一种广谱神经保护活性苯基酰肼化合物的工业化制备方法与流程

[0001]
本发明属于医药合成及纯化技术领域，具体涉及一种广谱神经保护活性苯基酰肼化合物的工业化制备方法。


背景技术：

[0002]
j-147是一种广谱神经保护活性苯基酰肼化合物；cas: 1146963-51-0，中文名：（e）-n-（2,4-二甲基苯基）-2,2,2-三氟-n-（3-甲氧基亚苄基）乙酰肼，中文别名：2,2,2-三氟乙酸 1-(2,4-二甲基苯基)-2-[(3-甲氧基苯基)亚甲基]酰肼；分子式：c
18
h
17
f3n2o2：分子量：350.33。
[0003]
j147在阿尔茨海默氏病（ad）的治疗中已证明有强大的功效，特别是因为定义了其对线粒体atp合酶（m atpase）的选择性调节作用。通过深入研究，显示了相对于j147的针对α-f1-atp合酶（atp5a）的选择性和高亲和力结合活性，且对atp5a结构域结构也产生了不同的调节作用。这些前导化合物的每个残基药效团模型揭示了相似的相互作用模式，在atp5a的α位区域具有关键残基，其特征在于基于结合互补性的高能量贡献。涉及与命中分子相对于j147进行高亲和力相互作用的循环目标残基包括arg1112和gln426。
[0004]
神经病变是长期糖尿病的常见并发症。高血糖下游和/或胰岛素信号缺失导致的神经元损伤的机制包括缺血缺氧、炎症和神经营养支持的丧失。j147是一种有效的神经源性和神经保护性药物，最初开发用于治疗与衰老相关的神经退行性疾病，这种疾病影响糖尿病神经病变的发病机制。证明了j147在改善链脲佐菌素诱导的1型糖尿病小鼠模型的多个神经病变指标方面的有效性。糖尿病由血糖、糖化血红蛋白和胰岛素水平以及j147的疗效通过行为学、生理学、生化、蛋白质组学和转录组学分析来确定。肿瘤坏死因子α对中枢神经系统炎症和其他神经系统炎症的治疗作用被证实。慢性口服j147可保护坐骨神经免受进行性糖尿病引起的大有髓纤维传导速度减慢，而单剂量j147可迅速、短暂地逆转已建立的触觉诱发超敏。传导减慢和痛觉超敏分别是早期糖尿病神经病变和神经源性疼痛的临床相关标志物。rna表达谱表明j147对糖尿病性神经病变的保护作用可能是通过激活amp激酶途径。j147的多种生物学和治疗效果表明，它是治疗糖尿病神经病变的多种致病机制所需的多药治疗方法的替代品。
[0005]
j147化合物在食品、医药等行业将得到广泛应用。研究表明，j147化合物 能够保护神经元免受与老化大脑相关的多种毒性，降低衰老和痴呆的分子标记， 延长小鼠或苍蝇的中位寿命，能够延长动物模型生物的寿命达30％以上，并将 这种效应转化为人类造福，能够治疗或减缓许多与衰老相关的疾病，如阿尔茨 海默氏症、帕金森氏症、癌症和全身虚弱、糖尿病性神经病变等的保护作用。
[0006]
综上所示，急需一种生产成本低、产品纯度高、质量稳定、产品收率高的广谱神经保护活性苯基酰肼化合物的工业化制备方法以适宜工业化生产。


技术实现要素：

[0007]
本发明的目的在于针对现有技术的不足，提供一种广谱神经保护活性苯基酰肼化合物的工业化制备方法，该广谱神经保护活性苯基酰肼化合物的工业化制备方法可以很好地解决上述问题。
