吡嗪化合物和其用途的制作方法

吡嗪化合物和其用途
[0001]
本申请是申请号为201980006428.8、申请日为2019年8月16日、发明名称为“吡嗪 化合物和其用途”的中国发明专利申请的分案申请。原申请为国际申请号为 pct/cn2019/100996的国家阶段申请，该国际申请要求申请日为2018年8月17日、申请 号为pct/cn2018/101006的pct专利申请的优先权。上述所有申请均通过引用并入本申 请。
技术领域
[0002]
本公开涉及标靶腺苷受体(尤其a1和a2，确切地说，a2a)的新颖吡嗪化合物。本公 开还涉及包含所述化合物中的一种或多种作为活性成分的医药组合物，和所述化合物在治 疗腺苷受体(ar)相关疾病，例如如非小细胞肺癌(nsclc)、肾细胞癌(rcc)、前列腺癌 和乳癌的癌症中的用途。


背景技术：

[0003]
腺苷为天然存在的核苷，其通过与一类腺苷受体相互作用来引起多种生理反应。基于 其生物化学和药理学特性，如配体结合特征、糖基化和功能，在人类中已分为四种腺苷受 体亚型(a1、a2a、a2b和a3)。
[0004]
炎症反应帮助从身体消除有害药剂，但炎症也为可伤害健康组织的非特异性反应。存 在多种多样的病原性损害，其可引发炎症反应，包括感染、过敏原、自身免疫性刺激、对 移植组织的免疫反应、有毒化学物质和毒素、局部缺血/再灌注、缺氧、机械和热外伤以及 肿瘤生长。
[0005]
据报道，腺苷受体通过充当可限制免疫反应并且因此在不同疾病的发病过程中保护正 常组织避免过度免疫损伤的生理“终止物(stop)”(终止机制)而在下调体内炎症方面起 非冗余作用。显示如a2a、a2b和a3的腺苷受体在炎症过程中下调免疫反应，并保护组 织避免免疫损伤。经由腺苷受体抑制信号传递可用于加强并延长免疫反应。腺苷抑制经由 a2a腺苷受体起作用的长期炎症(ohta等人,自然2001；414:916-920)。a2b腺苷受体与调 节细胞生长有关(参见作为治疗剂的腺苷a2b受体(adenosine a2b receptors as therapeutic targets),药物开发研究(drug dev res)45:198；feoktistov等人,药理科学趋势(trends pharmacol sci)19:148-153)。
[0006]
因此，需要标靶腺苷受体的化合物作为药理学工具，并且作为用于治疗腺苷受体相关 疾病，如癌症(例如，nsclc、rcc、前列腺癌或乳癌)、帕金森病、癫痫、脑缺血和中风、 抑郁症、认知障碍、hiv、ada-scid、ahf和慢性心脏衰竭、慢性阻塞性肺病(copd) 或哮喘的药物受到高度关注。


技术实现要素：

[0007]
在一个方面，本公开提供一种由式(i)表示的化合物：
[0008][0009]
或其药学上可接受的盐，其中x、环a、环b、w、v、y、r1、r2、m和n如本文中 所定义。
[0010]
在一个方面，本公开提供一种由式(ia)表示的化合物：
[0011][0012]
或其药学上可接受的盐，其中环a、环b、z、y、r1、r2、m和n如本文中所定义。
[0013]
在一个方面，本公开提供一种由式(ia-i)表示的化合物：
[0014][0015]
或其药学上可接受的盐，其中环a、环b、环q、r1、r2、r3、r7、m、n和i如本文 中所定义。
[0016]
在一个方面，本公开提供一种由式(ia-ii)表示的化合物：
[0017][0018]
或其药学上可接受的盐，其中环a、z、y、r1和m如本文中所定义。
[0019]
在一个方面，本公开提供一种由式(ib)表示的化合物：
[0020][0021]
或其药学上可接受的盐，其中环a、环b、环q、r1、r2、r3、r7、m、n和i如本文 中所定义。
[0022]
在另一方面，本公开还涉及包含所述化合物中的一种或多种或其药学上可接受的盐作 为活性成分的医药组合物，和所述化合物或其药学上可接受的盐在治疗腺苷受体(ar)相 关疾病，例如如nsclc、rcc、前列腺癌或乳癌的癌症中的用途。
具体实施方式
[0023]
在一个方面，本公开提供式(i)化合物：
[0024][0025]
或其药学上可接受的盐，
[0026]
其中，
[0027]
x选自氨基、卤素、羟基、氰基、c
1-12
烷氧基、n-(c
1-12
烷基)氨基、n,n-(c
1-12
烷基)2氨基、c
1-12
烷酰氨基；
[0028]
环a为3-12元饱和或不饱和单环或聚环杂环基；
[0029]
环b选自3-12元饱和或不饱和碳环基或3-12元饱和或不饱和单环或多环杂环基；
[0030]
w为-c
1-12
亚烷基-或-c(o)-，其可经羟基、c
1-12
烷基、c
1-12
烷氧基或c
1-12
烷基-oh单 取代或独立地经其多取代；
[0031]
v为-nh-、-nh-c
1-12
亚烷基-、-nh-c(o)-或n-连接吡咯烷基，其可经羟基、c
1-12
烷基、 c
1-12
烷氧基、n-(c
1-12
烷基)氨基、n,n-(c
1-12
烷基)2氨基或c
1-12
烷基-oh单取代或独立地经 其多取代；
[0032]
y为氢、卤素、羟基、氰基、氨基、氨甲酰基、脲基、羰基、氨基甲酸酯基、磺酰基、 c
1-12
烷基、c
1-12
烷氧基、c
1-12
烷酰基、c
1-12
烷基-oh、c
1-12
烷基-氰基、c
1-12
卤烷基、c
1-12
卤烷氧基、n-(c
1-12
烷基)氨基、n,n-(c
1-12
烷基)2氨基、n-(c
1-12
烷基)氨甲酰基、n,n-(c
1-12
烷基)2氨甲酰基、c
1-12
烷基磺酰基、c
1-12
烷酰氨基、3-12元饱和或不饱和碳环基或3-12 元饱和或不饱和杂环基，其可任选地经r3单取代或独立地经其多取代；
[0033]
每个r1独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氨甲酰基、脲基、氨基甲酸酯基、c
1-12
烷
基、c
1-12
卤烷基、c
1-12
烷氧基、c
1-12
卤烷氧基、c
1-12
烷基-oh、n-(c
1-12
烷基)氨基、n,n-(c
1-12
烷基)2氨基、n-(c
1-12
烷基)氨甲酰基、n,n-(c
1-12
烷基)2氨甲酰基、c
1-12
烷酰氨基、3-10元 饱和或不饱和碳环基或3-10元饱和或不饱和杂环基，其中每个r1可任选地进一步经r4单 取代或独立地经其多取代；
[0034]
每个r2独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氨甲酰基、脲基、氨基甲酸酯基、c
1-12
烷基、c
1-12
卤烷基、c
1-12
烷氧基、c
1-12
卤烷氧基、c
1-12
烷基-oh、n-(c
1-12
烷基)氨基、n,n-(c
1-12
烷基)2氨基、n-(c
1-12
烷基)氨甲酰基、n,n-(c
1-12
烷基)2氨甲酰基、c
1-12
烷酰氨基、3-10元 饱和或不饱和碳环基或3-10元饱和或不饱和杂环基，其中每个r2可任选地进一步经r5单 取代或独立地经其多取代；
[0035]
每个r3独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氨甲酰基、脲基、氨基甲酸酯基、磺酰 基、磷酸酯基、磷酰基、氧膦基、c
1-12
烷基、c
1-12
卤烷基、c
1-12
烷氧基、c
1-12
卤烷氧基、 c
1-12
烷基-oh、n-(c
1-12
烷基)氨基、n,n-(c
1-12
烷基)2氨基、n-(c
3-12
环烷基)氨基、n-(c
1-12
烷基)氨甲酰基、n,n-(c
1-12
烷基)2氨甲酰基、(c
1-12
烷基)磺酰基、(c
1-12
烷基)氧膦基、(c
1-12
烷基)2氧膦基、(c
1-12
烷基)磷酰基、(c
1-12
烷基)2磷酰基、c
1-12
烷酰氨基、n-(c
1-12
烷基-oh) 氨基、3-10元饱和或不饱和碳环基或3-10元饱和或不饱和杂环基，其中每个r3可任选地 进一步经r6单取代或独立地经其多取代；
[0036]
其中每个r4、r5或r6独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氨甲酰基、磺酰基、氧 膦基、脲基、氨基甲酸酯基、c
1-12
烷基、c
1-12
卤烷基、c
1-12
烷氧基、c
1-12
卤烷氧基、c
1-12
烷基-oh、n-(c
1-12
烷基)氨基、n,n-(c
1-12
烷基)2氨基、n-(c
1-12
烷基)氨甲酰基、n,n-(c
1-12
烷基)2氨甲酰基、(c
1-12
烷基)磺酰基、(c
1-12
烷基)氧膦基、(c
1-12
烷基)2氧膦基、c
1-12
烷酰 氨基、c
1-12
烷基磺酰基和c
1-12
卤烷氧基；
[0037]
m为0、1、2、3或4；并且
[0038]
n为0、1、2、3或4。
[0039]
在一些实施例中，x选自氨基、n-(c
1-12
烷基)氨基、n,n-(c
1-12
烷基)2氨基或c
1-12
烷酰 氨基。
[0040]
在一些实施例中，x为氨基。
[0041]
在一些实施例中，环a为3-12元饱和或不饱和单环或聚环杂环基，其具有选自n、o 或s的1、2或3个杂原子。
[0042]
在一些实施例中，环a为6-10元不饱和单环或聚环杂环基。
[0043]
在一些实施例中，环a选自
[0044][0045]
在一些实施例中，环a选自
[0046][0047]
在一些实施例中，每个r1独立地选自羟基、氟基、氯基、溴基、氨基、氨甲酰基、脲 基、氨基甲酸酯基、氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、 氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氨基、二 甲氨基或乙氨基、羟甲基、羟乙基、环丙基、氧杂环戊烷基、氧杂环丁烷基或1,1-二氧代 硫杂环丁烷基，其可任选地进一步经r4单取代或独立地经其多取代，其中每个r4独立地 选自卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-12
烷基、c
1-12
卤烷基、c
1-12
烷氧基或c
1-12
卤烷氧基。
[0048]
在一些实施例中，每个r1独立地选自氨基、氯基、甲基、二氟甲基、三氟甲基、氨甲 基、乙基、羟乙基、异丙基、羟丙基、甲氧基乙基、2-羟基-正丙基、环丙基和氧杂环丁烷 基。在一些实施例中，m为0。
[0049]
在一些实施例中，m为1。
[0050]
在一些实施例中，m为2。
[0051]
在一些实施例中，m为3。
[0052]
在一些实施例中，m为4。
[0053]
在一些实施例中，m为0、1或2。
[0054]
在一些实施例中，环b为3-12元饱和或不饱和单环或聚环杂环基，其具有选自n、o 或s的1、2或3个杂原子。
[0055]
在一些实施例中，环b选自：
[0056][0057]
在一些实施例中，环b选自：
[0058][0059]
在一些实施例中，每个r2独立地选自卤素、羟基、氨基、c
1-12
烷基或c
1-12
卤烷基， 其中每个r2可任选地进一步经r5单取代或独立地经其多取代，所述r5选自卤素、羟基、 氰基、c
1-12
烷基、c
1-12
卤烷基、c
1-12
烷氧基或c
1-12
卤烷氧基。
[0060]
在一些实施例中，每个r2独立地选自氰基、氟基、氯基、溴基、甲基、乙基、正丙基、 异丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、乙氧基、甲氧基、 二氟甲氧基、三氟甲氧基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、异丙烷基氨基、羟甲基或羟乙基。
[0061]
在一些实施例中，每个r2独立地为氟或甲基。
[0062]
在一些实施例中，n为0。
[0063]
在一些实施例中，n为1。
[0064]
在一些实施例中，n为2。
[0065]
在一些实施例中，n为3。
[0066]
在一些实施例中，n为4。
[0067]
在一些实施例中，n为0、1或2。
[0068]
在一些实施例中，w为亚甲基或-c(o)-。
[0069]
在一些实施例中，当w为亚甲基时，v为-nh-c(o)-；当w为-c(o)-时，v为-nh-、
ꢀ-
nh-c
1-12
亚烷基-或n-连接吡咯烷基，其可经羟基、c
1-12
烷基、c
1-12
烷氧基或c
1-12
烷基-oh 单取代或独立地经其多取代。
[0070]
在一些实施例中，y为氢、羟基、氨基、氰基、羰基、氨甲酰基、c
1-12
烷基、c
1-12
烷 基-oh、c
1-12
烷氧基、磺酰基、(c
1-12
烷基)磺酰基、n-(c
1-12
烷基)氨基、n,n-(c
1-12
烷基)2氨基、n-(c
1-12
烷基)氨甲酰基、n,n-(c
1-12
烷基)2氨甲酰基、3-12元饱和或不饱和碳环基或 3-12元饱和或不饱和杂环基，其可任选地经r3单取代或独立地经其多取代。
[0071]
在一些实施例中，y为3-12元饱和或不饱和碳环基或3-12元饱和或不饱和杂环基， 其选自：
[0072][0073]
其可任选地经r3单取代或独立地经其多取代。
[0074]
在一些实施例中，y选自：
[0075][0076]
其可任选地经r3单取代或独立地经其多取代。
[0077]
在一些实施例中，y为氢、卤素、羟基、氰基、氨基、氨甲酰基、脲基、氨基甲酸酯 基、磺酰基、c
1-12
烷基、c
1-12
烷氧基、c
1-12
烷酰基、c
1-12
烷基-oh、c
1-12
烷基-氰基、c
1-12
卤烷基、c
1-12
卤烷氧基、n-(c
1-12
烷基)氨基、n,n-(c
1-12
烷基)2氨基、n-(c
1-12
烷基)氨甲酰 基、n,n-(c
1-12
烷基)2氨甲酰基、c
1-12
烷基磺酰基，其可任选地经r3单取代或独立地经其 多取代。
[0078]
在一些实施例中，每个r3独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氨甲酰基、脲基、氨 基甲酸酯基、磺酰基、磷酸酯基、磷酰基、氧膦基、c
1-12
烷基、c
1-12
卤烷基、c
1-12
烷氧基、 c
1-12
卤烷氧基、c
1-12
烷基-oh、n-(c
1-12
烷基)氨基、n,n-(c
1-12
烷基)2氨基、n-(c
3-12
环烷基) 氨基、n-(c
1-12
烷基)氨甲酰基、n,n-(c
1-12
烷基)2氨甲酰基、(c
1-12
烷基)磺酰基、(c
1-12
烷基) 氧膦基、(c
1-12
烷基)2氧膦基、(c
1-12
烷基)磷酰基、(c
1-12
烷基)2磷酰基、c
1-12
烷酰氨基、n-(c
1-12
烷基-oh)氨基、3-10元饱和或不饱和碳环基或3-10元饱和或不饱和杂环基，其中每个r3可任选地进一步经r6单取代或独立地经其多取代。在一些实施例中，每个r3独立地选自
[0079][0080]
其可任选地进一步经r6单取代或独立地经其多取代。
[0081]
在一些实施例中，每个r6独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氨甲酰基、磺酰基、 脲基、氨基甲酸酯基、c
1-12
烷基、c
1-12
卤烷基、c
1-12
烷氧基、c
1-12
卤烷氧基、c
1-12
烷基-oh、 n-(c
1-12
烷基)氨基、n,n-(c
1-12
烷基)2氨基、n-(c
1-12
烷基)氨甲酰基、n,n-(c
1-12
烷基)2氨甲 酰
基、c
1-12
烷酰氨基、c
1-12
烷基磺酰基、c
1-12
卤烷氧基或c
1-12
烷基取代的环烷基。
[0082]
在一些实施例中，每个r3独立地选自：羟基、氨基、氰基、氨甲酰基、磺酰基、磷酰 基、氧膦基、氟基、氯基、溴基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、甲氧基、乙氧基、乙氨 基、羟乙基、羟甲基、羟基乙氧基、磺酰基甲基、氨甲基、环丙基、环丙基羰基、环丁基 氨基、环丙基、环丁烷基、环己基、哌喃基、呋喃基、苯基、吡啶基、吡嗪基、哌嗪基、 吗啉基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、哌啶基、1,4-氧杂环己烷基、双环[1.1.1]戊烷基、1,6
-ꢀ
二氮杂螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷基、3,6-二氮杂双 环[3.1.1]庚烷基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷基、和3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷基、其可任选 地进一步经氟基、羟基、甲氧基、乙氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、磺酰基、甲基磺酰 基、氨甲酰基、n-甲基氨甲酰基、n,n-二甲基氨甲酰基、羟甲基、羟乙基、环丙基、环丙 羰基单取代或独立地经其多取代。
[0083]
在一些实施例中，每个r3独立地选自：羟基、氰基、氟基、氯基、溴基、甲基、氟甲 基、二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、 羟基乙氧基、甲氨基乙氧基、二甲氨基乙氧基、羟乙基氨基、氨基羰基甲氧基、2-羟基
-ꢀ
乙基、甲氧基甲基、甲基磺酰基、甲基磺酰基甲基、n-甲基氨甲酰基、n,n-二甲基氨甲酰 基、二甲氨基甲基、羟甲基、二甲基磷酰基、甲氨基羰基、甲氨基羰基甲基、二甲氨基羰 基、二甲氨基羰基甲基、2-甲氧基-乙基、羟基乙氧基、甲氨基乙氧基、环丙基、环丙基羰 基、3-(二甲氨基)环丁基氨基、苯基、吡啶-2-基、氮杂环丁烷-1-基、吡咯烷-1-基、n-吗啉 基、3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基、4-甲基哌嗪-1-基、1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基、3-甲基
ꢀ-
1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基、8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1] 辛烷-8-基、3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基、3,6
-ꢀ
二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基、3-甲基-3,6-二氮杂双环[3.1.1]庚烷-6-基、2,6-二氮杂螺[3.4]辛 烷-2-基、6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基、哌啶基、哌嗪-1-基、1-甲基哌啶-4-基、3-(二 甲氨基)吡咯烷、3-(二甲氨基甲基)氮杂环丁烷-1-基、2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、5
-ꢀ
甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基、2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基或3,4-二甲基哌嗪-1-基。
[0084]
在一些实施例中，y为氢、羟基、氨基、氰基、羰基、氨甲酰基、甲基、乙基、丙基、 异丙基、羟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧基、乙氧基、磺酰基、甲氨基、二甲氨基、甲基 氨甲酰基、二甲基氨甲酰基、3-12元饱和或不饱和碳环基或3-12元饱和或不饱和杂环基， 其可任选地经r3单取代或独立地经其多取代，其中每个r3独立地选自羟基、甲基、氟基、 氰基、二甲氨基、二甲基氨甲酰基、羟乙基、羟甲基、甲氧基、三氟甲基、三氟甲氧基、 甲基磺酰基、二甲氨基、甲氧基甲基、甲基氨甲酰基、苯基、吡啶基、环丙基。
[0085]
在一些实施例中，y为氢、羟基、氰基、氨甲酰基、甲基、甲氧基、甲氧基甲基、1
-ꢀ
甲氧基-乙基、2-甲氧基-乙基、三氟甲氧基、三氟甲氧基甲基、三氟甲氧基乙基、1-羟基
-ꢀ
乙基、2-羟基-乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、甲氨基、二甲氨基、甲基磺酰基、甲基磺 酰基甲基、甲基磺酰基乙基、甲基氨甲酰基、二甲基氨甲酰基、二甲氨基甲基或哌啶-1
-ꢀ
基-羰基。
[0086]
在另一方面，本公开提供式(ia)化合物：
[0087][0088]
或其药学上可接受的盐，
[0089]
其中，
[0090]
环a为6-10元饱和或不饱和单环或聚环杂环基，其具有选自n、o或s的1、2或3 个杂原子；
[0091]
环b为5-6元饱和或不饱和碳环基或5-6元饱和或不饱和杂环基；
[0092]
z为-c
1-12
亚烷基-或键；
[0093]
y为氢、氨基、氨甲酰基、羰基、磺酰基、c
1-12
烷基、c
1-12
烷氧基、c
1-12
烷基-oh、 c
1-12
烷基-氰基、c
1-12
卤烷基、c
1-12
卤烷氧基、n-(c
1-12
烷基)氨基、n,n-(c
1-12
烷基)2氨基、 n-(c
1-12
烷基)氨甲酰基、n,n-(c
1-12
烷基)2氨甲酰基、c
1-12
烷基磺酰基、c
1-12
烷酰氨基、3-6 元饱和或不饱和碳环基或3-6元饱和或不饱和杂环基，其可任选地经r3单取代或独立地经 其多取代；
[0094]
每个r1独立地选自羟基、氟基、氯基、溴基、氨基、氨甲酰基、脲基、氨基甲酸酯基、 氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、 三氟乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氨基、二甲氨基或乙氨基、羟 甲基、羟乙基、环丙基、氧杂环戊烷基、氧杂环丁烷基或1,1-二氧代硫杂环丁烷基，其可 任选地进一步经r4单取代或独立地经其多取代；
[0095]
每个r2独立地为卤素、羟基、氨基、c
1-12
烷基或c
1-12
卤烷基，其中每个r2可任选地 进一步经r5单取代或独立地经其多取代；
[0096]
每个r3独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氨甲酰基、脲基、氨基甲酸酯基、磺酰 基、磷酸酯基、磷酰基、氧膦基、c
1-12
烷基、c
1-12
卤烷基、c
1-12
烷氧基、c
1-12
卤烷氧基、 c
1-12
烷基-oh、n-(c
1-12
烷基)氨基、n,n-(c
1-12
烷基)2氨基、n-(c
3-12
环烷基)氨基、n-(c
1-12
烷基)氨甲酰基、n,n-(c
1-12
烷基)2氨甲酰基、(c
1-12
烷基)磺酰基、(c
1-12
烷基)氧膦基、(c
1-12
烷基)2氧膦基、(c
1-12
烷基)磷酰基、(c
1-12
烷基)2磷酰基、c
1-12
烷酰氨基、n-(c
1-12
烷基-oh) 氨基、3-10元饱和或不饱和碳环基或3-10元饱和或不饱和杂环基，其中每个r3可任选地 进一步经r6单取代或独立地经其多取代；
[0097]
每个r4独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-12
烷基、c
1-12
卤烷基、c
1-12
烷氧基 或c
1-12
卤烷氧基；
[0098]
每个r5独立地选自卤素、羟基、氰基、c
1-12
烷基、c
1-12
卤烷基、c
1-12
烷氧基或c
1-12
卤烷氧基；
[0099]
每个r6独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氨甲酰基、磺酰基、脲基、氨基甲酸酯 基、c
1-12
烷基、c
1-12
卤烷基、c
1-12
烷氧基、c
1-12
卤烷氧基、c
1-12
烷基-oh、n-(c
1-12
烷基) 氨基、n,n-(c
1-12
烷基)2氨基、n-(c
1-12
烷基)氨甲酰基、n,n-(c
1-12
烷基)2氨甲酰基、c
1-12
烷酰氨基、
c
1-12
烷基磺酰基、c
1-12
卤烷氧基或c
1-12
烷基取代的环烷基；
[0100]
m为0、1、2、3或4；并且
[0101]
n为0、1、2、3或4。
[0102]
在一些实施例中，z为键，y为经c
1-12
烷氧基，任选地经甲氧基单取代的环丁基。
[0103]
在一些实施例中，z为亚乙基，y为甲氧基。
[0104]
在另一方面，本公开提供式(ia-i)化合物：
[0105][0106][0107]
或其药学上可接受的盐，
[0108]
其中，
[0109]
环a为6-10元饱和或不饱和单环或聚环杂环基，其具有选自n、o或s的1、2或3 个杂原子；
[0110]
环b为5-6元饱和或不饱和碳环基或5-6元饱和或不饱和杂环基；
[0111]
环q为3-6元饱和或不饱和碳环基或3-6元饱和或不饱和杂环基；
[0112]
每个r1独立地选自羟基、氟基、氯基、溴基、氨基、氨甲酰基、脲基、氨基甲酸酯基、 氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、 三氟乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氨基、二甲氨基或乙氨基、羟 甲基、羟乙基、环丙基、氧杂环戊烷基、氧杂环丁烷基或1,1-二氧代硫杂环丁烷基，其可 任选地进一步经r4单取代或独立地经其多取代；
[0113]
每个r2独立地为卤素、羟基、氨基、c
1-12
烷基或c
1-12
卤烷基，其中每个r2可任选地 进一步经r5单取代或独立地经其多取代；
[0114]
每个r3独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氨甲酰基、脲基、氨基甲酸酯基、磺酰 基、磷酸酯基、磷酰基、氧膦基、c
1-12
烷基、c
1-12
卤烷基、c
1-12
烷氧基、c
1-12
卤烷氧基、 c
1-12
烷基-oh、n-(c
1-12
烷基)氨基、n,n-(c
1-12
烷基)2氨基、n-(c
3-12
环烷基)氨基、n-(c
1-12
烷基)氨甲酰基、n,n-(c
1-12
烷基)2氨甲酰基、(c
1-12
烷基)磺酰基、(c
1-12
烷基)氧膦基、(c
1-12
烷基)2氧膦基、(c
1-12
烷基)磷酰基、(c
1-12
烷基)2磷酰基、c
1-12
烷酰氨基、n-(c
1-12
烷基-oh) 氨基、3-10元饱和或不饱和碳环基或3-10元饱和或不饱和杂环基，其中每个r3可任选地 进一步经r6单取代或独立地经其多取代；
[0115]
每个r4独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-12
烷基、c
1-12
卤烷基、c
1-12
烷氧基 或c
1-12
卤烷氧基；
[0116]
每个r5独立地选自卤素、羟基、氰基、c
1-12
烷基、c
1-12
卤烷基、c
1-12
烷氧基或c
1-12
卤烷氧基；
[0117]
每个r6独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氨甲酰基、磺酰基、脲基、氨基甲酸酯 基、c
1-12
烷基、c
1-12
卤烷基、c
1-12
烷氧基、c
1-12
卤烷氧基、c
1-12
烷基-oh、n-(c
1-12
烷基) 氨基、n,
n-(c
1-12
烷基)2氨基、n-(c
1-12
烷基)氨甲酰基、n,n-(c
1-12
烷基)2氨甲酰基、c
1-12
烷酰氨基、c
1-12
烷基磺酰基、c
1-12
卤烷氧基或c
1-12
烷基取代的环烷基；
[0118]
r7为氢、c
1-12
烷基、c
1-12
烷氧基或c
1-12
烷基-oh；
[0119]
m为0、1、2、3或4；
[0120]
n为0、1、2、3或4；并且
[0121]
i为0、1、2、3或4。
[0122]
在一些实施例中，r7为氢、甲基或乙基。
[0123]
在一些实施例中，环q选自：
[0124][0125]
在一些实施例中，i为0。
[0126]
在一些实施例中，i为1。
[0127]
在一些实施例中，i为2。
[0128]
在一些实施例中，i为3。
[0129]
在一些实施例中，i为4。
[0130]
在一些实施例中，i为0、1、2或3。
[0131]
在又一方面，本公开提供式(ia-ii)化合物：
[0132][0133]
或其药学上可接受的盐，
[0134]
其中，
[0135]
环a为6-10元饱和或不饱和单环或聚环杂环基，其具有选自n、o或s的1、2或3 个杂
原子；
[0136]
z为-c
1-12
亚烷基-或键；
[0137]
y为氢、c
1-12
烷基、c
1-12
烷氧基、c
1-12
烷基-oh、3-6元饱和或不饱和碳环基或3-6元 饱和或不饱和杂环基，其可任选地经r3单取代或独立地经其多取代；
[0138]
每个r1独立地选自羟基、氟基、氯基、溴基、氨基、氨甲酰基、脲基、氨基甲酸酯基、 氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、 三氟乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氨基、二甲氨基或乙氨基、羟 甲基、羟乙基、环丙基、氧杂环戊烷基、氧杂环丁烷基或1,1-二氧代硫杂环丁烷基，其可 任选地进一步经r4单取代或独立地经其多取代；
[0139]
每个r3独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氨甲酰基、脲基、氨基甲酸酯基、磺酰 基、磷酸酯基、磷酰基、氧膦基、c
1-12
烷基、c
1-12
卤烷基、c
1-12
烷氧基、c
1-12
卤烷氧基、 c
1-12
烷基-oh、n-(c
1-12
烷基)氨基、n,n-(c
1-12
烷基)2氨基、n-(c
3-12
环烷基)氨基、n-(c
1-12
烷基)氨甲酰基、n,n-(c
1-12
烷基)2氨甲酰基、(c
1-12
烷基)磺酰基、(c
1-12
烷基)氧膦基、(c
1-12
烷基)2氧膦基、(c
1-12
烷基)磷酰基、(c
1-12
烷基)2磷酰基、c
1-12
烷酰氨基、n-(c
1-12
烷基-oh) 氨基、3-10元饱和或不饱和碳环基或3-10元饱和或不饱和杂环基，其中每个r3可任选地 进一步经r6单取代或独立地经其多取代；
[0140]
每个r4独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-12
烷基、c
1-12
卤烷基、c
1-12
烷氧基 或c
1-12
卤烷氧基；
[0141]
每个r6独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氨甲酰基、磺酰基、脲基、氨基甲酸酯 基、c
1-12
烷基、c
1-12
卤烷基、c
1-12
烷氧基、c
1-12
卤烷氧基、c
1-12
烷基-oh、n-(c
1-12
烷基) 氨基、n,n-(c
1-12
烷基)2氨基、n-(c
1-12
烷基)氨甲酰基、n,n-(c
1-12
烷基)2氨甲酰基、c
1-12
烷酰氨基、c
1-12
烷基磺酰基、c
1-12
卤烷氧基或c
1-12
烷基取代的环烷基；并且
[0142]
m为0、1、2、3或4。
[0143]
在一些实施例中，环a为吡啶酮基(pyridonyl)或氮杂吲哚嗪基(azaindolizinyl)。
[0144]
在一些实施例中，m为1并且r1为c
1-12
烷基，任选地c
1-3
烷基，任选地甲基。
[0145]
在一些实施例中，z为键，y为经甲氧基单取代的环丁基。
[0146]
在一些实施例中，z为亚乙基，y为甲氧基。
[0147]
在一些实施例中，z为亚甲基，y为苯基、吡咯烷基或四氢呋喃基，其可任选地经r3单取代或独立地经其多取代。
[0148]
在一些实施例中，r3为卤素或c
1-12
烷基。
[0149]
在一些实施例中，r3为氟或甲基。
[0150]
在另一方面，本公开提供式(ib)化合物：
[0151][0152]
或其药学上可接受的盐，
[0153]
其中，
[0154]
环a为6-10元饱和或不饱和单环或聚环杂环基，其具有选自n、o或s的1、2或3 个杂原子；
[0155]
环b为5-6元饱和或不饱和碳环基或5-6元饱和或不饱和杂环基；
[0156]
环q为3-6元饱和或不饱和碳环基或3-6元饱和或不饱和杂环基；
[0157]
r7为氢、c
1-12
烷基、c
1-12
烷氧基或c
1-12
烷基-oh；
[0158]
每个r1独立地选自羟基、氟基、氯基、溴基、氨基、氨甲酰基、脲基、氨基甲酸酯基、 氰基、甲基、乙基、正丙基、异丙基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、 三氟乙基、甲氧基、乙氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、甲氨基、二甲氨基或乙氨基、羟 甲基、羟乙基、环丙基、氧杂环戊烷基、氧杂环丁烷基或1,1-二氧代硫杂环丁烷基，其可 任选地进一步经r4单取代或独立地经其多取代；
[0159]
每个r2独立地为卤素、羟基、氨基、c
1-12
烷基或c
1-12
卤烷基，其中每个r2可任选地 进一步经r5单取代或独立地经其多取代；
[0160]
每个r3独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氨甲酰基、脲基、氨基甲酸酯基、磺酰 基、磷酸酯基、磷酰基、氧膦基、c
1-12
烷基、c
1-12
卤烷基、c
1-12
烷氧基、c
1-12
卤烷氧基、 c
1-12
烷基-oh、n-(c
1-12
烷基)氨基、n,n-(c
1-12
烷基)2氨基、n-(c
3-12
环烷基)氨基、n-(c
1-12
烷基)氨甲酰基、n,n-(c
1-12
烷基)2氨甲酰基、(c
1-12
烷基)磺酰基、(c
1-12
烷基)氧膦基、(c
1-12
烷基)2氧膦基、(c
1-12
烷基)磷酰基、(c
1-12
烷基)2磷酰基、c
1-12
烷酰氨基、n-(c
1-12
烷基-oh) 氨基、3-10元饱和或不饱和碳环基或3-10元饱和或不饱和杂环基，其中每个r3可任选地 进一步经r6单取代或独立地经其多取代；
[0161]
每个r4独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、c
1-12
烷基、c
1-12
卤烷基、c
1-12
烷氧基 或c
1-12
卤烷氧基；
[0162]
每个r5独立地选自卤素、羟基、氰基、c
1-12
烷基、c
1-12
卤烷基、c
1-12
烷氧基或c
1-12
卤烷氧基；
[0163]
每个r6独立地选自卤素、羟基、氰基、氨基、氨甲酰基、磺酰基、脲基、氨基甲酸酯 基、c
1-12
烷基、c
1-12
卤烷基、c
1-12
烷氧基、c
1-12
卤烷氧基、c
1-12
烷基-oh、n-(c
1-12
烷基) 氨基、n,n-(c
1-12
烷基)2氨基、n-(c
1-12
烷基)氨甲酰基、n,n-(c
1-12
烷基)2氨甲酰基、c
1-12
烷酰氨基、c
1-12
烷基磺酰基、c
1-12
卤烷氧基或c
1-12
烷基取代的环烷基；
[0164]
m为0、1、2、3或4；
[0165]
n为0、1、2、3或4；并且
[0166]
i为0、1、2、3或4。
[0167]
在一些实施例中，环a选自
[0168][0169]
在一些实施例中，每个r1独立地选自氟基、氯基、氨基、甲基、乙基、异丙基、氟甲 基、二氟甲基、三氟甲基、羟乙基、羟丙基、甲氧基乙基、2-羟丙基、环丙基或氧杂环丁 烷基。
[0170]
在一些实施例中，m＝0、1或2。
[0171]
在一些实施例中，环b选自：
[0172][0173]
在一些实施例中，r2为甲基或氟基。
[0174]
在一些实施例中，n＝0或1。
[0175]
在一些实施例中，环q选自：
[0176][0177]
在一些实施例中，每个r3独立地选自氟基、氯基、溴基、氰基、甲基、乙基、氟甲基、 二氟甲基、三氟甲基、甲氧基、乙氧基、二氟甲氧基、三氟甲氧基、三氟乙氧基、羟甲基、 羟乙基、羟乙基氧基、甲氧基乙基氧基、氨基、甲氨基、二甲氨基、乙氨基、异丙基氨基、 羟乙基氨基、甲氨基乙基氧基、二甲氨基乙基氧基、二甲基氧膦基-甲基、氨甲酰基、氨甲 酰基甲氧基、氮杂环丁烷基、吡咯烷基、吗啉基、吡嗪基、二甲氨基氮杂环丁烷基、1-甲 基-吡嗪-4-基、3-甲基-3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-8-基、3-甲基-3,6-二氮杂-双环[3.1.1]庚烷 基、8-甲基-3,8-二氮杂-双环[3.2.1]辛烷-3-基、6-甲基-2,6-二氮杂-螺环[3.4]辛烷-2-基或5
-ꢀ
甲基-2,5-二氮杂-螺环[3.3]-庚烷-2-基。
[0178]
在一些实施例中，i＝0、1、2或3。
[0179]
在一个方面，本公开提供选自下表1中的示范性化合物1-306的式(i)化合物。
[0180]
表1.示范性化合物1-306
[0181]
[0182]
[0183]
[0184]
[0185]
[0186]
[0187]
[0188]
[0189]
[0190]
[0191]
[0192]
[0193]
[0194]
[0195]
[0196]
[0197]
[0198]
[0199]
[0200]
[0201]
[0202]
[0203]
[0204]
[0205]
[0206]
[0207]
[0208]
[0209]
[0210]
[0211]
[0212]
[0213]
[0214]
[0215]
[0216]
[0217]
[0218]
[0219]
烷基部分具有i至j个碳原子，并且一个或多个羟基可键联到烷基部分中的任何碳原子。 在一些实施例中，“c
i-j
烷基-oh”具有一个羟基。“c
1-12
烷基-oh”的实例为羟甲基、1-羟 乙基、2-羟乙基和1-羟异丙基。
[0230]
如本文所用，术语“c
i-j
卤烷基”是指卤素取代的(单取代或多取代的)c
i-j
烷基。“c
1-12
卤烷基”的实例为氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基、二氟乙基、三氟乙基、氯乙基 和溴异丙基。“二氟乙基”的实例为1,1-二氟乙基。“三氟乙基”的实例为2,2,2-三氟乙基和 1,2,2-三氟乙基。
[0231]
如本文所用，术语“c
i-j
卤烷氧基”是指卤素取代的(单取代或多取代的)c
i-j
烷氧基。
ꢀ“
c
i-j
卤烷氧基”的实例为氟甲氧基、二氟甲氧基或三氟甲氧基。“三氟乙氧基”的实例为 2,2,2-三氟乙氧基和1,2,2-三氟乙氧基。
[0232]“n-(c
1-12
烷基)氨基”的实例为甲氨基和乙氨基。
[0233]“n-(c
1-12
卤烷基)氨基”的实例为氟甲氨基、二氟甲氨基、三氟甲氨基、2-氯乙氨基和 1-溴异丙氨基。
[0234]“n,n-(c
1-12
烷基)2氨基”的实例为二-(n-甲基)氨基、二-(n-乙基)氨基和n-乙基-n-甲 氨基。
[0235]
如本文所用，术语“c
i-j
烷酰基”是指c
i-j
烷基羰基。“c
1-12
烷酰基”的实例为丙酰基 和乙酰基。
[0236]“c
1-12
烷酰氨基”的实例为甲酰氨基、乙酰氨基和丙酰氨基。
[0237]“c
1-12
烷酰氧基”的实例为乙酰氧基。
[0238]“c
1-12
烷氧基羰基”的实例为甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丁氧基羰基和叔丁氧基羰 基。
[0239]
如本文所用，术语“氨甲酰基”是指氨基羰基。“n-(c
1-12
烷基)氨甲酰基”的实例为甲 氨基羰基和乙氨基羰基。“n,n-(c
1-12
烷基)2氨甲酰基”的实例为二甲氨基羰基和甲基乙氨 基羰基。
[0240]
如本文所用，术语“碳环基”无论作为另一术语的一部分或独立地使用，均指任何环， 包括单环或多环环(例如具有2或3个稠环、桥环或螺环)，其中所有环原子为碳且含有 至少三个成环碳原子。在一些实施例中，碳环基可含有3到12个成环碳原子(即3-12元 碳原子)、3到10个成环碳原子、3到9个成环碳原子或4到8个成环碳原子。碳环基可 为饱和、部分不饱和或完全不饱和的。在一些实施例中，碳环基可为饱和环状烷基。在一 些实施例中，碳环基可为在其环系统中含有至少一个双键的不饱和环状烷基。在一些实施 例中，不饱和碳环基可含有一个或多个芳环。在一些实施例中，饱和或不饱和碳环基的一 个或多个成环-ch
2-基团可经-c(o)-基团置换。
[0241]
在一些实施例中，碳环基为单环烷基。在一些实施例中，碳环基为饱和单环烷基。单 环饱和或不饱和碳环基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、 环戊烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚三烯基等。
[0242]
如本文所用，术语“螺环”是指两个环通过一个单一共同原子连接的环系统；术语“稠 环”是指两个环共享两个相邻原子的环系统；并且术语“桥环”是指两个环共享三个或更 多个原子的环系统。
[0243]
3-12、3-10或5-6“元饱和或不饱和碳环基”为分别具有3到12、3到10或5到6个 成
盐。药学上可接受的盐为保留母体化合物的生物有效性和特性，通常不会在生物学上或其 它方面不合需要的酸和/或碱盐。合适的本公开化合物的药学上可接受的盐包括例如酸加成 盐，其可衍生自例如无机酸(例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)或有机酸(例如 甲酸、乙酸、丙酸、乙醇酸、草酸、顺丁烯二酸、丙二酸、琥珀酸、反丁烯二酸、酒石酸、 苯均三酸、柠檬酸、乳酸、苯乙酸、苯甲酸、扁桃酸、甲烷磺酸、萘二磺酸、乙烷磺酸、 甲苯磺酸、三氟乙酸、水杨酸、磺基水杨酸等)。在一些实施例中，本公开化合物的药学 上可接受的盐为甲酸盐。在一些实施例中，本公开化合物的药学上可接受的盐为tfa盐。
[0259]
合适的本公开化合物的药学上可接受的盐还包括例如碱加成盐，其可衍生自例如无机 碱(例如来自周期表的第i至xii栏的金属，如钙、镁、铁、银、锌、铜等的钠、钾、铵 盐和氢氧化物、碳酸盐、碳酸氢盐)或有机碱(例如伯胺、仲胺和叔胺、取代胺(包括天 然存在的取代胺)、环胺、碱性离子交换树脂等)。某些有机胺包括但不限于异丙胺、苯乍 生(benzathine)、胆酸盐、二乙醇胺、二乙胺、赖氨酸、葡甲胺、哌嗪以及缓血酸胺。所 属领域的技术人员应理解，除了实例中所示以外，添加用于形成酸/碱加成盐的酸或碱也是 可能的。其它合适盐的列表可见于例如《雷明顿氏药物科学(remington's pharmaceuticalsciences)》,第20版,马克出版公司(mack publishing company),宾夕法尼亚州伊斯顿(easton,pa.),(1985)；以及stahl和wermuth的《药用盐手册：特性、选择和使用(handbookof pharmaceutical salts:properties,selection,and use)》(德国魏因海姆的wiley-vch (wiley-vch,weinheim,germany),2002)中。在一些实施例中，合适的本公开化合物的 药学上可接受的盐为无机碱盐。
[0260]
本公开还包括本公开化合物的活性中间物、活性代谢物和前药。如本文所用，“活性 中间物”是指合成过程中的中间化合物，其展现与最终合成的化合物相同或基本上相同的 生物活性。
[0261]
如本文所用，“活性代谢物”是指通过在动物或人体内代谢或生物转化产生的本公开 化合物或其盐或前药的分解或最终产物，其展现与指定化合物相同或基本上相同的生物活 性。此类代谢物可由例如所给予的化合物或盐或前药氧化、还原、水解、酰胺化、脱酰胺、 酯化、脱酯化、酶裂解等产生。
[0262]
如本文所用，“前药”是指当给予动物或人类个体时释放活性母体药物的任何化合物 或共轭物。前药可通过以一种方式修饰化合物中存在的官能团制备，所述方式使得修饰在 常规操作中或在体内可由母体化合物裂解。前药包括其中羟基、氨基、硫氢基或羧基键结 到任何基团，使得当将其给予哺乳动物个体时可分别裂解形成游离羟基、氨基、硫氢基或 羧基的化合物。前药的实例包括但不限于本公开化合物中醇和胺官能团的乙酸酯、甲酸酯 和苯甲酸酯衍生物。前药的制备和使用论述于t.higuchi和v.stella,“作为新颖递送系统 的前药(pro-drugs as novel delivery systems)”,《美国化学会会议论文集(a.c.s. symposium series)》第14卷，以及《药物设计中的生物可逆载体(bioreversible carriers indrug design)》,edward b.roche编,美国药剂师协会和培格曼出版社(americanpharmaceutical association and pergamon press),1987，二者特此以全文引用的方式并入。
[0263]
合成方法
[0264]
本文提供的化合物，包括其药学上可接受的盐的合成说明于实例中的合成方案
中。本 文提供的化合物可使用任何已知的有机合成技术制备并且可根据多种可能的合成途径中 的任一种合成，且因此，这些方案只是说明性的并且不打算限制可用于制备本文提供的化 合物的其它可能的方法。此外，所述方案中的步骤是为了更好地说明且可在适当时改变。 出于研究和可能提交给管理机构的目的而合成实例中的化合物实施例。
[0265]
用于制备本公开化合物的反应可在合适的溶剂中进行，所述溶剂可由有机合成领域的 技术人员容易地选择。合适的溶剂可在反应进行的温度下，例如可在溶剂的冷冻温度到溶 剂的沸腾温度范围内的温度下基本上不与起始物质(反应物)、中间物或产物反应。指定 反应可在一种溶剂或多于一种溶剂的混合物中进行。取决于特定反应步骤，用于特定反应 步骤的合适溶剂可由熟练技术人员选择。
[0266]
本公开化合物的制备可涉及各种化学基团的保护和脱保护。对于保护和脱保护的需 求，以及适当保护基的选择可以由所属领域的技术人员容易地确定。保护基的化学性质可 见于例如t.w.greene和p.g.m.wuts,《有机合成中的保护基(protective groups in organicsynthesis)》,第3版,威利父子公司(wiley&sons,inc.),纽约(1999)，其以全文引用的 方式并入本文中。
[0267]
反应可根据所属领域中已知的任何合适方法监测。例如，可通过光谱手段，如核磁共 振光谱(例如1h或
13
c)、红外光谱(ir)、分光亮度法(例如uv-可见光)、质谱，或通 过色谱法，如高效液相色谱(hplc)、液相色谱-质谱(lcms)或薄层色谱(tlc)来监 测产物形成。所属领域的技术人员可通过多种方法，包括高效液相色谱(hplc)(“制备 型lc-ms纯化：改进的化合物特异性方法优化(preparative lc-ms purification：improvedcompound specific method optimization)”,karl f.blom,brian glass,richard sparks, andrew p.combs,《组合化学杂志(j.combi.chem.)》,2004,6(6),874-883，其以全文引 用的方式并入本文中)和正相二氧化硅色谱来纯化化合物。
[0268]
实例中的化合物的结构是通过核磁共振(nmr)或/和液相色谱-质谱(lc-ms)来表 征。nmr化学位移(δ)是以10-6
(ppm)为单位给出。1h-nmr光谱是在bruker avancenmr(300mhz或400mhz)谱仪上使用icon-nmr(在topspin过程控制下)，使用四 甲基硅烷作为内标以二甲亚砜-d6(dmso-d6)或cdcl3或cd3od或d2o或丙酮_d6或 cd3cn(来自伊诺凯(innochem)或西格玛-奥德里奇公司(sigma-aldrich)或剑桥同位素 实验室公司(cambridge isotope lab.,inc.))记录。
[0269]
使用具有电喷雾源的shimadzu 2020质谱仪在正离子和负离子模式下进行ms量测。
[0270]
高效液相色谱(hplc)测量是在shimadzu lc-20ad系统或shimadzu lc-20adxr 系统或shimadzu lc-30ad系统上，使用匀浆填装(shim-pack)xr-ods c18柱(3.0*50 mm，2.2μm)，或ascentis express c18柱(2.1*50mm，2.7μm)，或agilent poroshell hph-c18 柱(3.0*50mm，2.7μm)进行。
[0271]
使用国药化学试剂北京有限公司(sinopharm chemical reagent beijing co.,ltd.)和信 诺化学(xinnuo chemical)硅胶板进行薄层色谱。用于薄层色谱(tlc)的硅胶板呈175-225 μm。通过tlc分离和纯化产物所使用的硅胶板呈1.0mm。
[0272]
纯化色谱柱使用硅胶作为载体(100～200、200～300或300～400目，由乳山市上邦新材 料有限公司(rushanshi shangbang xincailiao co.,ltd.)或乳山太阳干燥剂有限
公司(rushantaiyang desiccant co.,ltd.etc.)等制造)，或agela technologies快速系统中的快速柱(反 相c18柱20-45μm，由艾杰尔科技公司(agela technologies)制造)。色谱柱的大小根据 化合物的量进行调整。
[0273]
本公开的已知起始物质可通过使用或根据所属领域中已知的方法合成，或可购自阿法 埃莎(alfa aesar)、梯希爱(tci)、西格玛-奥德里奇公司(sigma-aldrich)、书亚医药 (bepharm)、毕得医药科技(bide pharmatech)、药石(pharmablock)、enamine、伊诺凯和 杰达维医药科技(jw&y pharmlab)等。
[0274]
除非另外规定，否则反应全部在氩气或氮气气氛下进行。氩气或氮气氛是指，反应烧 瓶被连接至体积为约1l的氩气或氮气球。氢化通常是在压力下进行。除非另外规定，否 则实例中的反应温度为环境温度，其为10℃～30℃。
[0275]
通过tlc或/和lc-ms监测反应进展。用于反应的洗脱剂系统包括二氯甲烷-甲醇系 统和石油醚-乙酸乙酯系统。溶剂的体积比根据化合物的不同极性进行调整。
[0276]
用于纯化化合物的柱色谱的洗脱系统以及tlc的洗脱剂系统包括二氯甲烷-甲醇系统 和石油醚-乙酸乙酯系统。溶剂的体积比根据化合物的不同极性进行调整。可添加少量碱性 或酸性试剂(0.1％～1％)，如甲酸、或乙酸、或tfa、或氨以进行调整。
[0277]
在本文提供的化合物的合成中使用的化学物质的缩写列于下：
[0278]
[0279][0280]
医药组合物
[0281]
本公开提供药物组合物，其包含至少一种本公开化合物，或其药学上可接受的盐。在 一些实施例中，医药组合物包含超过一种本公开化合物，或其药学上可接受的盐。在一些 实施例中，医药组合物包含一种或多种本公开化合物，或其药学上可接受的盐，和药学上 可接受的载体。
[0282]
一般来说，药学上可接受的载体为所属领域中的常规药用载体，其可以药学领域中众 所周知的方式制备。在一些实施例中，本公开化合物或其药学上可接受的盐可与药学上可 接受的载体掺合以制备医药组合物。
[0283]
医药组合物的形式取决于多种标准，包括但不限于给药途径、疾病程度或待给予
的剂 量。所述医药组合物可调配成经口、经鼻、经直肠、经皮、静脉内或肌肉内给予。根据所 需的给药途径，所述医药组合物可调配成片剂、胶囊、丸剂、散剂、粒剂、药囊、扁囊剂、 口含锭、悬浮液、乳液、溶液、糖浆、气雾剂(呈固体形式或在液体介质中)、喷雾剂、 软膏、糊浆、乳膏、洗剂、凝胶、贴片、吸入剂或栓剂形式。
[0284]
在某些实施例中，医药组合物包含约1mg到约500mg，确切地说，1mg到约50mg 本公开化合物，或其药学上可接受的盐。
[0285]
在一些实施例中，医药组合物包含一种或多种本公开化合物或其药学上可接受的盐作 为第一活性成分，并且进一步包含第二活性成分。第二活性成分可为所属领域中已知的任 何免疫调节剂或抗肿瘤剂，包括但不限于化学治疗剂、免疫治疗剂、细胞信号转导抑制剂、 细胞信号转导抑制剂、烷化剂、拓扑异构酶抑制剂、有丝分裂抑制剂、抗激素剂等。此类 免疫调节剂或抗肿瘤剂的实例为铂类化学治疗剂(例如，顺铂(ddp)、卡铂(cbp)、硫酸 根合-1,2-二氨基环己烷铂(shp)、奈达铂(nedaplatin)、奥沙利铂(oxa)、乐铂(laboplatin))、 多西他赛(docetaxel)、太平洋紫杉醇(paclitaxel)、多柔比星(doxorubicin)、依托泊苷 (etoposide)、米托蒽醌(mitoxantrone)、ctla-4抑制剂、抗ctla-4抗体、pd-1抑制剂、 pd-l1抑制剂、抗pd-1/pd-l1抗体、cd39抑制剂、抗cd39抗体、cd73抑制剂、抗cd73 抗体、ccr2抑制剂、抗ccr2抗体、egfr抑制剂、cdk4/6抑制剂、melk抑制剂、 ox40激动剂、抗雄激素抑制剂、igg4同型抗体、酪氨酸激酶抑制剂、dna甲基转移酶抑 制剂、hsp90抑制剂、fgfr抑制剂、mtor抑制剂、芳香酶抑制剂、vegf抑制剂、lhrh 拮抗剂、pi3k抑制剂、akt抑制剂、极光激酶抑制剂、mek抑制剂、hdac抑制剂、bet 抑制剂、pik3ca抑制剂、蛋白酶体抑制剂、其它serd、法呢基转移酶抑制剂、vegf-a 抗体、erbb3(her3)抗体、蛋白酶体抑制剂、蛋白激酶cβ抑制剂、抗igf-1r抗体、抗 her2抗体、serm、igf抑制剂、抗igg抗体等。用于治疗癌症或肿瘤的抗肿瘤剂的代表 性实例可包括但不限于顺铂、卡铂、shp、奈达铂、奥沙利铂、乐铂、多西他赛、太平洋 紫杉醇、多柔比星、依托泊苷、米托蒽醌、长春新碱、长春碱、吉西他滨(gemcitabine)、 环磷酰胺、苯丁酸氮芥(chlormabucil)、卡莫司汀(carmustine)、甲胺喋呤、氟尿嘧啶、 放线菌素、表柔比星(epirubicin)、蒽环霉素、博莱霉素、丝裂霉素-c、伊立替康(irinotecan)、 拓朴替康(topotecan)、替尼泊甙(teniposide)白介素、干扰素、曲美单抗(tremelimumab)、 伊匹单抗(ipilimumab)、派立珠单抗(pembrolizumab)、纳武单抗(nivolumab)、阿维鲁 单抗(avelumab)、度伐单抗(durvalumab)、阿特珠单抗(atezolizumab)、iph 52、iph 53、 cpi-006、普洛利单抗(plozalizumab)、mln1202、西妥昔单抗(cetuximab)、拉帕替尼 (lapatinib)、埃罗替尼(erlotinib)、吉非替尼(gefitinib)、来那替尼(neratinib)、曲妥珠单 抗(trastuzumab)、阿多-曲妥珠单抗恩他新(ado-trastuzumab emtansine)、帕妥珠单抗 (pertuzumab)、mcla-128、阿那曲唑(anastrazole)、雷诺昔酚(raloxifene)、g1t38、他 莫昔芬(tamoxifen)、戈舍瑞林(goserelin)、恩杂鲁胺(enzalutamide)、伏立诺他(vorinostat)、 恩替诺特(entinostat)、舒尼替尼(sunitinib)、帕唑帕尼(pazopanib)、贝伐单抗(bevacizumab)、 兰比珠单抗(ranibizumab)、哌加他尼(pegaptanib)、西地尼布(cediranib)、达沙替尼 (dasatinib)、gdc-0980、吉达昔布(gedatolisib)、阿普昔布(alpelisib)、bkm120、考帕 昔布(copanlisib)、azd8835、gdc-0941、塔瑟昔布(taselisib)、替西罗莫司(temsirolimus)、 依维莫司(everolimus)、萨帕塞替
(sapanisertib)、azd5363、mk2206、帕尼单抗 (panitumumab)、派立珠单抗(pembrolizumab)、索拉非尼(sorafenib)、帕博希布(palbociclib)、 玻玛西林(abemaciclib)、瑞博西林(ribociclib)、克唑替尼(crizotinib)、多韦替尼(dovitinib)、 酪氨酸蛋白激酶抑制剂、阿扎胞苷(azacitidine)、cc-486、hsp90加利特皮(hsp90 ganetespib)、debio 1347、伊达替尼(erdafitinib)、维瑟塞替(vitusertib)、阿立塞替(alisertib)、 司美替尼(selumetinib)、g-5829、gsk525762、mln9708、gdc-0810、afp464、替吡法 尼(tipifarnib)、塞利班单抗(seribantumab)、硼替佐米(bortezomib)、恩扎妥林(enzastaurin)、 ave1642、森吐珠单抗(xentuzumab)、达罗吐珠单抗(dalotuzumab)、amg479等。
[0286]
下文中所定义的腺苷受体相关疾病的治疗可以单独疗法形式施加，或除了本发明化合 物之外，还可涉及常规手术或放射疗法或化学疗法或免疫疗法。此类化学疗法可包括以下 化学治疗剂中的一种或多种：顺铂(ddp)、卡铂(cbp)、硫酸根合-1,2-二氨基环己烷铂 (shp)、奈达铂、奥沙利铂(oxa)、乐铂、多西他赛、太平洋紫杉醇、多柔比星、依托 泊苷或米托蒽醌。此类免疫治疗剂可包括以下抗肿瘤剂中的一种或多种：(i)抗ctla-4 抗体；(ii)抗pd-1抗体；(iii)抗pd-l1抗体；(iv)抗cd73抗体；(v)抗cd39抗体； 或(vi)抗ccr2抗体。
[0287]
确切地说，抗ctla-4抗体为曲美单抗(如us 6,682,736中所公开)。在本发明的另一 个方面，确切地说，抗ctla-4抗体为伊匹单抗(由百时美施贵宝(bristol myers squib) 以市售)。
[0288]
确切地说，抗pd-l1抗体为如us 20130034559中所公开的抗体(医学免疫 (medimmune))。在本发明的另一个方面，确切地说，抗pd-l1抗体为如us 2010/0203056 所公开的抗体(基因泰克(genentech)/罗氏(roche))。在本发明的另一个方面，确切地 说，抗pd-l1抗体为如us 20090055944所公开的抗体(medarex)。在本发明的另一个方 面，确切地说，抗pd-l1抗体为如us 20130323249所公开的抗体(索伦托医疗公司(sorrentotherapeutics))。
[0289]
确切地说，抗pd-1抗体为mrk-3475(默克(merck))。在本发明的另一个方面，确 切地说，抗pd-1抗体为纳武单抗或如wo 2006/121168或us 8,008,449中所公开的抗pd-1 抗体(medarex)。在本发明的另一个方面，确切地说，抗pd-1抗体为如wo2009/101611 中所公开的抗体(curetech)。在本发明的另一个方面，确切地说，抗pd-1抗体为如 wo2012/145493中所公开的抗体(amplimmune)。在本发明的另一个方面，确切地说，抗 pd-1抗体为如us 7,488,802中所公开的抗体(惠氏(wyeth)/医学免疫)。在本发明的另 一个方面，确切地说，抗pd-1抗体为如us 20130280275中所公开的抗体(德克萨斯大学 (univ.of texas)董事会)。在本发明的另一个方面，确切地说，抗pd-1抗体为如wo99/42585(agonox)、wo 95/12673和wo 95/21915中所公开的抗体。
[0290]
确切地说，抗cd39抗体为iph52(innate pharmaceuticals)。
[0291]
确切地说，抗cd73抗体为cpi-006(corvus pharmaceuticals)或iph53(innatepharmaceuticals)。
[0292]
确切地说，抗ccr2抗体为普洛利单抗(武田制药国际公司(takeda pharmaceuticalsinternational co.))或mln1202(千年制药(millennium pharmaceuticals))。
[0293]
根据本发明的这一方面，提供适用于治疗腺苷受体相关疾病，尤其癌症的组合，其包 含如上文所定义的式(i)化合物或其药学上可接受的盐；以及上文所列的化学治疗剂中的 任何一种或多种和/或上文(i)-(vi)下所列的免疫治疗剂中的任何一种或多种。
[0294]
举例来说，本公开化合物可与抗pd1/pd-l1抗体组合提供。在一些特定实施例中，本 公开化合物可与抗pd1/pd-l1抗体组合并且进一步与抗ctla-4、cd38、cd73或ccr2 抗体组合提供。
[0295]
根据本公开的这一方面，提供适用于治疗癌症的组合，其包含如上文所定义的式(i) 化合物或其药学上可接受的盐；以及上文所列之免疫调节剂或抗肿瘤剂中的任一种。
[0296]
因此，在本公开的另一方面，提供一种与选自上文所列之免疫调节剂或化学治疗剂的 免疫调节剂或化学治疗剂组合的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。
[0297]
在本文中，当使用术语“组合”时，应理解，这一术语是指同时、分开或依序给药。 在一些实施例中，“组合”是指同时给药。在本公开的另一方面，“组合”是指分开给药。 在本公开的另一方面，“组合”是指依序给药。当依续或分开给药时，给予第二组分的延 迟不应使得失去所述组合的有益作用。
[0298]
根据本公开的另一方面，提供一种医药组合物，其包含与选自上文所列的免疫调节剂 或抗肿瘤剂的免疫调节剂或抗肿瘤剂组合，与药学上可接受的稀释剂或载体结合的式(i) 化合物或其药学上可接受的盐。
[0299]
根据本公开的另一方面，提供一种供用于产生免疫调节或抗癌作用的医药组合物，其 包含与选自上文所列的免疫调节剂或抗肿瘤剂的免疫调节剂或抗肿瘤剂组合，与药学上可 接受的稀释剂或载体结合的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。
[0300]
根据本公开的另一方面，提供一种供用于治疗nsclc、rcc、前列腺癌或乳癌(等) 的医药组合物，其包含与选自上文所列的免疫调节剂或抗肿瘤剂的免疫调节剂或抗肿瘤剂 组合，与药学上可接受的稀释剂或载体结合的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。
[0301]
根据本公开的另一方面，提供一种试剂盒，其包含与选自上文所列的免疫调节剂或抗 肿瘤剂的免疫调节剂或抗肿瘤剂组合的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。
[0302]
根据本公开的另一方面，提供一种试剂盒，其包含：
[0303]
a)呈第一单位剂型的式(i)化合物或其药学上可接受的盐；
[0304]
b)呈第二单位剂型的选自上文所列的免疫调节剂或抗肿瘤剂的免疫调节剂或抗肿瘤 剂；和
[0305]
c)用于容纳第一和第二剂型的容器。
[0306]
除了用于治疗药物以外，式(i)化合物或其药学上可接受的盐还适用作体外和体内测 试系统的开发和标准化中的药理学工具，所述测试系统用于评估腺苷受体在如猫、狗、兔、 猴、大鼠和小鼠的实验动物中的活性或表达，作为探求新型治疗剂的一部分。
[0307]
在以上其它医药组合物、过程、方法、用途和药剂制造特征中，本文所述的本公开化 合物的替代和优选实施例也适用。
[0308]
治疗方法
[0309]
本公开提供一种通过向受试者给予治疗有效量的一种或多种化合物、其药学上可接受 的盐或本公开的医药组合物来治疗与腺苷受体(包括例如a1、a2a和/或a2b，确切地说， a2a)相关的疾病的方法。
[0310]
如本文所用，术语“与腺苷受体相关的疾病”或“ar相关疾病”是指其发作或罹患 或这两者均与ar(包括例如a1、a2a和/或a2b，尤其a2a)的基因组变化、表达、过表 达、下降或活性相关(视具体情况而定)的疾病。实例包括不限于发炎性病症、癌症、帕 金森病、癫痫、脑缺血和中风、抑郁症、认知障碍、hiv、ada-scid、急性心脏衰竭(ahf) 和慢性心脏衰竭、慢性阻塞性肺病(copd)、哮喘和其它疾病。在某些实施例中，ar相 关疾病是指将通过抑制腺苷受体的作用来治疗的疾病。
[0311]
在一些实施例中，ar相关疾病为癌症，优选表达ar的癌症或过表达ar的癌症。“表 达ar的癌症”为涉及具有存在于其细胞表面的ar蛋白(如a2a、a1和/或a2b)的癌细 胞或肿瘤细胞的癌症。“过表达ar的癌症”为与相同组织类型的非癌性细胞相比，在癌症 或肿瘤细胞的细胞表面具有显着更高水平的ar蛋白(如a2a、a1和/或a2b)的癌症。 这种过表达可能是由基因扩增或增加的转录或转译引起的。通过评估细胞表面上存在的 ar蛋白水平的增加(例如通过免疫组织化学分析；ihc)，可在诊断或预后分析中测定腺 苷受体表达或过表达。替代地或另外，可测量细胞中编码ar的核酸的水平，例如通过荧 光原位杂交(fish；参见1998年10月公布的wo98/45479)、dna印迹或聚合酶链反应 (pcr)技术，如实时定量pcr(rt-pcr)(方法(methods)132:73-80(1990))。除了上 述分析之外，所属领域的技术人员可使用各种体内分析。例如，可将患者体内的细胞暴露 于抗体，所述抗体任选地用可检测标记(例如放射性同位素)标记，并且可评估抗体与患 者细胞的结合，例如，通过外部扫描放射性或通过分析从先前暴露于抗体的患者取得的活 组织检查。
[0312]
确切地说，癌症包括不限于肺癌(例如非小细胞肺癌(nsclc)、小细胞肺癌、肺腺 癌、大细胞肺癌、鳞状细胞肺癌)、肾细胞癌(rcc)、前列腺癌、乳癌、卵巢癌、子宫内 膜癌、子宫颈癌、骨癌、子宫癌、结肠癌、白血病、成胶质细胞瘤、黑素瘤、软骨肉瘤、 脑癌、胆管癌、骨肉瘤、淋巴瘤、腺瘤、骨髓瘤、肝细胞癌、肾上腺皮质癌、胰腺癌、膀 胱癌、肝癌、胃癌、结肠直肠癌、食道癌、睾丸癌、皮肤癌、肾癌、间皮瘤、成神经细胞 瘤、甲状腺癌、头颈癌、食道癌、眼癌、鼻咽癌或口腔癌。在一些实施例中，癌症为nsclc、 rcc、前列腺癌或乳癌。除非另外规定，否则如本文中提到的癌症可处于任何分期。在一 些实施例中，癌症为早期癌症。在一些实施例中，癌症为局部晚期癌症。在一些实施例中， 癌症为局部晚期和/或转移癌。在一些实施例中，癌症为浸润性癌症。在一些实施例中，癌 症为对现有疗法具有抗性的癌症。
[0313]
在一些实施例中，本公开化合物或其药学上可接受的盐具有治疗癌症(例如，nsclc、 rcc、前列腺癌、乳癌)的效能。此外，本公开化合物或其药学上可接受的盐也可适用于 治疗其它腺苷受体相关疾病，例如帕金森病、癫痫、脑缺血和中风、抑郁症、认知障碍、 hiv、ada-scid、ahf和慢性心脏衰竭、慢性阻塞性肺病(copd)或哮喘。
[0314]
如本文所用，术语“治疗(treatment/treat)”是指逆转、减轻如本文所述的疾病或病症 或其一种或多种症状，延迟其发作，或抑制其进展。在一些实施例中，治疗可在已出现一 种或多种症状之后进行。在其它实施例中，治疗可在不存在症状的情况下进行。举例来说， 治疗可在症状发作之前对易感个体进行(例如根据症状病史和/或根据遗传学或其它易感性 因素)。治疗还可在症状已消退之后继续，例如以预防或延迟其复发。
[0315]
如本文所提供的化合物或其药学上可接受的盐的治疗有效量将取决于所属领域中已 知的各种因素，如体重、年龄、既往病史、当前药物、个体的健康状态和交叉反应、过敏、 敏感和不良副作用的可能性，以及给药途径和疾病发展程度。如由这些和其它情况或
要求 所指示，所属领域的技术人员(例如医生或兽医)可按比例减少或增加剂量。
[0316]
化合物用途
[0317]
在某些实施例中，本公开提供本公开的化合物其药学上可接受的盐或医药组合物在制 造用于治疗ar相关疾病的药剂中的用途。示范性ar相关疾病包括不限于癌症(例如 nsclc、rcc、前列腺癌或乳癌)和其它疾病。
[0318]
在此类情形中，本公开还提供一种筛选适合于用单独或与其它成分(例如第二活性成 分，例如抗肿瘤剂)组合的本公开的化合物或药物组合物治疗的患者的方法。所述方法包 括对来自患者的肿瘤样品进行测序并检测ar的积聚或活化。
[0319]
根据本公开的另一方面，因此提供如上文所定义的式(i)化合物或其药学上可接受的 盐用作药剂。
[0320]
根据本公开的另一方面，提供如上文所定义的式(i)化合物或其药学上可接受的盐在 制造用于调节如人类的温血动物中的腺苷受体的药剂中的用途。
[0321]
当与腺苷受体结合使用时，术语“调节(modulate/modulating/modulation)”是指改变 腺苷受体的表达、减少和/或活性的作用或结果。
[0322]
根据本公开的另一方面，提供如上文所定义的式(i)化合物或其药学上可接受的盐在 制造用于治疗如人类的温血动物中的ar相关疾病的药剂中的用途。
[0323]
根据本公开的这一方面，提供如上文所定义的式(i)化合物或其药学上可接受的盐在 制造用于在如人类的温血动物中产生抗癌作用的药剂中的用途。
[0324]
根据本公开的另一特征，提供如上文所定义的式(i)化合物或其药学上可接受的盐在 制造供用于治疗nsclc、rcc、前列腺癌或乳癌的药剂中的用途。
[0325]
根据本公开的另一特征，提供如上文所定义的式(i)化合物或其药学上可接受的盐在 制造供用于治疗乳癌的药剂中的用途。
[0326]
根据本公开的这一方面的另一特征，提供一种调节需要此类治疗的如人类的温血动物 中的腺苷受体的方法，其包含向所述动物给予有效量的如上文所定义的式(i)化合物或其 药学上可接受的盐。
[0327]
根据本公开的这一方面的另一特征，提供一种治疗需要此类治疗的如人类的温血动物 中的ar相关疾病的方法，其包含向所述动物给予有效量的如上文所定义的式(i)化合物 或其药学上可接受的盐。
[0328]
根据本公开的这一方面的另一特征，提供一种用于在需要此类治疗的如人类的温血动 物中产生抗癌作用的方法，其包含向所述动物给予有效量的如上文所定义的式(i)化合物 或其药学上可接受的盐。
[0329]
根据本公开的这一方面的另一特征，提供一种在需要此类治疗的如人类的温血动物中 产生抗癌作用的方法，其包含(1)确定温血动物是否患有表达ar的癌症，和(2)如果 患有的话，那么向所述动物给予有效量的如上文所定义的式(i)化合物或其药学上可接受 的盐。
[0330]
根据本公开的这一方面的另外特征，提供一种治疗需要此类治疗的如人类的温血动物 中的nsclc、rcc、前列腺癌或乳癌的方法，其包含向所述动物给予有效量的如上文所定 义的式(i)化合物或其药学上可接受的盐。
[0331]
根据本公开的另一方面，提供一种如上文所定义的式(i)化合物或其药学上可接
甲酸甲酯(90 mg，0.3mmol，1当量)于meoh(9ml)中并取用1ml供反应。在0℃下将lioh(25.2 mg，1.1mmol，4.0当量)和h2o(1.8ml)添加至溶液中并在室温下搅拌6小时。用hcl (水溶液)将混合物碱化到ph 6。将溶液减压浓缩并得到呈黄色固体状的3-甲基-6-(1-甲基
ꢀ-
2-氧代-1,2-二氢吡啶-4-基)-5-(5-甲基呋喃-3-基)吡嗪-2-甲酸(85mg，96.6％)。lcms:m/z (esi),[m+h]
+
＝327.1。
[0353]
步骤4. 3-氨基-n-[(2,6-二氟苯基)甲基]-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物02)
[0354]
在室温下向3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)吡嗪-2-甲 酸(80mg，0.3mmol，1当量)和diea(116.1mg，0.9mmol，3.00当量)于dmso(4ml) 中的搅拌溶液中逐份添加haut(342mg，0.9mmol，3.0当量)。将所得混合物在室温下 搅拌10min。随后逐滴添加1-(2,6-二氟苯基)甲胺(107.3mg，0.75mmol，2.5当量)并在 室温下搅拌10小时。通过在室温下添加盐水(30ml)来淬灭反应。通过过滤收集所得固 体并通过制备型tlc(ch2cl2/etoac 1:1)来纯化，得到30mg粗产物，其通过制备型 hplc(柱：xbridge prep c18 obd柱，5μm，19*150mm；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3+0.1％nh3.h2o)，流动相b：acn；流动速率：20ml/min；梯度：37％b到 37％b于8min内；220,254nm；rt：7.33min)来纯化，得到呈黄色固体状的3-氨基-n-[(2,6
-ꢀ
二氟苯基)甲基]-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)吡嗪-2-甲酰胺 (化合物02)(7.4mg，6.49％)。lcms m/z(esi)[m+h]
+
＝452.3。1h nmr(400mhz,甲 醇-d4)δ2.25(s,3h),3.64(s,3h),4.70(s,2h),6.18(d,j＝3.4hz,1h),6.55(d,j＝9.2hz, 1h),6.81(d,j＝3.3hz,1h),6.98(t,j＝7.9hz,2h),7.39-7.28(m,1h),7.52(dd,j＝9.2,2.5 hz,1h),7.92(d,j＝2.5hz,1h)。
[0355]
实例04：n-((3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)吡嗪-2
-ꢀ
基)甲基)-2,6-二氟苯甲酰胺(化合物04)的制备
[0356]
方案3
[0357][0358]
步骤1. 3-氨基-5-氯-6-(5-甲基呋喃-2-基)吡嗪-2-甲腈
[0359]
将3-氨基-5,6-二氯吡嗪-2-甲腈(250mg，1.3mmol，1当量)和(5-甲基呋喃-2-基)硼酸 (166.6mg，1.3mmol，1.00当量)和pd(dppf)cl2(96.8mg，0.1mmol，0.1当量)和na2co
3 (280.4mg，2.7mmol，2当量)于二烷/h2o(15ml)中的混合物在70℃下在氮气气氛 下搅拌6小时。
[0360]
过滤所得混合物，用ch2cl2:meoh(1:1)(3
×
10ml)洗涤滤饼。用20ml h2o洗涤 滤液并用ch2cl2(3
×
20ml)萃取。经na2so4干燥有机层，并减压浓缩。通过硅胶柱色 谱纯化残余
物，用pe:(ch2cl2/etoac(1:1))(1:1)洗脱，得到呈黄色固体状的3-氨基
ꢀ-
5-氯-6-(5-甲基呋喃-2-基)吡嗪-2-甲腈(130mg，28.9％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝235.1。
[0361]
步骤2. 3-(氨甲基)-6-氯-5-(5-甲基呋喃-2-基)吡嗪-2-胺
[0362]
搅拌3-氨基-5-氯-6-(5-甲基呋喃-2-基)吡嗪-2-甲腈(240mg，1.0mmol，1当量)于thf (12ml)中的混合物，并在0℃下将dmsb(155.4mg，2.1mmol，2.0当量)缓慢添加至 混合溶液中并在室温下搅拌6小时。通过在0℃下添加h2o(2ml)来淬灭反应，随后添 加na2co3溶液并在室温下搅拌30min，得到呈黄色液体状的3-(氨甲基)-6-氯-5-(5-甲基呋 喃-2-基)吡嗪-2-胺(240mg，96.34％)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤。lcms: m/z(esi),[m+h]
+
＝239.2。
[0363]
步骤3.n-[[3-氨基-5-氯-6-(5-甲基呋喃-3-基)吡嗪-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
[0364]
在室温下向3-(氨甲基)-6-氯-5-(5-甲基呋喃-2-基)吡嗪-2-胺(238mg，1.0mmol，1.0当 量)的dcm(10ml)溶液中添加(boc)2o(438.9mg，2.0mmol，2.0当量)。将所得混 合物在室温下搅拌10小时。用水(20ml)淬灭所得混合物并用ch2cl2(3
