一种吡咯替尼的制备方法与流程

[0001]
本发明属于药物化学合成技术领域，涉及一种吡咯替尼的制备方法。


背景技术：

[0002]
吡咯替尼(pyrotinib)是由中国江苏恒瑞医药公司自主研发的一种不可逆性人表皮生长因子受体2(her2)、表皮生长因子受体(egfr)双靶点的酪氨酸激酶抑制剂，其作用机理为与细胞内her2和egfr激酶区的三磷酸腺苷(atp)结合位点共价结合，阻止肿瘤细胞内her2和egfr的同质和异质二聚体形成，抑制其自身的磷酸化，阻断下游信号通路的激活，从而抑制肿瘤细胞生长。马来酸吡咯替尼片已于2018年8月正式获得国家食品药品监督管理总局(cfda)批准上市，用于治疗表皮生长因子受体2(her2)阳性、既往未接受或接受过曲妥珠单抗的复发或转移性乳腺癌患者。
[0003]
吡咯替尼的化学名为(2e)-n-[4-[[3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯基]氨基]-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基]-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酰胺。基于双靶点(her2和egfr)抑制剂来那替尼(neratinib)的药效团结构，吡咯替尼在结构设计上保留了来那替尼的喹啉母核与(吡啶-2-基)甲氧基苯环的主体结构，只是将烯酰胺基侧链改造为含手性的3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酰胺基团(如下所示)。专利公布号cn102933574a报道吡咯替尼具有明显的药效优势，在对肿瘤细胞的抑制强度、生物利用度、安全性等方面均优于来那替尼如cn103265530a介绍有来那替尼的制备方法。
[0004][0005]
在现有的吡咯替尼有关制备方法的专利和文献中，基本上沿用了来那替尼的主要合成路线方向与策略，归纳起来为以下三条合成路线，其中路线一和路线二用了不同方法制备相同的关键中间体(式1)，式1与(2e)-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酰氯发生酰胺化反应，得到吡咯替尼；路线三则是利用式1，先与磷酸二乙酯基乙酸在缩合剂的作用下发生酰胺化反应生成含磷酸二乙酯基侧链片段的中间体(式2)，其再与(2r)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛在强碱并超低温的条件下发生维蒂希-霍纳尔(wittig-horner)反应，进行缩合构建烯键，得到吡咯替尼。
[0006]
路线一(wo2005034955a1、wo2017186140a1)如下所示，其第1步需要用到过量的剧毒和强酸性的三氯氧磷或氯化亚砜进行氯化反应，后处理产生大量的强腐蚀性和强刺激性的废液，操作复杂繁琐，而且反应时间较长(>10h)，收率及纯度不高，不适合工业化放大生产。
[0007][0008]
路线二(wo2019076316a1、cn101180269a)如下，其中，第2步环合反应也需要用到剧毒和强酸性的三氯氧磷，同样不适合工业化生产的推广。
[0009][0010][0011]
路线三(wo2011029265a1、wo2012122865a2)如下的反应步骤，(2r)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛不稳定，容易氧化变质，而且其无市售产品可获得，需要预先合成，因其合成难度较大，其成本较高，另一方面，(2r)-1-甲基吡咯烷-2-甲醛与式2之间的维蒂希-霍纳尔反应，需在超低温(<-50℃)下进行，收率偏低，因此该路线的成本高，工业化生产的价值和意义较低。
[0012][0013]
针对现有的工艺技术的缺陷和不足，探索工艺简洁、条件温和、经济环保且纯度高及收率高的吡咯替尼的制备方法，尤其是寻求能够适用工业化生产的工艺技术，以使原料药体现经济和社会价值有着重要而积极的现实意义，下面将要介绍的技术方案便是在这种背景下产生的。


技术实现要素：

[0014]
本发明的目的在于提供一种吡咯替尼的制备方法，该方法原料易得、工艺简洁、经济环保而得以满足工业化生产要求。
[0015]
本发明的目的是这样来达到的，一种吡咯替尼的制备方法，包括以下步骤：
[0016]
(a)制备(r,e)-n-(2-羟基-4-硝基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺：
[0017]
(2e)-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酸与2-氨基-5-硝基苯酚在缩合剂和碱促进剂作用下，在溶剂中发生酰胺化反应，得到(r,e)-n-(2-羟基-4-硝基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺；
[0018]
(b)制备(r,e)-n-(2-乙氧基-4-硝基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺：
[0019]
将由步骤(a)得到的(r,e)-n-(2-羟基-4-硝基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺与溴乙烷在缚酸剂作用下在溶剂中发生缩合醚化反应，得到(r,e)-n-(2-乙氧基-4-硝基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺；
[0020]
(c)制备(r,e)-n-(4-氨基-2-乙氧基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺：
[0021]
将由步骤(b)得到的(r,e)-n-(2-乙氧基-4-硝基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺在催化氢化作用下在溶剂中发生硝基还原反应，得到(r,e)-n-(4-氨基-2-乙氧基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺；