[0008]
为达到上述要求，本发明采取的技术方案是：提供一种广谱神经保护活性苯基酰肼化合物的工业化制备方法，该广谱神经保护活性苯基酰肼化合物的工业化制备方法包括如下步骤：s1：将3-甲氧基苯甲醛装入溶液配制罐内，泵入无水乙醇搅拌溶解,制得3-甲氧基苯甲醛乙醇溶液备用；s2：将乙酸钠装入反应釜内，泵入纯化水搅拌溶解；s3：再将2,4-二甲基苯基肼盐酸盐装入反应釜内；s4：制得的3-甲氧基苯甲醛乙醇溶液，缓慢泵入反应釜中搅拌溶解；s5：将反应釜加热反应,制得液体混合物；s6：将液体混合物送入结晶沉淀釜沉淀，过滤粘性的橙色油及沉淀物，制得滤渣和滤液；s7：将制得的滤液泵入洗涤罐内，用纯化水搅拌洗涤，经液-液离心萃取机分离水相和油相；s8：将制得的油相在真空下干燥脱水，制得干燥的油相；s9：将1-（2,4-二甲基苯基）-2-（3-甲氧基苄叉）肼和三乙胺装入反应釜中，泵入无水二氯甲烷搅拌溶解；s10：将反应釜混合物温度降至0℃以下，抽真空、注入氮气保护，再缓慢将三氟乙酸酐泵入反应釜内，在0℃以下温度搅拌反应；s11：将反应液送入浓缩器，利用混合溶剂的沸点差进行浓缩、回收溶剂，制得淡粉色油；s12：将淡粉色油及滤渣，分别上大孔树脂柱吸附、混合溶剂洗脱、收集洗脱液、浓缩、离心脱溶、回收溶剂，制得浓缩液和粗品浸膏；s13：将制得的浓缩液、粗品浸膏送入结晶釜，用混合溶剂重结晶、过滤结晶体、浓缩母液、离心脱溶、回收溶剂，制得湿态j147晶体和母液浸膏；s14：将制得的湿态j147晶体和母液浸膏，送入超临界co2干燥装置内干燥、脱溶，制得纯度大于等于98%的j147广谱神经保护活性苯基酰肼化合物白色晶体粉末产品。
[0009]
该广谱神经保护活性苯基酰肼化合物的工业化制备方法具有的优点如下：1）采用两步合成技术、大孔树脂纯化技术、重结晶技术、超临界co2流体干燥技术合全自动控制技术相结合，在多者的协同作用下进行合成与纯化，利用该组合技术生产的产品，具有工艺线路短、 生产成本低、产品纯度高、质量稳定、产品收率高的特点，适宜工业化生产。
[0010]
2）采用自动控制系统精确控制反应釜溶剂充装数量、反应釜加热降温及反应时间，减少了副产物生成，节约了能耗，降低了环境污染；保障了产品收率。
[0011]
3）采用mvr蒸发器或全电蒸发器真空浓缩或膜浓缩、自动刮刀离心机脱溶、回收溶剂，提高了溶剂回收率，溶剂回收率达到95以上，且大大地降低了能耗及环境污染。
[0012]
4）采用自动控制系统精确控制结晶釜溶剂充装数量、结晶釜加热降温及结晶时间，节约了能耗，降低了溶剂耗用，保障了产品收率和产品质量。
[0013]
5）采用自动控制系统精确控制大孔树脂上柱液混合溶剂混合比、上柱液溶质浓度、混合溶剂洗脱混合比、混合溶剂洗脱量及上柱溶剂及洗脱溶剂ph值等，降低了溶剂的消耗量及生产成本。
[0014]
6）采用自动控制系统精确控制结晶溶剂的配制、充装、结晶温度、结晶时间，降低了溶剂的消耗量和获得稳定的产品质量。
[0015]
