
合成方法如实例1中间体1a，6-溴吡啶-2-甲醇替换成4-氯-2-吡啶甲醇，2-呋喃硼酸替换成1-环戊烯硼酸频哪醇酯，得到棕红色油状物(205mg，69％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.49(d,j＝5.2hz,1h),7.41(s,1h),7.20(dd,j＝5.2,1.5hz,1h),6.52
–
6.45(m,1h),4.55(s,2h),2.75
–
2.67(m,2h),2.61
–
2.54(m,2h),2.08
–
2.03(m,2h).
[0093]
实施例15化合物lw-7的合成
[0094][0095]
合成方法如实例6化合物lw-1，中间体1a替换成中间体2a，过柱纯化，得到淡黄色固体(77mg，52％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.46(d,j＝5.3hz,1h),7.98(s,1h),7.28(m,2h),6.02(s,2h),5.43(s,2h).
13
c nmr(126mhz,dmso-d6)δ157.86,157.23,153.52,151.29,151.23,144.07,142.62,123.61,122.30,118.08,47.60.hrms(esi-tof)m/z[m+h]
+
calcd for c
11
h8cl2n
6 295.0260,found 295.0259.
[0096]
实施例16化合物lw-8的合成
[0097][0098]
合成方法如实例6化合物lw-1，中间体1a替换成中间体2b，过柱纯化，得到白色固体(80mg，55％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.38(d,j＝5.7hz,1h),7.98(s,1h),6.85(d,j＝2.3hz,1h),6.75(dd,j＝5.8,2.4hz,1h),5.80(s,2h),5.38(s,2h),3.83(s,3h).
13
c nmr(126mhz,meod)δ167.25,156.70,156.36,154.03,150.77,150.35,141.89,117.39,109.09,108.68,54.74,47.73.hrms(esi-tof)m/z[m+h]
+
calcd for c
12
h
11
cln6o 291.0756,found 291.0756.
[0099]
实施例17化合物lw-9的合成
[0100][0101]
合成方法如实例6化合物lw-1，中间体1a替换成中间体2c，过柱纯化，得到白色固体(99mg，58％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.43(d,j＝5.7hz,1h),7.98(s,1h),6.89(d,j＝2.3hz,1h),6.78(dd,j＝5.7,2.4hz,1h),5.85
–
6.23(m,3h),5.40(s,2h),4.22(td,j＝
12.8,4.0hz,2h).
13
c nmr(126mhz,meod)δ165.42,156.72,156.70,154.02,150.77,150.65,141.95,117.39,113.50(t,j
c-f
＝239.7hz),109.44,109.02,66.56(t,j
c-f
＝28.7hz),47.72.hrms(esi-tof)m/z[m+h]
+
calcd for c
13
h
11
clf2n6o 341.0724,found 341.0721.
[0102]
实施例18化合物lw-10的合成
[0103][0104]
合成方法如实例6化合物lw-1，中间体1a替换成中间体2d，过柱纯化，得到黄色固体(69mg，42％)。1h nmr(400mhz,meod)δ8.40(d,j＝5.2hz,1h),8.18(s,1h),7.48(s,1h),7.38(dd,j＝5.3,1.4hz,1h),6.62
–
6.51(m,1h),5.48(s,2h),2.74
–
2.67(m,2h),2.61
–
2.57(m,2h),2.13
–
2.03(m,2h).
[0105]
实施例19化合物lw-11的合成
[0106][0107]
合成方法如实例9化合物lw-5，化合物lw-3替换成化合物lw-10，过柱纯化，得到白色固体(58mg，88％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.43(d,j＝5.1hz,1h),7.99(s,1h),7.20(s,1h),7.10(dd,j＝5.1,1.3hz,1h),6.22(s,2h),5.41(s,2h),3.00
–
2.87(m,1h),2.10
–
2.00(m,2h),1.85
–
1.77(m,2h),1.73
–
1.64(m,2h),1.59
–
1.49(m,2h).
[0108]
实施例20中间体3的合成
[0109][0110]
将2,4-二氯吡啶(592mg，4mmol)溶于2,2-二氟乙醇(6ml)，加入2,2-二氟乙醇钠(1.25g，12mmol)，90℃反应16小时。冷却至室温，加水稀释，二氯甲烷萃取。收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，过柱纯化，得到无色油状物。(402mg，52％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.25(d,j＝5.8hz,1h),6.88(d,j＝2.2hz,1h),6.80(dd,j＝5.8,2.0hz,1h),6.10(tt,j＝54.8,4.1hz,1h),4.24(td,j＝12.8,4.0hz,2h).
[0111]
实施例21中间体4的合成
[0112][0113]
将乙烯基硼酸频哪醇酯(370mg，2.4mmol)，中间体3(387mg，2mmol)，碳酸钾(553mg，4mmol)，1,1'-双(二苯膦基)二茂铁二氯化钯(ii)二氯甲烷复合物(327mg，0.4mmol)溶于1,4-二氧六环和水的混合溶液(4:1，5ml)，在氩气保护下100℃反应过夜。冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取。收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，过柱纯化，得到黄色油状物(352mg，95％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.44(d,j＝5.7hz,1h),
6.87(d,j＝2.5hz,1h),5.96
–
6.26(m,2h),6.26
–
5.95(m,2h),5.50(dd,j＝10.8,1.1hz,1h),4.25(td,j＝12.9,4.1hz,2h).
[0114]
实施例22中间体5的合成
[0115][0116]
合成方法如实例9化合物lw-5，化合物lw-3替换成化合物中间体4，得到黄色液体(356mg，100％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.41(d,j＝5.7hz,1h),6.73(d,j＝2.4hz,1h),6.68(dd,j＝5.7,2.5hz,1h),6.12(tt,j＝54.9,4.1hz,1h),4.24(td,j＝12.9,4.1hz,2h),2.82(q,j＝7.6hz,2h),1.32(t,j＝7.6hz,3h).
[0117]
实施例23中间体6的合成
[0118][0119]
将中间体5(187mg，1mmol)溶于四氯化碳(10ml)，加入n-溴代丁二酰亚胺(178mg，1mmol)和偶氮二异丁腈(8mg，0.05mmol)，在氩气下回流反应4小时。冷却至室温，过滤，减压旋蒸除去溶剂，过柱纯化，得到黄色油状物(216mg，81％)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.44(d,j＝5.7hz,1h),7.01(d,j＝2.4hz,1h),6.75(dd,j＝5.7,2.5hz,1h),6.11(tt,j＝54.8,4.0hz,1h),5.18(q,j＝6.9hz,1h),4.26(td,j＝12.8,4.0hz,2h),2.06(d,j＝6.9hz,3h).
