一种新的糖基供体、硫苷化合物及其制备方法与流程

[0001]
本发明涉及药物化学技术领域，具体涉及一种新的糖基供体、硫苷化合物及其制备方法。


背景技术：

[0002]
糖类化合物在很多生命活动中扮演重要的角色，并且是很多药物和功能材料的重要骨架。硫代糖苷在糖类化合物的合成以及天然产物的修饰中发挥着重要作用。很多生物活性的硫缩醛都属于硫代糖苷。硫代糖苷作为糖基供体应用在很多重要的糖基化反应中。硫代糖苷也是很重要的拟糖物，相比于天然的氧代糖苷，在保持相似的立体构象的同时，还具有更好的水解稳定性。研究发现，除了在天然肽链中发现的硫代糖苷，合成修饰的硫连接的糖肽也具有很好的抵抗化学和酶降解的能力。而且，对肽链和蛋白质中的半胱氨酸残基进行糖基化修饰，对于生物活性的研究具有重要意义。因此，构建结构新颖的硫代糖苷具有很重要的研究意义。
[0003]
目前已有很多构建硫代糖苷的方法，其中大多数是利用糖基供体，在路易斯酸活化下，发生硫醇亲核反应，得到新的硫代糖苷。但是，该类方法往往得到-构型取代的硫苷。
[0004]
davis课题组发展了一类替代方法，利用糖基二硫化合物和膦化物，通过二硫键交换和还原缩合得到硫代糖苷。但是，上述方法的应用受到异头碳硫醇构型的限制，只适用于热力学稳定的构型，并且需要多步合成，制备方法复杂。研究发现，采用有机锂试剂和格氏试剂作为糖基供体和硫代亲电试剂的反应可以得到两种构型(α、β)的产物，但是其只能使用2-去氧糖进行反应，并且官能团的兼容性很差，很难应用于肽和蛋白质的修饰，极大的限制了应用。
[0005]
因此，研究结构新颖的、制备方法简单的糖基供体，对进一步制备结构新颖的硫苷化合物具有非常大的应用价值。


技术实现要素：

[0006]
为了解决上述问题，本发明提供了一种结构新颖的糖基供体、硫苷化合物及其制备方法。
[0007]
本发明提供了一种糖基供体，所述糖基供体的结构如式i所示：
[0008][0009][0010]
其中，a环选自r1、r2、r3、r4各自独立地选自h、c
1-6
烷
基、m1oh、m1nhac、m1oac、m1选自0-3个亚甲基；
[0011]
r5选自c
1-6
烷基、饱和环烷基、饱和杂环基、h、芳香基、杂芳基、c
1～6
烷氧基、卤素、氰基、羧基、酯基；
[0012]
r6、r7、r8、r9各自独立地选自h、卤素、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、m1oh、c
2-8
炔基、c
2-8
烯基、饱和环烷基、饱和杂环基、h、芳香基、杂芳基、氰基、酯基；m1选自0-3个亚甲基。
[0013]
进一步地，所述糖基供体的结构如式ii-1或ii-2所示：
[0014][0015]
其中，r1、r2、r3、r4各自独立地选自h、c
1-6
烷基、m1oh、m1nhac、m1oac、m1选自0-3个亚甲基；
[0016]
r5选自c
1-6
烷基、饱和环烷基、饱和杂环基、h、芳香基、杂芳基、c
1～6
烷氧基、卤素、氰基、羧基、酯基；
[0017]
优选地，所述r1、r2、r3、r4各自独立地选自h、c
1-6
烷基、m1oh、m1nhac、m1oac、m1选自0-1个亚甲基；
[0018]
r5选自h、苯基、甲基。
[0019]
进一步地，所述糖基供体的结构选自选自：
[0020][0021]
进一步地，所述糖基供体的结构选自选自：
[0022]
[0023]
其中，表示或二者的任意比例混合物。
[0024]
本发明还提供了一种硫苷化合物，所述硫苷化合物的结构如式iii所示：
[0025][0026]
其中，r
10
选自取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的烷基、肽链去掉一个氢原子后剩下的基团，所述取代基选自卤素、卤代烷基；上述m表示1-5的整数；
[0027]
上述y选自无、nh或o；r
1a
、r
2a
选自各自独立地选自h、boc、bz、c
1-6
烷基、c
1-6
烷氧基、芳基、杂芳基、肽链去掉一个氢原子后剩下的基团、芳基、杂芳基、肽链去掉一个氢原子后剩下的基团、其中m1、m2各自独立地选自0-5的整数；r
a1
选自取代或未取代的c
1-6
烷基，所述取代基选自卤素、羟基；r
a3
选自取代或未取代的c
1-6
烷基、芳基、杂芳基，所述取代基选自卤素、羟基；
[0028]
a环选自
[0029]
r1、r2、r3、r4如上述式i中所述。
[0030]
进一步地，所述硫苷化合物的结构如式iii-1、iii-2、iii-3或iii-4所示：
[0031][0032]
式iii-1和式iii-3中：当y选自o时，r
1a
选自甲基，r
2a
选自bz、h、选自bz、h、当y选自nh时，r
1a
选自r
2a
选自boc；当y选自无时，r
1a
选自甲氧基，r
2a
选自bz；
[0033]
式iii-2和式iii-4中：r
10
选自取代或未取代的苯环、取代或未取代的氮杂芳环、甲基、所述取代基选自卤素、卤代烷基；
[0034]
式iii-1、式iii-2、iii-3和iii-4中：r1、r2、r3、r4如上述是ii-1或ii-2中所述。
[0035]
进一步地，所述硫苷化合物的结构选自：
[0036][0037]
进一步地，所述硫苷化合物的结构选自：
[0038]
[0039][0039][0040]