7）采用自动控制系统精确控制超临界干燥装置干燥压力、co2流量、干燥釜加热温度及干燥时间，节约了能耗，大大地降低了产品中的溶残，保障了产品质量。
[0016]
8）由于在溶剂充装、温度控制、压力控制、反应时间控制等采用自动控制系统精确控制，节省了大量劳动力，产品收率稳定，产品质量稳定、产品生产成本得到大幅降低。因此，本发明制备的j147化合物产品具有残溶低、纯度高、收率高、产品质量稳定、成本低、能耗低、产能大，且工艺相对简单，适宜大规模工业化生产，具有良好的经济效益和应用前景。
具体实施方式
[0017]
为使本申请的目的、技术方案和优点更加清楚，以下及具体实施例，对本申请作进一步地详细说明。
[0018]
在以下描述中，对“一个实施例”、“实施例”、“一个示例”、“示例”等等的引用表明如此描述的实施例或示例可以包括特定特征、结构、特性、性质、元素或限度，但并非每个实施例或示例都必然包括特定特征、结构、特性、性质、元素或限度。另外，重复使用短语“根据本申请的一个实施例”虽然有可能是指代相同实施例，但并非必然指代相同的实施例。
[0019]
为简单起见，以下描述中省略了本领域技术人员公知的某些技术特征。
[0020]
根据本申请的一个实施例，提供一种广谱神经保护活性苯基酰肼化合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：1-（2,4-二甲基苯基）-2-（3-甲氧基苄叉）肼制备：将3-甲氧基苯甲醛装入溶液配制罐内，泵入无水乙醇搅拌溶解,制得3-甲氧基苯甲醛乙醇溶液备用；将乙酸钠装入1号反应釜内，泵入纯化水搅拌溶解；再将（2,4-二甲基苯基）肼盐酸盐装入1号反应釜内；将3-甲氧基苯甲醛乙醇溶液，缓慢泵入1号反应釜中，搅拌反应；将反应釜内反应物的温度加热搅拌反应,制得液体混合物；将液体混合物泵入1号结晶沉淀釜，在低温下沉淀, 过滤粘性的橙色油及沉淀物，制得滤渣和滤液；将制得的滤液泵入洗涤罐内，用纯化水搅拌洗涤，经液-液离心萃取机分离水相和油相；将制得的油相在真空下干燥脱水，制得干燥的油相。
[0021]
（e）-n-（2,4-二甲基苯基）-2,2,2-三氟-n-（3-甲氧基亚苄基）乙酰肼，j147制备：将1-（2,4-二甲基苯基）-2-（3-甲氧基苄叉）肼（油相）和三乙胺装入二号反应釜中，泵入无水二氯甲烷搅拌溶解；将反应釜混合物温度降至-15～0℃，抽真空、注入氮气保护，缓慢将三氟乙酸酐泵入反应釜内，在此温度下搅拌反应；反应结束后，将反应液泵入mvr蒸发器，利用混合溶剂的沸点差浓缩、回收二氯甲烷溶剂，制得混合溶液；将混合溶液泵入浓缩器浓缩、回收溶剂，制得淡粉色油；将淡粉色油，送入1号上柱液调配罐内，用混合溶剂溶解上大孔树脂柱吸附、混合溶剂洗脱、收集洗脱液、浓缩、离心脱溶、回收溶剂，制得浓缩液；将制得的滤渣，送入2号上柱液调配罐内，用混合溶剂溶解上大孔树脂柱吸附、混合溶剂洗脱、收集
