一种泛JAKs抑制剂及其用途的制作方法

一种泛jaks抑制剂及其用途
技术领域
[0001]
本发明属于医药领域，具体涉及一种泛jaks抑制剂，以及该抑制剂在制备治疗jaks介导疾病的药物中的用途。


背景技术：

[0002]
哮喘是一种以气道内炎症以及气道对各种过敏原的反应性增加为特点的慢性呼吸道疾病，这种疾病使得患者的气道发生退化、纤维化、过度反应及重塑，从而导致呼吸气流受限。全球约有3亿人患有哮喘，到2025年预计将会增加1亿患者。目前大多数患者可以通过吸入皮质类固醇，结合使用白三烯或长效β激动剂来控制哮喘症状，但仍存在一些病人不能用以上方法进行缓解，同时这类患者具有很高的发病率和死亡率。
[0003]
细胞因子是一类由白细胞介素、干扰素、肿瘤坏死因子超家族、集落刺激因子、趋化因子和生长因子等组成的胞外信号分子，它们一般通过结合相应受体调节细胞生长、分化和效应，调控免疫应答。许多细胞因子的水平在哮喘炎症的病理中具有很重要的作用，例如抗体靶向白细胞介素il-5和il-13的方法在治疗严重哮喘患者过程中具有较好的疗效。另外，越来越多的临床病理学研究表明，有许多细胞因子与哮喘治疗相关，比如il-2、il-3、il-4、il-5、il-6、il-9、il-11、il-13、il-23、il-31、il-27、胸腺基质淋巴生成素(tslp)、干扰素γ(ifnγ)和粒细胞巨噬细胞集落刺激因子(gm-csf)等。这些细胞因子的信号受到janus家族(jaks)酪氨酸激酶/信号转导子和转录激活子家族(stats)转录因子调控。
[0004]
janus家族(jaks)由四个成员组成，包括jak1、jak2、jak3和tyk2。细胞因子通过结合jak中的受体引发受体的二聚，促使jak激酶酪氨酸残基的磷酸化，从而使得jak激活。相反，磷酸化的jaks激酶进一步结合和磷酸化多种stat蛋白，诱导其发生二聚、细胞核内溶化，直接调节基因的转录和激活下游疾病信号因子。除哮喘病症以外，jak介导的细胞因子与其它呼吸疾病有关，包括慢性阻塞性肺病(copd)、囊性纤维化(cf)、间质性肺炎、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、支气管炎、肺气肿、闭塞性细支气管炎。目前，一些jak抑制剂已经被证实还可以用于治疗血液系统疾病、脊髓纤维化、癌症、银屑病、类风湿关节炎、脱发、红斑狼疮和硬皮病等。
[0005]
由于每个jak家族成员均能够调节至少1个与哮喘相关的细胞因子，因此发展一种新型泛jaks抑制剂具有重要的意义，专利wo2018204238a1公开了咪唑并哌啶类泛jaks抑制剂。


技术实现要素：

[0006]
本发明的目的在于提供一种新型泛jaks抑制剂，以及该类抑制剂在制备治疗jaks介导疾病的药物中的用途。
[0007]
本发明的一个目的是提供选自下述结构的化合物，其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶：
[0008][0009]
根据本发明的一些实施例，r2为h或f。
[0010]
根据本发明的一些实施例，r
3a
、r
4a
、r
5a
、r
6a
独立地选自h、卤素、oh、c
1-3
烷基。
[0011]
根据本发明的一些实施例，r
3a
、r
4a
、r
5a
、r
6a
独立地选自h、f或甲基。
[0012]
根据本发明的一些实施例，同一碳原子上的r
3a
和r
4a
或r
5a
和r
6a
与其连接的碳原子一起形成＝o。
[0013]
根据本发明的一些实施例，p、q独立地为0-4的整数，且p、q不同时为0。
[0014]
根据本发明的一些实施例，p选自2,q选自2。
[0015]
根据本发明的一些实施例，x选自cr
7a
r
8a
、so2或nr
9a
。
[0016]
x选自so2。
[0017]
根据本发明的一些实施例，r
7a
选自如下组中：h、oh、卤素、l1c(o)r
1a
或c
1-6
烷基。
[0018]
根据本发明的一些实施例，r
8a
选自如下组中：h、oh、卤素、cooh、c
1-6
烷基、nr
10a
r
11a
，所述烷基任选地被0-3个选自卤素、oh、c
1-3
烷基的基团取代。
[0019]
根据本发明的一些实施例，r
7a
和r
8a
与其连接的碳原子一起形成3-8元碳环或者3-8元杂环，所述杂环含有1-3个选自n、o的杂原子，所述碳环和杂环任选地被0-3个选自卤素、oh、r
9a
的基团取代。
[0020]
根据本发明的一些实施例，r
9a
选自如下组中：h、l2c(o)r
1a
、c
1-3
烷基、4-6元杂环基，所述烷基、杂环基任选地被0-3个选自cooh、卤素、c
1-3
烷基、c
3-6
碳环基的基团取代，且所述杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子。
[0021]
根据本发明的一些实施例，当x为nr
9a
时，r
9a
可以与r
3a
/r
4a
/r
5a
/r
6a
及其连接的原子一起形成3-8元杂环，且所述杂环含有1-3个选自n、s、o的杂原子，所述杂环任选地被0-3个选自卤素、c
1-3
烷基、oh、nh2的基团取代。
[0022]
根据本发明的一些实施例，r
1a
选自如下组中：oh、c
1-6
烷基、c
3-8
碳环基、nr
10a
r
11a
、3-8元杂环基，所述烷基、碳环基、杂环基任选地被0-3个选自卤素、oh、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、nh2、氰基的基团取代，且所述杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子。
[0023]
根据本发明的一些实施例，r
10a
、r
11a
独立地选自h、c
1-6
烷基或c
3-6
碳环基。
[0024]
根据本发明的一些实施例，l1选自键、nh、c
1-2
亚烷基、-o-(ch2)
j-、3-8元杂环基，j为1-3的整数，且所述杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子。
[0025]
根据本发明的一些实施例，l2选自键、c
1-2
亚烷基、3-8元杂环基，且所述杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子。
[0026]
根据本发明的一些实施例，a1、a2独立地为0-4的整数，且二者不同时为0。
[0027]
根据本发明的一些实施例，y为cr
8c
或n。
[0028]
根据本发明的一些实施例，当y为cr
8c
时，l3选自键、nh、c
1-2
亚烷基、-o-(ch2)
r-、3-6元杂环基，r为1-3的整数，所述杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子。
[0029]
根据本发明的一些实施例，当y为cr
8c
时，l3选自键、nh、亚甲基、亚乙基、-o-ch
2-或含1-3个n原子的5元杂环基。
[0030]
根据本发明的一些实施例，当y为n时，l3选自键、c
1-2
亚烷基、3-6元杂环基，所述杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子。
[0031]
根据本发明的一些实施例，当y为n时，l3选自键、亚甲基、亚乙基或含1-3个n原子的5元杂环基。
[0032]
根据本发明的一些实施例，r
8c
选自h、oh、f、c
1-3
烷基或nh2，所述烷基任选地被0-3个选自f、oh、c
1-3
烷基的基团取代。
[0033]
根据本发明的一些实施例，r
8c
选自h、oh、f、nh2或甲基。
[0034]
根据本发明的一些实施例，r
b
选自oh、c
1-3
烷基、c
3-6
碳环基、nhr
12a
、3-6元杂环基，所述烷基、碳环基、杂环基任选地被0-3个选自f、oh、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、nh2、氰基的基团取代，且所述杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子。
[0035]
根据本发明的一些实施例，r
b
选自oh、甲基、乙基、环丙基、nhr
12a
、含有1-2个选自n、o原子的5-6元杂环基，所述甲基、乙基、环丙基、杂环基任选地被0-2个f、氰基或oh取代。
[0036]
根据本发明的一些实施例，r
12a
为h、c
1-3
烷基或c
3-6
碳环基。
[0037]
根据本发明的一些实施例，r
12a
为h、甲基、乙基、丙基或环丙基。
[0038]
根据本发明的一些实施例，b1、b2独立地为1-2的整数，b3、b4独立地为0-2的整数，且b3、b4不同时为0。
[0039]
根据本发明的一些实施例，b1、b2为1。
[0040]
根据本发明的一些实施例，z为o、cr
13a
r
14a
或nr
15a
。
[0041]
根据本发明的一些实施例，z为o或chr
14a
。
[0042]
根据本发明的一些实施例，r
13a
、r
14a
独立地选自h、cooh、f、oh、c
1-3
烷基。
[0043]
根据本发明的一些实施例，r
14a
为h、cooh、f、甲基、乙基、丙基或oh。
[0044]
根据本发明的一些实施例，r
15a
选自如下组中：h、l4c(o)r
c
、c
1-3
烷基、4-6元杂环基，所述烷基、杂环基任选地被0-3个选自cooh、f、c
1-3
烷基、c
3-6
碳环基的基团取代，且所述杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子。
[0045]
根据本发明的一些实施例，l4选自键、c
1-2
亚烷基、3-8元杂环基，且所述杂环基含
3个选自下述的基团取代：f、oh。
[0065]
根据本发明的一些实施例，r
11c
、r
12c
各自独立的选自h、c
1-8
烷基或c
1-8
烷基羰基。
[0066]
根据本发明的一些实施例，化合物选自通式ii所示的化合物，其中：
[0067]
r2为h或f；
[0068]
r
3a
、r
4a
、r
5a
、r
6a
独立地选自h、卤素、oh、c
1-3
烷基；任选地，同一碳原子上的r
3a
和r
4a
或r
5a
和r
6a
与其连接的碳原子一起形成＝o；
[0069]
p、q独立地为0-4的整数，且p、q不同时为0；
[0070]
x选自cr
7a
r
8a
、so2或nr
9a
；
[0071]
r
7a
选自如下组中：h、oh、卤素、l1c(o)r
1a
或c
1-6
烷基；
[0072]
r
8a
选自如下组中：h、oh、卤素、cooh、c
1-6
烷基、nr
10a
r
11a
，所述烷基任选地被0-3个选自卤素、oh、c
1-3
烷基的基团取代；
[0073]
任选地，r
7a
和r
8a
与其连接的碳原子一起形成3-8元碳环或者3-8元杂环，所述杂环含有1-3个选自n、o的杂原子，所述碳环和杂环任选地被0-3个选自卤素、oh、r
9a
的基团取代；
[0074]
r
9a
选自如下组中：h、l2c(o)r
1a
、c
1-3
烷基、4-6元杂环基，所述烷基、杂环基任选地被0-3个选自cooh、卤素、c
1-3
烷基、c
3-6
碳环基的基团取代，且所述杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子；
[0075]
任选地，当x为nr
9a
时，r
9a
可以与r
3a
/r
4a
/r
5a
/r
6a
及其连接的原子一起形成3-8元杂环，且所述杂环含有1-3个选自n、s、o的杂原子，所述杂环任选地被0-3个选自卤素、c
1-3
烷基、oh、nh2的基团取代；
[0076]
r
1a
选自如下组中：oh、c
1-6
烷基、c
3-8
碳环基、nr
10a
r
11a
、3-8元杂环基，所述烷基、碳环基、杂环基任选地被0-3个选自卤素、oh、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、nh2、氰基的基团取代，且所述杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子；
[0077]
r
10a
、r
11a
独立地选自h、c
1-6
烷基或c
3-6
碳环基；
[0078]
l1选自键、nh、c
1-2
亚烷基、-o-(ch2)
j-、3-8元杂环基，j为1-3的整数，且所述杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子；
[0079]
l2选自键、c
1-2
亚烷基、3-8元杂环基，且所述杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子。
[0080]
根据本发明的一些实施例，化合物选自通式iii-a所示的化合物，其中：
[0081]
r2为h或f；
[0082]
a1、a2独立地为0-4的整数，且二者不同时为0；
[0083]
y为cr
8c
或n；
[0084]
当y为cr
8c
时，l3选自键、nh、c
1-2
亚烷基、-o-(ch2)
r-、3-6元杂环基，r为1-3的整数，所述杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子；
[0085]
当y为n时，l3选自键、c
1-2
亚烷基、3-6元杂环基，所述杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子；
[0086]
r
8c
选自h、oh、f、c
1-3
烷基或nh2，所述烷基任选地被0-3个选自f、oh、c
1-3
烷基的基团取代；
[0087]
r
b
选自oh、c
1-3
烷基、c
3-6
碳环基、nhr
12a
、3-6元杂环基，所述烷基、碳环基、杂环基任选地被0-3个选自f、oh、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、nh2、氰基的基团取代，且所述杂环基含有1-3
个选自n、s、o的杂原子；
[0088]
r
12a
为h、c
1-3
烷基或c
3-6
碳环基。
[0089]
根据本发明的一些实施例，化合物选自通式iii-b所示的化合物，其中：
[0090]
r2为h或f；
[0091]
b1、b2独立地为1-2的整数，b3、b4独立地为0-2的整数，且b3、b4不同时为0；
[0092]
z为o、cr
13a
r
14a
或nr
15a
；
[0093]
r
13a
、r
14a
独立地选自h、cooh、f、oh、c
1-3
烷基；
[0094]
r
15a
选自如下组中：h、l4c(o)r
c
、c
1-3
烷基、4-6元杂环基，所述烷基、杂环基任选地被0-3个选自cooh、f、c
1-3
烷基、c
3-6
碳环基的基团取代，且所述杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子；
[0095]
l4选自键、c
1-2
亚烷基、3-8元杂环基，且所述杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子；
[0096]
r
c
选自如下组中：oh、c
1-3
烷基、c
3-6
碳环基、nhr
16a
、3-6元杂环基，所述烷基、碳环基、杂环基任选地被0-3个选自f、oh、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、nh2、氰基的基团取代，且所述杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子；
[0097]
r
16a
为h、c
1-3
烷基或c
3-6
碳环基。
[0098]
根据本发明的一些实施例，化合物选自通式iv-a所示的化合物，其中：
[0099]
r2为h或f；
[0100]
r
z
选自h、c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基或-l5c(o)r
2a
，所述c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基任选地由0-3个选自下述的基团取代：卤素、oh、c
3-8
环烷基；
[0101]
l5选自c
1-4
亚烷基，所述c
1-4
亚烷基任选地由0-3个选自下述的基团取代：卤素、oh、c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基；
[0102]
r
2a
选自oh、nr
11b
r
12b
、c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基，且所述3-8元杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子；所述c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基任选地进一步被0-3个选自卤素、oh、c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基的基团取代；
[0103]
r
11b
、r
12b
各自独立的选自h、c
1-8
烷基或c
1-8
烷基羰基；
[0104]
m、n、x、y各自独立地选自0、1、2或3，且m、n不同时为0，x、y不同时为0。
[0105]
根据本发明的一些实施例，化合物选自通式iii-b所示的化合物，其中：
[0106]
r2为h或f；
[0107]
rx选自h、f、oh、nh2、c
1-6
烷基，所述c
1-6
烷基任选地进一步被0-3个选自f、oh的基团取代；
[0108]
r
y
选自h、c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、-l6c(o)r
3a
，且所述3-8元杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子；所述c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基任选地由0-3个选自下述的基团取代：卤素、oh、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基；
[0109]
l6选自键、c
1-4
亚烷基、c
3-8
环烷基，所述c
1-4
亚烷基、c
3-8
环烷基任选地由0-3个选自下述的基团取代：卤素、oh、c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基；
[0110]
r
3a
选自oh、nr
11c
r
12c
、c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基，且所述3-8元杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子；所述c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基任选地进一步被0-3个选自卤素、oh、c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基的基团取代；
[0111]
r
11c
、r
12c
各自独立的选自h、c
1-8
烷基或c
1-8
烷基羰基；
[0112]
m、n各自独立地选自0、1、2或3，且m、n不同时为0。
[0113]
根据本发明的第一个实施方案，化合物选自通式ii、iii-a、iii-b、iv-a或iv-b所示的化合物，其中：
[0114]
r2为h或f；
[0115]
每个r
3a
、r
4a
、r
5a
、r
6a
独立地选自h、卤素、oh、c
1-3
烷基；任选地，同一碳原子上的r
3a
和r
4a
或r
5a
和r
6a
与其连接的碳原子一起形成＝o；
[0116]
p、q独立地为0-4的整数，且p、q不同时为0；
[0117]
x选自cr
7a
r
8a
、so2或nr
9a
；
[0118]
r
7a
选自如下组中：h、oh、卤素、l1c(o)r
1a
或c
1-6
烷基；
[0119]
r
8a
选自如下组中：h、oh、卤素、cooh、c
1-6
烷基、nr
10a
r
11a
，所述烷基任选地被0-3个选自卤素、oh、c
1-3
烷基的基团取代；
[0120]
任选地，r
7a
和r
8a
与其连接的碳原子一起形成3-8元碳环或者3-8元杂环，所述杂环含有1-3个选自n、o的杂原子，所述碳环和杂环任选地被0-3个选自卤素、oh、r
9a
的基团取代；
[0121]
r
9a
选自如下组中：h、l2c(o)r
1a
、c
1-3
烷基、4-6元杂环基，所述烷基、杂环基任选地被0-3个选自cooh、卤素、c
1-3
烷基、c
3-6
碳环基的基团取代，且所述杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子；
[0122]
任选地，当x为nr
9a
时，r
9a
可以与r
3a
/r
4a
/r
5a
/r
6a
及其连接的原子一起形成3-8元杂环，且所述杂环含有1-3个选自n、s、o的杂原子，所述杂环任选地被0-3个选自卤素、c
1-3
烷基、oh、nh2的基团取代；
[0123]
r
1a
选自如下组中：oh、c
1-6
烷基、c
3-8
碳环基、nr
10a
r
11a
、3-8元杂环基，所述烷基、碳环基、杂环基任选地被0-3个选自卤素、oh、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、nh2、氰基的基团取代，且所述杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子；
[0124]
r
10a
、r
11a
独立地选自h、c
1-6
烷基或c
3-6
碳环基；
[0125]
l1选自键、nh、c
1-2
亚烷基、-o-(ch2)
j-、3-8元杂环基，j为1-3的整数，且所述杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子；
[0126]
l2选自键、c
1-2
亚烷基、3-8元杂环基，且所述杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子；
[0127]
a1、a2独立地为0-4的整数，且二者不同时为0；
[0128]
y为cr
8c
或n；
[0129]
当y为cr
8c
时，l3选自键、nh、c
1-2
亚烷基、-o-(ch2)
r-、3-6元杂环基，r为1-3的整数，所述杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子；
[0130]
当y为n时，l3选自键、c
1-2
亚烷基、3-6元杂环基，所述杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子；