本发明还提供了一种制备上述糖基供体的方法，所述方法包括以下步骤：
[0041]
(1)原料y1与乙酸酐反应，得到中间产物y2；
[0042]
(2)中间产物y2先与硫脲反应，再加入化合物y3，继续反应，得到化合物y4；
[0043]
(3)化合物y4与mcpba反应，得到糖基供体；
[0044]
其中，原料y1的结构为中间产物y2的结构为化合物y3的结构为化合物y4的结构为
[0045]
x选自卤素，优选为溴；
[0046]
r1、r2、r3、r4、r5、r6、r7、r8、r9如上述式i中所述。
[0047]
进一步地，步骤(1)中，所述乙酸酐与原料y1上羟基的摩尔比为(0.8～1.5)：1；反应是在三乙胺和dmap的作用下进行的；反应温度为室温；反应溶剂为二氯甲烷；
[0048]
步骤(2)中，中间产物y2、硫脲、化合物y3的摩尔比为1：(1.5～4.5)：(1.2～2)；加入化合物y3前的反应温度为加热回流，反应时间为(2～6)小时；加入y3前的反应是在三氟化硼乙醚的作用下进行的；加入y3后的反应温度为加热回流，反应时间为(4～8)小时；加入y3后的反应是在三乙胺的作用下进行的；反应溶剂为乙腈；
[0049]
步骤(3)中，化合物y4与mcpba的摩尔比为1：(1.5～4.5)；反应时间为1～3小时；反应溶剂为二氯甲烷；
[0050]
优选地，
[0051]
步骤(1)中，所述乙酸酐与原料y1上羟基的摩尔比为1.2：1；
[0052]
步骤(2)中，中间产物y2、硫脲、化合物y3的摩尔比为1：3：1.5；加入化合物y3前的反应时间为4小时；加入y3后的反应时间为6小时；
[0053]
步骤(3)中，化合物y4与mcpba的摩尔比为1：2.5；反应温度为室温，反应时间为2小时。
[0054]
本发明还提供了一种制备上述硫苷化合物的方法，所述方法为：将上述的糖基供体与糖基受体反应，得到硫苷化合物；
[0055]
其中，所述糖基受体的结构为
[0056]
r
5s
选自
[0057]
r
10
如上述式iii中所述。
[0058]
进一步地，所述r
5s
选自r
10
如上述式iii-2或式iii-4中所述；
[0059]
所述糖基供体与糖基受体的摩尔比为1：(1.1～2.5)，优选为1：(1.2～2)；
[0060]
所述反应是在氮气氛围中、蓝色led的照射下进行的；
[0061]
所述反应的温度为20～45℃，优选为室温～45℃；反应时间为1.5～5小时，优选为2～4小时；
[0062]
所述反应是在光敏剂的作用下进行的，光敏剂选自光敏剂选自ir[df(cf3)(ppy)2](dtbbpy)pf6，优选为ir[df(cf3)(ppy)2](dtbbpy)pf6，更优选为ir[df(cf3)(ppy)2](dtbbpy)pf6；
[0063]
所述反应的溶剂选自1,2-dce、etoac、glyme、1,4-dioxane、thf、meoh、dmf、mecn、mecn与水的混合溶液，优选为1,2-dce、mecn与水体积比为4：1的混合溶液、mecn，更优选为mecn。
[0064]
试验证明，本发明提供的糖基供体结构新颖，具有特殊的烯丙基砜结构，并且其制备方法简单；本发明进一步以上述的糖基供为原料，制备得到的硫代糖苷结构新颖，多为α构型，并且其制备方法简单、反应条件温和、收率高。
[0065]
本发明中，ac表示乙酰基，结构为ph表示苯基，结构为
bz表示苯甲酰基，结构为boc表示叔丁氧羰基，结构为me表示甲基。
[0066]
本发明中，肽链是指由多个氨基酸相互连接形成的含有多个肽键的链状结构。
[0067]
ar表示芳基，是芳烃分子的芳核碳上去掉一个氢原子后，剩下基团的总称，包括单环、双环或多环的芳基；杂芳基是含杂原子的芳核上去掉一个氢原子后，剩下基团的总称，包括单环、双环或多环的杂芳基。
[0068]
糖基供体是指合成糖苷时，含有糖苷键的原料，或含有参加反应的端基异头碳的原料；而与之反应的另一种原料被称为糖基受体。
[0069]
本发明中，碳氢基团中碳原子含量的最小值和最大值通过前缀表示，例如，前缀ca～b烷基表明任何含“a”至“b”个碳原子的烷基，包括直链烷基和支链烷基。因此，例如，c
1-6
烷基是指包含1-6个碳原子的直链烷基和支链烷基。
[0070]
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
[0071]
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
[0072]
本发明具体实施方式中使用的原料、设备均为已知产品，通过购买市售产品获得。以下为本发明烯丙基砜类糖基供体(化合物1-16)的合成实施例。
[0073]
实施例1、化合物3、化合物3-x的合成
[0074]
1、根据以下合成路线，得到化合物3：
[0075][0076]
步骤a：室温下，在全羟基的糖3-a(1eqiuv)的二氯甲烷溶液(其中3-a的浓度为0.5mol/l)中，加入乙酸酐(加入量为3-a上羟基数量的1.2eqiuv)，三乙胺(3eqiuv)和dmap(0.2eqiuv)，室温过夜搅拌。反应结束后用饱和碳酸钾溶液洗涤反应体系，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤、浓缩后使用柱层析(300目-400目硅胶)分离得到相应的全乙酰基保
护的产物3-b。
[0077]