[0120]
实施例24化合物lw-12的合成
[0121][0122]
合成方法如实例6化合物lw-1，中间体1a替换成中间体6，过柱纯化，得到白色固体(100mg，56％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.45(d,j＝5.7hz,1h),8.19(s,1h),6.94(d,j＝2.4hz,1h),6.77(dd,j＝5.7,2.5hz,1h),6.25
–
5.83(m,4h),4.23(td,j＝12.8,4.0hz,2h),1.95(d,j＝7.2hz,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ164.50,160.15,156.02,153.94,151.39,150.88,140.03,118.14,112.94(t,j
c-f
＝241.8hz),109.41,108.75,84.54,66.72(t,j
c-f
＝29.9hz),54.70,20.82.hrms(esi-tof)m/z[m+h]
+
calcd for c
14
h
13
clf2n6o 355.0880,found 355.0877.[daicel chiralpak ad-3(0.46cm x 25cm)；hexane/isopropanol＝55/45；flow rate＝1ml/min；detection wavelength＝254nm；t1＝9.30min,(s)-lw-12；t2＝10.10min,(r)-lw-12；(s)-lw-12,[α]
d20
＝-74.0(c 0.1,chcl3),ee>99％；(r)-lw-12,[α]
d20
＝74.0(c 0.1,chcl3),ee>99％.
[0123]
使用手性制备柱对消旋体lw-12进行手性拆分，流动相为二氯甲烷/四氢呋喃99：1，流速为12ml/min，检测波长为254nm，依次得到r构型(r)-lw-12和s构型(s)-lw-12。
[0124]
实施例25中间体7的合成
[0125][0126]
将4,6-二氯吡啶-2-羧酸(3.84g，20mmol)溶于甲醇(60ml)，滴加二氯亚砜(6ml)，室温反应过夜。减压旋蒸除去溶剂，二氯甲烷溶解，饱和碳酸氢钠洗涤。收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，得到白色固体(3.62g，88％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.06(d,j＝1.6hz,1h),7.55(d,j＝1.6hz,1h),4.01(s,3h).
[0127]
实施例26中间体8a的合成
[0128][0129]
合成方法如实例20中间体3，2,4-二氯吡啶替换成中间体7，2,2-二氟乙醇替换成甲醇，2,2-二氟乙醇钠替换成甲醇钠，90℃替换成室温，过柱纯化，得到白色固体(183mg，61％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.61(d,j＝2.2hz,1h),7.00(d,j＝2.2hz,1h),3.99(s,3h),3.93(s,3h).
[0130]
实施例27中间体8b的合成
[0131][0132]
将中间体7(309mg，1.5mmol)溶于乙腈(4.5ml)，加入碳酸钾(415mg，3mmol)和四氢吡咯(117mg，1.65mmol)，室温反应过夜。加水稀释，二氯甲烷萃取。收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，过柱纯化，得到白色固体(172mg，48％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.21(d,j＝2.2hz,1h),6.49(d,j＝2.2hz,1h),3.96(s,3h),3.36(t,j＝6.5hz,4h),2.11
–
2.02(m,4h).
[0133]
实施例28中间体9a的合成
[0134][0135]
合成方法如实例21中间体4，中间体3替换成中间体8a，乙烯基硼酸频哪醇酯替换成1-环戊烯硼酸频哪醇酯，过柱纯化，得到白色固体(155mg，73％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.50(d,j＝2.4hz,1h),6.96(d,j＝2.4hz,1h),6.74
–
6.69(m,1h),3.98(s,3h),3.91(s,3h),2.79(tt,j＝10.1,2.3hz,2h),2.57(dtd,j＝7.6,5.0,2.5hz,2h),2.06(ddd,j＝19.0,9.4,5.5hz,2h).
[0136]
实施例29中间体9b的合成
[0137][0138]
合成方法如实例21中间体4，中间体3替换成中间体8b，乙烯基硼酸频哪醇酯替换成1-环戊烯硼酸频哪醇酯，过柱纯化，得到白色固体(152mg，79％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.14(d,j＝2.3hz,1h),6.67
–
6.63(m,1h),6.49(d,j＝2.3hz,1h),3.95(d,j＝3.0hz,3h),3.38(t,j＝6.6hz,4h),2.80
–
2.72(m,2h),2.55(ddd,j＝10.1,5.0,2.5hz,2h),2.06
–
1.99(m,6h).
[0139]
实施例30中间体10a的合成
[0140][0141]
将中间体9a(155mg，0.66mmol)溶于甲醇/四氢呋喃混合溶液(2:1，2ml)，冰浴下缓慢加入硼氢化钠(75mg，2mmol)，室温反应过夜。减压旋蒸除去溶剂，加水稀释，二氯甲烷萃取。收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，过柱纯化，得到白色固体(126mg，93％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.75(d,j＝2.1hz,1h),6.67
–
6.64(m,1h),6.54(d,j＝2.1hz,1h),4.67(s,2h),4.20(s,1h),3.85(s,3h),2.76(tdd,j＝6.8,4.5,2.3hz,2h),2.57(dtd,j＝10.1,5.0,2.5hz,2h),2.05(dd,j＝8.8,6.4hz,2h).
[0142]
实施例31中间体10b的合成
[0143][0144]
合成方法如实例30中间体10a，中间体9a替换成中间体9b，过柱纯化，得到无色油状物(63mg，41％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.80
–
6.70(m,1h),6.32(d,j＝1.8hz,1h),6.14(d,j＝1.6hz,1h),4.63(s,2h),3.35(t,j＝6.5hz,4h),2.76(ddt,j＝10.3,8.2,2.2hz,2h),2.57(ddt,j＝12.2,4.7,2.5hz,2h),2.04(t,j＝7.0hz,6h).
[0145]
实施例32中间体11a的合成
[0146][0147]
合成方法如实例11中间体2a，4-氯-2-吡啶甲醇替换成10a，得到白色固体(150mg，92％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.83(d,j＝2.2hz,1h),6.72(d,j＝2.2hz,1h),6.66(dt,j＝4.6,2.5hz,1h),4.50(s,2h),3.86(s,3h),2.74(tt,j＝10.1,2.3hz,2h),2.56(ddt,j＝10.1,7.6,2.4hz,2h),2.08
–
1.99(m,2h).
[0148]
实施例33中间体11b的合成
[0149][0150]
合成方法如实例11中间体2a，4-氯-2-吡啶甲醇替换成10b，得到白色固体(49mg，61％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.65
–
6.55(m,1h),6.42(d,j＝2.2hz,1h),6.29(d,j＝2.1hz,1h),4.47(s,2h),3.34(t,j＝6.6hz,4h),2.73(tdd,j＝6.9,4.3,2.2hz,2h),2.54(tdd,j＝7.3,4.7,2.3hz,2h),2.05
–
1.98(m,6h).