[0131]
r
8c
选自h、oh、f、c
1-3
烷基或nh2，所述烷基任选地被0-3个选自f、oh、c
1-3
烷基的基团取代；
[0132]
r
b
选自oh、c
1-3
烷基、c
3-6
碳环基、nhr
12a
、3-6元杂环基，所述烷基、碳环基、杂环基任选地被0-3个选自f、oh、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、nh2、氰基的基团取代，且所述杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子；
[0133]
r
12a
为h、c
1-3
烷基或c
3-6
碳环基；
[0134]
b1、b2独立地为1-2的整数，b3、b4独立地为0-2的整数，且b3、b4不同时为0；
[0135]
z为o、cr
13a
r
14a
或nr
15a
；
[0136]
r
13a
、r
14a
独立地选自h、cooh、f、oh、c
1-3
烷基；
[0137]
r
15a
选自如下组中：h、l4c(o)r
c
、c
1-3
烷基、4-6元杂环基，所述烷基、杂环基任选地被0-3个选自cooh、f、c
1-3
烷基、c
3-6
碳环基的基团取代，且所述杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子；
[0138]
l4选自键、c
1-2
亚烷基、3-8元杂环基，且所述杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子；
[0139]
r
c
选自如下组中：oh、c
1-3
烷基、c
3-6
碳环基、nhr
16a
、3-6元杂环基，所述烷基、碳环基、杂环基任选地被0-3个选自f、oh、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、nh2、氰基的基团取代，且所述杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子；
[0140]
r
16a
为h、c
1-3
烷基或c
3-6
碳环基；
[0141]
r
z
选自h、c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基或-l5c(o)r
2a
，所述c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基任选地由0-3个选自下述的基团取代：卤素、oh、c
3-8
环烷基；
[0142]
l5选自c
1-4
亚烷基，所述c
1-4
亚烷基任选地由0-3个选自下述的基团取代：卤素、oh、c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基；
[0143]
r
2a
选自oh、nr
11b
r
12b
、c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基，且所述3-8元杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子；所述c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基任选地进一步被0-3个选自卤素、oh、c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基的基团取代；
[0144]
r
11b
、r
12b
各自独立的选自h、c
1-8
烷基或c
1-8
烷基羰基；
[0145]
m、n、x、y各自独立地选自0、1、2或3，且m、n不同时为0，x、y不同时为0；
[0146]
rx选自h、f、oh、nh2、c
1-6
烷基，所述c
1-6
烷基任选地进一步被0-3个选自f、oh的基团取代；
[0147]
r
y
选自h、c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、-l6c(o)r
3a
，且所述3-8元杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子；所述c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基任选地由0-3个选自下述的基团取代：卤素、oh、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基；
[0148]
l6选自键、c
1-4
亚烷基、c
3-8
环烷基，所述c
1-4
亚烷基、c
3-8
环烷基任选地由0-3个选自下述的基团取代：卤素、oh、c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基；
[0149]
r
3a
选自oh、nr
11c
r
12c
、c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基，且所述3-8元杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子；所述c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基任选地进一步被0-3个选自卤素、oh、c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基的基团取代；
[0150]
r
11c
、r
12c
各自独立的选自h、c
1-8
烷基或c
1-8
烷基羰基。
[0151]
根据本发明的第二个实施方案，化合物选自通式ii所示的化合物，其中：其中r2为h或f；p选自2,q选自2；x选自so2；
[0152]
每个r
3a
、r
4a
、r
5a
、r
6a
独立地选自h、f或甲基。
[0153]
根据本发明的第三个实施方案，上述化合物选自：
[0154][0155]
根据本发明的第四个实施方案，化合物选自通式iii-a所示的化合物，其中：当y为cr
8c
时，l3选自键、nh、亚甲基、亚乙基、-o-ch
2-或含1-3个n原子的5元杂环基；当y为n时，l3选自键、亚甲基、亚乙基或含1-3个n原子的5元杂环基；
[0156]
r
8c
选自h、oh、f、nh2或甲基；
[0157]
r
b
选自oh、甲基、乙基、环丙基、nhr
12a
、含有1-2个选自n、o原子的5-6元杂环基，所述甲基、乙基、环丙基、杂环基任选地被0-2个f、氰基或oh取代；
[0158]
r
12a
为h、甲基、乙基、丙基或环丙基；
[0159]
其余基团定义与第一个实施方案相同。
[0160]
根据本发明的第五个实施方案，所述化合物选自通式iii-b的化合物，其中b1、b2为1；z为o或chr
14a
；r
14a
为h、cooh、f、甲基、乙基、丙基或oh；
[0161]
其余基团定义与第一个实施方案相同。
[0162]
根据本发明的第六个实施方案，所述化合物选自通式iv-a的化合物，其中r
z
选自h、甲基、乙基、异丙基或环丙基，所述甲基、乙基、异丙基、环丙基任选地由0-3个选自下述的基团取代：f、oh、环丙基；
[0163]
其余基团定义与第一个实施方案相同。
[0164]
根据本发明的第七个实施方案，所述化合物选自通式iv-b的化合物，其中r
x
选自h或f；
[0165]
r
y
选自h、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、4-6元杂环基、-l6c(o)r
3a
，所述c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、4-6元杂环基任选地由0-3个选自下述的基团取代：卤素、oh、c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基；
[0166]
l6选自c
1-4
亚烷基；
[0167]
r
3a
选自oh、c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基，所述c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基任选地由0-3个选自下述的基团取代：卤素、oh；
[0168]
其余基团定义与第一个实施方案相同。
[0169]
根据本发明的第八个实施方案，所述化合物选自通式iv-b的化合物，其中r
y
选自h、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氧杂环丁烷基、-l6c(o)r
3a
，所述甲基、乙基、异丙基、环丙基、氧杂环丁烷基任选地由0-3个选自下述的基团取代：f、oh、环丙基；
[0170]
l6选自亚甲基；
[0171]
r
3a
选自oh、甲基、环丙基，所述甲基、环丙基任选地由0-3个选自下述的基团取代：f、oh；
[0172]
其余基团定义与第七个实施方案相同。
[0173]
一种式ia所示的化合物，或其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶：
[0174][0175]
其中，每个r1、r2独立地选自如下组中：h、卤素、oh、c
1-6
烷基、nh2、c
1-6
烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、氰基或硝基，所述烷基、烷氧基、烯基、炔基任选地进一步被0-3个选自卤素、oh、nh2的基团取代；
[0176]
n1为1-5的整数，n2和k独立地为1-3的整数；
[0177]
每个r
3a
、r
4a
、r
5a
、r
6a
独立地选自如下组中：h、卤素、oh、c
1-6
烷基、nh2、c
1-6
烷氧基、c
2-6
烯基、c
2-6
炔基、氰基或硝基；任选地，同一碳原子上的r
3a
和r
4a
或r
5a
和r
6a
与其连接的碳原子一起形成＝o；
[0178]
p、q独立地为0-4的整数，且p、q不同时为0；
[0179]
x选自cr
7a
r
8a
、so、so2或nr
9a
；
[0180]
r
7a
选自如下组中：h、oh、卤素、l1c(o)r
1a
或c
1-6
烷基；
[0181]
r
8a
选自如下组中：h、oh、卤素、cooh、c
1-6
烷基、c
3-8
碳环基、nr
10a
r
11a
，所述烷基、碳环基任选地被0-3个选自卤素、oh、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、nh2的基团取代；
[0182]
任选地，r
7a
和r
8a
与其连接的碳原子一起形成3-8元碳环或者3-8元杂环，所述杂环含有1-3个选自n、s、o的杂原子，所述碳环和杂环任选地被0-3个选自卤素、oh、nh2、r
9a
的基团取代；
[0183]
r
9a
选自如下组中：h、l2c(o)r
1a
、c
1-6
烷基、3-8元杂环基，所述烷基、杂环基任选地被0-3个选自cooh、卤素、c
1-3
烷基、c
3-6
碳环基、oh、nh2的基团取代，且所述杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子；
[0184]
任选地，当x为nr
9a
时，r
9a
可以与r
3a
/r
4a
/r
5a
/r
6a
及其连接的原子一起形成3-8元杂环，且所述杂环含有1-3个选自n、s、o的杂原子，所述杂环任选地被0-3个选自卤素、c
1-3
烷基、oh、nh2的基团取代；
[0185]
r
1a
选自如下组中：oh、c
1-6
烷基、c
3-8
碳环基、nr
10a
r
11a
、3-8元杂环基，所述烷基、碳环基、杂环基任选地被0-3个选自卤素、oh、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、nh2、氰基的基团取代，且所述杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子；
[0186]
r
10a
、r
11a
独立地选自如下组中：h、c
1-6
烷基、c
3-8
碳环基；
[0187]
l1选自键、nh、c
1-4
亚烷基、-o-(ch2)
j-、c
3-8
碳环基、3-8元杂环基，j为1-3的整数，且所述杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子；
[0188]
l2选自键、c
1-4
亚烷基、c
3-8
碳环基、3-8元杂环基，且所述杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子。
[0189]
根据本发明的一些实施例，一种式ii所示的化合物，或其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶：
[0190][0191]
其中，r2为h或f；
[0192]
每个r
3a
、r
4a
、r
5a
、r
6a
独立地选自h、卤素、oh、c
1-3
烷基；任选地，同一碳原子上的r
3a
和r
4a
或r
5a
和r
6a
与其连接的碳原子一起形成＝o；
[0193]
p、q独立地为0-4的整数，且p、q不同时为0；
[0194]
x选自cr
7a
r
8a
、so2或nr
9a
；
[0195]
r
7a
选自如下组中：h、oh、卤素、l1c(o)r
1a
或c
1-6
烷基；
[0196]
r
8a
选自如下组中：h、oh、卤素、cooh、c
1-6
烷基、nr
10a
r
11a
，所述烷基任选地被0-3个选自卤素、oh、c
1-3
烷基的基团取代；
[0197]
任选地，r
7a
和r
8a
与其连接的碳原子一起形成3-8元碳环或者3-8元杂环，所述杂环含有1-3个选自n、o的杂原子，所述碳环和杂环任选地被0-3个选自卤素、oh、r
9a
的基团取代；
[0198]
r
9a
选自如下组中：h、l2c(o)r
1a
、c
1-3
烷基、4-6元杂环基，所述烷基、杂环基任选地被0-3个选自cooh、卤素、c
1-3
烷基、c
3-6
碳环基的基团取代，且所述杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子；
[0199]
任选地，当x为nr
9a
时，r
9a
可以与r
3a
/r
4a
/r
5a
/r
6a
及其连接的原子一起形成3-8元杂环，且所述杂环含有1-3个选自n、s、o的杂原子，所述杂环任选地被0-3个选自卤素、c
1-3
烷基、oh、nh2的基团取代；
[0200]
r
1a
选自如下组中：oh、c
1-6
烷基、c
3-8
碳环基、nr
10a
r
11a
、3-8元杂环基，所述烷基、碳环基、杂环基任选地被0-3个选自卤素、oh、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、nh2、氰基的基团取代，且所述杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子；
[0201]
r
10a
、r
11a
独立地选自h、c
1-6
烷基或c
3-6
碳环基；
[0202]
l1选自键、nh、c
1-2
亚烷基、-o-(ch2)
j-、3-8元杂环基，j为1-3的整数，且所述杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子；
[0203]
l2选自键、c
1-2
亚烷基、3-8元杂环基，且所述杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子。
[0204]
根据本发明的一些实施例，上述式ii所示的化合物，或其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶：
[0205]
r2为h或f；
[0206]
p选自2,q选自2；
[0207]
x选自so2；
[0208]
每个r
3a
、r
4a
、r
5a
、r
6a
独立地选自h、f或甲基。
[0209]
根据本发明的一些实施例，一种如下结构所示的化合物，或其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶：
[0210][0211]
根据本发明的一些优选实施例，一种式iii-a所示的化合物，或其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶：
[0212][0213]
其中，r2为h或f，a1、a2独立地为0-4的整数，且二者不同时为0；
[0214]
y为cr
8c
或n；
[0215]
当y为cr
8c
时，l3选自键、nh、c
1-2
亚烷基、-o-(ch2)
r-、3-6元杂环基，r为1-3的整数，所述杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子；
[0216]
当y为n时，l3选自键、c
1-2
亚烷基、3-6元杂环基，所述杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子；
[0217]
r
8c
选自h、oh、f、c
1-3
烷基或nh2，所述烷基任选地被0-3个选自f、oh、c
1-3
烷基的基团取代；
[0218]
r
b
选自oh、c
1-3
烷基、c
3-6
碳环基、nhr
12a
、3-6元杂环基，所述烷基、碳环基、杂环基任选地被0-3个选自f、oh、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、nh2、氰基的基团取代，且所述杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子；
[0219]
r
12a
为h、c
1-3
烷基或c
3-6
碳环基。
[0220]
根据本发明的一些优选实施例，式iii-a所示的化合物，或其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中，当y为cr
8c
时，l3选自键、nh、亚甲基、亚乙基、-o-ch
2-或含1-3个n原子的5元杂环基；当y为n时，l3选自键、亚甲基、亚乙基或含1-3个n原子的5元杂环基；
[0221]
r
8c
选自h、oh、f、nh2或甲基；
[0222]
r
b
选自oh、甲基、乙基、环丙基、nhr
12a
、含有1-2个选自n、o原子的5-6元杂环基，所述甲基、乙基、环丙基、杂环基任选地被0-2个f、氰基或oh取代；
[0223]
r
12a
为h、甲基、乙基、丙基或环丙基。
[0224]
根据本发明的一些优选实施例，式iii-b所示的化合物，或其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶：
[0225][0226]
其中，r2为h或f；
[0227]
b1、b2独立地为1-2的整数，b3、b4独立地为0-2的整数，且b3、b4不同时为0；
[0228]
z为o、cr
13a
r
14a
或nr
15a
；
[0229]
r
13a
、r
14a
独立地选自h、cooh、f、oh、c
1-3
烷基；
[0230]
r
15a
选自如下组中：h、l4c(o)r
c
、c
1-3
烷基、4-6元杂环基，所述烷基、杂环基任选地被0-3个选自cooh、f、c
1-3
烷基、c
3-6
碳环基的基团取代，且所述杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子；
[0231]
l4选自键、c
1-2
亚烷基、3-8元杂环基，且所述杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子；
[0232]
r
c
选自如下组中：oh、c
1-3
烷基、c
3-6
碳环基、nhr
16a
、3-6元杂环基，所述烷基、碳环基、杂环基任选地被0-3个选自f、oh、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、nh2、氰基的基团取代，且所述杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子；
[0233]
r
16a
为h、c
1-3
烷基或c
3-6
碳环基。
[0234]
根据本发明的一些优选实施例，式iii-b所示的化合物，或其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中，b1、b2为1；z为o或chr
14a
；r
14a
为h、cooh、f、甲基、乙基、丙基或oh。
[0235]
根据本发明的一些具体实施例，式ia、式ii、式iii-a或式iii-b所述的化合物，或其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，所述化合物选自以下结构之一：
[0236]
[0237]
[0238]
[0239]
根据本发明的一些优选实施例，式ia、式ii、式iii-a或iii-b所示的化合物，或其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，其中，所述药学上可接受的盐选自甲磺酸盐、盐酸盐、氢溴酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐、三氟乙酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸氢盐或酒石酸盐。
[0240]
本发明还提供了一种药物组合物，其包含式ia、式ii、式iii-a或式iii-b所示的化合物或它们的立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，以及一种或一种以上的药学上可接受的载体和/赋形剂。
[0241]
本发明还提供了式ia、式ii、式iii-a或式iii-b所示的化合物或它们的立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶在制备治疗jak介导的疾病的药物中的用途。
[0242]
优选地，所述jak介导的疾病选自以下组中：哮喘、慢性阻塞性肺病、囊性纤维化、间质性肺炎、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、支气管炎、肺气肿、闭塞性细支气管炎、脊髓纤维化、癌症、银屑病、类风湿关节炎、脱发、红斑狼疮或硬皮病。
[0243]
本发明的另一个目的是提供式(ib)所示化合物：
[0244][0245]
每个r
x
、r2、r
2b
、r
3b
、r
4b
、r
5b
各自独立地选自：h、卤素、oh、-nr
11b r
12b
、c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基、c
1-8
