具有抗血小板聚集活性的穿心莲内酯衍生物及其制备方法与流程

[0001]
本发明属于化学药物合成技术领域，涉及一种具有抗血小板聚集活性的穿心莲内酯衍生物及其制备方法。


背景技术：

[0002]
常见的血栓性疾病包括下肢深静脉血栓、冠状动脉血栓和脑动脉血栓等，对人们的生活造成了严重的影响和困扰。血小板聚集是正常凝血机制中的一个关键环节，血小板的粘附、聚集、释放反应导致血栓形成。因此，血栓疾病的药物治疗是当代医学研究的的重点和热点之一。
[0003]
阿司匹林具有抗血栓的作用，它能抑制血小板的释放反应，抑制血小板的聚集，这与txa2生成的减少有关，临床上用于预防心脑血管疾病的发作。但是有时小剂量的阿司匹林也可能引起部分人群胃肠道不适、过敏、中枢神经紊乱等不良反应，长期服用可导致缺铁性贫血。氯吡格雷作为第二代噻吩并吡啶类p2y12受体抗结剂，可与血小板膜表面adp受体结合，使纤维蛋白原无法与糖蛋白gp iib/iiia受体结合，从而抑制血小板相互聚集，但其药效作用不强、起效慢、个体差异明显。
[0004]
目前，人们已经发现天然产物提取物的衍生物具有较好的抗血小板聚集作用，例如，专利cn110272384a是将穿心莲内酯的五元环以喹啉基团代替，制备出可以抗血小板凝聚的穿心莲内酯衍生物，与氯吡格雷的抗血小板聚集效果相当。但是此方法在合成过程中破坏了穿心莲内酯完整的内酯环结构，这可能使穿心莲内酯的药理活性下降，尤其是抗血小板聚集的能力可能会受到影响，因为穿心莲的内酯键也是药效活性基团之一。同时，其结构中存在羧基，在制备和存储过程中可能会发生聚合反应，形成的聚合物具有抗原性，极易引起过敏反应。