×
20ml)萃 取。用h2o(3
×
10ml)洗涤经合并的有机层，经无水na2so4干燥。在过滤后，减压浓 缩滤液并得到呈黄色固体状的n-[[3-氨基-5-氯-6-(5-甲基呋喃-3-基)吡嗪-2-基]甲基]氨基甲 酸叔丁酯(150mg，41.83％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝339.2。
[0365]
步骤4.n-[[3-氨基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(5-甲基呋喃-3-基)吡嗪-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯
[0366]
将n-[[3-氨基-5-氯-6-(5-甲基呋喃-3-基)吡嗪-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.34 mmol，1当量)添加到二烷/h2o(10ml)中，随后在n2下添加1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲 基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮(124.9mg，0.5mmol，1.50当量)和 pd(dppf)cl2(25.9mg，0.1mmol)和na2co3(75.1mg，0.7mmol，2当量)，并在90℃下 在氮气气氛下搅拌10小时。浓缩反应溶液并通过制备型tlc(ch2cl2/etoac 1:1)纯化， 得到呈黄色固体状的n-[[3-氨基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(5-甲基呋喃-3-基) 吡嗪-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(35mg，23.53％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝412.3。
[0367]
步骤5. 5-[6-氨基-5-(氨甲基)-3-(5-甲基呋喃-3-基)吡嗪-2-基]-1-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮
[0368]
将n-[[3-氨基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(5-甲基呋喃-3-基)吡嗪-2-基]甲 基]氨基甲酸叔丁酯(120mg，1当量)添加到dcm(5ml)和tfa(2.5ml)中。将所 得溶液在室温下在空气气氛下搅拌10小时。用饱和na2co3(水溶液)将混合物酸化到ph 7。用ch2cl2(3
×
30ml)萃取所得混合物。用h2o(2
×
10ml)洗涤经合并的有机层， 经无水na2so4干燥。在过滤后，减压浓缩滤液。这产生呈黄色固体状的5-[6-氨基-5-(氨甲 基)-3-(5-甲基呋喃-3-基)吡嗪-2-基]-1-甲基-1,2-二氢吡啶-2-酮(80mg，84.58％)。lcms:m/z (esi),[m+h]
+
＝312.2。
[0369]
步骤6.n-((3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)吡嗪-2-基)甲基)-2,6-二氟苯甲酰胺(化合物04)
[0370]
在室温下在空气气氛下向5-[6-氨基-5-(氨甲基)-3-(5-甲基呋喃-3-基)吡嗪-2-基]-1-甲基
ꢀ-
1,2-二氢吡啶-2-酮(80mg，0.26mmol，1当量)和2,6-二氟苯甲酸(60.9mg，
0.39mmol， 1.5当量)于dmso(1ml)中的搅拌溶液中逐份添加haut(197mg，0.52mmol，2.0 当量)和diea(67mg，0.52mmol，2.0当量)。将所得溶液在室温下搅拌10小时。用盐 水(20ml)淬灭所得混合物，用ch2cl2(3
×
10ml)萃取水溶液。经无水na2so4干燥 有机层，过滤并减压浓缩。通过制备型tlc(dcm:meoh＝20:1)来纯化所得粗产物，得 到呈淡黄色固体状的n-[[3-氨基-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(5-甲基呋喃-3-基) 吡嗪-2-基]甲基]-2,6-二氟苯甲酰胺(化合物04)(112mg，93.7％)。lcms m/z(esi)[m+h]
+
＝452.2。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ2.22-2.33(m,3h),3.36(s,14h),3.63(s,3h),4.66(s, 2h),6.12-6.20(m,1h),6.67(d,j＝3.3hz,1h),7.09(t,j＝8.2hz,2h),7.41-7.58(m,2h), 7.85(d,j＝2.6hz,1h)。
[0371]
实例05：3-氨基-n-(2,6-二氟苯甲基)-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰 胺(化合物05)的制备
[0372]
方案4
[0373][0374]
步骤1. 3-氨基-6-氯-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯
[0375]
在室温下在氮气气氛下向3-氨基-5,6-二氯吡嗪-2-甲酸甲酯(500mg，2.25mol，1当 量)和2-(三丁基锡烷基)-1,3-唑(806.5mg，2.25mol，1.00当量)于1,4-二烷(20ml) 中的搅拌溶液中逐份添加licl(190.9mg，4.50mmol，2当量)、三环己基膦(126.3mg， 0.45mmol，0.2当量)和pd2(dba)3.chcl3(466.2mg，0.45mmol，0.20当量)。在140℃下 在氮气气氛下用微波刺激搅拌所得混合物4小时。将所得混合物减压浓缩。通过制备型tlc (ch2cl2/meoh 20:1)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-氨基-6-氯-5-(1,3-唑-2-基) 吡嗪-2-甲酸甲酯(160mg，27.9％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝255.1。
[0376]
步骤2. 3-氨基-6-氯-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酸
[0377]
在室温下向3-氨基-6-氯-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(100mg，0.4mmol，1当 量)于meoh(10ml)和水(1ml)中的搅拌溶液中逐份添加lioh.h2o(49.4mg，1.2mmol， 2.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。真空浓缩所得混合物。通过反相快速色谱 伴随以下条件来纯化残余物：柱，c18硅胶；流动相，meoh/水，10％到50％梯度于35min 内；检测器，uv 254nm，得到呈黄色固体状的3-氨基-6-氯-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸 (50mg，52.9％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝241.1，1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ7.50(d, j＝0.8hz,1h),8.34(d,j＝0.8hz,1h)。
[0378]
步骤3. 3-氨基-6-氯-n-(2,6-二氟苯甲基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺
[0379]
在室温气氛下向3-氨基-6-氯-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸(150mg，0.62mmol，1当 量)和diea(241.7mg，1.87mmol，3当量)于dmso(10ml)中的搅拌混合物中逐份 添加1-(2,6-二氟苯基)甲胺(133.9mg，0.94mmol，1.50当量)和hatu(355.6mg，0.94mmol， 1.5当量)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。将所得混合物减压浓缩。通过制备型tlc (ch2cl2/meoh 20:1)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-氨基-6-氯-n-[(2,6-二氟苯基) 甲基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物05)(140mg，48.51％)。lcms:m/z(esi), [m+h]
+
＝366.1，1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ9.10(t,j＝5.7hz,1h),8.42(s,1h),7.88(s, 2h),7.58(s,1h),7.49-7.28(m,1h),7.10(t,j＝8.0hz,2h),4.57(d,j＝5.8hz,2h)。
[0380]
步骤4. 3-氨基-n-(2,6-二氟苯甲基)-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物05)
[0381]
在室温下在氮气气氛下向(2,6-二甲基吡啶-4-基)硼酸(82.6mg，550mmol，2.00当量) 和3-氨基-6-氯-n-[(2,6-二氟苯基)甲基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(100mg，270mmol， 1当量)于二烷(10ml)中的搅拌混合物中逐份添加pd(dppf)cl2ch2cl2(44.7mg，0.05 mmol，0.2当量)和k3po
4(
232.2mg，1.09mmol，4当量)。将所得混合物在90℃下在氮 气气氛下搅拌过夜。真空浓缩所得混合物。通过制备型tlc(ch2cl2/meoh 20:1)来纯化 残余物，得到呈黄色固体状的3-氨基-n-[(2,6-二氟苯基)甲基]-6-(2,6-二甲基吡啶-4
-ꢀ
基)-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物05)(40mg，33.2％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝437.3；1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ9.12(t,j＝5.8hz,1h),8.26(s,1h),7.95(s,2h), 7.46-7.31(m,2h),7.09(t,j＝8.0hz,2h),7.00(s,2h),4.62(d,j＝5.9hz,2h),2.40(s,6h)。
[0382]
使用化合物05中所述的方法制备下表中列出的化合物。
[0383][0384]
实例06. 3-氨基-n-(2,6-二氟苯甲基)-6-(2,6-二甲基(n-吗啉基))-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲 酰胺(化合物06)的制备
[0385]
方案5
[0386][0387]
步骤1. 3-氨基-6-氯-n-[(2,6-二氟苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺
[0388]
将3-氨基-6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酸(1.2g，4.48mmol，1当量)和1-(2,6-二氟苯 基)甲胺(1.0g，6.99mmol，1.56当量)于dmf(25ml)中的溶液/混合物在15℃下在空 气气氛下搅拌2小时。用3
×
10体积的水洗涤所得混合物。通过过滤收集沉淀固体并用乙 醚(3
×
10ml)洗涤，得到呈棕黄色固体状的3-氨基-6-氯-n-[(2,6-二氟苯基)甲基]-5-(4-氟 苯基)吡嗪-2-甲酰胺(1.3g，73.82％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝393.2。
[0389]
步骤2.n-[(叔丁氧基)羰基]-n-(5-氯-3-[[(2,6-二氟苯基)甲基]氨甲酰基]-6-(4-氟苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[0390]
在室温下在40ml密封试管中添加n-[(叔丁氧基)羰基]-n-(3-[[(2,6-二氟苯基)甲基]氨 甲酰基]-5-(2,6-二甲基吗啉-4-基)-6-(4-甲基苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(500mg，1.27 mmol，1当量)、dmap(13mg，0.127mmol，0.1当量)和二碳酸二叔丁酯(687mg，3.18 mmol，2.5当量)的dcm(30ml)溶液。将所得溶液在室温下搅拌12小时。将所得混 合物减压浓缩。通过制备型tlc(pe/etoac 1:2)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的n-[(叔 丁氧基)羰基]-n-(5-氯-3-[[(2,6-二氟苯基)甲基]氨甲酰基]-6-(4-氟苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸 叔丁酯(600mg，79％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝593.3
[0391]
步骤3.n-[(叔丁氧基)羰基]-n-(3-[[(2,6-二氟苯基)甲基]氨甲酰基]-5-(2,6-二甲基吗啉-4-基)-6-(4-氟苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯的制备
[0392]
在100℃下在10ml密封试管中添加n-[(叔丁氧基)羰基]-n-(5-氯-3-[[(2,6-二氟苯基) 甲基]氨甲酰基]-6-(4-氟苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(230mg，0.39mmol，1当量)、2,6
-ꢀ
二甲基吗啉(134.0mg，1.16mmol，3当量)、cs2co3(252.7mg，0.78mmol，2当量)、 2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯(ruphos)(36.2mg，0.08mmol，0.2当量)、第 3代甲磺酸(2-二环己基膦基-2',6'-二异丙氧基-1,1'-联苯)(2-氨基-1,1'-联苯-2-基)钯(ii) (ruphos-palladacycle gen.3)(32.4mg，0.04mmol，0.1当量)和甲苯(15ml)持续12 小时。将所得混合物减压浓缩。通过制备型tlc(pe/etoac 1:2)来纯化残余物，得到呈 黄色固体状的n-[(叔丁氧基)羰基]-n-(3-[[(2,6-二氟苯基)甲基]氨甲酰基]-5-(2,6-二甲基吗啉
ꢀ-
4-基)-6-(4-氟苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(30mg，11.51％)。lcms:m/z(esi), [m-boc+h]
+
＝572.3。
[0393]
步骤4. 3-氨基-n-(2,6-二氟苯甲基)-6-(2,6-二甲基(n-吗啉基))-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物06)
[0394]
在室温下在50ml圆底烧瓶中添加n-[(叔丁氧基)羰基]-n-(3-[[(2,6-二氟苯基)甲基]氨 甲酰基]-5-(2,6-二甲基吗啉-4-基)-6-(4-甲基苯基)吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.07 mmol，1当量)和tfa(2ml)的dcm(10ml)溶液。将所得混合物减压浓缩。通过制 备型hplc伴随以下条件(柱：xbridge prep obd c18柱19*250mm，5μm；流动相a： 水(10mmol/l nh4hcoo3+0.1％nh3.h2o)，流动相b：acn；流动速率：20ml/min； 梯度：78％b到78％b于7min内；220/254nm；rt：6.68min)来纯化粗产物(30mg)， 得到呈黄色固体状的3-氨基-n-[(2,6-二氟苯基)甲基]-6-(2,6-二甲基吗啉-4-基)-5-(4-氟苯基) 吡嗪-2-甲酰胺(化合物06)(2mg，5.6％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝472.3。1h(300mhz, dmso-d6)δ1.08(6h,s),2.35(2h,t),3.03(2h,d),3.60(2h,d),4.60(2h,d),7.03-7.15(4 h,m),7.29(2h,t),7.39(1h,q),8.07(2h,t),8.57(1h,t)。
[0395]
实例07.n-[[3-氨基-5-(4-氟苯基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡嗪-2-基]甲 基]-2-氟-6-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合物07)的制备
[0396]
方案6
6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡嗪-2-基]甲基]-2-氟-6-(三氟甲基)苯甲酰胺(化合 物07)(29mg，27.1％)。lcms m/z(esi)[m+h]
+
＝516.1。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ3.53 (s,2h),4.71(s,1h),6.37(d,j＝9.4hz,1h),7.13(t,j＝8.8hz,2h),7.31(dd,j＝9.4,2.6hz, 1h),7.53(dt,j＝8.8,6.0hz,2h),7.63(d,j＝7.6hz,1h),7.66-7.71(m,1h),7.76(d,j＝2.5 hz,1h)。
[0404]
实例08.
[0405]
n-[[3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-基]甲基]吡啶-2-甲酰胺(化合 物08)的制备
[0406]
方案7
[0407][0408]
步骤1. 3-(氨甲基)-5-氯-6-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺
[0409]
将3-氨基-6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲腈(500mg，2.0mmol，1当量)添加到meoh (100ml)中，并添加nh4oh(2ml)，随后将雷尼镍(10mg，0.1mmol，0.1当量)缓 慢添加到上述混合物中并在室温下在氢气气氛下搅拌10小时。将所得混合物减压浓缩。 这产生呈黄色固体状的3-(氨甲基)-5-氯-6-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺(560mg，87.1％)。lcms: m/z(esi),[m+h]
+
＝253.2。
[0410]
步骤2.n-[[3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-基]甲基]吡啶-2-甲酰胺
[0411]
将3-(氨甲基)-5-氯-6-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺(45mg，0.2mmol，1当量)和吡啶-2-甲酸 (32.9mg，0.3mmol，1.5当量)和haut(135.4mg，0.4mmol，2.0当量)以及tea(60.9 mg，0.5mmol，3.0当量)于dcm(3ml)中的混合物在室温下在空气气氛下搅拌4小时。
[0412]
用水(10ml)淬灭所得混合物并用ch2cl2(3
×
20ml)萃取。用h2o(3
×
10ml) 洗涤经合并的有机层，经无水na2so4干燥。在过滤后，减压浓缩滤液。随后通过制备型 tlc(pe/etoac 1:2)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的n-[[3-氨基-6-氯-5-(4-氟苯基) 吡嗪-2-基]甲基]吡啶-2-甲酰胺(53mg，79.02％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝358.2。
[0413]
步骤3.n-[[3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-基]甲基]吡啶-2-甲酰胺(化合物08)的制备
[0414]
在氮气气氛下向n-[[3-氨基-6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-基]甲基]吡啶-2-甲酰胺(25mg， 0.1mmol，1当量)和(2,6-二甲基吡啶-4-基)硼酸(16.2mg，0.1mmol，1.5当量)于二烷/h2o(2.0ml)中的混合物中添加pd(dppf)cl2(5.1mg，0.01mmol，0.1当量)和k3po
4 (44.5mg，0.21mmol，3当量)。将混合物在90℃下在氮气气氛下搅拌10小时。通过制备 型tlc
(pe/etoac 1:1)来纯化残余物，得到残余物产物，随后通过制备型hplc(柱： xbridge prep obd c18柱19*250mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hcoo3+0.1％ nh3.h2o)，流动相b：acn；流动速率：20ml/min；梯度：36％b到64％b于7min内； 220/254nm；rt：6.97min)来纯化粗产物，得到呈白色固体状的n-[[3-氨基-6-(2,6-二甲基 吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-基]甲基]吡啶-2-甲酰胺(化合物08)(6.7mg，9.4％)。lcmsm/z(esi)[m+h]
+
＝429.2。1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ2.37(s,4h),4.74(s,1h),7.01
-ꢀ
7.20(m,2h),7.43(s,1h),7.60(s,1h),8.02(d,j＝7.9hz,1h),8.18(d,j＝7.8hz,1h),8.69 (s,1h)。
[0415]
实例09. 3-氨基-n-[[6-(二甲氨基)吡啶-2-基]甲基]-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯 基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物09)的制备
[0416]
方案8
[0417][0418]
步骤1. 3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酸
[0419]
在氮气气氛下向3-氨基-6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯(1g，3.55mol，1当量) 和(2,6-二甲基吡啶-4-基)硼酸(1.1g，7.3mol，2.1当量)于n-buoh(25ml)中的溶液中 添加x-phos(0.3g，0.7mmol，0.2当量)和pd(oac)2(0.2g，0.7mmol，0.2当量)、k3po
4 (301.4mg，1.42mmol，2当量)。将混合物在100℃下在氮气气氛下搅拌2小时。将所得 混合物减压浓缩。通过制备型tlc(ch2cl2/meoh 10:1)来纯化残余物，得到呈黄色固 体状的3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酸(400mg，33.30％)。lcms: m/z(esi),[m+h]
+
＝339.0。
[0420]
步骤2. 3-氨基-n-[[6-(二甲氨基)吡啶-2-基]甲基]-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物09)
[0421]
在1min内在15℃下向3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酸(150 mg，0.4mmol，1当量)、6-(氨甲基)-n,n-二甲基吡啶-2-胺(134.1mg，0.9mmol，2.0当 量)、hatu(337.1mg，0.9mmol，2当量)于dmf(5ml)中的溶液中逐滴添加diea (171.9mg，1.3mmol，3当量)。将所得混合物在15℃下再搅拌2小时。将所得混合物减 压浓缩。通过制备型hplc伴随以下条件(柱：xbridge prep obd c18柱30
×
150mm 5μm； 流动相a：水(0.05％nh3h2o)，流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：49％b 到69％b于7min内；254/220nm；rt：5.8min)来纯化粗产物(150mg)，得到呈淡黄色 固体状的3-氨基-n-[[6-(二甲氨基)吡啶-2-基]甲基]-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)吡 嗪-2-甲酰胺(化合物09)(39.0mg，18.6％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝472.3，1h nmr (400mhz,dmso-d6)δ2.33(s,6h),2.97(s,6h),4.48(d,j＝5.6hz,2h),6.52(dd,j＝10.2, 7.9hz,2h),6.99(s,2h),7.16-7.26(m,2h),7.37-7.51(m,3h),9.20(t,j＝5.7hz,1h)。
[0422]
实例11. 3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(唑-2-基)-n-((3-(三氟甲基)吡 啶-2-基)甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物11)的制备
[0423]
方案9
[0424][0425]
步骤1. 3-氨基-6-氯-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸
[0426]
向3-氨基-6-氯-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(400mg，1.57mmol，1当量)于 meoh(2ml)和thf(8ml)中的溶液中添加lioh.h2o(131.8mg，3.14mmol，2当 量)。将所得混合物在40℃下在氮气气氛下搅拌2小时。用hcl.h2o将混合物调整到ph＝8。 减压去除溶剂。残余物提供呈黄色固体状的3-氨基-6-氯-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸(350 mg，92.6％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝241.1，1h nmr:(300mhz,dmso-d6)δ7.60(s, 1h),7.76(s,2h),8.44(s,1h),13.68(s,1h)。
[0427]
步骤2. 3-氨基-6-氯-5-(1,3-唑-2-基)-n-[[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]吡嗪-2-甲酰胺
[0428]
在室温下向3-氨基-6-氯-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸(150mg，0.62mmol，1当量) 于dcm(15ml)中的溶液中逐份添加1-[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲胺(219.6mg，1.25mmol， 2当量)、hobt(168.5mg，1.25mmol，2当量)和edc.hcl(239.0mg，1.25mmol，2 当量)持续5min。将所得混合物在室温下在空气气氛下搅拌2小时。减压去除溶剂。通 过制备型tlc(pe/etoac 1:1)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-氨基-6-氯-5-(1,3
-ꢀ
唑-2-基)-n-[[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]吡嗪-2-甲酰胺(20mg，8.1％)。lcms:m/z (esi),[m+h]
+
＝399.1；1h nmr:(300mhz,meod)δ4.93(s,2h),7.53(d,2h),8.19(m,2h), 8.83(d,1h)。
[0429]
步骤3. 3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(1,3-唑-2-基)-n-[[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物11)
[0430]
向3-氨基-6-氯-5-(1,3-唑-2-基)-n-[[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]吡嗪-2-甲酰胺(20 mg，0.05mmol，1当量)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-二 氢吡啶-2-酮(23.6mg，0.10mmol，2.00当量)于1,4-二烷(5ml)中的混合物中逐份 添加pd(dppf)cl2(7.3mg，0.01mmol，0.20当量)和cs2co3(32.7mg，0.10mmol，2当 量)。将混合物在室温下在氮气气氛下搅拌5min。将所得混合物在90℃下在氮气气氛下搅 拌2小时并真空浓缩。通过制备型hplc伴随以下条件(柱：xbridge prep c18 obd柱， 5μm，19*150mm；流动相a：水(10mmol/l nh4hcoo3+0.1％nh3.h2o)，流动相b： acn；流动速率：20ml/min；梯度：30％b到40％b于7min内；254,220nm；rt：6.55 min)来纯化粗产物(40mg)，得到呈黄色固体状的3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶
ꢀ-
3-基)-5-(1,3-唑-2-基)-n-[[3-(三氟甲基)吡啶-2-基]甲基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物11)(2mg， 8.5％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝472.3，1h nmr:(300mhz,meod)δ3.66(s,3h),4.95(s, 2h),6.55(d,1h),7.39(d,1h),7.54(m,2h),8.07(m,2h),8.19(d,1h),8.79(d,1h)。
[0431]
实例13. 3-氨基-n-[[6-(二甲氨基)吡啶-2-基]甲基]-5-(4-氟苯基)-6-(1-甲
[(叔丁氧基)羰基]-n-(3-[[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰基]-5-(1-甲基-6-氧代
ꢀ-
1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(80mg，81.6％)，其不经 进一步纯化即直接用于下一步骤。lcms:m/z(esi),[m-boc+h]
+
＝522.3。
[0450]
步骤4. 3-氨基-n-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物14)
[0451]
在室温下在空气气氛下向n-[(叔丁氧基)羰基]-n-(3-[[(3-氟吡啶-2-基)甲基]氨甲酰 基]-5-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-6-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-基)氨基甲酸叔丁酯(70 mg，0.11mmol，1当量)和tfa(2ml)于dcm(2ml)中的搅拌溶液/混合物中逐份添 加。将所得混合物在室温下再搅拌0.5小时。将所得混合物减压浓缩。the residue wasdissolved in meoh(4ml).在室温下在空气气氛下逐份添加nh3.h2o(4ml)。将所得混合 物减压浓缩。将残余物溶解于meoh(4ml)中。通过制备型tlc(dcm/meoh 20:1) 来纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-氨基-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-6-(1-甲基-6-氧代-1,6
-ꢀ
二氢吡啶-3-基)-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物14)(22mg，45.9％)。lcms:m/z (esi),[m+h]
+
＝422.2。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ3.5(3h,s),4.7(2h,dd),6.3(1h,d), 7.3-7.5(3h,m),7.7-7.9(3h,m),8.0(1h,d),8.3(1h,s),8.4(1h,dt),9.3(1h,t)。
[0452]
实例15. 3-氨基-n-[[6-(二甲氨基)吡啶-2-基]甲基]-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3
-ꢀ
基)-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物15)的制备
[0453]
方案12
[0454][0455]
步骤1. 6-(二甲氨基)吡啶-2-甲腈
[0456]
向6-溴吡啶-2-甲腈(2g，10.9mmol，1当量)于thf(25ml)中的溶液中添加二甲 胺(3.0g，65.6mmol，6当量)。将溶液在80℃下在空气气氛下搅拌12小时。将所得混合 物减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用pe/etoac(5:1)洗脱，得到呈淡黄色固体 状的6-(二甲氨基)吡啶-2-甲腈(1.1g，68.4％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝148.2
[0457]
步骤2. 6-(氨甲基)-n,n-二甲基吡啶-2-胺
[0458]
在室温下向6-(二甲氨基)吡啶-2-甲腈(1.1g，7.5mmol，1当量)的meoh(50ml) 溶液、nh3.h2o(0.3g，7.5mmol，1当量)的混合物中添加雷尼镍(64.03mg，0.747mmol， 0.10当量)。在20℃下在氢气气氛下将混合物搅拌30min。过滤所得混合物并减压浓缩滤 液，得到呈黄色油状的6-(氨甲基)-n,n-二甲基吡啶-2-胺(1g，88.5％)。lcms:m/z(esi), [m+h]
+
＝152.2。
[0459]
步骤3. 3-氨基-n-[[6-(二甲氨基)吡啶-2-基]甲基]-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物15)
[0460]
在室温下向3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸 (100mg，0.32mmol，1当量)和6-(氨甲基)-n,n-二甲基吡啶-2-胺(72.4mg，
0.48mmol， 1.5当量)于dmf(3ml)中的混合物中逐份添加hatu(243mg，0.64mmol，2当量) 和diea(118mg，0.96mmol，3当量)。将混合物在15℃下在空气气氛下搅拌10min。 通过过滤收集沉淀固体并用水(3
×
10ml)洗涤。在红外光下干燥所得固体，得到呈淡黄 色固体状的3-氨基-n-[[6-(二甲氨基)吡啶-2-基]甲基]-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3
-ꢀ
基)-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物15)(66.1mg，46.4％)。
[0461]
lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝447.2。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ2.9(s,5h),3.3(s, 2h),4.4(d,j＝5.7hz,2h),6.3(d,j＝9.3hz,1h),6.5(dd,j＝9.2,7.9hz,2h),7.3-7.4(m, 2h),7.46(dd,j＝8.5,7.3hz,1h),7.8(s,1h),8.0(d,j＝2.6hz,1h),8.3(d,j＝0.8hz,1h), 9.3(t,j＝5.7hz,1h)。
[0462]
实例16. 3-氨基-n-((3-(二甲氨基)吡啶-2-基)甲基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3
-ꢀ
基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物16)的制备
[0463]
方案13
[0464][0465]
步骤1. 2-(氨甲基)-n,n-二甲基吡啶-4-胺
[0466]
向4-(二甲氨基)吡啶-2-甲腈(200mg，1.4mmol，1当量)于meoh(5ml)中的溶 液中添加nh3.h2o(0.1ml，2.6mmol，1.9当量)。在15℃下在氢气气氛下将所得混合物 搅拌30min。过滤所得混合物，减压浓缩滤液，得到呈棕色固体状的2-(氨甲基)-n,n-二甲 基吡啶-4-胺(190mg，92.5％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝152.2。
[0467]
步骤2. 3-氨基-n-((3-(二甲氨基)吡啶-2-基)甲基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物16)
[0468]
向3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸(100mg， 0.32mmol，1当量)和2-(氨甲基)-n,n-二甲基吡啶-3-胺(72.4mg，0.48mmol，1.5当量) 于dmf(5ml)中的混合物中逐份添加hatu(242.7mg，0.64mmol，2当量)和diea (165.12mg，1.28mmol，4当量)。将混合物在15℃下在空气气氛下搅拌60min并用水(15 ml)淬灭。通过过滤收集沉淀固体并用水(3
×
100ml)洗涤。真空浓缩所得混合物，得 到呈黄色固体状的3-氨基-n-((3-(二甲氨基)吡啶-2-基)甲基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶
ꢀ-
3-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物16)(50.6mg，35.5％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝447.2，1h nmr(400mhz,甲醇-d4)δ-0.05(s,1h),1.2(s,1h),2.7(s,6h),3.3(s,3h),4.7 (d,j＝5.5hz,2h),6.3(d,j＝9.4hz,1h),7.3(dd,j＝8.1,4.7hz,1h),7.3-7.4(m,2h),7.5 (dd,j＝8.1,1.5hz,1h),7.8(s,1h),8.0(d,j＝2.6hz,1h),8.2(dd,j＝4.7,1.4hz,1h),8.3(d, j＝0.7hz,1h),9.3(t,j＝5.5hz,1h)。
[0469]
实例17. 3-氨基-n-((6-甲氧基吡啶-2-基)甲基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢
hz,1h),7.48-7.32(m,2h),6.90(d,j＝7.3hz,1h),6.68(d,j＝8.2hz,1h),6.31(d,j＝9.4 hz,1h),4.53(d,j＝6.0hz,2h),3.81(s,3h),3.45(s,3h)。
[0478]
实例18. 3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-n-[(6-甲基吡啶-2-基)甲 基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物18)的制备
[0479]
方案15
[0480][0481]
步骤1. 3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯
[0482]
在室温下在氮气气氛下向3-氨基-6-氯-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(1.1g，4.32 mmol，1当量)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-二氢吡啶-2
-ꢀ
酮(2.0g，8.64mmol，2当量)于1,4-二烷(40ml)中的混合物中添加pd(dppf)cl2(0.3 g，0.43mmol，0.1当量)和cs2co3(2.8g，8.64mmol，2当量)。将所得混合物在90℃ 下在氮气气氛下搅拌2小时并真空浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用ch2cl2/meoh (4％)洗脱，得到呈黄色固体状的3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(1,3-唑
ꢀ-
2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(1g，70.72％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝328.0。1h nmr:(400 mhz,dmso-d6)δ3.46(s,3h),3.90(s,3h),6.35(d,1h),7.34(dd,1h),7.43(d,1h),7.64(s, 2h),7.85(d,1h),8.32(d,1h)。
[0483]
步骤2. 3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸 在室温下向3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸 甲酯(1g，3.06mmol，1当量)于meoh(30ml)thf(10ml)中的溶液中添加lioh (0.1g，6.11mmol，2.00当量)。在40℃下在空气气氛下将所得混合物搅拌2小时。用hcl 将混合物调整到ph＝5。减压去除溶剂，得到呈黄色固体状的3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6
-ꢀ
二氢吡啶-3-基)-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸(800mg，83.58％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝314.0。1h nmr:(400mhz,dmso-d6)δ3.46(s,3h),6.30(d,1h),7.28(dd,1h),7.39(d, 1h),7.83(s,2h),7.97(d,1h),8.30(d,1h)。
[0484]
步骤3. 3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-n-[(6-甲基吡啶-2-基)甲基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物18)
[0485]
在室温下在空气气氛下向3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(1,3-唑-2
-ꢀ
基)吡嗪-2-甲酸(100mg，0.32mmol，1当量)和hatu(242.7mg，0.64mmol，2当量) 和diea(123.8mg，0.96mmol，3当量)于dmf(5ml)中的搅拌混合物中逐份添加1-(6
-ꢀ
甲基吡啶-2-基)甲胺(58.5mg，0.48mmol，1.5当量)。将所得混合物在室温下在空气气氛 下搅拌1小时。将混合物倒入水中，加以过滤，通过过滤收集固体并通过meoh(10ml) 洗涤，真空干燥，得到呈黄色固体状的3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-n-[(6
-ꢀ
甲基吡啶-2-基)甲基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物18)(24mg，18.01％)。lcms: m/z(esi),[m+h]
+
＝418.3。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ3.48(s,3h),4.58(d,j＝6.1hz, 2h),
6.33(d,j＝9.4hz,1h),7.15(d,j＝7.7hz,2h),7.36～7.47(m,2h),7.65(t,j＝7.7hz, 1h),7.81(s,2h),8.06(d,j＝2.6hz,1h),31(d,j＝0.8hz,1h),8 2.47(s,3h),9.45(t,j＝6.1 hz,1h)。
[0486]
使用化合物18中所述的方法制备下表中列出的化合物。
[0487][0488][0489]
实例19. 3-氨基-n-[[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]甲基]-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3
-ꢀ
基)-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物19)的制备
[0490]
方案16
[0491][0492]
步骤1. 1-[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]甲胺
[0493]
在室温下向3-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲腈(70mg，0.41mmol，1当量)和雷尼镍(7.1mg， 0.1mmol，0.2当量)于meoh(5ml)中的搅拌混合物中逐份添加nh3.h2o(1ml)。在 室温下在氢气气氛下将所得混合物再搅拌3小时。过滤所得混合物，用meoh(3
×
10ml) 洗涤滤饼。减压浓缩滤液。这产生呈紫色油状的1-[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]甲胺(50mg， 69.7％)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝175.2。
[0494]
步骤2. 3-氨基-n-[[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]甲基]-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物19)
[0495]
在室温下在空气气氛下向1-[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]甲胺(41.7mg，0.24mmol，1.5 当量)和3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸(50mg， 0.16mmol，1当量)于dmf(4ml)中的搅拌溶液/混合物中逐滴添加hatu(242.7mg， 0.64mmol，4当量)和diea(82.5mg，0.64mmol，4当量)。将所得混合物在室温下再 搅拌0.5小时。将所得混合物逐滴于水(200ml)中，过滤所得混合物，用meoh(3
×
10 ml)洗涤滤饼。这产生呈黄色固体状的3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(1,3
-ꢀ
唑-2-基)吡嗪-2-甲酸[3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基]甲酯(化合物19)(18mg，23.7％)。lcms: m/z(esi),[m+h]
+
＝470.2。1h nmr(dmso,400mhz)δ3.5(3h,s),4.7(2h,d),6.3(1h,d), 7.3-7.5(3h,m),7.7(1h,d),7.8(1h,s),8.0(1h,d),8.3(1h,s),8.4(1h,dd),9.3(1h,t)。
[0496]
实例21：n-[[3-氨基-5-(4-氟苯基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡嗪-2-基]甲 基]-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺(化合物21)的制备
[0497]
方案17
[0498][0499]
步骤1. n-[[3-氨基-6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-基]甲基]-3-(二氟甲氧基)吡啶-2-甲酰胺
[0500]
向3-(氨甲基)-5-氯-6-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺(40mg，0.16mmol，1当量)和3-(二氟甲 氧基)吡啶-2-甲酸(59.9mg，0.32mmol，2.0当量)于dcm(2.5ml)中的混合物中添加 hatu(120.4mg，0.32mmol，2当量)和tea(48.1mg，0.5mmol，3当量)并在室温 下在空气气氛下搅
2-基]甲基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物23)
[0511]
向3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸(70mg， 0.22mmol，1当量)和6-(氨甲基)-n-甲基吡啶-2-胺(46.0mg，0.3mmol，1.5当量)于dmf (3ml)中的搅拌溶液/混合物中逐滴/逐份添加hatu(169.9mg，0.5mmol，2当量)和 diea(86.6mg，0.6mmol，3当量)，在15℃下在空气气氛下搅拌10min。通过制备型 hplc伴随以下条件(柱：xbridge prep obd c18柱30*150mm 5μm；流动相a：水(0.05％ nh3h2o)，流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：20％b到28％b于7min内； 254/220nm；rt：6.5min)来纯化粗产物(60mg)，得到呈黄色固体状的3-氨基-6-(1-甲基
ꢀ-
6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-n-[[6-(甲氨基)吡啶-2-基]甲基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺 (化合物23)(8mg，8.3％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝433.2。1h nmr(400mhz,甲醇
ꢀ-
d4)δ2.8(s,2h),3.6(s,2h),4.5(s,1h),6.4(d,j＝8.2hz,1h),6.4-6.6(m,1h),7.3-7.4(m, 1h),7.5(dd,j＝9.3,2.6hz,1h),8.0(d,j＝2.5hz,1h),8.0(d,j＝0.8hz,1h)。
[0512]
实例24. 3-氨基-n-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3
-ꢀ
基)-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物24)的制备
[0513]
方案19
[0514][0515]
步骤1. 6-(氨甲基)吡啶-2-胺
[0516]
在氮气气氛下向50ml圆底烧瓶中的6-氨基吡啶甲腈(100mg，0.84mmol，1当量) 于20ml meoh中的溶液中添加雷尼镍(10mg，0.12mmol，0.14当量)。使用氢气球在 氢气气氛下在室温下将混合物氢化1.5小时。过滤所得混合物，减压浓缩滤液，得到呈棕 色油状的6-(氨甲基)吡啶-2-胺(100mg，96.73％)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下 一步骤。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝124.0。
[0517]
步骤2. 3-氨基-n-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物24)
[0518]
在室温下在空气气氛下向3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(1,3-唑-2
-ꢀ
基)吡嗪-2-甲酸(381.5mg，1.22mmol，1.5当量)和hatu(617.5mg，1.62mmol，2 当量)于dmf(15.0ml)中的搅拌混合物中逐份添加diea(314.8mg，2.44mmol，3当 量)和6-(氨甲基)吡啶-2-胺(100mg，0.81mmol，1当量)。将所得混合物在室温下在空 气气氛下搅拌30min。将所得混合物减压浓缩。通过制备型tlc/硅胶柱色谱来纯化残余物， 用ch2cl2/meoh(20:1)洗脱，得到呈黄色固体状的3-氨基-n-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-6-(1
-ꢀ
甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物24)(57mg， 16.43％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝419.0。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ3.48(s,3h), 4.39(d,j＝6.2hz,2h),5.92(s,2h),6.32(dd,j＝8.8,3.8hz,2h),6.42(d,j＝7.3hz,1h), 7.28
～7.40(m,2h),7.42(s,1h),7.83(s,2h),8.07(d,j＝2.6hz,1h),8.31(s,1h),9.26(t,j＝ 6.2hz,1h)。
[0519]
实例25. 3-氨基-n-((4-(二甲氨基)嘧啶-2-基)甲基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3
-ꢀ
基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物25)的制备
[0520]
方案20
[0521][0522]
步骤1. 4-(二甲氨基)嘧啶-2-甲腈
[0523]
在80℃下在40ml密封试管中添加4-溴嘧啶-2-甲腈(980mg，5.3mmol，1当量)和 nhme2(15ml，30.00mmol，5.6当量)的thf(10mg)溶液持续6小时。将所得混合 物减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用己烷/etoac(1:1)洗脱，得到呈白色固体状 的4-(二甲氨基)嘧啶-2-甲腈(700mg，88.7％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝149.2。
[0524]
步骤2. 2-(氨甲基)-n,n-二甲基嘧啶-4-胺
[0525]
在室温下向4-(二甲氨基)嘧啶-2-甲腈(80mg，0.5mmol，1当量)和雷尼镍(9.3mg， 0.1mmol，0.2当量)于meoh(5ml)中的搅拌混合物中逐滴添加nh4oh(1ml)。将 所得混合物在室温下在氢气气氛下再搅拌1小时。过滤所得混合物，用meoh(3
×
10ml) 洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到70mg棕色油状物。粗产物不经进一步纯化即直接用于下 一步骤。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝153.2。
[0526]
步骤3. 3-氨基-n-[[4-(二甲氨基)嘧啶-2-基]甲基]-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物25)
[0527]
在室温下在空气气氛下向3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(1,3-唑-2
-ꢀ
基)吡嗪-2-甲酸(50mg，0.16mmol，1当量)和2-(氨甲基)-n,n-二甲基嘧啶-4-胺(36.4mg， 0.2mmol，1.5当量)于dmf(5ml)中的搅拌混合物中逐份添加diea(82.5mg，0.64mmol， 4当量)和hatu(242.7mg，0.6mmol，4当量)。将所得混合物在室温下再搅拌30min。 将所得混合物添加于水中并加以过滤，用etoac(3
×
5ml)和meoh(2
×
5ml)洗涤滤 饼。从水/dmf(5:1ml)中再结晶粗产物，得到呈黄色固体状的3-氨基-n-[[4-(二甲氨基) 嘧啶-2-基]甲基]-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化 合物25)(14mg，19.41％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝448.3。1h nmr(dmso,400mhz) δ3.0(6h,s),3.5(3h,s),4.5(2h,d),6.3(1h,d),6.6(1h,d),7.4-7.4(2h,m),7.8(1h,s),8.0 (1h,d),8.1(1h,d),8.3(1h,d),9.2(1h,t)。
[0528]
实例26. 3-氨基-n-[[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]甲基]-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡 啶-3-基)-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物26)的制备
[0529]
方案21
[0530][0531]
步骤1. 6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-甲腈
[0532]
在室温下在40ml密封试管中添加6-溴吡啶-2-甲腈(500mg，2.732mmol，1当量)、 氮杂环丁烷(202.79mg，3.552mmol，1.30当量)和k2co3(755.19mg，5.464mmol，2.00 当量)的dmf(20ml)溶液。将混合物在80℃下搅拌2小时并真空浓缩。通过硅胶柱色 谱纯化残余物，用pe/etoac(1:1)洗脱，得到呈白色固体状的6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶
ꢀ-
2-甲腈(400mg，91.97％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝160.2。
[0533]
步骤2. 1-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]甲胺
[0534]
在室温下在50ml圆底烧瓶中添加雷尼镍(40mg，0.47mmol，0.32当量)和6-(氮杂 环丁烷-1-基)吡啶-2-甲腈(230mg，1.44mmol，1当量)的meoh(20ml)溶液。将混合 物在h2气氛下搅拌2小时。通过过滤来去除雷尼镍。减压浓缩滤液，得到呈黄色油状的 1-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]甲胺(200mg，84.81％)，其不经进一步纯化即用于下一 步骤。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝164.2。
[0535]
步骤3. 3-氨基-n-[[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]甲基]-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物26)
[0536]
在室温下向3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸 (80mg，0.26mmol，1当量)和1-[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]甲胺(62.9mg，0.39mmol， 1.5当量)于dmf(5ml)中的混合物中添加hatu(195.4mg，0.51mmol，2当量)和 diea(99.6mg，0.77mmol，3当量)。将所得混合物搅拌60min并真空浓缩。通过制备 型hplc伴随以下条件(柱：xbridge prep c18 obd柱，5μm，19*150mm；流动相a： 水(10mmol/l nh4hco3+0.1％nh3.h2o)，流动相b：acn；流动速率：20ml/min； 梯度：25％b到43％b于7min内；254,220nm；rt：6.68min)来纯化粗产物(50mg)， 得到呈黄色固体状的3-氨基-n-[[6-(氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基]甲基]-6-(1-甲基-6-氧代-1,6
-ꢀ
二氢吡啶-3-基)-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物26)(11mg，9.40％)。lcms:m/z (esi),[m+h]
+
＝459.3。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ2.28(2h,p),3.47(3h,s),3.89(4h, t),4.45(2h,d),6.22(1h,d),6.33(1h,d),6.58(1h,d),7.34-7.53(3h,m),7.83(2h,s),8.02 (1h,d),8.31(1h,s),9.35(1h,t)。
[0537]
实例27. 3-氨基-n-(5-(二甲氨基)-2-氟苯甲基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3
-ꢀ
基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物27)的制备
[0538]
方案22
[0539][0540]
步骤1. 5-(二甲氨基)-2-氟环己烷-1,3-二烯-1-甲腈的制备
[0541]
在0℃下向5-氨基-2-氟苯甲腈(2g，14.69mmol，1当量)于dmf(40ml)中的溶 液中添加nah(1057.7mg，44.08mmol，3当量)。搅拌5min之后，在0℃下逐滴添加 mei(8341.4mg，58.77mmol，4当量)。将所得溶液在0℃下搅拌2小时并用nh4cl饱和 水溶液(50ml)淬灭。用3
×
50ml乙酸乙酯萃取所得溶液，经无水硫酸钠干燥并真空浓 缩。将残余物与二氯甲烷/甲醇(40:1)一起施用于硅胶柱上。这产生1.2g(49.75％)的呈 淡黄色固体状的5-(二甲氨基)-2-氟环己烷-1,3-二烯-1-甲腈。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝ 165.2。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.89(6h,s),7.01-7.07(2h,m),7.25-7.32(1h,m)。
[0542]
步骤2. 3-(氨甲基)-4-氟-n,n-二甲基苯胺
[0543]
向250ml圆底烧瓶中的雷尼镍(52.18mg，0.609mmol，0.20当量)和5-(二甲氨基)-2
-ꢀ
氟苯甲腈(500mg，3.045mmol，1当量)于meoh(50ml)中的混合物中添加nh4oh (2ml，51.361mmol，16.87当量)。将所得溶液在室温下在氢气气氛下搅拌2小时。滤出 雷尼镍。浓缩滤液，产生呈固体状的400mg(78.08％)的3-(氨甲基)-4-氟-n,n-二甲基苯 胺。lcms:m/z(esi),[m-nh2]
+
＝152.3。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.83(6h,s),3.70 (2h,d),6.52-6.57(1h,m),6.75-6.88(1h,m),7.06-7.13(1h,m)
[0544]
步骤3. 3-氨基-n-(5-(二甲氨基)-2-氟苯甲基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物27)
[0545]
向25ml圆底烧瓶中的3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(1,3-唑-2-基) 吡嗪-2-甲酸(50mg，0.16mmol，1当量)和3-(氨甲基)-4-氟-n,n-二甲基苯胺(32.2mg， 0.19mmol，1.20当量)于dmf(10ml)中的混合物中添加tea(48.5mg，0.48mmol， 3.0当量)和hatu(66.8mg，0.18mmol，1.1当量)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。 随后用50ml水淬灭反应。通过过滤收集所得固体并真空干燥，得到呈黄色固体状的17.2 mg(23.25％)的3-氨基-n-[[5-(二甲氨基)-2-氟苯基]甲基]-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3
-ꢀ
基)-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物27)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝464.2。1hnmr (300mhz,dmso-d6)δ2.80(6h,s),3.45(3h,s),4.52(2h,d),6.30-6.33(1h,m),6.59-6.62 (1h,m),6.63-6.64(1h,m),6.73-6.76(1h,m),7.00-7.03(1h,m),7.36-7.39(2h,m),7.76
ꢀ-
7.78(2h,m),8.02-8.03(1h,m),8.29(1h,s),9.20-9.24(1h,m)。
[0546]
实例28. 3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(唑-2-基)-n-((6-(吡咯烷-1
-ꢀ
基)吡啶-2-基)甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物28)的制备
[0547]
方案23
[0548][0549]
步骤1. 1-[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]甲胺
[0550]
向6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-甲腈(200mg，1.1mmol，1当量)和雷尼镍(98.9mg，1.1 mmol，1.0当量)于meoh(10ml)中的混合物中添加nh3.h2o(40.5mg，1.1mmol，1 当量)并在15℃下在氢气气氛下搅拌30min。过滤所得混合物并减压浓缩滤液，得到呈白 色固体状的1-[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]甲胺(120mg，58.6％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝178.3。
[0551]
步骤2. 3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(1,3-唑-2-基)-n-[[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]甲基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物28)
[0552]
在室温下向1-[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]甲胺(100mg，0.56mmol，1当量)和3-氨 基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸(176.7mg，0.56 mmol，1.00当量)于dmf(3ml)中的混合物中添加hatu(429.0mg，1.13mmol，2 当量)和diea(218.7mg，1.69mmol，3当量)。将混合物在15℃下在空气气氛下搅拌 60min。将所得混合物减压浓缩。通过制备型hplc伴随以下条件(柱：xbridge prep obdc18柱19*250mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hcoo3+0.1％nh3.h2o)，流 动相b：acn；流动速率：20ml/min；梯度：39％b到40％b于9min内；254,220nm； rt：8.3min)来纯化粗产物(100mg)，得到呈黄色固体状的3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6
-ꢀ
二氢吡啶-3-基)-5-(1,3-唑-2-基)-n-[[6-(吡咯烷-1-基)吡啶-2-基]甲基]吡嗪-2-甲酰胺(化合 物28)(36.7mg，13.17％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝473.3，1h nmr(400mhz,甲醇-d4) δ1.8-1.9(m,4h),3.3(d,j＝6.6hz,4h),4.5(d,j＝5.5hz,2h),6.3(dd,j＝13.3,8.9hz, 2h),6.5(d,j＝7.3hz,1h),7.4-7.5(m,3h),7.8(s,1h),7.9(d,j＝2.6hz,1h),8.3(d,j＝0.8 hz,1h),9.3(t,j＝5.6hz,1h)。
[0553]
实例29：3-氨基-n-[(2,6-二氟苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶
ꢀ-
3-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物29)的制备
[0554]
方案24
[0555][0556]
步骤1. 3-氨基-n-[(2,6-二氟苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,
6-二氢吡啶-3-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物29)的制备
[0557]
在室温下在氮气气氛下向3-氨基-6-氯-n-[(2,6-二氟苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲 酰胺(100mg，0.25mmol，1当量)和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2
-ꢀ
基)-1,2-二氢吡啶-2-酮(119.7mg，0.5mmol，2.0当量)于二烷/h2o(2ml)中的混合 物中添加pd(dppf)cl2(37.3mg，0.1mmol，0.2当量)和k3po4(162.1mg，0.8mmol，3 当量)。将混合物在90℃下在氮气气氛下搅拌10小时。通过制备型tlc(pe/etoac 1:2) 来纯化残余物，随后通过制备型hplc(柱：xbridge prep obd c18柱30
×
150mm 5μm； 流动相a：水(0.05％nh3h2o)，流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：39％b 到49％b于7min内；254/220nm；rt：6.18min)来纯化粗产物，得到呈黄色固体状的 3-氨基-n-[(2,6-二氟苯基)甲基]-5-(4-氟苯基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡嗪-2-甲 酰胺(化合物29)(7mg，5.85％)。lcms m/z(esi)[m+h]
+
＝466.2。1h nmr(400mhz,甲 醇-d4)δ3.55(s,2h),4.73(s,2h),6.38(d,j＝9.2hz,1h),6.93-7.05(m,2h),7.10-7.19(m, 2h),7.30(dd,j＝9.4,2.6hz,1h),7.32-7.42(m,1h),7.50-7.61(m,2h),7.88(d,j＝2.5hz, 1h)。
[0558]
实例30. 3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(1,3-唑-2-基)-n-[[3-(三氟甲 氧基)吡啶-2-基]甲基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物30)的制备
[0559]
方案25
[0560][0561]
步骤1. 3-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲腈.