[0151]
实施例34化合物lw-13的合成
[0152][0153]
合成方法如实例6化合物lw-1，中间体1a替换成中间体11a，过柱纯化，得到白色固体(115mg，58％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.09(s,1h),6.75(d,j＝2.0hz,1h),6.67(d,j＝2.0hz,1h),6.61
–
6.54(m,1h),5.81(s,2h),5.35(s,2h),3.83(s,3h),2.71(tt,j＝10.5,2.4hz,2h),2.60
–
2.51(m,2h),2.02(d,j＝7.6hz,2h).
[0154]
实施例35化合物lw-14的合成
[0155][0156]
合成方法如实例6化合物lw-1，中间体1a替换成中间体11b，过柱纯化，得到白色固体(30mg，47％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.16(s,1h),6.54(dt,j＝4.4,2.2hz,1h),6.30(dd,j＝5.3,1.8hz,2h),5.77(s,2h),5.27(s,2h),3.29(t,j＝6.7hz,4h),2.71(tt,j＝9.8,2.1hz,2h),2.54(qd,j＝4.7,2.3hz,2h),2.00(t,j＝6.7hz,6h).
[0157]
实施例36化合物lw-15的合成
[0158][0159]
合成方法如实例11化合物lw-6，化合物lw-3替换成化合物lw-13，过柱纯化，得到白色固体(47mg，52％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.06(s,1h),6.62(dd,j＝8.5,2.1hz,2h),
5.88(s,2h),5.33(s,2h),3.80(s,3h),3.15
–
3.04(m,1h),2.05
–
1.98(m,2h),1.83
–
1.71(m,4h),1.68
–
1.62(m,2h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ167.91,166.82,156.12,155.02,154.11,151.30,141.74,118.06,106.85,105.91,55.18,48.76,47.84,33.39,25.75.hrms(esi-tof)m/z[m+h]
+
calcd for c
17
h
19
cln6o 359.1382,found 359.1382.
[0160]
实施例37化合物lw-16的合成
[0161][0162]
合成方法如实例11化合物lw-6，化合物lw-3替换成化合物lw-14，过柱纯化，得到白色固体(15mg，67％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.13(s,1h),6.28(d,j＝1.8hz,1h),6.18(d,j＝2.0hz,1h),6.09(s,2h),5.26(s,2h),3.26(t,j＝6.6hz,4h),3.09
–
2.97(m,1h),2.02
–
1.96(m,6h),1.80
–
1.74(m,2h),1.73
–
1.61(m,4h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ165.76,156.16,153.88,153.42,152.97,151.21,141.88,118.02,103.63,103.51,49.19,47.97,47.08,33.46,25.76,25.26.hrms(esi-tof)m/z[m+h]
+
calcd for c
20
h
24
cln
7 398.1854,found 398.1853.
[0163]
实施例38中间体12的合成
[0164][0165]
合成方法如实例30中间体10a，中间体9a替换成中间体7，过柱纯化，得到白色固体(3.1g，82％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.33
–
7.30(m,1h),7.28
–
7.27(m,1h),4.74(d,j＝5.6hz,2h),2.81(t,j＝5.7hz,1h).
[0166]
实施例39中间体13a的合成
[0167][0168]
合成方法如实例20中间体3，2,4-二氯吡啶替换成中间体12，2,2-二氟乙醇替换成乙醇，2,2-二氟乙醇钠替换成乙醇钠，过柱纯化，得到黄色油状物(115mg，31％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.75(d,j＝2.0hz,1h),6.73(d,j＝2.0hz,1h),4.67(d,j＝5.6hz,2h),4.10(q,j＝7.0hz,2h),2.92(t,j＝5.6hz,1h),1.43(t,j＝7.0hz,3h).
[0169]
实施例40中间体13b的合成
[0170][0171]
合成方法如实例20中间体3，2,4-二氯吡啶替换成中间体12，2,2-二氟乙醇替换成
异丙醇，2,2-二氟乙醇钠替换成异丙醇钠，过柱纯化，得到黄色油状物(115mg，29％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.81(s,1h),6.60(s,1h),5.29(dt,j＝12.3,6.1hz,1h),4.62(d,j＝5.4hz,2h),3.15(t,j＝5.3hz,1h),1.34(d,j＝6.2hz,6h).
[0172]
实施例41中间体13c的合成
[0173][0174]
合成方法如实例20中间体3，2,4-二氯吡啶替换成中间体12，过柱纯化，得到无色油状物(171mg，38％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.84(s,1h),6.79(s,1h),6.10(tt,j＝54.6,4.0hz,1h),4.70(d,j＝5.5hz,2h),4.25(td,j＝12.7,3.9hz,2h),2.86(t,j＝5.6hz,1h).
[0175]
实施例42中间体13d的合成
[0176][0177]
将中间体12(178mg，1mmol)，(s)-(+)-3-氟吡咯烷盐酸盐(151mg，1.2mmol)，碳酸钾(415mg，3mmol)，碘化亚铜(38mg，0.2mmol)，l-脯氨酸(46mg，0.4mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(2ml)，在氩气保护下90℃反应过夜。冷却至室温，加水稀释，乙酸乙酯萃取，盐水洗涤。收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，过柱纯化，得到黄色固体(85mg，37％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.35(s,1h),6.32(d,j＝1.8hz,1h),5.38(dt,j＝52.7,3.4hz,1h),4.61(s,2h),3.63
–
3.45(m,4h),2.49
–
2.34(m,1h),2.24
–
2.06(m,1h).
[0178]
实施例43中间体14a的合成
[0179][0180]
合成方法如实例1中间体1a，2-呋喃硼酸替换成1-环戊烯硼酸频哪醇酯，6-溴吡啶-2-甲醇替换成中间体13a，得到黄色油状物(120mg，76％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.81(d,j＝2.2hz,1h),6.70(d,j＝2.1hz,1h),6.64(dt,j＝4.5,2.2hz,1h),4.49(s,2h),4.10(q,j＝7.0hz,2h),2.78
–
2.68(m,2h),2.60
–
2.51(m,2h),2.05
–
2.00(m,2h),1.43(t,j＝7.0hz,3h).
[0181]
实施例44中间体14b的合成
[0182][0183]
合成方法如实例1中间体1a，2-呋喃硼酸替换成1-环戊烯硼酸频哪醇酯，6-溴吡啶-2-甲醇替换成中间体13b，得到无色油状物(41mg，25％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.02(s,1h),6.53(s,1h),6.37(dt,j＝4.4,2.2hz,1h),5.36
–
5.32(m,1h),4.42(s,2h),2.69
–
2.62(m,2h),2.56
–
2.50(m,2h),2.02
–
1.96(m,2h),1.34(d,j＝6.2hz,6h).
