一种合成阿福特罗游离碱的方法与流程

[0001]
本发明属于药学领域，具体涉及一种合成阿福特罗游离碱的方法。


背景技术：

[0002]
阿福特罗是一种长效β2-肾上腺素能受体激动剂，是治疗重度慢性支气管哮喘的常用药，其药理活性高，起效迅速，作用时间长，并有显著的抗炎作用，用于治疗慢性支气管哮喘，与糖皮质激素合用，用于重度哮喘的治疗。阿福特罗分子有两个手性中心，存在四种光学异构体，药理研究表明，其中(r，r)-福莫特罗的药理活性是(s，s)构型的1000倍，并显示出较少的毒性。文献中关于阿福特罗的合成方法路线长，例如图1所示，该合成路线用到雷尼镍易燃物料，操作过程中危险性大大增加，并用到分离柱进行分离异构体，大大提高了生产成本，所以本发明经过工艺创新，通过一步法制备阿福特罗，节省生产时间，降低生产成本，操作简单，适合工业生产的特点。


技术实现要素：

[0003]
发明目的：本发明所要解决的技术问题是针对现有技术的不足，如反应路线长，反应条件苛刻，操作复杂等，提供一种合成阿福特罗游离碱的方法。
[0004]
本发明还要解决的技术问题是提供上述阿福特罗游离碱在合成阿福特罗中的应用。
[0005]
为了解决上述第一个技术问题，本发明公开了一种合成阿福特罗游离碱的方法，各步中间体无需分离出固体，每步反应经简单后处理，直接进行下一步反应，省去了分离纯化中间体的环节，节省了大量试剂和时间，降低了生产成本，具体包括如下步骤：
[0006]
(1)以如式sm1所示的化合物(3'-硝基-4'-苄氧基-2-溴苯乙酮)为原料，其与(1r,2s)-1-氨基-2-茚酮溶解于第一溶剂中，氮气下降温并加入硼烷二甲硫醚，经羰基手性还原反应，得到含有如式m1所示化合物的反应液，经甲醇淬灭后浓缩干；
[0007]
(2)用第二溶剂将步骤(1)所得物料搅拌溶解，与还原催化剂在氢化下，硝基经氢化反应，得到含有如式m2所示化合物的反应液，反应液过滤去除还原催化剂，滤液降温直接投下一步反应；
[0008]
(3)向步骤(2)降温后的滤液中加入提前配置好的甲酸和乙酸酐的混合溶液，经甲酰化反应得到含有如式m3所示化合物的反应液，浓缩干，得到如式m3所示化合物的油状物；
[0009]
(4)用第三溶剂将步骤(3)所得物料搅拌溶解，与碳酸钾和如式sm2所示的化合物，经成环反应得到含有如式m4所示化合物和游离态的sm2的反应液，反应液过滤去碳酸钾，滤液浓缩干，得到游离态的sm2和式m4所示化合物油状物的混合物；
[0010]
(5)用第四溶剂将步骤(4)所得油状物料搅拌溶解，经缩合反应得到含有如式m5所示化合物(阿福特罗前体)；
[0011][0012]
步骤(1)中，所述的第一溶剂为无水四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃和1,4-二氧六环中的任意一种或几种组合。
[0013]
步骤(1)中，所述的第一溶剂与式sm1所示的化合物与比为10～20ml：1g。
[0014]
步骤(1)中，式sm1所示的化合物与(1r,2s)-1-氨基-2-茚酮的质量比为50:1～1.5，优选为50:1.45。
[0015]
步骤(1)中，氮气保护下降温至5～10℃。
[0016]
步骤(1)中，式sm1所示的化合物与硼烷二甲硫醚的用量比为50g：0.12mol。
[0017]
步骤(1)中，所述的羰基手性还原反应的温度为5～10℃。
[0018]
步骤(1)中，所述的羰基手性还原反应的时间为1h。
[0019]
步骤(2)中，所述的第二溶剂为四氢呋喃和甲苯的混合溶液，两者的体积比为0.5～1:1。
[0020]
步骤(2)中，第二溶剂与式m1所示化合物的用量比为10～20ml：1g，优选为10ml：1g。
[0021]
步骤(2)中，所述的还原催化剂为二氧化铂，和/或铂炭，优选为二氧化铂。
[0022]
步骤(2)中，所述的还原催化剂与式sm1所示的化合物的质量比为0.05：1。
[0023]
步骤(2)中，所述的氢压为2.0mpa。
[0024]
步骤(2)中，所述的硝基氢化反应的反应温度为30～35℃。
[0025]
步骤(2)中，所述的硝基氢化反应的反应时间为12h。
[0026]
步骤(2)中，降温至5～10℃。
[0027]
步骤(3)中，甲酸和乙酸酐的质量比为15:18；优选地，在配置好搅拌30min后使用。
[0028]
步骤(3)中，甲酸和醋酸酐(乙酸酐)在30～60min加入结束；优选滴加。
[0029]
