一种具有抗抑郁活性的含氮杂环化合物的制作方法

[0001]
本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种具有抗抑郁活性的化合物，本发明还涉及所述化合物的制备方法、药物组合物及用途。


背景技术：

[0002]
抑郁症是一种常见的精神疾病，属情感性障碍。随着生活节奏的不断加快，人们的精神压力也逐渐增大，抑郁症已成为现代社会的常见病、高发病，其发病率正在快速攀升，据不完全统计，目前全世界抑郁症患者已占世界人口的3～5％，几乎见于各个年龄阶段，如末及时识别和治疗，将会带来较严重的后果(如自杀、残疾、过多的医疗资源浪费等)。根据世界卫生组织发表的〈2002年世界卫生报告〉，抑郁症目前已成为世界第四大疾患，到2022年，抑郁症可能将成为仅次于心脏病的第2大疾病。
[0003]
抑郁症的主要治疗方法有抗抑郁药治疗法、心理治疗法、电抽搐治疗法、经颅微电流刺激疗法、反射治疗法和自我治疗法等。
[0004]
度洛西汀是由美国礼来公司开发的第三代抗抑郁药物，5-羟色胺及去甲肾上腺素再摄取抑制剂。通过抑制5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取来提高这些神经递质的含量，能使大脑和脊髓中的5-羟色胺和去甲肾上腺素浓度升高，其在脑部升高5-羟色胺和去甲肾上腺素浓度，起到抗抑郁的作用。
[0005]
cn102333762b报道了乙胺类化合物具有nmda(n-甲基-d-天冬氨酸)受体拮抗剂活性，能够用于治疗抑郁症。因此，本发明人通过分子拼合及生物电子等排原理，将度洛西汀和乙胺类化合物引入同一分子结构中，并通过小鼠强迫游泳试验，筛选出一个具有潜在治疗抑郁症活性的新化合物。
[0006]
综上所述，虽然各种化学药和天然药物处于不同研究阶段，但目前上市的抗抑郁药物中尚未有将度洛西汀和乙胺类化合物片段拼接的药物。因此，开发和研究具有治疗抑郁活性的新化合物具有重要的临床意义。