[0184]
实施例45中间体14c的合成
[0185][0186]
合成方法如实例1中间体1a，2-呋喃硼酸替换成1-环戊烯硼酸频哪醇酯，6-溴吡啶-2-甲醇替换成中间体13c，得到黄色油状物(144mg，61％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.84(d,j＝2.2hz,1h),6.74(d,j＝2.2hz,1h),6.68(dt,j＝4.7,2.4hz,1h),6.10(tt,j＝54.8,4.0hz,1h),4.50(s,2h),4.25(td,j＝12.9,4.1hz,2h),2.82
–
2.69(m,2h),2.60
–
2.48(m,2h),2.09
–
2.03(m,2h).
[0187]
实施例46中间体14d的合成
[0188][0189]
合成方法如实例1中间体1a，2-呋喃硼酸替换成1-环戊烯硼酸频哪醇酯，6-溴吡啶-2-甲醇替换成中间体13d，得到黄色油状物(100mg，75％)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ6.68
–
6.59(m,1h),6.44(s,1h),6.31(s,1h),5.39(dt,j＝9.0,4.1hz,1h),4.48(s,2h),3.66
–
3.48(m,4h),2.77
–
2.69(m,2h),2.59
–
2.51(m,2h),2.45
–
2.36(m,1h),2.25
–
2.15(m,1h),2.05
–
2.01(m,2h).
[0190]
实施例47中间体14e的合成
[0191][0192]
合成方法如实例12中间体2b，4-氯-2-吡啶甲醇替换成中间体13c，得到棕红色油状物(180mg，38％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.69(d,j＝1.7hz,1h),6.30
–
5.92(m,3h),4.54(td,j＝13.6,4.2hz,2h),4.36(s,2h),4.20(td,j＝12.8,4.1hz,2h).
[0193]
实施例48中间体14f的合成
[0194][0195]
合成方法如实例1中间体1a，2-呋喃硼酸替换成乙烯基硼酸频哪醇酯，6-溴吡啶-2-甲醇替换成中间体13c，得到淡黄色油状物(55mg，35％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.80
–
6.71(m,2h),6.65(d,j＝2.1hz,1h),6.28
–
5.95(m,2h),5.52(d,j＝10.7hz,1h),4.71(s,2h),4.25(td,j＝12.8,4.1hz,2h).
[0196]
实施例49中间体14g的合成
[0197][0198]
合成方法如实例1中间体1a，2-呋喃硼酸替换成异丙烯基硼酸频哪醇酯，6-溴吡啶-2-甲醇替换成中间体13c，得到淡黄色油状物(191mg，65％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.89(s,2h),6.11(tt,j＝54.9,4.1hz,1h),5.92(dd,j＝1.5,0.9hz,1h),5.32(dt,j＝3.0,1.5hz,1h),4.51(s,2h),4.26(td,j＝12.9,4.0hz,2h),2.18(s,3h).
[0199]
实施例50中间体14h的合成
[0200][0201]
合成方法如实例1中间体1a，2-呋喃硼酸替换成2,2-二甲基乙烯基硼酸频哪醇酯，6-溴吡啶-2-甲醇替换成中间体13c，得到黄色油状物(219mg，81％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.81(d,j＝2.2hz,1h),6.61(d,j＝2.1hz,1h),6.27(s,1h),6.10(tt,j＝54.9,4.1hz,1h),4.49(s,2h),4.26(td,j＝12.9,4.1hz,2h),2.08(s,3h),1.94(s,3h).
[0202]
实施例51化合物lw-17的合成
[0203][0204]
合成方法如实例6化合物lw-1，中间体1a替换成中间体14a，过柱纯化，得到白色固体(70mg，39％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.08(s,1h),6.74(d,j＝2.1hz,1h),6.64(d,j＝2.0hz,1h),6.57(dt,j＝4.6,2.4hz,1h),5.80(s,2h),5.34(s,2h),4.06(q,j＝7.0hz,2h),2.75
–
2.67(m,2h),2.58
–
2.50(m,2h),2.03(dt,j＝14.9,7.5hz,2h),1.41(t,j＝7.0hz,3h).
[0205]
实施例52化合物lw-18的合成
[0206][0207]
合成方法如实例6化合物lw-1，中间体1a替换成中间体14b，过柱纯化，得到白色固体(43mg，80％)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ8.02(s,1h),6.95(s,1h),6.52(s,1h),6.39
–
6.33(m,1h),5.30(s,4h),5.13(dt,j＝12.3,6.0hz,1h),2.65
–
2.57(m,2h),2.57
–
2.46(m,2h),2.00(dt,j＝14.7,7.3hz,2h),1.26(d,j＝6.0hz,6h).
[0208]
实施例53化合物lw-19的合成
[0209][0210]
合成方法如实例6化合物lw-1，中间体1a替换成中间体14c，过柱纯化，得到白色固体(88mg，48％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.07(s,1h),6.77(d,j＝2.2hz,1h),6.69(d,j＝2.2hz,1h),6.62
–
6.57(m,1h),6.08(tt,j＝54.8,4.0hz,1h),5.77(s,2h),5.36(s,2h),4.21(td,j＝12.9,4.0hz,2h),2.75
–
2.65(m,2h),2.62
–
2.48(m,2h),2.03(dt,j＝15.1,7.6hz,2h).
[0211]
实施例54化合物lw-20的合成
[0212][0213]
合成方法如实例6化合物lw-1，中间体1a替换成中间体14d，过柱纯化，得到白色固体(77mg，60％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.15(s,1h),6.56(dt,j＝4.3,2.4hz,1h),6.48
–
6.29(m,3h),5.78(s,2h),5.29(s,2h),3.64
–
3.49(m,4h),2.73
–
2.65(m,2h),2.58
–
2.51(m,2h),2.44
–
2.33(m,1h),2.24
–
2.12(m,1h),2.09
–
2.02(m,2h).
[0214]
实施例55化合物lw-21的合成
[0215][0216]
合成方法如实例6化合物lw-1，中间体1a替换成中间体14e，过柱纯化，得到白色固体(65mg，29％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.92(s,1h),6.52(d,j＝1.6hz,1h),6.20(d,j＝1.3hz,1h),6.14
–
5.81(m,4h),5.28(s,2h),4.42(td,j＝13.5,4.1hz,2h),4.17(td,j＝12.8,3.9hz,2h).
13
c nmr(126mhz,meod)δ167.46,164.22,156.71,154.01,153.60,150.92,142.38,117.26,113.54(t,j
c-f
＝239.4hz),113.49(t,j
c-f
＝239.7hz),104.53,93.67,66.75(t,j
c-f
＝28.7hz),64.14(t,j
c-f
＝29.4hz),47.73.hrms(esi-tof)m/z[m+h]
+
calcd for c
15
h
13
clf4n6o2421.0797,found 421.0797.
[0217]
实施例56化合物lw-22的合成
[0218][0219]
合成方法如实例6化合物lw-1，中间体1a替换成中间体14f，过柱纯化，得到白色固体(19mg，26％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.03(s,1h),6.81
–
6.62(m,3h),6.25
–
5.85(m,4h),5.51(d,j＝10.8hz,1h),5.38(s,2h),4.22(td,j＝12.8,4.0hz,2h).
