一种头孢哌酮钠的制备方法与流程

[0001]
本发明涉及一种头孢哌酮钠的制备方法，属于医药技术领域。


背景技术：

[0002]
头孢哌酮钠化学名为(6r,7r)-3-[[(1-甲基-1h-四唑-5-基)硫]甲基]-7-[(r)-2-(4-乙基-2,3-二氧代-1-哌嗪碳酰氨基)-2-对羟基苯基-乙酰氨基]-8-氧代-5-硫杂-1-氮杂双环[4.2.0]辛-2-烯-2-甲酸钠盐，为白色至微黄色粉末或结晶性粉末，在水中易溶，在甲醇中略溶，在乙醇中极微溶解，在丙酮或乙酸乙酯中不溶，其结构式如下：
[0003][0004]
头孢哌酮钠制备方法主要有两种方法，一种是溶媒析晶法，一种是冻干析晶法。冻干析晶法得到的是无定型物，杂质包裹于产品中导致产品纯度低、稳定性差，如图2所示。所以国内外大部分文献报道及企业实际生产中都是用的溶媒结晶法制备头孢哌酮钠。又因为头孢哌酮钠溶液粘度大、头孢哌酮钠容易降解，所以导致头孢哌酮钠的析晶工艺不稳定，很容易出现各种问题，如析出胶状物、富集团聚等问题。
[0005]
近年来研究人员积极开发头孢哌酮钠新工艺，包括凝胶柱层析法、超声结晶法等，但这些制备技术普遍存在一些缺陷，如文献cn200810139624中报道了用凝胶柱层析制备高纯度的头孢哌酮钠/舒巴坦钠冻干制剂，虽然产品纯度高，溶剂残留低，但是由于追求高纯度产品而损失了很大的收率，生产成本很高，不利于产业化；且冻干产品由于为无定型，稳定性差，不利于储存和运输。文献cn201010218989中报道了采用超声波结晶方法，得到均一性良好的头孢哌酮钠产品，但未提及降低丙酮残留问题。
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专利cn106432273a公开了一种利用流体力学原理制备的头孢哌酮钠化合物及其制剂的方法，使用滴加丙酮析晶，无法有效解决产品中溶剂残留的问题。
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针对于上述存在的问题，我们开发了一种利用气液两相喷嘴压入无菌氮气和丙酮，使溶液缓慢析晶制备的头孢哌酮钠方法。