洗脱液、浓缩、离心脱溶、回收溶剂，制得浓缩液；制得粗品浸膏；将制得浓缩液、粗品浸膏送入2号结晶釜，用乙醇在温度40～50℃下溶解至饱和状态，然后将混合物温度降至0℃以下重结晶，过滤结晶、浓缩母液、离心脱溶、回收溶剂，制得湿态j147晶体和母液浸膏；将制得的湿态j147晶体和母液浸膏，分别送入超临界干燥装置内干燥、脱溶，制得纯度≥98%的j147化合物白色晶体粉末产品。
[0022]
所述混合溶剂为丙酮：正己烷或丙酮：石油醚或丙酮：二氯甲烷或水：甲醇或水：乙醇；所述混合溶剂混合比为0.5～2: 10.5～9（v/v）；在本发明的一种j147化合物的工业化制备方法中，1-（2,4-二甲基苯基）-2-（3-甲氧基苄叉）肼制备步骤具体如下：a、将3-甲氧基苯甲醛，装入溶液配制罐内，泵入无水乙醇搅拌溶解,制得3-甲氧基苯甲醛乙醇溶液备用；b、将乙酸钠装入1号反应釜内，泵入纯化水搅拌溶解；再将（2,4-二甲基苯基）肼盐酸盐装入1号反应釜内；c、将步骤a制得的3-甲氧基苯甲醛乙醇溶液，缓慢泵入1号反应釜中搅拌；将反应釜内反应物的温度加热搅拌反应, 直到薄层色谱法监测的起始物质消失；制得液体混合物；d、将步骤c制得的液体混合物泵入1号结晶沉淀釜，在低温下沉淀, 过滤粘性的橙色油及沉淀物，制得滤渣和滤液；e、将步骤d制得的滤液泵入洗涤罐内，用纯化水搅拌洗涤，经液-液离心萃取机分离水相和油相；f、将步骤e制得的油相,送入微波真空干燥机干燥脱水，制得干燥的油相；油相和滤渣在下一步中使用，无需进一步纯化。
[0023]
步骤a中，3-甲氧基苯甲醛与无水乙醇的固液比为1:5～10；步骤b中，所述乙酸钠与纯化水的固液比为1:6～15；所述乙酸钠与（2,4-二甲基苯基）肼盐酸盐固固比为1:1.5～3；步骤c中，所述3-甲氧基苯甲醛乙醇溶液与（2,4-二甲基苯基）肼盐酸盐固液比为1:2.5～4；所述搅拌反应温度为80～120℃；所述搅拌反应时间为5～30min；步骤d中，所述沉淀温度为50℃
→-
20℃；所述沉淀时间为12～24h；步骤e中，所述纯净水洗涤次数为2～3次；所述油相与水相分离采用高效液-液萃取分离设备；步骤f中,所述油相的干燥采用微波真空干燥机；所述油相干燥真空度为0.08～0.095mpa；所述油相干燥温度40～80℃；所述油相干燥时间为3～6h；所述干燥后的油相含水率≤0.05%；在本发明的在本发明的一种j147化合物的工业化制备方法中，（e）-n-（2,4-二甲基苯基）-2,2,2-三氟-n-（3-甲氧基亚苄基）乙酰肼，j147步骤具体如下：
ⅰ
、将1-（2,4-二甲基苯基）-2-（3-甲氧基苄叉）肼（油相）和三乙胺装入二号反应釜中，泵入无水二氯甲烷搅拌溶解；
ⅱ
、将反应釜混合物温度降至-15～0℃，抽真空、注入氮气保护，缓慢将三氟乙酸酐泵入反应釜内，在此温度下搅拌反应；
ⅲ
、反应结束后，将反应液泵入浓缩器，利用混合溶剂的沸点差浓缩、回收二氯甲烷溶
剂，制得混合溶液；
ⅳ
、将混合溶液泵入浓缩器浓缩、回收溶剂，制得淡粉色油；
ⅴ
、将淡粉色油，送入1号上柱液调配罐内，用混合溶剂溶解、大孔树脂柱吸附，混合溶剂洗脱、收集洗脱液、浓缩、回收溶剂，制得浓缩液；
ⅵ
、将制得的滤渣，送入2号上柱液调配罐内，用混合溶剂溶解、大孔树脂柱吸附，混合溶剂洗脱、收集洗脱液、浓缩、离心脱溶、回收溶剂，制得粗品浸膏；