[0220]
实施例57化合物lw-23的合成
[0221][0222]
合成方法如实例6化合物lw-1，中间体1a替换成中间体14g，过柱纯化，得到白色固体(112mg，45％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.05(s,1h),6.92(d,j＝2.1hz,1h),6.76(d,j＝2.1hz,1h),6.27
–
5.92(m,3h),5.84(s,1h),5.38(s,2h),5.31(s,1h),4.23(td,j＝12.9,4.0hz,2h),2.13(s,3h).
[0223]
实施例58化合物lw-24的合成
[0224][0225]
合成方法如实例6化合物lw-1，中间体1a替换成中间体14h，过柱纯化，得到白色固体(100mg，36％)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.99(s,1h),6.66(d,j＝2.0hz,1h),6.60(d,j＝1.9hz,1h),6.24
–
5.83(m,4h),5.37(s,2h),4.19(td,j＝12.8,4.0hz,2h),1.99(s,3h),1.93(s,3h).
[0226]
实施例59化合物lw-25的合成
[0227][0228]
合成方法如实例11化合物lw-6，化合物lw-3替换成化合物lw-17，过柱纯化，得到白色固体(50mg，71％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.05(s,1h),6.59(s,2h),5.86(s,2h),5.32(s,2h),4.03(q,j＝7.0hz,2h),3.13
–
3.01(m,1h),2.04
–
1.96(m,2h),1.81
–
1.74(m,2h),1.68
–
1.61(m,4h),1.39(t,j＝7.0hz,3h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ167.83,166.14,
156.26,155.02,154.08,151.23,141.70,118.06,107.23,106.20,63.58,48.79,47.85,33.40,25.74,14.45.hrms(esi-tof)m/z[m+h]
+
calcd for c
18
h
21
cln6o 373.1538,found 373.1534.
[0229]
实施例60化合物lw-26的合成
[0230][0231]
合成方法如实例11化合物lw-6，化合物lw-3替换成化合物lw-18，过柱纯化，得到白色固体(23mg，59％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.01(s,1h),6.74(s,1h),6.46(s,1h),5.91(s,2h),5.27(s,2h),5.11(dt,j＝12.3,6.2hz,1h),2.95
–
2.81(m,1h),2.08
–
1.97(m,2h),1.83
–
1.75(m,2h),1.70
–
1.61(m,2h),1.59
–
1.46(m,2h),1.25(d,j＝6.1hz,6h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ163.70,159.76,156.19,154.06,151.34,151.00,141.75,118.04,114.23,109.08,68.11,48.24,45.06,33.70,25.45,21.93,21.76.hrms(esi-tof)m/z[m+h]
+
calcd for c
19
h
23
cln6o 387.1695,found 387.1692.
[0232]
实施例61化合物lw-27的合成
[0233][0234]
合成方法如实例11化合物lw-6，化合物lw-3替换成化合物lw-19，过柱纯化，得到白色固体(50mg，61％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.04(s,1h),6.64(dd,j＝8.3,2.2hz,2h),6.21
–
5.91(m,3h),5.35(s,2h),4.18(td,j＝12.9,4.0hz,2h),3.09(dq,j＝15.9,7.9hz,1h),2.05
–
1.95(m,2h),1.77
–
1.60(m,6h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ168.43,164.85,156.39,155.49,154.13,151.16,141.57,118.07,113.06(t,j
c-f
＝241.6hz),107.11,106.10,66.60(t,j
c-f
＝29.8hz),48.64,47.81,33.39,25.74.hrms(esi-tof)m/z[m+h]
+
calcd for c
18
h
19
clf2n6o 409.1350,found 409.1349.
[0235]
实施例62化合物lw-28的合成
[0236][0237]
合成方法如实例11化合物lw-6，化合物lw-3替换成化合物lw-20，过柱纯化，得到白色固体(40mg，51％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.13(s,1h),6.31(d,j＝1.9hz,1h),6.20
(d,j＝2.1hz,1h),6.07(s,2h),5.46
–
5.23(m,3h),3.63
–
3.37(m,4h),3.09
–
2.96(m,1h),2.44
–
2.31(m,1h),2.06
–
1.96(m,3h),1.82
–
1.60(m,6h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ166.09,156.04,153.92,153.67,152.75,151.26,141.95,118.07,103.85,103.77,92.32(d,j
c-f
＝176.8hz),53.81(d,j
c-f
＝23.2hz),49.12,47.95,44.86,33.47(d,j
c-f
＝3.4hz),32.04(d,j
c-f
＝21.9hz),25.79.
[0238]
实施例63化合物lw-29的合成
[0239][0240]
合成方法如实例11化合物lw-6，化合物lw-3替换成化合物lw-22，过柱纯化，得到白色固体(15mg，87％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.02(s,1h),6.66(d,j＝2.1hz,1h),6.63(d,j＝1.9hz,1h),6.25
–
5.89(m,3h),5.36(s,2h),4.19(td,j＝12.9,4.0hz,2h),2.76(q,j＝7.6hz,2h),1.26(t,j＝7.6hz,3h).
[0241]
实施例64化合物lw-30的合成
[0242][0243]
合成方法如实例11化合物lw-6，化合物lw-3替换成化合物lw-23，过柱纯化，得到白色固体(52mg，82％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.05(s,1h),6.66(d,j＝2.1hz,1h),6.63(d,j＝2.1hz,1h),6.24
–
5.91(m,3h),5.36(s,2h),4.19(td,j＝12.9,4.0hz,2h),2.96(dq,j＝13.7,6.8hz,1h),1.24(d,j＝6.9hz,6h).
[0244]
实施例65化合物lw-31的合成
[0245][0246]
合成方法如实例11化合物lw-6，化合物lw-3替换成化合物lw-24，过柱纯化，得到白色固体(32mg，67％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.00(s,1h),6.66(d,j＝2.2hz,1h),6.58(d,j＝2.2hz,1h),6.24
–
5.91(m,3h),5.36(s,2h),4.18(td,j＝12.9,4.0hz,2h),2.58(d,j＝7.2hz,2h),2.05(dt,j＝20.3,6.8hz,1h),0.90(d,j＝6.6hz,6h).
[0247]
实施例66中间体15a的合成
[0248][0249]
将3,5-二羟基苯甲酸甲酯(2.5g，15mmol)溶于乙腈(45ml)，加入碳酸钾(4.1g，30mmol)和1-溴-2,2-二氟乙烷(2.2g，15mmol)，回流反应过夜。加水稀释，二氯甲烷萃取。收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，过柱纯化，得到白色固体(860mg，25％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.21(s,1h),7.15(s,1h),6.65(s,1h),6.08(tt,j＝55.0,4.0hz,1h),4.20(td,j＝13.0,4.1hz,2h),3.91(s,3h).