技术实现要素：

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本发明需要解决的技术问题是提供一种头孢哌酮钠的制备方法，利用气液两相喷嘴压入无菌氮气和丙酮，使溶液缓慢析晶的方法，所制备的头孢哌酮钠粉体颗粒均匀、比容小、丙酮溶剂残留低，同时易于头孢哌酮钠舒巴坦钠粉针制剂分装，制备过程操作简单，不存在凝胶、结块风险，适合工业化生产。
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为解决上述技术问题，本发明所采用的技术方案是：
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包括如下步骤：
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s1、向反应罐中加入丙酮，搅拌控温，加入头孢哌酮酸得到头孢哌酮酸溶液；
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s2、向溶解罐中加入纯化水和碳酸氢钠，搅拌控温，得到碱液；
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s3、将步骤s2中的碱液流加至头孢哌酮酸溶液中，控温，再通过除菌过滤线压入结晶罐中；
[0014]
s4、通过气液两相喷嘴向结晶罐中分别通入无菌氮气和丙酮；
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s5、加入晶种，搅拌养晶；
[0016]
s6、继续通过气液两相喷嘴加入氮气和丙酮；
[0017]
s7、流加完毕后，降温养晶，过滤，真空干燥，出料。
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本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤s1中丙酮体积用量为头孢哌酮酸质量的1～1.5倍，所述温度为0℃～10℃。
[0019]
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤s2中碳酸氢钠与头孢哌酮酸的摩尔比为1.10:1，纯化水体积用量为碳酸氢钠质量的1.5～2倍，溶解温度为60℃～70℃。
[0020]
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤s3中的温度为0℃～10℃。
[0021]
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤s4中采用间隔式流加方式通入氮气和丙酮(即氮气和丙酮不同时流加)。
[0022]
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤s4中丙酮流加速率为3～5ml/min，无菌氮气的压力为5mpa。
[0023]
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤s4中丙酮加入量为头孢哌酮酸质量5～10倍。
[0024]
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤s5中晶种用量为头孢哌酮酸质量的1％。
[0025]
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤s6中丙酮加入量为头孢哌酮酸质量的15～20倍。
[0026]
本发明技术方案的进一步改进在于：所述步骤s7中降温养晶温度为20℃～30℃。
[0027]
由于采用了上述技术方案，本发明取得的技术进步是：
[0028]
本发明制备头孢哌酮钠的方法操作简单，制备出的头孢哌酮钠杂质含量小，颗粒均匀，为针状晶型，且具有良好的分装性、比容小、流动性好等优点，同时，丙酮溶剂残留低，能够有效解决制备过程中因产品比容、流动性、分装性等不合格品需返工的问题。
附图说明
[0029]
图1是本发明头孢哌酮钠颗粒电镜图；
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图2是本发明背景技术中制备的头孢哌酮钠颗粒电镜图。
具体实施方式
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下面结合实施例对本发明做进一步详细说明：
[0032]
实施例1.
[0033]
向反应罐中加入丙酮50ml，降温0℃，加入头孢哌酮酸50g，搅拌控温0℃；向另一溶
解罐中加入纯化水10ml，控温60℃，加入碳酸氢钠6.5g，搅拌溶清；将碱液流加至头孢哌酮酸溶液中，控温0℃，流加完后再通过除菌过滤线压入结晶罐；
[0034]
通过气液两相喷嘴向结晶罐通入无菌氮气和丙酮，保持丙酮流速为3ml/min，氮气压力为5mpa；丙酮流加至250ml时，加入晶种0.5g，养晶15min；继续通过气液两相喷嘴加入氮气和丙酮，保持流速和压力不变；流加丙酮至750ml后，降温养晶。
[0035]
过滤，真空干燥，出料，得到头孢哌酮钠产品47.5g，电镜图如图1所示。
[0036]
实施例2.
[0037]
向反应罐中加入丙酮75ml，降温10℃，加入头孢哌酮酸50g，搅拌控温10℃；向另一溶解罐中加入纯化水13ml，控温70℃，加入碳酸氢钠7.1g，搅拌溶清；将碱液流加至头孢哌酮酸溶液中，控温10℃，流加完后再通过除菌过滤线压入结晶罐；
[0038]
通过气液两相喷嘴向结晶罐通入无菌氮气和丙酮，保持丙酮流速为5ml/min，氮气压力为5mpa；丙酮流加至500ml时，加入晶种0.5g，养晶15min；继续通过气液两相喷嘴加入氮气和丙酮，保持流速和压力不变；流加丙酮至100ml后，降温养晶。
[0039]
过滤，真空干燥，出料，得到头孢哌酮钠产品47.7g。
[0040]
实施例3.
[0041]
向反应罐中加入丙酮65ml，降温5℃，加入头孢哌酮酸50g，搅拌控温5℃；向另一溶解罐中加入纯化水11ml，控温65℃，加入碳酸氢钠6.8g，搅拌溶清；将碱液流加至头孢哌酮酸溶液中，控温5℃，流加完后再通过除菌过滤线压入结晶罐；
[0042]
通过气液两相喷嘴向结晶罐通入无菌氮气和丙酮，保持丙酮流速为4ml/min，氮气压力为5mpa；丙酮流加至350ml时，加入晶种0.5g，养晶15min；继续通过气液两相喷嘴加入氮气和丙酮，保持流速和压力不变；流加丙酮至850ml后，降温养晶。
[0043]
过滤，真空干燥，出料，得到头孢哌酮钠产品47.2g。
[0044]
对比例1～3.
[0045]
对比例1为不使用气液两相喷嘴分别通入无菌氮气和丙酮的结晶方式，而是直接流加丙酮，两段式流加丙酮的时间、流速与实施例1一致。
[0046]
对比例2为使用气液两相喷嘴连续流加丙酮和氮气。
[0047]
对比例3～5为使用本申请文件保护范围以外实验参数所做实施例1～3的对比例，具体数值见表1。
[0048]
表1对比例3～5实验参数
[0049]
批号对比例3对比例4对比例5丙酮溶解用量/ml1005050碳酸氢钠用量/g7.56.26.3纯化水用量/ml151013丙酮流加速度/ml/min262收率/％92.992.192.7
[0050]
表2实施例与对比例1～3产品质量
[0051][0052][0053]
由表2中可以看出，工艺在权利要求范围内，产品比容、流动性及杂质水平相当，工艺可再现性好，能够避免后期混粉有关物质指标不合格，分装均一性差的问题。

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