[0562]
在室温下在氮气气氛下向2-溴-3-(三氟甲氧基)吡啶(300mg，1.24mmol，1当量)和 zn(cn)2(291.2mg，2.48mmol，2当量)于thf(15ml)和h2o(3ml)中的搅拌混合 物中t-buxantphos-pd-g3(197.0mg，0.25mmol，0.2当量)和t-buxantphos(171.3mg， 0.25mmol，0.2当量)。在80℃下在氮气气氛下将所得混合物搅拌2小时。减压去除溶剂。 通过制备型tlc(ch2cl2/meoh 20:1)来纯化残余物，得到呈白色固体状的3-(三氟甲氧 基)吡啶-2-甲腈(200mg，85.76％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝188.9。
[0563]
步骤2. 1-[3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]甲胺.
[0564]
在氮气气氛下向3-(三氟甲氧基)吡啶-2-甲腈(100mg，0.53mmol，1当量)和nh3.h2o (1.0ml，28.54mmol，48.31当量)于meoh(10ml)中的溶液中添加雷尼镍(22.8mg， 0.27mmol，0.5当量)。将所得混合物在室温下在氢气气氛下搅拌2小时。过滤所得混合物， 用meoh(3
×
10ml)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。这产生呈紫色油状的1-[3-(三氟甲氧基) 吡啶-2-基]甲胺(80mg，78.32％)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤。lcms:m/z (esi),[m+h]
+
＝193.2。
[0565]
步骤3. 3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(1,3-唑-2-基)-n-[[3-(三氟甲氧基)吡啶-2-基]甲基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物30)
唑-2-基)吡嗪
ꢀ-
2-甲酸甲酯(90mg，0.25mmol，1当量)于thf(15ml)中的搅拌溶液中逐滴添加lioh (11.9mg，0.50mmol，2.01当量)的水(1ml)溶液。将所得混合物在室温下在空气气氛 下搅拌3小时。用1n hcl水溶液将混合物中和到ph 6并真空浓缩，得到呈黄色固体状的 粗物质3-氨基-6-[1-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸(85 mg，98.24％)其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝350.0。
[0574]
步骤3. 3-氨基-6-[1-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物31)
[0575]
在室温下在空气气氛下向3-氨基-6-[1-(二氟甲基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]-5-(1,3
-ꢀ
唑-2-基)吡嗪-2-甲酸(10mg，0.03mmol，1当量)、diea(11.1mg，0.09mmol，3.00 当量)和hatu(21.8mg，0.06mmol，2.00当量)于dmf(8ml)中的搅拌混合物中逐 滴添加1-(3-氟吡啶-2-基)甲胺(5.4mg，0.04mmol，1.50当量)。将所得混合物在室温下在 空气气氛下搅拌3小时。在室温下用水淬灭反应。通过过滤收集沉淀固体并通过制备型tlc (ch2cl2/meoh 20:1)来纯化，得到呈黄色固体状的3-氨基-6-[1-(二氟甲基)-6-氧代-1,6
-ꢀ
二氢吡啶-3-基]-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物31)(30 mg，28.64％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝458.2，1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ9.30(t,j ＝5.9hz,1h),8.35(dd,j＝4.0,2.3hz,1h),8.30(d,j＝0.8hz,1h),8.10(s,0h),7.97(d,j＝ 2.5hz,1h),7.87(d,j＝13.8hz,2h),7.75-7.64(m,2h),7.41(q,j＝4.3hz,2h),6.50(d,j＝ 9.7hz,1h),4.68(dd,j＝5.7,1.5hz,2h)。
[0576]
实例32. 3-氨基-n-[(2,6-二氟苯基)甲基]-6-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡 嗪-2-甲酰胺(化合物32)的制备
[0577]
方案27
[0578][0579]
步骤1. 3-氨基-6-(咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯
[0580]
在室温下在氮气气氛下向3-氨基-6-氯-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(300mg，1.18 mmol，1当量)和6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑[1,2-a]吡啶(431.4mg， 1.77mmol，1.5当量)于二烷(18ml)和h2o(2ml)中的搅拌混合物中逐份添加cs2co
3 (767.7mg，2.36mmol，2当量)和pd(dppf)cl2(172.4mg，0.24mmol，0.2当量)。将所 得混合物在90℃下搅拌过夜。使混合物冷却到室温。过滤所得混合物，用dcm(3
×
10ml) 洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过制备型tlc(dcm/meoh 20:1)来纯化残余物，得到呈 黄色固体状的3-氨基-6-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(165mg， 41.6％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝337.2。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ3.9(3h,s),7.1 (1h,dd,j＝9.4,1.8hz),7.4(1h,s),7.5(1h,d,j＝9.3hz),7.6(1h,d,j＝1.2hz),7.7(1h,d, j＝19.0hz),8.0(1h,d,j＝1.1hz),8.3(1h,s),8.7(1h,t,j＝1.4hz)
[0581]
步骤2. 3-氨基-6-(咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酸
[0582]
在室温下向3-氨基-6-[咪唑[1,2-a]吡啶-7-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(160 mg，0.48mmol，1当量)于thf(20ml)和水(2ml)中的搅拌溶液中逐份添加lioh (13.7mg，0.57mmol，1.2当量)。将所得混合物在室温下搅拌4小时并用1n hcl水溶液 调整呈ph＝5。真空浓缩所得混合物并不经进一步纯化即直接用于下一步骤。lcms:m/z (esi),[m+h]
+
＝323.2。
[0583]
步骤3. 3-氨基-n-[(2,6-二氟苯基)甲基]-6-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物32)
[0584]
在室温下在空气气氛下向3-氨基-6-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲 酸(80mg，0.25mmol，1当量)和1-(2,6-二氟苯基)甲胺(71.1mg，0.50mmol，2当量) 于dmf(5ml)中的搅拌混合物中逐份添加hatu(377.5mg，1mmol，4当量)和diea (128.3mg，1mmol，4当量)。将所得混合物在室温下搅拌0.5小时。用水淬灭所得混合物， 通过过滤收集所得固体并用meoh(5ml)制成浆液。通过过滤收集这一所得固体并真空 干燥，得到呈黄色固体状的3-氨基-n-[(2,6-二氟苯基)甲基]-6-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3
-ꢀ
唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物32)(30mg，25.8％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝448.2。 1
h nmr(dmso-d6,400mhz)δ4.6(2h,d,j＝5.8hz),7.1(2h,t,j＝7.9hz),7.2(1h,dd,j ＝9.4,1.8hz),7.3-7.4(2h,m),7.5(1h,d,j＝9.3hz),7.6(1h,d,j＝1.3hz),7.9(3h,d,j＝ 23.3hz),8.3(1h,s),8.7(1h,t,j＝1.3hz),9.2(1h,t,j＝5.9hz)。
[0585]
实例33. 3-氨基-n-(3-(二甲氨基)-2-氟苯甲基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3
-ꢀ
基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物33)的制备
[0586]
方案28
[0587][0588]
步骤1. 3-(二甲氨基)-2-氟苯甲腈
[0589]
在室温下在空气气氛下向3-氨基-2-氟苯甲腈(300mg，2.20mmol，1当量)和nah (158.7mg，6.61mmol，3.00当量)于dmf(10ml)中的搅拌混合物中逐份添加碘甲烷(938.4 mg，6.61mmol，3.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌4小时。用水(30ml)淬灭所 得混合物并用etoac(3
×
50ml)萃取。用水(3
×
10ml)洗涤经合并的有机层，经无水 na2so4干燥。在过滤后，减压浓缩滤液和通过制备型tlc(pe/etoac 5:1)来纯化，得到 呈淡黄色粗固体状的3-(二甲氨基)-2-氟苯甲腈(160mg，44.2％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝165.2。1h nmr(氯仿-d,400mhz)δ2.9(6h,d,j＝1.3hz),7.1-7.1(3h,m)。
[0590]
步骤2. 3-(氨甲基)-2-氟-n,n-二甲基苯胺
[0591]
在室温下向3-(二甲氨基)-2-氟苯甲腈(160mg，0.97mmol，1当量)和雷尼镍(16.7mg， 0.19mmol，0.20当量)于meoh(20ml)中的搅拌混合物中逐份添加nh4oh(2ml)。 将
6-氯-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(800mg，29％)。1h nmr(300 mhz,氯仿-d)δ4.06(s,3h),8.03(s,2h)。
[0599]
步骤2. 3-氨基-6-氯-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酸
[0600]
在室温下向3-氨基-6-氯-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(200mg，0.79mmol， 1当量)于thf(50ml)中的搅拌混合物中逐滴添加lioh(38.0mg，1.59mmol，2.02 当量)的水(2ml)溶液。将所得混合物在40℃下搅拌3小时。将所得混合物真空浓缩到 10ml。用hcl(水溶液)将混合物酸化到ph 6。通过过滤收集沉淀固体并真空干燥，得 到呈黄色固体状的3-氨基-6-氯-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酸(120mg，52.91％)，其 不经进一步纯化即用于下一步骤。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝240.9。
[0601]
步骤3. 3-氨基-6-氯-n-[(2,6-二氟苯基)甲基]-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺
[0602]
在室温下向3-氨基-6-氯-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酸(130mg，0.54mmol，1 当量)、diea(209.5mg，1.62mmol，3.00当量)和1-(2,6-二氟苯基)甲胺(116.0mg，0.81 mmol，1.50当量)于dmf(10ml)中的搅拌溶液中逐滴添加50％w t3p(687mg，1.08mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。在室温下用水淬灭反应。通过过滤收集 沉淀固体并通过制备型tlc(ch2cl2/meoh 20:1)纯化，得到呈黄色固体状的3-氨基-6
-ꢀ
氯-n-[(2,6-二氟苯基)甲基]-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(110mg，55.67％)。lcms: m/z(esi),[m+h]
+
＝366.0。1h nmr(300mhz,氯仿-d)δ8.00(s,3h),7.38-7.30(m,1h), 6.98(t,j＝7.8hz,2h),4.77(d,j＝6.0hz,2h)。
[0603]
步骤4. 3-氨基-n-[(2,6-二氟苯基)甲基]-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物35)
[0604]
在室温下在氮气气氛下向3-氨基-6-氯-n-[(2,6-二氟苯基)甲基]-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基) 吡嗪-2-甲酰胺(100mg，0.27mmol，1当量)、cs2co3(267.3mg，0.82mmol，3当量) 和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮(128.6mg， 0.55mmol，2.00当量)于1,4-二烷(20ml)中的搅拌混合物中逐份添加pd(dppf)cl2ch2cl
2 (44.7mg，0.05mmol，0.2当量)。将所得混合物在90℃下在氮气气氛下搅拌3小时。过滤 所得混合物。减压浓缩滤液。通过制备型tlc(ch2cl2/meoh 20:1)来纯化残余物，得 到呈黄色固体状的3-氨基-n-[(2,6-二氟苯基)甲基]-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3
-ꢀ
基)-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物35)(40mg，33.04％)。lcms:m/z(esi), [m+h]
+
＝439.2，1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ9.18(t,j＝5.9hz,1h),8.13(s,2h),7.93(s, 2h),7.76(d,j＝2.6hz,1h),7.48-7.25(m,1h),7.08(t,j＝8.0hz,2h),6.73(dd,j＝9.5,2.7 hz,1h),6.20(d,j＝9.5hz,1h),4.61(d,j＝5.9hz,2h),3.39(s,3h)。
[0605]
实例36. 3-氨基-n-((3-(羟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3
-ꢀ
基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物36)的制备
[0606]
方案30
[0607][0608]
步骤1. 2-(((叔丁氧基羰基)氨基)甲基)烟酸甲酯
[0609]
在室温下向250ml圆底烧瓶中的2-(氨甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(1g，6.02mmol，1当 量)和tea(1826.8mg，18.05mmol，3.0当量)于dcm(30ml)中的混合物中逐份添 加boc2o(1379.0mg，6.32mmol，1.05当量)。将所得溶液在室温下搅拌16小时。用50ml 水稀释所得溶液。用3
×
50ml二氯甲烷萃取所得溶液，经无水硫酸钠干燥并加以浓缩。 这产生1.5g(93.61％)呈固体状的2-([[(叔丁氧基)羰基]氨基]甲基)吡啶-3-甲酸甲酯。lcms: m/z(esi),[m+h]
+
＝267.1。
[0610]
步骤2.((3-(羟甲基)吡啶-2-基)甲基)氨基甲酸叔丁酯
[0611]
在50-ml圆底烧瓶中放置2-([[(叔丁氧基)羰基]氨基]甲基)吡啶-3-甲酸甲酯(100mg， 0.38mmol，1当量)于thf(5ml)中的溶液。在这之后在0℃下逐份添加lialh4(42.8mg， 1.13mmol，3当量)。将所得溶液在0℃下在水/冰浴中搅拌1小时。随后通过添加0.043ml 水和0.172ml naoh(15％水溶液)来淬灭反应。滤出所得固体。浓缩滤液并产生85mg (94.9％)呈固体状的n-[[3-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯。lcms:m/z(esi), [m+h]
+
＝239.2。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.40(9h,s),4.28(2h,d),4.58(2h,d),5.31
ꢀ-
5.33(1h,m)7.00(1h,s),7.29-7.32(1h,m),7.77-7.79(1h,m)。
[0612]
步骤3.(2-(氨甲基)吡啶-3-基)甲醇
[0613]
在10-ml圆底烧瓶中放置n-[[3-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(50mg，0.21 mmol，1当量)、tfa(1ml)于dcm(3ml)中的溶液。将所得溶液在室温下搅拌1小 时。浓缩所得混合物并产生28mg(96.6％)呈固体状的[2-(氨甲基)吡啶-3-基]甲醇tfa盐。 lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝139.3。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ4.25(2h,m)4.58-4.60 (2h,m),7.44(1h,m),7.86-7.88(1h,m),8.25(3h,s),8.54-8.56(1h,m)。
[0614]
步骤4. 3-氨基-n-((3-(羟甲基)吡啶-2-基)甲基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物36)
[0615]
在室温下向50-ml圆底烧瓶中的[2-(氨甲基)吡啶-3-基]甲醇(52.9mg，0.38mmol，2.0 当量)、3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸(60mg， 0.19mmol，1当量)于dmf(15ml)中的混合物中添加hatu(87.4mg，0.23mmol，1.2 当量)和diea(74.3mg，0.57mmol，3.0当量)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。随后 通过添加20ml水来淬灭反应。用3
×
25ml乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层。用1
×ꢀ
10ml饱和盐水洗涤所得混合物。浓缩所得混合物。通过制备型hplc伴随以下条件(柱： xbridge prep c18 obd柱，5μm，19*150mm；流动相a：水(10mmol/l nh4hcoo3+ 0.1％nh3.h2o)，流动相b：acn；流动速率：20ml/min；梯度：30％b到30％b于7min 内；254,220nm；rt：6.35min)来纯化粗产物。这产生20mg(24.09％)呈黄色固体状的 3-氨基-n-[[3-(羟甲基)吡啶-2-基]甲基]-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(1,3-唑-2
-ꢀ
基)吡嗪-2-甲酰胺(化合
d6)δ4.53(d,2h),7.06(d,2h),7.37(q,1h),7.55(s,1h),7.85(s,2h),8.39(s, 1h),9.08(t,1h)。
[0625]
步骤3. 1-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮.
[0626]
在室温下在气氛下向5-溴-1-环丙基-1,2-二氢吡啶-2-酮(100mg，0.47mmol，1当量) 和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷 (177.9mg，0.70mmol，1.50当量)于thf(10ml)中的溶液中添加koac(137.5mg， 1.40mmol，3.00当量)和pd(dppf)cl2ch2cl2(38.1mg，0.05mmol，0.1当量)。将混合物 在80℃下在氮气气氛下搅拌2小时。1-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2
-ꢀ
基)-1,2-二氢吡啶-2-酮于thf(10ml)中的这一所得溶液不经进一步纯化即直接用于下一 步骤。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝262.1。
[0627]
步骤4. 3-氨基-6-(1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-n-[(2,6-二氟苯基)甲基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物38).
[0628]
在氮气气氛下向1-环丙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-二氢吡 啶-2-酮(100mg，0.38mmol，1当量)于thf(10ml)中的溶液中添加3-氨基-6-氯-n-[(2,6
-ꢀ
二氟苯基)甲基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(280.1mg，0.77mmol，2当量)、cs2co
3 (249.5mg，0.77mmol，2.00当量)和pd(dppf)cl2ch2cl2(31.3mg，0.04mmol，0.1当量)。 将混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌2小时并真空浓缩。通过制备型tlc(ch2cl2/meoh 20:1)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-氨基-6-(1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3
-ꢀ
基)-n-[(2,6-二氟苯基)甲基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物38)(20mg，11.25％)。
[0629]
lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝465.2。1h nmr:(300mhz,meod)δ0.93(dd,2h),1.12(m, 2h),2.00(s,1h),4.73(s,2h),6.52(d,1h),7.01(t,2h),7.36(m,1h),7.56(dd,1h),7.84(d, 1h),8.08(d,1h)。
[0630]
实例39. 3-氨基-n-[[2-氟-6-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3
-ꢀ
基)-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物39)的制备
[0631]
方案32
[0632][0633]
步骤1. 2-氟-6-(吗啉-4-基)苯甲腈
[0634]
在室温下向2,6-二氟苯甲腈(1000mg，7.19mmol，1当量)和吗啉(939.5mg，10.78 mmol，1.5当量)于dmso(10ml)中的搅拌混合物中逐份添加diea(1858.2mg，14.38 mmol，2.00当量)。将所得混合物在80℃下在空气气氛下搅拌2.5小时。用水(200ml) 稀释所得混合物。用etoac(2
×
300ml)萃取所得混合物。用水(2
×
100ml)洗涤经合 并的有机层，经无水na2so4干燥。在过滤后，减压浓缩滤液，得到呈白色固体状的2-氟-6-(吗 啉-4-基)苯甲腈(637mg，42.97％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝207.0。1h nmr(400mhz, 氯仿-d)δ3.21-3.28
(m,4h),3.85-3.92(m,4h),6.78(dt,j＝8.4,4.2hz,2h),7.47(td,j＝ 8.4,6.6hz,1h)。
[0635]
步骤2. 1-[2-氟-6-(吗啉-4-基)苯基]甲胺
[0636]
在室温下向2-氟-6-(吗啉-4-基)苯甲腈(200mg，0.97mmol，1当量)于meoh中的溶 液中添加雷尼镍(166.2mg，1.94mmol，2当量)。将所得混合物在室温下在氢气气氛下搅 拌1.5小时。过滤所得混合物，用meoh(2
×
10ml)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到呈 白色油状的1-[2-氟-6-(吗啉-4-基)苯基]甲胺(150mg，73.56％)，其不经进一步纯化即直接 用于下一步骤。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝211.2。
[0637]
步骤3. 3-氨基-n-[[2-氟-6-(吗啉-4-基)苯基]甲基]-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物39)
[0638]
在室温下在空气气氛下向3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(1,3-唑-2
-ꢀ
基)吡嗪-2-甲酸(200mg，0.64mmol，1当量)和1-[2-氟-6-(吗啉-4-基)苯基]甲胺(134.2mg， 0.64mmol，1当量)于dmf(10ml)中的搅拌混合物中逐份添加t3p(812.5mg，2.55mmol， 4当量)和diea(247.5mg，1.92mmol，3当量)。将所得混合物在室温下在空气气氛下 搅拌2小时。将所得混合物倒入水(30ml)中。通过过滤收集所得固体并用meoh(10ml) 制成浆液。通过过滤收集所得固体并减压干燥，得到呈黄色固体状的3-氨基-n-[[2-氟-6-(吗 啉-4-基)苯基]甲基]-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺 (化合物39)(120mg，37.18％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝506.1。1h nmr(400mhz, dmso-d6)δ2.88(t,j＝4.5hz,4h),3.34(s,3h),3.64(t,j＝4.5hz,4h),4.72(d,j＝5.8hz, 2h),6.32(d,j＝9.4hz,1h),7.00(dd,j＝9.8,8.4hz,1h),7.07(d,j＝8.1hz,1h),7.29～7.43 (m,3h),7.83(s,2h),7.97(d,j＝2.6hz,1h),8.30(d,j＝0.8hz,1h),9.14(t,j＝5.8hz,1h)。
[0639]
实例40. 3-氨基-n-(1-(2,6-二氟苯基)乙基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物40)的制备
[0640]
方案33
[0641][0642]
步骤1. 3-氨基-n-[1-(2,6-二氟苯基)乙基]-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺.
[0643]
在室温下在空气气氛下向3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(1,3-唑-2
-ꢀ
基)吡嗪-2-甲酸(100mg，0.32mmol，1当量)、t3p(242.7mg，0.76mmol，2.39当
3-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物41)
[0652]
在50-ml圆底烧瓶中放置5-溴-1-(2-羟乙基)-1,2-二氢吡啶-2-酮(298.1mg，1.37mmol， 5当量)、4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂 环戊烷(416.6mg，1.64mmol，6当量)、pd(dppf)cl2(120.0mg，0.16mmol，0.60当量)、 koac(80.5mg，0.82mmol，3当量)、二烷(15ml)。将所得溶液在80℃下在油浴中 搅拌2小时。所得混合物直接用于下一步骤。向这一混合物中添加3-氨基-6-氯-n-[(2,6-二 氟苯基)甲基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(100mg，0.27mmol，1当量)、pd(dppf)cl
2 (100.0mg，0.14mmol，0.5当量)、k3po4(348.2mg，1.64mmol，6.00当量)、二烷(15 ml)和水(10ml)。使所得溶液在搅拌下在n2气氛下在80℃下在油浴中再反应16小时。 浓缩所得混合物。用3
×
30ml乙酸乙酯萃取所得溶液。浓缩有机层。通过制备型hplc 伴随以下条件(柱：xbridge prep c18 obd柱，5μm，30*150mm；流动相a：水(10mmol/lnh4hco3)，流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：18％b到42％b于7min内； 254,220nm；rt：6.42min)来纯化粗产物。这产生呈黄色固体状的3-氨基-n-[(2,6-二氟苯 基)甲基]-6-[1-(2-羟乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合 物41)(20mg，15.3％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝469.2。1hnmr(300mhz,dmso-d6) δ3.61-3.63(2h,m),3.91-3.94(2h,m),4.60(2h,d),4.86-4.89(2h,m),6.32-6.35(1h,m), 7.04-7.12(2h,m),7.34-7.39(3h,m),7.40-7.41(2h,m),7.45-7.48(1h,m),8.28(1h,s), 9.09-9.11(1h,m)。
[0653]
实例42. 3-氨基-n-[(2,6-二氟苯基)甲基]-5-(1,3-唑-2-基)-6-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-氧 代-1,6-二氢吡啶-3-基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物42)的制备
[0654]
方案35
[0655][0656]
步骤1. 5-溴-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮
[0657]
在室温下在空气气氛下向5-溴-1,2-二氢吡啶-2-酮(200mg，1.15mmol，1当量)和 3-溴氧杂环丁烷(629.8mg，4.60mmol，4当量)于dmf(10ml)中的搅拌混合物中逐 份添加k2co3(476.6mg，3.45mmol，3当量)。将所得混合物在100℃下在空气气氛下搅 拌3小时。将所得混合物倒入水中。用ch2cl2(2
×
100ml)萃取所得混合物。用水(1
×ꢀ
30ml)洗涤经合并的有机层，经无水na2so4干燥。在过滤后，减压浓缩滤液。通过硅胶 柱色谱纯化残余物，用pe/etoac(10:1)洗脱，得到呈白色固体状的5-溴-1-(氧杂环丁烷
ꢀ-
3-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮(120mg，45.38％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝230.0。1h nmr (400mhz,氯仿-d)δ4.66-4.74(m,2h),4.96(ddd,j＝7.3,6.2,1.0hz,2h),5.55(tt,j＝6.3, 5.3hz,1h),6.71(dd,j＝8.8,0.7hz,1h),7.67(dd,j＝8.7,2.5hz,1h),8.11(dd,j＝2.6,0.7 hz,1h)。
[0658]
步骤2. 1-(氧杂环丁烷-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮
[0659]
在室温下在氮气气氛下向5-溴-1-(氧杂环丁烷-3-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮
(230mg，1.00 mmol，1当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二 氧杂硼杂环戊烷(507.7mg，2.00mmol，2当量)于thf(7ml)的搅拌混合物中逐份添 加koac(294.3mg，3.00mmol，3当量)和pd(dppf)cl2(146.3mg，0.20mmol，0.2当量)。 将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌3小时。所得混合物不经进一步纯化即直接用于 下一步骤。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝278.2。
[0660]
步骤3. 3-氨基-n-[(2,6-二氟苯基)甲基]-5-(1,3-唑-2-基)-6-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物42)
[0661]
在室温下在氮气气氛下向3-氨基-6-氯-n-[(2,6-二氟苯基)甲基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪
ꢀ-
2-甲酰胺(200mg，0.55mmol，1当量)和1-(氧杂环丁烷-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2
-ꢀ
二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮(151.6mg，0.55mmol，1当量)于thf(20ml) 中的搅拌溶液/混合物中逐份添加pd(dppf)cl2(80.0mg，0.11mmol，0.20当量)和cs2co
3 (534.5mg，1.64mmol，3.00当量)。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅拌3小时。通 过制备型hplc伴随以下条件(柱：xbridge prep obd c18柱30～150mm 5μm；流动相a： 水(0.05％nh3h2o)，流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：25％b到50％b 于7min内；254/220nm；rt：5.20min)来纯化粗产物，得到呈黄色固体状的3-氨基-n-[(2,6
-ꢀ
二氟苯基)甲基]-5-(1,3-唑-2-基)-6-[1-(氧杂环丁烷-3-基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]吡嗪
ꢀ-
2-甲酰胺(5mg，1.90％)(化合物42)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝481.2。1h nmr(300mhz, dmso-d6)δ4.58(d,j＝5.8hz,2h),4.66(t,j＝7.0hz,2h),4.83(t,j＝7.4hz,2h),5.56(p,j ＝7.3hz,1h),6.37(d,j＝9.4hz,1h),7.07(t,j＝8.0hz,2h),7.28～7.45(m,2h),7.60(dd,j ＝9.4,2.5hz,1h),7.75(s,2h),7.96(d,j＝2.5hz,1h),8.29(d,j＝0.8hz,1h),9.11(t,j＝5.9 hz,1h)。
[0662]
实例45. 3-氨基-6-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)-n-[(1,3-噻唑-4-基)甲基]吡 嗪-2-甲酰胺(化合物45)的制备
[0663]
方案36
[0664][0665]
步骤1. 3-氨基-6-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯
[0666]
在室温下在氮气气氛下向3-氨基-6-氯-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(1200mg， 4.71mmol，1当量)和6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑[1,2-a]吡啶 (1725.6mg，7.07mmol，1.50当量)于二烷(20ml)和水(2ml)中的搅拌混合物中逐 份添加pd(dppf)cl2(689.7mg，0.94mmol，0.2当量)和cs2co3(3071.0mg，9.43mmol， 2当量)。将所得混合物在90℃下搅拌过夜。使混合物冷却到室温。过滤所得混合物，用 dcm(3
×
10ml)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用ch2cl2/meoh (50:1)洗脱，得到呈黄色固体状的3-氨基-6-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2
-ꢀ
甲酸甲酯(1200mg，75.71％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝337。1h nmr(dmso-d6,400 mhz)δ3.9(3h,s),7.1(1h,dd,j＝9.4,1.8hz),7.4(1h,s),7.5(1h,d,j＝9.3hz),7.6(1h,d, j＝1.2hz),7.7(2h,s),8.0(1h,s),8.3(1h,s),8.7(1h,t,j＝1.4hz)
[0667]
步骤2. 3-氨基-6-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸
[0668]
在室温下在空气气氛下向3-氨基-6-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲 酸甲酯(2.5g，7.4mmol，1当量)于thf(30ml)中的搅拌溶液中逐份添加lioh(0.2 g，8.4mmol，1.12当量)和h2o(5ml)。将所得混合物在室温下再搅拌4小时并用1n hcl 水溶液酸化到ph＝6，通过过滤收集所得固体并真空干燥，得到呈黄色固体状的3-氨基-6-[咪 唑[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸(2g，83.5％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝323.2。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ3.9(3h,s),7.1(1h,dd,j＝9.4,1.8hz),7.4(1h,s), 7.5(1h,d,j＝9.3hz),7.6(1h,d,j＝1.2hz),7.7(2h,s),8.0(1h,s),8.3(1h,s),8.7(1h,t,j ＝1.4hz)。
[0669]
步骤3. 3-氨基-6-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)-n-[(1,3-噻唑-4-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物45)
[0670]
在室温下在空气气氛下向3-氨基-6-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲 酸(100mg，0.31mmol，1当量)和1-(1,3-噻唑-4-基)甲胺(70.9mg，0.6mmol，2.0当量) 于dmf(3ml)中的搅拌混合物中逐份添加hatu(471.9mg，1.2mmol，4.0当量)和 diea(160.4mg，1.2mmol，4.0当量)。将所得混合物在室温下再搅拌60min。将所得混 合物倒入水(30ml)中，通过过滤收集所得固体并用meoh(16ml)制成浆液，通过过 滤收集所得固体并真空干燥，得到呈黄色固体状的3-氨基-6-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3
-ꢀ
唑-2-基)-n-[(1,3-噻唑-4-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物45)(43mg，32.8％)。lcms:m/z (esi),[m+h]
+
＝419.2。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ2.6(3h,s),4.6(2h,d,j＝6.2hz), 7.2(1h,s),7.3-7.4(2h,m),7.6(1h,d,j＝9.3hz),7.8(1h,s),8.0(1h,s),8.0(1h,s),8.3 (1h,s),8.9(1h,s),9.3(1h,t,j＝6.1hz)。
[0671]
使用化合物45中所述的方法制备下表中列出的化合物。
[0672]
[0673][0674]
实例46. 3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-n-((3-(甲氨基)吡啶-2-基)甲 基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物46)的制备
[0675]
方案37
[0676][0677]
步骤1. 2-氰基-3-(甲氨基)吡啶(3-(methylamino)picolinonitrile)
[0678]
在室温下向3-氟吡啶-2-甲腈(500mg，4.09mmol，1当量)于thf(20ml)中的溶液 中添加甲胺(190.8mg，6.14mmol，1.50当量)。将所得混合物在50℃下搅拌3小时。通 过在室温下添加水(10ml)来淬灭反应。通过过滤收集沉淀固体并减压干燥，得到呈白 色固体状的3-(甲氨基)吡啶-2-甲腈(300mg，55.02％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝134.0。
[0679]
步骤2. 2-(氨甲基)-n-甲基吡啶-3-胺
[0680]
在室温下在氮气气氛下向3-(甲氨基)吡啶-2-甲腈(100mg，0.75mmol，1当量)于thf (15ml)中的搅拌溶液中逐份添加雷尼镍(128.7mg，1.50mmol，2.00当量)。将所得混 合物在室温下在氢气气氛下搅拌5小时。过滤所得混合物，用meoh(20ml)洗涤滤饼。 减压浓缩滤液，得到呈棕色半固体状的2-(氨甲基)-n-甲基吡啶-3-胺(90mg，87.35％)。 lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝138.0。
[0681]
步骤3. 3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-n-((3-(甲氨基)吡啶-2-基)甲基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物46)
[0682]
在室温下向3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸 (70mg，0.22mmol，1当量)和2-(氨甲基)-n-甲基吡啶-3-胺(36.8mg，0.27mmol，1.20 当量)于dmf(10ml)中的搅拌混合物中逐份添加diea(86.6mg，0.67mmol，3当量) 和t3p(142.2mg，0.45mmol，2当量)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。在室温下用 水(40ml)淬灭反应。通过过滤收集沉淀固体并用水(10ml)洗涤。产物溶解度较差并 通过用dmf(5ml)湿磨来纯化。通过过滤收集所得黄色固体，用甲醇(10ml)洗涤并 在红外光下干燥，得到呈黄色固体状的3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3
-ꢀ
基)-n-[[3-(甲氨
基)吡啶-2-基]甲基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物46)(20mg， 19.46％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝433.2，1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ2.74(d,j＝4.5 hz,3h),3.47(s,3h),4.46(d,j＝5.3hz,2h),5.68(d,j＝5.0hz,1h),6.33(d,j＝9.4hz,1h), 6.88(d,j＝7.9hz,1h),7.13(dd,j＝8.0,4.8hz,1h),7.30-7.47(m,2h),7.69-7.90(m,3h), 8.01(d,j＝2.6hz,1h),8.29(s,1h),9.40(d,j＝5.4hz,1h)。
[0683]
实例47. 3-氨基-6-(1h-1,3-苯并二唑-5-基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-(1,3-唑-2-基)吡 嗪-2-甲酰胺(化合物47)的制备
[0684]
方案38
[0685][0686]
步骤1. 3-氨基-6-氯-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺
[0687]
在室温下在空气气氛下向3-氨基-6-氯-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸(2000mg，8.31 mmol，1当量)和1-(3-氟吡啶-2-基)甲胺(1572.7mg，12.47mmol，1.5当量)于dmf(20 ml)中的搅拌混合物中逐份添加diea(4297.4mg，33.25mmol，4当量)和t3p(10579.6 mg，33.25mmol，4当量)。将所得混合物在室温下在空气气氛下搅拌1小时。将所得混合 物倒入水中。通过过滤收集所得固体并在红外灯下干燥，得到呈黄绿色固体状的3-氨基-6
-ꢀ
氯-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(2.2g，75.89％)。lcms:m/z (esi),[m+h]
+
＝349.1。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ4.68(dd,j＝5.7,1.7hz,2h),7.43(dt, j＝8.6,4.4hz,1h),7.59(s,1h),7.73(ddd,j＝10.0,8.4,1.3hz,1h),7.92(s,2h),8.38～8.46 (m,2h),9.17(t,j＝5.7hz,1h)。
[0688]
步骤2. 3-氨基-6-(1h-1,3-苯并二唑-5-基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物47).