[0022]
(d)制备(2e)-n-(4-氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酰胺：
[0023]
将由步骤(c)得到的(r,e)-n-(4-氨基-2-乙氧基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺与原甲酸三乙酯以及丙二腈在溶剂中发生杂环化反应，得到(2e)-n-(4-氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酰胺；
[0024]
(e)制备吡咯替尼：
[0025]
将由步骤(d)得到的(2e)-n-(4-氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酰胺与3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]-1-对甲苯磺酰氧基苯在缚酸剂作用下发生取代反应，得到吡咯替尼。
[0026]
在本发明的一个具体的实施例中，步骤(a)中所述的(2e)-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酸与2-氨基-5-硝基苯酚的摩尔比为1∶1.0～1.5。
[0027]
在本发明的另一个具体的实施例中，步骤(a)中所述的缩合剂为n,n
’-
羰基二咪唑(cdi)、n,n
’-
二环己基碳酰二亚胺、n,n
’-
二异丙基碳酰二亚胺、1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酰二亚胺盐酸盐、1-羟基苯并三氮唑、1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯、n,n
’-
羰基二(1,2,4-三氮唑)、o-苯并三氮唑-n,n,n
’
,n
’-
四甲基脲六氟磷酸酯、o-苯并三氮唑-n,n,n
’
,n
’-
四甲基脲四氟硼酸酯、2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n
’
,n
’-
四甲基脲六氟磷酸酯或2-(7-偶氮苯并三氮唑)-n,n,n
’
,n
’-
四甲基脲四氟硼酸酯；所述的碱促进剂为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、吡啶、哌啶、三正丁胺、三异丙胺、二异丙胺、二环己胺、四甲基胍、n-甲基吡咯烷酮、n-甲基吗啡啉或n-乙基吗啡啉。
[0028]
在本发明的又一个具体的实施例中，步骤(a)中所述的溶剂为甲苯、二甲苯、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯、n,n-二甲基甲酰胺或乙腈；所述酰胺化反应的温度为40～100℃。
[0029]
在本发明的再一个具体的实施例中，步骤(b)中所述的原料(r,e)-n-(2-羟基-4-硝基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺与溴乙烷的摩尔比为1∶3.0～6.0。
[0030]
在本发明的还有一个具体的实施例中，所述缚酸剂为三乙胺、n,n-二异丙基乙胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、吡啶、氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钾、碳酸钠、碳酸氢钾、碳酸氢钠或碳酸铯。
[0031]
在本发明的更而一个具体的实施例中，步骤(b)中所述的溶剂为n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、乙腈、甲苯、1,4-二氧六环或甲基叔丁基醚；所述缩合醚化反应的温度为35～100℃。
[0032]
在本发明的进而一个具体的实施例中，步骤(d)中所述的(r,e)-n-(4-氨基-2-乙氧基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺、原甲酸三乙酯以及丙二腈的摩尔比为1∶1.0～1.5∶1.0～1.5；所述溶剂为二氯甲烷、氯仿、1,2-二氯乙烷、乙腈、甲苯、四氢呋喃、碳酸二甲酯或1,4-二氧六环；所述杂环化反应的温度为50～120℃。
[0033]
在本发明的又更而一个具体的实施例中，步骤(e)中所述的(2e)-n-(4-氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酰胺与3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]-1-对甲苯磺酰氧基苯的投料摩尔比为1∶1.0～1.5。
[0034]
在本发明的又进而一个具体的实施例中，步骤(e)中所述的缚酸剂为三乙胺、二乙胺、n,n-二异丙基乙胺、吡啶、哌啶、三正丁胺、三异丙胺、二异丙胺、乙二胺、8-羟基喹啉、哌嗪、n-甲基哌嗪、二环己胺、苯胺、苄胺、苯乙胺、n,n-二甲基苯胺、n,n-二乙基苯胺、2,6-二甲基吡啶、4-二甲氨基吡啶、四甲基胍、n-甲基吡咯烷酮、n-甲基吗啡啉、n-乙基吗啡啉或1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一碳-7-烯；所述的溶剂为甲苯、二甲苯、四氢呋喃、n,n-二甲基甲酰胺、n,n-二甲基乙酰胺、甲基叔丁基醚或1,4-二氧六环；所述取代反应的温度为50～120℃。
[0035]
本发明提供的技术方案相比于现有技术，具有原料易得、工艺简洁和经济环保等特点，有利于提高并控制终产品原料药的质量，满足工业化生产要求。
具体实施方式
[0036]