技术实现要素：

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本发明所要解决的技术问题是：
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本发明的第一个方面，是提供一种式i所示化合物及其药学上可接受的盐，其具有如下结构：
[0009][0010]
优选地，所述药学上可接受的盐选自：盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、硫酸盐、乙酸盐、草酸盐、酒石酸盐等等；
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本发明的另一方面提供一种制备式i化合物的方法，其合成路线如下：度洛西汀与氯乙酰氯反应生成化合物2，化合物2与化合物3经取代反应生成式i化合物。
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具体反应步骤如下：将度洛西汀、三乙胺、二氯甲烷加入到反应瓶中，室温下搅拌均匀，滴加氯乙酰氯，室温下搅拌反应1-5h，反应完毕后加入水，再用二氯甲烷萃取，静置分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到黄褐色粘稠液体状的化合物2。
[0013]
将制备好的化合物2及乙腈加入反应瓶中，搅拌至充分溶解，加入三乙胺及催化量的无水碘化钠，室温搅拌下加入胺类化合物3，回流反应4-8h，经后处理得到目标产物i。
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优选地，化合物2与化合物3的投料摩尔比为1:1-2，优选为1:1。
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本发明的另一方面提供一种药物组合物，其包含式i所示的化合物或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的载体、赋形剂。
[0016]
本发明另一方面涉及一种式i化合物及其药学上可接受的盐或包含其药物组合物在制备抗抑郁药物中的应用；优选地，所述抑郁症为重度抑郁性障碍。
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与现有技术相比，本发明的有益效果是：
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(1)本发明提供了一类新的具有含氮杂环的抗抑郁化合物，拓宽了现有抑郁症治疗化合物的范围，可作为先导化合物继续优化；
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(2)本发明式i所示的化合物在小鼠强迫游泳试验中，显示出良好的药理活性，能够用于抑郁症的预防和治疗。
具体实施方式
[0020]
在下文中更详细地描述了本发明以有助于对本发明的理解。本发明化合物可以用合成领域技术人员熟知的许多方法来制备。式i化合物可以使用下面列出的反应和技术连同合成有机化学领域已知的方法或本领域技术人员所理解的其变体来制备。优选的方法包括但不限于下面描述的那些方法。反应在适用于所用试剂和材料且适用于要实现的转化的溶剂中进行。此外，在下面描述的合成方法中，应理解所有建议的反应条件(包括溶剂、反应气氛、反应温度、实验持续时间和后处理程序的选择)都选择为该反应的标准条件，这应该被有机合成领域技术人员容易确认。并非所有落入给定类别的化合物可以与某些所述方法中需要的某些反应条件相容。对与反应条件相容的取代基的这些限制将对于本领域技术人员而言是显而易见的，并且可使用替代方法。
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实施例1：化合物i的合成
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将度洛西汀(0.034mol)溶于装有100ml二氯甲烷的250ml反应瓶中，再加入三乙胺(0.068mol)，室温下搅拌均匀，滴加氯乙酰氯(0.05mol)，室温下搅拌反应2.5h，反应完毕后加入100ml水，再用二氯甲烷(50ml*2)萃取，静置分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到黄褐色粘稠液体状的化合物2。
[0023]
将上一步制备好的化合物2及100ml乙腈加入250ml反应瓶中，搅拌至充分溶解，加入三乙胺(0.06mol)及催化量的无水碘化钠(0.01g)，室温搅拌下加入胺类化合物3(0.04mol)，回流反应7h，反应结束后减压蒸除溶剂，加入60ml水，二氯甲烷(60ml*2)萃取，静置分液，合并有机相，无水硫酸钠干燥，减压蒸除溶剂，得到淡黄色胶状目标产物i，hplc纯度99.1％。以度洛西汀计，两步反应总收率收率51.6％。
[0024]
分子式：c
35
h
37
n3o2s；esi-ms：564.57[m+h]
+
[0025]1h nmr(400mhz，cdcl3)δ1.43(s，6h)，2.17(s，1h)，2.38(d，2h)，3.19(m，2h)，3.46(d，2h)，3.63(d，3h)，4.29(m，1h)，4.99(d，1h)，6.61(m，1h)，6.83-7.40(m，3h)，7.64-8.61(m，ar-h，15h)。
[0026]
实施例2：式i所示化合物动物体内抗抑郁活性研究
[0027]
采用“获得性绝望实验”中的小鼠强迫游泳“不动”实验(forced swimming test)以度洛西汀作为阳性对照药，对优选化合物进行体内抗抑郁作用的初步研究。
[0028]
1、实验方法
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待测化合物的药物剂量先设定为10mg/kg及30mg/kg,上述药物剂量若产生明显的效果(减少小鼠的不动时间)，则将剂量适量下调，若未产生效果(没有减少小鼠不动时间)则将剂量上调，或在以上2个剂量中根据受试剂量之间的比例插加受试药物剂量，根据具体情况定。盐酸度洛西汀和各待测化合物溶于50％的peg400中，然后超声30min。
[0030]
实验前几天筛选出体重合格的小鼠并随机分组，每组10只，设立溶媒对照组、阳性对照组和受试药给药组。给药组采用灌胃(ig)给药，每次实验前1h给药。给药完毕后，将小
鼠放入透明的强迫游泳圆筒(高25cm，直径10cm)中6min，水深15cm，水温23～25℃。摄像头录像人工分析并记录小鼠后4min内的不动时间，视频分析者不知道动物的给药情况。
[0031]
2、实验结果
[0032]
表1：小鼠强迫游泳“不动”实验结果
[0033]
化合物剂量(mg/kg)不动时间(s)cmc-na30116
±
39盐酸度洛西汀3035
±
13
#
化合物i组3018
±6#
化合物i组1025
±
10
#
[0034]
注：与对照组相比，
#
p＜0.05
[0035]
试验结果表明：在小鼠强迫游泳“不动”实验中，式i化合物能明显缩短因绝望而停止不动的时间，在10mg/kg及30mg/kg剂量下产生的药效均明显优于阳性药度洛西汀在30mg/kg时的药效，与溶媒对照组相比有极显著差异，说明式i化合物具有较强的体内抗抑郁活性。
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实施例3：式i所示化合物的其他生物学评价
[0037]
nmda受体拮抗剂活性可在体外如下测量：对化合物抑制以下结合的能力进行测定，所述结合为受体拮抗剂10,11-二氢-5-甲基-5h-二苯并[a,d]环庚烯-5,10-亚胺(mk801)与受体的结合，所述方法参见foster and wong，br.j.pharmacol.，91,403-409(1987)。
[0038]
试验结果表明：式i化合物mk801结合ic
50
值为0.5μm。
[0039]
以上描述了本发明优选实施方式，然其并非用以限定本发明。本领域技术人员对在此公开的实施方案可进行并不偏离本发明范畴和精神的改进和变化。

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