[0689]
在n2下向3-氨基-6-氯-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(100 mg，0.29mmol，1当量)和5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-1,3-苯并 二唑(140.0mg，0.57mmol，2当量)于1,4-二烷(10ml)和h2o(1ml)中的溶液 中添加cs2co3(186.9mg，0.57mmol，2当量)和pd(dppf)cl2(21.0mg，0.03mmol，0.1 当量)。将所得混合物在90℃下在氮气气氛下搅拌24小时并真空浓缩。通过制备型hplc 伴随以下条件(柱：xbridge prep obd c18柱30
×
150mm 5μm；流动相a：水(0.05％nh
3 h2o)，流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：21％b到31％b于7min内；254/220 nm；rt：6.45min)来纯化粗产物，得到呈黄色固体状的3-氨基-6-(1h-1,3-苯并二唑-5
-ꢀ
基)-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物47)(12mg，16.20％)。 lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝431.1。1h nmr:(300mhz,dmso-d6)δ4.73(m,2h),7.23(dd, 1h),7.34(s,1h),7.41(dt,1h),7.55(d,1h),7.72(m,4h),8.19(s,1h),8.30(s,1h),8.38(dt, 1h),9.31
(t,1h),13.12(s,1h)。
[0690]
使用化合物47中所述的方法制备下表中列出的化合物。
[0691][0692]
实例48. 5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(4-氟苯基)-n4-(2-((3-氟吡啶-2-基)氨基)乙基)嘧啶
ꢀ-
2,4-二胺(化合物48)的制备
[0693]
方案39
[0694][0695]
步骤1. 6-(氨甲基)吡啶-2-胺
[0696]
在室温下向6-氨基吡啶-2-甲腈(100mg，0.8mmol，1当量)和雷尼镍(21.6mg，0.3 mmol，0.3当量)于thf(10ml)的混合物中逐滴添加nh4oh(1ml)。在室温下在氢 气气氛下将所得混合物再搅拌40min。过滤所得混合物并减压浓缩滤液，得到呈浅棕色油 状的6-(氨甲基)吡啶-2-胺(80mg，77.4％)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。lcms: m/z(esi),[m+h]
+
＝124.3。
[0697]
步骤2. 3-氨基-n-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-6-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物48)
[0698]
在室温下在空气气氛下向3-氨基-6-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲 酸(100mg，0.3mmol，1当量)和6-(氨甲基)吡啶-2-胺(76.4mg，0.6mmol，2.0当量) 于dmf(3ml)中的搅拌溶液/混合物中逐滴/逐份添加hatu(471.9mg，1.2mmol，4.0 当量)和diea(160.4mg，1.2mmol，4.0当量)。将所得混合物在室温下再搅拌30min。 将所得混合物逐滴于水中。过滤所得混合物，用水(3
×
10ml)洗涤滤饼。从dcm/meoh (5:1 6ml)中再结晶粗产物，得到呈黄色固体状的3-氨基-n-[(6-氨基吡啶-2-基)甲基]-6-[咪 唑[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物48)(89mg，66.1％)。lcms: m/z
(esi),[m+h]
+
＝428.1。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ4.4(2h,d,j＝6.1hz),5.9(2h, d,j＝6.0hz),6.3(1h,d,j＝8.1hz),6.4(1h,d,j＝7.2hz),7.2(1h,dd,j＝9.4,1.8hz),7.3 (1h,t,j＝7.8hz),7.4(1h,s),7.5(1h,d,j＝9.4hz),7.6(1h,d,j＝1.3hz),7.9(3h,s),8.3 (1h,s),8.8(1h,t,j＝1.4hz),9.3(1h,t,j＝6.2hz)
[0699]
实例49. 3-氨基-n-((6-氨基-3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3
-ꢀ
基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物49)的制备
[0700]
方案40
[0701][0702]
步骤1.(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
[0703]
在室温下在氮气气氛下向6-溴-5-氟吡啶-2-胺(19mg，0.10mmol，1当量)、na2co
3 (42.2mg，0.40mmol，4当量)和叔丁基n-[(三氟甲硼烷基)甲基]氨基甲酸钾(70.7mg， 0.30mmol，3当量)于甲苯(20ml)和水(3ml)中的搅拌混合物中逐份添加2-双环己 基膦基-2',6'-二甲氧基联苯(s-phos)(12.3mg，0.03mmol，0.3当量)和pd(aco)2(6.7mg， 0.03mmol，0.3当量)。将所得混合物在100℃下在氮气气氛下搅拌过夜。将所得混合物减 压浓缩。通过制备型tlc(ch2cl2/meoh 30:1)来纯化残余物，得到呈棕色固体状的n-[(6
-ꢀ
氨基-3-氟吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(130mg，41.17％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝ 242.1。
[0704]
步骤2. 6-(氨甲基)-5-氟吡啶-2-胺
[0705]
在室温下向n-[(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(120mg，0.50mmol，1 当量)于dcm(5ml)中的搅拌溶液中逐滴添加于1,4-二烷(362.7mg，9.95mmol， 20当量)中的hcl(气体)。将所得混合物在室温下在空气气氛下搅拌3小时。浓缩所得 混合物，得到呈灰白色固体状的6-(氨甲基)-5-氟吡啶-2-胺(100mg，142.44％)，其不经纯 化即用于下一步骤。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ3.98(d,j＝5.8hz,2h),6.64(dd,j＝9.1, 3.3hz,1h),7.53(t,j＝9.1hz,1h)。
[0706]
步骤3. 3-氨基-n-((6-氨基-3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物49)
[0707]
在室温下向3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸 (90mg，0.29mmol，1当量)、6-(氨甲基)-5-氟吡啶-2-胺(61.2mg，0.43mmol，1.51当量) 和diea(149.3mg，1.15mmol，4.02当量)于dmf(10ml)中的搅拌混合物中逐滴添 加t3p(182.8mg，0.57mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。通过在室 温下添加水(40ml)来淬灭反应。通过过滤收集沉淀固体并用甲醇(20ml)洗涤，得到 呈黄色固体状的3-氨基-n-[(6-氨基-3-氟吡啶-2-基)甲基]-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3
-ꢀ
基)-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物49)(30mg，15.95％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝437.2。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ3.48(s,3h),4.50(dd,j＝5.8,2.1hz,
2h),5.85(s, 2h),6.20-6.47(m,2h),7.20-7.49(m,3h),7.81(s,2h),8.05(d,j＝2.6hz,1h),8.31(d,j＝ 0.8hz,1h),9.09(t,j＝5.8hz,1h)。
[0708]
实例50. 3-氨基-n-[[3-氟-6-(甲氨基)吡啶-2-基]甲基]-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3
-ꢀ
基)-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物50)的制备
[0709]
方案41
[0710][0711]
步骤1. 6-溴-5-氟-n-甲基吡啶-2-胺
[0712]
在室温下在空气气氛下向(乙酰氧基)乙酸铜(1.64g，9.03mmol，2.5当量)和甲基硼 酸(540.6mg，9.03mmol，2.5当量)于二烷(30ml)中的搅拌混合物中逐份添加吡啶 (1g，12.64mmol，3.5当量)和6-溴-5-氟吡啶-2-胺(690mg，3.61mmol，1当量)。将所 得混合物在100℃下在空气气氛下搅拌3小时。过滤所得混合物，用dcm(2
×
30ml) 洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过制备型tlc(pe/etoac 4:1)来纯化残余物，得到呈棕色 固体状的6-溴-5-氟-n-甲基吡啶-2-胺(120mg，16.20％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝ 205.1,207.1。
[0713]
步骤2. (3-氟-6-(甲氨基)吡啶-2-基)甲基氨基甲酸叔丁酯
[0714]
在室温下在氮气气氛下向叔丁基n-[(三氟甲硼烷基)甲基]氨基甲酸钾(346.9mg，1.46 mmol，3当量)和6-溴-5-氟-n-甲基吡啶-2-胺(100mg，0.49mmol，1当量)于甲苯(20 ml)和水(3ml)中的搅拌混合物中逐份添加s-phos(60.1mg，0.15mmol，0.3当量)、 pd(aco)2(32.9mg，0.15mmol，0.3当量)和na2co3(206.8mg，1.95mmol，4.00当量)。 将所得混合物在95℃下在氮气气氛下搅拌2小时。将所得混合物减压浓缩。通过制备型 tlc(ch2cl2/meoh 30:1)来纯化残余物，得到呈棕色固体状的n-[[3-氟-6-(甲氨基)吡啶-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(90mg，72.28％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝256.3。
[0715]
步骤3. 6-(氨甲基)-5-氟-n-甲基吡啶-2-胺
[0716]
在室温下向n-[[3-氟-6-(甲氨基)吡啶-2-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.31mmol， 1当量)于dcm(5ml)中的搅拌溶液中逐滴添加hcl(6m)(228.9mg，6.28mmol，20.03 当量)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。将所得混合物减压浓缩，得到呈灰白色固体 状的6-(氨甲基)-5-氟-n-甲基吡啶-2-胺(45mg，98.71％)。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ, 2.82(d,j＝2.5hz,3h),4.02(dd,j＝5.9,2.2hz,2h),6.49(d,j＝9.6hz,1h),7.40(t,j＝8.3 hz,1h)。
[0717]
步骤4. 3-氨基-n-((3-氟-6-(甲氨基)吡啶-2-基)甲基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物50)
[0718]
在室温下向3-氨基-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸 (70mg，0.22mmol，1当量)和6-(氨甲基)-5-氟-n-甲基吡啶-2-胺(38.1mg，0.25mmol， 1.10当量)于dmf(10ml)中的搅拌混合物中逐滴添加diea(86.6mg，0.67mmol，3 当量)和(3h3)膦(17.9mg，0.45mmol，2.00当量)50％的ea溶液。将所得混合物在室 温下在空气气氛下搅拌3小时。在室温下用水淬灭反应。通过过滤收集沉淀固体并用meoh (20ml)
洗涤，得到呈黄色固体状的3-氨基-n-[[3-氟-6-(甲氨基)吡啶-2-基]甲基]-6-(1-甲基
ꢀ-
6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物50)(25mg，24.59％)。 lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝451.2。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ2.63(d,j＝4.7hz,3h), 3.43(s,3h),4.51(dd,j＝5.3,2.1hz,2h),6.21-6.42(m,2h),6.49(p,j＝4.5,4.0hz,1h), 7.22-7.46(m,3h),7.82(s,2h),7.95(d,j＝2.6hz,1h),8.28(d,j＝0.8hz,1h),9.21(t,j＝ 5.2hz,1h)。
[0719]
实例52. 3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-n-(4-氟-2-甲氧基苯甲基)-5-(4-氟苯基)吡嗪-2
-ꢀ
甲酰胺(化合物52)的制备
[0720]
方案42
[0721][0722]
步骤1.3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-n-(4-氟-2-甲氧基苯甲基)-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物52)的制备
[0723]
在20℃下向3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酸(0.05g，0.15 mmol)、(4-氟-2-甲氧基苯基)甲胺(0.03g，0.22mmol)于dmf(5ml)中的混合物添加 diea(0.06g，0.44mmol)和hatu(0.06g，0.15mmol)。随后将混合物在这一温度下 搅拌1小时。lcms显示反应完成。随后浓缩混合物并将残余物倒入水中，并随后用ea (2
×
25ml)萃取。随后用rp-c18纯化有机溶液，加以浓缩，得到呈白色固体状的产物3
-ꢀ
氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-n-(4-氟-2-甲氧基苯甲基)-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物 52)(0.04g，产率：56.9％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝476.1。1h nmr(500mhz,dmso-d6) δppm 2.3(s,6h),3.9(s,3h),4.5(d,j＝6.3hz,2h),6.7(td,j＝8.4,2.4hz,1h),6.9(d,j＝ 11.2hz,1h),7.0(s,2h),7.2-7.2(m,3h),7.4(dd,j＝8.8,5.7hz,2h),9.1(t,j＝6.3hz, 1h)。
[0724]
使用化合物52中所述的方法制备下表中列出的化合物。
[0725][0726][0727]
实例56. 3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-n-(2-甲氧基苯甲基)-5-(1h-吡唑-1-基)吡嗪-2
-ꢀ
甲酰胺(化合物56)的制备
[0728]
方案43
[0729][0730]
步骤1. 3-氨基-5,6-二氯吡嗪-2-甲酸的制备
[0731]
在25℃下向3-氨基-5,6-二氯吡嗪-2-甲酸甲酯(3.6g，16.29mmol)于meoh(20ml) 中的搅拌溶液中添加naoh(1.3g，32.58mmol)。随后将混合物在这一温度下搅拌16小时。 lcms显示反应完成。随后浓缩混合物并将残余物倒入水中，并随后用ea(2
×
25ml) 萃取。随后浓缩有机溶液，得到呈黄色固体状的粗产物3-氨基-5,6-二氯吡嗪-2-甲酸(2.6g， 产率：77.1％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝208.1。
[0732]
步骤2. 5-((3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧基)-3-氨基-6-氯-n-(2-甲氧基苯甲基)吡嗪-2-甲酰胺的制备
[0733]
在20℃下向3-氨基-5,6-二氯吡嗪-2-甲酸(2.5g，12.08mmol)、(2-甲氧基苯基)甲胺(1.99 g，14.5mmol)于dmf(20ml)中的混合物中添加diea(4.67g，36.24mmol)和hatu (4.59g，12.08mmol)。随后将混合物在这一温度下搅拌1小时。lcms显示反应完成。随 后浓
缩混合物并将残余物倒入水中，并随后用ea(2
×
25ml)萃取。随后用硅胶色谱纯 化有机溶液并浓缩，得到呈白色固体状的产物5-((3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧 基)-3-氨基-6-氯-n-(2-甲氧基苯甲基)吡嗪-2-甲酰胺(5g，产率：97.1％)。lcms:m/z(esi), [m+h]
+
＝427.2。
[0734]
步骤3. 3-氨基-6-氯-n-(2-甲氧基苯甲基)-5-(1h-吡唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备
[0735]
在110℃下向5-((3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧基)-3-氨基-6-氯-n-(2-甲氧基苯甲 基)吡嗪-2-甲酰胺(0.2g，0.47mmol)于dmf(5ml)中的搅拌溶液中添加1h-吡唑(0.05 g，0.7mmol)和k2co3(0.33g，2.35mmol)。随后将混合物在110℃下搅拌3小时。lcms 显示反应完成。随后浓缩混合物并将残余物倒入水中，并随后用ea(2
×
25ml)萃取。 随后用硅胶色谱纯化有机溶液并浓缩，得到呈白色固体状的产物3-氨基-6-氯-n-(2-甲氧基 苯甲基)-5-(1h-吡唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺(0.14g，产率：83.3％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝359.1。
[0736]
步骤4. 3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-n-(2-甲氧基苯甲基)-5-(1h-吡唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物56)的制备
[0737]
在120℃下向3-氨基-6-氯-n-(2-甲氧基苯甲基)-5-(1h-吡唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺(0.07g， 0.2mmol)、(2-甲氧基苯基)甲胺(0.07g，0.29mmol)于二烷(10ml)的混合物中添加 k3po4(0.12g，0.59mmol)和pd2dba3(0.02g，0.02mmol)。随后将混合物在这一温度下 搅拌0.5小时。.lcms显示反应完成。随后浓缩混合物并将残余物倒入水中，并随后用 ea(2
×
25ml)萃取。随后浓缩有机溶液并用rp-c18纯化，得到呈白色固体状的产物3
-ꢀ
氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-n-(2-甲氧基苯甲基)-5-(1h-吡唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物 56)(0.017g，产率：20.3％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝429.5。1h nmr(500mhz, dmso-d6)δppm 2.3(s,6h),2.7-2.8(m,2h),3.5(br d,j＝6.0hz,2h),3.7(s,3h),5.6-5.7 (m,1h),6.3(br s,2h),6.6(s,2h)6.7-6.9(m,3h),7.0(br t,j＝8.7hz,2h),7.2(br t,j＝7.1 hz,3h)。
[0738]
实例57. 3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-n-(2-甲氧基苯甲基)-5-(1h-吡唑-1-基)吡嗪-2
-ꢀ
甲酰胺(化合物57)的制备
[0739]
方案44
[0740][0741]
步骤1. 2-氰基-3-(二氟甲氧基)吡啶的制备
[0742]
在-78℃下向2-氰基-3-羟基吡啶(2.2g，18.33mmol)于acn(10ml)和水中的搅拌 溶液中添加二甲基(溴二氟甲基)膦酸酯(8.72g，36.66mmol)和koh(3.08g，54.99mmol)。 随后将混合物在-78℃下搅拌16小时。lcms显示反应完成。添加水并用ea萃取，并加 以浓缩，得到深色油状物2-氰基-3-(二氟甲氧基)吡啶。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝171.4。
[0743]
步骤2.(3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)甲胺的制备
[0744]
在0℃下向2-氰基-3-(二氟甲氧基)吡啶(1.5g，8.82mmol)于thf(20ml)中的搅 拌溶液中添加lialh4(0.5g，13.23mmol)。随后将混合物在0℃下搅拌1小时。lcms显 示所需产物。添加水并用ea萃取。浓缩得到黄色油状物。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝175.1。
[0745]
步骤3. 3-氨基-n-((3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物57)的制备
[0746]
在20℃下向3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酸(0.03g，0.09 mmol)、(3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)甲胺(0.02g，0.13mmol)于dmf(5ml)中的混合 物中添加diea(0.03g，0.27mmol)和hatu(0.03g，0.09mmol)。随后将混合物在这 一温度下搅拌1小时。lcms显示反应完成。随后浓缩混合物并将残余物倒入水中，并随 后用ea(2
×
25ml)萃取。随后用rp-c18纯化有机溶液，加以浓缩得到呈白色固体状的 产物3-氨基-n-((3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)吡嗪
ꢀ-
2-甲酰胺(化合物57)(0.03g，产率：68.4％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝495.6。1h nmr (500mhz,dmso-d6)δppm 2.3(s,6h),4.7(d,j＝6.0hz,2h),7.0(s,2h),7.2-7.3(m,3h), 7.3-7.5(m,4h),7.7(d,j＝8.5hz,1h),8.4(d,j＝3.5hz,1h),9.2(t,j＝5.7hz,1h)。
[0747]
实例58. 3-氨基-n-((3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-5-(4-氟苯基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,6
-ꢀ
二氢吡啶-3-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物58)的制备
[0748]
方案45
[0749][0750]
步骤1. 3-氨基-6-氯-n-((3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺的制备
[0751]
在20℃下向3-氨基-6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酸(0.12g，0.45mmol)、(3-(二氟甲氧 基)吡啶-2-基)甲胺(0.08g，0.45mmol)于dmf(5ml)中的混合物中添加diea(0.17g， 1.35mmol)和hatu(0.17g，0.45mmol)。随后将混合物在这一温度下搅拌1小时。lcms 显示反应完成。随后浓缩混合物并将残余物倒入水中，并随后用ea(2
×
25ml)萃取。 随后用rp-c18纯化有机溶液，加以浓缩得到呈白色固体状的产物3-氨基-6-氯-n-((3-(二氟 甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺(0.07g，产率：36.8％)。lcms:m/z (esi),[m+h]
+
＝424.2。
[0752]
步骤2. 3-氨基-n-((3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-5-(4-氟苯基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物58)的制备
[0753]
在120℃下向3-氨基-6-氯-n-((3-(二氟甲氧基)吡啶-2-基)甲基)-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酰 胺(0.06g，0.14mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)
-ꢀ
酮(0.05g，0.21mmol)于二烷(3ml)中的混合物中添加k3po4(0.09g，0.43mmol) 和pd2dba3(0.01g，0.01mmol)。随后将混合物在这一温度下搅拌0.5小时。lcms显示反 应完成。随后浓缩混合物并将残余物倒入水中，并随后用ea(2
×
25ml)萃
取。随后浓 缩有机溶液并用rp-c18纯化，得到呈白色固体状的产物3-氨基-n-((3-(二氟甲氧基)吡啶-2
-ꢀ
基)甲基)-5-(4-氟苯基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物58) (0.025g，产率：35.5％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝497.2。1h nmr(500mhz,dmso-d6) δppm 3.4(s,3h),4.7(d,j＝5.7hz,2h),6.2(d,j＝9.5hz,1h),7.1(dd,j＝9.5,2.5hz,1h), 7.2-7.3(m,3h),7.4(s,1h),7.4(dd,j＝8.5,4.7hz,1h),7.5-7.6(m,3h),7.7(d,j＝8.2hz, 1h),8.0(d,j＝2.5hz,1h),8.4(d,j＝4.4hz,1h),9.2(t,j＝6.0hz,1h)。
[0754]
实例59. 3-氨基-n-(2-(二氟甲氧基)苯基)-5-(3-甲基-1h-吡唑-1-基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物59)的制备
[0755]
方案46
[0756][0757]
步骤1. 3-氨基-6-氯-n-(2-(二氟甲氧基)苯基)-5-(3-甲基-1h-吡唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备
[0758]
在20℃下向3-氨基-6-氯-5-(3-甲基-1h-吡唑-1-基)吡嗪-2-甲酸(0.1g，0.4mmol)、2-(二 氟甲氧基)苯胺(0.1g，0.59mmol)于dmf(5ml)中的混合物中添加diea(0.15g，1.19 mmol)和hatu(0.15g，0.4mmol)。随后将混合物在这一温度下搅拌1小时。lcms 显示反应完成。随后浓缩混合物并将残余物倒入水中，并随后用ea(2
×
25ml)萃取。 随后用rp-c18纯化有机溶液，加以浓缩得到呈白色固体状的产物3-氨基-6-氯-n-(2-(二氟甲 氧基)苯基)-5-(3-甲基-1h-吡唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺(0.05g，产率：30.7％)。lcms:m/z(esi), [m+h]
+
＝413.4。
[0759]
步骤2. 3-氨基-n-(2-(二氟甲氧基)苯基)-5-(3-甲基-1h-吡唑-1-基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物59)的制备
[0760]
在120℃下向3-氨基-6-氯-n-(2-(二氟甲氧基)苯基)-5-(3-甲基-1h-吡唑-1-基)吡嗪-2-甲 酰胺(0.03g，0.07mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶
ꢀ-
2(1h)-酮(0.03g，0.11mmol)于二烷(3ml)中的混合物中添加k3po4(0.05g，0.22 mmol)和pd2dba3(0.01g，0.01mmol)。随后将混合物在这一温度下搅拌0.5小时。lcms 显示反应完成。随后浓缩混合物并将残余物倒入水中，并随后用ea(2
×
25ml)萃取。 随后浓缩有机溶液并用rp-c18纯化，得到呈白色固体状的产物3-氨基-n-(2-(二氟甲氧基) 苯基)-5-(3-甲基-1h-吡唑-1-基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物 59)(0.02g，产率：56.6％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝486.1。1h nmr(500mhz,dmso-d6) δppm 2.2(s,3h),3.5(s,3h),6.3(d,j＝9.5hz,1h),6.4(d,j＝2.5hz,1h),7.0(dd,j＝9.5, 2.5hz,1h),7.1-7.5(m,5h),7.8-7.9(m,2h),8.1(d,j＝2.2hz,1h),8.3-8.3(m,1h),10.3 (s,1h)。
[0761]
使用化合物59中所述的方法制备下表中列出的化合物。
[0762][0763]
实例61. 3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-n-(2-甲氧基苯甲基)-5-(5-甲基呋喃-3-基)吡嗪
ꢀ-
2-甲酰胺(化合物61)的制备
[0764]
方案47
[0765][0766]
步骤1. 3-氨基-6-氯-5-(5-甲基呋喃-3-基)吡嗪-2-甲酸甲酯的制备
[0767]
在100℃下向3-氨基-5,6-二氯吡嗪-2-甲酸甲酯(0.5g，2.26mmol)、4,4,5,5-四甲基-2-(5
-ꢀ
甲基呋喃-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(0.71g，3.39mmol)于二烷(20ml)中的混 合物中添加na2co3(0.94g，4.53mmol)和pd(dppf)cl2(0.83g，1.13mmol)。随后将混 合物在这一温度下搅拌2小时。lcms显示反应完成，并用硅胶色谱纯化，得到所需产物 3-氨基-6-氯-5-(5-甲基呋喃-3-基)吡嗪-2-甲酸甲酯。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝268.4。
[0768]
步骤2. 3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯的制备
[0769]
在100℃下向3-氨基-6-氯-5-(5-甲基呋喃-3-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(0.26g，1mmol)、2,6
-ꢀ
二甲基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶(0.23g，1mmol)于二烷(20 ml)中的混合物中添加na2co3(0.94g，4.53mmol)和pd(dppf)cl2(0.073g，0.1mmol)。 随后将混合物在这一温度下搅拌2小时。lcms显示反应完成，并用硅胶色谱纯化，得到 所需产物3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯。lcms:m/z (esi),[m+h]
+
＝339.5。
[0770]
步骤3. 3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)吡嗪-2-甲酸
的制备
[0771]
在25℃下向3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(0.4 g，1.18mmol)于meoh(20ml)中的搅拌溶液中添加naoh(0.09g，2.37mmol)。随 后将混合物在这一温度下搅拌16小时。lcms显示反应完成。随后浓缩混合物并将残余物 倒入水中，并随后用ea(2
×
10ml)萃取。随后浓缩有机溶液，得到呈黄色固体状的粗 产物3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)吡嗪-2-甲酸(0.3g，产率：78.2％)。 lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝325.2。
[0772]
步骤4. 3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-n-(2-甲氧基苯甲基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物61)的制备
[0773]
在20℃下向3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)吡嗪-2-甲酸(0.05g， 0.15mmol)、(2-甲氧基苯基)甲胺(0.021g，0.15mmol)于dmf(5ml)中的混合物中添 加diea(0.058g，0.45mmol)和hatu(0.057g，0.15mmol)。随后将混合物在这一温 度下搅拌1小时。lcms显示反应完成。随后浓缩混合物并将残余物倒入水中，并随后用 ea(2
×
25ml)萃取。随后用rp-c18纯化有机溶液，加以浓缩得到呈白色固体状的产物 3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-n-(2-甲氧基苯甲基)-5-(5-甲基呋喃-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化 合物61)(0.021g，产率：32％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝444.1。1h nmr(500mhz, dmso-d6)δppm 2.2(s,3h),2.4(s,6h),3.8(s,3h),4.5(d,j＝6.3hz,2h),6.2(d,j＝3.2hz, 1h),6.5(d,j＝3.2hz,1h),6.9(t,j＝7.4hz,1h),7.0(d,j＝8.2hz,1h),7.1-7.2(m,3h), 7.2(t,j＝7.1hz,1h),8.9(t,j＝6.3hz,1h)。
[0774]
使用化合物61中所述的方法制备下表中列出的化合物。
[0775][0776]
实例63. 3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-n-(2-甲氧基苯甲基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基) 吡嗪-2-甲酰胺(化合物63)的制备
[0777]
方案48
[0778][0779]
步骤1. 3-氨基-6-氯-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酸甲酯的制备
[0780]
在100℃下向3-氨基-5,6-二氯吡嗪-2-甲酸甲酯(0.5g，2.26mmol)、(1-甲基-1h-吡唑
ꢀ-
4-基)硼酸(0.43g，3.39mmol)于二烷(20ml)中的混合物中添加na2co3(0.57g， 4.53mmol)和pd(dppf)cl2(0.83g，1.13mmol)。随后将混合物在这一温度下搅拌2小时。 lcms显示反应完成，并用硅胶色谱纯化，得到所需产物3-氨基-6-氯-5-(1-甲基-1h-吡唑-4
-ꢀ
基)吡嗪-2-甲酸甲酯。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝268.6。
[0781]
步骤2. 3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酸甲酯的制备
[0782]
在100℃下向3-氨基-6-氯-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(0.4g，1.5mmol)、(2,6-二甲基吡啶-4-基)硼酸(0.34g，2.25mmol)于二烷(20ml)中的混合物中添加 na2co3(0.45g，3mmol)和pd(dppf)cl2(0.55g，0.75mmol)。随后将混合物在这一温度 下搅拌2小时。lcms显示反应完成，并用硅胶色谱纯化，得到所需产物3-氨基-6-(2,6-二 甲基吡啶-4-基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酸甲酯。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝ 339.2。
[0783]
步骤3. 3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酸的制备
[0784]
在25℃下向3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酸甲酯 (0.4g，1.18mmol)于meoh(20ml)中的搅拌溶液中添加naoh(0.09g，2.37mmol)。 随后将混合物在这一温度下搅拌16小时。lcms显示反应完成。随后浓缩混合物并将残余 物倒入水中，并随后用ea(2
×
10ml)萃取。随后浓缩有机溶液，得到呈黄色固体状的 粗产物3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酸(0.3g，产率： 78.2％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝325.5。
[0785]
步骤4. 3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-n-(2-甲氧基苯甲基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物63)的制备
[0786]
在20℃下向3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(1-甲基-1h-吡唑-4-基)吡嗪-2-甲酸(0.05 g，0.15mmol)、(2-甲氧基苯基)甲胺(0.021g，0.15mmol)于dmf(5ml)中的混合物 中添加diea(0.058g，0.45mmol)和hatu(0.057g，0.15mmol)。随后将混合物在这 一温度
氨基-6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酸(0.95g，91％产率)。ms m/z(esi)[m+h]
+
＝ 268.2。
[0796]
步骤3. 3-氨基-6-氯-n-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺的制备
[0797]
在20℃下向3-氨基-6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酸(100mg，0.37mmol)、(2-(二氟甲 氧基)苯基)甲胺(80mg，0.46mmol)和diea(100mg，0.78mmol)于dmf(3ml)中 的混合物中添加hatu(200mg，0.53mmol)。将所得混合物在20℃下搅拌10min。通过 c18-40g(mecn/水＝5％-80％)来纯化混合物，得到呈黄色固体状的3-氨基-6-氯-n-(2-(二 氟甲氧基)苯甲基)-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺(120mg，76％产率)。ms m/z(esi)[m+h]
+
＝ 423.3。
[0798]
步骤4. 3-氨基-n-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-(4-氟苯基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物72)的制备
[0799]
向3-氨基-6-氯-n-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺(90mg，0.21 mmol)、1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(50mg，0.21 mmol)、pd2(dba)3(8mg，0.0087mmol)、三环己基膦(11mg，0.039mmol)和k3po4(75 mg，0.35mmol)于二烷(3ml)中的混合物中添加水(1ml)。将所得混合物密封并在 120℃下在微波中加热15min。过滤混合物并通过c18-40g(mecn/水＝5％-80％)来纯化 滤液，得到呈黄色固体状的3-氨基-n-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-(4-氟苯基)-6-(1-甲基-6-氧 代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物72)(82mg，78％产率)。lcms:m/z(esi), [m+h]
+
＝496.3。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 3.42(s,3h),4.57(d,j＝6.31hz,2 h),6.20(d,j＝9.46hz,1h),7.10(dd,j＝9.30,2.68hz,1h),7.16-7.30(m,5h),7.30-7.36 (m,2h),7.44-7.83(m,3h),7.64(br d,j＝16.08hz,1h),7.99(d,j＝2.52hz,1h),9.23(t, j＝6.31hz,1h)。
[0800]
使用化合物72中所述的方法制备下表中列出的化合物。
[0801][0802]
实例75. 3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-n-(2-甲氧基苯甲基)-5-(3-甲基-1h-吡唑-1-基) 吡嗪-2-甲酰胺(化合物75)的制备
[0803]
方案50
[0804][0805]
步骤1. 3-氨基-6-氯-n-(2-甲氧基苯甲基)-5-(3-甲基-1h-吡唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备
[0806]
向5-((3h-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧基)-3-氨基-6-氯-n-(2-甲氧基苯甲基)吡嗪-2
-ꢀ
甲酰胺(500mg，1.2mmol)于dmf(5ml)中的混合物中添加3-甲基-1h-吡唑(120mg， 1.5mmol)和k2co3(350mg，2.5mmol)。将所得混合物在120℃下加热1小时。通过c18-40 g(mecn/水＝5％-80％)来纯化混合物，得到呈黄色固体状的3-氨基-6-氯-n-(2-甲氧基苯 甲基)-5-(3-甲基-1h-吡唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺(200mg，46％产率)和3-氨基-6-氯-n-(2-甲 氧基苯甲基)-5-(5-甲基-1h-吡唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺(40mg，7％产率)。lcms m/z(esi) [m+h]
+
＝373.2。
[0807]
步骤2. 3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-n-(2-甲氧基苯甲基)-5-(3-甲基-1h-吡唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物75)的制备
[0808]
向3-氨基-6-氯-n-(2-甲氧基苯甲基)-5-(3-甲基-1h-吡唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺(45mg， 0.12mmol)、(2,6-二甲基吡啶-4-基)硼酸(20mg，0.13mmol)、pd2(dba)
3(
7mg，0.0076mmol)、 三环己基膦(13mg，0.046mmol)和k3po4(45mg，0.21mmol)于二烷(3ml)中的 混合物中添加水(1ml)。将所得混合物密封并在120℃下在微波中加热15min。过滤混合 物并通过c18-40g(mecn/水＝5％-80％)来纯化滤液，得到呈白色固体状的3-氨基-6-(2,6
-ꢀ
二甲基吡啶-4-基)-n-(2-甲氧基苯甲基)-5-(3-甲基-1h-吡唑-1-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物75) (36mg，67％产率)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝444.3。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 2.10(s,3h),2.34(s,6h),3.84(s,3h),4.50(d,j＝6.31hz,2h),6.34(d,j＝2.52hz,1h), 6.86(s,2h),6.89(t,j＝7.41hz,1h),7.00(d,j＝8.20hz,1h),7.15(d,j＝7.25hz,1h), 7.23(t,j＝7.90hz,1h),7.98(d,j＝2.21hz,3h),9.04(t,j＝6.42hz,1h)。
[0809]
使用化合物75中所述的方法制备下表中列出的化合物。
[0810][0811]
实例77. 3-氨基-n-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-(4-氟苯基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡 啶-3-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物77)的制备
[0812]
方案51
[0813][0814]
步骤1. 5-溴-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2(1h)-酮的制备
[0815]
向5-溴吡啶-2(1h)-酮(1.2g，6.9mmol)于dmf(10ml)中的混合物中添加3-碘氧 杂环丁烷(1.3g，7.1mmol)和cs2co3(2.7g，8.3mmol)。将所得混合物在100℃下加热 4小时。过
滤混合物并通过c18-40g(mecn/水＝5％-40％)来纯化滤液，得到呈黄色固体 状的5-溴-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2(1h)-酮(310mg，20％产率)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝230.1。
[0816]
步骤2. 1-(氧杂环丁烷-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮的制备
[0817]
向5-溴-1-(氧杂环丁烷-3-基)吡啶-2(1h)-酮(260mg，1.1mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲 基-2,2'-二(1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷)(300mg，1.2mmol)和pdcl2(dppf)(30mg，0.041mmol) 于二烷(5ml)中的混合物中添加koac(250mg，2.6mmol)。随后将混合物在90℃ 下在微波中加热30min。随后通过水(50ml)来稀释混合物并通过ea(50ml)萃取。 通过盐水和无水na2so4来干燥有机层，随后浓缩，得到呈棕色固体状的粗产物(250mg， 80％产率)。ms m/z(esi)278.3[m+h]
+
。
[0818]
步骤3. 3-氨基-n-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-(4-氟苯基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物77)的制备
[0819]
向1-(氧杂环丁烷-3-基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮 (20mg，0.072mmol)、3-氨基-6-氯-n-(2,6-二氟苯甲基)-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺(35mg， 0.89mmol)、pd2(dba)3(7mg，0.0076mmol)、三环己基膦(13mg，0.046mmol)和k3po
4 (45mg，0.21mmol)于二烷(3ml)中的混合物中添加水(1ml)。将所得混合物密封 并在120℃下在微波中加热15min。过滤混合物并通过c18-40g(mecn/水＝5％-80％)来 纯化滤液，得到呈黄色固体状的3-氨基-n-(2-(二氟甲氧基)苯甲基)-5-(4-氟苯基)-6-(1-甲基
ꢀ-
6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物77)(21mg，57％产率)。lcms:m/z(esi), [m+h]
+
＝508.3。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 4.30(s,2h),4.64(t,j＝6.94hz,2h), 4.94(t,j＝7.41hz,2h),5.62(quin,j＝7.01hz,1h),6.40(d,j＝9.14hz,1h),6.99(br t,j＝ 7.72hz,2h),7.10(br t,j＝8.67hz,2h),7.24(dd,j＝9.46,2.21hz,1h),7.30-7.37(m,1 h),7.54(br dd,j＝8.51,5.36hz,2h),7.86(d,j＝2.21hz,1h)。
[0820]
实例78. 3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-n-(2-氟苯甲基)-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺 (化合物78)的制备
[0821]
方案52
[0822][0823]
3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-n-(2-氟苯甲基)-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物78)的制备
[0824]
在室温下向3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酸(20mg，0.059 mmol)、(2-氟苯基)甲胺(7.4mg，0.059mmol)和dipea(15mg，0.118mmol)的搅拌混 合物中一次性添加hatu(25mg，0.065mmol)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅 拌16小时。通过c18-40g(mecn/水＝0％-80％)来纯化溶液，得到呈灰白色固体状的3
-ꢀ
氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-n-(2-氟苯甲基)-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物78)
(16.3 mg，61.94％产率)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝446.4。1h nmr(500mhz,cdcl3)δppm 1.9 (brs,2h),2.5(s,6h),4.7(d,j＝6.3hz,2h),6.9(s,2h),7.0(t,j＝8.7hz,2h),7.1-7.2(m, 2h),7.25-7.30(m,1h),7.3-7.4(m,3h),8.3(brt,j＝6.1hz,1h)。
[0825]
使用化合物78中所述的方法制备下表中列出的化合物。
[0826]
[0827][0828]
实例82. 3-氨基-6-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基苯 甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物82)的制备
[0829]
方案53
[0830][0831]
将3-氨基-6-氯-5-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基苯甲基)吡嗪-2-甲酰胺(30mg，0.078mmol)、 1,3-二甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(23mg，0.093 mmol)和k3po4(28mg，0.132mmol)于二烷(1.50ml)/水(0.375ml)中的悬浮液 用n2吹扫并脱气3次，随后添加pcy3(6.5mg，0.023mmol)和pd2(dba)3(7mg，0.008mmol)。 再次将所得混合物用n2吹扫并脱气3次。密封反应混合物并在120℃下通过微波反应器加 热1小时。过滤溶液并减压蒸发。通过c18-40g快速色谱，洗脱梯度0％到60％mecn/ 水(0.05％氢氧化氨)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-氨基-6-(1,5-二甲基-6-氧代-1,6
-ꢀ
二氢吡啶-3-基)-5-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基苯甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物82)(25mg，68.08％ 产率)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝474.4。1h nmr(500mhz,cdcl3)δppm 1.7(s,2h),2.1 (s,3h),3.5(s,3h),3.9(s,3h),4.7(d,j＝6.3hz,2h),6.9(d,j＝8.2hz,1h),6.9(t,j＝7.4 hz,1h),7.1(t,j＝8.7hz,2h),7.1(d,j＝2.2hz,1h),7.2(s,1h),7.3-7.3(m,1h),7.3-7.4 (m,1h)7.5(dd,j＝8.8,5.4hz,2h),8.4(brt,j＝6.0hz,1h)。
[0832]
使用化合物82中所述的方法制备下表中列出的化合物。.
[0833][0834]
实例83. 3-氨基-6-(2-氨基-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基苯甲基)吡嗪-2
-ꢀ
甲酰胺(化合物83)的制备
[0835]
方案54
[0836][0837]
步骤1.(2-氨基-6-甲基吡啶-4-基)硼酸的制备
[0838]
将4-溴-6-甲基吡啶-2-胺(80mg，0.428mmol)、4,4,4',4',5,5,5',5'-八甲基-2,2'-二(1,3,2
-ꢀ
二氧杂硼杂环戊烷)(130mg，0.513mmol)和koac(50mg，0.51mmol)于二烷(4ml) 中的悬浮液用n2吹扫并脱气3次，随后添加pdcl2(dppf)(16mg，0.021mmol)。再次将所 得混合物用n2吹扫并脱气3次。密封反应混合物并在100℃下加热16小时。过滤溶液并 减压蒸发，得到(2-氨基-6-甲基吡啶-4-基)硼酸(96mg，粗物质)，其不经进一步纯化即用 于下一步骤。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝153.3
[0839]
步骤2. 3-氨基-6-(2-氨基-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基苯甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物83)
[0840]
将3-氨基-6-氯-5-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基苯甲基)吡嗪-2-甲酰胺(30mg，0.078mmol)、 (2-氨基-6-甲基吡啶-4-基)硼酸(48mg，0.093mmol)和k3po4(48mg，0.244mmol)于二 烷(1.50ml)/水(0.37ml)中的悬浮液用n2吹扫并脱气3次，随后添加pcy3(6.5mg， 0.023mmol)和pd2(dba)3(7mg，0.008mmol)。再次将所得混合物用n2吹扫并脱气3次。 密封反应混合物并在120℃下通过微波反应器加热1小时。过滤溶液并减压蒸发。通过 c18-40g快速色谱，洗脱梯度0％到100％mecn/水(0.05％氢氧化氨)来纯化残余物，得 到呈灰白色固体状的3-氨基-6-(2-氨基-6-甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基苯甲基) 吡嗪-2-甲酰胺(化合物83)(7.6mg，21.3％产率)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝495.3。1h nmr(500mhz,cdcl3)δppm 1.9(brs,2h),2.3(s,3h),3.9(s,3h),4.7(d,j＝6.3hz,2h), 4.7(brs,2h),6.3(s,1h),6.5(s,1h),6.9(d,j＝8.2hz,1h),6.9-7.0(m,1h),7.0(t,j＝ 8.5hz,2h),7.3-7.4(m,2h),7.4-7.5(m,2h),8.4(brt,j＝6.1hz,1h)。
[0841]
实例86.n-((3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-基)甲基)-2-甲氧基苯 甲酰胺(化合物86)的制备
[0842]
方案55
[0843][0844]
步骤1. 3-氨基-6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲腈的制备
[0845]
向3-氨基-5,6-二氯吡嗪-2-甲腈(300mg，1.5mmol)和(4-氟苯基)硼酸(233mg，1.6 mmol)于二烷(14ml)中的溶液中添加2m na2co3(1.6ml)于反应中。将所得混合 物用n2吹扫并脱气3次，随后添加pdcl2(dppf)(58mg，0.079mmol)。再次将所得混合物 用n2吹扫并脱气3次。将所得混合物在80℃下在氮气球气氛下加热6小时。用水(20ml) 稀释反应物并用etoac(3
×
20ml)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机物，过滤并减压 蒸发滤液，得到呈棕色固体状的3-氨基-6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲腈(395mg，粗物质)。 lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝249.2。
[0846]
步骤2. 3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲腈的制备
[0847]
3-氨基-6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲腈(395mg，1.5mmol)和(2,6-二甲基吡啶-4-基) 硼酸(288mg，1.9mmol)于二烷(14ml)中的溶液。随后将2m na2co3(1.6ml) 添加于反应中。将所得混合物用n2吹扫并脱气3次，随后添加pdcl2(dppf)(58mg，0.079 mmol)。再次将所得混合物用n2吹扫并脱气3次。将所得混合物在90℃下在氮气球气氛 下加热16小时。用水(20ml)稀释反应物并用etoac(3
×
20ml)萃取。经无水硫酸钠 干燥合并的有机物，过滤并减压蒸发滤液并通过硅胶柱色谱(石油醚/etoac＝10/1-3/1 (v/v))纯化，得到呈棕色固体状的3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲 腈(311mg，61％产率)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝320.3。
[0848]
步骤3. 3-(氨甲基)-5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺的制备
[0849]
在0℃下通过冰/水浴将3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲腈(60 mg，0.188mmol)于无水thf(0.5ml)中的溶液逐滴添加于lialh4(14mg，0.376mmol) 于无水thf(1.5ml)中的搅拌悬浮液中。将反应缓慢升温到室温并在室温下搅拌16小 时。用无水thf(10ml)稀释反应物并在0℃下通过冰/水浴冷却和搅拌。随后添加硫酸 钠十水合物(500mg，三份)，并将所得混合物在这一温度下搅拌30min，随后过滤并真 空浓缩滤液，得到呈棕色油状的3-(氨基甲基)-5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(4-氟苯基)吡嗪-2
-ꢀ
胺(50mg，82％产率)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝324.4
[0850]
步骤4.n-((3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-基)甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物86)的制备
[0851]
在0℃下通过冰/水浴冷却3-(氨基甲基)-5-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-6-(4-氟苯
基)吡嗪-2
-ꢀ
胺(50mg，0.15mmol)和tea(47mg，0.46mmol)于nmp(1ml)中的溶液，随后将 2-甲氧苯甲酰基氯(26mg，0.155mmol)于nmp(1.0ml)中的溶液逐滴添加于反应中。 将所得混合物搅拌并缓慢升温到室温2小时。通过c18-40g快速色谱，洗脱梯度0％到50％ mecn/水(0.05％氢氧化氨)来纯化溶液，得到呈灰白色固体状的n-((3-氨基-6-(2,6-二甲基 吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-基)甲基)-2-甲氧基苯甲酰胺(化合物86)(15mg，46％产率)。 lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝458.3。1h nmr(500mhz,cdcl3)δppm 2.5(s,6h),3.9(s,3h), 4.8(d,j＝6.3hz,2h),6.0(brs,2h),6.9(s,2h),7.0-7.0(m,3h),7.1-7.1(m,1h),7.3-7.4 (m,2h),7.5-7.5(m,1h),8.3(dd,j＝7.9,1.6hz,1h),8.7(brt,j＝6.0hz,1h)
[0852]
实例87. 3-氨基-6-(1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-n-(2,6-二氟苯甲基)-5-(4-氟苯 基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物87)的制备
[0853]
方案56
[0854][0855]
步骤1. 3-氨基-6-氯-n-(2,6-二氟苯甲基)-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺的制备
[0856]
在室温下向3-氨基-6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酸(200mg，0.74mmol)、(2,6-二氟苯 基)甲胺(107mg，0.74mmol)和dipea(93mg，1.49mmol)的搅拌混合物中一次性添 加hatu(313mg，0.82mmol)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌16小时。通过 c18-40g(mecn/水＝0％-60％)来纯化溶液，得到呈黄色固体状的3-氨基-6-氯-n-(2,6-二 氟苯甲基)-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺(290mg，99％产率)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝ 393.2。
[0857]
步骤2. 3-氨基-6-(1-环丙基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-n-(2,6-二氟苯甲基)-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物87)的制备
[0858]
将3-氨基-6-氯-n-(2,6-二氟苯甲基)-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺(50mg，0.12mmol)、 1-环丙基-4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(40mg，0.15 mmol)和k3po4(46mg，0.21mmol)于二烷(2.0ml)/水(0.4ml)中的悬浮液用n2吹扫并脱气3次，随后添加pcy3(11mg，0.039mmol)和pd2(dba)3(12mg，0.013mmol)。 再次将所得混合物用n2吹扫并脱气3次。密封反应混合物并在120℃下通过微波反应器加 热15min。过滤溶液并减压蒸发。通过c18-40g快速色谱，洗脱梯度0％到70％mecn/ 水(0.05％氢氧化氨)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-氨基-6-(1-环丙基-6-氧代-1,6
-ꢀ
二氢吡啶-3-基)-n-(2,6-二氟苯甲基)-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物87)(40mg，64％ 产率)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝492.3 1
h nmr(500mhz,cdcl3)δppm 0.5-0.7(m,2h), 0.9-1.2(m,2h)1.6(brs,2h),3.2-3.4(m,1h),4.8(d,j＝6.3hz,2h),6.5(d,j＝9.1hz,1h), 6.9(t,j＝7.9hz,2h),7.1(t,j＝8.5hz,2h),7.2-7.3(m,1h),7.3-7.3(m,2h),7.4-7.5(m, 2h),8.2(brt,j＝6.3hz,1h)。
[0859]
实例88.n-((3-氨基-5-(4-氟苯基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡嗪-2-基)甲 基)-2,6-二氟苯甲酰胺(化合物88)的制备
[0860]
方案57
[0861][0862]
步骤1. 3-氨基-5-(4-氟苯基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡嗪-2-甲腈的制备
[0863]
向3-氨基-6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲腈(395mg，1.587mmol)和1-甲基-5-(4,4,5,5
-ꢀ
四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2(1h)-酮(448mg，1.905mmol)于二烷(14ml) 中的溶液添加2m na2co3(336mg，1.6ml)于反应中。将所得混合物用n2吹扫并脱气 3次，随后添加pdcl2(dppf)(58mg，0.079mmol)。再次将所得混合物用n2吹扫并脱气3 次。将所得混合物在90℃下在氮气球气氛下加热16小时。用水(20ml)稀释反应物并用 etoac(3
×
20ml)萃取。经无水硫酸钠干燥合并的有机物，过滤并减压蒸发滤液并通过 硅胶柱色谱(石油醚/etoac＝10/1-3/1(v/v))纯化，得到呈棕色固体状的3-氨基-5-(4-氟苯 基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡嗪-2-甲腈(235mg，46％产率)。lcms:m/z(esi), [m+h]
+
＝322.3。
[0864]
步骤2. 5-(5-氨基-6-(氨甲基)-3-(4-氟苯基)吡嗪-2-基)-1-甲基吡啶-2(1h)-酮的制备
[0865]
在0℃下通过冰/水浴将3-氨基-5-(4-氟苯基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡嗪
ꢀ-
2-甲腈(51mg，0.159mmol)于无水thf(0.5ml)中的溶液逐滴添加于lialh4(12mg， 0.317mmol)于无水thf(1.5ml)中的搅拌悬浮液中。将反应缓慢升温到室温并在室温 下搅拌16小时。用无水thf(10ml)稀释反应物并在0℃下通过冰/水浴冷却和搅拌。随 后添加硫酸钠十水合物(500mg，三份)，并将所得混合物在这一温度下搅拌30min，随 后过滤并真空浓缩滤液，得到呈棕色油状的5-(5-氨基-6-(氨甲基)-3-(4-氟苯基)吡嗪-2-基)-1
-ꢀ
甲基吡啶-2(1h)-酮(52mg，100％产率)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝326.5
[0866]
步骤3.n-((3-氨基-5-(4-氟苯基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡嗪-2-基)甲基)-2,6-二氟苯甲酰胺(化合物88)的制备
[0867]
在0℃下通过冰/水浴冷却5-(5-氨基-6-(氨甲基)-3-(4-氟苯基)吡嗪-2-基)-1-甲基吡啶
ꢀ-
2(1h)-酮(52mg，0.16mmol)和tea(49mg，0.48mmol)于nmp(1ml)中的溶液， 随后将2,6-二氟苯甲酰基氯(34mg，0.19mmol)于nmp(1.0ml)中的溶液逐滴添加于 反应中。将所得混合物搅拌并缓慢升温到室温2小时。通过c18-40g快速色谱，洗脱梯度 0％到60％mecn/
水(0.05％氢氧化氨)来纯化溶液，得到呈灰白色固体状的n-((3-氨基-5-(4
-ꢀ
氟苯基)-6-(1-甲基-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)吡嗪-2-基)甲基)-2,6-二氟苯甲酰胺(化合物 88)(8mg，11％产率)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝466.3。1h nmr(500mhz,cdcl3)δppm 3.5(s,3h),4.8(d,j＝6.3hz,2h),5.5(brs,2h),6.4(d,j＝9.5hz,1h),7.0-7.0(m,3h),7.1 (t,j＝8.7hz,2h),7.1(dd,j＝9.5,2.5hz,1h),7.4-7.5(m,4h)。
[0868]
实例89. 3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基苯甲基)吡嗪-2-甲酰 胺(化合物89)的制备
[0869]
方案58
[0870][0871]
步骤1. 3-氨基-6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯的制备
[0872]
向3-氨基-5,6-二氯吡嗪-2-甲酸甲酯(4.4g，19.91mmol)、2-(4-氟苯基)-4,4,5,5-四甲基
ꢀ-
1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(3.07g，21.9mmol)于二烷(50ml)和水(5ml)中的混合 物中添加na2co3(4.22g，39.82mmol)和dppfpdcl2(2.84g，3.98mmol)。随后将混合 物在100℃下在n2气氛下搅拌1小时。随后浓缩混合物并将残余物倒入水(100ml)中， 并随后用ea(100ml
×
3)萃取。随后浓缩有机溶液，得到呈黄色固体状的粗产物(5.5g， 98％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。ms m/z(esi)[m+h]
+
＝282.2。
[0873]
步骤2. 3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯的制备
[0874]
向3-氨基-6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯(2.8g，9.96mmol)、(2,6-二甲基吡啶-4
-ꢀ
基)硼酸(1.51g，9.96mmol)于二烷(50ml)和水(5ml)中的混合物添加na2co
3 (3.01g，19.93mmol)和pd(pph3)4(1.42g，1.99mmol)。随后将混合物在80℃下在n2气 氛下搅拌8小时。随后浓缩混合物并将残余物倒入水(100ml)中，并随后用ea(100ml
ꢀ×
3)萃取。随后浓缩有机溶液得到粗产物，其通过快速柱进一步纯化，得到呈黄色固体状 的所需3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯(2.5g，71％产率)。 ms m/z(esi)[m+h]
+
＝353.4。1h nmr(500mhz,dmso-d6)δppm 2.33(s,6h),3.89(s,3 h),6.89(s,2h),7.22(t,j＝8.29hz,2h),7.43(t,j＝6.58hz,2h),7.61(br s,2h)。
[0875]
步骤3. 3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酸的制备
[0876]
向3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯(2.3g，6.53mmol) 于甲醇(25ml)和水(5ml)中的搅拌溶液中添加氢氧化钠(1.3g，32.66mmol)。随后 将混合物在45℃下搅拌2小时。随后浓缩溶液并将残余物悬浮于25ml水中。用15mldcm
洗涤溶液两次。随后用0.5n hcl将无机层酸化到ph 3。收集所形成的固体并加以干 燥，得到呈白色固体状的所需产物(1.70g，77％产率)。ms m/z(esi)[m+h]
+
＝339.4。1hnmr(500mhz,dmso-d6)δppm 2.31-2.38(m,6h),6.94(s,2h),7.22(t,j＝8.41hz,2 h),7.43(t,j＝6.73hz,2h),7.64(br s,2h),12.56-13.99(m,1h)。
[0877]
步骤4. 3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基苯甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物89)的制备
[0878]
在室温下向3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酸(25mg，0.07 mmol)、(2-甲氧基苯基)甲胺(20mg，0.15mmol)和diea(15mg，0.118mmol)于dmf (2ml)中的搅拌溶液中一次性添加hatu(40mg，0.11mmol)。将所得混合物在室温下 在氮气气氛下搅拌1小时。通过c18-40g(mecn/水＝5％-60％)来纯化溶液，得到呈灰白 色固体状的3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-(4-氟苯基)-n-(2-甲氧基苯甲基)吡嗪-2-甲酰 胺(化合物89)(19.8mg，59.2％产率)。ms m/z(esi)[m+h]
+
＝458.4。1h nmr(500mhz, cdcl3)δppm 2.33(s,6h),3.86(s,3h),4.46-4.57(m,2h),6.87-6.95(m,1h),7.02(s,3 h),7.13-7.30(m,4h),7.38-7.48(m,2h),7.51-8.20(m,2h),9.02-9.13(m,1h)。
[0879]
使用化合物89中所述的方法制备下表中列出的化合物。
[0880][0881]
实例93. 3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-n-(2-甲氧基苯甲基)-5-苯基吡嗪-2-甲酰胺(化合物93)的制备
[0882]
方案59
[0883][0884]
步骤1. 3-氨基-6-氯-5-苯基吡嗪-2-甲酸甲酯的制备
[0885]
向3-氨基-5,6-二氯吡嗪-2-甲酸甲酯(0.22g，1.0mmol)、苯基硼酸(0.13g，1.05mmol) 于二烷(3ml)和水(0.3ml)中的混合物添加na2co3(0.21g，1.99mmol)和pd(dppf)cl
2 (0.14g，0.20mmol)。随后将混合物在100℃下在n2气氛下搅拌1小时。随后浓缩混合物 并将残余物倒入水(100ml)中，并随后用ea(10ml
×
3)萃取。随后浓缩有机溶液， 得到呈黄色固体状的粗产物(0.24g，91％产率)，其未经进一步纯化即用于下一步骤。msm/z(esi)[m+h]
+
＝263.3。
[0886]
步骤2. 3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-苯基吡嗪-2-甲酸甲酯的制备
[0887]
向3-氨基-6-氯-5-苯基吡嗪-2-甲酸甲酯(0.24g，0.91mmol)、(2,6-二甲基吡啶-4-基) 硼酸(0.14g，0.96mmol)于二烷(5ml)和水(0.5ml)中的混合物添加na2co3(0.19 g，1.82mmol)和pd(pph3)4(0.14g，0.20mmol)。随后将混合物在80℃下在n2气氛下搅 拌8小时。随后浓缩混合物并将残余物倒入水(10ml)中，并随后用ea(10ml
×
3) 萃取。随后浓缩有机溶液得到粗产物，其通过快速柱进一步纯化，得到呈黄色固体状的所 需3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-苯基吡嗪-2-甲酸甲酯(0.30g，98％产率)。ms m/z(esi) [m+h]
+
＝335.4。
[0888]
步骤3. 3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-苯基吡嗪-2-甲酸的制备
[0889]
向3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-苯基吡嗪-2-甲酸甲酯(0.30g，0.90mmol)于甲 醇(10ml)和水(2ml)中的搅拌溶液中添加氢氧化钠(0.18g，4.49mmol)。随后将混 合物在45℃下搅拌2小时。随后浓缩溶液并将残余物悬浮于5ml水中。用dcm(2
×
5ml) 洗涤溶液。随后用0.5n hcl将无机层酸化到ph 3。收集所形成的固体并加以干燥，得到 呈白色固体状的所需产物(0.14g，49％产率)。ms m/z(esi)[m+h]
+
＝321.4。
[0890]
步骤4. 3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-n-(2-甲氧基苯甲基)-5-苯基吡嗪-2-甲酰胺(化合物93)的制备
[0891]
在室温下向3-氨基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-5-苯基吡嗪-2-甲酸(35mg，0.11mmol)、 (2-甲氧基苯基)甲胺(22mg，0.16mmol)和diea(28mg，0.22mmol)于dmf(2ml) 中的搅拌溶液中一次性添加hatu(50mg，0.13mmol)。将所得混合物在室温下在氮气气 氛下搅拌1小时。通过c18-40g(mecn/水＝5％-60％)来纯化溶液，得到呈灰白色固体状 的3-氨
基-6-(2,6-二甲基吡啶-4-基)-n-(2-甲氧基苯甲基)-5-苯基吡嗪-2-甲酰胺(化合物93) (23.0mg，48％产率)。ms m/z(esi)[m+h]
+
＝440.4。1h nmr(500mhz,cdcl3)δppm 2.30 (s,6h),3.86(s,3h),4.52(d,j＝6.31hz,2h),6.91(t,j＝7.36hz,1h),6.99-7.04(m,3h), 7.18(d,j＝7.57hz,1h),7.25(t,j＝7.87hz,1h),7.35-7.45(m,5h),7.82(br s,2h),9.06(t, j＝6.31hz,1h)。
[0892]
实例94. 3-氨基-6-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-n-[(5-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-5-(1,3-唑
ꢀ-
2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物94)的制备
[0893]
方案60
[0894][0895]
步骤1.n-[(5-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯
[0896]
在室温下在氮气气氛下向4-溴-5-甲基-1,3-噻唑(400mg，2.3mmol，1当量)和叔丁 基n-[(三氟-λ4-硼烷基)甲基]氨基甲酸钾(639.11mg，2.7mmol，1.2当量)于甲苯(16ml) 中的搅拌混合物中逐份添加na2co3(714.3mg，6.7mmol，3.0当量)、s-phos(368.9mg， 0.9mmol，0.4当量)、水(2ml)和pd(aco)2(100.9mg，0.45mmol，0.2当量)。将所得 混合物在90℃下搅拌过夜。使混合物冷却到室温。过滤所得混合物，用etoac(3
×
10ml) 洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过制备型tlc(pe/etoac 5:1)来纯化残余物，得到呈黄色 粗固体状的n-[(5-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(280mg，54.6％)。lcms:m/z (esi),[m+h]
+
＝229.2。
[0897]
步骤2. 1-(5-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲胺
[0898]
在室温下在空气气氛下向n-[(5-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]氨基甲酸叔丁酯(270mg， 1.2mmol，1当量)于dcm(5ml)中的搅拌溶液中逐滴添加4n hcl的二烷(5ml) 溶液。将所得混合物在室温下再搅拌3小时。将所得混合物减压浓缩。这产生呈棕色粗固 体状的1-(5-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲胺(150mg，91.0％)其不经进一步纯化即直接用于下一 步骤。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝129.3。
[0899]
步骤3. 3-氨基-6-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-n-[(5-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物94)
[0900]
在室温下在空气气氛下向3-氨基-6-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲 酸(100mg，0.3mmol，1当量)和1-(5-甲基-1,3-噻唑-4-基)甲胺(79.6mg，0.6mmol，2.0 当量)于dmf(5ml)中的搅拌混合物中逐份添加hatu(471.9mg，1.24mmol，4.0当 量)和diea(160.4mg，1.2mmol，4.0当量)。将所得混合物在室温下再搅拌60min。将 所得混合物倒入水(20ml)中，通过过滤收集所得固体并用水(10ml)洗涤。用meoh (5ml)将粗产物制成浆液，得到呈黄色固体状的3-氨基-6-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-n-[(5
-ꢀ
甲基-1,3-噻唑-4-基)甲基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物94)(106mg，77.9％)。 lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝433.2。1h nmr(甲醇-d4,400mhz)δ2.6(3h,s),4.7(2h,s),7.2 (1h,dd,j＝9.3,1.8hz),7.3(1h,s),7.5(1h,d,j＝9.3hz),7.6(1h,d,j＝1.3hz),7.9(1h, s),8.0
(1h,s),8.7(1h,d,j＝1.5hz),8.8(1h,s)。
[0901]
实例95. 3-氨基-n-[(4-氨基嘧啶-2-基)甲基]-6-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基) 吡嗪-2-甲酰胺(化合物95)的制备
[0902]
方案61
[0903][0904]
步骤1. 2-(氨甲基)嘧啶-4-胺
[0905]
在室温下在氮气气氛下向4-氨基嘧啶-2-甲腈(200mg，1.67mmol，1当量)于thf (10ml)中的搅拌混合物中添加雷尼镍(71.3mg，0.83mmol，0.5当量)。将所得混合物 在室温下在氢气气氛下搅拌1.5小时。过滤所得混合物，用thf(2
×
5ml)洗涤滤饼。减 压浓缩滤液，得到呈淡黄色固体状的2-(氨甲基)嘧啶-4-胺(200mg，96.75％)，其不经进 一步纯化即直接用于下一步骤。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝125.1。
[0906]
步骤2. 3-氨基-n-[(4-氨基嘧啶-2-基)甲基]-6-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物95)
[0907]
在室温下在空气气氛下向3-氨基-6-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲 酸(100mg，0.31mmol，1当量)和2-(氨甲基)嘧啶-4-胺(77.0mg，0.62mmol，2当量) 于dmf(10ml)中的搅拌混合物中逐份添加t3p(394.9mg，1.24mmol，4当量)和diea (120.3mg，0.93mmol，3当量)。将所得混合物在室温下在空气气氛下搅拌过夜。将所得 混合物减压浓缩。通过制备型hplc伴随以下条件(柱：xbridge prep obd c18柱30
×
150 mm 5μm；流动相a：水(0.05％nh3h2o)，流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯 度：15％b到25％b于7min内；254/220nm；rt：5.77min)来纯化粗产物(60mg)，得 到呈黄色固体状的3-氨基-n-[(4-氨基嘧啶-2-基)甲基]-6-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑
ꢀ-
2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物95)(13mg，9.78％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝429.2，1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ4.33～4.77(m,2h),6.29(d,j＝5.9hz,1h),7.18(dd,j＝9.3, 1.8hz,2h),7.37(d,j＝0.8hz,1h),7.52(d,j＝9.3hz,1h),7.61(d,j＝1.2hz,1h),7.96(d,j ＝1.1hz,1h),8.00(d,j＝5.9hz,4h),8.28(d,j＝0.8hz,1h),8.80(t,j＝1.4hz,1h),9.18(t, j＝5.8hz,1h)。
[0908]
实例96. 3-氨基-n-[[2-(二甲基磷酰基)-6-氟苯基]甲基]-6-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3
-ꢀ
唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物96)的制备
[0909]
方案62
[0910][0911]
步骤1. 2-(二甲基磷酰基)-6-氟苯甲腈
[0912]
在氮气气氛下向2-溴-6-氟苯甲腈(1g，5.00mmol，1当量)和(甲基磷酰基)甲烷(0.4 g，1.00当量)于1,4-二烷(15ml)中的混合物中添加pd(aco)2(0.1g，0.1当量)、xantphos (0.6g，0.2当量)和k3po4(2.1g，0.01mmol，2.00当量)。将所得混合物在100℃下在 氮气气氛下搅拌2小时。将所得混合物减压浓缩。通过制备型tlc(ch2cl2/meoh 20:1) 来纯化残余物，得到呈白色固体状的2-(二甲基磷酰基)-6-氟苯甲腈(620mg，62.90％)。 lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝198.0。1h nmr:(300mhz,dmso-d6)δ1.83(s,3h),1.87(s, 3h),7.80(m,2h),7.95(m,1h)。
[0913]
步骤2. 1-[2-(二甲基磷酰基)-6-氟苯基]甲胺.