以下将结合三个具体实施例，对本发明的技术方案作进一步的非限制性阐述，显然，本发明的保护范围并不限于实施例，本领域技术人员所做的本发明的其他实施例，都属于本发明保护的范围。其中原料化合物3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]-1-对甲苯磺酰氧基苯(cas号：1882056-55-4)可通过3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯酚(cas号：1331737-24-6)与对甲苯磺酰氯反应制备得到，3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]苯酚的制备参见文献“bioorganic&medicinal chemistry，2013，volume 21，issue 11，pages 3090-3104”对相同化合物的制备方法。
[0037]
实施例1：
[0038]
(a)制备(r,e)-n-(2-羟基-4-硝基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺：
[0039]
(2e)-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酸(15.0g,97mmol)、n,n
’-
羰基二咪唑(18.0g,111mmol)和三乙胺(16.0g,158mmol)溶于甲苯(800ml)，降温至10℃以下，滴加2-氨基-5-硝基苯酚(16.0g,104mmol)的甲苯(25ml)溶液，升温50℃反应至tlc中控反应完全，降至室温，减压浓缩除去有机溶剂，加入二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经异丙醇-乙酸乙酯混合溶剂重结晶，真空干燥，得到(r,e)-n-(2-羟基-4-硝基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺(25.0g)，收率89％。
[0040]
(b)制备(r,e)-n-(2-乙氧基-4-硝基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺：
[0041]
(r,e)-n-(2-羟基-4-硝基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺(25.0g,86mmol)与三乙胺(30.0g,297mmol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(400ml)，降温至10℃以下，缓慢滴加溴乙烷(28.0g,257mmol)的n,n-二甲基甲酰胺(60ml)溶液，升温45℃反应至tlc中控反应完全，降至室温，减压旋蒸除去有机溶剂，加入二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经异丙醇-乙酸乙酯混合溶剂重结晶，真空干燥，得到(r,e)-n-(2-乙氧基-4-硝基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺(26.0g)，收率95％。
[0042]
(c)制备(r,e)-n-(4-氨基-2-乙氧基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺：
[0043]
(r,e)-n-(2-乙氧基-4-硝基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺(26.0g,81mmol)溶于甲醇(150ml)，加入钯炭(3.0g)，通入氢气常压下30℃反应18h。抽滤通过硅藻土除去催化剂，滤液旋蒸浓缩至干，得到(r,e)-n-(4-氨基-2-乙氧基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺(22.0g)，收率93％。
[0044]
(d)制备(2e)-n-(4-氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酰胺：
[0045]
(r,e)-n-(4-氨基-2-乙氧基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺(22.0g,76mmol)与原甲酸三乙酯(13.0g,88mmol)溶于氯仿(300ml)，降温至15℃，缓慢滴加丙二腈(6.0g,91mmol)的氯仿(20ml)溶液，升温80℃反应20h，反应完毕，滴加水淬灭反应液，减压旋蒸除去有机溶剂，加入二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，真空干燥，得到(2e)-n-(4-氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酰胺(25.0g)，收率90％。
(2-乙氧基-4-硝基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺(42.0g)，收率96％。
[0055]
(c)制备(r,e)-n-(4-氨基-2-乙氧基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺：
[0056]
(r,e)-n-(2-乙氧基-4-硝基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺(42.0g,0.13mol)溶于乙醇(200ml)，加入钯炭(5.0g)，通入氢气常压下35℃反应14h。抽滤通过硅藻土除去催化剂，滤液旋蒸浓缩至干，得到(r,e)-n-(4-氨基-2-乙氧基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺(36.0g)，收率95％。
[0057]
(d)制备(2e)-n-(4-氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酰胺：
[0058]