ⅶ
、将制得浓缩液、粗品浸膏送入2号结晶釜，用混合溶剂重结晶，过滤结晶、浓缩母液、回收溶剂、制得湿态j147晶体和母液浸膏；
ⅷ
、将制得的湿态j147晶体和母液浸膏，送入超临界干燥装置干燥、脱溶，制得纯度≥98%的j147化合物白色晶体粉末产品及低纯度的j147化合物粉末。
[0024]
步骤
ⅰ
中，所述三乙胺与1-（2,4-二甲基苯基）-2-（3-甲氧基苄叉）肼（油相）液液比为1:1.2～1.8；所述三乙胺与二氯甲烷液液比为1:12～18；步骤
ⅱ
中，所述反应釜真空度为0.08mpa；所述三氟乙酸酐加入数量同三乙胺；所述反应温度为-15～0℃；所述反应时间为1～4h；步骤
ⅴ
、
ⅵ
中，所述混合溶剂为丙酮：正己烷或丙酮：石油醚或丙酮：二氯甲烷或水：甲醇或水：乙醇；所述混合溶剂混合比为0.5～2: 10.5～9（v/v）；步骤
ⅵ
中，所述大孔树脂为hp-20或xad-1～4或d-101或hz-803；步骤
ⅶ
中，所述结晶溶剂为乙醇-水或甲醇-水或乙腈-水；所述结晶溶剂浓度为70%～95%；步骤
ⅶ
中，所述结晶温度为50～60℃
→-
15～0℃；所述结晶时间为12～24h；步骤
ⅷ
中，所述超临界干燥装置干燥、脱溶压力为20～28mpa；所述结晶温度为40～60℃；所述co2流量为1500～3000l/h；所述干燥时间为300～420min。
[0025]
在本发明的工业化合成工艺中，首先进行1-（2,4-二甲基苯基）-2-（3-甲氧基苄叉）肼合成，合成后的中间体不需进行纯化操作，1-（2,4-二甲基苯基）-2-（3-甲氧基苄叉）肼合成后再进行（e）-n-（2,4-二甲基苯基）-2,2,2-三氟-n-（3-甲氧基亚苄基）乙酰肼，j147合成和纯化操作。
[0026]
实施例1：1-（2,4-二甲基苯基）-2-（3-甲氧基苄叉）肼制备：a、将3-甲氧基苯甲醛50kg，装入溶液配制罐内，泵入300l无水乙醇搅拌溶解,制得3-甲氧基苯甲醛乙醇溶液备用；b、将乙酸钠45kg装入1号反应釜内，泵入500l纯化水搅拌溶解；再将（2,4-二甲基苯基）肼盐酸盐85 kg装入1号反应釜内；c、将步骤a制得的3-甲氧基苯甲醛乙醇溶液，缓慢泵入1号反应釜中搅拌5～10min；将反应釜内反应物的温度加热至90～110℃搅拌反应15～40min, 直到薄层色谱法监测的起始物质消失；制得液体混合物；d、将步骤c制得的液体混合物泵入1号结晶沉淀釜，在温度40℃
→-
15～0℃沉淀12～24h, 过滤粘性的橙色油及沉淀物，制得滤渣和滤液；e、将步骤d制得的滤液泵入洗涤罐内，用纯化水搅拌洗涤1～3次，经液-液离心萃取机分离水相和油相，制得的油相；
f、将步骤e制得的油相, 送入微波真空干燥机干燥脱水，制得干燥的油相；油相和滤渣在下一步中使用，无需进一步纯化。
[0027]
（e）-n-（2,4-二甲基苯基）-2,2,2-三氟-n-（3-甲氧基亚苄基）乙酰肼，j147制备：
ⅰ
、将50kg 1-（2,4-二甲基苯基）-2-（3-甲氧基苄叉）肼（油相）和35l三乙胺装入二号反应釜中，泵入500l无水二氯甲烷搅拌溶解；