[0914]
在室温下在氮气气氛下向2-(二甲基磷酰基)-6-氟苯甲腈(600mg，3.04mmol，1当量) 和nh3.h2o(0.1ml，3.82mmol，1.13当量)于meoh(10ml)中的溶液中添加雷尼镍 (130.4mg，1.52mmol，0.5当量)。将所得混合物在室温下在氢气气氛下搅拌2小时。过 滤所得混合物，用meoh(3
×
10ml)洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到呈紫色油状的1-[2-(二 甲基磷酰基)-6-氟苯基]甲胺(550mg，89.83％)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。 lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝202.2，1h nmr:(300mhz,dmso-d6)δ1.82(m,6h),3.17(s, 3h),4.02(d,2h),7.45(s,3h)。
[0915]
步骤3. 3-氨基-n-[[2-(二甲基磷酰基)-6-氟苯基]甲基]-6-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物96).
[0916]
在室温下向1-[2-(二甲基磷酰基)-6-氟苯基]甲胺(10mg，0.05mmol，1当量)和3-氨 基-6-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸(16.0mg，0.05mmol，1.00当量) 于dmf(5ml)中的溶液中添加t3p(31.6mg，0.10mmol，2当量)和diea(19.3mg， 0.15mmol，3当量)。将所得溶液在室温下在空气气氛下搅拌60min。将所得混合物减压 浓缩。通过制备型hplc伴随以下条件(柱：xbridge shield rp18obd柱，5μm，19*150 mm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流动速率：20ml/min； 梯度：25％b到35％b于8min内；254/220nm；rt：6.27min)来纯化粗产物，得到呈黄 色固体状的3-氨基-n-[[2-(二甲基磷酰基)-6-氟苯基]甲基]-6-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3
-ꢀ
唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物96)(95mg，37.81％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝506.2。 1
h nmr:(300mhz,dmso-d6)δ1.85(d,6h),4.90(d,2h),7.12(dd,1h),7.37(d,1h),7.49 (m,4h),7.62(m,1h),7.86(s,2h),7.91(s,1h),8.28(d,1h),8.88(d,1h),9.98(t,1h)。
[0917]
实例101. 3-氨基-n-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(唑-2
-ꢀ
基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物101)的制备
[0918]
方案63
[0919][0920]
步骤1. 3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基硼酸
[0921]
将2-溴-1,1-二甲氧基丙烷(500mg，2.73mmol，1当量)于2.5ml1n hcl水溶液中 的混合物在80℃下搅拌1小时。将混合物冷却到室温并用nahco3(固体)中和到ph 7。 用chcl3(3
×
5ml)萃取水层。在室温下向所得chcl3溶液中逐份添加5-(4,4,5,5-四甲基
ꢀ-
1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡啶-2-胺(180.3mg，0.82mmol，0.30当量)。将所得混合 物在80℃下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩，得到呈粗油状的粗产物，其不经进一步纯 化即直接用于下一步骤。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝177.0。
[0922]
步骤2. 3-氨基-n-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物101)
[0923]
在室温下在氮气气氛下向3-氨基-6-氯-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪
ꢀ-
2-甲酰胺(100mg，0.29mmol，1当量)和[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]硼酸(100.9mg， 0.57mmol，2.00当量)于1,4-二烷(20ml)中的搅拌混合物中逐份添加cs2co3(467.2 mg，1.43mmol，5当量)和pd(dppf)cl2ch2cl2(70.3mg，0.09mmol，0.3当量)。将所得 混合物在105℃下在氮气气氛下搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。通过制备型tlc (ch2cl2/meoh 20:1)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-氨基-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲 基]-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物101)(23mg， 18.05％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝445.2。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ2.44(d,j＝0.9 hz,3h),4.72(dd,j＝5.8,1.7hz,2h),7.25(dd,j＝9.4,1.8hz,1h),7.31-7.47(m,3h),7.50 (dd,j＝9.4,1.0hz,1h),7.72(ddd,j＝10.0,8.3,1.3hz,1h),7.90(s,2h),8.29(d,j＝0.8hz, 1h),8.33-8.42(m,2h),9.36(t,j＝5.9hz,1h)。
[0924]
实例102. 3-氨基-n-[(2,6-二氟苯基)甲基]-6-[1-(3-羟丙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3
-ꢀ
基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(实例102)的制备
[0925]
方案64
[0926][0927]
步骤1. 5-溴-1-(3-羟丙基)-1,2-二氢吡啶-2-酮.
[0928]
在室温下向5-溴-1,2-二氢吡啶-2-酮(1g，5.75mmol，1当量)和3-碘丙-1-醇
(2.1g， 11.49mmol，2当量)于dmf(15ml)中的溶液中添加k2co3(1.6g，11.49mmol，2当 量)。将混合物在80℃下在空气气氛下搅拌4小时。将所得混合物减压浓缩。通过制备型 tlc(chcl3/meoh 20:1)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的5-溴-1-(3-羟丙基)-1,2-二 氢吡啶-2-酮(300mg，22.49％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝232.1,234.1。1h nmr:(300 mhz,dmso-d6)δ1.12(q,2h),2.79(m,2h),3.27(t,2h),4.03(s,1h),5.69(d,1h),6.78 (dd,1h),7.09(d,1h)。
[0929]
步骤2. 1-(3-羟丙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮.
[0930]
在室温下在氮气气氛下向5-溴-1-(3-羟丙基)-1,2-二氢吡啶-2-酮(200mg，0.86mmol， 1当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼 杂环戊烷(437.7mg，1.72mmol，2当量)于thf(15ml)中的溶液中添加koac(137.5 mg，1.40mmol，3.00当量)和pd(dppf)cl2(63.1mg，0.09mmol，0.1当量)。将混合物在 80℃下在氮气气氛下搅拌2小时。混合物不经进一步纯化即直接用于下一步骤。lcms:m/z (esi),[m+h]
+
＝280.3。
[0931]
步骤3. 3-氨基-n-[(2,6-二氟苯基)甲基]-6-[1-(3-羟丙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物102).
[0932]
在氮气气氛下在室温下向1-(3-羟丙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2
-ꢀ
基)-1,2-二氢吡啶-2-酮(305.3mg，1.09mmol，2.00当量)于thf(15ml)中的溶液中添 加3-氨基-6-氯-n-[(2,6-二氟苯基)甲基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(200mg，0.55 mmol，1当量)、cs2co3(356.4mg，1.09mmol，2.00当量)和pd(dppf)cl2(40.0mg，0.05 mmol，0.10当量)。将混合物在下80℃在氮气气氛下搅拌2小时，通过制备型tlc(ch2cl
2 /meoh 20:1)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-氨基-n-[(2,6-二氟苯基)甲基]-6-[1-(3
-ꢀ
羟丙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物102)(60mg， 22.74％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝483.3。1h nmr:(300mhz,dmso-d6)δ1.76(p,2h), 3.40(q,2h),3.91(t,2h),4.58(m,3h),6.36(d,1h),7.08(t,2h),7.38(m,2h),7.51(dd,1h), 7.75(s,2h),7.85(d,1h),8.28(s,1h),9.10(t,1h)。
[0933]
实例103. 3-氨基-n-[(2,6-二氟苯基)甲基]-6-[1-(2-甲氧基乙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3
-ꢀ
基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物103)的制备
[0934]
方案65
[0935][0936]
步骤1. 5-溴-1-(2-甲氧基乙基)-1,2-二氢吡啶-2-酮
[0937]
在80℃下在空气气氛下向5-溴-1,2-二氢吡啶-2-酮(500mg，2.87mmol，1当量)和 1-溴-2-甲氧基乙烷(1597.6mg，11.49mmol，4当量)于dmf(15ml)中的搅拌混合物 中逐份添加k2co3(1191.4mg，8.62mmol，3当量)。将所得混合物在80℃下在空气气氛 下搅拌5小时。将
甲酸
[0946]
在室温下在氮气气氛下向3-氨基-6-氯-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(300 mg，1.178mmol，1当量)和6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑[1,2-a] 吡啶(431.39mg，1.767mmol，1.5当量)于二烷(20ml)中的搅拌混合物中逐份添加 pd(dppf)cl
2(
172.41mg，0.236mmol，0.2当量)、水(2ml)和cs2co3(1151.62mg，3.535 mmol，3当量)。将所得混合物在90℃下搅拌过夜。过滤所得混合物，用dcm(3
×
10ml) 洗涤滤饼。用2n hcl水溶液将滤液酸化到ph＝5。通过过滤收集所得固体并真空干燥，得 到呈棕色粗固体状的3-氨基-6-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酸 (290mg，76.37％)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝ 323.2。
[0947]
步骤2. 3-氨基-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-6-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物104)
[0948]
在室温下在空气气氛下向3-氨基-6-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪
ꢀ-
2-甲酸(100mg，0.31mmol，1当量)和1-(3-氟吡啶-2-基)甲胺(67.1mg，0.62mmol，2 当量)于dmf(3ml)中的搅拌混合物中逐份添加hatu(471.9mg，1.24mmol，4当量) 和diea(160.4mg，1.24mmol，4当量)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。通过水(10ml) 淬灭所得混合物，通过过滤收集所得固体并用水(3
×
10ml)洗涤。用meoh(6ml)将 粗产物制成浆液，通过过滤收集所得固体并真空干燥，得到呈黄色固体状的3-氨基-n-[(3
-ꢀ
氟吡啶-2-基)甲基]-6-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物 104)(48mg，35.5％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝431.2。1h nmr(dmso-d6,400mhz)δ 4.7(2h,d,j＝5.9hz),6.7(1h,dd,j＝9.4,1.8hz),7.4(2h,dd,j＝8.8,4.4hz),7.6(1h,d,j ＝1.2hz),7.7(1h,ddd,j＝10.0,8.3,1.3hz),7.9(1h,s),8.1(3h,s),8.4(1h,dt,j＝4.7,1.5 hz),8.6-8.7(1h,m),9.4(1h,t,j＝6.0hz)。
[0949]
实例107. 3-氨基-n-(2,6-二氟苯甲基)-6-(1-(2-羟丙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备
[0950]
实例108. 3-氨基-n-(2,6-二氟苯甲基)-6-(1-(2-羟丙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺的制备
[0951][0952]
步骤1. 5-溴-1-(2-羟丙基)-1,2-二氢吡啶-2-酮.
[0953]
在80℃下在空气气氛下将5-溴-1,2-二氢吡啶-2-酮(1g，5.75mmol，1当量)和1-溴 丙-2-醇(1.6g，0.01mmol，2.00当量)、k2co3(1.6g，0.01mmol，2.00当量)于dmf (15ml)中的
溶液搅拌4小时。将所得混合物减压浓缩。通过制备型tlc(ch2cl2/meoh 20:1)来纯化残余物，得到呈白色固体状的5-溴-1-(2-羟丙基)-1,2-二氢吡啶-2-酮(0.9g， 67.48％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝232.1,234.1。1h nmr:(300mhz,dmso-d6)δ1.05 (dd,3h),3.55(ddd,1h),3.85(dddd,1h),3.96(ddd,1h),4.89(dd,1h),6.35(dd,1h),7.50(m, 1h),7.82(t,1h)。
[0954]
步骤2. 1-(2-羟丙基)-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮.
[0955]
向5-溴-1-(2-羟丙基)-1,2-二氢吡啶-2-酮(300mg，1.29mmol，1当量)和4,4,5,5-四甲 基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(656.5mg，2.59 mmol，2当量)于thf(15ml)中的溶液中添加koac(137.5mg，1.40mmol，3.00当 量)和pd(dppf)cl2(94.6mg，0.13mmol，0.10当量)。将混合物在80℃下在氮气气氛下搅 拌2小时。所得混合物不经进一步纯化即直接用于下一步骤。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝ 280.1。
[0956]
步骤3. 3-氨基-n-(2,6-二氟苯甲基)-6-(1-(2-羟丙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺
[0957]
向3-氨基-6-溴-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(200mg，0.67mmol，1当量) 和1-甲基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,2-二氢吡啶-2-酮(314.4mg， 1.34mmol，2.00当量)于thf(15ml)中的溶液中添加cs2co3(435.8mg，1.34mmol， 2当量)和pd(dppf)cl2(48.9mg，0.07mmol，0.1当量)。在80℃下在氮气气氛下搅拌2 小时之后，通过制备型tlc(ch2cl2/meoh 20:1)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的3
-ꢀ
氨基-n-(2,6-二氟苯甲基)-6-(1-(2-羟丙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2
-ꢀ
甲酰胺(外消旋体，10mg，4.77％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝483.3。1h nmr:(300mhz, dmso-d6)δ1.05(d,3h),3.62(m,1h),3.93(m,2h),4.60(s,2h),4.83(d,1h),6.35(d,1h), 7.08(t,2h),7.38(m,2h),7.49(dd,1h),7.74(s,2h),7.80(d,1h),8.27(d,1h),9.05(t,1h)。
[0958]
步骤4. 3-氨基-n-(2,6-二氟苯甲基)-6-(1-(2-羟丙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(未知绝对，峰1，化合物107)和3-氨基-n-(2,6-二氟苯甲基)-6-(1-(2-羟丙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(未知绝对，峰2，化合物108).
[0959]
通过制备型手性hplc在为洗脱剂上来纯化外消旋体产物(100mg)。柱：柱：(r,r) whelk-o 1，21.1*250mm，5μm；流动相a：hex(8mmol/l nh3.meoh)
--
hplc，流动 相b：etoh
--
hplc；流动速率：20ml/min；梯度：50b到50b于26min内；254/220nm； rt1：16.649；rt2：19.223。这产生呈黄色固体状的3-氨基-n-(2,6-二氟苯甲基)-6-(1-(2
-ꢀ
羟丙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(异构体1)(化合物107) (30mg，30％)lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝483.3。1h nmr:(300mhz,dmso-d6)δ1.05 (d,3h),3.62(m,1h),3.93(m,2h),4.60(s,2h),4.83(d,1h),6.35(d,1h),7.08(t,2h),7.38 (m,2h),7.49(dd,1h),7.74(s,2h),7.80(d,1h),8.27(d,1h),9.05(t,1h)。手性：tr＝2.59min。 和呈黄色固体状的3-氨基-n-(2,6-二氟苯甲基)-6-(1-(2-羟丙基)-6-氧代-1,6-二氢吡啶-3
-ꢀ
基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(异构体2)(化合物108)(30mg，30％)。lcms:m/z(esi), [m+h]
+
＝483.3。1h nmr:(300mhz,dmso-d6)δ1.05(d,3h),3.62(m,1h),3.93(m,2h), 4.60(s,2h),4.83(d,1h),6.35(d,1h),7.08(t,2h),7.38(m,2h),7.49(dd,1h),7.74(s,2h), 7.80(d,1h),8.27(d,1h),9.05(t,1h)。手性：tr＝3.03min，混合型手性：tr＝2.59min,3.03 min。
[0960]
实例111. 3-氨基-n-((6-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(3-甲基咪唑 并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物111)的制备
[0961]
方案67
[0962][0963]
步骤1. 2-氰基-6-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶
[0964]
在50-ml圆底烧瓶中放置6-氯吡啶-2-甲腈(1.5g，10.826mmol，1当量)、n,n-二甲 基氮杂环丁烷-3-胺-二盐酸盐(1.87g，10.826mmol，1当量)、dmf(10ml，129.218mmol， 11.94当量)、k2co3(4.49g，32.479mmol，3当量)。在80℃下搅拌所得溶液16小时。 用3
×
20ml二氯甲烷萃取所得溶液。将残余物与二氯甲烷/甲醇(50:1)一起施用于硅胶 柱上。这产生呈浅棕色固体状的(475mg，21.69％)的6-[3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基] 吡啶-2-甲腈(化合物111)。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ3.96(1h,s),6.20(6h,s),7.22-7.33 (6h,m),7.83(2h,dd),8.05-8.14(2h,m),8.81(6h,s),10.62(1h,dd),11.02(1h,dd),11.57 (1h,dd)
[0965]
步骤2. 1-(6-(氨甲基)吡啶-2-基)-n,n-二甲基氮杂环丁烷-3-胺
[0966]
在25ml圆底烧瓶中放置2-氰基-6-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶。在这之后在 室温下添加meoh(10ml，246.989mmol，111.01当量)、nh4oh(2ml，51.361mmol， 23.09当量)和雷尼镍。将所得混合物在室温下搅拌1小时。滤出固体。浓缩所得混合物。 这产生290mg(63.18％)的呈固体状的1-[6-(氨甲基)吡啶-2-基]-n,n-二甲基氮杂环丁烷-3
-ꢀ
胺。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝207.1 1
h nmr(300mhz,甲醇-d4,)δ2.24(6h,s),3.27(1h, d),3.77(2h,s),3.79-3.89(2h,m),4.12(2h,t),6.32(1h,s),6.66(1h,d),7.51(1h,t)
[0967]
步骤3. 3-氨基-n-((6-(3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物111)
[0968]
在25-ml圆底烧瓶中放置3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基) 吡嗪-2-甲酸(130mg)、dmf(5ml)、t3p(750mg)、diea(530mg)、1-[6-(氨甲基)吡 啶-2-基]-n,n-二甲基氮杂环丁烷-3-胺(130mg)。将所得溶液在室温下搅拌16小时。用3
×ꢀ
10ml乙酸乙酯萃取所得溶液，并合并有机层并浓缩。将残余物与二氯甲烷/甲醇(8:1)一 起施用于硅胶柱上。通过制备型hplc伴随以下条件(柱：xbridge prep obd c18柱 30
×
150mm 5μm；流动相a：水(0.05％nh3h2o)，流动相b：acn；流动速率：60ml/min； 梯度：31％b到41％b于7min内；254/220nm；rt：5.10min)来纯化粗产物并获得产物。 这产生(51.6mg)的呈黄色固体状的3-氨基-n-([6-[3-(二甲氨基)氮杂环丁烷-1-基]吡啶-2
-ꢀ
基]甲基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物111)。 lcms:m/z
(1-甲基-1h-1,3
-ꢀ
苯并二唑-6-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物113)的制备
[0979]
方案69
[0980][0981]
步骤1. 3-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-甲腈
[0982]
向3-氟吡啶-2-甲腈(1.5g，12.3mmol，1当量)和乙烷-1,2-二醇(1.5g，24.5mmol， 2当量)于1,4-二烷(25ml)中的混合物中添加cs2co3(8.0g，24.5mmol，2当量)。 将混合物在80℃下在空气气氛下搅拌4小时。将所得混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱来 纯化残余物，用pe/etoac(5:1)洗脱，得到呈黄色油状的3-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-甲腈 (1g，49.6％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝166.1。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ3.75(2h, q),4.23(2h,m),4.97(1h,t),7.68(1h,dd),7.81(1h,dd),8.28(1h,dd)。
[0983]
步骤2. 2-[[2-(氨甲基)吡啶-3-基]氧基]乙-1-醇
[0984]
向3-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-甲腈(200mg，1.2mmol，1当量)于meoh(5ml)和 nh3h2o(1ml)中的溶液中添加雷尼镍(469.7mg，5.5mmol，3当量)。将所得混合物 在室温下在氢气气氛下搅拌2小时。过滤所得混合物，用meoh(3
×
10ml)洗涤滤饼。 减压浓缩滤液。这产生呈紫色油状的2-[[2-(氨甲基)吡啶-3-基]氧基]乙-1-醇(200mg)。粗 产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝169.3。
[0985]
步骤3. 3-氨基-5-(4-氟苯基)-n-[[3-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-基]甲基]-6-(1-甲基-1h-1,3-苯并二唑-6-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物113)
[0986]
向2-[[2-(氨甲基)吡啶-3-基]氧基]乙-1-醇(200mg，1.2mmol，1当量)和3-氨基-5-(4
-ꢀ
氟苯基)-6-(1-甲基-1h-1,3-苯并二唑-6-基)吡嗪-2-甲酸(302.4mg，0.8mmol，0.7当量)于 dmf(15ml)中的溶液中逐份添加t3p(756.7mg，2.4mmol，2当量)、diea(307.4mg， 2.4mmol，2当量)。将所得混合物在室温下在空气气氛下搅拌1小时。将所得混合物减压 浓缩。通过制备型hplc伴随以下条件(柱：xselect csh obd柱30*150mm 5um n；流 动相a：水(0.05％tfa)，流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：35％b到45％ b于7min内；254；220nm；rt：7.02min)来纯化粗产物(60mg)，得到呈黄色固体状的3-氨基-5-(4-氟苯基)-n-[[3-(2-羟基乙氧基)吡啶-2-基]甲基]-6-(1-甲基-1h-1,3-苯并二唑-6
-ꢀ
基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物113)(20mg，6.55％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝514.3。1h nmr (300mhz,dmso-d6)δ3.76(2h,t),3.98(3h,s),4.12(2h,t),4.69(2h,d),7.15(2h,q),7.37 (4h,m),7.51(1h,d),7.67(1h,d),7.76(2h,s),8.04(1h,d),8.10(1h,dd),9.22(2h,d)。
19
fnmr(282mhz,dmso-d6)δ-74.48,-112.25。
[0987]
使用化合物113中所述的方法制备下表中列出的化合物。
(4-氟苯基)-n-[[3-(2-甲氧基乙氧基)吡啶-2-基]甲基]-6-(1-甲 基-1h-1,3-苯并二唑-6-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物114)(48.1mg，9.2％)。lcms:m/z(esi), [m+h]
+
＝528.3。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ3.29(3h,s),3.69(2h,dd),3.78(3h,s), 4.20(2h,dd),4.62(2h,d),7.10(1h,d),7.15(2h,t),7.28(1h,dd),7.44(4h,m),7.69(2h,m), 8.08(1h,dd),8.19(1h,s),9.18(1h,t)。
[0998]
实例115. 3-氨基-5-(4-氟苯基)-6-(1-甲基-1h-1,3-苯并二唑-6-基)-n-([3-[2-(甲氨基)乙氧 基]吡啶-2-基]甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物115)的制备
[0999]
方案71
[1000][1001]
步骤1.n-[2-[(2-氰基吡啶-3-基)氧基]乙基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯
[1002]
在室温下向3-氟吡啶-2-甲腈(1.5g，12.2mmol，1当量)和n-(2-羟乙基)-n-甲基氨 基甲酸叔丁酯(4.3g，24.5mmol，2当量)于1,4-二烷(25ml)中的混合物中逐份添 加cs2co3(8.01g，24.5mmol，2当量)。将所得混合物在80℃下在空气气氛下搅拌4小 时。将所得混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱来纯化残余物，用pe/etoac(10:1)洗脱， 得到呈黄色固体状的n-[2-[(2-氰基吡啶-3-基)氧基]乙基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(1.8g， 52.8％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝278.0。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.36(9h,s), 2.90(3h,d),3.57(2h,t),4.33(2h,q),7.69(1h,dd),7.82(1h,d),8.29(1h,dd)。
[1003]
步骤2.n-(2-[[2-(氨甲基)吡啶-3-基]氧基]乙基)-n-甲基氨基甲酸叔丁酯
[1004]
在室温下向n-[2-[(2-氰基吡啶-3-基)氧基]乙基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(300mg，1.08 mmol，1当量)于meoh(5ml)和nh3h2o(1ml)中的溶液中添加雷尼镍(185.3mg， 2.1mmol，2当量)。将所得混合物在室温下在氢气气氛下搅拌2小时。过滤所得混合物， 用meoh(3
×
10ml)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。这产生呈紫色油状的n-(2-[[2-(氨甲基) 吡啶-3-基]氧基]乙基)-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(200mg，65.7％)。粗产物不经进一步纯化 即直接用于下一步骤。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝282.3。
[1005]
步骤3.n-(2-[[2-([[3-氨基-5-(4-氟苯基)-6-(1-甲基-1h-1,3-苯并二唑-6-基)吡嗪-2-基]甲酰胺基]甲基)吡啶-3-基]氧基]乙基)-n-甲基氨基甲酸酯
[1006]
在室温下向n-(2-[[2-(氨甲基)吡啶-3-基]氧基]乙基)-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(200mg， 0.7mmol，1当量)和3-氨基-5-(4-氟苯基)-6-(1-甲基-1h-1,3-苯并二唑-6-基)吡嗪-2-甲酸 (180.8mg，0.5mmol，0.7当量)于dmf(15ml)中的溶液中逐份添加t3p(452.3mg， 1.4mmol，2当量)和diea(183.7mg，1.4mmol，2.0当量)。将所得混合物在室温下在 空气气氛下搅拌1小时。将所得混合物减压浓缩。通过制备型tlc(ch2cl2/meoh 20:1) 来纯化残余物，得到呈黄色固体状的n-(2-[[2-([[3-氨基-5-(4-氟苯基)-6-(1-甲基-1h-1,3-苯并 二唑-6-基)吡嗪-2-基]甲酰胺基]甲基)吡啶-3-基]氧基]乙基)-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(150 mg，33.6％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝627.4。
[1007]
步骤4. 3-氨基-5-(4-氟苯基)-6-(1-甲基-1h-1,3-苯并二唑-6-基)-n-([3-[2-(甲氨基)乙氧基]吡啶-2-基]甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物115)
[1008]
在室温下向4n.hcl(气体)于1,4-二烷(10ml)中的溶液中逐份添加n-(2-[[2-([[3
-ꢀ
氨基-5-(4-氟苯基)-6-(1-甲基-1h-1,3-苯并二唑-6-基)吡嗪-2-基]甲酰胺基]甲基)吡啶-3-基]氧 基]乙基)-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(150mg，0.2mmol，1当量)。将所得混合物在室温下在 空气气氛下搅拌1小时。通过制备型hplc伴随以下条件(柱：xbridge prep obd c18柱 30
×
150mm 5μm；流动相a：水(0.05％nh3h2o)，流动相b：acn；流动速率：60ml/min； 梯度：33％b到43％b于7min内；254/220nm；rt：5.8min)来纯化粗产物(100mg)， 得到呈黄色固体状的3-氨基-5-(4-氟苯基)-6-(1-甲基-1h-1,3-苯并二唑-6-基)-n-([3-[2-(甲氨 基)乙氧基]吡啶-2-基]甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物115)(51mg，40.5％)。lcms:m/z(esi), [m+h]
+
＝527.3。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ2.31(3h,s),2.85(2h,t),3.79(3h,s),4.11 (2h,t),4.66(2h,d),7.09(3h,m),7.28(1h,dd),7.44(5h,m),7.69(2h,d),8.08(1h,dd),8.20 (1h,s),9.18(1h,t)。
[1009]
实例116. 3-氨基-n-([3-[2-(二甲氨基)乙氧基]吡啶-2-基]甲基)-5-(4-氟苯基)-6-(1-甲基
ꢀ-
1h-1,3-苯并二唑-6-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物116)的制备
[1010]
方案72
[1011][1012]
步骤1. 3-[2-(二甲氨基)乙氧基]吡啶-2-甲腈
[1013]
在室温下向3-氟吡啶-2-甲腈(1g，8.1mmol，1当量)和2-(二甲氨基)乙-1-醇(1.4g， 0.02mmol，2.0当量)于1,4-二烷(25ml)中的混合物中添加cs2co3(5.3g，0.02mmol， 2当量)。将所得混合物在80℃下在空气气氛下搅拌4小时。将所得混合物减压浓缩。通 过硅胶柱色谱来纯化残余物，用pe/etoac(2:3)洗脱，得到呈黄色油状的3-[2-(二甲氨基) 乙氧基]吡啶-2-甲腈(1.2g，76.6％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝192.1。1h-nmr(300mhz, dmso-d6)δ2.21(6h,s),2.66(2h,t),4.26(2h,t),7.68(1h,ddd),7.79(1h,dt),8.27(1h,dt)。
[1014]
步骤2. 1-[3-[2-(二甲氨基)乙氧基]吡啶-2-基]甲胺
[1015]
在室温下向3-[2-(二甲氨基)乙氧基]吡啶-2-甲腈(300mg，1.5mmol，1当量)于meoh (5ml)和nh3h2o(1ml)中的溶液中添加雷尼镍(403.2mg，4.7mmol，3当量)。将所 得混合物在室温下在氢气气氛下搅拌2小时。过滤所得混合物，用meoh(3
×
10ml)洗 涤滤饼。减压浓缩滤液。这产生呈紫色油状的1-[3-[2-(二甲氨基)乙氧基]吡啶-2-基]甲胺(200 mg，65.3％)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝ 196.1。
[1016]
步骤3. 3-氨基-n-([3-[2-(二甲氨基)乙氧基]吡啶-2-基]甲基)-5-(4-氟苯基)-6-(1-甲基-1h-1,3-苯并二唑-6-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物116)
[1017]
在室温下向1-[3-[2-(二甲氨基)乙氧基]吡啶-2-基]甲胺(200mg，1.02mmol，1当量) 和3-氨基-5-(4-氟苯基)-6-(1-甲基-1h-1,3-苯并二唑-6-基)吡嗪-2-甲酸(260.5mg，0.7mmol， 0.7当量)于dmf(15ml)中的溶液中逐份添加t3p(651.8mg，2.04mmol，2当量)和 diea(264.7mg，2.04mmol，2当量)。将所得混合物在室温下在空气气氛下搅拌1小时。 将所得混合物减压浓缩。通过制备型hplc伴随以下条件(柱：xbridge prep obd c18柱 30
×
150mm 5μm；流动相a：水(0.05％nh3h2o)，流动相b：acn；流动速率：60ml/min； 梯度：33％b到43％b于7min内；254/220nm；rt：7.08min)来纯化粗产物，得到呈黄 色固体状的3-氨基-n-([3-[2-(二甲氨基)乙氧基]吡啶-2-基]甲基)-5-(4-氟苯基)-6-(1-甲基
ꢀ-
1h-1,3-苯并二唑-6-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物116)(46.5mg，8.40％)。lcms:m/z(esi), [m+h]
+
＝541.4。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ2.20(6h,s),2.66(2h,t),3.79(3h,s),4.15 (2h,t),4.63(2h,d),7.10(3h,m),7.29(1h,dd),7.46(4h,m),7.58(2h,s),7.69(1h,d),8.08 (1h,dd),8.20(1h,s),9.18(1h,t)。
[1018]
实例117. 3-氨基-5-(4-氟苯基)-n-([3-[(2-羟乙基)氨基]吡啶-2-基]甲基)-6-(1-甲基
ꢀ-
1h-1,3-苯并二唑-6-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物117)的制备
[1019]
方案73
[1020][1021]
步骤1. 3-[(2-羟乙基)氨基]吡啶-2-甲腈
[1022]
在室温下向3-氟吡啶-2-甲腈(1.5g，12.3mmol，1当量)和2-氨基乙-1-醇(1.5g， 24.5mmol，2当量)于dmso(25ml)中的混合物中逐份添加cs2co3(8.01g，24.5mmol， 2当量)。将所得混合物在80℃下在空气气氛下搅拌4小时。将所得混合物减压浓缩。通 过硅胶柱色谱来纯化残余物，用pe/etoac(1:1)洗脱，得到呈黄色油状的3-[(2-羟乙基) 氨基]吡啶-2-甲腈(1g，49.8％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝164.2。1h-nmr(300mhz, dmso-d6)δ3.25(2h,q),3.54(2h,t),4.83(1h,s),6.18(1h,t),7.29(1h,dd),7.39(1h,ddd), 7.86(1h,dd)。
[1023]
步骤2. 2-[[2-(氨甲基)吡啶-3-基]氨基]乙-1-醇
[1024]
在室温下向3-[(2-羟乙基)氨基]吡啶-2-甲腈(300mg，1.8mmol，1当量)于meoh(5 ml)和nh3h2o(1ml)中的溶液中添加雷尼镍(472.5mg，5.5mmol，3当量)。将所得 混合物在室温下在氢气气氛下搅拌2小时。过滤所得混合物，用meoh(3
×
10ml)洗涤 滤饼。减压浓缩滤
液。这产生呈紫色油状的2-[[2-(氨甲基)吡啶-3-基]氨基]乙-1-醇(230mg， 74.8％)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝168.1。
[1025]
步骤3. 3-氨基-5-(4-氟苯基)-n-([3-[(2-羟乙基)氨基]吡啶-2-基]甲基)-6-(1-甲基-1h-1,3-苯并二唑-6-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物117)
[1026]
向2-[[2-(氨甲基)吡啶-3-基]氨基]乙-1-醇(200mg，1.2mmol，1当量)和3-氨基-5-(4
-ꢀ
氟苯基)-6-(1-甲基-1h-1,3-苯并二唑-6-基)吡嗪-2-甲酸(304.2mg，0.8mmol，0.7当量)于 dmf(15ml)中的溶液中逐份添加t3p(761.1mg，2.3mmol，2当量)和diea(309.1mg， 2.4mmol，2当量)。将所得混合物在室温下在空气气氛下搅拌1小时。将所得混合物减压 浓缩。通过制备型hplc伴随以下条件(柱：xbridge prep obd c18柱30
×
150mm 5μm； 流动相a：水(0.05％nh3h2o)，流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：35％b 到36％b于7min内；254/220nm；rt：5.57min)来纯化反应混合物(60mg)，得到呈黄 色固体状的3-氨基-5-(4-氟苯基)-n-([3-[(2-羟乙基)氨基]吡啶-2-基]甲基)-6-(1-甲基-1h-1,3
-ꢀ
苯并二唑-6-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物117)(33.3mg，5.4％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝ 513.4。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ3.17(2h,d),3.60(2h,q),3.78(3h,s),4.50(2h,d), 4.78(1h,t),5.47(1h,t),6.98(1h,d),7.09(4h,m),7.44(3h,m),7.74(4h,m),8.19(1h,s), 9.40(1h,t)。
[1027]
实例118. 3-氨基-n-((4-(二甲氨基)吡啶-3-基)甲基)-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6
-ꢀ
基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物118)的制备
[1028]
方案74
[1029][1030]
步骤1. 4-(二甲氨基)烟碱腈
[1031]
在室温下在20ml小瓶中添加二甲胺(295.63mg，6.557mmol，2.00当量)、4-溴吡 啶-3-甲腈(600mg，3.279mmol，1当量)和k2co3(1.36g，9.836mmol，3.00当量)。 将所得混合物在40℃下搅拌2小时。过滤所得混合物，用dcm(2
×
20ml)洗涤滤饼。 减压浓缩滤液。通过制备型tlc(etoac)来纯化残余物，得到呈灰白色固体状(粗物质) 的4-(二甲氨基)吡啶-3-甲腈(470mg，97.40％)。1h-nmr(400mhz,cdcl3)δ3.26(6h,s), 6.55(1h,d),8.23(1h,d),8.47(1h,s)
[1032]
步骤2. 3-(氨基甲基)-n,n-二甲基吡啶-4-胺
[1033]
在室温下在氢气气氛下将4-(二甲氨基)吡啶-3-甲腈(470mg，3.193mmol，1当量) 和雷尼镍(957.56mg，11.177mmol，3.50当量)、nh3h2o(1.12g，31.958mmol，10.01 当量)于meoh中的溶液搅拌7小时。过滤所得混合物，用dcm(2
×
10ml)洗涤滤饼。 减压浓缩滤液。这产生呈绿色油状的3-(氨基甲基)-n,n-二甲基吡啶-4-胺(467mg，96.71％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝152.3。1h-nmr(300mhz,meod-d4)δ2.75-3.05(6h,m),3.93 (2h,s),6.95(1h,s),7.90-8.51(2h,m)。
[1034]
步骤3. 3-氨基-n-((4-(二甲氨基)吡啶-3-基)甲基)-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]
吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物118)
[1035]
在室温下向3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸(70 mg，0.208mmol，1当量)和diea(80.70mg，0.624mmol，3.00当量)、t3p(132.45mg， 0.416mmol，2.00当量)于dmf中的搅拌溶液中逐滴添加3-(氨基甲基)-n,n-二甲基吡啶-4
-ꢀ
胺(62.95mg，0.416mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。通过制备型 tlc(ch2cl2/meoh 20:1)来纯化残余物，得到黄色固体。通过制备型hplc伴随以下条 件(柱：xbridge prep obd c18柱30
×
150mm 5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)， 流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：15％b到50％b于7min内；254/220nm； rt：5.82min)来纯化粗产物(90mg)，得到呈黄色固体状的3-氨基-n-[[4-(二甲氨基)吡啶
ꢀ-
3-基]甲基]-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物118) (45mg，46.05％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝470.3。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ2.42 (3h,d),2.80(6h,s),4.57(2h,d),6.89(1h,d),7.26(1h,dd),7.38(2h,dd),7.48(1h,dd),7.89 (2h,s),8.19-8.30(3h,m),8.34(1h,dd),9.39(1h,t)。
[1036]
实例119. 3-氨基-n-[[3-(氨甲酰基甲氧基)吡啶-2-基]甲基]-5-(4-氟苯基)-6-(1-甲基
ꢀ-
1h-1,3-苯并二唑-6-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物119)的制备
[1037]
方案75
[1038][1039]
步骤1. 2-[(2-氰基吡啶-3-基)氧基]乙酰胺
[1040]
在80℃下在空气气氛下将k2co3(448.75mg，3.247mmol，3当量)、2-氯乙酰胺(121.45 mg，1.299mmol，1.2当量)和3-羟基吡啶-2-甲腈(130mg，1.082mmol，1当量)于dmf (6ml)中的混合物搅拌16小时。用水(30ml)稀释所得混合物并用etoac(3
×
20ml) 萃取。用盐水(3
×
30ml)洗涤经合并的有机层，经无水na2so4干燥。在过滤后，减压 浓缩滤液。通过制备型tlc(ch2cl2/meoh 12:1)来纯化残余物，得到呈白色固体状的 2-[(2-氰基吡啶-3-基)氧基]乙酰胺(100mg，52.15％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝178.0。 1
h-nmr(300mhz,cdcl3)δ:4.78(2h,s),7.47(1h,d),7.61(2h,d),7.70(1h,d),8.32(1h,d)
[1041]
步骤2. 2-[[2-(氨甲基)吡啶-3-基]氧基]乙酰胺
[1042]
在室温下在氢气气氛下将雷尼镍(26.98mg，0.315mmol，0.62当量)和2-[(2-氰基吡 啶-3-基)氧基]乙酰胺(90mg，0.508mmol，1当量)于meoh(5ml)中的混合物搅拌1 小时。
8.36(1h,m),8.66(1h,t)。
[1050]
步骤2.(r/s)-3-氨基-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-n-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物120/121)
[1051]
通过制备型hplc伴随以下条件(柱：chiralpak ig,20*250mm，5μm；流动相a： hex:dcm＝3:1(10mm nh
3-meoh)
--
hplc，流动相b：etoh-hplc；流动速率：18ml/min； 梯度：50b到50b于25min内；220/254nm；rt1：13.303；rt2：19.802)来纯化粗产 物，得到3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-n-[[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基]-5-(1,3
-ꢀ
唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(异构体1)(化合物120)(42mg，42.00％)，lcms:m/z(esi), [m+h]
+
＝433.2。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ1.60(3h,dp),1.76-1.89(1h,m),2.15(1h, q),2.30(3h,s),2.42(4h,d),2.93(1h,dd),3.24(1h,dd),3.48(1h,dd),7.19(1h,dd),7.35 (1h,d),7.40(1h,d),7.48(1h,dd),8.24(1h,d),8.35(1h,dd)。
[1052]
呈黄色固体状的3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-n-[[(2r)-1-甲基吡咯烷-2
-ꢀ
基]甲基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(异构体2)(化合物121)(40mg，40％)。lcms: m/z(esi),[m+h]
+
＝433.2。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ1.59(3h,ddt),1.77-1.90(1h, m),2.14(1h,q),2.29(3h,s),2.42(4h,d),2.89-2.96(1h,m),3.24(1h,dd),3.48(1h,dd), 7.19(1h,dd),7.34(1h,d),7.40(1h,d),7.48(1h,dd),8.24(1h,d),8.35(1h,dd)
[1053]
实例122.(r)-3-氨基-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)-n-(吡咯烷-2-基 甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物122)的制备
[1054]
方案77
[1055][1056]
步骤1.(r)-2-((3-氨基-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1057]
在室温下向3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸 (140mg，0.416mmol，1当量)和(2r)-2-(氨甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(125.06mg，0.624 mmol，1.50当量)、diea(161.40mg，1.249mmol，3.00当量)于dmf中的搅拌溶液中 逐滴添加t3p(264.91mg，0.833mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。 用水(100ml)稀释所得混合物。用ch2cl2(4
×
100ml)萃取所得混合物。经无水na2so4干燥经合并的有机层。在过滤后，减压浓缩滤液。通过制备型tlc(ch2cl2/meoh 20:1) 来纯化残余物，得到呈黄色固体状的(2r)-2-[[(3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6
-ꢀ
基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-基)甲酰胺基]甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(156mg，72.26％)。 lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝519.2。
[1058]
步骤2.(r)-3-氨基-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)-n-(吡咯烷-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物122)
[1059]
在室温下在50ml圆底烧瓶中添加(2r)-2-[[(3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡
啶-6
-ꢀ
基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-基)甲酰胺基]甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(140mg，0.270mmol，1当量)和tfa(2.00ml，17.541mmol，99.74当量)。将所得混合物在室温下搅拌1小 时。将所得混合物减压浓缩。用dcm(100ml)稀释所得混合物。在室温下用饱和nahco3淬灭反应。用ch2cl2(3
×
100ml)萃取所得混合物。经无水na2so4干燥经合并的有机层。 在过滤后，减压浓缩滤液。通过制备型hplc伴随以下条件(柱：xbridge prep obd c18 柱30
×
150mm 5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3+0.1％nh3h2o)，流动相b： acn；流动速率：60ml/min；梯度：10％b到30％b于7min内；254/220nm；rt：6.82 min)来纯化粗产物(100mg)，得到呈黄色固体状的3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6
-ꢀ
基]-5-(1,3-唑-2-基)-n-[[(2r)-吡咯烷-2-基]甲基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物122)(60mg， 53.11％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝419.2。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ1.32-1.44 (1h,m),1.54-1.82(3h,m),2.43(3h,d),2.71-2.86(2h,m),3.23(3h,ddt),7.21(1h,dd), 7.38(2h,dd),7.49(1h,dd),7.91(2h,s),8.27(1h,d),8.34(1h,t),8.75(1h,t)
[1060]
实例123.(s)-3-氨基-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)-n-(吡咯烷-2-基甲 基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物123)的制备
[1061]
方案78
[1062][1063]
步骤1.(s)-2-((3-氨基-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺基)甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1064]
在室温下在8ml小瓶中添加3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2
-ꢀ
基)吡嗪-2-甲酸(140mg，0.416mmol，1当量)和(2s)-2-(氨甲基)吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(125.06 mg，0.624mmol，1.50当量)和diea(161.40mg，1.249mmol，3.00当量)、t3p(264.91 mg，0.833mmol，2.0当量)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。用水(100ml)稀释所 得混合物。用ch2cl2(4
×
100ml)萃取所得混合物。经无水na2so4干燥经合并的有机 层。在过滤后，减压浓缩滤液。通过制备型tlc(ch2cl2/meoh 20:1)来纯化残余物， 得到呈黄色固体状的(2s)-2-[[(3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡 嗪-2-基)甲酰胺基]甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(170mg，78.75％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝519.4。
[1065]
步骤2.(s)-3-氨基-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)-n-(吡咯烷-2-基甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物123)
[1066]
在室温下在50ml圆底烧瓶中添加(2s)-2-[[(3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6
-ꢀ
基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-基)甲酰胺基]甲基]吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(170mg，0.328mmol， 1当量)和tfa(3ml，40.389mmol，123.21当量)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。 将所得混合物减压浓缩。用dcm(100ml)稀释所得混合物。在室温下用饱和nahco3淬灭反应并用ch2cl2(3
×
100ml)萃取。经无水na2so4干燥经合并的有机层。在过滤 后，减压浓缩滤液。通过制备型hplc伴随以下条件(柱：xbridge prep obd c18柱 30
×
150mm 5μm；流动
相a：水(0.05％nh3h2o)，流动相b：acn；流动速率：60ml/min； 梯度：17％b到37％b于7min内；254/220nm；rt：5.73min)来纯化粗产物(100mg)， 得到呈黄色固体状的3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)-n-[[(2s)
-ꢀ
吡咯烷-2-基]甲基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物123)(60mg，y＝43.74％)。lcms:m/z(esi), [m+h]
+
＝419.2。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ1.38(1h,ddt),1.51-1.81(3h,m),2.43 (3h,d),2.71-2.84(2h,m),3.22(3h,ddt),7.20(1h,dd),7.38(2h,dd),7.49(1h,dd),7.91 (2h,s),8.27(1h,d),8.34(1h,dd),8.74(1h,t)。
[1067]
实例128.(r)-3-氨基-6-(3-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-n-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲 基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物128)的制备
[1068]
方案79
[1069][1070]
步骤1. 1-[5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]乙-1-醇
[1071]
在-50℃下在氮气气氛下向5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-甲醛(1g，4.444mmol，1当量) 和ch3mgbr(2.12g，17.8mmol，4.00当量)于thf(20ml)中的搅拌溶液中。在0℃ 下通过添加饱和nh4cl(水溶液)(5ml)来淬灭反应。用ch2cl2(3
×
30ml)萃取水层。 通过硅胶柱色谱来纯化残余物，用pe/etoac(5:1)洗脱，得到呈白色固体状的1-[5-溴吡 唑并[1,5-a]吡啶-3-基]乙-1-醇(600mg，56.01％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝241.2。
[1072]
步骤2. 5-溴-3-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶
[1073]
在室温下在空气气氛下向1-[5-溴吡唑并[1,5-a]吡啶-3-基]乙-1-醇(640mg，2.65mmol， 1当量)和三乙基硅烷(1852.03mg，15.93mmol，6.0当量)于tfa(10ml)中的搅拌 溶液中。将所得混合物减压浓缩。通过制备型tlc(pe/etoac 5:1)来纯化残余物，得到 呈白色固体状的5-溴-3-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶(490mg，82.0％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝225.1。
[1074]
步骤3. 3-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶
[1075]
向5-溴-3-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶(430mg，1.9mmol，1当量)和4,4,5,5-四甲基
ꢀ-
2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(970.2mg，3.81 mmol，2.0当量)于二烷(10ml)中的溶液中添加k3po4(1216.5mg，5.73mmol，3.0 当量)和pd(dppf)cl2(279.6mg，0.38mmol，0.2当量)。在90℃下在氮气气氛下搅拌2 小时之后，减压浓缩所得混合物。通过制备型tlc(ch2cl2/meoh 12:1)来纯化残余
物， 得到呈白色固体状的3-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1,5-a] 吡啶(420mg，80.78％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝273.2。
[1076]
步骤4. 3-氨基-6-[3-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯
[1077]
向3-氨基-6-氯-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(400mg，1.571mmol，1当量)和 3-乙基-5-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)吡唑并[1,5-a]吡啶(641.31mg，2.356 mmol，1.50当量)于二烷(10ml)和水(1ml)中的溶液中添加k3po4(1000.35mg， 4.713mmol，3当量)和pd(dppf)cl2(229.89mg，0.314mmol，0.2当量)。在85℃下在氮 气气氛下搅拌2小时之后，通过制备型tlc(ch2cl2/meoh 15:1)来纯化残余物，得到 呈棕黄色固体状的3-氨基-6-[3-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸 甲酯(300mg，52.4％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝365.3。
[1078]
步骤5. 3-氨基-6-(3-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酸
[1079]
在室温下在空气气氛下将3-氨基-6-[3-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-5-(1,3-唑-2-基) 吡嗪-2-甲酸甲酯(280mg，0.77mmol，1当量)和lioh(36.8mg，1.54mmol，2.0当量) 于thf(20ml)中的溶液搅拌1小时。将所得混合物减压浓缩。用hcl(1水溶液)将混 合物/残余物酸化到ph 5。通过过滤收集沉淀固体并真空浓缩，得到呈棕黄色固体状的3
-ꢀ
氨基-6-[3-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸(240mg，89.15％)。 lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝351.3。
[1080]
步骤6. 3-氨基-6-[3-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-n-[[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物128)
[1081]
在室温下在空气气氛下将3-氨基-6-[3-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-5-(1,3-唑-2-基) 吡嗪-2-甲酸(70mg，0.2mmol，1当量)、1-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲胺(34.22mg，0.3 mmol，1.5当量)、hatu(151.95mg，0.4mmol，2当量)、diea(77.5mg，0.6mmol，3 当量)于dmf(2ml)中的溶液搅拌30min。通过制备型hplc伴随以下条件(柱：xbridgeprep obd c18柱19*250mm，5μm；流动相a：水(0.05％nh3h2o)，流动相b：acn； 流动速率：20ml/min；梯度：40％b到50％b于8min内；254/220nm；rt：7.25min) 来纯化反应混合物，得到呈黄色固体状的3-氨基-6-[3-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5
-ꢀ
基]-n-[[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物128)(20.1 mg，22.42％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝447.3。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ1.2(3h, t),1.6(3h,dt),1.8(1h,q),2.2(1h,q),2.3(3h,s),2.4(1h,s),2.7(2h,q),2.9-3.0(1h,m), 3.2-3.3(m,1h),3.4-3.5(m,1h),6.8(1h,dd),7.4(1h,d),7.6(1h,dd),7.9(1h,s),7.9(1h, s),8.3(1h,d),8.6(1h,dd),8.6(1h,t)。
[1082]
实例129.(s)-3-氨基-6-(3-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基)-n-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲 基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物129)的制备
[1083]
方案80
[1084][1085]
步骤1. 3-氨基-6-[3-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-n-[[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物129)
[1086]
在室温下在空气气氛下将3-氨基-6-[3-乙基吡唑并[1,5-a]吡啶-5-基]-5-(1,3-唑-2-基) 吡嗪-2-甲酸(70mg，0.200mmol，1当量)、1-[(2s)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲胺(34.22mg， 0.300mmol，1.5当量)、hatu(151.95mg，0.400mmol，2.00当量)、diea(77.47mg， 0.599mmol，3当量)于dmf(2ml)中的溶液搅拌30min。通过制备型hplc伴随以下 条件(柱：xbridge prep obd c18柱19*250mm，5μm；流动相a：水(0.05％nh3h2o)， 流动相b：acn；流动速率：20ml/min；梯度：39％b到51％b于8min内；254/220nm； rt：7.67min)来纯化粗产物(70mg)，得到呈黄色固体状的3-氨基-6-[3-乙基吡唑并[1,5-a] 吡啶-5-基]-n-[[(2s)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物129) (29.8mg，22.42％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝447.3。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ1.2 (3h,t),1.5-1.7(3h,m),1.8-1.9(1h,m),2.2(1h,q),2.3(3h,s),2.4(1h,s),2.7(2h,q),2.9
-ꢀ
3.0(1h,m),3.2-3.3(1h,m),3.5(1h,ddd),6.8(1h,dd),7.4(1h,s),7.5-7.6(1h,m),7.9 (1h,s),7.9(1h,s),8.3(1h,s),8.6(1h,d),8.6(1h,t)。
[1087]
实例130. 3-氨基-6-(1-甲基-1h-1,3-苯并二唑-6-基)-n-[[(2s)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲 基]-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物130)的制备
[1088]
方案81
[1089][1090]
步骤1. 3-氨基-6-(1-甲基-1h-1,3-苯并二唑-6-基)-5-(1,3-唑-2-基)-n-[(1,3-噻唑-4-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物130)
[1091]
在室温下在空气气氛下向3-氨基-6-(1-甲基-1h-1,3-苯并二唑-6-基)-5-(2h-1,2,3-三唑-2
-ꢀ
基)吡嗪-2-甲酸(300mg，0.892mmol，1当量)和1-[(2s)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲胺(101.86 mg，0.892mmol，1当量)于dmf中的搅拌溶液中逐滴/逐份添加t3p(851.47mg，2.676 mmol，3当量)和diea(576.44mg，4.460mmol，5当量)。将所得混合物在室温下在空 气气氛下搅拌4小时。用etoac(3
×
20ml)萃取所得混合物。用盐水(3
×
10ml)洗涤 经合并的有机层，经无水na2so4干燥。在过滤后，减压浓缩滤液。通过制备型hplc伴 随以下条件(柱：xbridge prep obd c18柱30
×
150mm 5μm；流动相a：水(0.05％nh3h2o)， 流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：18％b到35％b于7min内；254/220nm；rt：7.08min)来纯化粗产物
(300mg)，得到呈黄色固体状的3-氨基-6-(1-甲基-1h-1,3-苯 并二唑-6-基)-n-[[(2s)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基]-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合 物130)(20mg，5.18％)。lcms m/z(esi)[m+h]
+
＝433.2；1h-nmr(400mhz,meod-d4)δ 1.68-1.81(2h,m),1.81(1h,s),1.96-2.08(1h,m),2.33(1h,q),2.47(3h,d),2.61(1h,s), 3.06-3.13(1h,m),3.42-3.47(1h,m),3.66-3.70(1h,m),3.85(3h,s),7.03-7.06(1h,m),7.40 (1h,s),7.53(1h,d),7.91(2h,s),8.14(1h,s)。