步骤(3)中，甲酸和醋酸酐投料比为：甲酸：醋酸酐：sm1为15g：18g：50g。
[0030]
步骤(3)中，所述的甲酰胺反应为5～10℃反应10～20min。
[0031]
步骤(4)中，所述的第三溶剂为四氢呋喃和甲醇的混合溶液，两者的体积比为0.5～1:1，优选为1:1。
[0032]
步骤(4)中，所述的第三溶剂与式m3所示化合物的用量比为10～20ml：1g。
[0033]
步骤(4)中，碳酸钾和如式sm2所示的化合物与式sm1所示化合物的用量比为35～50：40：50。
[0034]
步骤(4)中，所述的成环反应为30～40℃保温反应5～8小时
[0035]
步骤(5)中，所述的第四溶剂为甲苯、正庚烷和正己烷中的任意一种或几种组合。
[0036]
步骤(5)中，第四溶剂与式m4所示化合物的用量比为10～20ml：1g。
[0037]
步骤(5)中，所述的缩合反应的反应温度为60～80℃。
[0038]
步骤(5)中，所述的缩合反应的反应时间为12～24h。
[0039]
步骤(5)中，反应结束后，将反应液浓缩，得到m5。
[0040]
为了解决上述第二个技术问题，本发明还公开了上述m5在合成阿福特罗中的应用，其反应路线如图2所示。
[0041][0042]
其中，将含有如式m5所示化合物的反应液浓缩干后，加入第五溶剂，搅拌，加入钯碳，在氢压下反应，得到含有阿福特罗游离碱的反应液。
[0043]
其中，所述的第五溶剂为甲醇。
[0044]
其中，所述的第五溶剂与式m5所示化合物的比例为10～20ml：1g。
[0045]
其中，钯碳的浓度为5～7.5mg/ml。
[0046]
其中，氢压为2.0～3.0mpa。
[0047]
其中，所述的反应为30～40℃反应5～10h。
[0048]
优选地，在反应结束后，将反应液过滤，去除钯碳，滤液浓缩，再向浓缩后的滤液加入异丙醇溶解，然后加入l-酒石酸，搅拌析晶，降温过滤，所得固体干燥，即得阿福特罗的酒石酸盐。
[0049]
本发明中，对所述的搅拌没有特殊的要求。
[0050]
有益效果：与现有技术相比，本发明具有如下优势：
[0051]
本发明反应条件温和，中间步骤不分离出固体，节省生产时间，大幅降低溶剂使用量，产物阿福特罗游离碱的总收率为50％左右，产品ee值高于95％，高于现有工艺收率的30％，且生产成本低于现有合成工艺。
附图说明
[0052]
下面结合附图和具体实施方式对本发明做更进一步的具体说明，本发明的上述和/或其他方面的优点将会变得更加清楚。
[0053]
图1为现有技术中阿福特罗的合成方法路线图。
[0054]
图2为本发明中阿福特罗的合成方法路线图。
[0055]
图3为m1质谱图。
[0056]
图4为m2质谱图。
[0057]
图5为m3质谱图。
[0058]
图6为m5质谱图。
[0059]
图7为阿福特罗游离碱质谱图。
[0060]
图8为阿福特罗酒石酸盐氢谱图。
具体实施方式
[0061]
下面通过实施例来进一步说明本发明。应该正确理解的是：本发明的实施例中的方法仅仅是用于说明书发明而给出，而不是对本发明的限制，所以本发明的方法前提下对
本发明的简单改进均属于本发明要求保护的范围。
[0062]
下述实施例中所述实验方法，如无特殊说明，均为常规方法；所述试剂和材料，如无特殊说明，均可从商业途径获得。
[0063]
实施例1
[0064]
(1)投料50g的3'-硝基-4'-苄氧基-2-溴苯乙酮(sm1)、1.45g(1r,2s)-1-氨基-2-茚酮至反应瓶，加500ml的无水四氢呋喃溶剂搅拌溶解，氮气保护，降温至5～10℃，滴加10mol/l的硼烷二甲硫醚溶液(溶剂是二甲硫醚)12ml，保温5～10℃反应1h，点板显示生成m1。
[0065]
(2)m1反应液直接浓缩干约55g，加入300ml的四氢呋喃和300ml的甲苯搅拌溶解加入高压釜，加入2.5g二氧化铂，高压釜氢气置换2次，加压至2.0mpa，升温至30～35℃，反应12h，点板显示生成m2。
[0066]
(3)m2反应液过滤除去二氧化铂，滤液降温至5～10℃，30min滴加15g甲酸/18g乙酸酐的混合溶液(提前1h配置)，保温5～10℃反应20min，点板显示生成m3。m3反应液浓缩干得到m3的油状物65g。
[0067]
(4)m3物料加入350ml的甲醇和350ml的四氢呋喃搅拌溶解，加入35g碳酸钾和40g的sm2物料，升温至35℃保温反应5小时，点板显示生成sm2游离态和m4。
[0068]