步骤b：室温下全乙酰基保护的产物3-b溶于乙腈(其中3-b的浓度为0.5mol/l)，加入硫脲(1.5eqiuv)和三氟化硼乙醚(3eqiuv),回流4h,冷却至室温。加入3-溴-2甲基丙烯(1.5eqiuv)和三乙胺(3equiv)回流6h后却至室温。减压旋干乙腈后二氯甲烷溶解，饱和nacl溶液洗涤，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤、浓缩后使用柱层析(300目-400目硅胶)分离得到相应的产物3-c。
[0078]
步骤c：冰浴下将上步所得产物3-c溶于二氯甲烷中(其中3-c的浓度为0.4mol/l)，缓慢加入mcpba(2.5eqiuv)后,升至室温反应2h。抽滤，用二氯甲烷洗涤固体。将滤液用饱和na2s2o3溶液洗涤一次，饱和na2co3溶液洗涤二次，二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤、浓缩后使用柱层析(300目-400目硅胶)分离得到相应的产物,即化合物3。其系统命名及结构表征如下：
[0079]
1-(2-甲基-1-烯丙基)砜-2,3,4,6-四乙酰基-1-去氧-β-d-甘露糖
[0080]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ5.94(dd,j＝3.8,2.1hz,1h),5.59(dd,j＝9.2,3.6hz,1h),5.29(t,j＝9.7hz,1h),5.27
–
5.24(m,1h),5.21
–
5.18(m,1h),4.99(d,j＝2.1hz,1h),4.70(ddd,j＝9.9,5.8,2.4hz,1h),4.27(dd,j＝12.5,5.8hz,1h),4.17(dd,j＝12.5,2.5hz,1h),4.00(d,j＝13.9hz,1h),3.67(d,j＝13.9hz,1h),2.17(s,3h),2.11(s,3h),2.07(s,3h),2.01(s,3h),1.98(s,3h).
[0081]
hrms(dart-tof)calculated for c
18
h
26
nao
11
s
+
[m+na]
+
m/z 473.1088,found 473.1095.
[0082]
2、采用与上述制备化合物3相同的方法，将原料3-a替换为制得化合物3-x：
[0083][0084]
采用与实施例1中化合物3相同的合成方法，分别将步骤a中的原料3-a和/或步骤b中的原料3-溴-2甲基丙烯替换，得到本发明的化合物1-2、4-9、11-16，所得化合物的结构与表征如下。
[0085]
实施例2、化合物1的合成
[0086][0087]
1-烯丙基砜基-2,3,4,6-四乙酰基-α-d-吡喃葡萄糖(yield＝75％)
[0088]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ5.99
–
5.79(m,1h),5.58
–
5.47(m,3h),5.31(t,j＝9.3hz,1h),5.10(t,j＝9.8hz,1h),4.56(d,j＝9.9hz,1h),4.34
–
4.16(m,2h),3.98(dd,j＝13.9,8.4hz,1h),3.83
–
3.73(m,2h),2.10(s,3h),2.05(s,3h),2.05(s,3h),2.03(s,3h).
[0089]
实施例3、化合物2的合成
[0090][0091]
1-(2-苯基-2-丙烯基)-砜基-2,3,4,6-四乙酰基-α-d-吡喃葡萄糖(yield＝71％)
[0092]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.50
–
7.46(m,2h),7.43
–
7.36(m,3h),5.77(s,1h),5.60(s,1h),5.50(t,j＝9.6hz,1h),5.16(t,j＝9.3hz,1h),5.03(t,j＝9.8hz,1h),4.51(d,j＝14.2hz,1h),4.17(d,j＝9.9hz,1h),4.10
–
4.03(m,3h),3.29(dt,j＝10.1,3.5hz,1h),2.10(s,3h),2.02(s,3h),2.01(s,3h),2.00(s,3h).
[0093]
实施例4、化合物4的合成
[0094][0095]
1-(2-甲基-1-烯丙基)砜-2,3,4,6-四乙酰基-1-去氧-d-半乳糖(yield＝62％)
[0096]1h nmr(400mhz,chloroform-d)(α:β＝1:6)(β-isomer)δ5.72(t,j＝9.9hz,1h),5.47(d,j＝3.3hz,1h),5.27(s,1h),5.20(s,1h),5.15(dd,j＝10.1,3.3hz,1h),4.57(d,j＝9.8hz,1h),4.19(m,j＝5.4hz,2h),4.07(t,j＝6.3hz,1h),3.99(d,j＝13.6hz,1h),3.69(d,j＝13.6hz,1h),2.19(s,3h),2.06(s,6h),2.00(s,3h),1.98(s,3h).
[0097]
hrms(dart-tof)calculated for c
18
h
26
nao
11
s
+
[m+na]
+
m/z 473.1088,found 473.1095.