(r,e)-n-(4-氨基-2-乙氧基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺(36.0g,0.12mol)与原甲酸三乙酯(28.0g,0.19mol)溶于1,4-二氧六环(500ml)，降温至15℃，缓慢滴加丙二腈(12g,0.18mol)的1,4-二氧六环(30ml)溶液，升温95℃反应15h，反应完毕，滴加水淬灭反应液，减压旋蒸除去有机溶剂，加入二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，真空干燥，得到(2e)-n-(4-氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酰胺(41.0g)，收率90％。
[0059]
(e)制备吡咯替尼：
[0060]
(2e)-n-(4-氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酰胺(41.0g,0.11mol)、3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]-1-对甲苯磺酰氧基苯(58.0g,0.15mol)溶于甲苯(500ml)，加入三乙胺(18.0g,0.18mol)，升温90℃反应至tlc中控反应完全，降至室温，减压旋蒸除去有机溶剂，加入二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经异丙醇-乙酸乙酯混合溶剂重结晶，真空干燥，得到吡咯替尼(57.0g)，收率87％。本实施例的制备路线或称工艺路线同实施例1。
[0061]
实施例3：
[0062]
(a)制备(r,e)-n-(2-羟基-4-硝基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺：
[0063]
(2e)-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酸(75.0g,0.48mol)、n,n
’-
二环己基碳酰二亚胺(160.0g,0.78mol)和吡啶(80.0g,1.0mol)溶于乙腈(1000ml)，降温至10℃以下，滴加2-氨基-5-硝基苯酚(112.0g,0.73mol)的乙腈(150ml)溶液，升温90℃反应至tlc中控反应完全，降至室温，减压浓缩除去有机溶剂，加入二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经异丙醇-乙酸乙酯混合溶剂重结晶，真空干燥，得到(r,e)-n-(2-羟基-4-硝基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺(125.0g)，收率89％。
[0064]
(b)制备(r,e)-n-(2-乙氧基-4-硝基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺：
[0065]
(r,e)-n-(2-羟基-4-硝基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺(125.0g,0.43mol)与n,n-二异丙基乙胺(250.0g,1.93mol)溶于甲基叔丁基醚(1800ml)，降温至10℃以下，缓慢滴加溴乙烷(188.0g,1.73mol)的甲基叔丁基醚(250ml)溶液，升温50℃反应至tlc中控反应完全，降至室温，减压旋蒸除去有机溶剂，加入二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经异丙醇-乙酸乙酯混合溶剂重结晶，真空干燥，得到(r,e)-n-(2-乙氧基-4-硝基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺(133.0g)，收率97％。
[0066]
(c)制备(r,e)-n-(4-氨基-2-乙氧基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺：
[0067]
(r,e)-n-(2-乙氧基-4-硝基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺(133.0g,0.42mol)溶于异丙醇(1000ml)，加入钯炭(18.0g)，通入氢气常压下45℃反应10h。抽滤通过
硅藻土除去催化剂，滤液旋蒸浓缩至干，得到(r,e)-n-(4-氨基-2-乙氧基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺(115.0g)，收率95％。
[0068]
(d)制备(2e)-n-(4-氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酰胺：
[0069]
(r,e)-n-(4-氨基-2-乙氧基苯基)-3-(1-甲基吡咯烷-2-基)丙烯酰胺(115.0g)与原甲酸三乙酯(77.0g,0.52mol)溶于1,2-二氯乙烷(1600ml)，降温至15℃，缓慢滴加丙二腈(34.0g,0.51mol)的1,2-二氯乙烷(60ml)溶液，升温100℃反应8h，反应完毕，滴加水淬灭反应液，减压旋蒸除去有机溶剂，加入二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经乙酸乙酯-正己烷混合溶剂重结晶，真空干燥，得到(2e)-n-(4-氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酰胺(135.0g)，收率93％。
[0070]
(e)制备吡咯替尼：
[0071]
(2e)-n-(4-氨基-3-氰基-7-乙氧基喹啉-6-基)-3-[(2r)-1-甲基吡咯烷-2-基]丙烯酰胺(135.0g,0.37mol)、3-氯-4-[(吡啶-2-基)甲氧基]-1-对甲苯磺酰氧基苯(210.0g,0.54mol)溶于n,n-二甲基甲酰胺(1500ml)，加入n,n-二异丙基乙胺(72.0g,0.56mol)，升温100℃反应至tlc中控反应完全，降至室温，减压旋蒸除去有机溶剂，加入二氯甲烷萃取，食盐水洗，无水硫酸钠干燥，减压旋蒸至干，粗品经异丙醇-乙酸乙酯混合溶剂重结晶，真空干燥，得到吡咯替尼(190.0g)，收率88％。本实施例的制备路线或称工艺路线同实施例1。

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