(5)sm2和m4反应液过滤除去碳酸钾固体滤液浓缩干得到游离态的sm2和m4油状物约100g，加1000ml甲苯搅拌溶解，升温至80℃保温反应12h，点板显示生成m5。
[0069]
(6)m5反应液浓缩至干约95g，加1000ml甲醇搅拌溶剂加入高压釜，加入6g钯炭，氢气置换2次，加压至2.0mpa，40℃保温反应5小时，点板显示生成阿福特罗，过滤除去钯炭，滤液浓缩干加500ml的异丙醇搅拌溶解，加20g的l-酒石酸，40℃搅拌成盐析晶3h，降温至室温过滤，烘干称重得34g，总收率50％，纯度96％，ee值96％。所得产品的合成质谱图如图3～图8所示。
[0070]
实施例2
[0071]
(1)投料100g的3'-硝基-4'-苄氧基-2-溴苯乙酮(sm1)、2.90g(1r,2s)-1-氨基-2-茚酮至反应瓶，加1000ml的无水四氢呋喃溶剂搅拌溶解，氮气保护，降温至5～10℃，滴加10mol/l的硼烷二甲硫醚溶液(溶剂是二甲硫醚)24ml，保温5～10℃反应1h，点板显示生成m1。
[0072]
(2)m1反应液直接浓缩干约105g，加入600ml的四氢呋喃和600ml的甲苯搅拌溶解加入高压釜，加入5.0g二氧化铂，高压釜氢气置换2次，加压至2.0mpa，升温至30～35℃，反应12h，点板显示生成m2。
[0073]
(3)m2反应液过滤除去二氧化铂，滤液降温至5～10℃，30min滴加30g甲酸/36g乙酸酐的混合溶液(提前1h配置)，保温5～10℃反应20min，点板显示生成m3。m3反应液浓缩干得到m3的油状物125g。
[0074]
(4)m3物料加入700ml的甲醇和700ml的四氢呋喃搅拌溶解，加入70g碳酸钾和80g的sm2物料，升温至35℃保温反应5小时，点板显示生成sm2游离态和m4。
[0075]
(5)sm2和m4反应液过滤除去碳酸钾固体滤液浓缩干得到游离态的sm2和m4油状物约205g，加2000ml甲苯搅拌溶解，升温至80℃保温反应12h，点板显示生成m5。
[0076]
(6)m5反应液浓缩至干约200g，加2000ml甲醇搅拌溶剂加入高压釜，加入12g钯炭，
氢气置换2次，加压至2.0mpa，40℃保温反应5小时，点板显示生成阿福特罗，过滤除去钯炭，滤液浓缩干加1000ml的异丙醇搅拌溶解，加40g的l-酒石酸，40℃搅拌成盐析晶3h，降温至室温过滤，烘干称重得70g，总收率49％，纯度95％，ee值95％。
[0077]
实施例3
[0078]
(1)投料200g的3'-硝基-4'-苄氧基-2-溴苯乙酮(sm1)、5.8g(1r,2s)-1-氨基-2-茚酮至反应瓶，加2000ml的无水四氢呋喃溶剂搅拌溶解，氮气保护，降温至5～10℃，滴加10mol/l的硼烷二甲硫醚溶液(溶剂就是二甲硫醚)48ml，保温5～10℃反应1h，点板显示生成m1。
[0079]
(2)m1反应液直接浓缩干约205g，加入1000ml的四氢呋喃和1000ml的甲苯搅拌溶解加入高压釜，加入10g二氧化铂，高压釜氢气置换2次，加压至2.0mpa，升温至30～35℃，反应12h，点板显示生成m2。
[0080]
(3)m2反应液过滤除去二氧化铂，滤液降温至5～10℃，30min滴加60g甲酸/72g乙酸酐的混合溶液(提前1h配置)，保温5～10℃反应20min，点板显示生成m3。m3反应液浓缩干得到m3的油状物255g。
[0081]
(4)m3物料加入1500ml的甲醇和1500ml的四氢呋喃搅拌溶解，加入140g碳酸钾和160g的sm2物料，升温至35℃保温反应5小时，点板显示生成sm2游离态和m4。
[0082]
(5)sm2和m4反应液过滤除去碳酸钾固体滤液浓缩干得到游离态的sm2和m4油状物约408g，加4000ml甲苯搅拌溶解，升温至80℃保温反应12h，点板显示生成m5。
[0083]
(6)m5反应液浓缩至干约398g，加4000ml甲醇搅拌溶剂加入高压釜，加入24g钯炭，氢气置换2次，加压至2.0mpa，40℃保温反应5小时，点板显示生成阿福特罗，过滤除去钯炭，滤液浓缩干加2000ml的异丙醇搅拌溶解，加80g的l-酒石酸，40℃搅拌成盐析晶3h，降温至室温过滤，烘干称重得142g，总收率50％，纯度96％，ee值97％。
[0084]
实施例4：现有技术和本发明对比：
[0085][0086]
注：所述的现有技术为背景技术提到的现有技术，即图1对应的现有技术。

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