[0250]
实施例67中间体15b的合成
[0251][0252]
合成方法如实例66中间体15a，1-溴-2,2-二氟乙烷替换成溴乙烷，过柱纯化，得到白色固体(97mg，10％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.15(dd,j＝2.2,1.3hz,1h),7.12(dd,j＝2.3,1.3hz,1h),6.61(t,j＝2.3hz,1h),5.57(s,1h),4.05(q,j＝7.0hz,2h),3.90(s,3h),1.41(t,j＝7.0hz,3h).
[0253]
实施例68中间体16a的合成
[0254][0255]
将中间体15a(232mg，1mmol)溶于乙腈(3ml)，加入碳酸铯(652mg，2mmol)和1-溴-2,2-二氟乙烷(218mg，1.5mmol)，回流反应过夜。抽滤，减压旋蒸除去溶剂，得到白色固体。将白色固体(296mg，1mmol)溶于无水四氢呋喃(1.5ml)，冰浴下缓慢加入2.5m氢化铝锂的四氢呋喃溶液(1.2ml)，室温反应4小时。加水猝灭反应，抽滤，二氯甲烷萃取。收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，得到淡黄色油状物。将淡黄色油状物(194mg，0.72mmol)溶于无水二氯甲烷(7ml)，冰浴下滴加三溴化磷(60μl)，室温反应4小时。反应完全后，加饱和碳酸氢钠溶液淬灭反应，二氯甲烷萃取。收集有机层，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸除去溶剂，得到无色油状物(126mg，38％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.61(d,j＝2.2hz,2h),6.44(t,j＝2.2hz,1h),6.07(tt,j＝55.0,4.1hz,2h),4.40(s,2h),4.17(td,j＝13.0,4.1hz,4h).
[0256]
实施例69中间体16b的合成
[0257][0258]
合成方法如实例68中间体16a，1-溴-2,2-二氟乙烷替换成溴代异丙烷，得到无色油状物(94mg，39％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.58(s,1h),6.51(s,1h),6.39(t,j＝2.2hz,1h),6.07(tt,j＝55.2,4.1hz,1h),4.53(dt,j＝12.0,6.0hz,1h),4.40(s,2h),4.16(td,j＝13.1,4.1hz,2h),1.33(d,j＝6.1hz,6h).
[0259]
实施例70中间体16c的合成
[0260][0261]
合成方法如实例68中间体16a，1-溴-2,2-二氟乙烷替换成溴代环丁烷，得到无色油状物(27mg，8％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.51(dd,j＝4.2,1.9hz,2h),6.32(t,j＝2.2hz,1h),6.07(tt,j＝55.2,4.0hz,2h),4.62(dt,j＝14.6,7.3hz,1h),4.39(s,2h),4.15(td,j＝13.0,4.1hz,2h),2.50
–
2.40(m,2h),2.20
–
2.10(m,2h),2.05
–
1.98(m,2h).
[0262]
实施例71中间体16d的合成
[0263][0264]
合成方法如实例68中间体16a，1-溴-2,2-二氟乙烷替换成溴甲基环丙烷，得到无色油状物(127mg，81％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.59(s,1h),6.54(s,1h),6.41(t,j＝2.2hz,1h),6.22
–
5.91(m,1h),4.40(s,2h),4.16(td,j＝13.1,4.1hz,2h),3.79(d,j＝6.9hz,2h),1.12
–
1.04(m,1h),0.69
–
0.61(m,2h),0.37
–
0.29(m,2h).
[0265]
实施例72中间体16e的合成
[0266][0267]
合成方法如实例68中间体16a，1-溴-2,2-二氟乙烷替换成2-溴乙基甲基醚，得到无色油状物(53mg，43％)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ6.62(s,1h),6.55(s,1h),6.45(s,1h),6.07(tt,j＝55.5,4.0hz,1h),4.40(s,2h),4.21
–
4.04(m,4h),3.80
–
3.69(m,2h),3.45(s,3h).
[0268]
实施例73中间体16f的合成
[0269][0270]
合成方法如实例68中间体16a，中间体15a替换成15b，1-溴-2,2-二氟乙烷替换成溴代异丙烷，得到无色油状物(90mg，67％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.55
–
6.48(m,2h),6.37(t,j＝2.0hz,1h),4.52(dt,j＝12.2,6.1hz,1h),4.40(s,2h),4.01(q,j＝7.0hz,2h),1.40(t,j＝7.0hz,3h),1.33(d,j＝6.0hz,6h).
[0271]
实施例74化合物lw-32的合成
[0272][0273]
合成方法如实例6化合物lw-1，中间体1a替换成中间体16a，过柱纯化，得到白色固体(44mg，37％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.72(s,1h),6.52(d,j＝2.2hz,2h),6.45(t,j＝
2.1hz,1h),6.05(tt,j＝55.0,4.0hz,2h),5.83(s,2h),5.25(s,2h),4.14(td,j＝13.0,4.0hz,4h).
13
c nmr(126mhz,meod)δ159.58,156.74,154.09,150.62,141.42,138.74,113.87(t,j
c-f
＝239.4hz),107.15,100.99,100.00,66.97(t,j
c-f
＝28.7hz),46.55.hrms(esi-tof)m/z[m+h]
+
calcd for c
16
h
14
clf4n5o
2 420.0845,found 420.0846.
[0274]
实施例75化合物lw-33的合成
[0275][0276]
合成方法如实例6化合物lw-1，中间体1a替换成中间体16b，过柱纯化，得到淡黄色固体(47mg，56％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.72(s,1h),6.49(s,1h),6.45
–
6.38(m,2h),6.20
–
5.89(m,3h),5.23(s,2h),4.57
–
4.43(m,1h),4.12(td,j＝13.1,4.0hz,2h),1.31(d,j＝6.0hz,6h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ159.69,159.34,156.46,154.33,151.16,140.56,137.54,118.24,113.46(t,j
c-f
＝241.4hz),108.95,106.18,102.34,70.26,67.23(t,j
c-f
＝29.4hz),47.35,21.90.hrms(esi-tof)m/z[m+h]
+
calcd for c
17
h
18
clf2n5o
2 398.1190,found 398.1183.
[0277]
实施例76化合物lw-34的合成
[0278][0279]
合成方法如实例6化合物lw-1，中间体1a替换成中间体16c，过柱纯化，得到白色固体(10mg，31％)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.72(s,1h),6.42(d,j＝7.5hz,2h),6.39
–
6.28(m,3h),6.05(tt,j＝55.1,4.0hz,1h),5.23(s,2h),4.57(p,j＝7.1hz,1h),4.12(td,j＝13.0,4.0hz,2h),2.46
–
2.34(m,2h),2.18
–
2.06(m,2h),1.85(dd,j＝20.7,10.3hz,1h),1.74
–
1.62(m,1h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ159.36,159.30,156.29,154.39,151.22,140.58,137.58,118.22,113.44(t,j
c-f
＝241.3hz),108.23,106.34,101.66,71.77,67.24(t,j
c-f
＝29.6hz),47.33,30.51,13.26.