烷氧基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、cn、-l5c(o)r
2a
、3-8元杂环基、巯基或硝基，且所述3-8元杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子；所述的c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基、c
1-8
烷氧基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、3-8元杂环基任选地各自独立的进一步被0-3个选自卤素、oh、cn、nr
11b
r
12b
、c
1-8
烷氧基、c
3-8
环烷基、c
1-8
烷基、硝基、-l5c(o)r
2a
、巯基的基团取代。
[0246]
在本发明的一个实施方案中，r
2b
与r
4b
一起形成x2、x3、x4各自独立的选自键、cr
7b r
8b
、nr
9b
、o或s；r
7b
、r
8b
、r
9b
各自独立的选自h、卤素、oh、cn、nr
11b r
12b
、c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、巯基或-l5c(o)r
2a
，且所述3-8元杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子；所述c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基任选地由0-3个
选自下述的基团取代：卤素、oh、c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基、nr
11b
r
12b
、c
1-8
烷氧基、cn、硝基、巯基、-l5c(o)r
2a
；t、v各自独立的选自0、1或2；
[0247]
m、n各自独立地选自0、1、2或3，且m、n不同时为0。
[0248]
根据本发明的一个实施方案，x1选自nr
y
。
[0249]
r
y
选自h、卤素、cn、oh、nr
11b
r
12b
、c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、硝基、巯基或-l6c(o)r
3a
，且所述3-8元杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子；所述c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基任选地由0-3个选自下述的基团取代：卤素、oh、cn、c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基、c
1-8
烷氧基、nr
11b
r
12b
、硝基、巯基、-l6c(o)r
3a
。根据本发明的一个实施方案，x1选自cr
a
r
b
。
[0250]
r
a
、r
b
各自独立地选自h、卤素、cn、oh、nr
11b
r
12b
、c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、硝基、巯基或-l5c(o)r
2a
，且所述3-8元杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子；所述c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基任选地由0-3个选自下述的基团取代：卤素、oh、cn、c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基、c
1-8
烷氧基、nr
11b
r
12b
、硝基、巯基、-l5c(o)r
2a
。
[0251]
根据本发明的一个实施方案，r
a
、r
b
与相连的碳原子一起形成c
3-8
碳环或者3-8元杂环，所述3-8元杂环含有1-3个选自n、s、o的杂原子；所述c
3-8
碳环或3-8元杂环任选地被0-3个选自卤素、oh、cn、nr
11b
r
12b
、c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、硝基、巯基或-l5c(o)r
2a
的基团取代；优选的，所述c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基任选地由0-3个选自下述的基团取代：卤素、oh、c
3-8
环烷基。
[0252]
根据本发明的一个实施方案，x1选自
[0253]
r
c
、r
d
、r
c
ˊ、r
d
ˊ各自独立地选自h、卤素、cn、oh、nr
11b
r
12b
、c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基、硝基、巯基或-l5c(o)r
2a
，且所述3-8元杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子；所述c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基任选地由0-3个选自下述的基团取代：卤素、oh、cn、c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基、c
1-8
烷氧基、nr
11b
r
12b
、硝基、巯基、-l5c(o)r
2a
。
[0254]
根据本发明的一个实施方案，r
c
、r
d
与相连的碳原子一起形成c
3-8
碳环或者3-8元杂环，所述3-8元杂环含有1-3个选自n、s、o的杂原子；所述c
3-8
碳环或3-8元杂环任选地被0-3个选自卤素、oh、cn、硝基、nr
11b
r
12b
、c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、-l5c(o)r
2a
的基团取代。
[0255]
l5选自键、c
1-4
亚烷基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、-o-或且所述3-8元杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子；所述c
1-4
亚烷基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基任选地由0-3个选自下述的基团取代：卤素、oh、c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基、c
3-8
环烷基、巯基、cn。
[0256]
r
2a
选自oh、nr
11b
r
12b
、c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基、c
1-8
烷氧基、3-8元杂环基，且所述3-8元杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子；所述c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基、c
1-8
烷氧基、3-8元杂环基任选地进一步被0-3个选自卤素、oh、c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基、nr
11b
r
12b
、cn的基团取代。
[0257]
r
11b
、r
12b
各自独立的选自h、oh、nh2、c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基、c
1-8
烷基羰基、c
2-8
烯基、
c
2-8
炔基或cn。
[0258]
本发明的另一个目的是式(iv-a)所示的化合物：
[0259]
其中
[0260]
r2选自h或f；
[0261]
r
z
选自h、c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基或-l5c(o)r
2a
，所述c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基任选地由0-3个选自下述的基团取代：卤素、oh、c
3-8
环烷基；
[0262]
l5选自c
1-4
亚烷基，所述c
1-4
亚烷基任选地由0-3个选自下述的基团取代：卤素、oh、c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基；
[0263]
r
2a
选自oh、nr
11b
r
12b
、c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基，且所述3-8元杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子；所述c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基任选地进一步被0-3个选自卤素、oh、c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基的基团取代；
[0264]
r
11b
、r
12b
各自独立的选自h、c
1-8
烷基或c
1-8
烷基羰基；
[0265]
m、n、x、y各自独立地选自0、1、2或3，且m、n不同时为0，x、y不同时为0。
[0266]
根据本发明的一个实施方案，式(iv-a)所示的化合物中r
z
选自h、甲基、乙基、异丙基或环丙基，所述甲基、乙基、异丙基、环丙基任选地由0-3个选自下述的基团取代：f、oh、环丙基。
[0267]
本发明的另一个目的是提供式(iv-b)所示的化合物：
[0268][0269]
其中r
x
选自h、f、oh、nh2、c
1-6
烷基，所述c
1-6
烷基任选地进一步被0-3个选自f、oh的基团取代；
[0270]
r2选自h或f；
[0271]
r
y
选自h、c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基、-l6c(o)r
3a
，且所述3-8元杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子；所述c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基任选地由0-3个选自下述的基团取代：卤素、oh、c
1-6
烷基、c
3-8
环烷基；
[0272]
l6选自键、c
1-4
亚烷基、c
3-8
环烷基，所述c
1-4
亚烷基、c
3-8
环烷基任选地由0-3个选自下述的基团取代：卤素、oh、c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基；
[0273]
r
3a
选自oh、nr
11c
r
12c
、c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基，且所述3-8元杂环基含有1-3个选自n、s、o的杂原子；所述c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基、3-8元杂环基任选地进一步被0-3个选自卤素、oh、c
1-8
烷基、c
1-8
烷氧基的基团取代；
[0274]
r
11c
、r
12c
各自独立的选自h、c
1-8
烷基或c
1-8
烷基羰基；
[0275]
m、n各自独立地选自0、1、2或3，且m、n不同时为0。
[0276]
根据本发明的一个实施方案，式(iv-b)所示的化合物中r
x
选自h或f；
[0277]
r
y
选自h、c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、4-6元杂环基、-l6c(o)r
3a
，所述c
1-6
烷基、c
3-6
环烷基、4-6元杂环基任选地由0-3个选自下述的基团取代：卤素、oh、c
1-4
烷基、c
3-6
环烷基；
[0278]
l6选自c
1-4
亚烷基；
[0279]
r
3a
选自oh、c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基，所述c
1-8
烷基、c
3-8
环烷基任选地由0-3个选自下述的基团取代：卤素、oh。
[0280]
根据本发明的一个实施方案，式(iv-b)所示的化合物中r
y
选自h、甲基、乙基、异丙基、环丙基、氧杂环丁烷基、-l6c(o)r
3a
，所述甲基、乙基、异丙基、环丙基、氧杂环丁烷基任选地由0-3个选自下述的基团取代：f、oh、环丙基；
[0281]
l6选自亚甲基；
[0282]
r
3a
选自oh、甲基、环丙基，所述甲基、环丙基任选地由0-3个选自下述的基团取代：f、oh。
[0283]
根据本发明的一些具体实施例，式ib、式iv-a或式iv-b所述的化合物，或其立体异构体、溶剂化物、氘代物、药学上可接受的盐或共晶，所述化合物选自以下结构之一：
[0284][0285]
本发明的另一个目的是提供式ib、式iv-a或式iv-b所述化合物药学上可接受的盐或异构体。
[0286]
式ib、式iv-a或式iv-b所述的化合物药学上可接受的盐例如与选自下述酸所成的盐：三氟乙酸。
[0287]
本发明的另一个目的是提供式ib、式iv-a或式iv-b所述的化合物的异构体，包括立体异构体和互变异构体。
[0288]
本发明的另一个目的是提供包含式ib、式iv-a或式iv-b所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体的药物组合物，还可以包含任选一种或多种药学可接受的稀释剂或载体。
[0289]
本发明的另一个目的是提供式ib、式iv-a或式iv-b所述的化合物或其药学上可接受的盐、异构体，可用于预防或治疗与jaks相关的疾病。
[0290]
根据本发明的一个实施方案，与jaks相关的疾病选自：哮喘、慢性阻塞性肺病(copd)、囊性纤维化(cf)、间质性肺炎、急性肺损伤、急性呼吸窘迫综合征、支气管炎、肺气肿、闭塞性细支气管炎。
[0291]
为了完成本发明的目的，本发明化合物可以由以下方案制备而得：
[0292][0293]
通式(i-a)化合物与通式(i-b)化合物发生缩合反应生成通式(ib)化合物。
[0294]
除非特殊说明，本发明所使用的术语具有下述含义。
[0295]
本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素均包括它们的同位素，及本发明所述基团和化合物中所涉及的碳、氢、氧、硫、氮或卤素任选进一步被一个或多个它们对应的同位素所替代，其中碳的同位素包括
12
c、
13
c和
14
c，氢的同位素包括氕(h)、氘(d，又称为重氢)、氚(t，又称为超重氢)，氧的同位素包括
16
o、
17
o和
18
o，硫的同位素包括
32
s、
33
s、
34
s和
36
s，氮的同位素包括
14
n和
15
n，氟的同位素
19
f，氯的同位素包括
35
cl和
37
cl，溴的同位素包括
79
br和
81
br。
[0296]“烷基”是指直链和支链的一价饱和烃基，烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、2-甲基-2-丁基、3-甲基-2-丁基和正己基等；所述烷基进一步可选地被一个或多个选自h、f、cl、br、i、oh、cooh、氰基、氨基、c
1-3
烷基或c
3-8
碳环基的基团取代。本文中出现的烷基在未特殊说明的情况下，其定义如上所述。
[0297]“亚烷基”是指直链和支链的二价饱和烃基，亚烷基实例包括但不限于亚甲基、亚乙基、亚丙基和亚丁基等；所述的亚烷基进一步可选地被一个或多个选自h、f、cl、br、i、oh、cooh、氰基、氨基、c
1-3
烷基或c
3-8
碳环基的基团取代。本文中出现的亚烷基在未特殊说明的情况下，其定义如上所述。
[0298]“烷氧基”/“烷基氧基”是指o-烷基的一价基团，其中，烷基如本文前述之定义，烷氧基/烷基氧基的实例包括但不限于甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基、1-丁氧基、2-甲基-1-丙氧基、2-丁氧基、2-甲基-2-丙氧基、1-戊氧基、2-戊氧基、3-戊氧基、2-甲基-2-丁氧基、3-甲基-2-丁氧基、3-甲基-1-丁氧基和2-甲基-1-丁氧基等。本文中出现的烷氧基/烷基氧基在未特殊说明的情况下，其定义如上所述。
[0299]“烯基”是指直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳双键，主链包括2至10个碳原子，进一步优选2至6个碳原子，更优选在主链上有2至4个碳原子，烯基实施例包括但不限于乙烯基、烯丙基、1-丙烯基、2-丙烯基、1-丁烯基、2-丁烯基、3-丁烯基、1-戊烯基、2-戊烯基、3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-1-丁烯基、2-甲基-1-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、1-甲基-1-戊烯基、2-甲基-1-戊烯基、1-庚烯基、2-庚烯基、3-庚烯基、4-庚烯基、1-辛烯基、3-辛烯基、1-壬烯基、3-壬烯基、1-癸烯基、4-癸烯基、1,3-丁二烯、1,3-戊二烯、1,4-戊二烯和1,4-己二烯等；所述的烯基进一步可选地被一个或多个选自h、f、cl、br、i、oh、cooh、氰基、氨基、c
1-3
烷基或c
3-8
碳环基的基团取代。本文中出现的烯基在未特殊说明的情况下，其定义如上所述。
[0300]“炔基”是指直链和支链的一价不饱和烃基，其具有至少1个，通常有1、2或3个碳碳三键，主链包括2至10个碳原子，进一步优选2至6个碳原子，更优选在主链上有2至4个碳原子，炔基实施例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-甲基-2-丙炔基、4-戊炔基、3-戊炔基、1-甲基-2-丁炔基、2-己炔基、3-己炔基、2-庚炔基、3-庚炔基、4-庚炔基、3-辛炔基、3-壬炔基和4-癸炔基等；所述的炔基进一步可选地被一个或多个选自h、f、cl、br、i、oh、cooh、氰基、氨基、c
1-3
烷基或c
3-8
碳环基的基团取代。本文中出现的炔基在未特殊说明的情况下，其定义如上所述。
[0301]“环烷基”是指一价饱和的碳环烃基，通常有3至10个碳原子，非限制性实施例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基等。所述的环烷基可以任选进一步被0、1、2、3、4或5个选自f、cl、br、i、＝o、-ch2f、-chf2、-cf3、-och2f、-ochf2、-ocf3、羟基、硝基、氰基、异氰基、烷基、羟基烷基、烷氧基、碳环基、杂环基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基的取代基所取代。本文中出现的环烷基，其定义如上所述。
[0302]“碳环”是指饱和或者不饱和的非芳香环或者芳香环，芳香环或者非芳香环可以是单环、双环或者三环体系，碳环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、1-环戊基-1-烯基、1-环戊基-2-烯基、1-环戊基-3-烯基、环己基、1-环己基-2-烯基、1-环己基-3-烯基、环己烯基、环己二烯基、环庚基、环辛基、环壬基、环癸基、环十一烷基、环十二烷基、苯基或、萘基、所述的碳环进一步可选地被一个或多个选自h、f、cl、br、i、＝o、-ch2f、-chf2、-cf3、-och2f、-ochf2、-ocf
3、
oh、硝基、cooh、氰基、氨基、c
1-3
烷基、c
1-3
烷氧基、杂环基、羟基烷基、c
2-8
烯基、c
2-8
炔基或c
3-8
碳环基等的基团取代。本文中出现的碳环在未特殊说明的情况下，其定义如上所述。
[0303]“杂环”是指饱和或不饱和的芳香环或者非芳香环，芳香环或者非芳香环可以是单环、双环或者三环体系，且包含1至3个选自n、o或s的杂原子，优选位3至8元杂环基，杂环基的环中选择性取代的n、s可被氧化成各种氧化态。杂环基可以连接在杂原子或者碳原子上，杂环基可以连接有桥环或者螺环，非限制性的实例包括环氧乙基、环氧丙基、氮杂环丙基、氧杂环丁基、氮杂环丁基、硫杂环丁基、1,3-二氧戊环基、1,4-二氧戊环基、1,3-二氧六环基、氮杂环庚基、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂卓基、二氮杂卓基、硫氮杂卓基、吡啶基、哌啶基、高哌啶基、呋喃基、噻吩基、吡喃基、n-烷基吡咯基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、哌嗪基、高哌嗪基、咪唑基、哌啶基、哌叮基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、1,3-二噻基、二氢呋喃基、二氢吡喃基、二噻戊环基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢吡喃基、四氢噻喃基、四氢吡咯基、四氢咪唑基、四氢噻唑基、四氢吡喃基、苯并咪唑基、苯并吡啶基、吡咯并吡啶基、苯并二氢呋喃基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、二氢吲哚基、2h-吡喃基、4h-吡喃基、二氧杂环己基、1,3-二氧戊基、吡唑啉基、二噻烷基、二噻茂烷基、二氢噻吩基、吡唑烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、1,2,3,4-四氢异喹啉基、3-氮杂双环[3.1.0]己基、3-氮杂双环[4.1.0]庚基、氮杂双环[2.2.2]己基、3h-吲哚基喹嗪基、n-吡啶基尿素、1,1-二氧硫代吗啉基、氮杂二环[3.2.1]辛烷基、氮杂二环[5.2.0]壬烷基、氧杂三环[5.3.1.1]十二烷基、氮杂金刚烷基和氧杂螺[3.3]庚烷基。所述的杂环基进一步可选地被一个或多个选自h、f、cl、br、i、oh、cooh、氰基、氨基、c
1-3
烷基或c
3-8
碳环基的基团取代。本文中出现的杂环在未特殊说明的情况下，其定义
如上所述。
[0304]“杂原子”指除了碳或氢以外的原子，例如氧、硫、氮、硅和磷。有一个以上杂原子存在时，该一个以上杂原子彼此可全都相同，或一些或全部杂原子彼此可各自不同。
[0305]“任选”或“任选地”是指随后所描述的事件或环境可以但不必须发生，该说明包括该事件或环境发生或不发生的场合。如：“所述的杂环基进一步可选地被一个或多个选自
……
的基团取代”指杂环基可以但不必须被所述基团取代，说明包括杂环基被所述基团取代的情形和杂环基不被所述基团取代的情形。
