3-氟-4-硝基苯甲醛的合成路线及制备方法与流程

2021-02-02 07:02:48|

322|

起点商标网

[0001]
本发明属于药物中间体合成技术领域，具体涉及一种3-氟-4-硝基苯甲醛的新的合成路线及制备方法。

背景技术：

[0002]
3-氟-4-硝基苯甲醛作为药物中间体模块，制备极其不易，且价位较高，使得基于3-氟-4-硝基苯甲醛生产的新药筛项目成本较高！现有的报道制备方法是以易得的3-氟-4-硝基苯甲酸为起始原料，先制备二甲酰胺中间体[methyl]-n-[methoxy] 3-fluoro-4-nitrobenzamide，再以高活性还原剂二异丁基氢化铝（dibal）为还原剂在较苛刻的超低温无水反应条件下还原成甲基醇中间体，该反应试剂活性太高选择性差，难以控制，尤其反应要求-78℃超低温且要求反应试剂和体系无水，这将使生产中存在极大的安全隐患，反应条件要求太高不适用于工业大生产。

技术实现要素：

[0003]
本发明的目的在于提供一种新的3-氟-4-硝基苯甲醛合成路线及其相应制备方法。
[0004]
为实现上述目的，本发明采用如下技术方案：3-氟-4-硝基苯甲醛的合成路线如下：上述3-氟-4-硝基苯甲醛合成路线的具体制备方法，包括以下步骤：（1）将3-氟-4-硝基苯甲酸和催化剂ⅰ（1-5%，催化剂）加入到有机溶剂甲醇中，均匀搅拌下于60℃搅拌5-12h，然后升停止搅拌经后处理得固体中间产物2；所述3-氟-4-硝基苯甲酸、催化剂ⅰ和甲醇的摩尔比为1∶（0.01-0.05）∶（5-10）；（2）向有机溶剂ⅱ中加入中间产物2，0℃均匀搅拌下加入硼氢化钠，0℃下搅拌0.5-1h，然后慢慢20-60℃搅拌2-6h，后停止，经后处理得中间产物3；其中，中间产物2和硼氢化钠的摩尔比为1∶（2.5-6）；（3）中间产物3和氧化剂ⅲ加入有机溶剂ⅳ中，加热回流3-10h，反应结束后冷却至20-30℃，反应液经后处理得产品4。
[0005]
上述方法中，所述催化剂ⅰ为浓硫酸、对甲苯磺酸、磷酸、硝酸、盐酸中的一种或几种；上述方法中，所述有机溶剂ⅱ为四氢呋喃、甲醇、乙醇、异丙醇中的一种或几种；上述方法中，所述氧化剂ⅲ为2-碘酰基苯甲酸、高锰酸钾、过氧乙酸、过硫酸氢钾、二氧化锰、氯铬酸吡啶盐中的一种或几种；上述方法中，所述有机溶剂ⅳ为乙酸乙酯、四氢呋喃、甲基呋喃、二氧六环、甲苯、二氯
cho)。
[0016]
实施例2（1）2l三口烧瓶中依次加入200g 3-氟-4-硝基苯甲酸、10g 对甲苯磺酸和1l无水甲醇，良好搅拌下于80℃回流搅拌8h，tlc跟踪基本反应完全，经蒸馏浓缩去除溶剂，加入200ml水，经3
×
300ml乙酸乙酯萃取、10%碳酸钠水溶液洗涤、饱和食盐水洗涤、无水硫酸镁干燥，脱溶得大量白色固体产物200g（收率93%）。
[0017]
所得白色固体产物的核磁氢谱数据如下所示： 1h nmr (cdcl3): δ 4.0 (s, 3h), 7.97 (m, 2h), 8.11 (d, 1h)。
[0018]
（2）于2l三口烧瓶中加入172g 3-氟-4-硝基苯甲酸，完全溶解于500毫升甲醇和500毫升四氢呋喃的混合溶剂中。在冰浴下缓慢分批加入130.7克硼氢化钠，60℃搅拌过夜。把反应液拉干，加入1l乙酸乙酯搅拌10分钟，然后加入400毫升浓盐酸和500毫升水。静止分层，取水层，用乙酸乙酯洗涤两次。将水层调成强碱性，再用乙酸乙酯萃取三次，合并有机层，无水硫酸钠干燥，拉干后简单柱层析得到124.2克黄色油状物产品（收率84%）。
[0019]
所得黄色油状物产品的核磁氢谱数据如下所示：1h nmr (400 mhz, cdc13): δ 8.01 (t, 1h, j= 7.8 hz), 7.29 (d, 1h, j= 1 1.8 hz), 7.22 (d, 1h, j= 8.4 hz), 4.77 (s, 2h), 2.00 (s,
ꢀ-
oh)。
[0020]
（3）于2l三口烧瓶中依次加入120g 3-氟-4-硝基苯甲醇、235.6g 二氧化锰溶于800ml二氯甲烷，50℃反应12h,点板检测反应原料消失后，迅速冷却至室温，抽滤，反应液依次用300ml二氯甲烷于分液漏斗中萃取三次，有机相10%naoh溶液洗涤两次，饱和食盐水洗，脱溶得粗品，柱层析得到产品白色固体81.7g（收率69%）。
[0021]
所得白色固体的核磁氢谱数据如下所示：1h nmr (400 mhz,cdcl3) δ: 7.79-7.85 (m, 2h), 8.18 (m, ih), 10.08 (s, ih, cho)。
[0022]
根据实施例1和实施例2中各产物的核磁氢谱数据可以看出，本申请所记载的3-氟-4-硝基苯甲醛合成路线和制备方法能够合成目标产物。
[0023]
最后需要表明的是，上述实施例仅仅是对本发明作进一步说明，而非限制，对本领域技术人员来说，可以在不脱离本发明实质内容的情况下做进一步改变，而所有这些改变都应属于本发明所附权利要求的保护范围。

起点商标作为专业知识产权交易平台，可以帮助大家解决很多问题，如果大家想要了解更多知产交易信息请点击【在线咨询】或添加微信【19522093243】与客服一对一沟通，为大家解决相关问题。