[1092]
实例131.(r)-3-氨基-6-(1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-n-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲 基)-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物131)的制备
[1093]
方案82
[1094][1095]
步骤1. 3-氨基-6-(1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酸
[1096]
在100℃下在氮气气氛下将3-氨基-6-氯-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(500 mg，1.964mmol，1当量)、1-甲基-6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)-1h-1,3
-ꢀ
苯并二唑(608.25mg，2.356mmol，1.20当量)、pd(dppf)cl2(287.36mg，0.393mmol， 0.2当量)和cs2co3(2559.16mg，7.855mmol，4.0当量)于二烷(40ml)、水(5ml) 中的溶液搅拌16小时。用etoac(3
×
40ml)萃取所得混合物。用hcl(1m)将水溶液酸 化到ph 6。通过过滤收集沉淀固体并用水(2
×
10ml)洗涤。这提供呈淡黄色固体状的 3-氨基-6-(1-甲基-1h-1,3-苯并二唑-6-基)-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酸(240mg， 36.34％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝337.1。1h-nmr(300mhz,meod-d4)δ3.93(3h,s), 7.33-7.35(2h,m),7.43-7.46(1h,m),7.82-7.84(2h,m),8.12(1h,s)
[1097]
步骤2.(r)-3-氨基-6-(1-甲基-1h-苯并[d]咪唑-6-基)-n-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物131)
[1098]
在室温下将3-氨基-6-(1-甲基-1h-1,3-苯并二唑-6-基)-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲 酸(100mg，0.297mmol，1当量)、1-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲胺(67.91mg，0.595mmol，2.0当量)、t3p(473.04mg，1.487mmol，5当量)和diea(384.29mg，2.973mmol，10 当量)于dmf(5ml)中的混合物搅拌2小时。用etoac(3
×
20ml)萃取所得混合物。 用盐水(20ml)洗涤经合并的有机层，经无水na2so4干燥。在过滤后，减压浓缩滤液。 通过制备型hplc伴随以下条件(柱：kinetex evo c18柱30*150，5μm；流动相a： 水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：20％b到 35％b于7min内；254/220nm；rt：5.73min)来纯化粗产物，得到呈黄色固体状的3
-ꢀ
氨基-6-(1-甲基-1h-1,3-苯并二唑-6-基)-n-[[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基]-5-(2h-1,2,3-三唑
ꢀ-
2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物131)(20mg，15.55％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝433.3。 1
h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ
1.67-1.69(3h,m),1.86-1.89(1h,m),2.15-2.17(1h,m), 2.33(3h,s),2.45-2.47(1h,m),2.96-2.97(1h,m),3.31-3.34(1h,m),3.74(3h,m),6.84
-ꢀ
6.87(1h,m),7.25(1h,s),7.48(1h,s),8.01-8.03(2h,m),8.07-8.09(2h,m),8.20(1h, s),8.66-8.68(1h,m)。
[1099]
使用化合物131中所述的方法制备下表中列出的化合物。
[1100][1101]
实例134/135. 3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)-n-[[(2r/2s)
-ꢀ
氧杂环丁烷-2-基]甲基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物134/135)的制备
[1102]
方案83
[1103][1104]
步骤1. 3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)-n-[(氧杂环丁烷-2-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺
[1105]
在25℃下在氮气气氛下向t3p(946.09mg，2.973mmol，5.00当量)和1-(氧杂环丁 烷-2-基)甲胺(77.72mg，0.892mmol，1.50当量)于dmf(5ml)中的搅拌混合物中逐 滴添加3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸(200mg， 0.595mmol，1当量)和diea(307.44mg，2.379mmol，4.00当量)。将所得混合物在25 ℃下在氮气气氛下搅拌6小时。通过在25℃下添加水(50ml)来淬灭反应。用etoac(3
ꢀ×
50ml)萃取水层。蒸发水层。通过制备型hplc伴随以下条件(柱：xbridge prep obdc18柱30
×
150mm 5μm；流动相a：水(0.05％nh3h2o)，流动相b：acn；流动速率： 60ml/min；梯度：19％b到29％b于
7min内；254/220nm；rt：6.45min)来纯化粗产 物(100mg)，得到呈黄色固体状的3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2
-ꢀ
基)-n-[(氧杂环丁烷-2-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺(90mg，37.33％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝406.2。
[1106]
步骤2. 3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)-n-[[(2r/2s)-氧杂环丁烷-2-基]甲基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物134/135)的制备
[1107]
通过制备型hplc伴随以下条件(柱：chiralpak ie，2*25cm，5μm；流动相a： mtbe(10mm nh3-meoh)
--
hplc
--
，流动相b：etoh
--
hplc；流动速率：20ml/min； 梯度：20b到20b于18min内；220/254nm；rt1：12.678；rt2：14.094)来纯化粗产 物(150mg)，得到呈黄色固体状的3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2
-ꢀ
基)-n-[[(2r)-氧杂环丁烷-2-基]甲基]吡嗪-2-甲酰胺(异构体1)(化合物134)(60mg，40％)。 lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝406.1。1h nmr(300mhz,meod-d4)δ2.50(3h,d),2.52-2.61 (1h,m),2.72(1h,t),3.60-3.79(2h,m),4.56(1h,dt),4.63-4.74(1h,m),4.95-5.07(1h,m), 7.26(1h,dd),7.32(1h,d),7.38(1h,d),7.48(1h,dd),8.00(1h,d),8.37(1h,d)。和呈黄色固 体状的3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)-n-[[(2r)-氧杂环丁烷-2
-ꢀ
基]甲基]吡嗪-2-甲酰胺(异构体2)(化合物135)(60mg，40％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝406.1。1h nmr(300mhz,meod-d4)δ2.50(3h,d),2.55(1h,d),2.71(1h,d),3.64(1h, dd),3.74(2h,dd),4.56(1h,dt),4.63-4.74(1h,m),4.95-5.07(1h,m),7.26(1h,dd),7.32(1h, d),7.38(1h,d),7.48(1h,dd),8.00(1h,d),8.37(1h,s)。
[1108]
实例136.(r)-3-氨基-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)-n-((四氢呋喃-3
-ꢀ
基)甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物136)的制备
[1109]
方案84
[1110][1111]
步骤1.(r)-3-氨基-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)-n-((四氢呋喃-3-基)甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物136)
[1112]
在25ml圆底烧瓶中放置3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基) 吡嗪-2-甲酸(100mg，0.297mmol，1当量)、diea(384.30mg，2.973mmol，10当量) 和(r)-(四氢呋喃-3-基)甲胺(90.23mg，0.892mmol，3当量)的dmf(4ml)溶液。在0 ℃下将t3p(378.44mg，1.189mmol，4当量)添加到上述溶液中。将所得溶液在室温下 搅拌1小时。通过制备型hplc伴随以下条件：(柱：xbridge prep obd c18柱30
×
150mm 5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3+0.1％nh3.h2o)，流动相b：acn；流动速 率：60ml/min；梯度：17％b到37％b于7min内；254/220nm；rt：5.85min)来纯化 反应混合物。这产生67mg(53.72％)呈黄色固体状的(r)-3-氨基-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a] 吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)-n-((四氢呋喃-3-基)甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物136)。lcms:m/z (esi),[m+h]
+
＝420.2。1h-nmr(400mhz,meod-d4)δ1.75(1h,dt),2.02-2.15(1h,m), 2.53(3h,d),2.65(1h,t),3.45(2h,d),3.65(1h,dd),3.76(1h,q),3.83(1h,dd),3.92(1h,td), 7.28(1h,dd),7.34(1h,d),
7.41(1h,s),7.46-7.53(1h,m),8.02(1h,d),8.40(1h,s)
[1113]
实例137.(s)-3-氨基-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)-n-((四氢呋喃-3
-ꢀ
基)甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物137)的制备
[1114]
方案85
[1115][1116]
步骤1.(s)-3-氨基-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)-n-((四氢呋喃-3-基)甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物137)
[1117]
在室温下在空气气氛下向3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基) 吡嗪-2-甲酸(100mg，0.297mmol，1当量)和(s)-(四氢呋喃-3-基)甲胺(130mg，1.285mmol， 4.32当量)于dmf中的搅拌混合物中逐滴添加diea(1.04ml，5.946mmol，20当量) 和t3p(473.05mg，1.487mmol，5当量)。用水(25ml)稀释反应混合物。用etoac(2
ꢀ×
25ml)萃取水层。减压浓缩合并的有机层。通过制备型hplc伴随以下条件(柱：xbridgeprep obd c18柱30
×
150mm 5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3+0.1％nh3.h2o)， 流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：15％b到35％b于7min内；254/220nm； rt：6.48min)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的(s)-3-氨基-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
ꢀ-
6-基)-5-(唑-2-基)-n-((四氢呋喃-3-基)甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物137)(70mg，56.00％)。 lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝420.3；1h-nmr(400mhz,meod-d4)δ1.75(1h,dt),2.02-2.15 (1h,m),2.53(3h,d),2.65(1h,t),3.45(2h,d),3.65(1h,dd),3.76(1h,q),3.83(1h,dd),3.92 (1h,td),7.28(1h,dd),7.34(1h,d),7.41(1h,s),7.46-7.53(1h,m),8.02(1h,d),8.40(1h, s)。
[1118]
使用化合物137中所述的方法制备下表中列出的化合物。
[1119]
[1120]
[1121][1122]
实例138. 3-氨基-5-(4-氟苯基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-n-[[(2r)-1-甲基吡咯 烷-2-基]甲基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物138)的制备
[1123]
方案86
[1124]
唑-2-基) 吡嗪-2-甲酸(90mg，0.268mmol，1当量)和2-甲氧基乙-1-胺(60.30mg，0.803mmol， 3当量)于dmf中的搅拌混合物中逐滴添加diea(164.08mg，1.270mmol，5当量)和 t3p(323.16mg，1.016mmol，4当量)。将所得溶液在室温下搅拌1小时。将水(25ml) 添加到反应混合物。用etoac(3
×
25ml)萃取所得混合物。用盐水(1
×
15ml)洗涤经 合并的有机层，经无水na2so4干燥。在过滤后，减压浓缩滤液。通过制备型hplc伴随 以下条件(柱：xbridge prep obd c18柱30
×
150mm 5μm；流动相a：水(0.05％nh3h2o)， 流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：18％b到32％b于7min内；254nm； rt：6.83min)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-氨基-n-(2-甲氧基乙基)-6-[3-甲基咪 唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物147)(50mg，49.78％)。 lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝394.2。1h-nmr(400mhz,meod-d4)δ2.52(3h,d),3.39(3h,s), 3.55-3.65(4h,m),7.26-7.29(1h,m),7.33(1h,d),7.40(1h,d),7.48-7.51(1h,m),8.00 (1h,d),8.36-8.38(1h,m)。
[1134]
使用化合物147中所述的方法制备下表中列出的化合物。
[1135]
[1136]
[1137]
[1138]
[1139]
[1140]
[1141]
[1142]
[1143]
和meoh(20ml)中的混合物搅拌1.5小时。将所得混合物在45℃下在空气气氛下搅拌 2.5小时。用hcl(水溶液)将混合物酸化到ph 5。真空浓缩所得混合物，得到呈黄色固 体状的3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸(1200mg， 83.3％)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝337.3。
[1152]
步骤3. 3-氨基-n-(3-甲氧基丙基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物149)
[1153]
在室温下在空气气氛下向3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基) 吡嗪-2-甲酸(100mg，0.3mmol，1当量)和3-甲氧基丙-1-胺(53mg，0.6mmol，2当量) 于dmf(8ml)中的搅拌混合物中逐份添加hatu(226.1mg，0.6mmol，2当量)和diea (115.3mg，0.9mmol，3当量)。将所得混合物在室温下在空气气氛下搅拌2.5小时。将所 得混合物减压浓缩。通过制备型hplc伴随以下条件(柱：xbridge prep obd c18柱 30
×
150mm 5μm；流动相a：水(0.05％nh3h2o)，流动相b：acn；流动速率：60ml/min； 梯度：21％b到34％b于7min内；254/220nm；rt：6.67min)来纯化粗产物(80mg)， 得到呈黄绿色固体状的3-氨基-n-(3-甲氧基丙基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3
-ꢀ
唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物149)(10mg，8.3％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝408.3。 1
h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ1.78(2h,p),2.43(3h,s),3.22(3h,s),3.39(4h,q),7.23 (1h,dd),7.38(2h,d),7.48(1h,d),7.91(2h,s),8.23-8.35(2h,m),8.89(1h,t)
[1154]
实例154. 3-氨基-n-[[1-(二甲氨基)环丙基]甲基]-5-(4-氟苯基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡 啶-6-基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物154)的制备
[1155]
方案89
[1156][1157]
步骤1.[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]硼酸
[1158]
将5-(3,3,4,4-四甲基硼烷-1-基)吡啶-2-胺(20.0g，92.5mmol，1.0当量)添加到hcl (1.0mol/l)中，在80℃下在空气气氛下搅拌1小时。用nahco3将混合物碱化到ph 7。 用chcl3(5
×
40ml)萃取所得混合物。并经无水na2so4干燥。在过滤后，将2-溴-1,1
-ꢀ
二甲氧基丙烷(49.9g，272.9mmol，2.9当量)添加到上述混合物中。将所得混合物在100 ℃下在空气气氛下搅拌10小时。将所得混合物减压浓缩。从etoac/meoh(20:1 50ml) 再结晶粗产物，得到呈白色固体状的[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]硼酸(14.6g，87.8％)。 lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝177.2。
[1159]
步骤2. 3-氨基-6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯
[1160]
在90℃下在氮气气氛下将3-氨基-5,6-二氯吡嗪-2-甲酸甲酯(20g，90.1mmol，1.0当 量)和(4-氟苯基)硼酸(13.9g，99.1mmol，1.1当量)和pd(dppf)cl2(6.6g，9.0mmol， 0.1当量)和na2co3(19.1g，180.2mmol，2.0当量)于1,4-二烷/h2o(300ml)中的 混合物搅拌2小时。用etoac(3
×
200ml)萃取所得混合物。用h2o(3
×
80ml)洗涤 经合并的有机层，经无水na2so4干燥。在过滤后，减压浓缩滤液。从meoh(100ml) 再结晶粗产物，得到呈黄色固体状的3-氨基-6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯(19.2g， 74.2％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝282.2。
[1161]
步骤3. 3-氨基-5-(4-氟苯基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪-2-甲酸甲酯
[1162]
在90℃下在氮气气氛下将3-氨基-6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯(9.2g，32.6mmol， 1.0当量)和[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]硼酸(11.5g，65.3mmol，2.0当量)和pd(dppf)cl
2 (2.4g，3.3mmol，0.1当量)和k3po4(13.9g，65.3mmol，2.0当量)于1,4-二烷/h2o (200ml)中的混合物搅拌2小时。用etoac(4
×
80ml)萃取所得混合物。用h2o(3
×ꢀ
30ml)洗涤经合并的有机层，经无水na2so4干燥。在过滤后，减压浓缩滤液。通过硅胶 柱色谱来纯化残余物，用ch2cl2/etoac(2:1)洗脱，得到呈棕黄色固体状的3-氨基-5-(4
-ꢀ
氟苯基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪-2-甲酸甲酯(9.5g，76.1％)。lcms:m/z(esi), [m+h]
+
＝378.3。
[1163]
步骤4. 3-氨基-5-(4-氟苯基)-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-甲酸
[1164]
向3-氨基-5-(4-氟苯基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪-2-甲酸甲酯(3.0g，7.9 mmol，1.0当量)和锂醇(380.8mg，15.9mmol，2.0当量)于thf/h2o＝20:1(82ml) 中的搅拌溶液中。将所得混合物在室温下在空气气氛下搅拌4.0小时。可通过lcms来检 测所需产物。用hcl(于二烷中)将混合物酸化到ph 3。通过过滤收集沉淀固体并用水 (2
×
10ml)洗涤，得到呈淡黄色固体状的3-氨基-5-(4-氟苯基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
ꢀ-
6-基]吡嗪-2-甲酸(2.1g，72.7％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝364.2。1h-nmr(400mhz, dmso-d6)δ2.35-2.42(3h,m),6.97(1h,dd),7.14-7.28(2h,m),7.34-7.43(2h,m),7.45-7.57 (2h,m),7.65(2h,s),8.28(1h,t)。
[1165]
步骤5. 3-氨基-n-[[1-(二甲氨基)环丙基]甲基]-5-(4-氟苯基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物154)
[1166]
在室温下在空气气氛下将3-氨基-5-(4-氟苯基)-6-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪-2-甲酸 (100.0mg，0.3mmol，1.0当量)和1-(氨甲基)-n,n-二甲基环丙-1-胺(49.0mg，0.4mmol， 1.5当量)和hatu(217.6mg，0.6mmol，2.0当量)和diea(111.0mg，0.9mmol，3.0 当量)于dmf(2.5ml)中的混合物搅拌1小时。在室温下用水淬灭反应。分离出固体， 随后从etoh(4ml)再结晶粗产物，得到呈黄色固体状的3-氨基-n-[[1-(二甲氨基)环丙基] 甲基]-5-(4-氟苯基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物154)(25mg， 18.6％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝460.3。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ0.43-0.52(2h, m),0.61-0.70(2h,m),2.39(9h,d),3.49(2h,d),6.97(1h,dd),7.21(2h,t),7.33-7.44(2h, m),7.46-7.54(2h,m),7.72(2h,s),8.32(1h,s),8.67(1h,t)。
[1167]
使用化合物154中所述的方法制备下表中列出的化合物。
[1168]
[1169]
[1170][1171]
实例156.(2s)-n-[[3-氨基-5-(4-氟苯基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪-2-基]甲 基]-1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物156)的制备
[1172]
方案90
[1173][1174]
步骤1. 3-氨基-6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺
[1175]
在室温下在50ml密封试管中添加3-氨基-6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯
(2.0g， 7.10mmol，1当量)和nh3(g)的meoh(30ml，7.0mmol/l)溶液，在50℃下加热5 小时，加以浓缩，得到呈淡黄色固体状的3-氨基-6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺(1.5g， 79％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝267.1。
[1176]
步骤2. 3-氨基-6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲腈
[1177]
在室温下在25ml圆底烧瓶中添加3-氨基-6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺(1.5g，5.63 mmol，1当量)和pocl3(10ml，107.28mmol，19.07当量)，在90℃下加热3小时。冷 却到室温，倒入nahco3(水溶液，200ml)，过滤并干燥，得到呈黄色固体状的3-氨基-6
-ꢀ
氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲腈(1.2g，86％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝249.2。
[1178]
步骤3. 3-(氨甲基)-5-氯-6-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺
[1179]
在室温下在500ml圆底烧瓶中添加3-氨基-6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-甲腈(1.4g，5.63 mmol，1当量)和雷尼镍(0.3g，3.50mmol，0.62当量)的甲醇(150ml)溶液，在h2条件(约1.5atm)下搅拌15小时，过滤和浓缩，得到呈浅棕色固体状的3-(氨甲基)-5-氯
ꢀ-
6-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺(1.1g，粗物质)。lcms:m/z(esi),[m-nh2]
+
＝236.2。
[1180]
步骤4.(2s)-n-[[3-氨基-5-(4-氟苯基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪-2-基]甲基]-1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
[1181]
在0℃下在氮气气氛下向(2s)-1-甲基吡咯烷-2-甲酸(168.68mg，1.31mmol，1.10当量)、 3-(氨甲基)-5-氯-6-(4-氟苯基)吡嗪-2-胺(300mg，1.19mmol，1当量)和hatu(496.58mg， 1.31mmol，1.1当量)于dmf(3.0ml)中的搅拌混合物中逐滴添加diea(306.89mg，2.38mmol，2.0当量)，在室温下搅拌3小时，添加水(15ml)，过滤并干燥，得到呈淡黄 色固体状的(2s)-n-[[3-氨基-6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-基]甲基]-1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(250 mg，57.88％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝364.2。
[1182]
步骤5.(2s)-n-[[3-氨基-5-(4-氟苯基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪-2-基]甲基]-1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物156)
[1183]
在90℃下在氮气气氛下将(2s)-n-[[3-氨基-6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-基]甲基]-1-甲基吡 咯烷-2-甲酰胺(180.0mg，0.5mmol，1.0当量)和[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]硼酸(174.1 mg，0.9mmol，2.0当量)和pd(dppf)cl2(36.2mg，0.1mmol，0.1当量)和k3po4(315.1 mg，1.5mmol，3.0当量)于1,4-二烷/h2o(4.0ml)中的混合物中搅拌10小时。通过 制备型tlc(ch2cl2/meoh 40:1)来纯化残余物，随后通过制备型hplc伴随以下条件 (柱：xbridge prep obd c
18
柱30
×
150mm 5μm；流动相a：水(0.05％nh3h2o)，流动 相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：30％b到43％b于7min内；254/220nm； rt：6.70min)来纯化粗产物(80.0mg)，得到呈淡黄色固体状的(2s)-n-[[3-氨基-5-(4-氟苯 基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪-2-基]甲基]-1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物157) (20.0mg，8.6％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝460.3。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ1.73 (3h,td),2.10(1h,dd),2.19-2.38(7h,m),2.80(1h,dd),3.04(1h,dd),4.30-4.49(2h,m),6.68 (2h,s),6.99(1h,dd),7.17(2h,t),7.34(1h,s),7.37-7.49(3h,m),8.01(1h,s),8.44(1h,t)。
[1184]
实例157.(2r)-n-[[3-氨基-5-(4-氟苯基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪-2-基]甲 基]-1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物157)的制备
[1185]
方案91
[1186][1187]
步骤1.(2r)-n-[[3-氨基-5-(4-氟苯基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪-2-基]甲基]-1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物157)
[1188]
在90℃下在氮气气氛下将(2r)-n-[[3-氨基-6-氯-5-(4-氟苯基)吡嗪-2-基]甲基]-1-甲基吡 咯烷-2-甲酰胺(180.0mg，0.5mmol，1.0当量)和[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]硼酸(174.1 mg，0.9mmol，2.0当量)和pd(dppf)cl2(36.2mg，0.1mmol，0.2当量)和k3po4(315.1 mg，1.5mmol，3.0当量)于1,4-二烷/h2o(4.0ml)中的混合物中搅拌10小时。通过 制备型tlc(ch2cl2/meoh 40:1)来纯化残余物，随后通过制备型hplc伴随以下条件 (柱：xbridge prep obd c18柱30
×
150mm 5μm；流动相a：水(0.05％nh3h2o)，流动 相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：30％b到43％b于7min内；254/220nm； rt：6.70min)来纯化粗产物(80.0mg)，得到呈淡黄色固体状的(2r)-n-[[3-氨基-5-(4-氟苯 基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪-2-基]甲基]-1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物157) (20.0mg，8.6％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝460.3。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ1.73 (3h,td),2.10(1h,dd),2.19-2.38(7h,m),2.80(1h,dd),3.04(1h,dd),4.30-4.49(2h,m), 6.68(2h,s),6.99(1h,dd),7.17(2h,t),7.34-7.49(4h,m),8.01(1h,s),8.44(1h,t)。
[1189]
使用化合物157中所述的方法制备下表中列出的化合物。
[1190][1191]
实例161.(s)-3-氨基-n-((4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡 啶-6-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物161)的制备
[1192]
方案92
[1193][1194]
步骤1.(s)-2-((3-氨基-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺基)甲基)-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1195]
在0℃下在空气气氛下向3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡 嗪-2-甲酸(150mg，0.446mmol，1当量)和(2s)-2-(氨甲基)-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯 (210.75mg，0.892mmol，2.00当量)、diea(172.93mg，1.338mmol，3.00当量)于dmf 中的搅拌溶液中逐滴添加t3p(283.83mg，0.892mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温 下在空气气氛下搅拌1小时。用etoac(40ml)稀释所得混合物。用2
×
40ml水洗涤所 得混合物。经无水na2so4干燥有机层，并滤出固体，真空浓缩。通过制备型tlc (ch2cl2/meoh 200:15)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的(2s)-2-[[(3-氨基-6-[3-甲基咪 唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-基)甲酰胺基]甲基]-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸 叔丁酯(220mg，88.95％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝555.2。
[1196]
步骤2.(s)-3-氨基-n-((4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲基)-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺
[1197]
在室温下在50ml圆底烧瓶中添加(2s)-2-[[(3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6
-ꢀ
基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-基)甲酰胺基]甲基]-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(220mg， 0.397mmol，1当量)和tfa((2ml，26.926mmol，67.87当量)。将所得混合物在室温下 在空气气氛下搅拌1小时。蒸发掉溶剂和tfa，，得到呈黄色固体状的3-氨基-n-[(4,4-二氟 吡咯烷-2-基)甲基]-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(180 mg，99.84％)(粗物质)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝455.2。
[1198]
步骤3.(s)-3-氨基-n-((4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物161)
[1199]
在室温下在空气气氛下向3-氨基-n-[[(2s)-4,4-二氟吡咯烷-2-基]甲基]-6-[3-甲基咪唑并 [1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(180mg，0.396mmol，1当量)和hcho (118.93mg，3.961mmol，10.00当量)、diea(510.9mg，3.961mmol，10.00当量)于ch2cl2(6ml)和meoh(3ml)中的搅拌混合物中逐份添加nabh3cn(149.35mg，2.377 mmol，6.00当量)。在室温下将反应混合物搅拌2小时。通过水(50ml)淬灭并通过dcm (2
×
50ml)萃取，合并有机层并经无水na2so4干燥，滤出固体并蒸发掉溶剂。通过制备 型tlc(dcm:meoh＝20:1)来纯化残余物，得到黄色固体。通过制备型hplc伴随以下 条件(柱：kinetex evo c18柱30*150，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)， 流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：27％b到40％b于7min内；254/220nm； rt：6.05min)来纯化粗产物(100mg)，得到呈黄色固体状的3-氨基-n-[[(2s)-4,4-二氟-1
-ꢀ
甲基吡咯烷-2-基]甲基]-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺 (化合物161)(60mg，32.34％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝469.2。1h nmr(400mhz, dmso-d6)δ2.19(1h,dt),2.33(3h,s),2.43(4h,s),2.61(1h,ddd),2.78(1h,s),3.38(1h,d), 3.53(1h,s),7.20(1h,dd),7.38(2h,d),7.49
(1h,d),7.89(2h,s),8.29(2h,d),8.77(1h,t)
[1200]
实例162.(r)-3-氨基-n-((4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡 啶-6-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物162)的制备
[1201]
方案93
[1202][1203]
步骤1.(r)-2-((3-氨基-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺基)甲基)-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1204]
在0℃下在空气气氛下向3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡 嗪-2-甲酸(150mg，0.446mmol，1当量)和(2r)-2-(氨甲基)-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁 酯(210.75mg，0.892mmol，2.00当量)、diea(172.93mg，1.338mmol，3.00当量)于 dmf中的搅拌混合物中逐滴添加t3p(283.83mg，0.892mmol，2.00当量)。用etoac(50 ml)稀释所得混合物。用2
×
50ml水和2
×
50ml饱和nacl洗涤所得混合物，经无水 na2so4干燥有机层，将所得混合物减压浓缩。通过制备型tlc(ch2cl2/meoh 20:1)来 纯化残余物，得到呈黄色固体状的(2r)-2-[[(3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3
-ꢀ
唑-2-基)吡嗪-2-基)甲酰胺基]甲基]-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(220mg，88.95％)。 lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝555.2；1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ1.28(9h,s),2.43(4h,s), 2.63(1h,s),3.48(1h,s),3.64(1h,s),3.80(1h,s),4.02(1h,q),4.29(1h,s),7.20(1h,s),7.42 (3h,dd),7.89(2h,s),8.31(2h,d),9.03(1h,d)
[1205]
步骤2.(r)-3-氨基-n-((4,4-二氟吡咯烷-2-基)甲基)-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺
[1206]
在室温下在空气气氛下向(2r)-2-[[(3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-基)甲酰胺基]甲基]-4,4-二氟吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(220mg，0.397mmol，1 当量)于dcm中的搅拌溶液中添加tfa(2ml，26.926mmol，67.87当量)。将所得混合 物在室温下在空气气氛下搅拌1小时。蒸发掉dcm和tfa，得到呈黄色固体状的3-氨基
ꢀ-
n-[[(2r)-4,4-二氟吡咯烷-2-基]甲基]-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡 嗪-2-甲酰胺(99.84％)(粗物质)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝455.2h-nmr(400mhz, dmso-d6)δ2.40(1h,t),2.56(3h,s),2.73(1h,dq),3.75(3h,d),3.85(1h,q),4.08(1h,dd), 7.34(1h,s),7.92-8.17(5h,m),8.34(1h,s),8.96(1h,s),9.20(1h,t)
[1207]
步骤3.(r)-3-氨基-n-((4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物162)
[1208]
在室温下在空气气氛下向3-氨基-n-[[(2r)-4,4-二氟吡咯烷-2-基]甲基]-6-[3-甲基咪唑并 [1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(180mg，0.396mmol，1当量)和hcho (118.93mg，3.961mmol，10.00当量)、diea(307.15mg，2.377mmol，6.00当量)于 ch2cl2(6ml)/meoh(3ml)中的搅拌混合物中逐滴添加nabh3cn(149.35mg，2.377 mmol，
6.00当量)。将所得混合物在室温下在空气气氛下搅拌2小时。通过在室温下添加 水(50ml)来淬灭反应。用ch2cl2(2
×
50ml)萃取水层。合并有机层并经无水na2so4干燥，并蒸发掉溶剂，得到黄色固体。通过制备型hplc伴随以下条件(柱：xbridge prepobd c18柱19*250mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn； 流动速率：20ml/min；梯度：32％b到45％b于8min内；254；220nm；rt：7.67min) 来纯化粗产物(160mg)，得到呈黄色固体状的3-氨基-n-[[(2r)-4,4-二氟-1-甲基吡咯烷-2
-ꢀ
基]甲基]-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物162) (40mg，21.56％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝469.2 1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ2.19 (1h,dt),2.33(3h,s),2.42(4h,s),2.54-2.71(1h,m),2.79(1h,s),3.55(1h,d),7.20(1h,dd), 7.38(2h,d),7.49(1h,d),7.90(2h,s),8.29(2h,d),8.77(1h,t)。
[1209]
实例171. 3-氨基-n-[(6-[1-甲基-1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]吡啶-2-基)甲基]-6-[3-甲基 咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物171)的制备
[1210]
方案94
[1211][1212]
步骤1. 6-(6-氰基吡啶-2-基)-1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-1-甲酸叔丁酯
[1213]
在50℃下在空气气氛下将6-氟吡啶-2-甲腈(1.5g，12.29mmol，1当量)和1,6-二氮 杂螺[3.3]庚烷-1-甲酸叔丁酯(2.92g，14.73mmol，1.20当量)和k2co3(5.09g，36.829mmol， 3.00当量)于dmf(20ml)中的混合物搅拌10小时。用etoac(4
×
20ml)萃取所得 混合物。用h2o(2
×
10ml)洗涤经合并的有机层，经无水na2so4干燥。在过滤后，减 压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱，用pe/etoac(6:1)洗脱纯化残余物，得到呈白色固体状 的6-(6-氰基吡啶-2-基)-1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-1-甲酸叔丁酯(2.69g，72.17％)。lcms:m/z (esi),[m+h]
+
＝301.3。
[1214]
步骤2. 1-(6-[1-甲基-1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]吡啶-2-基)甲胺
[1215]
在50℃下在空气气氛下将6-(6-氰基吡啶-2-基)-1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-1-甲酸叔丁酯 (0.5g，1.665mmol，1当量)和lialh4(0.13g，3.425mmol，2.06当量)于thf(10ml) 中的混合物搅拌6小时。通过在室温下添加etoac(20ml)来淬灭反应。并随后用etoac (4
×
20ml)萃取。用水(3
×
10ml)洗涤经合并的有机层，经无水na2so4干燥。在过滤 后，减压浓缩滤液。这产生呈白色固体状的1-(6-[1-甲基-1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]吡啶
ꢀ-
2-基)甲胺(200mg，53.93％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝219.2。
[1216]
步骤3. 3-氨基-n-[(6-[1-甲基-1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]吡啶-2-基)甲基]-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物
171)
[1217]
在室温下在空气气氛下向3-氨基-6-[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲 酸(100mg，0.31mmol，1当量)和1-(6-[1-甲基-1,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]吡啶-2-基)甲 胺(101.6mg，0.465mmol，1.50当量)于dmf(3ml)中的搅拌溶液/混合物中逐滴添加hatu(235.96mg，0.621mmol，2.00当量)和diea(120.31mg，0.931mmol，3.0当量)。 通过制备型hplc伴随以下条件(柱：xbridge prep obd c18柱30
×
150mm 5μm；流动 相a：，流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：28％b到40％b于7min内；254；220 nm；rt：6.37min)来纯化粗产物(100mg)，得到呈黄色固体状的3-氨基-n-[(6-[1-甲基-1,6
-ꢀ
二氮杂螺[3.3]庚烷-6-基]吡啶-2-基)甲基]-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2
-ꢀ
基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物171)(20mg，12.01％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝537.3。1hnmr(400mhz,dmso-d6)δ2.1(5h,d),2.4(3h,s),2.9(2h,t),3.8(2h,d),4.0(2h,d),4.5 (2h,d),6.3(1h,d),6.6(1h,d),7.3(1h,d),7.4(2h,d),7.4-7.5(2h,m),7.9(1h,s),8.3(1h, s),8.3(1h,s),9.4(1h,t)。
[1218]
实例172. 3-氨基-n-((6-((8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(3
-ꢀ
甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物172)的制备
[1219]
方案95
[1220][1221]
步骤1. 2-氰基-6-((1r,5s)-3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶
[1222]
在室温下在空气气氛下向6-氟吡啶-2-甲腈(594mg，4.865mmol，1当量)和3-甲基
ꢀ-
3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷(675.35mg，5.351mmol，1.10当量)于dmf(10.5ml)中 的搅拌溶液中逐份添加k2co3(2756.59mg，19.946mmol，4.10当量)。将所得混合物在 50℃下在空气气氛下搅拌6.0小时。真空浓缩所得混合物。通过制备型tlc(己烷/etoac 1:1)来纯化残余物，得到呈淡黄色油状的6-[3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]吡啶-2
-ꢀ
甲腈(613mg，55.19％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝229.3
[1223]
步骤2.(6-((1r,5s)-3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基)吡啶-2-基)甲胺
[1224]
在室温下在氢气气氛下向6-[8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]吡啶-2-甲腈(613 mg，2.685mmol，1当量)和nh3.h2o(1.2ml，190.218mmol，65.14当量)于meoh(15 ml)中的搅拌溶液中逐滴添加雷尼镍(345.07mg，4.028mmol，1.50当量)。将所得混合 物在室温下在氢气气氛下搅拌1.0小时。可通过lcms来检测所需产物。减压浓缩所得混 合物，得到呈黄色油状的1-(6-[8-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-3-基]吡啶-2-基)甲胺(580 mg，94.99％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝233.3。
[1225]
步骤3. 3-氨基-n-((6-((1r,5s)-3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺
[1226]
在室温下在空气气氛下向3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基) 吡嗪-2-甲酰胺(200mg，0.596mmol，1当量)和1-(6-[3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1]辛烷
ꢀ-
8-基]吡啶-2-基)甲胺(207.85mg，0.895mmol，1.50当量)于dmf(4.00ml，205.218mmol， 324.98当量)中的搅拌溶液中逐份添加hatu(453.56mg，1.193mmol，2.00当量)和 diea(308.34mg，2.386mmol，4.00当量)。可通过lcms来检测所需产物。通过制备型 tlc(ch2cl2/meoh 20:1)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-氨基-n-[(6-[3-甲基-3,8
-ꢀ
二氮杂双环[3.2.1]辛烷-8-基]吡啶-2-基)甲基]-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑
ꢀ-
2-基)吡嗪-2-甲酰胺(100mg，30.45％)。通过制备型hplc伴随以下条件(柱：x bridge prep obd c18柱30
×
150mm 5μm；流动相a：水(0.05％nh3h2o)，流动相b：acn； 流动速率：60ml/min；梯度：31％b到43％b于7min内；254；220nm；rt：6.77min) 来纯化粗产物(100mg)，得到呈黄色固体状的3-氨基-n-[(6-[3-甲基-3,8-二氮杂双环[3.2.1] 辛烷-8-基]吡啶-2-基)甲基]-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰 胺(化合物172)(39mg，23.9％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝551.3。1h nmr(400mhz, dmso-d6)δ1.57(4h,s),1.92(3h,s),2.04(2h,d),2.17(2h,d),2.43(3h,d),4.36(2h,s), 4.48(2h,d),6.57(2h,t),7.23(1h,dd),7.35(1h,d),7.38-7.55(3h,m),7.94(2h,s),8.27 (1h,d),8.38(1h,s),9.34(1h,t)
[1227]
实例175. 3-氨基-n-((6-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(3-甲基 咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物175)的制备
[1228]
方案96
[1229][1230]
步骤1. 2-氰基-6-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)吡啶
[1231]
在室温下在40ml密封试管中添加6-氟吡啶-2-甲腈(500mg，4.095mmol，1当量) 草酸；2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯(1609.41mg，5.323mmol，1.3当量)、k2co
3 (1697.83mg，12.285mmol，3当量)和dmf(10ml)。将所得混合物在50℃下搅拌3小 时。通过在室温下添加饱和nacl(水溶液)(250ml)来淬灭反应。用etoac(2
×
125ml) 萃取所得混合物。用饱和nacl(水溶液)(250ml)洗涤经合并的有机层，经无水na2so4干燥。在过滤后，减压浓缩滤液。通过制备型tlc(ch2cl2/meoh 30:1)来纯化残余物， 得到呈白色固体状的6-[(1s,4s)-5-甲基-2,5-二氮杂双环[2.2.1]庚烷-2-基]吡啶-2-甲腈(700 mg，79.78％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝259.2
[1232]
步骤2.(6-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)吡啶-2-基)甲胺
[1233]
在40ml密封试管中添加2-(6-氰基吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-6-甲酸叔丁酯 (500mg，1.590mmol，1当量)的thf(10ml)溶液，随后在0℃下添加lialh4(301.81 mg，7.952mmol，5当量)。将这一溶液在70℃下搅拌2小时。可通过lcms来检测所需 产物。通
过在0℃下添加水(0.5ml)来淬灭反应。滤出固体。真空浓缩滤液，得到呈黄 色油状的1-(6-[6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]吡啶-2-基)甲胺(250mg，67.66％)。 lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝233.3。
[1234]
步骤3. 3-氨基-n-((6-(6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺
[1235]
在室温下在10ml密封试管中添加1-(6-[6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]吡啶-2
-ꢀ
基)甲胺(150mg，0.646mmol，1当量)、3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3
-ꢀ
唑-2-基)吡嗪-2-甲酸(65.14mg，0.194mmol，1.50当量)、hatu(490.98mg，1.291mmol， 2.00当量)和diea(333.77mg，2.583mmol，4当量)的dmf(10ml)溶液持续2小 时。可通过lcms来检测所需产物。通过制备型hplc伴随以下条件(柱：xbridge prep obd c18柱19*250mm,5μm；流动相a：，流动相b：meoh
--
hplc；流动速率：20ml/min； 梯度：66％b到70％b于7min内；254；220nm；rt：6.32min)来纯化粗产物(100mg)， 得到呈黄色固体状的3-氨基-n-[(6-[6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.4]辛烷-2-基]吡啶-2-基)甲 基]-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物175)(15mg， 14.3％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝551.3。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ1.87(2h,t), 2.22(3h,s),2.36-2.45(5h,m),2.48(2h,s),3.66-3.80(4h,m),4.47(2h,d),6.23(1h,d), 6.61(1h,d),7.28(1h,dd),7.36(1h,d),7.38-7.57(3h,m),7.93(2h,s),8.25-8.37(2h,m), 9.38(1h,d)
[1236]
实例198. 3-氨基-6-(3-(氨甲基)咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-n-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物198)的制备
[1237]
方案97
[1238][1239]
步骤1.(s)-2-甲基-n-((6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基)甲基)丙烷-2-亚磺酰胺
[1240]
在90℃下在氮气气氛下将n-([6-溴咪唑并[1,2-a]吡啶-3-基]甲基)氨基甲酸叔丁酯(700 mg，2.146mmol，1当量)和4,4,5,5-四甲基-2-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2
-ꢀ
基)-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷(817.42mg，3.219mmol，1.50当量)和pd(dppf)cl2(157.02mg， 0.215mmol，0.1当量)和acok(421.22mg，4.292mmol，2当量)于1,4-二烷(10ml) 中的混合物搅拌2小时。通过制备型tlc(h2cl2/meoh 30:1)来纯化残余物，得到呈棕 黄色固体状的n-[[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2-基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基]甲 基]氨基甲酸叔丁酯(500mg，49.94％)。lcms:m/z(es
+
),[m+h]
+
＝432.3
[1241]
步骤2.(s)-3-氨基-6-(3-(((叔丁基亚磺酰基)氨基)甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基)-n-((3-氟吡啶-2-基)甲基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺
[1242]
在室温下在氢气气氛下向(s)-2-甲基-n-[[6-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂硼杂环戊烷-2
-ꢀ
基)咪唑[1,2-a]吡啶-3-基]甲基]丙烷-2-亚磺酰胺(649.19mg，1.721mmol，2.00当量)和3
-ꢀ
氨基-6-氯-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰
d6)δ1.34(9h,d),2.91(3h,d),3.58(2h,t),4.34(2h,s),7.71(1h,d),7.84(1h, d),8.31(1h,d)
[1250]
步骤2.n-(2-[[2-(氨甲基)吡啶-3-基]氧基]乙基)-n-甲基氨基甲酸叔丁酯
[1251]
在用惰性氢气气氛吹扫和维持的25-ml圆底烧瓶中放置n-[2-[(2-氰基吡啶-3-基)氧基] 乙基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(738mg，2.661mmol，1当量)、meoh(10ml)、nh3.h2o (1ml，25.681mmol，9.65当量)、雷尼镍(227.99mg，2.661mmol，1.00当量)。将所得 溶液在16℃下搅拌2小时。滤出固体。真空浓缩所得混合物。这产生700mg(93.49％) 呈紫色固体状的n-(2-[[2-(氨甲基)吡啶-3-基]氧基]乙基)-n-甲基氨基甲酸叔丁酯。lcms: m/z(esi),[m+h]
+
＝282.2
[1252]
步骤3.n-(2-[[2-([[3-氨基-5-(4-氟苯基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪-2-基]甲酰胺基]甲基)吡啶-3-基]氧基]乙基)-n-甲基氨基甲酸叔丁酯
[1253]
在6-ml小瓶中放置n-(2-[[2-(氨甲基)吡啶-3-基]氧基]乙基)-n-甲基氨基甲酸叔丁酯 (154.87mg，0.550mmol，2.00当量)、3-氨基-5-(4-氟苯基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6
-ꢀ
基]吡嗪-2-甲酸(100mg，0.275mmol，1当量)、diea(0.34ml，2.061mmol，7.49当量)、 dmf(2.5ml)、t3p(262.70mg，0.826mmol，3.00当量)。将所得溶液在16℃下搅拌16 小时。用20ml h2o稀释所得溶液。用3
×
10ml乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层。 用3
×
10ml盐水萃取所得溶液，并合并有机层并经无水硫酸钠干燥。通过制备型tlc (dcm:meoh＝7:1)来纯化残余物。这产生93mg(53.92％)呈黄色固体状的n-(2-[[2-([[3
-ꢀ
氨基-5-(4-氟苯基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪-2-基]甲酰胺基]甲基)吡啶-3-基]氧 基]乙基)-n-甲基氨基甲酸叔丁酯。lcms:m/z(esi),[m/2+h]
+
＝314.3
[1254]
步骤4. 3-氨基-5-(4-氟苯基)-n-((3-(2-(甲氨基)乙氧基)吡啶-2-基)甲基)-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸酯(化合物199)
[1255]
在6-ml小瓶中放置n-(2-[[2-([[3-氨基-5-(4-氟苯基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基] 吡嗪-2-基]甲酰胺基]甲基)吡啶-3-基]氧基]乙基)-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.128 mmol，1当量)、dcm(3.00ml)、tfa(1.00ml，13.46mmol，105.2当量)。将所得溶 液在20℃下搅拌2小时。真空浓缩所得混合物。用饱和碳酸氢钠溶液将溶液的ph值调节 到9。用3
×
10ml乙酸乙酯萃取所得溶液并合并有机层。真空浓缩所得混合物。通过制备 型tlc(dcm:meoh＝3:1)来纯化残余物。通过制备型hplc(柱：sunfire prep c18 obd 柱，10μm，19*250mm；流动相a：水(0.05％tfa)，流动相b：acn；流动速率：20ml/min； 梯度：10％b到25％b于10min内；254,220nm；rt：8.7min)来纯化粗产物。这产生 20.22mg呈黄色固体状的3-氨基-5-(4-氟苯基)-n-((3-(2-(甲氨基)乙氧基)吡啶-2-基)甲 基)-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-甲酰胺2,2,2-三氟乙酸酯(化合物199)。lcms: m/z(esi),[m+h]
+
＝527.3 1
h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ2.52-2.54(3h,m),2.71(3h, t),3.43(2h,s),4.34(2h,t),4.75(2h,d),7.23(2h,t),7.34(1h,d),7.44-7.58(3h,m),7.69 (1h,d),7.79-7.90(2h,m),8.03(1h,d),8.13(1h,d),8.76(3h,d),9.34(1h,t)。
19
f nmr(300 mhz,dmso-d6)δ-111.615(1f),-74.101(7.27f)
[1256]
实例202/206. 3-氨基-n-[[1-甲基吡咯烷-2-基]甲基]-5-(1,3-唑-2-基)-6-[3-(三氟甲基) 咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物202)
[1257]
3-氨基-n-[1-甲基吡咯烷-2-基]甲基]-5-(1,3-唑-2-基)-6-[3-(三氟甲基)咪
5-(1,3-唑-2-基)-6-[3-(三氟甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪-2-甲酰胺(200mg， 27.01％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝487.3
[1266]
步骤4. 3-氨基-n-[[1-甲基吡咯烷-2-基]甲基]-5-(1,3-唑-2-基)-6-[3-(三氟甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物202)/(化合物206)
[1267]
通过制备型手性hplc伴随以下条件(柱：chiralpak ig，2.0cm i.d*25cm l(5μm)； 流动相a：co2:75，流动相b：etoh:acn＝1:25；流动速率：40ml/min；220nm；rt1： 10；rt2：12.65)来纯化粗产物(100mg)，得到3-氨基-n-[1-甲基吡咯烷-2-基]甲基]-5-(1,3
-ꢀ
唑-2-基)-6-[3-(三氟甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物202)(50mg， 27.78％)和呈黄色固体状的3-氨基-n-[1-甲基吡咯烷-2-基]甲基]-5-(1,3-唑-2-基)-6-[3-(三 氟甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物206)。3-氨基-n-[1-甲基吡咯烷-2-基] 甲基]-5-(1,3-唑-2-基)-6-[3-(三氟甲基)咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪-2-甲酰胺。
[1268]
(化合物202)lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝487.3。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ1.6 (3h,ddd),1.8(1h,dd),2.1(1h,q),2.3(3h,s),2.4(1h,s),2.9(1h,dd),3.2(1h,ddd),3.5(1h, ddd),7.3(1h,s),7.7(1h,dd),7.8(1h,d),7.9-8.1(1h,m),8.2(1h,s),8.3(1h,s),8.6(2h, d)。
[1269]
(化合物206)lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝487.3。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ1.6 (3h,ddd),1.8(1h,dd),2.1(1h,q),2.3(3h,s),2.4(1h,s),2.9(1h,dd),3.2(1h,ddd),3.5(1h, ddd),7.3(1h,s),7.7(1h,dd),7.8(1h,d),7.9-8.1(1h,m),8.2(1h,s),8.3(1h,s),8.6(2h, d)。
[1270]
实例214/209. 3-氨基-6-(3-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-n-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲 基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物214/209)的制备
[1271]
方案100
[1272][1273]
步骤1.(3-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)硼酸.
[1274]
将[咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]硼酸(600mg，3.705mmol，1当量)和ncs(1.24g，9.262 mmol，2.50当量)溶解于3ml dmf中。在室温下搅拌混合物3小时。lcms显示反应没 问题。通过反相hplc来纯化粗产物，得到呈白色固体状的[3-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基] 硼酸(235mg，32.3％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝197.2。
[1275]
步骤2. 3-氨基-6-(3-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酸.