[0306]“药学上可接受的盐”或“其药学上可接受的盐”指的是保持游离酸或游离碱的生物有效性和特性，且所述的游离酸通过与无毒的无机碱或有机碱，或所述的游离酸通过与无毒的无机酸或有机酸反应获得的那些盐，包括碱金属盐，如钠盐、钾盐、锂盐等；碱土金属盐，如钙盐、镁盐等；其他金属盐，如铁盐、铜盐、钴盐等；有机碱盐，如铵盐、三乙胺盐、吡啶盐、甲基吡啶盐、2,6-二甲基吡啶盐、乙醇胺盐、二乙醇胺盐、三乙醇胺盐、环己胺盐、乙二胺盐、胍盐、异丙基胺盐、三甲基胺盐、三丙基胺盐、三乙醇胺盐、二乙醇胺盐、乙醇胺盐、二甲基乙醇胺盐、二环己基胺盐、咖啡碱盐、普鲁卡因盐、胆碱盐、甜菜碱盐、苯明青霉素盐、葡萄糖胺盐、n-甲基葡糖胺盐、可可碱盐、氨丁三醇盐、嘌呤盐、哌嗪盐、吗啉盐、哌啶盐、n-乙基哌啶盐、四甲基胺盐、二苄基胺盐和苯基甘氨酸烷基酯盐等；氢卤酸盐，如氢氟酸盐、盐酸盐、氢碘酸盐、氢溴酸盐等；无机酸盐，如盐酸盐、硝酸盐、硫酸盐、高氯酸盐、磷酸盐等；低级烷磺酸盐，如甲磺酸盐、三氟甲磺酸盐、乙磺酸盐等；芳基磺酸盐，如苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐等；有机酸盐，如乙酸盐、苯甲酸盐、富马酸盐、甲酸盐、三氟乙酸盐、糠酸盐、葡萄糖酸盐、谷氨酸盐、乙醇酸盐、羟乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、苹果酸盐、扁桃酸盐、粘液酸盐、双羟萘酸盐、泛酸盐、硬脂酸盐、琥珀酸盐、磺胺酸盐、酒石酸盐、丙二酸盐、2-羟基丙酸盐、柠檬酸盐、水杨酸盐、草酸盐、羟乙酸盐、葡萄糖醛酸盐、半乳糖醛酸盐、枸橼酸盐、赖氨酸盐、精氨酸盐、门冬氨酸盐、肉桂酸盐等。
[0307]“药物组合物”表示一种或多种本文所述化合物或其立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐与其他组成成分的混合物，其中其他组分包含生理学/药学上可接受的载体和/赋形剂。
[0308]“载体”指的是：不会对生物体产生明显刺激且不会消除所给予化合物的生物活性和特性，并能改变药物进入人体的方式和在体内的分布、控制药物的释放速度并将药物输送到靶向器官的体系，非限制性的实例包括微囊与微球、纳米粒、脂质体等。
[0309]“赋形剂”指的是：其本身并非治疗剂，用作稀释剂、辅料、粘合剂和/或媒介物，用于添加至药物组合物中以改善其处置或储存性质或允许或促进化合物或药物组合物形成用于给药的单位剂型。如本领域技术人员所已知的，药用赋形剂可提供各种功能且可描述为润湿剂、缓冲剂、助悬剂、润滑剂、乳化剂、崩解剂、吸收剂、防腐剂、表面活性剂、着色剂、矫味剂及甜味剂。药用赋形剂的实例包括但不限于：(1)糖，例如乳糖、葡萄糖及蔗糖；(2)淀粉，例如玉米淀粉及马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，例如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素、乙酸纤维素、羟丙基甲基纤维素、羟丙基纤维素、微晶纤维素及交联羧甲基纤维素(例如交联羧甲基纤维素钠)；(4)黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，例如可可脂及栓剂蜡；(9)油，例如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油及大豆油；(10)二醇，例如丙二醇；(11)多元醇，例如甘油、山梨醇、甘露醇及聚乙二醇；(12)酯，例如油酸乙酯
及月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，例如氢氧化镁及氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原水；(17)等渗盐水；(18)林格溶液(ringer
’
s solution)；(19)乙醇；(20)ph缓冲溶液；(21)聚酯、聚碳酸酯和/或聚酐；及(22)其他用于药物制剂中的无毒相容物质。
[0310]“各自独立的选自”指每个取代基彼此独立地被选择，每个取代基与其它取代基可以相同或不相同。
[0311]“立体异构体”是指由分子中原子在空间上排列方式不同所产生的异构体，包括顺反异构体、对映异构体和构象异构体。
[0312]“溶剂化物”指本发明化合物或其盐，它们还包括以分子间非共价力结合的化学计量或非化学计量的溶剂。当溶剂为水时，则为水合物。
[0313]“每个r1独立地选自
……”
是指各个r1的选择互不影响，并不因为其都采用了r1表示，而认为各个r1同时选取同一可选要素。例如在通式ia中，苯环上有n1个取代基r1，当n1为2时，两个r1都可独立地从前述定义的基团中进行选择，如一个取代基为f，另一个取代基为oh，而不必须同时为f或同时为oh。本发明中的r
2a
、r
3a
、r
4a
、r
5a
、r
6a
等面临相同情形时，具有与上述相同的释义。
[0314]“治疗”指减缓与疾病、障碍或病症有关的症状，或停止那些症状的进一步发展或恶化。
具体实施方式
[0315]
以下通过具体实施例详细说明本发明的实施过程和产生的有益效果，以便于更好地理解本发明的实质和特点，不作为对本发明可实施范围的限定。
[0316]
化合物的结构是通过核磁共振(nmr)或/和质谱(ms)来确定的。nmr位移(δ)以10-6
(ppm)的单位给出。nmr的测定是用(bruker avance iii 400和bruker avance 300)核磁仪，测定溶剂为氘代二甲基亚砜(dmso-d6)，氘代氯仿(cdcl3)，氘代甲醇(cd3od)，内标为四甲基硅烷(tms)。
[0317]
ms的测定用(agilent 6120b(esi)和agilent 6120b(apci))。
[0318]
hplc的测定使用安捷伦1260dad高压液相色谱仪(zorbax sb-c18 100
×
4.6mm)。
[0319]
薄层层析硅胶板使用烟台黄海hsgf254或青岛gf254硅胶板，薄层色谱法(tlc)使用的硅胶板采用的规格是0.15mm～0.20mm，薄层层析分离纯化产品采用的规格是0.4mm～0.5mm。
[0320]
柱层析一般使用烟台黄海硅胶200～300目硅胶为载体。
[0321]
本发明的己知的起始原料可以采用或按照本领域已知的方法来合成，或可购买于泰坦科技、安耐吉化学、上海德默、成都科龙化工、韶远化学科技、百灵威科技等公司。
[0322]
氮气氛是指反应瓶连接一个约1l容积的氮气气球。
[0323]
氢气氛是指反应瓶连接一个约1l容积的氢气气球。
[0324]
氢化反应通常抽真空，充入氢气，反复操作3次。
[0325]
如实施例中无特殊说明，反应均在氮气氛下进行。
[0326]
以下实施例中使用的原料、试剂均为市购。
[0327]
hatu：2-(7-氧化苯并三氮唑)-n,n,n',n'-四甲基脲六氟磷酸盐
[0328]
tfa：三氟乙酸
[0329]
dmf：n,n'-二甲基甲酰胺
[0330]
以下实施例中所用的5-乙基-2-氟-4-(4-氟-3-(4,5,6,7-四氢-3h-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1h-吲唑-6-基)苯酚(中间体1)及其盐酸盐(中间体2)，合成方法见专利wo2018204238a1。
[0331][0332]
实施例1：
[0333]
4-[2-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基]哌嗪-2-酮二三氟乙酸盐(化合物1)
[0334]
4-[2-[2-[6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl]-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-2-oxo-ethyl]piperazin-2-one ditrifluoroacetate
[0335][0336]
第一步：2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(1b)
[0337]
tert-butyl 2-(3-oxopiperazin-1-yl)acetate
[0338][0339]
将2-哌嗪酮(1a)(0.33g,3.3mmol)溶于10ml四氢呋喃中，室温下加入碳酸钾(0.91g,6.6mmol)，然后滴加溴乙酸叔丁酯(0.64g,3.3mmol)，室温反应过夜。向反应液中加入50ml水，水相用50ml乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤(20ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，过滤浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1-0:1)，得到2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(1b)(0.20g，产率：28％)。
[0340]
lcms m/z＝215.3[m+1]
+
。
[0341]
第二步：2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙酸三氟乙酸盐(1c)
[0342]
2-(3-oxopiperazin-1-yl)acetic acid trifluoroacetate
[0343][0344]
将2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(1b)(0.20g，0.93mmol)溶于1ml二氯甲烷中，室温下加入1ml三氟乙酸，室温反应过夜。反应液直接浓缩，得到2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙酸三氟乙酸盐(1c)(0.25g，产率：>99％)。
[0345]
lcms m/z＝159.3[m+1]
+
。
[0346]
第三步：4-[2-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基]哌嗪-2-酮二三氟乙酸盐(化合物1)
[0347]
4-[2-[2-[6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl]-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-2-oxo-ethyl]piperazin-2-one ditrifluoroacetate
[0348][0349]
将2-(3-氧代哌嗪-1-基)乙酸三氟乙酸盐(1c)(0.029g,0.107mmol)溶于3mldmf中，室温下依次加入5-乙基-2-氟-4-(4-氟-3-(4,5,6,7-四氢-3h-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1h-吲唑-6-基)苯酚(中间体1)(0.050g,0.107mmol)(中间体1的合成见专利wo2018204238a1)、二异丙基乙胺(0.056g,0.428mmol)和hatu(0.049g,0.128mmol)，室温反应过夜。向反应液中加入20ml水，水相用二氯甲烷/甲醇(v/v＝10:1)萃取(50ml
×
2)，合并有机相，有机相用水洗涤(20ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物过pre-hplc(仪器及制备柱：采用glison gx-281制备液相，制备柱型号是sunfire c18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％tfa)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到4-[2-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基]哌嗪-2-酮二三氟乙酸盐(化合物1)(0.005g，产率：6％)。
[0350]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.41(s,1h),7.10
–
6.87(m,3h),4.92
–
4.76(m,2h),4.43
–
4.27(m,2h),4.12
–
3.90(m,2h),3.89
–
3.79(m,2h),3.66
–
3.40(m,4h),3.10
–
2.89(m,2h),2.54(q,2h),1.07(t,3h).
[0351]
lcms m/z＝268.7[m/2+1]
+
。
[0352]
实施例2：
[0353]
1-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)乙酮二三氟乙酸盐(化合物2)
[0354]
1-[2-[6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl]-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-2-(4-hydroxy-4-methyl-1-piperidyl)ethanone ditrifluoroacetate
[0355][0356]
第一步：2-(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)乙酸叔丁酯(2b)
[0357]
tert-butyl 2-(4-hydroxy-4-methyl-1-piperidyl)acetate
[0358][0359]
将4-甲基-4-羟基哌啶(2a)(0.50g,4.3mmol)溶于10ml四氢呋喃中，室温下加入碳酸钾(1.2g,8.7mmol)，然后滴加溴乙酸叔丁酯(0.85g,4.3mmol)，室温反应过夜。向反应液中加入50ml水，水相用乙酸乙酯萃取(30ml)，有机相用水洗涤(20ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1-0:1)，得到2-(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)乙酸叔丁酯(2b)(0.44g，产率：44％)。
[0360]
lcms m/z＝230.3[m+1]
+
。
[0361]
第二步：2-(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)乙酸三氟乙酸盐(2c)
[0362]
2-(4-hydroxy-4-methyl-1-piperidyl)acetic acid trifluoroacetate
[0363][0364]
将2-(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)乙酸叔丁酯(2b)(0.44g,1.6mmol)溶于2ml二氯甲烷中，室温下加入2ml三氟乙酸，室温反应过夜。反应液直接浓缩，得到2-(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)乙酸三氟乙酸盐(2c)(0.55g，产率：>99％)。
[0365]
lcms m/z＝174.3[m+1]
+
。
[0366]
第三步：1-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)乙酮二三氟乙酸盐(化合物2)
[0367]
1-[2-[6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl]-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-2-(4-hydroxy-4-methyl-1-piperidyl)ethanone ditrifluoroacetate
[0368][0369]
将2-(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)乙酸三氟乙酸盐(2c)(0.031g,0.108mmol)溶于3mldmf中，室温下依次加入5-乙基-2-氟-4-(4-氟-3-(4,5,6,7-四氢-3h-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1h-吲唑-6-基)苯酚(中间体1)(0.050g,0.107mmol)(中间体1的合成见专利wo2018204238a1)、二异丙基乙胺(0.056g,0.428mmol)和hatu(0.049g,0.128mmol)，室温反应过夜，向反应体系里加入氢氧化锂一水合物(0.027g,0.642mmol)搅拌1小时。向反应液中加入20ml水，用2n盐酸溶液调ph至8-9，浓缩，残留物过pre-hplc(仪器及制备柱：采用glison gx-281制备液相，制备柱型号是sunfire c18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％tfa)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到1-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-(4-羟基-4-甲基-1-哌啶基)乙酮二三氟乙酸盐(化合物2)(0.015g，产率：18％)。
[0370]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.39(s,1h),7.06
–
6.88(m,3h),4.92
–
4.61(m,2h),4.43(d,2h),4.10
–
3.80(m,2h),3.56
–
3.35(m,4h),3.08
–
2.90(m,2h),2.54(q,2h),1.98(t,2h),1.82(d,2h),1.32(s,3h),1.07(t,3h).
[0371]
lcms m/z＝276.2[m/2+1]
+
。
[0372]
实施例3：
[0373]
1-[2-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基]哌啶-4-甲酸二三氟乙酸盐(化合物3)
[0374]
1-[2-[2-[6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl]-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-2-oxo-ethyl]piperidine-4-carboxylic acid ditrifluoroacetate
[0375][0376]
第一步：1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌啶-4-甲酸甲酯(3b)
[0377]
methyl 1-(2-tert-butoxy-2-oxo-ethyl)piperidine-4-carboxylate
[0378][0379]
将4-哌啶甲酸甲酯(3a)(0.40g,2.8mmol)溶于10ml四氢呋喃中，室温下加入碳酸钾(0.77g,5.6mmol)，然后滴加溴乙酸叔丁酯(0.54g,2.8mmol)，室温反应过夜。向反应液中加入50ml水，水相用30ml乙酸乙酯萃取，有机相用水洗涤(20ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:1-0:1)，得到1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌啶-4-甲酸甲酯(3b)(0.40g，产率：56％)。
[0380]
lcms m/z＝258.3[m+1]
+
[0381]
第二步：2-(4-甲氧基羰基-1-哌啶基)乙酸三氟乙酸盐(3c)
[0382]
2-(4-methoxycarbonyl-1-piperidyl)acetic acid trifluoroacetate
[0383][0384]
将1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌啶-4-甲酸甲酯(3b)(0.40g,1.6mmol)溶于2ml二氯甲烷中，室温下加入2ml三氟乙酸，室温反应过夜。反应液直接浓缩，得到2-(4-甲氧基羰基-1-哌啶基)乙酸三氟乙酸盐(3c)(0.49g，产率：>99％)。
[0385]
第三步：1-[2-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基]哌啶-4-甲酸二三氟乙酸盐(化合物3)
[0386]
1-[2-[2-[6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl]-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-2-oxo-ethyl]piperidine-4-carboxylic acid ditrifluoroacetate
[0387][0388]
将2-(4-甲氧基羰基-1-哌啶基)乙酸三氟乙酸盐(3c)(0.034g,0.108mmol)溶于3mldmf中，室温下依次加入5-乙基-2-氟-4-(4-氟-3-(4,5,6,7-四氢-3h-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1h-吲唑-6-基)苯酚(中间体1)(0.050g,0.127mmol)(中间体1的合成见专利wo2018204238a1)、二异丙基乙胺(0.056g,0.434mmol)和hatu(0.049g,0.129mmol)，室温反应过夜，然后加入氢氧化锂一水合物(0.027g,0.642mmol)搅拌1小时。向反应液中加入20ml水，用2n盐酸溶液调ph至4-5，浓缩，残留物过pre-hplc(仪器及制备柱：采用glison gx-281制备液相，制备柱型号是sunfire c18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％tfa)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到1-[2-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基]哌啶-4-甲酸二三氟乙酸盐(化合物3)(0.010g，产率：12％)。
[0389]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.41
–
7.35(m,1h),7.06
–
6.88(m,3h),4.90
–
4.66(m,2h),4.48
–
4.37(m,2h),4.12
–
3.82(m,2h),3.81
–
3.50,(m,2h),3.30
–
3.09(m,2h),3.08
–
2.88(m,2h),2.80
–
2.61(m,1h),2.54(q,2h),2.32
–
1.94(m,4h),1.07(t,3h).