[0098]
实施例5、化合物5的合成
[0099][0100]
1-(2-甲基-1-烯丙基)砜-2,3,4-三乙酰基-1-去氧-β-d-岩藻糖(yield＝35％)
[0101]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ5.68(t,j＝9.9hz,1h),5.31(dd,j＝3.4,1.1hz,1h),5.27(t,j＝1.5hz,1h),5.15(s,1h),5.12(dd,j＝10.0,3.4hz,1h),4.47(d,j＝9.9hz,
1h),3.96
–
3.93(m,1h),3.92(d,j＝0.9hz,1h),3.73(d,j＝13.5hz,1h),2.20(s,3h),2.06(s,3h),2.00(s,3h),1.98(s,3h),1.28(d,j＝6.4hz,3h).
[0102]
hrms(dart-tof)calculated for c
16
h
24
nao9s
+
[m+na]
+
m/z 415.1033,found 415.1039.
[0103]
实施例6、化合物6的合成
[0104][0105]
1-(2-甲基-1-烯丙基)砜-2,3,4-三乙酰基-1-去氧-β-d-木糖(yield＝63％)
[0106]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ5.51(t,j＝9.1hz,1h),5.30(t,j＝8.9hz,1h),5.26(t,j＝1.5hz,1h),5.13(s,1h),5.02(td,j＝9.0,5.3hz,1h),4.54(d,j＝9.2hz,1h),4.39(dd,j＝11.6,5.3hz,1h),3.91(d,j＝13.4hz,1h),3.69(d,j＝13.4hz,1h),3.47(dd,j＝11.6,9.1hz,1h),2.10
–
2.00(m,9h),1.97(s,3h).
[0107]
hrms(dart-tof)calculated for c
15
h
22
nao9s
+
[m+na]
+
m/z 401.0877,found 401.0883.
[0108]
实施例7、化合物7的合成
[0109][0110]
1-(2-甲基-1-烯丙基)砜-2,3,4-三乙酰基-1-去氧-β-d-阿拉伯糖(yield＝33％)
[0111]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ5.73(t,j＝9.4hz,1h),5.35(tt,j＝2.7,1.5hz,1h),5.27(t,j＝1.5hz,1h),5.22
–
5.10(m,1h),4.47(d,j＝9.3hz,1h),4.24(dd,j＝12.9,2.6hz,1h),3.92(d,j＝13.4hz,1h),3.80(dd,j＝13.0,1.5hz,1h),3.77
–
3.73(d,j＝13.4hz,1h),2.18(s,3h),2.08(s,3h),2.04(s,3h),1.98(s,3h).
[0112]
hrms(dart-tof)calculated for c
15
h
22
nao9s
+
[m+na]
+
m/z 401.0877,found 401.0887.
[0113]
实施例8、化合物8的合成
[0114]
[0115]
1-(2-甲基-1-烯丙基)砜-2,3,5-三乙酰基-1-去氧-β-d-核糖(yield＝30％)
[0116]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ5.69(t,j＝3.1hz,1h),5.54(dd,j＝8.1,3.2hz,1h),5.27(t,j＝1.5hz,1h),5.16(s,1h),5.11(ddd,j＝9.0,4.7,2.9hz,1h),4.75(d,j＝8.1hz,1h),4.23(dd,j＝11.2,4.8hz,1h),3.94(d,j＝13.5hz,1h),3.82(dd,j＝11.2,9.0hz,1h),3.68(d,j＝13.6hz,1h),2.15(s,3h),2.08(s,3h),2.05(s,3h),1.98(s,3h).
[0117]
hrms(dart-tof)calculated for c
15
h
24
o
10
s[m+h2o]m/z 396.1090,found 396.1328.
[0118]
实施例9、化合物9的合成
[0119][0120]
1-(2-甲基-1-烯丙基)砜-2,3,4-三乙酰基-1-去氧-β-l-鼠李糖(yield＝58％)
[0121]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ5.93(dd,j＝3.7,2.0hz,1h),5.53(dd,j＝9.4,3.7hz,1h),5.25(p,j＝1.5hz,1h),5.17(s,1h),5.10(t,j＝9.5hz,1h),4.94(d,j＝2.0hz,1h),4.55(dq,j＝9.6,6.2hz,1h),3.97(d,j＝13.9hz,1h),3.66(d,j＝13.9hz,1h),2.16(s,3h),2.06(s,3h),2.00(s,3h),1.98(s,3h),1.29(d,j＝6.2hz,3h).
[0122]
hrms(dart-tof)calculated for c
16
h
26
o
10
s[m+h2o]m/z 410.1247,found 410.1496.