[0280]
实施例77化合物lw-35的合成
[0281][0282]
合成方法如实例6化合物lw-1，中间体1a替换成中间体16d，过柱纯化，得到淡黄色固体(40mg，24％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.71(s,1h),6.49(s,1h),6.43(dd,j＝5.6,
3.5hz,2h),6.21
–
5.88(m,3h),5.23(s,2h),4.13(td,j＝13.1,4.0hz,2h),3.75(d,j＝6.9hz,2h),1.25
–
1.19(m,1h),0.70
–
0.59(m,2h),0.39
–
0.29(m,2h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ160.79,159.29,156.27,154.39,151.22,140.60,137.51,118.21,113.43(t,j
c-f
＝241.3hz),107.82,106.48,101.30,73.09,67.24(t,j
c-f
＝29.5hz),47.32,10.08,3.22.hrms(esi-tof)m/z[m+h]
+
calcd for c
18
h
18
clf2n5o
2 410.1190,found 410.1185.
[0283]
实施例78化合物lw-36的合成
[0284][0285]
合成方法如实例6化合物lw-1，中间体1a替换成中间体16e，过柱纯化，得到淡黄色固体(39mg，59％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.71(s,1h),6.51(s,1h),6.46(d,j＝1.6hz,2h),6.22
–
5.89(m,3h),5.24(s,2h),4.22
–
4.03(m,4h),3.79
–
3.66(m,2h),3.43(s,3h).
[0286]
实施例79化合物lw-37的合成
[0287][0288]
合成方法如实例6化合物lw-1，中间体1a替换成中间体16f，过柱纯化，得到淡黄色固体(70mg，59％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.73(s,1h),6.49
–
6.38(m,3h),6.17(s,2h),5.23(s,2h),4.51(dq,j＝12.1,6.0hz,1h),3.99(q,j＝7.0hz,2h),1.40(t,j＝7.0hz,3h),1.32(d,j＝6.0hz,6h).
[0289]
实施例80中间体17的合成
[0290][0291]
合成方法如实例66中间体15a，3,5-二羟基苯甲酸甲酯替换成3-溴-5-甲基苯酚，得到淡黄色油状物(1.3g，100％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ6.99(s,1h),6.88(s,1h),6.67(s,1h),6.06(tt,j＝55.1,4.1hz,1h),4.14(td,j＝13.0,4.1hz,2h),2.31(s,3h).
[0292]
实施例81中间体18的合成
[0293][0294]
合成方法如实例23中间体6，中间体5替换成中间体17，得到淡黄色油状物(276mg，84％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.20(t,j＝1.5hz,1h),7.02
–
7.00(m,1h),6.90
–
6.88(m,1h),6.07(tt,j＝55.0,4.1hz,1h),4.38(s,2h),4.18(td,j＝12.8,4.1hz,2h).
[0295]
实施例82化合物lw-38的合成
[0296][0297]
合成方法如实例6化合物lw-1，中间体1a替换成中间体18，过柱纯化，得到白色固体(257mg，73％)。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ8.26(s,1h),7.80(s,2h),7.28
–
7.19(m,1h),7.13(s,1h),6.95(s,1h),6.36(tt,j＝54.4,3.5hz,1h),5.30(s,2h),4.34(td,j＝14.7,3.5hz,2h).
[0298]
实施例83化合物lw-39的合成
[0299][0300]
合成方法如实例11化合物lw-6，化合物lw-3替换成化合物lw-38，过柱纯化，得到白色固体(15mg，63％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.72(s,1h),7.31(t,j＝7.7hz,1h),6.93(d,j＝7.6hz,1h),6.91
–
6.81(m,2h),6.23
–
5.84(m,3h),5.30(s,2h),4.17(td,j＝13.0,4.1hz,2h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ158.24,156.08,154.48,151.33,140.62,136.90,130.50,121.37,118.22,114.57,114.44(t,j
c-f
＝120.4hz),111.57,67.24(t,j
c-f
＝29.6hz),47.17.
[0301]
实施例84化合物lw-40的合成
[0302][0303]
合成方法如实例21中间体4，中间体3替换成化合物lw-38，乙烯基硼酸频哪醇酯替换成3,6-二氢-2h-吡喃-4-硼酸频哪醇酯，过柱纯化，得到淡黄色固体(43mg，85％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.72(s,1h),7.00(s,1h),6.94
–
6.86(m,1h),6.76(s,1h),6.24
–
5.90(m,4h),5.29(s,2h),4.31(dd,j＝5.5,2.7hz,2h),4.17(td,j＝13.0,4.1hz,2h),3.91(t,j＝5.4hz,2h),2.49
–
2.39(m,2h).
[0304]
实施例85化合物lw-41的合成
[0305][0306]
合成方法如实例21中间体4，中间体3替换成化合物lw-38，乙烯基硼酸频哪醇酯替换成异丙烯基硼酸频哪醇酯，过柱纯化，得到白色固体(30mg，79％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.72(s,1h),7.08(s,1h),6.98
–
6.95(m,1h),6.77(s,1h),6.22
–
5.87(m,3h),5.35(s,1h),
5.29(s,2h),5.13(s,1h),4.17(td,j＝13.1,4.1hz,2h),2.11(s,3h).
[0307]
实施例86化合物lw-42的合成
[0308][0309]
合成方法如实例11化合物lw-6，化合物lw-3替换成化合物lw-41，过柱纯化，得到白色固体(30mg，66％)。1h nmr(500mhz,cdcl3)δ7.71(s,1h),6.83(s,1h),6.76(s,1h),6.66(s,1h),6.28(s,2h),6.06(tt,j＝55.1,3.9hz,1h),5.27(s,2h),4.15(td,j＝13.0,3.9hz,2h),2.86(dp,j＝13.6,6.7hz,1h),1.22(d,j＝6.9hz,6h).
13
c nmr(126mhz,cdcl3)δ158.34,156.25,154.38,152.07,151.26,140.58,136.51,119.95,118.24,113.56(t,j
c-f
＝241.3hz),112.96,111.57,67.22(t,j
c-f
＝29.4hz),47.40,34.15,23.81.hrms(esi-tof)m/z[m+h]
+
calcd for c
17
h
18
clf2n5o 382.1241,found 382.1228.