[0390]
lcms m/z＝283.2[m/2+1]
+
。
[0391]
实施例4：
[0392]
(2s)-1-[2-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基]吡咯-2-甲酸二三氟乙酸盐(化合物4)
[0393]
(2s)-1-[2-[2-[6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl]-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-2-oxo-ethyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid ditrifluoroacetate
[0394]
[0395]
第一步：(2s)-吡咯-2-甲酸甲酯盐酸盐(4b)
[0396]
methyl(2s)-pyrrolidine-2-carboxylate hydrochloride
[0397][0398]
将l-脯氨酸(4a)(1.0g,8.7mmol)溶于10ml甲醇中，室温下加入氯化亚砜(2.06g,17.3mmol)，然后升温65度反应2小时，然后室温过夜。将反应液直接浓缩，得到(2s)-吡咯-2-甲酸甲酯盐酸盐(4b)(1.43g，产率：>99％)。
[0399]
lcms m/z＝130.2[m+1]
+
。
[0400]
第二步：(2s)-1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)吡咯-2-甲酸甲酯(4c)
[0401]
methyl(2s)-1-(2-tert-butoxy-2-oxo-ethyl)pyrrolidine-2-carboxylate
[0402][0403]
将(2s)-吡咯-2-甲酸甲酯盐酸盐(4b)(0.46g,2.8mmol)溶于10ml四氢呋喃中，室温下加入碳酸钾(0.77g,5.6mmol)，然后滴加溴乙酸叔丁酯(0.54g,2.8mmol)，室温反应过夜。向反应液中加入50ml水，水相用乙酸乙酯萃取(30ml)，有机相用水洗涤(20ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:100-1:0)，得到(2s)-1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)吡咯-2-甲酸甲酯(4c)(0.34g，产率：50％)。
[0404]
lcms m/z＝244.2[m+1]
+
。
[0405]
第三步：2-[(2s)-2-甲氧基羰基吡咯-1-基]乙酸三氟乙酸盐(4d)
[0406]
2-[(2s)-2-methoxycarbonylpyrrolidin-1-yl]acetic acid trifluoroacetate
[0407][0408]
将(2s)-1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)吡咯-2-甲酸甲酯(4c)(0.34g,1.4mmol)溶于2ml二氯甲烷中，室温下加入2ml三氟乙酸，室温反应过夜。将反应液直接浓缩，得到2-[(2s)-2-甲氧基羰基吡咯-1-基]乙酸三氟乙酸盐(4d)(0.26g，产率：>99％)。
[0409]
lcms m/z＝188.2[m+1]
+
。
[0410]
第四步：(2s)-1-[2-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基]吡咯-2-甲酸二三氟乙酸盐(化合物4)
[0411]
(2s)-1-[2-[2-[6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl]-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-2-oxo-ethyl]pyrrolidine-2-carboxylic acid ditrifluoroacetate
[0412][0413]
将2-[(2s)-2-甲氧基羰基吡咯-1-基]乙酸三氟乙酸盐(4d)(0.02g,0.066mmol)溶于3mldmf中，室温下依次加入5-乙基-2-氟-4-(4-氟-3-(4,5,6,7-四氢-3h-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1h-吲唑-6-基)苯酚(中间体1)(0.050g,0.107mmol)(中间体1的合成见专利wo2018204238a1)、二异丙基乙胺(0.056g,0.428mmol)和hatu(0.049g,0.128mmol)，室温反应过夜，然后加入氢氧化锂一水合物(0.027g,0.642mmol)搅拌1小时。向反应液中加入20ml水，用2n的盐酸溶液调ph至4-5，浓缩，残留物过pre-hplc(仪器及制备柱：采用glison gx-281制备液相，制备柱型号是sunfire c18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％tfa)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到(2s)-1-[2-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基]吡咯-2-甲酸二三氟乙酸盐(化合物4)(0.016g，产率：31％)。
[0414]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.38(d,1h),7.07
–
6.84(m,3h),4.90
–
4.39(m,6h),4.19
–
3.81(m,3h),3.40(s,1h),3.10
–
2.90(m,2h),2.66
–
2.54(m,2h),2.34
–
2.02(m,3h),1.12
–
0.96(m,3h).
[0415]
lcms m/z＝551.2[m+1]
+
。
[0416]
实施例5：
[0417]
2-[4-[2-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基]哌嗪-1-基]乙酸二三氟乙酸盐(化合物5)
[0418]
2-[4-[2-[2-[6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl]-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-2-oxo-ethyl]piperazin-1-yl]acetic acid ditrifluoroacetate
[0419][0420]
第一步：2-[4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌嗪-1-基]乙酸苄酯(5b)
[0421]
benzyl 2-[4-(2-tert-butoxy-2-oxo-ethyl)piperazin-1-yl]acetate
[0422][0423]
将2-(哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(5a)(0.56g,2.8mmol)溶于10ml四氢呋喃中，室温下加入碳酸钾(0.77g,5.6mmol)，然后滴加溴乙酸苄酯(0.64g,2.8mmol)，室温反应过夜。向反应液中加入50ml水，水相用乙酸乙酯萃取(30ml)，有机相用水洗涤(20ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:1-50:1)，得到2-[4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌嗪-1-基]乙酸苄酯(5b)(0.48g，产率：50％)。
[0424]
lcms m/z＝349.3[m+1]
+
。
[0425]
第二步：2-[4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌嗪-1-基]乙酸(5c)
[0426]
2-[4-(2-tert-butoxy-2-oxo-ethyl)piperazin-1-yl]acetic acid
[0427][0428]
将2-[4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌嗪-1-基]乙酸苄酯(5b)(0.48g,1.3mmol)溶于10ml甲醇，室温下加入10％钯碳(0.4g)，氢气球氛围下反应2小时。将反应液过滤，浓缩，得到2-[4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌嗪-1-基]乙酸(5c)(0.35g，产率：>99％)。
[0429]
lcms m/z＝259.2[m+1]
+
。
[0430]
第三步：2-[4-[2-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基]哌嗪-1-基]乙酸二三氟乙酸盐(化合物5)
[0431]
2-[4-[2-[2-[6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl]-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-2-oxo-ethyl]piperazin-1-yl]acetic acid ditrifluoroacetate
[0432][0433]
将2-[4-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌嗪-1-基]乙酸(5c)(0.027g,0.107mmol)溶于3mldmf中，室温下依次加入5-乙基-2-氟-4-(4-氟-3-(4,5,6,7-四氢-3h-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1h-吲唑-6-基)苯酚(中间体1)(0.050g,0.107mmol)(中间体1的合成见专利wo2018204238a1)、二异丙基乙胺(0.056g,0.428mmol)和hatu(0.049g,0.128mmol)，室温反应过夜，然后加入氢氧化锂一水合物(0.027g,0.642mmol)搅拌1小时。向反应液中加入20ml水，用2n盐酸溶液调ph至4-5，再用二氯甲烷/甲醇(v/v)＝4:1的混合溶剂萃取(20ml
×
2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相，粗品再溶于10ml二氯甲烷/三氟乙酸(v/v)＝5:2的混合溶剂，室温反应过夜，浓缩，残留物过pre-hplc(仪器及制备柱：采用glison gx-281制备液相，制备柱型号是sunfire c18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm)。制备方法：粗品
用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％tfa)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到2-[4-[2-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基]哌嗪-1-基]乙酸二三氟乙酸盐(化合物5)(0.017g，产率：20％)。
[0434]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.39(s,1h),7.07
–
6.84(m,3h),4.90
–
4.75(m,2h),4.26
–
3.87(m,4h),3.74(s,2h),3.37
–
3.31(m,4h),3.27(s,4h),3.10
–
2.86(m,2h),2.54(q,2h),1.07(t,3h).
[0435]
lcms m/z＝580.3[m+1]
+
。
[0436]
实施例6：
[0437]
1-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-[4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基]乙酮二三氟乙酸盐(化合物6)
[0438]
1-[2-[6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl]-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-2-[4-(2-hydroxyacetyl)piperazin-1-yl]ethanone ditrifluoroacetate
[0439][0440]
第一步：2-[4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基]乙酸叔丁酯(6b)
[0441]
tert-butyl 2-[4-(2-hydroxyacetyl)piperazin-1-yl]acetate
[0442][0443]
将2-(哌啶-1-基)乙酸叔丁酯(6a)(0.2g,1.5mmol)溶于5mldmf，室温下依次加入羟基乙酸(0.11g,1.5mmol)、hatu(1.14g,3.0mmol)和dipea(0.38g,3.0mmol)，室温反应过夜。向反应液中加入50ml水，水相用乙酸乙酯萃取(30ml)，有机相用水洗涤(20ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:1-50:1)，得到2-[4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基]乙酸叔丁酯(6b)(0.19g，产率：50％)。
[0444]
lcms m/z＝259.2[m+1]
+
。
[0445]
第二步：2-[4-(2-羟基乙酰基)哌嗪-1-基]乙酸三氟乙酸盐(6c)
[0446]
2-[4-(2-hydroxyacetyl)piperazin-1-yl]acetic acid trifluoroacetate
carboxamide ditrifluoroacetate
[0471][0472]
将2-(4-氨基甲酰基哌嗪-1-基)乙酸三氟乙酸盐(7c)(0.02g,0.66mmol)溶于3mldmf中，室温下依次加入5-乙基-2-氟-4-(4-氟-3-(4,5,6,7-四氢-3h-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1h-吲唑-6-基)苯酚(中间体1)(0.050g,0.107mmol)(中间体1的合成见专利wo2018204238a1)、二异丙基乙胺(0.056g,0.428mmol)和hatu(0.049g,0.128mmol)，室温反应过夜，然后加入氢氧化锂一水合物(0.027g,0.642mmol)搅拌1小时。向反应液中加入20ml水，用2n盐酸溶液调ph至4-5，浓缩，残留物过pre-hplc(仪器及制备柱：采用glison gx-281制备液相，制备柱型号是sunfire c18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％tfa)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到4-[2-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基]哌嗪-1-甲酰胺二三氟乙酸盐(化合物7)(0.012g，产率：23％)。
[0473]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.40(s,1h),7.10
–
6.83(m,3h),4.80
–
4.65(m,2h),4.55
–
4.35(m,2h),4.21
–
3.66(m,6h),3.41(s,4h),3.10
–
2.80(m,2h),2.54(q,2h),1.07(t,3h).
[0474]
lcms m/z＝565.2[m+1]
+
。
[0475]
实施例8：
[0476]
2-[1-[2-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基]氮杂环丁-3-基]乙酸二三氟乙酸盐(化合物8)
[0477]
2-[1-[2-[2-[6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl]-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-2-oxo-ethyl]azetidin-3-yl]acetic acid ditrifluoroacetate
indazol-3-yl]-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-2-oxo-ethyl]azetidin-3-yl]acetic acid ditrifluoroacetate
[0491][0492]
将2-[3-(2-甲氧基-2-氧代-乙基)氮杂环丁-1-基]乙酸三氟乙酸盐(8c)(0.02g,0.066mmol)溶于3mldmf，室温下依次加入5-乙基-2-氟-4-(4-氟-3-(4,5,6,7-四氢-3h-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1h-吲唑-6-基)苯酚(中间体1)(0.050g,0.107mmol)(中间体1的合成见专利wo2018204238a1)、二异丙基乙胺(0.056g,0.428mmol)和hatu(0.049g,0.128mmol)，室温反应过夜，然后加入氢氧化锂一水合物(0.027g,0.642mmol)搅拌1小时。向反应液中加入20ml水，用2n盐酸溶液调ph至4-5，浓缩，残留物过pre-hplc(仪器及制备柱：采用glison gx-281制备液相，制备柱型号是sunfire c18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％tfa)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到2-[1-[2-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基]氮杂环丁-3-基]乙酸二三氟乙酸盐(化合物8)(0.016g，产率：31％)。
[0493]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.40(s,1h),7.13
–
6.80(m,3h),4.87
–
4.68(m,3h),4.60
–
3.80(m,7h),3.33
–
3.20(m,1h),3.19
–
2.99(m,2h),2.97
–
2.68(m,2h),2.58
–
2.50(m,2h),1.07(t,3h).
[0494]
lcms m/z＝551.2[m+1]
+
。
[0495]
实施例9：
[0496]
1-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-(3-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酮二三氟乙酸盐(化合物9)
[0497]
1-[2-[6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl]-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-2-(3-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)ethanone ditrifluoroacetate
[0498][0499]
第一步：2-(3-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酸叔丁酯(9b)
[0500]
tert-butyl 2-(3-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)acetate
[0501][0502]
将1-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚烷半草酸盐(9a)(0.57g,2.0mmol)溶于5mldmf中，室温下加入碳酸钾(1.1g,8.0mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.39g,2.0mmol)，室温反应4小时。将反应液过滤，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:1-20:1)，得到2-(3-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酸叔丁酯(9b)(0.19g，产率：45％)。
[0503]
lcms m/z＝214.2[m+1]
+
。
[0504]
第二步：2-(3-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酸三氟乙酸盐(9c)
[0505]
2-(3-oxa-6-azaspiro[3.3]heptan-6-yl)acetic acid trifluoroacetate
[0506][0507]
将2-(3-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酸叔丁酯(9b)(0.024g,0.11mmol)溶于10ml二氯甲烷和2ml三氟乙酸中，室温反应过夜。将反应液浓缩，得到2-(3-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酸三氟乙酸盐(9c)(0.018，产率：>99％)。
[0508]
lcms m/z＝158.2[m+1]
+
。
[0509]
第三步：1-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-(3-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酮二三氟乙酸盐(化合物9)
[0510]
1-[2-[6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl]-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-2-(3-oxa-6-azaspiro[3.3]
heptan-6-yl)ethanone ditrifluoroacetate
[0511][0512]
将2-(3-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酸三氟乙酸盐(9c)(0.018g,0.066mmol)溶于2mldmf中，室温下依次加入5-乙基-2-氟-4-(4-氟-3-(4,5,6,7-四氢-3h-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1h-吲唑-6-基)苯酚(中间体1)(0.050g,0.107mmol)(中间体1的合成见专利wo2018204238a1)、hatu(0.088g,0.23mmol)和dipea(0.059g,0.46mmol)，室温反应过夜，然后加入氢氧化锂一水合物(0.019g,0.46mmol)于65度搅拌1小时。将反应液倒入50ml水中，用1n盐酸调ph为8，再用二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1混合溶剂萃取(50ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物过pre-hplc(仪器及制备柱：采用glison gx-281制备液相，制备柱型号是sunfire c18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％tfa)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到1-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-(3-氧杂-6-氮杂螺[3.3]庚-6-基)乙酮二三氟乙酸盐(化合物9)(0.021g，产率：42％)。
[0513]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.39(s,1h),7.08
–
6.87(m,3h),4.85
–
4.48(m,10h),4.15
–
3.75(m,2h),3.15
–
2.85(m,4h),2.54(q,2h),1.07(t,3h).
[0514]
lcms m/z＝535.3[m+1]
+
。
[0515]
实施例10：
[0516]
1-[2-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基]氮杂环丁-3-甲酸二三氟乙酸盐(化合物10)
[0517]
1-[2-[2-[6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl]-1,4,6,7-tetrahyd-roimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-2-oxo-ethyl]azetidine-3-carboxylic acid ditrifluoroacetate
[0518][0519]
第一步：1-(2-苄氧基-2-氧代-乙基)氮杂环丁-3-甲酸叔丁酯(10b)
[0520]
tert-butyl 1-(2-benzyloxy-2-oxo-ethyl)azetidine-3-carboxylate
[0521][0522]
将氮杂环丁-3-甲酸叔丁酯盐酸盐(10a)(0.54g,2.8mmol)溶于10ml四氢呋喃中，室温下加入碳酸钾(0.77g,5.6mmol)，然后滴加溴乙酸苄酯(0.64g,2.8mmol)，室温反应过夜。向反应液中加入50ml水，水相用乙酸乙酯萃取(30ml)，有机相用水洗涤(20ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:0-1:1)，得到1-(2-苄氧基-2-氧代-乙基)氮杂环丁-3-甲酸叔丁酯(10b)(0.42g，产率：50％)。
[0523]
lcms m/z＝306.2[m+1]
+
。
[0524]
第二步：2-(3-叔丁氧基羰基氮杂环丁-1-基)乙酸(10c)
[0525]
2-(3-tert-butoxycarbonylazetidin-1-yl)acetic acid
[0526][0527]
将1-(2-苄氧基-2-氧代-乙基)氮杂环丁-3-甲酸叔丁酯(10b)(0.42g,1.3mmol)溶于10ml甲醇，室温下加入0.4克10％钯碳，氢气气球氛围下反应2小时。将反应液过滤，浓缩滤液，得到2-(3-叔丁氧基羰基氮杂环丁-1-基)乙酸(10c)(0.29g，产率：>99％)。
[0528]
lcms m/z＝216.2[m+1]
+
。
[0529]
第三步：1-[2-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基]氮杂环丁-3-甲酸二三氟乙酸盐(化合物10)
[0530]
1-[2-[2-[6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl]-1,4,6,7-tetrahyd-roimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-2-oxo-ethyl]azetidine-3-carboxylic acid ditrifluoroacetate
[0531][0532]
将2-(3-叔丁氧基羰基氮杂环丁-1-基)乙酸(10c)(0.023g,0.107mmol)溶于3mldmf中，室温下依次加入5-乙基-2-氟-4-(4-氟-3-(4,5,6,7-四氢-3h-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1h-吲唑-6-基)苯酚(中间体1)(0.050g,0.107mmol)(中间体1的合成见专利wo2018204238a1)、二异丙基乙二胺(0.056g,0.428mmol)和hatu(0.049g,0.128mmol)，室温反应过夜，然后加入氢氧化锂一水合物(0.027g,0.642mmol)搅拌1小时。向反应液中加入20ml水，用2n盐酸溶液调ph至4-5，再用二氯甲烷/甲醇(v/v)＝4:1的混合溶剂萃取(20ml
×
2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相，粗品再溶于10ml二氯甲烷/三氟乙酸(v/v)＝5:2的混合溶剂，室温反应过夜，浓缩，残留物过pre-hplc(仪器及制备柱：采用glison gx-281制备液相，制备柱型号是sunfire c18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％tfa)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到1-[2-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基]氮杂环丁-3-甲酸二三氟乙酸盐(化合物10)(0.016g，产率：20％)。
[0533]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.39(s,1h),7.07
–
6.87(m,3h),4.78
–
4.62(m,2h),4.62
–
4.52(m,2h),4.52
–
4.32(m,4h),4.09
–
3.74(m,3h),3.10
–
2.80(m,2h),2.54(q,2h),1.07(t,3h).