技术实现要素：

[0005]
针对上述存在的不足和缺陷，本发明提供了具有抗血小板聚集活性的穿心莲内酯衍生物，其具有式(i)分子结构：
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本发明的另一个目的在于提供具有抗血小板聚集活性的穿心莲内酯衍生物的制备方法，其特征在于，包括如下步骤：
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(1)穿心莲内酯和缚酸剂溶于有机溶剂a中，冰水浴中缓慢加入磺酰化试剂，反应2～7h，饱和的氢氧化钠溶液淬灭反应，反应产物用三氯甲烷萃取分离，所得三氯甲烷混合液依次用水和饱和食盐水洗涤，浓缩，干燥，即得产物；
[0009]
(2)将步骤(1)的产物溶于丙酮，加入卤化试剂，在温度60～85℃下反应时间2～6h，冷却反应液至室温，减压浓缩去除溶剂，再添加少量热水，溶解后的溶液用5倍体积的无水乙醇在0～5℃下析晶6h，产生结晶物质；
[0010]
(3)将步骤(2)的产物溶于有机溶剂b中，加入6-甲氧基-8-氨基喹啉，调节温度120～160℃，碱的作用下反应5～15h，反应结束，混合液中加入95％乙醇，搅拌均匀，滤液在体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1的洗脱液配比下进行硅胶柱层析，得到的层析液浓缩、干燥，即得产品。
[0011]
上述的制备方法，步骤(1)中，所述的缚酸剂为吡啶、三乙胺、乙二胺、哌啶、氨或二异丙基乙胺；
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所述有机溶剂a为乙醇、四氢呋喃、氯仿或四氯化碳；
[0013]
所述磺酰化试剂为甲磺酰氯或对甲苯磺酰氯；
[0014]
上述的制备方法，步骤(2)中，所述的卤化试剂为nai、nabr、socl2或pcl3；
[0015]
上述的制备方法，步骤(3)中，所述的有机溶剂b为甲醇、乙醇、异丙醇或四氢呋喃；
[0016]
所述碱为碳酸钠、碳酸钾、氢氧化钠或氢氧化钾；
[0017]
所述洗脱液为石油醚与乙酸乙酯的混合液，其中石油醚和乙酸乙酯的体积比为2∶1。
[0018]
根据上述制备方法的一种优选，包括如下步骤：
[0019]
(1)穿心莲内酯溶于哌啶、四氯化碳中，冰水浴中缓慢加入对甲苯磺酰氯，反应4h后，加入饱和的氢氧化钠溶液淬灭反应，采用三氯甲烷萃取分离，所得的三氯甲烷混合液依次用水和饱和食盐水洗涤，减压浓缩并回收三氯甲烷，干燥得白色固体物质；
[0020]
(2)将步骤(1)的产物溶于丙酮中，加入pcl3，在75℃下回流搅拌，反应5h，冷却至室温，减压浓缩去除溶剂，再添加少量热水，溶解后的溶液用5倍体积的无水乙醇在0～5℃下析晶6h，产生结晶物质；
[0021]
(3)将步骤(2)的产物溶于四氢呋喃中，加入6-甲氧基-8-氨基喹啉，调节反应温度，加入碳酸钠，反应10h，混合液中加入95％乙醇，搅拌均匀，滤液在体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1的洗脱液配比下进行硅胶柱层析，得到的层析液浓缩、干燥，即得产品。
[0022]
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
[0023]
本发明所示的具有抗血小板聚集活性的穿心莲内酯衍生物制备方法，以天然产物为原料，先进行醇羟基的磺酰化卤置换，再引入喹啉基团，反应过程可有效避免副反应发生，且磺酰氯活性较强，反应条件温和，适合于工业化生产；病理实验表明，本发明合成的化合物的抗血小板聚集活性优于阿司匹林和氯吡格雷，表现出更好的抗血小板聚集活性。
附图说明
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图1：实施例1具有抗血小板聚集活性的穿心莲内酯衍生物的核磁共振氢谱图。
具体实施方式
[0025]
为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，下面结合具体实施方式对本发明作进一步的详细描述，但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于下述实施例。
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实施例1
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(1)取穿心莲内酯10g，依次加入60ml吡啶、100ml四氯化碳，在冰水浴中缓慢加入15ml对甲苯磺酰氯，反应4h后，逐渐升温至室温，加入饱和的氢氧化钠溶液淬灭反应，采用三氯甲烷萃取分离，所得的三氯甲烷混合液依次用水和饱和食盐水洗涤，减压浓缩并回收三氯甲烷，干燥得白色固体物质；
[0028]
(2)将所得白色固体物质溶于150ml丙酮中，加入5.3g pcl3，在75℃下回流搅拌，反应5h，冷却至室温，减压浓缩去除溶剂，再添加少量热水，溶解后的溶液用5倍体积的无水乙醇在0～5℃下析晶6h，产生结晶物质；
[0029]
(3)将所得结晶物质溶于50ml四氢呋喃中，加入5.5g6-甲氧基-8-氨基喹啉，调节温度120℃，加入3.0g碳酸钠，反应10h，反应结束，混合液中加入95％乙醇，搅拌均匀，滤液在体积比为石油醚∶乙酸乙酯＝2∶1的洗脱液配比下进行硅胶柱层析，得到的层析液浓缩、干燥得到目标产物，收率86.72％。
[0030]
核磁共振氢谱检测：
[0031]
将样品放入样品管中，用注射器取0.5mlcdcl3(氘代氯仿)注入样品管，使样品充分溶解。要求样品与试剂充分混合，溶液澄清、透明、无悬浮物或其他杂质，经核磁共振鉴定，得到核磁共振氢谱图，结果见如图1。
[0032]
实施例2本发明衍生物的抗血小板聚集活性测试
[0033]
将健康雄性sd大鼠随机分组，分为空白对照组(对照组1)、阿司匹林组(对照组2)、氯吡格雷组(对照组3)、化合物a组(对照组4)、实验组(实施例1目标产物)。大鼠经口灌胃给予阿司匹林、氯吡格雷、生理盐水、实施例1的目标产物及化合物a，剂量为10mg/kg，给药体积为10ml/kg，连续灌胃给药7天，于末次给药1h后，腹腔注射20％乌拉坦溶液麻醉，经腹主动脉采血，以3.8％枸橼酸钠溶液抗凝(血∶抗凝剂＝9∶1)，1000r/min，分离富血小板血浆(prp)，剩余部分再以3000r/min离心15min，分离贫血小板血浆(ppp)，按比浊法以adp
(252umol/l)为诱导剂，用lby-nj血液凝聚仪测定5min内血小板最大聚集率(pagmax％)，并计算给药组血小板聚集的最大抑制率(ir％)，ir％＝(空白对照组pagmax-给药组pagmax)/空白对照pagmax*100％，结果见表1。
[0034]
所述的化合物a是参照专利cn110272384a制得12-喹啉取代-穿心莲内酯衍生物
ⅶ
。
[0035]
表1实施例1化合物抗血小板聚集活性测试结果
[0036][0037]
由上表可见，本发明合成的化合物在抗血小板聚集活性优于阿司匹林和氯吡格雷，表现出更好的抗血小板聚集活性，说明本发明的化合物具有开发为新的抗血小板聚集药物的前景。

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