[0123]
实施例10、化合物10的合成
[0124]
采用以下合成路线，制得本发明化合物10：
[0125]
[0126]
(1)0℃下，d-氨基葡萄糖盐酸盐(1.7g,8mmol)溶于乙酸酐(4.6ml,48mmol)中，缓慢滴加三乙胺(3.3ml,24mmol)，随后升至室温搅拌至固体全部溶解。加入饱和碳酸钾水溶液中和至不再有气体放出，加入二氯甲烷萃取，用饱和氯化铵水溶液饱和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，抽滤并旋干滤液，得到产物b。
[0127]
(2)0℃下，b溶于dcm(30ml)中，缓慢滴加33％氢溴酸乙酸溶液(30ml)并搅拌5小时。原料反应完全后，用冰水淬灭，在冰水浴下用饱和碳酸钾水溶液中和反应液，用二氯甲烷萃取，冰的饱和碳酸氢钠水溶液和冰的饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，抽滤，在空气冷凝下旋干滤液，得到产物c。
[0128]
(3)c和硫脲(0.57g,7.5mmol)溶于丙酮(20ml)中，60℃下回流搅拌10分钟，有大量固体析出。待反应液降至室温后，抽滤得到固体即为产物d。
[0129]
(4)d(2g,3.9mmol)和无水碳酸钾(1.7g,12.3mmol)溶于丙酮/水(2:1,20ml)中，滴加3-溴-2甲基丙烯(0.8ml,5.9mmol)室温搅拌过夜，旋干溶剂后，经二氯甲烷萃取，水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，抽滤并旋干滤液，采用柱层析法纯化得到产物e。
[0130]
(5)0℃下，e(1.8g,4.4mmol)溶解于二氯甲烷(15ml)中，缓慢加入间氯过氧苯甲酸(2.2g,11mmol)，随后反应液升至室温搅拌2小时。tlc监测e反应完全后，抽滤，将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，抽滤并旋干滤液，采用柱层析法纯化得到产物f(即化合物10)。
[0131][0132]
1-(2-甲基-1-烯丙基)砜-2,3,4,6-四乙酰基-1,2-去氧-2-氨基-β-d-葡萄糖(yield＝31％)
[0133]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ6.07(d,j＝7.9hz,1h),5.72(t,j＝9.7hz,1h),5.25(s,1h),5.21
–
5.15(m,2h),5.05(t,j＝9.2hz,1h),4.25(dd,j＝12.6,2.5hz,1h),4.20(dd,j＝12.6,5.3hz,1h),4.10
–
4.03(m,1h),4.00(d,j＝13.6hz,1h),3.89(ddd,j＝10.3,5.2,2.5hz,1h),3.69(d,j＝13.5hz,1h),2.09(s,3h),2.05(d,j＝1.6hz,6h),1.96(s,3h),1.94(s,3h).
[0134]
hrms(dart-tof)calculated for c
15
h
27
nnao
10
s
+
[m+na]
+
m/z 472.1248,found472.1250.
[0135][0136]
实施例11、化合物11的合成
[0137][0138]
1-(2-甲基-1-烯丙基)砜-3,4,6-三乙酰基-1,2-去氧-β-d-葡萄糖(yield＝52％)
[0139]1h nmr(400mhz,chloroform-d)(α:β＝2:1)(α-isomer)δ5.47(ddd,j＝9.7,7.7,5.1hz,1h),5.25(s,1h),5.18(s,1h),5.05
–
4.94(m,2h),4.68
–
4.58(m,1h),4.27(dd,j＝12.5,5.6hz,1h),4.15(dd,j＝12.4,2.5hz,1h),3.98(d,j＝13.8hz,1h),3.65(d,j＝13.8hz,1h),2.82(ddd,j＝14.8,5.2,3.4hz,1h),2.18
–
2.11(m,1h),2.10(s,3h),2.06(s,3h),2.05(s,3h),1.98(d,j＝1.4hz,3h).
[0140]
hrms(dart-tof)calculated for c
16
h
24
nao9s
+
[m+na]
+
m/z 415.1033,found 415.1038.
[0141]
实施例12、化合物12的合成
[0142]
采用以下合成路线，得到本发明的化合物12：
[0143][0144]
具体步骤如下：
[0145]
(1)0℃下，乳糖(即a-1，3.4g,10mmol)和4-二甲氨基吡啶(244mg,2mmol)于乙酸酐(9ml)中搅拌，向反应液中缓慢滴加三乙胺(5.6ml,40mmol)，随后升至室温搅拌至固体全部溶解。加入饱和碳酸钾水溶液中和至不再有气体放出，加入二氯甲烷萃取，用饱和氯化铵水溶液饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，抽滤并旋干滤液，得到产物b-1。
[0146]
(2)0℃下，b-1溶于二氯甲烷(30ml)中，先后缓慢滴加硫代乙酸(1.7ml,24mmol)和三氟化硼乙醚(3.7ml,30mmol)，随后升至室温搅拌过夜。原料反应完全后，用冰水淬灭，二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，抽滤并旋干滤液，得到产物c-1。
[0147]
(3)c-1和半胱氨酸甲酯盐酸盐(2.05g,12mmol)溶于dmf(10ml)中，加入三乙胺(1.7ml,12mmol)室温搅拌8小时。tlc监测c-1反应完全后，经乙酸乙酯萃取，半饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥有机相，抽滤并旋干滤液，采用柱层析法纯化得到产物d-1。
[0148]
(4)d-1(2.3g,3.6mmol)和无水碳酸钾(1.2g,8.7mmol)溶于丙酮/水(2:1,20ml)中，滴加3-溴-2甲基丙烯(1.1ml,10.8mmol)室温搅拌过夜，旋干溶剂后，经二氯甲烷萃取，水和饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，抽滤并旋干滤液，采用柱层析法纯化得到产物e-1。
[0149]
(5)0℃下，e-1(1.5g,2.1mmol)溶解于二氯甲烷(10ml)中，缓慢加入间氯过氧苯甲酸(1.1g,5.3mmol)，随后反应液升至室温搅拌2小时。tlc监测e-1反应完全后，抽滤，将滤液用饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，抽滤并旋干滤液，采用柱层析法纯化得到产物f-1(即化合物12)。
[0150][0151]1’-
(2-甲基-1-烯丙基)砜-2
’
,3
’
,6
’
,2,3,4,6-七乙酰基-1
’-
去氧-α-d-乳糖(yield＝48％)
[0152]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ5.41(d,j＝4.1hz,1h),5.39
–
5.32(m,3h),5.27(t,j＝1.5hz,1h),5.21(s,1h),5.05(t,j＝9.9hz,1h),4.87(dd,j＝10.6,4.0hz,1h),4.73
–
4.67(m,1h),4.64(dd,j＝12.4,2.6hz,1h),4.24(ddd,j＝24.7,12.4,4.6hz,2h),4.08(dd,j＝12.4,2.3hz,1h),4.04
–
3.94(m,3h),3.79(ddd,j＝9.7,5.1,2.5hz,1h),3.59(d,j＝13.7hz,1h),2.14(s,3h),2.11(s,3h),2.06
–
2.01(m,12h),2.00(s,3h),1.97(s,3h).