[1276]
[3-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]硼酸(169.69mg，0.864mmol，1.00当量)、3-氨基-6-氯
ꢀ-
5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(220mg，0.864mmol，1当量)、pd(dppf)cl2(126.44mg，0.173mmol，0.2当量)和cs2co3(1126.03mg，3.456mmol，4当量)溶解于2.4ml二烷/h2o(5:1)中。在70℃下将混合物搅拌2小时。lcms显示反应没问题。浓缩混合物， 用乙酸酸化并通过反相hplc来纯化，得到呈白色固体状的3-氨基-6-[3-氯咪唑并[1,2-a] 吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(100mg，31.22％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝371.2。
[1277]
步骤3. 3-氨基-6-[3-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-n-[[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物214)
[1278]
将3-氨基-6-[3-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸(100mg，0.280 mmol，1当量)、1-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲胺(48.02mg，0.420mmol，1.5当量)、diea (253.61mg，1.962mmol，7当量)和t3p(267.58mg，0.841mmol，3当量)添加于dmf (3ml)中。将所得悬浮液在室温下搅拌3小时。用饱和nh4cl(15ml)淬灭反应混合物， 并用etoac(3
×
50ml)萃取，经na2so4干燥有机层，过滤并蒸发，得到黄色胶状物。 通过制备型hplc伴随以下条件(柱：xbridge prep obd c18柱19*250mm，5μm；流动 相a：水，流动相b：acn；流动速率：20ml/min；梯度：29％b到37％b于8min内； 254；220nm；rt：6.57/7.42min)来纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的3-氨基-6-[3-氯咪 唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-n-[[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺 (化合物214)(23.9mg，18.8％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝453.2。1h-nmr(400mhz,甲 醇-d4)δ1.66-1.84(3h,m),2.02(1h,dq),2.32(1h,q),2.46(3h,s),2.59(1h,s),3.09(1h, dd),3.42(1h,dd),3.66(1h,dd),7.33(1h,d),7.43(1h,dd),7.59(1h,dd),7.66(1h,s),8.03 (1h,d),8.50(1h,dd)。
[1279]
步骤4. 3-氨基-6-[3-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-n-[[(2s)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物209)
[1280]
将3-氨基-6-[3-氯咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸(100mg，0.280 mmol，1当量)、1-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲胺(48.02mg，0.420mmol，1.5当量)、diea (253.61mg，1.962mmol，7当量)、t3p(267.58mg，0.841mmol，3当量)添加于dmf (3ml)中。将所得悬浮液在室温下搅拌3小时。用饱和nh4cl(15ml)淬灭反应混合物， 用etoac(3
×
50ml)萃取，经na2so4干燥有机层，过滤并蒸发，得到黄色胶状物。通 过制备型hplc伴随以下条件(柱：xbridge prep obd c18柱19*250mm，5μm；流动相 a：水，流动相b：acn；流动速率：20ml/min；梯度：29％b到37％b于8min内；254；220nm；rt：6.57/7.42min)来纯化残余物，得到呈淡黄色固体状的3-氨基-6-[3-氯咪唑并 [1,2-a]吡啶-6-基]-n-[[(2s)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(18.9 mg，14.8％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝453.2。1h-nmr(400mhz,甲醇-d4)δ1.72-1.84 (3h,m),2.02(1h,dq),2.32(1h,q),2.46(3h,s),2.59(1h,s),3.09(1h,dt),3.42(1h,dd),3.66 (1h,dd),7.33(1h,d),7.42(1h,dd),7.59(1h,dd),7.66(1h,s),8.03(1h,d),8.50(1h,dd)。
[1281]
实例219. 3-氨基-n-[[(3r)-1-环丙烷羰基吡咯烷-3-基]甲基]-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
ꢀ-
6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物219)的制备
[1282]
方案101
基]-5-(吗啉-4
-ꢀ
基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物223)的制备
[1300]
方案103
[1301][1302]
步骤1. 3-氨基-6-氯-5-(吗啉-4-基)吡嗪-2-甲酸甲酯
[1303]
在室温下向3-氨基-5,6-二氯吡嗪-2-甲酸甲酯(50mg，0.225mmol，1当量)和diea (87.31mg，0.676mmol，3当量)于dmso中的搅拌混合物中逐份添加吗啉(39.24mg， 0.450mmol，2当量)。在室温下将所得混合物搅拌过夜。在室温下用水淬灭反应。通过过 滤收集沉淀固体并用水(1
×
100ml)洗涤，真空干燥，得到呈黄色固体状的3-氨基-6-氯
ꢀ-
5-(吗啉-4-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(1.8g，97.71％)。1h-nmr(400mhz,氯仿-d)δ3.61-3.72 (4h,m),3.75-3.88(4h,m),3.94(3h,s)。
[1304]
步骤2. 3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(吗啉-4-基)吡嗪-2-甲酸甲酯
[1305]
在95℃下在氮气气氛下向3-氨基-6-氯-5-(吗啉-4-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(600mg，2.200 mmol，1当量)和[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]硼酸(580.81mg，3.300mmol，1.5当量) 于二烷(50ml)中的搅拌混合物中逐份添加cs2co3(2150.70mg，6.601mmol，3当量) 和pd(dppf)cl2(321.99mg，0.440mmol，0.2当量)。在95℃下在氮气气氛下将所得混合物 搅拌2小时。将所得混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱，用ch2cl2/meoh(20:1)洗脱 纯化残余物，得到呈黄绿色固体状的3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(吗啉-4
-ꢀ
基)吡嗪-2-甲酸甲酯(400mg，49.35％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝369.3。1h-nmr(400 mhz,dmso-d6)δ3.26(4h,d),3.58(4h,d),3.79(3h,s),3.93(3h,s),7.30(2h,s),7.40(1h, s),7.52(1h,d),7.60(1h,d),8.45(1h,s)
[1306]
步骤3. 3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(吗啉-4-基)吡嗪-2-甲酸
[1307]
在室温下向3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(吗啉-4-基)吡嗪-2-甲酸甲酯 (400mg，1.086mmol，1当量)于thf(50ml)和甲醇(10ml)中的溶液中逐份添加 lioh(156.01mg，6.515mmol，6当量)。将所得混合物在室温下在空气气氛下搅拌2小 时。用hcl(水溶液)将混合物酸化到ph 6。真空浓缩所得混合物，得到呈黄色固体状的 3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(吗啉-4-基)吡嗪-2-甲酸(350mg，90.96％)。粗 产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝355.1。
[1308]
步骤4. 3-氨基-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(吗啉-4-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物223)
[1309]
在室温下在空气气氛下向3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(吗啉-4-基)吡嗪
ꢀ-
2-甲酸(100mg，0.282mmol，1当量)和1-(3-氟吡啶-2-基)甲胺(71.19mg，0.564mmol， 2当量)于dmf(10ml)中的搅拌混合物中逐份添加hatu(214.59mg，0.564mmol，2 当量)和diea(109.41mg，0.847mmol，3当量)。将所得混合物在室温下在空气气氛下 搅拌
2.5小时。将所得混合物减压浓缩。通过制备型hplc伴随以下条件(柱：xbridge prep obd c18柱19*250mm，5μm；流动相a：5％氨水，流动相b：acn；流动速率：20ml/min； 梯度：33％b到48％b于8min内；254；220nm；rt：7.47min)来纯化所得粗产物，得到 呈白色固体状的3-氨基-n-[(3-氟吡啶-2-基)甲基]-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(吗啉
ꢀ-
4-基)吡嗪-2-甲酰胺(9mg，6.83％)(化合物223)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝463.3。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ2.54(3h,d),3.63(4h,t),4.61-4.74(4h,m),7.36-7.45(2h, m),7.57-7.64(1h,m),7.66-7.79(2h,m),8.36(1h,dt),8.63(1h,s),8.93(1h,t)
[1310]
实例227/224.反/顺-3-氨基-n-((6-((3-(二甲氨基)环丁基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-6-(3-甲 基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物227/224)的制备
[1311]
方案104
[1312][1313]
步骤1. 2-氰基-6-((3-(二甲氨基)环丁基)氨基)吡啶
[1314]
将6-氟吡啶-2-甲腈(136mg，1.114mmol，1当量)、n1,n1-二甲基环丁烷-1,3-二胺二 盐酸盐(250mg，1.336mmol，1.20当量)和碳酸二钾(462mg，3.343mmol，3.00当量) 于3ml dmf中的混合物在50℃下搅拌18小时。冷却到室温之后，添加水并用etoac(3
ꢀ×
100ml)萃取。用盐水洗涤经合并的有机层，经无水na2so4干燥。过滤和浓缩之后， 通过柱(dcm/meoh 3/1)来纯化残余物，得到呈白色固体状的6-[[3-(二甲氨基)环丁基] 氨基]吡啶-2-甲腈(155mg，64.3％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝217.3。
[1315]
步骤2.n1-(6-(氨甲基)吡啶-2-基)-n3,n3-二甲基环丁烷-1,3-二胺
[1316]
将6-[[3-(二甲氨基)环丁基]氨基]吡啶-2-甲腈(155mg，0.717mmol，1当量)、1ml 氨溶液和雷尼镍(100mg)于甲醇(10ml)中的混合物在1atm h2下在室温下氢化3小 时。通过硅藻土过滤之后，真空浓缩滤液到干燥并将残余物直接用于下一步骤。lcms:m/z (esi),[m+h]
+
＝221.2。
[1317]
步骤3.顺/反3-氨基-n-((6-((3-(二甲氨基)环丁基)氨基)吡啶-2-基)甲基)-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物224/227)
[1318]
向3-氨基-6-(1-甲基-1h-1,3-苯并二唑-6-基)-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸
基)吡嗪-2-甲 酸甲酯(950mg，2.712mmol，1当量)于meoh(15ml)和thf(3ml)中的搅拌溶 液中逐份添加lioh(97.42mg，4.067mmol，1.5当量)。将所得混合物在室温下搅拌4小 时。用hcl(水溶液)将残余物酸化到ph＝5。通过过滤收集所得固体并真空干燥，得到呈 黄色固体状的3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酸 (400mg，43.86％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝337.1。
[1326]
步骤3. 3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-n-[[(2r)-氧杂环戊烷-2-基]甲基]-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物229)
[1327]
在室温下向1-[(2r)-氧杂环戊烷-2-基]甲胺(60.15mg，0.595mmol，2当量)和3-氨 基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酸(100mg，0.297 mmol，1当量)于dmf(10ml)中的搅拌混合物中逐滴添加diea(76.86mg，0.595mmol， 2当量)和t3p(23.80mg，0.595mmol，2当量)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。在 室温下用水淬灭反应。真空浓缩所得混合物。通过制备型hplc伴随以下条件(柱：xbridgeprep obd c18柱19*250mm，5μm；流动相a：，流动相b：；流动速率：20ml/min；梯 度：30％b到41％b于8min内；254；220nm；rt：7.17min)来纯化粗产物，得到呈黄色 固体状的3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-n-[[(2r)-氧杂环戊烷-2-基]甲 基]-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物229)(43mg，34.48％)。lcms:m/z(esi), [m+h]
+
＝420.3。1h nmr:(300mhz,dmso-d6)δ1.78(4h,m),2.36(3h,d),3.40(2h,d), 3.62(1h,m),3.78(1h,m),4.04(1h,p),6.87(1h,dd),7.39(2h,m),7.92(1h,m),8.12(4h,s), 8.85(1h,t)。
[1328]
实例230-1/230-2. 3-氨基-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)-n-((1,4,4-三 甲基吡咯烷-2-基)甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物230-1/230-2)的制备
[1329]
方案106
[1330][1331]
步骤1. 2-((3-氨基-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺基)甲基)-4,4-二甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯
[1332]
在0℃下在氮气气氛下向3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡 嗪-2-甲酸(200mg，0.595mmol，1当量)、diea(230.58mg，1.784mmol，3当量)和 2-(氨甲基)-4,4-二甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(271.58mg，1.189mmol，2当量)于dmf(12 ml)中的搅拌混合物中逐滴添加t3p(378.44mg，1.189mmol，2当量)。将所得混合物 在室温下在氮气气氛下搅拌1小时。通过在室温下添加水(20ml)来淬灭反应。用ch2cl
2 (3
×
20ml)萃取所得混合物。经无水na2so4干燥经合并的有机层。在过滤后，减压浓缩 滤液。通过制备型tlc(ch2cl2/meoh 20:1)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的2-[[(3
-ꢀ
氨基-6-[3-甲基咪
唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-基)甲酰胺基]甲基]-4,4-二 甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(180mg，55.37％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝547.4。
[1333]
步骤2. 3-氨基-n-((4,4-二甲基吡咯烷-2-基)甲基)-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺
[1334]
在室温下在空气气氛下向2-[[(3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2
-ꢀ
基)吡嗪-2-基)甲酰胺基]甲基]-4,4-二甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(160mg，0.293mmol，1当 量)于dcm(8ml)中的搅拌溶液中逐滴添加tfa(3ml，40.389mmol，137.99当量)。 将所得混合物在室温下在空气气氛下搅拌30min。减压浓缩所得混合物，得到呈黄色油状 的3-氨基-n-[(4,4-二甲基吡咯烷-2-基)甲基]-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑
ꢀ-
2-基)吡嗪-2-甲酰胺(135mg，98.12％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝447.4。
[1335]
步骤3. 3-氨基-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)-n-((1,4,4-三甲基吡咯烷-2-基)甲基)吡嗪-2-甲酰胺
[1336]
在室温下在氮气气氛下向3-氨基-n-[(4,4-二甲基吡咯烷-2-基)甲基]-6-[3-甲基咪唑并 [1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(155mg，0.347mmol，1当量)、diea (89.73mg，0.694mmol，2当量)和多聚甲醛(312.69mg，3.471mmol，10当量)于dcm (12ml)和meoh(4ml)中的搅拌混合物中逐份添加nabh3cn(65.44mg，1.041mmol， 3当量)。将所得混合物在室温下在氮气气氛下搅拌12小时。通过在室温下添加水(20ml) 来淬灭反应。用ch2cl2(3
×
15ml)萃取所得混合物。经无水na2so4干燥经合并的有机 层。在过滤后，减压浓缩滤液。通过制备型tlc(ch2cl2/meoh 10:1)来纯化残余物， 得到呈黄色固体状的3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)-n-[(1,4,4
-ꢀ
三甲基吡咯烷-2-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺(130mg，81.32％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝ 461.4。
[1337]
步骤4. 3-氨基-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)-n-((1,4,4-三甲基吡咯烷-2-基)甲基)吡嗪-2-甲酰胺(230-1/230-2)
[1338]
通过手性制备型hplc伴随以下条件(柱：chiralpak id-03，2.0cm i.d*25cm l(5 μm)；流动相a：hex:dcm＝5:1(10mm nh
3-meoh)
--
hplc，流动相b：ipa
--
hplc；流 动速率：20ml/min；梯度：25b到25b于22min内；220/254nm；rt1：15.342；rt2： 17.566)来纯化粗产物(100mg)，得到3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)-n-[(1,4,4-三甲基吡咯烷-2-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物230-1)(45mg，43.41％) lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝461.3。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ1.01(6h,d),1.46(1h, s),1.68(1h,s),2.05(1h,s),2.28(3h,s),2.42(3h,s),2.68(1h,s),3.48(1h,s),7.19(1h,dd), 7.40(2h,d),7.49(1h,d),7.90(2h,s),8.31(2h,d),8.65(1h,s)。和3-氨基-6-[3-甲基咪唑并 [1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)-n-[(1,4,4-三甲基吡咯烷-2-基)甲基]吡嗪-2-甲酰胺(化合 物230-2)(45mg，45％)，lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝461.3。1h nmr(400mhz,dmso-d6) δ1.01(6h,d),1.46(1h,s),1.68(1h,s),2.05-2.28(4h,m),2.42(3h,s),2.68(1h,s),3.30(1h, s),3.48(1h,s),7.19(1h,dd),7.36(1h,s),7.40(1h,s),7.49(1h,d),7.90(2h,s),8.27(1h,s), 8.31(1h,s),8.65(1h,s)。
[1339]
实例231.(r)-3-氨基-5-(3-氟苯基)-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-n-((1-甲基吡咯烷
ꢀ-
2-基)甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物231)的制备
[1340]
方案107
[1341][1342]
步骤1. 3-氨基-6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯的制备
[1343]
在室温下在氮气气氛下向3-氨基-5,6-二氯吡嗪-2-甲酸甲酯(1.5g，6.756mmol，1当 量)和(3-氟苯基)硼酸(0.95g，6.790mmol，1.00当量)于1,4-二烷(100ml)和h2o (5ml)中的搅拌混合物中逐份添加cs2co3(6.60g，0.020mmol，3当量)和pd(dppf)cl
2 (0.74g，0.001mmol，0.15当量)。将所得混合物在70℃下在氮气气氛下搅拌3小时。过 滤所得混合物，用ch2cl2(1
×
30ml)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱来纯化 残余物，用ch2cl2/etoac(4:1)洗脱，得到呈黄色固体状的甲基3-氨基-6-氯-5-(3-氟苯 基)吡嗪-2-甲酸酯(900mg，47.30％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝282.0。1h-nmr(300mhz, 氯仿-d)δ4.03(3h,s),7.22(1h,m),7.41-7.59(2h,m),7.65(1h,ddd)。
[1344]
步骤2. 3-氨基-5-(3-氟苯基)-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-甲酸甲酯
[1345]
在室温下在氮气气氛下向3-氨基-6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯(400mg，1.420 mmol，1当量)和[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]硼酸(324.88mg，1.846mmol，1.30当 量)于1,4-二烷(20ml)和h2o(2ml)中的搅拌混合物中逐份添加cs2co3(1388.09 mg，4.260mmol，3当量)和pd(dppf)cl2(155.86mg，0.213mmol，0.15当量)。将所得 混合物在90℃下在氮气气氛下搅拌3小时。过滤所得混合物，用ch2cl2(1
×
20ml)洗 涤滤饼。减压浓缩滤液。通过制备型tlc(ch2cl2/meoh 20:1)来纯化残余物，得到呈 黄色固体状的3-氨基-5-(3-氟苯基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪-2-甲酸甲酯(300 mg，55.98％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝378.1。
[1346]1h-nmr(300mhz,氯仿-d)δ2.22-2.65(3h,m),4.04(3h,s),6.91-7.05(1h,m), 7.05-7.23(2h,m),7.30(2h,d),7.44(2h,d),8.11(1h,t)。
[1347]
步骤3. 3-氨基-5-(3-氟苯基)-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-甲酸
[1348]
在室温下向3-氨基-5-(3-氟苯基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪-2-甲酸甲酯 (300mg，0.795mmol，1当量)于thf(20ml)和h2o(4ml)中的搅拌溶液中逐份添 加lioh(38.08mg，1.590mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。用hcl (水溶液)将混合物酸化到ph 5。减压浓缩所得混合物，得到呈黄色固体状的3-氨基-5-(3
-ꢀ
氟苯基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪-2-甲酸(280mg，96.94％)，其不经进一步 纯化
即直接用于下一步骤。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝364.2。
[1349]
步骤4.(r)-3-氨基-5-(3-氟苯基)-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-n-((1-甲基吡咯烷-2-基)甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物231)
[1350]
在室温下向1-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲胺(62.85mg，0.550mmol，2.00当量)和 3-氨基-5-(3-氟苯基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪-2-甲酸(100mg，0.275mmol， 1当量)于dmf(10ml)中的搅拌混合物中逐份添加diea(106.71mg，0.826mmol， 3.00当量)和t3p(175.14mg，0.550mmol，2.00当量)。将所得混合物在室温下搅拌3 小时。将所得混合物减压浓缩。通过制备型hplc伴随以下条件(柱：xbridge prep obd c18 柱19*250mm，5μm；流动相a(5％nh4hco3于水中)：，流动相b：acn；流动速率：20ml/min；梯度：37％b到51％b于8min内；254；220nm；rt：7.27min)来纯化粗产 物，得到呈黄色固体状的3-氨基-5-(3-氟苯基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-n-[[(2r)-1
-ꢀ
甲基吡咯烷-2-基]甲基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物231)(20mg，15.81％)。lcms:m/z(esi), [m+h]
+
＝460.3。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ1.65(3h,s),1.86(1h,s),2.18(1h,s),2.34 (3h,s),2.37(3h,d),2.45(1h,s),2.97(1h,s),3.31(1h,s),3.51(1h,s),7.03(1h,dd),7.26 (2h,ddd),7.30-7.35(1h,m),7.36-7.43(3h,m),7.77(2h,s),8.13-8.32(1h,m),8.67(1h,s)。
[1351]
实例235/232. 3-氨基-n-((6-(3-(二甲基氨基)吡咯烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(3-甲基咪 唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物235/232)的制备
[1352]
方案109
[1353][1354]
步骤1. 16-[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-甲腈.
[1355]
向6-氟吡啶-2-甲腈(500mg，4.095mmol，1当量)和n,n-二甲基吡咯烷-3-胺(701.41 mg，6.142mmol，1.5当量)于2ml dmf中的混合物中添加碳酸钾(1.14g，8.190mmol， 2.00当量)。将混合物在50℃下搅拌8小时。浓缩至干燥之后，通过硅胶柱色谱来纯化残 余物，用dcm/ch3oh＝10/1洗脱，得到呈黄色固体状的6-[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶
ꢀ-
2-甲腈(810mg，80.0％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝217.1。
[1356]
步骤2. 1-[6-(氨甲基)吡啶-2-基]-n,n-二甲基吡咯烷-3-胺.
[1357]
在1atm h2下在室温下将6-[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-甲腈(200mg，0.925 mmol，1当量)、雷尼镍(158.45mg，1.849mmol，2当量)和nh4oh(50mg)于甲醇(16 ml)中的混合物氢化3小时。通过硅藻土过滤之后，真空浓缩滤液到干燥并将残余物直接 用于下一步骤。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝221.1。
[1358]
步骤3. 3-氨基-n-([6-[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-基]甲基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物235/232)
[1359]
向1-[6-(氨甲基)吡啶-2-基]-n,n-二甲基吡咯烷-3-胺(185mg，0.840mmol，1当量)、 3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸(423mg，1.260 mmol，1.50当量)于n,n-二-甲基甲酰胺(5ml)的混合物中添加diea(651.14mg，5.038 mmol，6当量)、hobt(226.92mg，1.679mmol，2当量)和edci(321.94mg，1.679mmol， 2当量)。在室温下搅拌混合物3小时。浓缩至干燥之后，通过手性制备型hplc伴随以下 条件(柱：chiral art cellulose-sb s-5um,2*25cm,5μm；流动相a：hex(8mmol/lnh3.meoh)-hplc，流动相b：meoh:etoh＝1:1-hplc；流动速率：20ml/min；梯度： 50b到50b于13min内；220/254nm；r
t1
：8.028min；r
t2
：10.436min)来纯化残余物， 得到3-氨基-n-([6-[3-(二甲氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-基]甲基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
ꢀ-
6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物235)(77mg，17.0％)，lcms:m/z(esi), [m+h]
+
＝539.4。1h-nmr(300mhz,甲醇-d4)δ1.28(1h,m),1.48(1h,m),2.16(6h,s),2.48 (3h,d),2.55-2.66(1h,m),3.09(2h,dt),3.52(2h,dt),4.54(2h,s),6.31(1h,d),6.57(1h, d),7.22-7.33(2h,m),7.38-7.56(3h,m),7.98(1h,d),8.37(1h,s)和3-氨基-n-([6-[3-(二甲 氨基)吡咯烷-1-基]吡啶-2-基]甲基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪
ꢀ-
2-甲酰胺(化合物232)(30mg，6.63％)lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝539.3。1h-nmr(300 mhz,甲醇-d4)δ1.39-1.59(2h,m),2.16(6h,s),2.48(3h,d),2.55-2.66(1h,m),3.09(2h, dt),3.52(2h,dt),4.54(2h,s),6.31(1h,d),6.57(1h,d),7.22-7.33(2h,m),7.38-7.56(3h, m),7.98(1h,d),8.37(1h,s)。
[1360]
实例233.外消旋-3-氨基-n-(2-(甲基(四氢呋喃-3-基)氨基)乙基)-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a] 吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物233)的制备
[1361]
方案110
[1362][1363]
步骤1.(2-(甲基(四氢呋喃-3-基)氨基)乙基)氨基甲酸叔丁酯
[1364]
将n-(2-溴乙基)氨基甲酸叔丁酯(400mg，1.785mmol，1当量)、n-甲氧基氧杂环戊 烷-3-胺(180.54mg，1.785mmol，1当量)和k2co3(740.06mg，5.355mmol，3.0当量) 于dmf(30ml)中的混合物在65℃下搅拌16小时。用水(30ml)稀释所得混合物。用 etoac(3
×
30ml)萃取所得混合物。用饱和盐水(20ml)洗涤经合并的有机层，经无 水na2so4干燥。在过滤后，减压浓缩滤液。这产生呈淡黄色油状的n-[2-[甲基(氧杂环戊 烷-3-基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(410mg，94.0％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝245.1。 1
h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ
0.62(9h,s),1.02-1.05(1h,m),1.35-1.18(1h,m),1.45 (2h,s),1.80-1.56(2h,m,2h),2.37-2.39(3h,m),2.50-2.53(1h,m),2.87-2.69(1h,m), 2.91-2.94(1h,m),3.01-3.05(1h,m),3.12-3.15(1h,m)
[1365]
步骤2.n1-甲基-n1-(四氢呋喃-3-基)乙烷-1,2-二胺
[1366]
将n-[2-[甲基(氧杂环戊烷-3-基)氨基]乙基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，0.819mmol，1 当量)和tfa(3ml)于dcm(6ml)中的溶液在室温下搅拌1小时。将所得混合物减 压浓缩。用饱和nahco3(水溶液)将残余物中和到ph 7。用etoac(3
×
20ml)萃取水 层。将所得混合物减压浓缩。这产生呈淡黄色油状的n-(2-氨乙基)-n-甲基氧杂环戊烷-3
-ꢀ
胺(105mg，88.95％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝145.1。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ 1.41-1.44(1h,m),1.60-1.64(1h,m),2.05-2.08(1h,d),2.16-2.19(1h,s),2.50-2.53(1h, m),2.65-2.67(4h,m),2.89-2.90(1h,m),2.97-2.99(1h,m),3.30-3.32(1h,m),3.37-3.39 (2h,m)
[1367]
步骤3.外消旋-3-氨基-n-(2-(甲基(四氢呋喃-3-基)氨基)乙基)-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺
[1368]
将3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸(80mg， 0.238mmol，1当量)、n-(2-氨乙基)-n-甲基氧杂环戊烷-3-胺(41.17mg，0.285mmol，1.2 当量)、t3p(227.06mg，0.714mmol，3.0当量)和diea(92.23mg，0.714mmol，3.0 当量)于dmf(2ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。用水(30ml)稀释所得混合物并 用etoac(3
×
30ml)萃取。用饱和盐水(10ml)洗涤经合并的有机层，经无水na2so4干燥。在过滤后，减压浓缩滤液。通过制备型hplc伴随以下条件(柱：xbridge prep c18 obd柱19
×
150mm 5μm；流动相a：，流动相b：acn；流动速率：20ml/min；梯度： 20％b到37％b于7min内；254/220nm；rt：6.58min)来纯化粗产物，得到呈黄色固体 状的3-氨基-n-[2-[甲基(氧杂环戊烷-3-基)氨基]乙基]-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6
-ꢀ
基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物233)(12.2mg，11.09％)。lcms:m/z(esi), [m+h]
+
＝463.4 1
h-nmr(300mhz,meod-d4)δ1.81-1.85(1h,m),2.04-2.05(1h,m),2.32 (3h,s),2.49(3h,s),2.59-2.63(2h,m),3.22-3.24(1h,m),3.29-3.34(2h,m),3.51-3.55 (2h,m),3.60-3.65(2h,m),7.25-7.30(2h,m),7.31-7.38(1h,s),7.47-7.50(1h,m),8.02 (1h,s),8.68(1h,s)。
[1369]
实例234.(3s)-3-[(3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-基)甲酰胺基]-n,n-二甲基丁酰胺(化合物234)的制备
[1370]
方案111
[1371][1372]
步骤1.(s)-4-(二甲氨基)-4-氧代丁烷-2-基氨基甲酸叔丁酯
[1373]
在室温下在空气气氛下向(3s)-3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]丁酸(500mg，2.460mmol，1 当量)和二甲胺(221.83mg，4.920mmol，2当量)于dcm中的搅拌混合物中逐份
添加 hatu(1870.86mg，4.920mmol，2当量)并逐滴添加diea(1.59g，12.301mmol，5当 量)。将所得混合物在室温下在空气气氛下搅拌过夜。通过反向快速色谱伴随以下条件来 纯化残余物：柱，c18硅胶；流动相，acn/水，5％到20％梯度于10min内；检测器，uv 220nm。这产生呈粉色固体状的n-[(2s)-1-(二甲基氨甲酰基)丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯 (550mg，64.07％)。lcms(esi)m/z[m+h]
+
＝231.1；1h-nmr(400mhz,cdcl
3-d)δ1.27 (3h,d),1.44(9h,s),2.44-2.49(1h,m),2.60-2.65(1h,m),2.95(3h,s),3.04(3h,s),4.00
-ꢀ
4.05(1h,m)。
[1374]
步骤2.(s)-3-氨基-n,n-二甲基丁酰胺
[1375]
在室温下在50ml圆底烧瓶中添加n-[(2s)-1-(二甲基氨甲酰基)丙烷-2-基]氨基甲酸叔 丁酯(200mg，0.868mmol，1当量)和tfa(0.99g，8.684mmol，10当量)。将所得混 合物减压浓缩。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤。lcms(esi)m/z[m+h]
+
＝ 131.1；1h-nmr(300mhz,cdcl
3-d)δ1.40(3h,d),2.70(2h,d),2.95(3h,s),3.01(3h,s), 3.74(1h,s),7.78(3h,s),11.00(2h,s)。
[1376]
步骤3.(s)-3-氨基-n-(4-(二甲氨基)-4-氧代丁烷-2-基)-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物234)
[1377]
在室温下在空气气氛下向(3s)-3-氨基-n,n-二甲基丁酰胺(77.42mg，0.595mmol，2 当量)和3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸(100mg， 0.297mmol，1当量)于dmf中的搅拌溶液/混合物中逐滴添加diea(768.59mg，5.947 mmol，20.00当量)和t3p(946.09mg，2.973mmol，10.00当量)。将所得混合物在室温 下在空气气氛下搅拌过夜。通过制备型hplc伴随以下条件(柱：xbridge prep obd c18 柱19*250mm，5μm；流动相a：，流动相b：meoh
--
hplc；流动速率：20ml/min；梯 度：49％b到59％b于8min内；254；220nm；rt：6.97min)来纯化粗产物(100mg)， 得到呈黄色固体状的(3s)-3-[(3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡 嗪-2-基)甲酰胺基]-n,n-二甲基丁酰胺(15mg，11.15％)。lcms(esi)[m+h]
+
＝449.3；1h
-ꢀ
nmr(400mhz,dmso-d6)δ1.23(3h,d),2.48(3h,d),2.52-2.60(1h,m),2.74-2.79(1h, m),2.83(3h,s),3.00(3h,s),4.38(1h,s),7.14-7.17(1h,m),7.37-7.41(2h,m),7.47-7.49 (1h,m),8.28(1h,d),8.37(1h,s),9.01(1h,d)。
[1378]
实例236.(3r)-3-[(3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2
-ꢀ
基)甲酰胺基]-n,n-二甲基丁酰胺(化合物236)的制备
[1379]
方案112
[1380][1381]
步骤1.n-[(2r)-1-(二甲基氨甲酰基)丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯.
[1382]
在室温下在空气气氛下将diea(1589.80mg，12.301mmol，5当量)、hatu(1870.86 mg，4.920mmol，2当量)、二甲胺盐酸盐(401.20mg，4.920mmol，2当量)和(3r)-3-[[(叔 丁氧基)羰基]氨基]丁酸(500mg，2.460mmol，1当量)于dcm(15ml，1当量)中的 混合物搅拌过夜。将所得混合物减压浓缩。通过制备型hplc伴随以下条件(0-20％ h2o/acn)来纯化粗产物
(3h,s),1.56-1.68(1h,m),1.77(2h,p),1.85-1.97(1h,m),2.33(3h,s),2.49(3h,d),2.58
-ꢀ
2.69(1h,m),2.97(1h,s),3.25(1h,s),3.53(1h,d),7.26(1h,dd),7.32(1h,d),7.39(1h,s), 7.49(1h,d),8.00(1h,d),8.35(1h,s)
[1399]
(化合物247-2)lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝447.4。1h-nmr(300mhz,meod-d4)δ1.05 (3h,s),1.56-1.68(1h,m),1.77(2h,p),1.85-1.97(1h,m),2.33(3h,s),2.49(3h,d),2.58
-ꢀ
2.69(1h,m),2.97(1h,s),3.25(1h,s),3.53(1h,d),7.26-7.39(3h,m),7.49(1h,d),8.00(1h, d),8.35(1h,s)
[1400]
实例257.(2r)-n-[[3-氨基-5-(3,4-二氟苯基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪-2
-ꢀ
基]甲基]-1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物257)的制备
[1401]
方案114
[1402][1403]
步骤1. 3-氨基-6-氯-5-(3,4-二氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺
[1404]
在室温下向nh3(g)于meoh(15ml)中的溶液中逐份添加3-氨基-6-氯-5-(3,4-二 氟苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯(1000mg，3.337mmol，1当量)。将混合物在50℃下在空气气氛 下搅拌5小时。真空浓缩所得混合物，得到呈黄色固体状的3-氨基-6-氯-5-(3,4-二氟苯基) 吡嗪-2-甲酰胺(930mg，97.90％)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤。lcms:m/z (esi),[m+h]
+
＝285.2。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.55-7.67(3h,m),7.74-7.85(3h, m),8.04(1h,s)
[1405]
步骤2. 3-氨基-6-氯-5-(3,4-二氟苯基)吡嗪-2-甲腈
[1406]
在室温下向磷酰氯(5ml)的溶液中逐份添加3-氨基-6-氯-5-(3,4-二氟苯基)吡嗪-2-甲 酰胺(900mg，3.162mmol，1当量)。将所得混合物在90℃下在空气气氛下搅拌2小时。 将所得混合物减压浓缩。用ch2cl2(100ml)溶解残余物并用饱和nahco3(水溶液)碱 化到ph 8。用ch2cl2(2
×
100ml)萃取所得混合物。用水(2
×
30ml)洗涤经合并的有 机层，经无水na2so4干燥。在过滤后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱来纯化残余物， 用pe/etoac(6:1)洗脱，得到呈黄色固体状的3-氨基-6-氯-5-(3,4-二氟苯基)吡嗪-2-甲腈(550 mg，65.24％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝267.0。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ7.56-7.68 (2h,m),7.73(2h,s),7.75-7.85(1h,m)
[1407]
步骤3. 3-氨基-5-(3,4-二氟苯基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪-2-甲腈
[1408]
在90℃下在氮气气氛下向3-氨基-6-氯-5-(3,4-二氟苯基)吡嗪-2-甲腈(400mg，1.500 mmol，1当量)和[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]硼酸(395.99mg，2.250mmol，1.5当量) 于二烷(50ml)中的搅拌混合物中逐份添加cs2co3(977.56mg，3.000mmol，2当量) 和pd(dppf)cl2(219.53mg，0.300mmol，0.2当量)。将所得混合物在90℃下在氮气气氛下 搅拌2小时。将所得混合物减压浓缩。通过制备型tlc(ch2cl2/meoh 20:1)来纯化残 余物，得到呈黄色固体状的3-氨基-5-(3,4-二氟苯基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪
ꢀ-
2-甲腈(400mg，55.19％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝363.3。
[1409]
步骤4. 3-(氨甲基)-6-(3,4-二氟苯基)-5-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪-2-胺
[1410]
在室温下向3-氨基-5-(3,4-二氟苯基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪-2-甲腈 (400mg，1.104mmol，1当量)于meoh(50ml)中的溶液中逐份添加雷尼镍(189.16mg， 2.208mmol，2.00当量)。将混合物在室温下在氢气气氛下搅拌2小时。过滤所得混合物， 用meoh(2
×
50ml)洗涤滤饼。真空浓缩滤液，得到呈米色固体状的3-(氨甲基)-6-(3,4
-ꢀ
二氟苯基)-5-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪-2-胺(300mg，74.17％)。粗产物不经进 一步纯化即直接用于下一步骤。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝367.3。
[1411]
步骤5.(2r)-n-[[3-氨基-5-(3,4-二氟苯基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪-2-基]甲基]-1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物257)
[1412]
在室温下在空气气氛下向3-(氨甲基)-5-氯-6-(3,4-二氟苯基)吡嗪-2-胺(100mg，0.369 mmol，1当量)和(2r)-1-甲基吡咯烷-2-甲酸(95.44mg，0.739mmol，2当量)于dmf(10 ml)中的搅拌混合物中逐份添加hatu(210.72mg，0.554mmol，1.5当量)和diea(191.00 mg，1.478mmol，4当量)。将所得混合物在室温下在空气气氛下搅拌2小时。将所得混合 物减压浓缩。通过制备型hplc伴随以下条件(柱：kinetex evo c18柱30*150，5μm； 流动相a：5％氨于水中，流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：30％b到50％b 于7min内；254；220nm；rt：5.95min)来纯化粗产物，得到呈白色固体状的(2r)-n-[[3
-ꢀ
氨基-5-(3,4-二氟苯基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪-2-基]甲基]-1-甲基吡咯烷-2
-ꢀ
甲酰胺(41mg，23.17％)(化合物257)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝478.3。1h-nmr(400 mhz,dmso-d6)δ1.64-1.83(3h,m),2.03-2.19(1h,m),2.21-2.39(7h,m),2.81(1h,dd), 3.04(1h,dt),4.32-4.49(2h,m),6.75(2h,s),6.98(1h,dd),7.15-7.24(1h,m),7.33-7.44 (3h,m),7.49(1h,ddd),8.07-8.13(1h,m),8.45(1h,t)
[1413]
实例259. 3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-n-[[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲 基]-5-苯基吡嗪-2-甲酰胺(化合物259)的制备
[1414]
方案115
[1415][1416]
步骤1. 3-氨基-6-氯-5-苯基吡嗪-2-甲酸甲酯
[1417]
在室温下在氮气气氛下向3-氨基-5,6-二氯吡嗪-2-甲酸甲酯(600mg，2.702mmol，1 当量)和苯基硼酸(336.09mg，2.756mmol，1.02当量)于二烷(20ml)中的搅拌混 合物中
逐份添加k3po4(1147.23mg，5.405mmol，2当量)和pd(dppf)cl2(395.46mg， 0.540mmol，0.2当量)。将所得混合物在70℃下在氮气气氛下搅拌3小时。将所得混合物 减压浓缩。通过制备型tlc(pe/etoac 1:1)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-氨基
ꢀ-
6-氯-5-苯基吡嗪-2-甲酸甲酯(400mg，56.14％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝264.3。1h nmr (400mhz,dmso-d6)δ3.89(3h,s),7.53(3h,dd),7.61(2h,s),7.71-7.78(2h,m)
[1418]
步骤2. 3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-苯基吡嗪-2-甲酸酯
[1419]
在室温下在氮气气氛下向3-氨基-6-氯-5-苯基吡嗪-2-甲酸甲酯(150mg，0.569mmol， 1当量)和[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]硼酸(200.22mg，1.138mmol，2当量)于二烷(10ml)中的搅拌混合物中逐份添加cs2co3(556.05mg，1.707mmol，3当量)和 pd(dppf)cl2(83.25mg，0.114mmol，0.2当量)。将所得混合物在80℃下在氮气气氛下搅 拌2小时。将所得混合物减压浓缩。通过制备型tlc(ch2cl2/meoh 20:1)来纯化残余 物，得到呈黄色固体状的3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-苯基吡嗪-2-甲酸甲酯 (130mg，63.59％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝360.3。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ2.27 (3h,d),3.91(3h,s),7.09(1h,dd),7.34-7.48(7h,m),7.55(2h,d),8.00(1h,dd)
[1420]
步骤3. 3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-苯基吡嗪-2-甲酸
[1421]
在室温下向3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-苯基吡嗪-2-甲酸甲酯(130mg， 0.417mmol，1当量)于thf(15ml)和甲醇(5ml)中的溶液中添加lioh(19.99mg， 0.835mmol，2.00当量)。将混合物在50℃下在空气气氛下搅拌2.5小时。用hcl(水溶液) 将混合物酸化到ph 6。通过过滤收集所得固体并真空干燥，得到呈黄色固体状的3-氨基
ꢀ-
6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-苯基吡嗪-2-甲酸(100mg，80.05％)。粗产物不经进一 步纯化即直接用于下一步骤。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝346.2。
[1422]
步骤4. 3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-n-[[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基]-5-苯基吡嗪-2-甲酰胺(化合物259)
[1423]
在室温下在空气气氛下向3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-苯基吡嗪-2-甲酸 (100mg，0.290mmol，1当量)和1-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲胺(66.13mg，0.579mmol， 2当量)于dmf(5ml)中的搅拌混合物中逐份添加diea(112.27mg，0.869mmol，3 当量)和t3p(368.52mg，1.158mmol，4当量)。将所得混合物在室温下在空气气氛下搅 拌2.5小时。将所得混合物减压浓缩。通过制备型hplc伴随以下条件(柱：xbridge prep obd c18柱19*250mm，5μm；流动相a：水，流动相b：acn；流动速率：20ml/min； 梯度：38％b到50％b于8min内；254；220nm；rt：7.65min)来纯化粗产物，得到呈 黄色固体状的3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-n-[[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲 基]-5-苯基吡嗪-2-甲酰胺(化合物259)(33mg，25.81％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝442.3。 1
h nmr(400mhz,dmso-d6)δ1.54-1.71(3h,m),1.79-1.90(1h,m),2.16(1h,q),2.33 (6h,d),2.41-2.48(1h,m),2.96(1h,dd),3.26(1h,dt),3.51(1h,ddd),7.05(1h,dd),7.33
-ꢀ
7.46(5h,m),7.43-7.51(2h,m),7.73(2h,s),8.14-8.20(1h,m),8.64(1h,t)
[1424]
实例261. 3-氨基-n-((6-(3-((二甲氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(3-甲 基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物261)的制备
[1425]
方案116
[1426][1427]
步骤1. 2-氰基6-(3-((二甲氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶
[1428]
在50-ml圆底烧瓶中放置6-溴吡啶-2-甲腈(423.10mg，2.312mmol，1.10当量)、dmf (4ml，51.687mmol，24.59当量)、k2co3(871.41mg，6.305mmol，3当量)、[(氮杂环 丁烷-3-基)甲基]二甲胺(240mg，2.102mmol，1当量)。将所得溶液在50℃下搅拌16小 时。用3
×
10ml乙酸乙酯萃取所得溶液，并合并有机层并浓缩。将残余物与二氯甲烷/甲 醇(8:1)一起施用于硅胶柱上。这产生190mg(41.80％)呈淡黄色固体状的6-[3-[(二甲 氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-基]吡啶-2-甲腈。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝217.1。1h-nmr(400 mhz,dmso-d6)δ2.13(6h,s),2.47-2.49(2h,m),2.84-2.91(1h,m),3.62(2h,t),4.06(2h,t), 6.65(1h,d),7.16(1h,d),7.64(1h,t)。
[1429]
步骤2. 1-(1-(6-(氨甲基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)-n,n-二甲基甲胺
[1430]
在50-ml圆底烧瓶中放置meoh(5ml，0.094mmol，2.03当量)、雷尼镍(0.75mg， 0.009mmol，0.01当量)、6-[3-[(二甲氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-基]吡啶-2-甲腈(190mg，0.878 mmol，1当量)、nh4oh(1ml，25.681mmol，29.23当量)。将所得溶液在室温下搅拌1 小时。这产生40mg(20.67％)呈棕黄色油状的1-(6-[3-[(二甲氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-基] 吡啶-2-基)甲胺。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝220.95。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ2.13 (6h,s),2.46(2h,d),2.83(1h,dt),3.53(2h,dd),3.59(2h,s),3.98(2h,t),6.17(1h,d),6.64 (1h,d),7.43(1h,t)
[1431]
步骤3. 3-氨基-n-((6-(3-((二甲氨基)甲基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物261)
[1432]
在25-ml圆底烧瓶中放置3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基) 吡嗪-2-甲酸(80mg，0.238mmol，1当量)、dmf(0.041mmol，0.17当量)、diea(307.44 mg，2.379mmol，10当量)、t3p(454.12mg，1.427mmol，6当量)、1-(6-[3-[(二甲氨基) 甲基]氮杂环丁烷-1-基]吡啶-2-基)甲胺(104.82mg，0.476mmol，2当量)。将所得溶液在 室温下搅拌16小时。用水(15ml)稀释所得溶液，用3
×
10ml二氯甲烷萃取，并合并 和浓缩有机层。通过制备型hplc伴随以下条件：(柱：kinetex evo c18柱30*150，5μm； 流动相a：，流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：30％b到40％b于7min内； 254；220nm；rt：5.82min)来纯化粗产物并获得产物。这产生23.6mg(18.42％)呈黄色 固体状的3-氨基-n-[(6-[3-[(二甲氨基)甲基]氮杂环丁烷-1-基]吡啶-2-基)甲基]-6-[3-甲基咪 唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物261)。lcms:m/z(esi), [m+h]
+
＝539.5。1h-nmr(400mhz,甲醇-d4)δ2.23(6h,s),2.42(2h,d),2.53(3h,d),2.71
-ꢀ
2.80(1h,m),3.53(2h,dd),4.00(2h,t),4.56(2h,s),6.27(1h,d),6.67(1h,d),7.27-7.36 (2h,m),7.43(1h,d),7.46-7.56(2h,m),8.02(1h,d),8.41(1h,s)
d6)δ2.28(3h,d),4.65(2h,d),5.47(1h,t),6.77(1h,dd),6.96(2h,s),7.34(2h, m),7.63(1h,dd)。
[1444]
步骤5.(2s)-n-[[3-氨基-5-(4-氟苯基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪-2-基]甲基]氧杂环戊烷-2-甲酰胺(化合物268)
[1445]
在室温下用hatu(218mg，0.57mmol，2.0当量)处理(2s)-氧杂环戊烷-2-甲酸(66.66 mg，0.57mmol，2.0当量)于dmf(2.0ml)中的溶液20min，继之以在室温下逐滴添加 3-(氨甲基)-6-(4-氟苯基)-5-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪-2-胺(100mg，0.29mmol，1 当量)、diea(111mg，0.86mmol，3.0当量)，搅拌2小时，通过水(20ml)淬灭，用 dcm(3
×
20ml)萃取，干燥和浓缩，随后通过制备型tlc来纯化，得到呈白色固体状 的(2s)-n-[[3-氨基-5-(4-氟苯基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪-2-基]甲基]氧杂环戊 烷-2-甲酰胺(化合物268)(45.2mg，35％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝447.3。1h-nmr(300 mhz,dmso-d6)δ1.80(2h,q),1.91(1h,m),2.14(1h,dq),2.32(3h,d),3.78(1h,q),3.94 (1h,q),4.37(3h,m),6.69(2h,s),6.96(1h,dd),7.17(2h,t),7.35(2h,dd),7.42(2h,m),8.06 (1h,d),8.40(1h,t)。
[1446]
实例272. 3-氨基-5-(3,4-二氟苯基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-n-[[(2r)-1-甲基吡 咯烷-2-基]甲基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物272)的制备
[1447]
方案118
[1448][1449]
步骤1. 3-氨基-6-氯-5-(3,4-二氟苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯
[1450]
在室温下在氮气气氛下向3-氨基-5,6-二氯吡嗪-2-甲酸甲酯(2000mg，9.008mmol，1 当量)和(3,4-二氟苯基)硼酸(1450.87mg，9.188mmol，1.02当量)于二烷(100ml) 中的搅拌混合物中逐份添加k3po4(3824.10mg，18.016mmol，2当量)和pd(dppf)cl
2 (1318.20mg，1.802mmol，0.2当量)。将所得混合物在70℃下在氮气气氛下搅拌3小时。 将所得混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用pe/etoac(5:1)洗脱，得到呈 黄色固体状的3-氨基-6-氯-5-(3,4-二氟苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯(1500mg，55.57％)。lcms: m/z(esi),[m+h]
+
＝300.2。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ3.89(3h,s),7.54-7.72(4h,m), 7.78-7.89(1h,m)
[1451]
步骤2. 3-氨基-5-(3,4-二氟苯基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪-2-甲酸酯
[1452]
在室温下在氮气气氛下向3-氨基-6-氯-5-(3,4-二氟苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯(400mg， 1.335mmol，1当量)和[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]硼酸(469.81mg，2.670mmol，2 当量)于二烷(40ml)中的搅拌混合物中逐份添加cs2co3(869.84mg，2.670mmol， 2当量)和pd(dppf)cl2(195.34mg，0.267mmol，0.2当量)。将所得混合物在80℃下在氮 气气氛下搅拌2小时。将所得混合物减压浓缩。通过制备型tlc(ch2cl2/meoh 20:1) 来纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-氨基-5-(3,4-二氟苯基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
ꢀ-
6-基]吡嗪-2-甲酸甲酯(300mg，56.84％)。lcms:m/z(esi),[m+h]+＝396.3。
[1453]
步骤3. 3-氨基-5-(3,4-二氟苯基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪-2-甲酸
[1454]
在室温下向3-氨基-5-(3,4-二氟苯基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪-2-甲酸甲 酯(200mg，0.506mmol，1当量)于thf(20ml)和甲醇(5ml)中的溶液中添加lioh (48.46mg，2.023mmol，4当量)。将混合物在室温下在空气气氛下搅拌3小时并用hcl (水溶液)酸化到ph 6。通过过滤收集所得固体并真空干燥，得到呈黄色固体状的3-氨基
ꢀ-
5-(3,4-二氟苯基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪-2-甲酸(150mg，77.76％)。粗产 物不经进一步纯化即直接用于下一步骤。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝382.2。
[1455]
步骤4. 3-氨基-5-(3,4-二氟苯基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-n-[[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物272)
[1456]
在室温下在空气气氛下向3-氨基-5-(3,4-二氟苯基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡 嗪-2-甲酸(150mg，0.393mmol，1当量)和1-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲胺(89.83mg， 0.787mmol，2当量)于dmf(15ml)中的搅拌混合物中逐份添加diea(152.51mg， 1.180mmol，3当量)和t3p(500.62mg，1.573mmol，4当量)。将所得混合物在室温下 在空气气氛下搅拌3小时。将所得混合物减压浓缩。通过制备型hplc伴随以下条件(柱： xbridge prep obd c18柱30
×
150mm 5μm；流动相a：5％氨水，流动相b：acn；流动 速率：60ml/min；梯度：36％b到49％b于7min内；254；220nm；rt：6.83min)来纯 化粗产物，得到呈黄色固体状的3-氨基-5-(3,4-二氟苯基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6
-ꢀ
基]-n-[[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]甲基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物272)(23mg，12.25％)。lcms: m/z(esi),[m+h]+＝478.3。1h-nmr(400mhz,dmso-d6)δ1.53-1.70(3h,m),1.78-1.89 (1h,m),2.15(1h,q),2.32(3h,s),2.41(3h,s),2.41-2.49(1h,m),2.95(1h,dd),3.25(1h, dt),3.50(1h,ddd,),6.99(1h,dd),7.26(1h,t),7.38-7.49(3h,m),7.57(1h,ddd),7.77(2h,s), 8.29(1h,d),8.66(1h,t)
[1457]
实例273. 3-氨基-n-[[(3s)-1-(二甲基氨甲酰基)吡咯烷-3-基]甲基]-6-[3-甲基咪唑并 [1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物273)的制备
[1458]
方案119
[1459]
[1460]
步骤1.n-[[(3s)-1-(二甲基氨甲酰基)吡咯烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯.
[1461]
在70℃下在空气气氛下将tea(854.86mg，8.448mmol，5当量)、二甲胺盐酸盐(206.66 mg，2.534mmol，1.50当量)、氯甲酸4-硝基苯酯(408.67mg，2.028mmol，1.20当量) 和n-[[(3r)-吡咯烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯盐酸盐(400mg，1.690mmol，1当量)于 acn(20ml)中的混合物搅拌过夜。用水(50ml)稀释所得混合物并用etoac(3
×
50 ml)萃取。用盐水(3
×
50ml)洗涤经合并的有机层，经无水na2so4干燥。在过滤后， 减压浓缩滤液。通过制备型tlc(pe/etoac 1:1)来纯化残余物，得到呈黄色油状的 n-[[(3s)-1-(二甲基氨甲酰基)吡咯烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(370mg，80.70％)。lcms: m/z(esi),[m+h]
+
＝272.1。1h-nmr(300mhz,氯仿-d)δ1.47(9h,s),1.56-1.70(1h,m), 1.91-2.04(1h,m),2.27-2.43(1h,m),2.86(6h,s),3.16(3h,d),3.46(3h,q)。
[1462]
步骤2.(3s)-3-(氨甲基)-n,n-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺.