ⅱ
、将反应釜混合物温度降至-5～0℃，抽真空、注入氮气保护，缓慢将35l三氟乙酸酐泵入反应釜内，在此温度下搅拌反应1～4h；
ⅲ
、反应结束后，将反应液泵入mvr浓缩器，利用混合溶剂的沸点差真空浓缩、回收二氯甲烷溶剂，制得混合溶液；
ⅳ
、将混合溶液泵入mvr蒸发器内真空浓缩、回收溶剂，制得淡粉色油；
ⅴ
、将淡粉色油，送入1号上柱液调配罐内，用丙酮：二氯甲烷混合溶剂溶解、d101大孔树脂柱吸附，用丙酮：二氯甲烷混合溶剂洗脱、收集洗脱液、mvr蒸发器真空浓缩、回收溶剂，制得浓缩液；
ⅵ
、将制得的滤渣，送入2号上柱液调配罐内，用丙酮：石油醚混合溶剂溶解、d101大孔树脂柱吸附，用丙酮：二氯甲烷混合溶剂洗脱、收集洗脱液、mvr蒸发器真空浓缩、离心脱溶、回收溶剂，制得粗品浸膏；
ⅶ
、将制得浓缩液、粗品浸膏送入2号结晶釜，用乙腈-水混合溶剂重结晶，过滤结晶、mvr蒸发器真空浓缩母液、回收溶剂、制得湿态j147晶体和母液浸膏；
ⅷ
、将制得的湿态j147晶体和母液浸膏，送入超临界干燥装置干燥、脱溶，制得纯度≥98%的j147化合物白色晶体粉末产品98.6kg及低纯度的j147化合物粉末若干。
[0028]
实施例2：1-（2,4-二甲基苯基）-2-（3-甲氧基苄叉）肼制备：a、将3-甲氧基苯甲醛100kg，装入溶液配制罐内，泵入600l无水乙醇搅拌溶解,制得3-甲氧基苯甲醛乙醇溶液备用；b、将乙酸钠90kg装入1号反应釜内，泵入1000l纯化水搅拌溶解；再将（2,4-二甲基苯基）肼盐酸盐170 kg装入1号反应釜内；c、将步骤a制得的3-甲氧基苯甲醛乙醇溶液，缓慢泵入1号反应釜中搅拌5～10min；将反应釜内反应物的温度加热至90～110℃搅拌反应15～40min, 直到薄层色谱法监测的起始物质消失；制得液体混合物；d、将步骤c制得的液体混合物泵入1号结晶沉淀釜，在温度50℃
→-
15～0℃沉淀12～24h, 过滤粘性的橙色油及沉淀物，制得滤渣和滤液；e、将步骤d制得的滤液泵入洗涤罐内，用纯化水搅拌洗涤2～3次，经液-液离心萃取机分离水相和油相，制得的油相；f、将步骤e制得的油相,送入微波真空干燥机干燥脱水，制得干燥的油相；油相和滤渣在下一步中使用，无需进一步纯化。
[0029]
（e）-n-（2,4-二甲基苯基）-2,2,2-三氟-n-（3-甲氧基亚苄基）乙酰肼，j147制备：
ⅰ
、将98kg 1-（2,4-二甲基苯基）-2-（3-甲氧基苄叉）肼（油相）和69l三乙胺装入二号反应釜中，泵入1000l无水二氯甲烷搅拌溶解；
ⅱ
、将反应釜混合物温度降至-10～0℃，抽真空、注入氮气保护，缓慢将72l三氟乙酸酐
泵入反应釜内，在此温度下搅拌反应1～4h；
ⅲ
、反应结束后，将反应液泵入全电蒸发器内，利用混合溶剂的沸点差真空浓缩、回收二氯甲烷溶剂，制得混合溶液；
ⅳ
、将混合溶液泵入全电蒸发器真空浓缩、回收溶剂，制得淡粉色油；
ⅴ
、将淡粉色油，送入1号上柱液调配罐内，用丙酮：石油醚混合溶剂溶解、xad-1～4大孔树脂柱吸附，丙酮：石油醚混合溶剂洗脱、收集洗脱液、全电蒸发器真空浓缩、回收溶剂，制得浓缩液；