[0153]
hrms(dart-tof)calculated for c
30
h
42
nao
19
s
+
[m+na]
+
m/z 761.1933,found 761.1936.
[0154]
实施例13、化合物13的合成
[0155]
采用与实施例12中化合物12相同的合成方法，得到本发明的化合物13。
[0156][0157]1’-
(2-甲基-1-烯丙基)砜-2
’
,3
’
,6
’
,2,3,4,6-七乙酰基-1
’-
去氧-β-d-麦芽糖(yield＝57％)
[0158]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ5.47(t,j＝9.4hz,1h),5.38
–
5.35(m,1h),5.32(d,j＝9.0hz,1h),5.27
–
5.23(m,1h),5.18(s,1h),5.11(dd,j＝10.5,7.9hz,1h),4.98(dd,j＝10.4,3.4hz,1h),4.65
–
4.57(m,2h),4.52(d,j＝7.8hz,1h),4.18
–
4.04(m,3h),3.97(d,j＝13.7hz,1h),3.89(t,j＝6.7hz,1h),3.82(t,j＝9.4hz,1h),3.76
–
3.66(m,1h),3.57(d,j＝13.7hz,1h),2.15(s,3h),2.12(s,3h),2.07(s,3h),2.06(s,3h),2.05(s,3h),2.04(s,3h),1.97(s,6h).
[0159]
hrms(dart-tof)calculated for c
30
h
42
nao
19
s
+
[m+na]
+
m/z 761.1933,found 761.1936.
[0160]
实施例14、化合物14的合成
[0161][0162]
1-(2-甲基-1-烯丙基)砜-2,3,4-三乙酰基-1-去氧-β-d-来苏糖(yield＝56％)
[0163]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ5.75(dd,j＝7.3,3.4hz,1h),5.49(dd,j＝5.8,3.5hz,1h),5.26(p,j＝1.5hz,1h),5.16(s,1h),5.01(ddd,j＝5.9,4.3,3.0hz,1h),4.76(d,j＝7.3hz,1h),4.17(dd,j＝12.4,4.4hz,1h),4.01(dd,j＝12.4,3.0hz,1h),3.94(d,j＝13.6hz,1h),3.69(d,j＝13.6hz,1h),2.14(s,1h),2.12(s,3h),2.09(s,3h),1.98(s,3h).
[0164]
hrms(dart-tof)calculated for c
15
h
22
nao9s
+
[m+na]
+
m/z 401.0877,found 401.0880.
[0165]
实施例15、化合物15的合成
[0166][0167]
1-(2-甲基-1-烯丙基)砜-1-去氧-β-d-吡喃葡萄糖(yield＝48％)
[0168]1h nmr(400mhz,deuterium oxide)δ5.30(s,1h),5.18(s,1h),4.66(d,j＝9.7hz,1h),4.14(d,j＝13.8hz,1h),3.95(d,j＝13.9hz,1h),3.92
–
3.81(m,2h),3.73(dd,j＝12.9,5.3hz,1h),3.61
–
3.52(m,2h),3.48
–
3.40(m,1h).
[0169]
hrms(dart-tof)calculated for c
18
h
26
nao
11
s
+
[m+na]
+
m/z 473.1088,found 473.1091.
[0170]
实施例16、化合物16的合成
[0171][0172]
1-(2-甲基-1-烯丙基)砜-2,3,4,6-四乙酰基-1-β-d-吡喃葡萄糖(yield＝72％)
[0173]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ5.53(t,j＝9.6hz,1h),5.31(t,j＝9.3hz,1h),5.27(m,1h),5.20(s,1h),5.10(t,j＝9.8hz,1h),4.58(d,j＝9.9hz,1h),4.31
–
4.18(m,2h),3.98(d,j＝13.6hz,1h),3.80(ddd,j＝10.1,5.1,2.7hz,1h),3.65(d,j＝13.6hz,1h),2.09(s,3h),2.05(s,4h),2.04(s,3h),2.03(s,3h),1.98(s,3h).
[0174]
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ170.38,170.09,169.22,169.16,132.90,121.10,85.72,76.63,73.20,67.59,66.19,61.70,57.55,22.91,20.69,20.62,20.56,20.53.