[0310]
实施例87化合物lw-43的合成
[0311][0312]
合成方法如实例11化合物lw-6，化合物lw-3替换成化合物lw-40，过柱纯化，得到白色固体(15mg，39％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.72(s,1h),6.81(s,1h),6.76(s,1h),6.71(s,1h),6.21
–
5.92(m,3h),5.28(s,2h),4.15(td,j＝13.0,4.1hz,2h),4.10
–
4.01(m,2h),3.56
–
3.44(m,2h),2.72(dq,j＝15.7,5.4hz,1h),1.76
–
1.71(m,4h).
[0313]
实施例88化合物lw-44的合成
[0314][0315]
合成方法如实例21中间体4，中间体3替换成化合物lw-38，乙烯基硼酸频哪醇酯替换成4-吡啶硼酸频哪醇酯，过柱纯化，得到白色固体(40mg，80％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.67(dd,j＝4.5,1.5hz,2h),7.78(s,1h),7.43(dd,j＝4.5,1.6hz,2h),7.22(s,1h),7.16
–
7.08(m,1h),6.95(s,1h),6.27
–
5.93(m,3h),5.38(s,2h),4.24(td,j＝13.0,4.0hz,2h).
[0316]
实施例89化合物lw-45的合成
[0317]
[0318]
合成方法如实例21中间体4，中间体3替换成化合物lw-38，乙烯基硼酸频哪醇酯替换成2-氟吡啶-3-硼酸，过柱纯化，得到淡黄色固体(57mg，80％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.27
–
8.17(m,1h),7.83(ddd,j＝9.6,7.5,1.9hz,1h),7.78(s,1h),7.32
–
7.28(m,1h),7.15(s,1h),7.09(s,1h),6.93(s,1h),6.25
–
5.89(m,3h),5.37(s,2h),4.22(td,j＝13.0,4.0hz,2h).
[0319]
实施例90化合物lw-46的合成
[0320][0321]
合成方法如实例21中间体4，中间体3替换成化合物lw-38，乙烯基硼酸频哪醇酯替换成3-吡啶硼酸，过柱纯化，得到淡黄色固体(46mg，92％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.78(d,j＝2.0hz,1h),8.62(dd,j＝4.8,1.5hz,1h),7.85
–
7.79(m,1h),7.78(s,1h),7.37(dd,j＝7.5,4.9hz,1h),7.16(s,1h),7.08(s,1h),6.92(s,1h),6.26
–
5.87(m,3h),5.38(s,2h),4.23(td,j＝13.0,4.0hz,2h).
[0322]
实施例91化合物lw-47的合成
[0323][0324]
合成方法如实例21中间体4，中间体3替换成化合物lw-38，乙烯基硼酸频哪醇酯替换成2-呋喃硼酸，过柱纯化，得到白色固体(36mg，74％)。1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.75(s,1h),7.47(d,j＝1.5hz,1h),7.27(s,1h),7.18(s,1h),6.76(s,1h),6.67(d,j＝3.4hz,1h),6.48(dd,j＝3.4,1.8hz,1h),6.26
–
5.85(m,3h),5.31(s,2h),4.21(td,j＝13.0,4.1hz,2h).
[0325]
应用例1化合物对pde8a酶的抑制活性实验
[0326]3h-camp用测试缓冲液(20mm tris-hcl(ph 7.5)，10mm mncl2和1mm dtt)稀释到20,000～30,000cpm。将底物，pde8a蛋白和待测化合物在室温孵育15分钟，然后加入0.2m znso4和0.2m ba(oh)2中止反应。使用perkinelmer 2910计数仪测量上清液中未反应的3h-camp。每个待测化合物ic
50
的计算使用8～10个不同浓度，重复测试3次，结果参见表1。
[0327]
表1本发明中lw系列化合物对pde8a的ic
50
值
[0328]
化合物ic
50
(nm)化合物ic
50
(nm)化合物ic
50
(nm)lw-1272
±
25lw-1611.6
±
0.1lw-3420
±
2lw-2125
±
6lw-21103
±
13lw-3540
±
1lw-3250
±
2lw-2244
±
1lw-3652
±
5lw-4246
±
27lw-2330
±
2lw-3758
±
6lw-546
±
2lw-2423.0
±
0.2lw-3822
lw-6216
±
1lw-2514.4
±
0.4lw-39117
±
6lw-7411
±
44lw-267.0
±
0.4lw-4018lw-8664
±
50lw-275.9
±
0.3lw-424.6
±
0.6lw-9357
±
3lw-286.1
±
0.4lw-43<100lw-11<100lw-2950
±
1lw-443.1
±
0.2lw-1226
±
4lw-309.7
±
0.3lw-455.5(s)-lw-1210
±
1lw-3113
±
1lw-465(r)-lw-122846
±
102lw-3218.74
±
0.04lw-4715lw-1532.1
±
0.4lw-335.0
±
0.3
ꢀꢀ
[0329]
由表1可见，本发明所制备的化合物对pde8a均有不同程度的抑制作用。应用例2化合物对其他pde亚型的选择性测试
[0330]
以化合物(s)-lw-12为代表化合物，测试其对其他pde亚型的选择性，其它化合物结果与化合物(s)-lw-12相近，测试结果参见表2。
[0331]
表2化合物对其他pde亚型的选择性测试结果
[0332][0333][0334]
由表2结果可见，本发明提供的2-氯腺嘌呤衍生物对磷酸二酯酶8型具有良好的抑制活性，对家族其他亚型的抑制活性较低。可见，本发明提供的2-氯腺嘌呤衍生物磷酸二酯酶8型具有较好的选择活性，在作为磷酸二酯酶8型抑制剂方面具有广阔的应用空间。
[0335]
应用例3化合物的肝微粒体稳定性
[0336]
以化合物lw-9、lw-12、(s)-lw-12、(r)-lw-12、lw-32为代表化合物，测定其肝微粒体稳定性，结果参见表3。
[0337]
表3化合物的肝微粒体稳定性测试结果
[0338]
化合物t
1/2
(min)lw-9192
lw-12695(s)-lw-12>700(r)-lw-12468lw-32145
[0339]
由表可见，本发明提供的2-氯腺嘌呤衍生物具有良好的代谢稳定性，不容易发生体内代谢。
[0340]
应用例4化合物的成药性质测试
[0341]
以化合物(s)-lw-12为代表化合物，测试其成药性质：水溶性、生物利用度、人血浆蛋白结合率、cyp450抑制率、herg抑制率、pka、logp、血脑屏障渗透率，测试结果参见表4。
[0342]
表4化合物的成药性质测试结果
[0343][0344][0345]
由表4可见，本发明提供的2-氯腺嘌呤衍生物具有较好的成药性质，且对磷酸二酯酶8型具有良好的抑制效果，可用于进一步的药物研究与开发。
[0346]
上述实施例为本发明较佳的实施方式，但本发明的实施方式并不受上述实施例的限制，其他的任何未背离本发明的精神实质与原理下所作的改变、修饰、替代、组合、简化，均应为等效的置换方式，都包含在本发明的保护范围之内。

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