ⅵ
、将制得的滤渣，送入2号上柱液调配罐内，用丙酮：正己烷混合溶剂溶解、xad-1～4大孔树脂柱吸附，用丙酮：正己烷混合溶剂洗脱、收集洗脱液、全电蒸发器真空浓缩、离心脱溶、回收溶剂，制得粗品浸膏；
ⅶ
、将制得浓缩液、粗品浸膏送入2号结晶釜，用甲醇-水混合溶剂重结晶，过滤结晶、全电蒸发器真空浓缩母液、回收溶剂、制得湿态j147晶体和母液浸膏；
ⅷ
、将制得的湿态j147晶体和母液浸膏，送入超临界干燥装置干燥、脱溶，制得纯度≥98%的j147化合物白色晶体粉末产品201.2kg及低纯度的j147化合物粉末若干。
[0030]
实施例3：1-（2,4-二甲基苯基）-2-（3-甲氧基苄叉）肼制备：a、将3-甲氧基苯甲醛150kg，装入溶液配制罐内，泵入900l无水乙醇搅拌溶解,制得3-甲氧基苯甲醛乙醇溶液备用；b、将乙酸钠135.6kg装入1号反应釜内，泵入1500l纯化水搅拌溶解；再将（2,4-二甲基苯基）肼盐酸盐285kg装入1号反应釜内；c、将步骤a制得的3-甲氧基苯甲醛乙醇溶液，缓慢泵入1号反应釜中搅拌5～10min；将反应釜内反应物的温度加热至90～110℃搅拌反应15～40min, 直到薄层色谱法监测的起始物质消失；制得液体混合物；d、将步骤c制得的液体混合物泵入1号结晶沉淀釜，在温度35℃
→-
15～0℃沉淀12～24h, 过滤粘性的橙色油及沉淀物，制得滤渣和滤液；e、将步骤d制得的滤液泵入洗涤罐内，用纯化水搅拌洗涤2～3次，经液-液离心萃取机分离水相和油相，制得的油相；f、将步骤e制得的油相,送入微波真空机干燥脱水，制得干燥的油相；油相和滤渣在下一步中使用，无需进一步纯化。
[0031]
（e）-n-（2,4-二甲基苯基）-2,2,2-三氟-n-（3-甲氧基亚苄基）乙酰肼，j147制备：
ⅰ
、将150kg 1-（2,4-二甲基苯基）-2-（3-甲氧基苄叉）肼（油相）和99l三乙胺装入二号反应釜中，泵入1500l无水二氯甲烷搅拌溶解；
ⅱ
、将反应釜混合物温度降至-15～0℃，抽真空、注入氮气保护，缓慢将99l三氟乙酸酐泵入反应釜内，在此温度下搅拌反应1～4h；
ⅲ
、反应结束后，将反应液泵入膜浓缩装置，利用混合溶剂分子量差分离和浓缩、回收二氯甲烷溶剂，制得混合溶液；
ⅳ
、将混合溶液泵入膜浓缩装置浓缩、回收溶剂，制得淡粉色油；
ⅴ
、将淡粉色油，送入1号上柱液调配罐内，用丙酮：正己烷混合溶剂溶解、hp-20大孔树脂柱吸附，丙酮：正己烷混合溶剂洗脱、收集洗脱液、膜浓缩装置浓缩、回收溶剂，制得浓缩
液；
ⅵ
、将制得的滤渣，送入2号上柱液调配罐内，用丙酮：正己烷混合溶剂溶解、hp-20大孔树脂柱吸附，用丙酮：正己烷混合溶剂洗脱、收集洗脱液、膜浓缩装置浓缩、离心脱溶、回收溶剂，制得粗品浸膏；
ⅶ
、将制得浓缩液、粗品浸膏送入2号结晶釜，用乙醇-水混合溶剂重结晶，过滤结晶、膜浓缩装置浓缩母液、回收溶剂、制得湿态j147晶体和母液浸膏；
ⅷ
、将制得的湿态j147晶体和母液浸膏，送入超临界干燥装置干燥、脱溶，制得纯度≥98%的j147化合物白色晶体粉末产品297.38 kg及低纯度的j147化合物粉末若干。