[0534]
lcms m/z＝537.2[m+1]
+
。
[0535]
实施例11：
[0536]
1-[2-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基]吡咯-3-甲酸二三氟乙酸盐(化合物11)
[0537]
1-[2-[2-[6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl]-1,4,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-2-oxo-ethyl]pyrrolidine-3-carboxylic acid ditrifluoroacetate
[0538][0539]
第一步：1-(2-苄氧基-2-氧代-乙基)吡咯-3-甲酸叔丁酯(11b)
[0540]
tert-butyl 1-(2-benzyloxy-2-oxo-ethyl)pyrrolidine-3-carboxylate
[0541][0542]
将吡咯-3-甲酸叔丁酯(11a)(0.47g,2.8mmol)溶于10ml四氢呋喃中，室温下加入碳酸钾(0.77g,5.6mmol)，然后滴加溴乙酸苄酯(0.64g,2.8mmol)，室温反应过夜。向反应液中加入50ml水，水相用乙酸乙酯萃取(30ml)，有机相用水洗涤(20ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(石油醚/乙酸乙酯(v/v)＝100:0-1:1)，得到1-(2-苄氧基-2-氧代-乙基)吡咯-3-甲酸叔丁酯(11b)(0.44g，产率：50％)。
[0543]
lcms m/z＝320.3[m+1]
+
。
[0544]
第二步：2-(3-叔丁氧基羰基吡咯-1-基)乙酸(11c)
[0545]
2-(3-tert-butoxycarbonylpyrrolidin-1-yl)acetic acid
[0546][0547]
将1-(2-苄氧基-2-氧代-乙基)吡咯-3-甲酸叔丁酯(11b)(0.44g,1.3mmol)溶于10ml甲醇，室温下加入0.4克10％钯碳，氢气气球氛围下反应2小时。将反应液过滤，浓缩滤液，得到2-(3-叔丁氧基羰基吡咯-1-基)乙酸(11c)(0.31g，产率：>99％)。
[0548]
lcms m/z＝230.3[m+1]
+
。
[0549]
第三步：1-[2-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-1,4,6,
7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基]吡咯-3-甲酸二三氟乙酸盐(化合物11)
[0550]
1-[2-[2-[6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl]-1,4,6,7-tetrahydro-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-2-oxo-ethyl]pyrrolidine-3-carboxylic acid ditrifluoroacetate
[0551][0552]
将2-(3-叔丁氧基羰基吡咯-1-基)乙酸(11c)(0.024g,0.107mmol)溶于3mldmf中，室温下依次加入5-乙基-2-氟-4-(4-氟-3-(4,5,6,7-四氢-3h-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1h-吲唑-6-基)苯酚(中间体1)(0.050g,0.107mmol)(中间体1的合成见专利wo2018204238a1)、二异丙基乙二胺(0.056g,0.428mmol)和hatu(0.049g,0.128mmol)，室温反应过夜，然后加入氢氧化锂一水合物(0.027g,0.642mmol)搅拌1小时。向反应液中加入20ml水，用2n盐酸溶液调ph至4-5，再用二氯甲烷/甲醇(v/v)＝4:1的混合溶剂萃取(20ml
×
2)，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤，浓缩有机相，粗品再溶于10ml二氯甲烷/三氟乙酸(v/v)＝5:2的混合溶剂，室温反应过夜，浓缩，残留物过pre-hplc(仪器及制备柱：采用glison gx-281制备液相，制备柱型号是sunfire c18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％tfa)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到1-[2-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基]吡咯-3-甲酸二三氟乙酸盐(化合物11)(0.016g，产率：20％)。
[0553]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.42
–
7.34(m,1h),7.04
–
6.88(m,3h),4.80
–
4.50(m,4h),4.13
–
3.39(m,7h),3.15
–
2.85(m,2h),2.63
–
2.28(m,4h),1.07(t,3h).
[0554]
lcms m/z＝551.2[m+1]
+
。
[0555]
实施例12：
[0556]
2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]乙酮二三氟乙酸盐(化合物12)
[0557]
2-(4-acetylpiperazin-1-yl)-1-[2-[6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl]-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]ethanone ditrifluoroacetate
[0558][0559]
第一步：2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(12b)
[0560]
tert-butyl 2-(4-acetylpiperazin-1-yl)acetate
[0561][0562]
将1-(哌嗪-1-基)乙酮(12a)(0.25g,2.0mmol)溶于5mldmf中，室温下加入碳酸钾(1.1g,8.0mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.39g,2.0mmol)，室温反应4小时。将反应液过滤，浓缩滤液，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:1-20:1)，得到2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(12b)(0.33g，产率：70％)。
[0563]
lcms m/z＝243.3[m+1]
+
。
[0564]
第二步：2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙酸三氟乙酸盐(12c)
[0565]
2-(4-acetylpiperazin-1-yl)acetic acid trifluoroacetate
[0566][0567]
将2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(12b)(0.024g,0.11mmol)溶于10ml二氯甲烷和2ml三氟乙酸中，室温反应过夜。浓缩反应液得到2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙酸三氟乙酸盐(12c)(0.018g，产率：>99％)。
[0568]
lcms m/z＝187.2[m+1]
+
。
[0569]
第三步：2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]乙酮二三氟乙酸盐(化合物12)
[0570]
2-(4-acetylpiperazin-1-yl)-1-[2-[6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl]-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]ethanone ditrifluoroacetate
[0571][0572]
将2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)乙酸三氟乙酸盐(12c)(0.020g,0.067mmol)溶于2mldmf中，室温下依次加入5-乙基-2-氟-4-(4-氟-3-(4,5,6,7-四氢-3h-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1h-吲唑-6-基)苯酚(中间体1)(0.050g,0.107mmol)(中间体1的合成见专利wo2018204238a1)、hatu(0.088g,0.23mmol)和dipea(0.059g,0.46mmol)，室温反应过夜，然后加入氢氧化锂一水合物(0.019g,0.46mmol)于65度加热反应一小时。将反应液倒入50ml水中，用1n盐酸调ph至8，再用二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1混合溶剂萃取(50ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，浓缩，残留物过pre-hplc(仪器及制备柱：采用glison gx-281制备液相，制备柱型号是sunfire c18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％tfa)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到2-(4-乙酰基哌嗪-1-基)-1-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]乙酮二三氟乙酸盐(化合物12)(0.036g，产率：68％)。
[0573]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.40(s,1h),7.09
–
6.85(m,3h),4.92
–
4.66(m,2h),4.53
–
4.33(m,2h),4.18
–
3.70(m,6h),3.54
–
3.32(m,4h),3.13
–
2.87(m,2h),2.54(q,2h),2.16(s,3h),1.08(t,3h).
[0574]
lcms m/z＝564.3[m+1]
+
。
[0575]
实施例13：
[0576]
1-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙酮(化合物13)
[0577]
1-[2-[6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl]-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-2-(6-oxa-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl)ethanone
[0578][0579]
第一步：2-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙酸苄酯(13b)
[0580]
benzyl 2-(6-oxa-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl)acetate
[0581][0582]
将2-氧代-6-氮杂螺[3.3]庚烷(13a)(1.0g,10.1mmol)溶于30ml thf中，室温下加入碳酸钾(5.5g，39.8mmol)和溴乙酸苄酯(2.3g,10.0mmol)，室温反应12h。将反应液过滤，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:1-20:1)，得到2-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙酸苄酯(13b)(1.42g，产率：57％)。
[0583]
lcms m/z＝248.2[m+1]
+
[0584]
第二步：2-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙酸(13c)
[0585]
2-(6-oxa-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl)acetic acid
[0586][0587]
将2-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙酸苄酯(13b)(1.0g,4.0mmol)溶于20ml乙酸乙酯和5ml甲醇中，加入1ml dipea和0.5g 10％钯碳，在氢气球氛围下反应3小时。将反
应液过滤，滤液减压浓缩，得到粗品2-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙酸(13c)(0.6g)。
[0588]1h nmr(400mhz,cd3od)δ4.79(s,4h),4.34(s,4h),3.70(s,2h).
[0589]
lcms m/z＝158.2[m+1]
+
[0590]
第三步：1-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙酮(化合物13)
[0591]
1-[2-[6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl]-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-2-(6-oxa-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl)ethanone
[0592][0593]
将上述粗品2-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙酸(13c)(0.6g)溶于20ml二氯甲烷中，再依次加入n-羟基丁二酰亚胺(0.52g,4.5mmol)、dipea(0.98g,7.6mmol)和dcc(1.2g,5.8mmol)，室温反应16h。将反应液过滤，减压浓缩滤液，得到粗品。向该粗品中加入10ml dmf，再加入5-乙基-2-氟-4-(4-氟-3-(4,5,6,7-四氢-3h-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1h-吲唑-6-基)苯酚(中间体1)的盐酸盐(0.89g)和dipea(0.98g,7.6mmol)，室温反应16h。将反应液过pre-hplc(仪器及制备柱：采用glison gx-281制备液相，制备柱型号是sunfire c18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm。制备方法：粗品用甲醇溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/氨水(0.05％)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱50％，洗脱时间15min)，得到1-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙酮(化合物13)(0.102g，从化合物13b算两步总收率：5％)。
[0594]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.23(s,1h),6.95(d,1h),6.89(d,1h),6.85
–
6.79(m,1h),4.78
–
4.71(m,4h),4.66(s,1h),4.55(s,1h),3.93(t,1h),3.78(t,1h),3.63
–
3.51(m,6h),2.88
–
2.82(m,1h),2.78(t,1h),2.54(q,2h),1.07(t,3h).
[0595]
lcms m/z＝535.2[m+1]
+
[0596]
实施例13-1：
[0597]
1-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢咪唑[4,5-c]吡啶-5-基]-2-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙酮的l-酒石酸盐(化合物13-1)
[0598]
1-[2-[6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl]-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-2-(6-oxa-2-azaspiro[3.3]heptan-2-yl)ethanone l-tartrate
[0599][0600]
将1-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙酮(化合物13)(0.04g,0.075mmol)和l-酒石酸(0.0114g,0.076mmol)溶于1ml四氢呋喃/水(v/v＝1:1)混合溶剂中，室温搅拌1h。再向该反应液中逐滴加入50ml乙腈，继续搅拌1h，静置10min，过滤，将滤饼干燥，得到1-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢咪唑[4,5-c]吡啶-5-基]-2-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.3]庚-2-基)乙酮的l-酒石酸盐(化合物13-1)(0.05g，产率：97％)。
[0601]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.58(s,1h),12.39(s,1h),7.23(s,1h),7.05(d,1h),6.92(d,1h),6.86
–
6.80(m,1h),4.70
–
4.57(m,4h),4.54
–
4.42(m,2h),4.09(s,2h),3.90
–
3.63(m,8h),2.79
–
2.62(m,2h),2.55
–
2.45(m,2h),1.03(t,3h).
[0602]
lcms m/z＝535.3[m+1]
+
[0603]
实施例14：
[0604]
2-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪-4-基)-1-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]乙酮(化合物14)
[0605]
2-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-1-[2-[6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl]-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]ethanone
[0606][0607]
第一步：2-(1,1-二氧-1,4-噻嗪-4-基)乙酸叔丁酯(14b)
[0608]
tert-butyl 2-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)acetate
[0609][0610]
将硫代吗啉1,1-二氧化物(14a)(0.45g,3.30mmol)溶于10ml四氢呋喃中，室温下加入碳酸钾(0.92g,6.7mmol)，然后滴加溴乙酸叔丁酯(0.65g,3.3mmol)，室温反应20h。向反应液中加入50ml水，水相用乙酸乙酯萃取(30ml)，有机相用水洗涤(20ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝1:100-1:0)，得到2-(1,1-二氧-1,4-噻嗪-4-基)乙酸叔丁酯(14b)(0.50g，产率：61％)。
[0611]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ3.30(s,2h),3.22
–
3.16(m,4h),3.16
–
3.08(m,4h),1.48(s,9h).
[0612]
lcms m/z＝250.3[m+1]
+
[0613]
第二步：2-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪-4-基)乙酸(14c)的三氟乙酸盐
[0614]
2-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)acetic acid trifluoroacetate
[0615][0616]
将2-(1,1-二氧-1,4-噻嗪-4-基)乙酸叔丁酯(14b)(0.50g,2.0mmol)溶于2ml二氯甲烷中，室温下加入2ml三氟乙酸，室温反应16h。将反应液减压浓缩，得到粗品2-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪-4-基)乙酸(14c)的三氟乙酸盐(0.62g)。
[0617]
lcms m/z＝194.3[m+1]
+
[0618]
第三步：2-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪-4-基)-1-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]乙酮(化合物14)
[0619]
2-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-1-[2-[6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl]-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]ethanone
[0620][0621]
将上述粗品2-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪-4-基)乙酸(14c)的三氟乙酸盐(0.62g)溶于20ml dmf中，室温下加入5-乙基-2-氟-4-(4-氟-3-(4,5,6,7-四氢-3h-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1h-吲唑-6-基)苯酚(中间体1)的盐酸盐(0.41g)、二异丙基乙基胺(0.34g,2.6mmol)和hatu(0.6g,1.6mmol)，室温反应20h，然后加入氢氧化锂一水合物(0.27g,6.4mmol)于65℃搅拌1h。将反应液冷却到室温，用2n盐酸溶液调ph至4，减压浓缩，残留物过pre-hplc(仪器及制备柱：采用glison gx-281制备液相，制备柱型号是sunfire c18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％tfa)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到2-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪-4-基)-1-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]乙酮(化合物14)的三氟乙酸盐(化合物14ˊ)(248mg)。
[0622]
化合物14ˊ的核磁数据：
[0623]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.40(s,1h),7.04(d,1h),6.97(d,1h),6.92(d,1h),5.00
–
4.70(m,2h),4.10
–
3.80(m,4h),3.41
–
3.20(m,8h),3.09
–
2.88(m,2h),2.55(q,2h),1.08(t,3h).
[0624]
将上述2-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪-4-基)-1-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]乙酮(化合物14)的三氟乙酸盐(化合物14ˊ)(248mg)用饱和碳酸氢钠溶液调ph至9，用50ml甲醇和二氯甲烷(v/v)＝1:10的混合溶剂萃取三次，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，得到2-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪-4-基)-1-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]乙酮(化合物14)(0.12g，从化合物14b算两步总收率：11％)。
[0625]
化合物14的核磁数据：
[0626]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.23(s,1h),6.95(d,1h),6.89(d,1h),6.82(d,1h),4.74(s,1h),4.70(s,1h),3.98(t,1h),3.92(t,1h),3.64
–
3.52(m,2h),3.21
–
3.02(m,8h),2.94
–
2.87(m,1h),2.84
–
2.77(m,1h),2.54(q,2h),1.07(t,3h).
[0627]
lcms m/z＝571.3[m+1]
+
[0628]
实施例14-1：
[0629]
2-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪-4-基)-1-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]乙酮的l-酒石酸盐(化合物14-1)
[0630]
2-(1,1-dioxo-1,4-thiazinan-4-yl)-1-[2-[6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl]-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]ethanone l-tartrate
[0631][0632]
将2-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪-4-基)-1-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]乙酮(化合物14)(0.060g,0.105mmol)和l-酒石酸(0.0158g,0.105mmol)溶于1ml四氢呋喃/水(v/v＝1:1)混合溶剂中，室温搅拌1h。再向该反应液中逐滴加入50ml乙腈，继续搅拌1h，静置10min，过滤，将滤饼干燥，得到2-(1,1-二氧代-1,4-噻嗪-4-基)-1-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]乙酮的l-酒石酸盐(化合物14-1)(0.046g，产率：61％)。
[0633]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.93
–
13.72(m,1h),9.94(s,1h),7.32
–
7.24(m,1h),7.06(d,1h),6.99
–
6.84(m,2h),4.67
–
4.50(m,2h),4.32(s,2h),3.88
–
3.75(m,2h),3.61(s,2h),3.16
–
3.04(m,8h),2.85
–
2.76(m,1h),2.72
–
2.63(m,1h),2.56
–
2.46(m,2h),1.03(t,3h).