[0175]
然后利用以上制得的烯丙基砜类糖基供体为原料，与糖基受体反应，合成本发明的硫苷化合物。以上述化合物3-x作为原料为例，合成路线如下所示：
[0176]
路线1：在氮气氛围下，将化合物3-x(1.0equiv)、糖基受体a(1.2equiv)、光敏剂ir[df(cf3)(ppy)2](dtbbpy)pf6(0.01equiv)加入到催化反应瓶中，加入乙腈(使化合物3-x的浓度为0.1mol/l)，在blue led的照射下室温搅拌4h，即得硫苷化合物s-a。
[0177][0178]
其中，y选自nh或o，r1选自甲基、r2选自bz、h、boc。
[0179]
路线2：在氮气氛围下，将化合物3-x(1.0equiv)、二硫化合物b(2.0equiv)、光敏剂
ir[df(cf3)(ppy)2](dtbbpy)pf6(0.01equiv)加入到催化反应瓶中，加入乙腈(使化合物3-x的浓度为0.1mol/l)，在blue led的照射下45℃搅拌2h，即得硫苷化合物s-b。
[0180][0181]
其中，ar表示芳基。
[0182]
路线3：在氮气氛围下，将化合物3-x(1.0equiv)、二硫化合物c(2.0equiv)、光敏剂ir[df(cf3)(ppy)2](dtbbpy)pf6(0.01equiv)加入到催化反应瓶中，加入乙腈(0.1mol/l)，室温下blue led照射下反应2h，即得硫苷化合物s-c。
[0183][0184]
其中，alkyl表示烷基。
[0185]
路线4：在氮气氛围下，将化合物3-x(1.0equiv)、糖基二硫受体d(1.2equiv)、光敏剂ir[df(cf3)(ppy)2](dtbbpy)pf6(0.01equiv)加入到催化反应瓶中，加入乙腈(使化合物3-x的浓度为0.1mol/l)，在blue led的照射下室温搅拌4h，即得硫苷化合物s-d。
[0186][0187]
本发明上述合成路线不限于以化合物3-x为原料，采用相同的方法，将原料化合物3-x替换为本发明上述制得的任一烯丙基砜类糖基供体，可以得到对应的硫苷化合物。
[0188]
以下为本发明具体硫苷化合物的合成实施例。
[0189]
实施例17、本发明硫苷化合物s-1～s-17、s-22的合成
[0190]
采用上述路线1相同的方法，制得本发明各硫苷化合物s-1～s-17、s-22。结构及表征如下：
[0191][0192]
甲基n-苯甲酰基-s-(2,3,4,6-四氧乙酰基-l-α-d-葡萄糖基)-l-半胱氨酸(yield
＝92％)
[0193]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.83(m,2h),7.58
–
7.49(m,1h),7.43(m,3h),5.64(d,j＝5.8hz,1h),5.32
–
5.20(m,2h),5.07
–
4.94(m,2h),4.37(ddd,j＝10.3,5.0,2.2hz,1h),4.25(dd,j＝12.6,5.0hz,1h),4.16(dd,j＝10.6,2.2hz,1h),3.80(s,2h),3.35(dd,j＝14.6hz,j＝3.5hz,1h),3.13(dd,j＝14.6,3.5hz,1h),2.07(s,3h),2.02(s,3h),2.02(s,3h),1.99(s,3h).
[0194][0195]
甲基n-苯甲酰基-s-(2,3,4,6-四氧乙酰基-2-去氧氨基-α-d-葡萄糖基)-l-半胱氨酸(yield＝70％)
[0196]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.89
–
7.84(m,2h),7.57
–
7.50(m,2h),7.43(m,2h),5.80(d,j＝8.8hz,1h),5.41(d,j＝5.3hz,1h),5.35
–
5.29(m,1h),5.14
–
5.07(t,j＝9.6hz,1h),4.98(dd,j＝11.3,9.3hz,1h),4.54(ddd,j＝11.3,8.8,5.3hz,1h),4.32(dt,j＝10.1,3.6hz,1h),4.20(d,j＝3.7hz,2h),3.80(s,3h),3.41(dd,j＝14.7,4.7hz,1h),3.17(dd,j＝14.6,3.3hz,1h),2.04(s,3h),2.03(s,3h),1.97(s,3h),1.96(s,3h).
[0197][0198]
甲基n-苯甲酰基-s-(2,3,4,6-四氧乙酰基-l-α-d-甘露糖基)-l-半胱氨酸(yield＝88％)
[0199]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.90
–
7.85(m,2h),7.57
–
7.50(m,1h),7.43(m,2h),5.38(dd,j＝3.3,1.7hz,1h),5.32
–
5.24(m,3h),5.18(dd,j＝10.0,3.3hz,1h),4.33(d,j＝4.4hz,1h),4.26
–
4.15(m,2h),3.80(s,3h),3.38(dd,j＝14.5,4.9hz,1h),3.22(dd,j＝14.5,3.6hz,1h),2.14(s,3h),2.05(s,3h),1.99(s,3h),1.95(s,3h).
[0200][0201]
甲基n-苯甲酰基-s-(2,3,4
–
三氧乙酰基-l-α-d-鼠李糖基)-l-半胱氨酸(yield＝87％)
[0202]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.90
–
7.86(m,2h),7.57
–
7.50(m,1h),7.43(m,2h),5.34(dd,j＝3.4,1.6hz,1h),5.22(d,j＝1.6hz,1h),5.18(dd,j＝10.0,3.4hz,1h),5.11
–
5.04(m,2h),4.21
–
4.07(m,1h),3.35(dd,j＝13.9,5.0hz,1h),3.16(dd,j＝13.9,4.9hz,1h),2.09(s,3h),2.05(s,3h),1.97(s,3h),1.23(d,j＝6.2hz,3h).