[1463]
在室温下在空气气氛下将tfa(2ml，26.926mmol，42.98当量)和n-[[(3s)-1-(二甲 基氨甲酰基)吡咯烷-3-基]甲基]氨基甲酸叔丁酯(170mg，0.626mmol，1当量)于dcm(5 ml)中的混合物搅拌1小时。可通过lcms来检测所需产物。减压浓缩所得混合物，得 到呈无色油状的(3s)-3-(氨甲基)-n,n-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺(100mg，93.21％)。lcms: m/z 1
h-nmr(300mhz,氯仿-d)δ1.71(1h,s),2.14(1h,s),2.59(1h,s),2.90(6h,s),3.00 (1h,s),3.18(1h,s),3.36(1h,s),3.50(3h,q)
[1464]
步骤3. 3-氨基-n-[[(3s)-1-(二甲基氨甲酰基)吡咯烷-3-基]甲基]-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物273)
[1465]
在室温下在空气气氛下将diea(184.46mg，1.427mmol，6当量)、t3p(227.06mg， 0.714mmol，3当量)、(3s)-3-(氨甲基)-n,n-二甲基吡咯烷-1-甲酰胺(81.47mg，0.476mmol， 2当量)和3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸(80mg， 0.238mmol，1当量)于dmf(3ml)中的混合物搅拌过夜。用水(30ml)和饱和nahco
3 (30ml)稀释所得混合物，用ch2cl2(3
×
40ml)萃取。经无水na2so4干燥经合并的有 机层。在过滤后，减压浓缩滤液。通过制备型tlc(ch2cl2/meoh 12:1)来纯化残余物， 得到粗产物。通过制备型hplc伴随以下条件(柱：kinetex evo c18柱30*150，5μm； 流动相a：，流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：15％b到35％b于7min内； 254；220nm；rt：6.93min)来纯化粗产物(100mg)，得到呈黄色固体状的3-氨基
ꢀ-
n-[[(3s)-1-(二甲基氨甲酰基)吡咯烷-3-基]甲基]-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3
-ꢀ
唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物273)(20mg，17.00％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝490.4。 1
h nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.60(1h,d),1.82-1.92(1h,m),2.44(4h,d),2.70(6h,s), 3.11(1h,d),3.23-3.35(4h,m),3.37(1h,s),7.24(1h,d),7.38(2h,d),7.49(1h,d),7.90(1h, s),8.28(1h,d),8.32-8.39(1h,m),8.98(1h,t)
[1466]
实例276. 3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-n-[[6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]甲 基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物276)的制备
[1467]
方案120
[1468][1469]
步骤1. 6-(吗啉-4-基)吡啶-2-甲腈
[1470]
在室温下在40ml圆底烧瓶中添加6-氟吡啶-2-甲腈(1g，8.190mmol，1当量)、吗 啉(1.43g，0.016mmol，2当量)和k2co3(2.26g，0.016mmol，2当量)的dmf(15ml) 溶液。将所得混合物在80℃下搅拌6小时。在室温下用水淬灭反应。通过过滤收集沉淀固 体并用水(1
×
100ml)洗涤，真空干燥，得到呈白色固体状的6-(吗啉-4-基)吡啶-2-甲腈 (1.5g，96.79％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝190.3。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ3.46 (4h,dd),3.66(4h,dd),7.18(2h,m),7.70(1h,dd)。
[1471]
步骤2. 1-[6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]甲胺
[1472]
在室温下向6-(吗啉-4-基)吡啶-2-甲腈(200mg，1.057mmol，1当量)于meoh(15ml) 和nh3.h2o(1ml)中的溶液中逐份添加雷尼镍(271.67mg，3.171mmol，3当量)。将 所得混合物在室温下在氢气气氛下搅拌2小时。过滤所得混合物，用meoh(3
×
10ml) 洗涤滤饼。减压浓缩滤液，得到呈紫色油状的1-[6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]甲胺(150mg， 73.44％)，其不经进一步纯化即直接用于下一步骤。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝194.3。
[1473]
步骤3. 3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-n-[[6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]甲基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物276)
[1474]
在室温下向1-[6-(吗啉-4-基)吡啶-2-基]甲胺(172.39mg，0.892mmol，2当量)和3
-ꢀ
氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸(150mg，0.446mmol， 1当量)于dmf(15ml)中的溶液中逐滴添加t3p(283.83mg，0.892mmol，2当量)和 diea(115.29mg，0.892mmol，2当量)。将所得混合物在室温下在空气气氛下搅拌30min。 将所得混合物减压浓缩。通过制备型hplc伴随以下条件(柱：xbridge prep obd c18柱 19*250mm，5μm；流动相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流动速率： 20ml/min；梯度：31％b到50％b于8min内；220/254nm；rt：8.15min)来纯化粗产 物，得到呈黄色固体状的3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-n-[[6-(吗啉-4-基)吡啶-2
-ꢀ
基]甲基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物276)(60mg，26.30％)。lcms:m/z(esi), [m+h]
+
＝512.4。1h nmr:(300mhz,dmso-d6)δ2.40(3h,d),3.35(4h,s),3.47(4h,dd), 4.47(2h,d),6.65(2h,t),7.31(3h,m),7.49(2h,m),7.90(2h,s),8.26(1h,d),8.33(1h,m), 9.33(1h,t)。
[1475]
实例278.(r)-n-((3-氨基-5-(3-氟苯基)-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-基)甲 基)-1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物278)的制备
[1476]
方案121
[1477][1478]
步骤1. 3-氨基-6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺的制备
[1479]
在室温下向30％nh3(g)于meoh(20ml)中的搅拌溶液中逐份添加3-氨基-6-氯-5-(3
-ꢀ
氟苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯(900mg)。将所得混合物在50℃下搅拌4小时。真空浓缩所得混 合物，得到呈黄色固体状的3-氨基-6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺(600mg)。lcms:m/z (esi),[m+h]
+
＝267.0。1h nmr(400mhz,氯仿-d)δ7.21(1h,m),7.42-7.58(2h,m),7.62 (1h,m)。
[1480]
步骤2. 3-氨基-6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-甲腈
[1481]
在室温下向磷酰氯(2ml)的搅拌溶液中逐份添加3-氨基-6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2
-ꢀ
甲酰胺(30mg)。将所得混合物在90℃下搅拌3小时。减压浓缩所得混合物并用dcm(20 ml)稀释。在室温下用饱和nahco3(水溶液)淬灭反应。用ch2cl2(2
×
30ml)萃取 所得混合物。经无水na2so4干燥经合并的有机层。在过滤后，减压浓缩滤液。通过制备 型tlc(ch2cl2/etoac 5:1)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-氨基-6-氯-5-(3-氟苯 基)吡嗪-2-甲腈(400mg)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝249.0。1h-nmr(300mhz,氯仿-d) δ5.32(2h,d),7.21(1h,m),7.42-7.56(2h,m),7.61(1h,m)。
[1482]
步骤3. 3-氨基-5-(3-氟苯基)-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-甲腈
[1483]
在室温下在氮气气氛下向3-氨基-6-氯-5-(3-氟苯基)吡嗪-2-甲腈(350mg，1.408mmol， 1当量)和[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]硼酸(371.56mg，2.111mmol，1.50当量)于二 烷(20ml)和h2o(2ml)中的搅拌混合物中逐份添加cs2co3(1375.87mg，4.223mmol， 3当量)和pd(dppf)cl2(205.99mg，0.282mmol，0.2当量)。将所得混合物在90℃下在氮 气气氛下搅拌3小时。过滤所得混合物，用ch2cl2(1
×
10ml)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。 通过制备型tlc(ch2cl2/meoh 40:1)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-氨基-5-(3
-ꢀ
氟苯基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪-2-甲腈(300mg，61.89％)。lcms:m/z(esi), [m+h]
+
＝345.2。
[1484]
步骤4. 3-(氨甲基)-6-(3-氟苯基)-5-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-胺
[1485]
在室温下在氮气气氛下向3-氨基-5-(3-氟苯基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪
ꢀ-
2-甲腈(20mg，0.058mmol，1当量)和nh3.h2o(4.07mg，0.116mmol，2.00当量)于 etoh(2ml)中的搅拌溶液中逐份添加雷尼镍(9.95mg，0.116mmol，2.00当量)。将所 得混合
物在室温下在氢气气氛下搅拌2小时。过滤所得混合物，用etoh(1
×
10ml)洗 涤滤饼。减压浓缩滤液，得到呈棕黄色固体状的3-(氨甲基)-6-(3-氟苯基)-5-[3-甲基咪唑并 [1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪-2-胺(180mg，71.17％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝349.3。
[1486]
步骤5.(r)-n-((3-氨基-5-(3-氟苯基)-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-基)甲基)-1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物278)
[1487]
在室温下向(2r)-1-甲基吡咯烷-2-甲酸(36.70mg，0.284mmol，1.10当量)于dmf(10 ml)中的搅拌混合物中逐份添加hatu(196.45mg，0.517mmol，2当量)和diea(133.55 mg，1.033mmol，4当量)。将所得混合物在室温下搅拌10min。在室温下向这一搅拌溶液 逐份添加3-(氨基甲基)-6-(3-氟苯基)-5-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪-2-胺(90mg， 0.258mmol，1当量)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。将所得混合物减压浓缩。通过 制备型hplc伴随以下条件(柱：xbridge prep obd c18柱30
×
150mm 5μm；流动相a (5％nh3/水：，流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：31％b到43％b于7min 内；254；220nm；rt：6.48min)来纯化粗产物(mg)，得到呈白色固体状的(r)-n-((3-氨基
ꢀ-
5-(3-氟苯基)-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)吡嗪-2-基)甲基)-1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化 合物278)(26mg，21.90％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝460.3。1h nmr(400mhz, dmso-d6)δ1.40-1.92(3h,m),1.94-2.19(1h,m),2.22-2.39(7h,m),2.81(1h,dd),3.05(1h, dd),4.26-4.53(2h,m),6.73(2h,s),7.02(1h,dd),7.09-7.51(6h,m),7.91-8.18(1h,m),8.46 (1h,t)。
[1488]
实例279/280. 3-氨基-n-((3-甲氧基四氢呋喃-2-基)甲基)-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6
-ꢀ
基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物279/280)的制备
[1489]
方案122
[1490][1491]
步骤1. 3-甲氧基呋喃-2-甲醛肟
[1492]
将3-甲氧基呋喃-2-甲醛(252mg，1.998mmol，1当量)和羟胺盐酸盐(210mg，3.022 mmol，1.51当量)于吡啶(4ml)中的混合物在室温下搅拌18小时。浓缩至干燥之后， 通过柱(pe/ea＝2/1)来纯化残余物，得到呈白色固体状的n-[(3-甲氧基呋喃-2-基)亚甲基] 羟胺(200mg，70.9％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝142.2。
[1493]
步骤2.(3-甲氧基四氢呋喃-2-基)甲胺
[1494]
将n-[(3-甲基呋喃-2-基)亚甲基]羟胺(460mg，3.26mmol，1当量)和雷尼镍(300mg， 3.502mmol，1.07当量)于乙醇(70ml)中的混合物在1atm h2下在室温下氢化1小时。 通过硅藻土过滤之后，真空浓缩滤液到干燥并将残余物直接用于下一步骤。lcms:m/z (esi),[m+h]
+
＝132.2。
[1495]
步骤3. 3-氨基-n-((3-甲氧基四氢呋喃-2-基)甲基)-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺
[1496]
向3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)-吡嗪-2-甲
酸(313mg， 0.931mmol，1当量)和1-(3-甲氧基呋喃-2-基)甲胺(366mg，2.790mmol，3.00当量)于 5ml dmf中的混合物中添加diea(1.62ml，9.300mmol，9.99当量)和50wt％t3p于 乙酸乙酯(1.77g，2.793mmol，2.99当量)中的溶液。在室温下搅拌混合物3小时。通过 制备型hplc(柱：xbridge prep obd c18柱30
×
150mm 5μm；流动相a：水(0.05％ nh3h2o)，流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：23％b到33％b于7min内； 254；220nm；rt：6.45min)和手性分离(柱：chiralpak ig，20
×
250mm，5μm；流动 相a：hex:dcm＝3:1(10mm nh
3-meoh)-hplc，流动相b：etoh-hplc；流动速率： 20ml/min；梯度：30b到30b于50min内；254/220nm；rt1：15.377；rt2：24.388) 来纯化反应，得到呈黄色固体状的3-氨基-n-((3-甲氧基四氢呋喃-2-基)甲基)-6-(3-甲基咪唑 并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物279)(15mg，3.5％)和3-氨基-n-((3
-ꢀ
甲氧基四氢呋喃-2-基)甲基)-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺 (化合物280)(15mg，3.5％)。(化合物279)lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝450.2。1h-nmr(300 mhz,dmso-d6)δ1.93-2.00(2h,m),2.40(3h,s),3.25(3h,s),3.41-3.48(1h,m),3.54-3.67 (2h,m),3.75-3.83(1h,m),3.91-3.99(2h,m),7.20-7.23(1h,d),7.34(1h,s),7.38(1h,s), 7.47-7.50(1h,d),7.89(2h,brs),8.25(1h,s),8.32(1h,s),8.66-8.70(1h,t)。
[1497]
(化合物280)lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝450.1。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ 1.93-1.99(2h,m),2.40(3h,s),3.24(3h,s),3.41-3.48(1h,m),3.54-3.66(2h,m),3.75-3.83 (1h,m),3.91-3.98(2h,m),7.20-7.23(1h,d),7.34(1h,s),7.38(1h,s),7.47-7.50(1h,d), 7.89(2h,brs),8.25(1h,s),8.32(1h,s),8.66-8.70(1h,t)。
[1498]
实例281. 3-[(3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-基)甲 酰胺基]-n,n,2,2-四甲基丙酰胺(化合物281)的制备
[1499]
方案123
[1500][1501]
步骤1. 2-(5-溴-2-氧代-1,2-二氢吡啶-1-基)丙腈
[1502]
在0℃下向3-[[(叔丁氧基)羰基]氨基]-2,2-二甲基丙酸(250mg，1.151mmol，1当量)、 hatu(525.02mg，1.381mmol，1.2当量)和diea(743.58mg，5.753mmol，5当量) 于dmf(5ml)中的搅拌混合物中逐滴添加二甲胺(1.15ml，2.301mmol，2当量)的 溶液，继之以在0℃下搅拌2小时。用etoac(30ml)稀释所得混合物。用水(3
×
10ml) 洗涤经合并的有机层，经无水na2so4干燥。在过滤后，减压浓缩滤液，得到呈黄色固体 状的n-[2-(二甲基氨甲酰基)-2,2-二甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯(200mg，71.1％)。lcms:m/z (esi),[m+h]
+
＝245.4。
[1503]
步骤2. 3-氨基-n,n,2,2-四甲基丙酰胺
[1504]
在室温下在6ml小瓶中添加n-[2-(二甲基氨甲酰基)-2,2-二甲基乙基]氨基甲酸叔丁酯 (190mg，0.778mmol，1当量)，和盐酸于二烷(4m，5ml)和二烷(3ml)中的 溶液。随后在室温下搅拌混合物1.5小时。并浓缩反应混合物，得到呈黄色固体状的3-氨 基-n,n,
2,2-四甲基丙酰胺(110mg，98.0％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝145.4。
[1505]
步骤3. 3-[(3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-基)甲酰胺基]-n,n,2,2-四甲基丙酰胺
[1506]
在室温下在6ml小瓶中添加3-氨基-n,n,2,2-四甲基丙酰胺(110mg，0.72mmol，2 当量)和3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸(120mg， 0.36mmol，1当量)、hatu(164mg，0.432mmol，1.2当量)、diea(140mg，1.08mmol， 3当量)和dmf(1.5ml)。随后在室温下搅拌混合物2小时。用etoac(20ml)稀释所 得混合物。用盐水(3
×
10ml)洗涤残余物，经无水na2so4干燥。在过滤后，减压浓缩 滤液。通过制备型hplc伴随以下条件(柱：x bridge prep obd c18柱30
×
150mm 5μm； 流动相a：水(0.05％nh3h2o)，流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：25％b 到40％b于7min内；254/220nm；t
r
：5.77min)来纯化粗产物，得到呈黄色固体状的3-[(3
-ꢀ
氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-基)甲酰胺基]-n,n,2,2-四甲 基丙酰胺(10mg，6.0％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝463.3。1h-nmr(400mhz,dmso-d6) δ1.26(6h,s),2.47(3h,d),2.95(6h,s),3.44(2h,d),7.11(1h,dd),7.38(1h,d),7.41(1h,d), 7.49(1h,dd),7.91(2h,s),8.28(1h,d),8.35(1h,dd),8.79(1h,t)。
[1507]
实例284. 3-氨基-n-[(6-[6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-2-基)甲基]-6-[3-甲 基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物284)的制备
[1508]
方案124
[1509][1510]
步骤1. 6-(6-氰基吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯
[1511]
在室温下向6-氟吡啶-2-甲腈(1g，8.190mmol，1当量)和2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2
-ꢀ
甲酸叔丁酯(3.25g，16.380mmol，2当量)于dmf(25ml)的混合物中逐份添加k2co3 (2.26g，16.380mmol，2当量)。将所得混合物在50℃下在空气气氛下搅拌3小时。将所 得混合物减压浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用pe/etoac(2:1)洗脱，得到呈白色 固体状的6-(6-氰基吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯(1.2g，48.78％)。lcms: m/z(esi),[m+h]
+
＝301.2。1h-nmr:(300mhz,dmso-d6)δ1.38(9h,s),4.03(4h,s),4.12 (4h,s),6.68(1h,dd),7.20(1h,dd),7.67(1h,dd)。
[1512]
步骤2. 1-(6-[6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-2-基)甲胺
[1513]
在0℃下在空气气氛下向6-(6-氰基吡啶-2-基)-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-甲酸叔丁酯 (300mg，0.999mmol，1当量)于thf(15ml)中的溶液中逐份添加lialh4(189.54mg， 4.994mmol，5当量)。将混合物在室温下搅拌1小时。将所得混合物在70℃下在空气气氛 下搅拌3小时。在室温下用水/冰淬灭反应并用etoac(3
×
50ml)萃取。经无水na2so4干燥经合并
的有机层。在过滤后，减压浓缩滤液，得到呈黄色油状的1-(6-[6-甲基-2,6-二氮 杂螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-2-基)甲胺(100mg，45.86％)。1h-nmr:(300mhz,dmso-d6)δ1.30 (2h,d),2.18(3h,s),3.10(4h,d),3.60(2h,s),3.94(4h,s),6.19(1h,d),6.67(1h,d),7.45 (1h,t)。
[1514]
步骤3. 3-氨基-n-[(6-[6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-2-基)甲基]-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物284)
[1515]
在室温下向3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸(90 mg，0.268mmol，1当量)和1-(6-[6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶-2-基)甲胺(116.84 mg，0.535mmol，2当量)于dmf(10ml)中的溶液中逐滴添加t3p(170.30mg，0.535 mmol，2当量)和diea(69.17mg，0.535mmol，2当量)。将所得混合物在室温下在空 气气氛下搅拌30min。将所得混合物减压浓缩。通过制备型hplc伴随以下条件(柱： xbridge prep obd c18柱19*250mm，5μm；流动相a：水(0.05％nh3h2o)，流动相b： acn；流动速率：20ml/min；梯度：29％b到38％b于8min内；254；220nm；rt：6.95min) 来纯化粗产物，得到呈黄色固体状的3-氨基-n-[(6-[6-甲基-2,6-二氮杂螺[3.3]庚烷-2-基]吡啶
ꢀ-
2-基)甲基]-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物284) (30mg，20.89％)。lcms:m/z(esi),[m+h]+＝537.4。1h nmr:(300mhz,dmso-d6)δ2.14 (3h,s),2.40(3h,d),3.09(4h,s),3.84(4h,s),4.43(2h,d),6.21(1h,d),6.58(1h,d),7.26 (1h,dd),7.34(1h,d),7.39(1h,s),7.45(1h,m),7.52(1h,dd),7.89(2h,s),8.25(1h,d),8.32 (1h,s),9.34(1h,s)。
[1516]
实例285. 3-氨基-n-([6-[(3r)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]吡啶-2-基]甲基)-6-[3-甲基咪唑并 [1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物285)
[1517]
方案125
[1518][1519]
step 1 步骤1
[1520]
step 2 步骤2
[1521]
step 3 步骤3
[1522]
raney ni 雷尼镍
[1523]
50℃ 50℃
[1524]
步骤1. 6-[(3r)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]吡啶-2-甲腈
[1525]
在40ml密封试管中在室温下添加(2r)-1,2-二甲基哌嗪(607.9mg，5.32mmol，1.3 当量)、6-氟吡啶-2-甲腈(500mg，4.095mmol，1当量)、k2co3(1131.89mg，8.190mmol， 2当量)和dmf(10ml)。所得混合物在50℃下搅拌3小时。通过在室温下添加饱和nacl (水溶液)(250ml)来淬灭反应。用etoac(2
×
125ml)萃取所得混合物。用饱和nacl (水溶液)(250ml)
洗涤经合并的有机层，经无水na2so4干燥。在过滤后，减压浓缩滤 液。通过制备型tlc(ch2cl2/meoh 30:1)来纯化残余物，得到呈无色油状的6-[(3r)-3,4
-ꢀ
二甲基哌嗪-1-基]吡啶-2-甲腈(540mg，60.97％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝217.3
[1526]
步骤2. 1-[6-[(3r)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]吡啶-2-基]甲胺
[1527]
在室温下在氢气气氛下向6-[(3r)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]吡啶-2-甲腈(200mg，0.925 mmol，1当量)于meoh(5ml)和nh3.h2o(0.5ml)中的搅拌混合物中逐滴/逐份添加 雷尼镍(15.84mg，0.185mmol，0.20当量)。过滤所得混合物，减压浓缩滤液。粗产物/ 所得混合物得到呈无色油状的1-[6-[(3r)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]吡啶-2-基]甲胺(162mg， 79.52％)，并且不经进一步纯化即直接用于下一步骤。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝221.4。
[1528]
步骤3. 3-氨基-n-([6-[(3r)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]吡啶-2-基]甲基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺
[1529]
在室温下在空气气氛下向3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基) 吡嗪-2-甲酸(100mg，0.297mmol，1当量)和1-[6-[(3r)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]吡啶-2-基] 甲胺(98.27mg，0.446mmol，1.5当量)于dmf(5ml)中的搅拌溶液/混合物中逐滴/ 逐份添加hatu(226.12mg，0.595mmol，2当量)和diea(115.29mg，0.892mmol，3 当量)。用ch2cl2(3
×
20ml)萃取所得混合物。用水(3
×
10ml)洗涤经合并的有机层， 经无水na2so4干燥。在过滤后，减压浓缩滤液。通过制备型tlc(ch2cl2/meoh 15:1) 来纯化残余物。通过制备型hplc伴随以下条件(柱：xbridge prep obd c18柱19*250mm， 5μm；流动相a：，流动相b：acn；流动速率：20ml/min；梯度：34％b到45％b于8 min内；254；220nm；rt：7.53min)来纯化粗产物(80mg)，得到呈黄色固体状的3-氨基
ꢀ-
n-([6-[(3r)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]吡啶-2-基]甲基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3
-ꢀ
唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物285)(20mg，12.49％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝539.4。 1
h-nmr(dmso-d6,40mhz)δ1.7(3h,d),2.7(2h,s),2.9(3h,s),3.2(5h,s),3.6(1h,s),4.7
ꢀ-
4.9(2h,m),5.3(1h,d),7.5(2h,dd),8.0(1h,d),8.2(2h,d),8.2-8.4(2h,m),8.7(1h,s), 9.1(1h,d),10.1(1h,t)
[1530]
实例287-2.(s)-3-氨基-n-((6-(2,4-二甲基哌嗪-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(3-甲基咪唑并 [1,2-a]吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物287-2)
[1531]
方案126
[1532][1533]
步骤1. 6-[(3s)-3,4-二甲基哌嗪-1-基]吡啶-2-甲腈
[1534]
在室温下在40ml密封试管中添加(3s)-1,3-二甲基哌嗪(607.89mg，5.323mmol，1.3 当量)、6-氟吡啶-2-甲腈(500mg，4.095mmol，1当量)、k2co3(1131.89mg，8.190mmol， 2当量)和dmf(10ml)。所得混合物在50℃下搅拌3小时。通过在室温下添加饱和nacl (水溶
液)(250ml)来淬灭反应。用etoac(2
×
125ml)萃取所得混合物。用饱和nacl (水溶液)(250ml)洗涤经合并的有机层，经无水na2so4干燥。在过滤后，减压浓缩滤 液。通过制备型tlc(ch2cl2/meoh 30:1)来纯化残余物，得到呈无色油状的6-[(2s)-2,4
-ꢀ
二甲基哌嗪-1-基]吡啶-2-甲腈(280mg，31.61％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝217.3
[1535]
步骤2. 1-[6-[(2s)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]吡啶-2-基]甲胺
[1536]
在室温下在氢气气氛下向6-[(2s)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]吡啶-2-甲腈(280mg，1.295 mmol，1当量)于meoh(5ml)和nh2nh2.h2o(0.5ml)中的搅拌溶液/混合物中逐滴 /逐份添加雷尼镍(22.18mg，0.259mmol，0.2当量)。过滤所得混合物，并减压浓缩，得 到呈无色固体状的1-[6-[(2s)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]吡啶-2-基]甲胺(200mg，70.12％)。 lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝221.4。
[1537]
步骤3. 3-氨基-n-([6-[(2s)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]吡啶-2-基]甲基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物287-2)
[1538]
在室温下在空气气氛下向3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基) 吡嗪-2-甲酸(100mg，0.297mmol，1当量)和1-[6-[(2s)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]吡啶-2-基] 甲胺(98.27mg，0.446mmol，1.50当量)于dmf(10ml)中的搅拌溶液/混合物中逐滴/ 逐份添加hatu(226.12mg，0.595mmol，2当量)和diea(115.29mg，0.892mmol，3 当量)。用ch2cl2(3
×
20ml)萃取所得混合物。用水(3
×
20ml)洗涤经合并的有机层， 经无水na2so4干燥。在过滤后，减压浓缩滤液。通过制备型tlc(ch2cl2/meoh 15:1) 来纯化残余物。通过制备型hplc伴随以下条件(柱：xbridge prep obd c18柱19*250mm，5μm；流动相a：，流动相b：acn；流动速率：20ml/min；梯度：36％b到47％b于8 min内；254；220nm；rt：7.65min)来纯化粗产物(80mg)，得到呈黄色固体状的3-氨基
ꢀ-
n-([6-[(2s)-2,4-二甲基哌嗪-1-基]吡啶-2-基]甲基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3
-ꢀ
唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物287-2)(20mg，12.49％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝539.4。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ0.9(3h,d),1.7(1h,t),1.8(1h,dd),2.0(3h,s),2.3 (1h,d),2.4(4h,s),2.8-2.9(1h,m),3.9(1h,d),4.3(1h,s),4.5(2h,dd),6.6(2h,dd),7.2 (1h,dd),7.3(1h,s),7.4(1h,s),7.4-7.5(2h,m),7.9(1h,s),8.3(1h,s),8.4(1h,s),9.3(1h, t)。
[1539]
使用化合物287-2中所述的方法制备下表中列出的化合物。
[1540][1541]
[1542]
实例290.(2s)-n-[[3-氨基-5-(4-氟苯基)-6-[3-甲基-咪唑-[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪-2-基]甲 基]氧杂环戊烷-2-甲酰胺(化合物290)的制备
[1543]
方案127
[1544][1545]
步骤1.甲基3-甲基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪
[1546]
在氮气气氛下在室温下用[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]硼酸(4.15g，23.6mmol，2.00 当量)、pd(dppf)cl2(0.86g，1.19mmol，0.1当量)和k3po4(7.50g，35.3mmol，3.0当 量)的h2o(5.0ml)处理3-氨基-6-氯-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(3.0g，11.8 mmol，1当量)于二烷(50ml)中的溶液，在90℃下加热2小时，冷却到室温，加以 浓缩。通过硅胶柱色谱纯化残余物，用ch2cl2/meoh(20/1)洗脱，得到呈淡黄色固体状 的3-甲基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(1.8g， 44％)。lcms:m/z(esi),[m+h]+＝351.3。
[1547]
步骤2. 3-甲基-6-[3-甲基-咪唑[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲醛
[1548]
在-70℃下用lialh4(162.5mg，4.28mmol，1.5当量)处理3-氨基-6-[3-甲基咪唑并 [1,2-a]吡啶-6-基]-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(1.0g，2.85mmol，1当量)于 thf(20ml)中的溶液，搅拌2小时，用ea(2.5ml)淬灭，通过制备型tlc来纯化， 提供呈淡黄色固体状的3-甲基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡 嗪-2-甲醛(280mg，31％)。lcms:m/z(esi),[m+h]+＝321.1。
[1549]
步骤3.n-[(3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰胺
[1550]
在室温下用ti(oi-pr)4(2.5ml)处理3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6
-ꢀ
基]-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-甲醛(260mg，0.81mmol，1当量)和2-甲基丙烷-2-亚 磺酰胺(195mg，1.62mmol，2.0当量)于thf(2.5ml)中的混合物，在70℃下加热2 小时，冷却到室温，添加nabh4(123mg，3.25mmol，4.0当量)，搅拌2小时，通过2.0 ml水淬灭，加以过滤。通过dcm/meoh＝5/1(20ml)洗涤固体，合并有机层，加以浓 缩，通过制备型tlc(dcm/meoh＝50/1)来纯化，得到呈淡黄色固体状的n-[(3-氨基-6-[3
-ꢀ
甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰 胺(230mg，67％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝426.3。
[1551]
步骤4.(2s)-n-[[3-氨基-5-(4-氟苯基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡
嗪-2-基]甲基]-1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺
[1552]
在室温下用于1,4-二烷(2.0ml，4.0mol/l)中的hcl(气体)处理n-[(3-氨基-6-[3
-ꢀ
甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-基)甲基]-2-甲基丙烷-2-亚磺酰 胺(160mg，0.36mmol，1当量)于dcm(2.0ml)中的溶液，搅拌2小时，加以浓缩， 得到3-(氨基甲基)-5-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-胺(160 mg，粗物质)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝322.3。
[1553]
步骤5.(2s)-n-[[3-氨基-5-(4-氟苯基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪-2-基]甲基]氧杂环戊烷-2-甲酰胺(化合物290)
[1554]
在室温下用hatu(331mg，0.87mmol，2.00当量)处理(2r)-1-甲基吡咯烷-2-甲酸(112.5 mg，0.87mmol，2.0当量)于dmf(3.0ml)中的溶液20min，继之以在室温下逐滴添加 3-(氨基甲基)-5-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-6-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-胺(140mg， 0.44mmol，1当量)、diea(167mg，1.31mmol，3.0当量)，搅拌2小时，通过制备型 tlc(dcm/meoh＝30/1)来纯化残余物，得到呈白色固体状的(2r)-n-[(3-氨基-6-[3-甲基 咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(2h-1,2,3-三唑-2-基)吡嗪-2-基)甲基]-1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(65 mg，35％)。lcms[m+h]＝433.3。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ1.74(3h,m),2.11(1h,m), 2.32(7h,d),2.82(1h,dd),3.07(1h,dd),4.46(2h,t),6.87(1h,dd),7.15(2h,s),7.35(1h,s), 7.42(1h,d),7.55(1h,d),8.09(2h,s),8.49(1h,t)。
[1555]
实例291.(2r)-n-[[3-氨基-5-(3,5-二氟苯基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪-2
-ꢀ
基]甲基]-1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合物291)的制备
[1556]
方案128
[1557][1558]
步骤1. 3-氨基-6-氯-5-(3,5-二氟苯基)吡嗪-2-甲酸甲酯
[1559]
在室温下在氮气气氛下向3-氨基-5,6-二氯吡嗪-2-甲酸甲酯(4g，18.016mmol，1当 量)和(3,5-二氟苯基)硼酸(2.90g，18.376mmol，1.02当量)于1,4-二烷(100ml)和 h2o(5ml)中的搅拌混合物中逐份添加k3po4(7.65g，36.031mmol，2当量)和pd(dppf)cl
2 (2.64g，3.603mmol，0.2当量)。将所得混合物在70℃下在氮气气氛下搅拌3小时。过滤 所得混合物，用ch2cl2(1
×
30ml)洗涤滤饼。减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱来纯化残 余物，用ch2cl2/etoac(4:1)洗脱，得到呈黄色固体状的3-氨基-6-氯-5-(3,5-二氟苯基) 吡嗪-2-甲酸甲酯(4g，74.09％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝300.2。1h-nmr:(300mhz, dmso-d6)δ3.89(3h,s),7.47(3h,dd),7.66(2h,s)。
[1560]
步骤2. 3-氨基-6-氯-5-(3,5-二氟苯基)吡嗪-2-甲酰胺
通过制备型hplc伴随以下条件(柱：xbridge prep c18 obd柱，5μm，19*150mm；流 动相a：水，流动相b：acn；流动速率：20ml/min；梯度：35％b到48％b于7min 内；254/220nm；rt：6.77min)来纯化粗产物，得到呈黄色固体状的(2r)-n-[[3-氨基-5-(3,5
-ꢀ
二氟苯基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]吡嗪-2-基]甲基]-1-甲基吡咯烷-2-甲酰胺(化合 物291)(7mg，6.71％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝478.4。1h nmr:(300mhz,dmso-d6) δ1.72(3h,s),2.11(1h,dd),2.34(7h,m),2.81(1h,dd),3.04(1h,m),4.40(2h,m),6.77(2h, s),7.00(1h,dd),7.09(2h,m),7.25(1h,tt),7.40(2h,m),8.09(1h,t),8.45(1h,t)。
[1570]
实例296-1. 3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2
-ꢀ
基)-n-[(2s)-1-(1h-1,2,3-三唑-1-基)丙烷-2-基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物296-1)的制备
[1571]
方案129
[1572][1573]
步骤1.甲磺酸(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酯
[1574]
在0℃下在氮气气氛下向n-[(2s)-1-羟基丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(5.0g，28.534 mmol，1当量)和tea(3753.60mg，37.095mmol，1.3当量)于dcm中的搅拌溶液中 逐滴添加mscl(4.90g，42.801mmol，1.5当量)。用ch2cl2(2
×
20ml)萃取所得混合 物。用水(2
×
20ml)洗涤经合并的有机层，经无水na2so4干燥。在过滤后，减压浓缩 滤液。这产生呈白色固体状的甲磺酸(s)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酯(6.5g，89.9％)。lcms: m/z(esi),[m+h]
+
＝无ms信号。
[1575]
步骤2.(s)-(1-(1h-1,2,3-三唑-1-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯
[1576]
向n-[(2s)-1-(甲烷磺酰基氧基)丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(3g，11.843mmol，1当量) 和1h-1,2,3-三唑(1.23g，17.765mmol，1.50当量)于dmf(50ml)中的搅拌溶液中逐 份添加k2co3(3.27g，23.686mmol，2.00当量)。将所得混合物在90℃下在氮气气氛下 搅拌。用ea(10ml)稀释所得混合物，用水(2
×
10ml)洗涤。真空浓缩所得混合物。 通过反相hplc来纯化残余物，得到呈白色固体状的(s)-(1-(2h-1,2,3-三唑-2-基)丙烷-2-基) 氨基甲酸叔丁酯(1.2g，44.7％)和(s)-(1-(1h-1,2,3-三唑-1-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯 (0.62g，23.1％)。
[1577]
(s)-(1-(2h-1,2,3-三唑-2-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯1h-nmr(300mhz,氯仿-d)δ 1.09(3h,d),1.43(9h,s),4.21(1h,s),4.51(2h,d),7.63(2h,s)。
[1578]
(s)-(1-(1h-1,2,3-三唑-1-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯1h-nmr(300mhz,dmso-d6) δ1.02(4h,d),1.33(9h,s),3.91(1h,p),4.34(2h,qd),6.92(1h,d),7.70(1h,s),
8.01(1h,d)。
[1579]
步骤3.(s)-1-(1h-1,2,3-三唑-1-基)丙-2-胺二盐酸盐
[1580]
在25℃下向(s)-(1-(1h-1,2,3-三唑-1-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(280mg，1当量) 于1,4-二烷(5ml)中的搅拌溶液中逐滴添加4m hcl的1,4-二烷(5ml)溶液。在 室温下搅拌混合物1小时。浓缩至干燥，产生呈白色固体状的(s)-1-(1h-1,2,3-三唑-1-基)丙
ꢀ-
2-胺二盐酸盐(266mg，90.5％)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤。。1h-nmr (300mhz,dmso-d6)δ1.13(3h,d),3.68(1h,dt),4.63(2h,qd),7.78(1h,s),8.24(1h,s), 8.44(2h,s)。
[1581]
步骤4. 3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)-n-[(2s)-1-(1h-1,2,3-三唑-1-基)丙烷-2-基]吡嗪-2-甲酰胺
[1582]
在0℃下向(2s)-1-(1h-1,2,3-三唑-1-基)丙-2-胺(45mg，0.357mmol，1.50当量)、3
-ꢀ
氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸(80mg，0.238mmol， 1当量)和diea(184.46mg，1.427mmol，6.00当量)于dmf中的搅拌混合物中逐滴添 加t3p(454.12mg，0.714mmol，3.00当量，50％)。通过制备型hplc伴随以下条件(柱： shiseido capcellcore c18，2.1*50mm，2.7μm；流动相a：水/0.05％tfa，流动相b： acn/0.05％tfa；流动速率：1.0ml/min；梯度：5％b到95％b于2.0min内，保持0.7min； 254nm)来纯化反应混合物，得到呈黄色固体状的3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6
-ꢀ
基]-5-(1,3-唑-2-基)-n-[(2s)-1-(1h-1,2,3-三唑-1-基)丙烷-2-基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物 296-1)(75mg，70.9％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝445.3。1h-nmr(300mhz,dmso-d6) δ1.19(3h,d),2.45(3h,d),4.49-4.71(3h,m),7.19(1h,dd),7.37(2h,dd),7.48(1h,dd), 7.69(1h,d),7.80(2h,s),8.10(1h,d),8.25(1h,d),8.28-8.35(1h,m),8.75(1h,d)。
[1583]
实例296-2. 3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)-n-[(2r)
-ꢀ
1-(2h-1,2,3-三唑-2-基)丙烷-2-基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物296-2)的制备
[1584]
方案130
[1585][1586]
步骤1.甲磺酸(r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)丙酯
[1587]
在0℃下向n-[(2r)-1-羟基丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(3g，17.121mmol，1当量)和 mscl(2.55g，22.257mmol，1.3当量)于dcm(50ml)中的搅拌溶液中逐份添加tea (3.46g，34.241mmol，2当量)持续2小时。用h2o以及nahco3(10ml)淬灭反应混 合物，用dcm(3
×
20ml)萃取，经na2so4干燥有机层，这产生呈白色固体状的甲磺酸 (r)-2-((叔丁氧基羰基)氨基)
丙酯(6.5g，89.9％)。lcms:m/z(esi),[m+h-tbu+mecn]
+
＝ 239.1。
[1588]
步骤2.n-[(2r)-1-(2h-1,2,3-三唑-2-基)丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯
[1589]
在0℃下在10ml小瓶中添加n-[(2r)-1-(2h-1,2,3-三唑-2-基)丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁 酯(5g，19.739mmol，1当量)、1h-1,2,3-三唑(2.04g，29.608mmol，1.50当量)、k2co
3 (5.46g，39.477mmol，2.00当量)和dmf(50ml)。随后将混合物在90℃下在氮气气氛 下搅拌1小时。用etoac(50ml)稀释所得混合物。用盐水(3
×
10ml)洗涤有机层， 经无水na2so4干燥。在过滤后，减压浓缩滤液。通过反相hplc伴随以下条件来纯化残 余物：柱，c
18
硅胶；流动相，meoh/水，10％到50％梯度于10min内；检测器，uv 254nm， 得到：
[1590]
n-[(2r)-1-(1h-1,2,3-三唑-1-基)丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(1g，22.3％)1h-nmr(300 mhz,dmso-d6)δ0.99(3h,d),1.31(9h,s),3.72-4.00(1h,m),4.32(2h,qd),6.90(1h,d), 7.68(1h,d),7.99(1h,d)；
[1591]
呈白色固体状的n-[(2r)-1-(2h-1,2,3-三唑-2-基)丙烷-2-基]氨基甲酸叔丁酯(2.9g， 64.9％)。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ0.94(3h,d),1.31(9h,s),3.94(1h,p),4.24-4.43 (2h,m),6.84(1h,d),7.74(2h,s)。
[1592]
步骤3.(r)-1-(1h-1,2,3-三唑-1-基)丙烷-2-胺二盐酸盐
[1593]
在25℃下向(r)-(1-(1h-1,2,3-三唑-1-基)丙烷-2-基)氨基甲酸叔丁酯(280mg，1.24 mmol，1当量)于1,4-二烷(5ml)中的搅拌溶液中逐滴添加4m hcl的1,4-二烷(5 ml)溶液。在室温下搅拌混合物1小时。浓缩至干燥，产生呈白色固体状的(r)-1-(1h-1,2,3
-ꢀ
三唑-1-基)丙-2-胺二盐酸盐(266mg，定量)。粗产物不经进一步纯化即直接用于下一步骤。 lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝127.1。
[1594]
步骤4. 3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)-n-[(2r)-1-(1h-1,2,3-三唑-1-基)丙烷-2-基]吡嗪-2-甲酰胺
[1595]
在0℃下在10ml小瓶中添加3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2
-ꢀ
基)吡嗪-2-甲酸(100mg，0.297mmol，1当量)、(2r)-1-(1h-1,2,3-三唑-1-基)丙-2-胺(56.27 mg，0.446mmol，1.5当量)、t3p(283.83mg，0.892mmol，3当量)、diea(192.15mg， 1.487mmol，5当量)和dmf(10ml)。随后将混合物在室温下在氮气气氛下搅拌3小时。 通过制备型hplc伴随以下条件(柱：xbridge prep obd c18柱30
×
150mm 5μm；流动 相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：10％b到50％b于7min内；254/220nm；rt：5.48min)来纯化所得混合物，得到呈白色固体 状的3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)-n-[(2r)-1-(1h-1,2,3-三唑
ꢀ-
1-基)丙烷-2-基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物296-2)(20mg，15.1％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝445.2。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.19(3h,d),2.45(3h,d),4.49-4.71(3h,m),7.20 (1h,dd),7.37(2h,dd),7.48(1h,dd),7.69(1h,d),7.79(2h,s),8.10(1h,d),8.25(1h,d),8.31 (1h,d),8.75(1h,d)。
[1596]
实例297. 3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)-n-[(2s)-1
-ꢀ
(2h-1,2,3-三唑-2-基)丙烷-2-基]吡嗪-2-甲酰胺的制备
[1597]
方案131
基)丙-2
-ꢀ
胺二盐酸盐(180mg，定量)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝127.2。
[1608]
步骤2. 3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)-n-[(2r)-1-(1h-1,2,3-三唑-1-基)丙烷-2-基]吡嗪-2-甲酰胺.
[1609]
在0℃下在10ml小瓶中添加3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2
-ꢀ
基)吡嗪-2-甲酸(100mg，0.297mmol，1当量)、(2r)-1-(1h-1,2,3-三唑-1-基)丙-2-胺(56.27 mg，0.446mmol，1.5当量)、t3p(283.83mg，0.892mmol，3当量)、diea(192.15mg， 1.487mmol，5当量)和dmf(10ml)。随后将混合物在室温下在氮气气氛下搅拌4小时。 通过制备型hplc伴随以下条件(柱：xbridge prep obd c18柱30
×
150mm 5μm；流动 相a：水(10mmol/l nh4hco3)，流动相b：acn；流动速率：60ml/min；梯度：10％ b到50％b于7min内；254/220nm；rt：5.48min)来纯化所得混合物，得到呈白色固体 状的3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)-n-[(2r)-1-(1h-1,2,3-三唑
ꢀ-
1-基)丙烷-2-基]吡嗪-2-甲酰胺(化合物298)(20mg，15.1％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝445.3。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ1.13(3h,d),2.38-2.44(3h m,),4.61(1h,m),4.62
-ꢀ
4.64(2h,m),7.19-7.27(1h,m),7.33-7.42(2h,m),7.52(1h,d),7.77(4h,s),8.18-8.34 (2h,m),8.78(1h,d)。
[1610]
实例301. 3-氨基-n-([3-[2-(甲氨基)乙氧基]吡啶-2-基]甲基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶
ꢀ-
6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物301)
[1611]
方案133
[1612][1613]
步骤1.n-[2-[(2-[[(3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2
-ꢀ
基)甲酰胺基]甲基]吡啶-3-基)氧基]乙基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯
[1614]
在6-ml小瓶中放置n-(2-[[2-(氨甲基)吡啶-3-基]氧基]乙基)-n-甲基氨基甲酸叔丁酯 (209.15mg，0.743mmol，2.50当量)、3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸(100mg，0.297mmol，1当量)、diea(0.36ml，2.805mmol，9当 量)、dmf(2.5ml)、t3p(283.83mg，0.892mmol，3.00当量)。将所得溶液在0℃下搅 拌16小时。用20ml h2o稀释所得溶液。用3
×
15ml二氯甲烷萃取所得溶液，并合并有 机层。通过制备型tlc(dcm:meoh＝5:1)来纯化残余物。这产生60mg(33.65％)呈 黄色固体状的n-[2-[(2-[[(3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2
-ꢀ
基)甲酰胺基]甲基]吡啶-3-基)氧基]乙基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯。lcms:m/z(esi), [m+h]
+
＝600.3。
[1615]
步骤2. 3-氨基-n-([3-[2-(甲氨基)乙氧基]吡啶-2-基]甲基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺
[1616]
在25ml圆底烧瓶中放置n-[2-[(2-[[(3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3
-ꢀ
唑-2-基)吡嗪-2-基)甲酰胺基]甲基]吡啶-3-基)氧基]乙基]-n-甲基氨基
甲酸叔丁酯(60mg， 0.100mmol，1当量)、dcm(3ml)、tf(1ml，13.463mmol，134.55当量)。将所得溶 液在20℃下搅拌1小时。真空浓缩所得混合物。用饱和碳酸氢钠(水溶液)将溶液的ph 值调节到8。真空浓缩所得混合物。通过制备型tlc(dcm:meoh＝5:1)来纯化残余物， 得到黄色固体。通过制备型hplc(柱：xbridge prep c18 obd柱19
×
150mm 5μm；流动 相a：，流动相b：acn；流动速率：20ml/min；梯度：20％b到38％b于8min内；254/220 nm；rt：7.19min)来纯化粗产物。这产生10.53mg(19.59％)呈黄色固体状的3-氨基
ꢀ-
n-([3-[2-(甲氨基)乙氧基]吡啶-2-基]甲基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2
-ꢀ
基)吡嗪-2-甲酰胺。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝500.4。1h-nmr(300mhz,dmso-d6)δ2.30 (3h,s),2.44(3h,s),2.85(2h,d),4.10(2h,d),4.65(2h,d),7.20-7.31(2h,m),7.37(1h,d), 7.38-7.46(2h,m),7.47-7.54(1h,m),8.06-8.08(2h,s)8.06(1h,d),8.28(1h,d),8.37(1h, s),9.26(1h,t)
[1617]
实例302. 3-氨基-n-((6-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(3-甲基咪唑并 [1,2-a]吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物302)的制备
[1618]
方案134
[1619][1620]
步骤1. 2-氰基-6-(4-(二甲氨基)哌啶-1-基)吡啶
[1621]
在室温下在20ml小瓶中添加6-氯吡啶-2-甲腈(500mg，3.609mmol，1当量)和n,n
-ꢀ
二甲基哌啶-4-胺(508.99mg，3.970mmol，1.10当量)、k2co3(1496.27mg，10.826mmol， 3.00当量)的dmf(10ml)溶液。将所得混合物在60℃下在空气气氛下搅拌15小时。 用etoac(100ml)稀释所得混合物。用2
×
100ml水水和2
×
100ml饱和盐水洗涤所得 混合物。经无水na2so4干燥有机层，并滤出固体，蒸发掉溶剂，得到黄色油状物。通过 tlc(ea:pe＝1:2)来纯化粗产物，得到呈黄色油状的6-[4-(二甲氨基)哌啶-1-基]吡啶-2
-ꢀ
甲腈(438mg，52.7％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝231.3。1h-nmr(400mhz,meod-d4)δ 1.45(2h,qd),1.99(2h,dt),2.33(6h,s),2.49(1h,tt),2.89(2h,td),4.46(2h,dp),7.02(1h,d), 7.08(1h,d),7.61(1h,dd)
[1622]
步骤2. 1-(6-(氨甲基)吡啶-2-基)-n,n-二甲基哌啶-4-胺
[1623]
在室温下在50ml圆底烧瓶中添加6-[4-(二甲氨基)哌啶-1-基]吡啶-2-甲腈(438mg，1.902mmol，1当量)和雷尼镍(162.93mg，1.902mmol，1.00当量)、nh3.h2o(66.65mg， 1.902mmol，1.00当量)。将所得混合物在室温下在氢气气氛下搅拌2小时。滤出固体并蒸 发掉溶剂，得到呈黄色油状的1-[6-(氨甲基)吡啶-2-基]-n,n-二甲基哌啶-4-胺(406mg， 91.1％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝235.1。1h-nmr(400mhz,meod-d4)δ1.39-1.55(2h, m),1.97(2h,d),2.32(6h,s),2.43(1h,tt),2.80(2h,t),3.74(2h,s),4.46(2h,d),6.50-6.72 (2h,m),7.48(1h,t)
ml)中的混合物搅拌1小时。过滤所得混合物，用meoh(3
×
10ml)洗涤滤饼。减压 浓缩滤液。这产生呈淡黄色油状的n-[1-[6-(氨甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-基]-n-甲基氨 基甲酸叔丁酯(502mg，99.02％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝293.1。1h-nmr(300mhz, dmso-d6)δ1.38(9h,s),2.85-2.87(3h,m),3.76(2h,s),3.92(2h,s),4.11(2h,s),6.28(1h, s),6.69(1h,s),7.51(1h,s)，
[1633]
步骤3.(1-(6-((3-氨基-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺基)甲基)吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基)(甲基)氨基甲酸叔丁酯
[1634]
将3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-甲酸(100mg， 0.297mmol，1当量)、n-[1-[6-(氨甲基)吡啶-2-基]氮杂环丁烷-3-基]-n-甲基氨基甲酸叔丁 酯(173.88mg，0.595mmol，2.0当量)、diea(192.15mg，1.487mmol，5.0当量)和t3p (189.22mg，0.595mmol，2.0当量)于dmf(10ml)中的溶液在室温下搅拌2小时。用 水(20ml)稀释所得混合物。用etoac(3
×
30ml)萃取所得混合物。用盐水(20ml) 洗涤经合并的有机层，经无水na2so4干燥。在过滤后，减压浓缩滤液。通过硅胶柱色谱 纯化残余物，用ch2cl2/meoh(10:1)洗脱，得到呈淡黄色油状的n-[1-(6-[[(3-氨基-6-[3
-ꢀ
甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪-2-基)甲酰胺基]甲基]吡啶-2-基)氮杂环 丁烷-3-基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(80mg，44.06％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝611.3
[1635]
步骤4. 3-氨基-n-((6-(3-(甲氨基)氮杂环丁烷-1-基)吡啶-2-基)甲基)-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(唑-2-基)吡嗪-2-甲酰胺
[1636]
在室温下将n-[1-(6-[[(3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪
ꢀ-
2-基)甲酰胺基]甲基]吡啶-2-基)氮杂环丁烷-3-基]-n-甲基氨基甲酸叔丁酯(80mg，0.131 mmol，1当量)和tfa(2ml)于dcm(5ml)中的溶液搅拌2小时。用饱和nahco
3 (水溶液)将残余物中和到ph 7。用etoac(3
×
50ml)萃取所得混合物。用水(2
×
30ml) 洗涤经合并的有机层，经无水na2so4干燥。在过滤后，减压浓缩滤液。通过制备型hplc 伴随以下条件(柱：xbridge shield rp18obd柱，5μm，19*150mm；流动相a：水(0.05％ nh3h2o)，流动相b：acn；流动速率：20ml/min；梯度：32％b到52％b于8min内； 254/220nm；rt：7.88min)来纯化粗产物，得到呈黄色固体状的3-氨基-n-([6-[3-(甲氨基) 氮杂环丁烷-1-基]吡啶-2-基]甲基)-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(1,3-唑-2-基)吡嗪
ꢀ-
2-甲酰胺(化合物303)(30mg，44.85％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝511.3 1
h-nmr(300 mhz,dmso-d6)δ2.20(3h,s),2.49(3h,s),3.57-3.59(1h,m),3.60-3.63(2h,m),4.03
-ꢀ
4.07(2h,m),4.53(2h,s),6.26-6.28(1h,m),6.64-6.66(1h,m),7.28-7.30(2h,m),7.31
-ꢀ
7.33(1h,m),7.45-7.49(2h,m),8.01(1h,s),8.37(1h,s)。
[1637]
实例304/305. 3-氨基-6-(3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基)-5-(吡啶-2-基)-n-((四氢呋喃-3
-ꢀ
基)甲基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物304/305)的制备
[1638]
方案136
[1639][1640]
步骤1. 3-氨基-6-氯-5-(吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酸酯
[1641]
将2-(三丁基锡烷基)吡啶(1658.12mg，5.05mmol，2.00当量)、3-氨基-5,6-二氯吡嗪
ꢀ-
2-甲酸甲酯(500mg，2.525mmol，1当量)、pd(pph3)2cl2(158.06mg，0.226mmol，0.1 当量)和licl(190.94mg，5.05mmol，2当量)于1,4-二烷(20ml)中的溶液在90℃ 下在氮气气氛下搅拌16小时。将这一反应与另一批料e02189-006一起纯化。使混合物通 过快速硅胶柱色谱，用ch2cl2/meoh(1:1)洗脱，得到粗产物。将所得混合物减压浓缩。 通过制备型tlc(ch2cl2/meoh 30:1)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-氨基-6-氯
ꢀ-
5-(吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(180mg，30.20％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝265.2。1h nmr(300mhz,dmso-d6)δ3.9(3h,s),7.5(1h,ddd),7.6-7.7(2h,m),7.8(1h,dt),8.0(1h, td),8.7(1h,ddd)
[1642]
步骤2. 3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酸酯
[1643]
将3-氨基-6-氯-5-(吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(120mg，0.453mmol，1当量)、[3-甲 基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]硼酸(159.58mg，0.907mmol，2当量)、pd(dppf)cl2ch2cl2(37.03 mg，0.045mmol，0.1当量)和cs2co3(295.45mg，0.907mmol，2当量)于1,4-二烷 (12.5ml)和h2o(1.5ml)中的溶液在n2下搅拌4小时。将所得混合物减压浓缩。通过 制备型tlc(ch2cl2/meoh 25:1)来纯化残余物，得到呈黄色固体状的3-氨基-6-[3-甲基 咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(50mg，30.60％)。lcms:m/z(esi), [m+h]
+
＝361.3
[1644]
步骤3. 3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酸
[1645]
在室温下向3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酸甲酯(1 当量)于1,4-二烷(10ml)和h2o(1ml)中的搅拌溶液中逐份添加lioh(3当量)。 将所得混合物在室温下搅拌2小时。用hcl(水溶液)将混合物酸化到ph 3。将所得混合 物减压浓缩。粗产物(50mg)不经进一步纯化即直接用于下一步骤。lcms:m/z(esi), [m+h]
+
＝347.3
[1646]
步骤4. 3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-n-[(氧杂环戊烷-3-基)甲基]-5-(吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺
[1647]
在室温下向3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-5-(吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酸(50 mg，0.144mmol，1当量)、dmf(5ml)和1-(氧杂环戊烷-3-基)甲胺(73.01mg，0.722mmol， 5当量)于dmf(5ml)中的搅拌溶液中逐份添加dipea(93.29mg，0.722mmol，5当 量)。将所得混合物在室温下搅拌2小时。通过在室温下添加水(20ml)来淬灭反应。用 ch2cl2(2
×
25ml)萃取所得混合物。用水(2
×
20ml)洗涤经合并的有机层，经无水 na2so4干燥。在过滤后，减压浓缩滤液。通过制备型tlc(ch2cl2/meoh 15:1)来纯化 残余物，得到呈黄色固体状的3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-n-[(氧杂环戊烷-3
-ꢀ
基)甲基]-5-(吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(30mg，48.39％)。lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝430.3
[1648]
步骤5.相对-3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-n-[[(3r)-氧杂环戊烷-3-基]甲基]-5-(吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺
[1649]
通过制备型手性hplc伴随以下条件(柱：chiralpak id-2,2*25cm，5μm；流动相a： mtbe(10mm nh
3-meoh)
--
hplc，流动相b：meoh
--
hplc；流动速率：20ml/min； 梯度：15b到15b于20min内；220/254nm；rt1：12.919；rt2：16.74)来纯化粗产物 (30mg)，得到呈黄色固体状的3-氨基-6-[3-甲基咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-n-[[氧杂环戊烷-3
-ꢀ
基]甲基]-5-(吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物304)(8mg，26.67％)和3-氨基-6-[3-甲基 咪唑并[1,2-a]吡啶-6-基]-n-[[氧杂环戊烷-3-基]甲基]-5-(吡啶-2-基)吡嗪-2-甲酰胺(化合物 305)。
[1650]
(化合物304)lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝430.3。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ1.7 (1h,dq),1.9-2.1(1h,m),2.3(3h,s),2.6(1h,dt),3.29-3.37(2h,m),3.5(1h,dd),3.6-3.7 (2h,m),3.8(1h,td),7.1(1h,dd),7.3(2h,t),7.4(1h,dd),7.8(2h,d),7.9(1h,td),8.1(1h,s), 8.4(1h,d),9.0(1h,t)。
[1651]
(化合物305)lcms:m/z(esi),[m+h]
+
＝430.2。1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ1.7 (1h,dq),1.9-2.1(1h,m),2.3(3h,s),2.6(1h,dt),3.37(2h,s),3.5-3.8(4h,td),7.1(1h,dd), 7.3(2h,t),7.4(1h,dd),7.8(2h,d),7.9(1h,td),8.1(1h,s),8.4(1h,d),9.0(1h,t)。
[1652]
实例307：与不同腺苷受体的结合亲和力
[1653]
化合物对人类腺苷受体的不同亚型(ha1、ha2a、ha2b和ha3)的结合亲和力和特 异性用细胞膜色谱结合分析来表征。
[1654]
在25℃下用ha1膜(来自珀金埃尔默(perkinelmer))和[3h]-8-环戊基-1,3-二丙基黄 嘌呤(dpcpx)培育不同浓度下的化合物持续50min，同时在4℃下将100μl 0.5％pei 溶液添加于unfilter-96gf/b滤板中持续60min，随后用50ml洗涤缓冲液洗涤 unifilter-96gf/b滤板两次，将膜混合物转移于unifilter-96gf/b滤板中，并洗涤 滤板4次，之后在55℃下培育10min。最后，将40μl ultima gold添加于每个孔中， 并通过topcount来读取cpm。
[1655]
在25℃下用ha2a膜(来自珀金埃尔默)和[3h]-cgs21680培育不同浓度下的化合物 持续90min，同时在4℃下将100μl 0.5％pei溶液添加于unfilter-96gf/b滤板中持续 60min，随后用50ml洗涤缓冲液洗涤unifilter-96gf/b滤板两次，将膜混合物转移于 unifilter-96gf/b滤板中，并洗涤滤板4次，之后在55℃下培育10min。最后，将40μlultima gold添加于每个孔中，并通过topcount来读取cpm。
[1656]
在27℃下用ha2b膜(来自珀金埃尔默)和[3h]-dpcpx培育不同浓度下的化合物持 续60min，并经由经0.5％bsa涂布的unifilter-96gf/c板，使用细胞收集器通过快速 过滤来停止结合反应。随后用冰冷洗涤缓冲液洗涤滤板三次，并在37℃下干燥120min。 最后，将
50μl闪烁混合液添加于每个孔中，并通过topcount来读取cpm。
[1657]
在27℃下用ha3膜(来自珀金埃尔默)和[
125
i]-ab-meca培育不同浓度下的化合物 持续60min，经由经0.5％bsa涂布的unifilter-96gf/c板，使用细胞收集器通过快速 过滤来停止结合反应。随后用冰冷洗涤缓冲液洗涤滤板三次，并在37℃下干燥120min。 最后，将50μl闪烁混合液添加于每个孔中，并通过topcount来读取cpm。
[1658]
示范性化合物对人类a1、a2a、a2b和a3受体的结合亲和力和特异性显示于下表3 中。下表中的空框指示尚未收集到数据。
[1659]
表3：示范性化合物的结合亲和力
[1660][1661]
实例308：flipr
tm
和camp抑制分析
[1662]
在开始实验的前一天将hadora1/cho(表现ha1)细胞(金斯瑞(genscript))以1
×
104个细胞/孔涂铺于384孔聚苯乙烯培养板中。在实验当天，丢弃上清液并每孔置换成40μl 染料(flipr钙5分析试剂盒(flipr calcium 5assay kit))，且在37℃加5％co2下培育 板60min。随后针对flipr
tm
抑制分析以不同浓度添加测试化合物。伴随化合物培育400s 之后，将10μm腺苷添加于细胞中，并通过flipr捕获信号。
[1663]
在实验当天将ha2a/cho、ha2b/cho、ha3/cho和ma2a/cho(金斯瑞)以5
×
103个细胞/孔涂铺于384孔聚苯乙烯培养板中。在37℃，5％co2下将化合物与细胞一起预培 育30min。随后将10μm腺苷添加到细胞中并在37℃，5％co2下培育30min。添加检测 试剂(西斯比奥(cisbio))并将板在室温下培育60min。通过envision捕获信号。
[1664]
不同的过表达腺苷受体的细胞系中的示范性化合物的flipr
tm
和camp抑制活性显示 于下表4中。
[1665]
表4：示范性化合物的flipr和camp抑制活性
[1666]
[1667]
[1668]
[1669]
[1670]
[1671]
[1672]

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