[0634]
lcms m/z＝571.3[m+1]
+
[0635]
实施例15：
[0636]
1-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)乙酮(化合物15)
[0637]
1-[2-[6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl]-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-2-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)ethanone
四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)乙酮(化合物15)
[0651]
1-[2-[6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl]-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-2-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)ethanone
[0652][0653]
将上述粗品2-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)乙酸(15c)(0.24g)溶于20ml dmf中，再加入5-乙基-2-氟-4-(4-氟-3-(4,5,6,7-四氢-3h-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1h-吲唑-6-基)苯酚(中间体1)的盐酸盐(0.50g)、dipea(0.28g,2.17mmol)和hatu(0.49g,1.29mmol)，室温反应16h。将反应液过pre-hplc(仪器及制备柱：采用glison gx-281制备液相，制备柱型号是sunfire c18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm。制备方法：粗品用甲醇溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/氨水(0.05％)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱50％，洗脱时间15min)，得到1-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)乙酮(化合物15)(0.040g，从化合物15b算两步总收率：3％)。
[0654]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.23(s,1h),6.94(d,1h),6.89(d,1h),6.82(d,1h),4.78(s,1h),4.68(s,1h),4.46
–
4.34(m,4h),4.00
–
3.89(m,2h),3.30
–
3.26(m,2h),2.89(t,1h),2.79(t,1h),2.54(q,2h),2.49
–
2.34(m,4h),1.96
–
1.81(m,4h),1.07(t,3h).
[0655]
lcms m/z＝563.3[m+1]
+
[0656]
实施例15-1：
[0657]
1-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)乙酮的l-酒石酸盐(化合物15-1)
[0658]
1-[2-[6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl]-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-2-(2-oxa-7-azaspiro[3.5]nonan-7-yl)ethanone l-tartrate
[0659][0660]
将1-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)乙酮(化合物15)(0.020g,0.036mmol)和l-酒石酸(0.0054g,0.036mmol)溶于1ml四氢呋喃/水(v/v＝1:1)混合溶剂中，室温搅拌1h。再向该反应液中逐滴加入50ml乙腈，继续搅拌1h，静置10min，过滤，将滤饼干燥，得到1-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-(2-氧杂-7-氮杂螺[3.5]壬-7-基)乙酮的l-酒石酸盐(化合物15-1)(0.016g，产率：56％)。
[0661]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.59(brs,1h),7.23(s,1h),7.06(d,1h),6.93(d,1h),6.84(d,1h),4.61(s,1h),4.53(s,1h),4.34
–
4.24(m,4h),4.19(s,3h),3.87
–
3.78(m,2h),3.53
–
3.47(m,1h),3.44
–
3.38(m,1h),2.81
–
2.73(m,1h),2.70
–
2.62(m,1h),2.60
–
2.42(m,6h),1.96
–
1.70(m,4h),1.04(t,3h).
[0662]
lcms m/z＝563.3[m+1]
+
[0663]
实施例16：
[0664]
1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基)-3,4,6,7-四氢-5h-咪唑[4,5-c]吡啶-5-基)-2-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)乙-1-酮(化合物16)
[0665]
1-(2-(6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl)-3,4,6,7-tetrahydro-5h-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-(6-oxa-2-azaspiro[3.4]octan-2-yl)ethan-1-one
[0666][0667]
第一步：2-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)乙酸苄酯(16b)
[0668]
benzyl 2-(6-oxa-2-azaspiro[3.4]octan-2-yl)acetate
[0669][0670]
将6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛烷半草酸盐(16a)(270mg,1.71mmol)溶于5ml thf中，室温下加入碳酸钾(469mg，3.40mmol)和溴乙酸苄酯(196mg,0.86mmol)，室温反应16h。将反应液过滤，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1-10:1)，得到2-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)乙酸苄酯(16b)(145mg，产率：64％)。
[0671]
lcms m/z＝262.2[m+1]
+
[0672]
第二步：2-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)乙酸(16c)
[0673]
2-(6-oxa-2-azaspiro[3.4]octan-2-yl)acetic acid
[0674][0675]
将2-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)乙酸苄酯(16b)(145mg,0.56mmol)溶于1ml乙酸乙酯和1ml甲醇中，加入0.2ml dipea和30mg 10％钯碳，在氢气球氛围下反应4小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩，得到粗品2-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)乙酸(16c)(95mg)。
[0676]
第三步：1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基)-3,4,6,7-四氢-5h-咪唑[4,5-c]吡啶-5-基)-2-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)乙-1-酮(化合物16)
[0677]
1-(2-(6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl)-3,4,6,7-tetrahydro-5h-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-(6-oxa-2-azaspiro[3.4]octan-2-yl)ethan-1-one
[0678][0679]
将上述粗品2-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)乙酸(16c)(95mg)溶于2ml二氯甲烷中，再依次加入n-羟基丁二酰亚胺(70mg,0.61mmol)、dipea(106mg,0.82mmol)和dcc(170mg,0.82mmol)，室温反应16h。将反应液过滤，减压浓缩滤液，得到粗品。向该粗品中加入2ml dmf，再加入5-乙基-2-氟-4-(4-氟-3-(4,5,6,7-四氢-3h-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1h-吲唑-6-基)苯酚(中间体1)的盐酸盐(121mg)和dipea(71mg,0.55mmol)，室温反应16h。将反应液过pre-hplc(仪器及制备柱：采用glison gx-281制备液相，制备柱型号是sunfire c18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm。制备方法：粗品用甲醇溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/氨水(0.05％)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱50％，洗脱时间15min)，得到1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基)-3,4,6,7-四氢-5h-咪唑[4,5-c]吡啶-5-基)-2-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)乙-1-酮(化合物16)(20mg，从化合物16b算两步总收率：7％)。
[0680]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.23(s,1h),6.94(d,1h),6.89(d,1h),6.86
–
6.77(m,1h),4.68(s,1h),4.57(s,1h),4.00
–
3.72(m,8h),3.70
–
3.56(m,4h),2.88(t,1h),2.79(t,1h),2.53(q,2h),2.22
–
2.11(m,2h),1.06(t,3h).
[0681]
lcms m/z＝549.3[m+1]
+
[0682]
实施例16-1：
[0683]
1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基)-3,4,6,7-四氢-5h-咪唑[4,5-c]吡啶-5-基)-2-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)乙-1-酮的l-酒石酸盐(化合物16-1)
[0684]
1-(2-(6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl)-3,4,6,7-tetrahydro-5h-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-(6-oxa-2-azaspiro[3.4]octan-2-yl)ethan-1-one l-tartrate
[0685]
[0686]
将1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基)-3,4,6,7-四氢-5h-咪唑[4,5-c]吡啶-5-基)-2-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)乙-1-酮(化合物16)(20mg,0.036mmol)和l-酒石酸(5.4mg,0.036mmol)溶于1ml四氢呋喃/水(v/v＝1:1)混合溶剂中，室温搅拌1h。再向该反应液中逐滴加入20ml乙腈，继续搅拌1h，静置10min，过滤，将滤饼干燥，得到1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基)-3,4,6,7-四氢-5h-咪唑[4,5-c]吡啶-5-基)-2-(6-氧杂-2-氮杂螺[3.4]辛-2-基)乙-1-酮的l-酒石酸盐(化合物16-1)(21mg，产率：83％)。
[0687]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.59(brs,1h),12.41(brs,1h),7.23(s,1h),7.05(d,1h),6.92(d,1h),6.83(d,1h),4.53(s,1h),4.47(s,1h),4.13(s,2h),4.11
–
3.98(m,2h),3.89
–
3.61(m,10h),2.84
–
2.74(m,1h),2.72
–
2.62(m,1h),2.55
–
2.46(m,2h),2.11(t,2h),1.03(t,3h).
[0688]
lcms m/z＝549.3[m+1]
+
[0689]
实施例17：
[0690]
1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基)-3,4,6,7-四氢-5h-咪唑[4,5-c]吡啶-5-基)-2-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙-1-酮(化合物17)
[0691]
1-(2-(6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl)-3,4,6,7-tetrahydro-5h-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-(7-oxa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)ethan-1-one
[0692][0693][0694]
第一步：2-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙酸苄酯(17b)
[0695]
benzyl 2-(7-oxa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)acetate
[0696][0697]
将7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬烷盐酸盐(17a)(0.70g,4.28mmol)溶于20ml thf中，室温下加入碳酸钾(2.37g，17.1mmol)和溴乙酸苄酯(0.98g,4.28mmol)，室温反应16h。将反应液过滤，减压浓缩，粗品用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝20:1-10:1)，得
到2-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙酸苄酯(17b)(0.98g，产率：83％)。
[0698]1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.40
–
7.30(m,5h),5.13(s,2h),3.61
–
3.51(m,4h),3.37
–
3.31(m,2h),3.20(s,4h),1.81
–
1.70(m,4h).
[0699]
lcms m/z＝276.2[m+1]
+
[0700]
第二步：2-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙酸(17c)
[0701]
2-(7-oxa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)acetic acid
[0702][0703]
将2-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙酸苄酯(17b)(270mg,0.98mmol)溶于2ml乙酸乙酯和2ml甲醇中，加入0.4ml dipea和50mg 10％钯碳，在氢气球氛围下反应4小时。将反应液过滤，滤液减压浓缩，得到粗品2-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙酸(17c)(182mg)。
[0704]
第三步：1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基)-3,4,6,7-四氢-5h-咪唑[4,5-c]吡啶-5-基)-2-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙-1-酮(化合物17)
[0705]
1-(2-(6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl)-3,4,6,7-tetrahydro-5h-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-(7-oxa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)ethan-1-one
[0706][0707]
将上述粗品2-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙酸(17c)(182mg)溶于4ml dmf中，再依次加入hatu(509mg,1.34mmol)、dipea(125mg,0.97mmol)和5-乙基-2-氟-4-(4-氟-3-(4,5,6,7-四氢-3h-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1h-吲唑-6-基)苯酚(中间体1)的盐酸盐(415mg)，室温反应16h。将反应液过pre-hplc(仪器及制备柱：采用glison gx-281制备液相，制备柱型号是sunfire c18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm。制备方法：粗品用甲醇溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/氨水(0.05％)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱50％，洗脱时间15min)，得到1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基)-3,4,6,7-四氢-5h-咪唑[4,5-c]吡啶-5-基)-2-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙-1-酮(化合物17)(32mg，从化合物17b算两步总收率：6％)。
[0708]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.22(s,1h),6.98
–
6.85(m,2h),6.80(dd,1h),4.67(s,1h),4.58(s,1h),3.93(t,1h),3.79(t,1h),3.73
–
3.63(m,2h),3.62
–
3.47(m,4h),3.34
–
3.26(m,4h),2.86(t,1h),2.77(t,1h),2.52(q,2h),1.89
–
1.63(m,4h),1.05(t,3h).
[0709]
lcms m/z＝563.3[m+1]
+
[0710]
实施例17-1：
[0711]
1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基)-3,4,6,7-四氢-5h-咪唑[4,5-c]吡啶-5-基)-2-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙-1-酮的l-酒石酸盐(化合物17-1)
[0712]
1-(2-(6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl)-3,4,6,7-tetrahydro-5h-imidazo[4,5-c]pyridin-5-yl)-2-(7-oxa-2-azaspiro[3.5]nonan-2-yl)ethan-1-one l-tartrate
[0713][0714]
将1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基)-3,4,6,7-四氢-5h-咪唑[4,5-c]吡啶-5-基)-2-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙-1-酮(化合物17)(22mg,0.039mmol)和l-酒石酸(5.9mg,0.039mmol)溶于1ml四氢呋喃/水(v/v＝1:1)混合溶剂中，室温搅拌1h。再向该反应液中逐滴加入20ml乙腈，继续搅拌1h，静置10min，过滤，将滤饼干燥，得到1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基)-3,4,6,7-四氢-5h-咪唑[4,5-c]吡啶-5-基)-2-(7-氧杂-2-氮杂螺[3.5]壬-2-基)乙-1-酮的l-酒石酸盐(化合物17-1)(19mg，产率：68％)。
[0715]1h nmr(400mhz,dmso-d6)δ13.58(brs,1h),12.49
–
12.22(m,1h),7.23(s,1h),7.05(d,1h),6.92(d,1h),6.83(dd,1h),4.58
–
4.42(m,2h),4.14
–
3.94(m,4h),3.87
–
3.79(m,1h),3.74
–
3.67(m,1h),3.65
–
3.42(m,8h),2.84
–
2.73(m,1h),2.71
–
2.63(m,1h),2.56
–
2.45(m,2h),1.86
–
1.56(m,4h),1.03(t,3h).
[0716]
lcms m/z＝563.3[m+1]
+
[0717]
实施例18：
[0718]
1-[2-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基]哌啶-4-甲酰胺(化合物18)的三氟乙酸盐
[0719]
1-[2-[2-[6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl]-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-2-oxo-ethyl]piperidine-4-carboxamide trifluoroacetate
carboxamide trifluoroacetate
[0733][0734]
将上述粗品2-(4-氨基甲酰基-1-哌啶基)乙酸(18c)的三氟乙酸盐(0.032g)溶于3ml的dmf中，室温下加入5-乙基-2-氟-4-(4-氟-3-(4,5,6,7-四氢-3h-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1h-吲唑-6-基)苯酚(中间体1)的盐酸盐，二异丙基乙胺(0.056g,0.428mmol)和hatu(0.049g,0.128mmol)，室温反应过夜。向反应液中加入20ml水，水相用混合溶剂(甲醇/二氯甲烷(v/v＝1:10)萃取(50ml
×
2)，合并有机相，有机相用水洗涤(20ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物过pre-hplc(仪器及制备柱：采用glison gx-281制备液相，制备柱型号是sunfire c18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm。制备方法：粗品用甲醇溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/氨水(0.05％)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱50％，洗脱时间15min)，冻干得到1-[2-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-2-氧代-乙基]哌啶-4-甲酰胺(化合物18)的三氟乙酸盐(0.010g)。
[0735]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.39(s,1h),7.07
–
6.86(m,3h),4.72(s,2h),4.45(d,2h),4.04(dd,2h),3.72(s,2h),3.17(d,2h),3.00(d,2h),2.64(s,1h),2.54(q,2h),2.12(s,4h),1.07(t,3h).
[0736]
lcms m/z＝282.7[m/2+1]
+
[0737]
实施例19：
[0738]
2-(5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8h)-基)-1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基)-6,7-二氢-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4h)-基)乙酮(化合物19)的三氟乙酸盐
[0739]
2-(5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8h)-yl)-1-(2-(6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl)-6,7-dihydro-3h-imidazo[4,5-c]pyridin-5(4h)-yl)ethanone trifluoroacetate
基)乙酮(化合物19)的三氟乙酸盐
[0752]
2-(5,6-dihydro-[1,2,4]triazolo[4,3-a]pyrazin-7(8h)-yl)-1-(2-(6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl)-6,7-dihydro-3h-imidazo[4,5-c]pyridin-5(4h)-yl)ethanone trifluoroacetate
[0753][0754]
将上述粗品2-(5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8h)-基)乙酸(19c)的三氟乙酸盐(0.55g)溶于5ml dmf中，再依次加入hatu(1.62g,4.27mmol)、dipea(1.10g,8.54mmol)和5-乙基-2-氟-4-(4-氟-3-(4,5,6,7-四氢-3h-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1h-吲唑-6-基)苯酚(中间体1)的盐酸盐(1.0g)，室温反应16h，然后加入氢氧化锂一水合物(0.9g,21.6mmol)，反应升温至65℃搅拌1h。将反应液冷却至室温，向反应液中加入50ml水，用2n的盐酸溶液调ph至7，再用混合溶剂二氯甲烷/甲醇(v/v)＝5:1(50ml
×
3)萃取，有机相用无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物过pre-hplc(仪器及制备柱：采用glison gx-281制备液相，制备柱型号是sunfire c18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％tfa)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到2-(5,6-二氢-[1,2,4]三唑并[4,3-a]吡嗪-7(8h)-基)-1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基)-6,7-二氢-3h-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4h)-基)乙酮(化合物19)的三氟乙酸盐(0.336g)。
[0755]1h nmr(400mhz,cd3od)δ8.68
–
8.56(m,1h),7.40(s,1h),7.09
–
6.87(m,3h),4.90
–
4.83(m,2h),4.30
–
4.16(m,2h),4.12
–
3.96(m,4h),3.85
–
3.75(m,2h),3.23
–
3.10(m,2h),3.04
–
2.87(m,2h),2.54(q,2h),1.07(t,3h).