[0032]
实施例4：1-（2,4-二甲基苯基）-2-（3-甲氧基苄叉）肼制备：a、将3-甲氧基苯甲醛150kg，装入溶液配制罐内，泵入900l无水乙醇搅拌溶解,制得3-甲氧基苯甲醛乙醇溶液备用；b、将乙酸钠135.6kg装入1号反应釜内，泵入1500l纯化水搅拌溶解；再将（2,4-二甲基苯基）肼盐酸盐285kg装入1号反应釜内；c、将步骤a制得的3-甲氧基苯甲醛乙醇溶液，缓慢泵入1号反应釜中搅拌5～10min；将反应釜内反应物的温度加热至90～110℃搅拌反应15～40min, 直到薄层色谱法监测的起始物质消失；制得液体混合物；d、将步骤c制得的液体混合物泵入1号结晶沉淀釜，在常温
→-
15～0℃沉淀12～24h, 过滤粘性的橙色油及沉淀物，制得滤渣和滤液；e、将步骤d制得的滤液泵入洗涤罐内，用纯化水搅拌洗涤2～3次，经液-液离心萃取机分离水相和油相，制得的油相；f、将步骤e制得的油相,送入微波真空干燥机内干燥脱水，制得干燥的油相；油相和滤渣在下一步中使用，无需进一步纯化。
[0033]
（e）-n-（2,4-二甲基苯基）-2,2,2-三氟-n-（3-甲氧基亚苄基）乙酰肼，j147制备：
ⅰ
、将150kg 1-（2,4-二甲基苯基）-2-（3-甲氧基苄叉）肼（油相）和99l三乙胺装入二号反应釜中，泵入1200l无水二氯甲烷搅拌溶解；
ⅱ
、将反应釜混合物温度降至-15～0℃，抽真空、注入氮气保护，缓慢将100l三氟乙酸酐泵入反应釜内，在此温度下搅拌反应1～4h；
ⅲ
、反应结束后，将反应液泵入mvr机，利用混合溶剂的沸点差真空浓缩、回收二氯甲烷溶剂，制得混合溶液；
ⅳ
、将混合溶液泵入mvr机真空浓缩、回收溶剂，制得淡粉色油；
ⅴ
、将淡粉色油，送入1号上柱液调配罐内，用甲醇或乙醇溶解、hz-803大孔树脂柱吸附，甲醇或乙醇洗脱、收集洗脱液、mvr真空浓缩、回收溶剂，制得浓缩液；
ⅵ
、将制得的滤渣，送入2号上柱液调配罐内，用甲醇-水或乙醇-水溶解、hz-803大孔树脂柱吸附，用甲醇或乙醇洗脱、收集洗脱液、mvr蒸发器真空浓缩、离心脱溶、回收溶剂，制得粗品浸膏；
ⅶ
、将制得浓缩液、粗品浸膏送入2号结晶釜，用乙醇-水混合溶剂重结晶，过滤结晶、mvr蒸发器真空浓缩母液、回收溶剂、制得湿态j147晶体和母液浸膏；
ⅷ
、将制得的湿态j147晶体和母液浸膏，送入超临界干燥装置干燥、脱溶，制得纯度≥
98%的j147化合物白色晶体粉末产品301.18 kg及低纯度的j147化合物粉末若干。
[0034]
以上所述实施例仅表示本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能理解为对本发明范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明保护范围。因此本发明的保护范围应该以所述权利要求为准。

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