[0756]
lcms m/z＝560.2[m+1]
+
[0757]
实施例20：
[0758]
1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基)-6,7-二氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4h)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(化合物20)的三氟乙酸盐
[0759]
1-(2-(6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl)-6,7-dihydro-1h-imidazo[4,5-c]pyridin-5(4h)-yl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethanone trifluoroacetate
[0760][0761]
第一步：2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(20b)
[0762]
tert-butyl 2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetate
[0763][0764]
将n-甲基哌嗪(20a)(0.2g,2.0mmol)溶于5mldmf中，室温下加入碳酸钾(1.1g,8.0mmol)和溴乙酸叔丁酯(0.39g,2.0mmol)，室温反应4小时。将反应液过滤，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(二氯甲烷/甲醇(v/v)＝100:1-20:1)，得到2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(20b)(0.3g，产率70％)。
[0765]
lcms m/z＝215.3[m+1]
+
[0766]
第二步：2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸(20c)的三氟乙酸盐
[0767]
2-(4-methylpiperazin-1-yl)acetic acid trifluoroacetate
[0768][0769]
将2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸叔丁酯(20b)(0.023g,0.11mmol)溶于10ml二氯甲烷和2ml的三氟乙酸中，室温反应过夜。将反应液减压浓缩，得到粗品2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸(20c)的三氟乙酸盐(0.017g)。
[0770]
第三步：1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基)-6,7-二氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4h)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(化合物20)的三氟乙酸盐
[0771]
1-(2-(6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxyphenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl)-6,7-dihydro-1h-imidazo[4,5-c]pyridin-5(4h)-yl)-2-(4-methylpiperazin-1-yl)ethanone trifluoroacetate
[0772][0773]
将上述粗品2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酸(20c)的三氟乙酸盐(0.017g)溶于2ml的dmf中，室温下加入5-乙基-2-氟-4-(4-氟-3-(4,5,6,7-四氢-3h-咪唑[4,5-c]吡啶-2-基)-1h-吲唑-6-基)苯酚(中间体1)的盐酸盐(0.05g)、hatu(0.088g,0.23mmol)和dipea(0.059g,0.46mmol)，室温反应过夜。再向反应液中加入一水合氢氧化锂(0.019g,0.46mmol)，反应升温至65℃加热反应1h。将反应液冷却至室温，随后倒入50ml的水中，用1n的盐酸调ph为8，再用混合溶剂二氯甲烷/甲醇(v/v)＝10:1萃取(50ml
×
3)，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，过pre-hplc(仪器及制备柱：采用glison gx-281制备液相，制备柱型号是sunfire c18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm。制备方法：粗品用甲醇溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/氨水(0.05％)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱50％，洗脱时间15min)，冻干得到1-(2-(6-(2-乙基-5-氟-4-羟基苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基)-6,7-二氢-1h-咪唑并[4,5-c]吡啶-5(4h)-基)-2-(4-甲基哌嗪-1-基)乙酮(化合物20)的三氟乙酸盐(0.020g)。
[0774]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.40(s,1h),7.08
–
6.85(m,3h),4.87
–
4.81(m,2h),4.11
–
3.93(m,2h),3.91
–
3.79(m,2h),3.52
–
3.36(m,4h),3.23
–
3.07(m,4h),3.07
–
2.88(m,5h),2.54(q,2h),1.07(t,3h).
[0775]
lcms m/z＝536.3[m+1]
+
[0776]
实施例21：
[0777]
[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-(1-甲基-4-哌啶基)甲酮二三氟乙酸盐(化合物21)
[0778]
[2-[6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl]-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-(1-methyl-4-piperidyl)methanone ditrifluoroacetate
[0779][0780]
将1-甲基哌啶-4-甲酸(21a)(0.015g,0.107mmol)溶于3ml dmf中，室温下依次加入中间体2(0.050g,0.107mmol)、二异丙基乙胺(0.056g,0.428mmol)和hatu(0.049g,0.128mmol)，室温反应过夜，然后加入氢氧化锂一水合物(0.027g,0.642mmol)，升温到65℃反应1小时。冷却至常温，用2n的盐酸溶液调节ph至4-5，浓缩，残留物过pre-hplc(仪器及制
备柱：采用glison gx-281制备液相，制备柱型号是sunfire c18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％tfa)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-(1-甲基-4-哌啶基)甲酮二三氟乙酸盐(化合物21)(0.011g，产率：14％)。
[0781]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.39(s,1h),7.03(d,1h),6.97(d,1h),6.91(d,1h),4.89
–
4.83(m,2h),4.11
–
3.95(m,2h),3.66
–
3.55(m,2h),3.25
–
3.07(m,3h),3.06
–
2.84(m,5h),2.54(q,2h),2.15
–
1.92(m,4h),1.07(t,3h).
[0782]
lcms m/z＝261.2[m/2+1]
+
[0783]
实施例22：
[0784]
2-[4-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基]-1-哌啶基]乙酸二三氟乙酸盐(化合物22)
[0785]
2-[4-[2-[6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl]-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridine-5-carbonyl]-1-piperidyl]acetic acid ditrifluoroacetate
[0786][0787]
第一步：1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌啶-4-甲酸(22b)
[0788]
1-(2-tert-butoxy-2-oxo-ethyl)piperidine-4-carboxylic acid
[0789][0790]
向1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌啶-4-甲酸甲酯(22a)(0.50g,1.9mmol)中依次
加入3ml四氢呋喃、3ml甲醇和3ml水，再加入氢氧化钠(0.082g,1.9mmol)，室温反应过夜。将反应液浓缩，冷却至0℃，用1n的盐酸调ph至5，水相用乙酸乙酯萃取(30ml x3)，合并有机层，无水硫酸钠干燥，浓缩，得到1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌啶-4-甲酸(22b)(0.30g，产率：60％)。
[0791]
lcms m/z＝244.2[m+1]
+
[0792]
第二步：2-[4-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(22c)
[0793]
tert-butyl 2-[4-[2-[6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl]-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridine-5-carbonyl]-1-piperidyl]acetate
[0794][0795]
将1-(2-叔丁氧基-2-氧代-乙基)哌啶-4-甲酸(22b)(0.052g,0.107mmol)溶于3mldmf中，室温下依次加入中间体2(0.010g,0.214mmol)、二异丙基乙胺(0.056g,0.428mmol)和hatu(0.098g,0.256mmol)，室温反应过夜，然后加入氢氧化锂一水合物(0.054g,1.28mmol)，升温65℃搅拌1小时。冷却至常温，向反应液中加入20ml水，用2n的盐酸溶液调ph至8-9，用含10％甲醇的二氯甲烷溶液萃取(100ml x 2)，合并有机层，用无水硫酸钠干燥，浓缩，得到2-[4-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(22c)粗品(0.120g)。
[0796]
lcms m/z＝311.2[m/2+1]
+
[0797]
第三步：2-[4-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基]-1-哌啶基]乙酸二三氟乙酸盐(化合物22)
[0798]
2-[4-[2-[6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl]-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridine-5-carbonyl]-1-piperidyl]acetic acid ditrifluoroacetate
[0799][0800]
将2-[4-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基]-1-哌啶基]乙酸叔丁酯(22c)(0.120g,0.107mmol)溶于5ml二氯甲烷和2ml甲醇中，室温下加入3ml三氟乙酸，常温搅拌过夜，浓缩，残留物过pre-hplc(仪器及制备柱：采用glison gx-281制备液相，制备柱型号是sunfire c18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％tfa)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到2-[4-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-1,4,6,
7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-羰基]-1-哌啶基]乙酸二三氟乙酸盐(化合物22)(0.020g，产率：13％)。
[0801]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.40(s,1h),7.09
–
6.89(m,3h),4.94
–
4.88(m,2h),4.12
–
3.96(m,4h),3.80
–
3.61(m,2h),3.31
–
3.19(m,3h),3.07
–
2.86(m,2h),2.54(q,2h),2.19
–
2.01(m,4h),1.07(t,3h).
[0802]
lcms m/z＝283.2[m/2+1]
+
[0803]
实施例23：
[0804]
[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-(1-甲基氮杂环丁-3-基)甲酮二三氟乙酸盐(化合物23)
[0805]
[2-[6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl]-1,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-(1-methylazetidin-3-yl)methanone ditrifluoroacetate
[0806][0807]
将1-甲基氮杂环丁-3-甲酸(23a)(0.012g,0.107mmol)溶于3mldmf中，室温下加入中间体2(0.050g,0.107mmol)、二异丙基乙胺(0.056g,0.428mmol)和hatu(0.049g,0.128mmol)，室温反应过夜，然后加入氢氧化锂一水合物(0.027g,0.642mmol)升温到65度反应1小时。将反应液冷却常温，用2n盐酸溶液调节ph约4-5，浓缩，残留物过pre-hplc(仪器及制备柱：采用glison gx-281制备液相，制备柱型号是sunfire c18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％tfa)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-1,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-(1-甲基氮杂环丁-3-基)甲酮二三氟乙酸盐(化合物23)(0.030g，产率：39％)。
[0808]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.42
–
7.37(m,1h),7.07
–
6.88(m,3h),4.88
–
4.41(m,4h),4.35
–
4.11(m,3h),4.10
–
3.79(m,2h),3.03
–
2.88(m,5h),2.54(q,2h),1.07(t,3h).
[0809]
lcms m/z＝247.2[m/2+1]
+
[0810]
实施例24：
[0811]
[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-(1-异丙基-4-哌啶基)甲酮(化合物24)的三氟乙酸盐
[0812]
[2-[6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl]-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-(1-isopropyl-4-piperidyl)methanone trifluoroacetate
[0813][0814]
第一步：1-异丙基哌啶-4-甲酸苄酯(24b)
[0815]
benzyl 1-isopropylpiperidine-4-carboxylate
[0816][0817]
将哌啶-4-甲酸苄酯盐酸盐(24a)(0.35g,1.6mmol)溶于20ml的二氯甲烷中，室温下加入丙酮(0.18g,3.2mmol)，加入0.5ml乙酸，常温搅拌1小时，加入三乙酰氧基硼氢化钠(1.1g,4.8mmol)，常温反应过夜。向反应液加入饱和碳酸氢钠溶液调ph至8，水相用二氯甲烷萃取(50ml)，有机相用水洗涤(20ml
×
2)，无水硫酸钠干燥，减压浓缩，残留物用硅胶柱色谱分离提纯(乙酸乙酯/石油醚(v/v)＝100:1-1:0)，得到1-异丙基哌啶-4-甲酸苄酯(24b)(0.066g，产率：16％)。
[0818]
lcms m/z＝262.3[m+1]
[0819]
第二步：1-异丙基哌啶-4-甲酸(24c)
[0820]
1-isopropylpiperidine-4-carboxylic acid
[0821][0822]
将1-异丙基哌啶-4-甲酸苄酯(24b)(0.066g,0.25mmol)溶于2ml的乙醇中，室温下加入10％钯碳(0.033g)，置于氢气球下搅拌4小时。将反应液过滤，减压浓缩，得到1-异丙基哌啶-4-甲酸(24c)(0.050g，产率：>99％)。
[0823]
lcms m/z＝172.3[m+1]
+
[0824]
第三步：[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-(1-异丙基-4-哌啶基)甲酮(化合物24)的三氟乙酸盐
[0825]
[2-[6-(2-ethyl-5-fluoro-4-hydroxy-phenyl)-4-fluoro-1h-indazol-3-yl]-3,4,6,7-tetrahydroimidazo[4,5-c]pyridin-5-yl]-(1-isopropyl-4-piperidyl)methanone trifluoroacetate
[0826][0827]
将1-异丙基哌啶-4-甲酸(24c)(0.033g,0.214mmol)溶于3ml的dmf中，室温下加入中间体2(0.050g,0.107mmol)、二异丙基乙胺(0.056g,0.428mmol)和hatu(0.049g,0.128mmol)，室温反应过夜，然后加入氢氧化锂一水合物(0.027g,0.642mmol)，升温到65度搅拌3小时。向反应液中加入20ml水，用2n的盐酸溶液调节ph约4，减压浓缩，残留物过pre-hplc(仪器及制备柱：采用glison gx-281制备液相，制备柱型号是sunfire c18，5μm,内径*长度＝30mm*150mm)。制备方法：粗品用甲醇和二甲亚砜溶解，并用0.45μm滤膜过滤，制备成样品液。流动相体系：乙腈/水(含0.1％tfa)。梯度洗脱方法：乙腈由5％梯度洗脱60％(洗脱时间15min)，冻干得到[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-3,4,6,7-四氢咪唑并[4,5-c]吡啶-5-基]-(1-异丙基-4-哌啶基)甲酮(化合物24)的三氟乙酸盐(0.035g)。
[0828]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.40(s,1h),7.06
–
6.89(m,3h),5.00
–
4.75(m,2h),4.11
–
3.98(m,2h),3.59
–
3.46(m,3h),3.28
–
3.11(m,3h),3.08
–
2.84(m,2h),2.54(q,2h),2.20
–
1.95(m,4h),1.43
–
1.33(m,6h),1.07(t,3h).
[0829]
lcms m/z＝275.2[m/2+1]
+
[0830]
*阳性化合物根据专利wo2018204238a1的方法制备，其结构式如下：
[0831][0832]
*阳性化合物的d-酒石酸盐制备方法如下：
[0833][0834]
将1-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-3,4,6,7-四氢咪唑[4,5-c]吡啶-5-基]-2-吗啉代乙酮(阳性化合物)(0.910g,1.74mmol)和d-酒石酸(0.261g,1.74mmol)溶于10ml四氢呋喃/水(v/v＝1:1)混合溶剂中，室温搅拌1h。再向该反应液中逐滴加入100ml乙腈，继续搅拌1h，静置10min，过滤，将滤饼干燥，得到1-[2-[6-(2-乙基-5-氟-4-羟基-苯基)-4-氟-1h-吲唑-3-基]-3,4,6,7-四氢咪唑[4,5-c]吡啶-5-基]-2-吗啉代乙酮(阳性化合物)的d-酒石酸盐(0.980g，产率：84％)。
[0835]1h nmr(400mhz,cd3od)δ7.25(s,1h),6.99
–
6.79(m,3h),4.75
–
4.67(m,2h),4.48(s,2h),4.03
–
3.87(m,2h),3.86
–
3.68(m,6h),3.00
–
2.76(m,6h),2.53(q,2h),1.06(t,3h).
[0836]
lcms m/z＝523.3[m+1]
+
.
[0837]
生物测试例部分
[0838]
测试例1-1：对jak1、jak2、jak3激酶的抑制活性
[0839]
采用cisbio公司的htrf kinease-tk kit(货号：62tk0pec)进行检测，具体方法如下：
[0840]
用1x kinase buffer稀释化合物，使其为终浓度的2.5倍；分别将酶jak1、jak2与jak3(carna；08-144、08-045与08-046)稀释成15μg/ml、0.185μg/ml、1.665μg/ml；将atp分别稀释成19.6μm(jak1)、19.8μm(jak2)、7.15μm(jak3)；将tk substrate-biotin储存液稀释成10μm。
[0841]
用1x kinase buffer进行10μl激酶反应：实施例化合物或阳性4μl+tk substrate-biotin 2μl+jak酶2μl+atp 2μl，混匀并室温孵育30分钟后，加入5μl streptavidin-xl665和5μl tk antibody-cryptate，继续室温孵育1小时。酶标仪(pherastar fsx)测定665nm与620nm荧光值。根据式(1)计算信号比值ratio，使用origin 9.2计算和分析ic
50
。
[0842]
ratio＝[signal 665]/[signal 620]*104ꢀꢀꢀ
(式1)
[0843]
本发明化合物jak1、jak2、jak3激酶的抑制活性通过以上的实验进行测定，测得的ic
50
值见下表1-3。
[0844]
表1 测试化合物对jak1激酶的抑制活性结果
[0845]
实施例编号jak1 ic50(nm)阳性化合物*0.95化合物90.34化合物120.4化合物14
′
0.66化合物210.51化合物240.37
[0846]
表2 测试化合物对jak2激酶的抑制活性结果
[0847][0848][0849]
表3 测试化合物对jak3激酶的抑制活性结果
[0850]
实施例编号jak3ic
50
(nm)阳性化合物*0.91化合物10.22化合物20.27化合物30.02
化合物40.74化合物50.68化合物17-10.71化合物18的三氟乙酸盐0.79化合物20的三氟乙酸盐0.39化合物220.28
[0851]
结论：本发明的示例化合物对jak1、jak2、jak3激酶的抑制活性优于阳性化合物。
[0852]
测试例2：测定肺血比实验
[0853]
2.1.试验动物：balb/c小鼠，～25g，雄性，10-12周龄，30只，购于成都达硕实验动物有限公司，生产许可证号：scxk(川)2015-030，动物质量编号：51203500010698。
[0854]
2.2.实验设计：
[0855][0856]
i.t.吸入给药
[0857]
于给药前及给药后异氟烷麻醉经眼眶取血0.20ml，置于edtak2离心管中，5000rpm，4℃离心10min，收集血浆。采血时间点：5min,0.5h,1h,4h和24h。分析检测前，所有血浆样品存于-80℃。
[0858]
给药组组织样本采集时间点：5min,0.5h,1h,4h以及24h。动物放血干净安乐死后取肺组织，生理盐水清洗干净后用50％甲醇按m/v＝1:2比例匀浆后-80
°
冰箱保存待分析。
[0859]
2.3.本发明化合物测得肺血比结果见下表4。
[0860]
表4 测试化合物肺血比的结果
[0861][0862]
结论：本发明的示例化合物的肺血比结果优于阳性化合物。

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