[0203][0204]
甲基n-苯甲酰基-s-(3,4,6
–
三氧乙酰基-2-去氧-α-d-葡萄糖基)-l-半胱氨酸(yield＝72％)1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.90
–
7.86(m,2h),7.57
–
7.50(m,1h),7.43(m,2h),5.43
–
5.39(m,d,j＝5.1hz,1h),5.29
–
5.23(m,1h),5.21
–
5.13(m,1h),4.96(t,j＝9.6hz,1h),4.33(ddd,j＝9.8,5.3,2.0hz,1h),4.27(dd,j＝12.3,5.3hz,1h),4.13(dd,j＝12.3,2.0hz,1h),3.79(s,3h),3.35(dd,j＝14.6,5.0hz,1h),3.16(dd,j＝14.6,3.6hz,1h),2.35(ddd,j＝13.4,5.2,1.4hz,1h),2.25
–
2.14(m,1h),2.04(s,3h),2.00(s,3h),1.97(s,3h).
[0205][0206]
甲基n-苯甲酰基-s-(2
’
,3
’
,6
’
,2,3,4,6
–
七氧乙酰基-α-d麦芽糖基)-l-半胱氨酸(yield＝75％)1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.90
–
7.86(m,2h),7.57
–
7.50(m,1h),7.43(m,2h),5.50(d,j＝5.7hz,1h),5.42
–
5.32(m,2h),5.30
–
5.21(m,2h),5.12
–
5.04(t,j＝9.8hz,1h),4.91(m,2h),4.51(d,j＝2.3hz,1h),4.31(ddd,j＝9.8,5.2,2.2hz,1h),4.24(dd,j＝12.4,3.8hz,1h),4.15(dd,j＝12.3,5.3hz,1h),4.07(dd,j＝12.5,2.4hz,1h),4.03
–
3.97(m,1h),3.87(dd,j＝9.8,7.9hz,1h),3.83(s,3h),3.34(dd,j＝14.6,4.7hz,1h),3.16(dd,j＝14.6,3.6hz,1h),2.10(s,3h),2.06(s,3h),2.05(s,2h),2.04(s,3h),2.03(s,3h),2.01(s,2h),2.00(s,3h).
[0207][0208]
甲基n-苯甲酰基-s-(2
’
,3
’
,6
’
,2,3,4,6
–
七氧乙酰基-α-d乳糖基)-l-半胱氨酸(yield＝80％)
[0209]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.90
–
7.86(m,2h),7.57
–
7.51(m,1h),7.42(m,
2h),5.56(d,j＝5.7hz,1h),5.35(d,j＝3.4hz,1h),5.27(t,j＝9.5hz,1h),5.22(m,1h),5.10(dd,j＝10.4,7.9hz,1h),4.99
–
4.93(m,2h),4.54
–
4.47(m,2h),4.27(ddd,j＝10.1,5.4,1.9hz,1h),4.18
–
4.05(m,3h),3.89(t,j＝6.9hz,1h),3.78(s,3h),3.75
–
3.70(t,j＝9.4hz,1h),3.30(dd,j＝14.5,5.0hz,1h),3.11(dd,j＝14.5,3.6hz,1h),2.14(s,3h),2.06(s,3h),2.05(s,6h),2.04(s,3h),2.01(s,3h),1.96(s,3h).
[0210][0211]
甲基n-苯甲酰基-s-(2,3,4
–
三氧乙酰基-α-l-来苏糖基)-l-半胱氨酸(yield＝63％)
[0212]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.90
–
7.86(m,2h),7.57
–
7.51(m,1h),7.42(m,2h),5.29(dd,j＝4.5,3.3hz,1h),5.22(dd,j＝8.1,3.3hz,1h),5.15(dt,j＝8.3,4.3hz,1h),5.13
–
5.06(m,1h),5.05
–
5.02(m,1h),3.86(d,j＝2.3hz,1h),3.80(s,3h),3.79(d,j＝2.8hz,1h),3.41(dd,j＝14.5,4.7hz,1h),3.15(dd,j＝14.5,3.9hz,1h),2.09(s,3h),2.07(s,3h),2.04(s,3h).
[0213][0214]
甲基n-苯甲酰基-s-(2,3,4
–
三氧乙酰基-α-d-阿拉伯糖基)-l-半胱氨酸(yield＝76％)
[0215]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.90
–
7.86(m,2h),7.57
–
7.51(m,1h),7.42(m,2h),5.72(d,j＝5.3hz,1h),5.30
–
5.27(m,1h),5.23(dd,j＝10.1,5.1hz,1h),5.17
–
5.13(m,1h),5.08
–
5.03(m,1h),4.21
–
4.15(dd,j＝13.2,1.5hz,1h),3.80(s,3h),3.35(dd,j＝14.1,4.6hz,1h),3.05(dd,j＝14.1,5.3hz,1h),2.11(s,3h),2.05(s,2h),2.00(s,3h).
[0216][0217]
甲基n-苯甲酰基-s-(2,3,5
–
三氧乙酰基-α-d-核糖基)-l-半胱氨酸(yield＝78％)
[0218]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.90
–
7.86(m,2h),7.57
–
7.51(m,1h),7.42(m,2h),5.48(t,j＝3.2hz,1h),4.92(d,j＝7.7hz,1h),5.02(m,3h),3.97(dd,j＝11.6,4.4hz,1h),3.80(s,3h),3.71(dd,j＝11.6,8.3hz,1h),3.34(dd,j＝14.3,4.7hz,1h),3.20(dd,j＝14.3,5.3hz,1h),2.05(s,3h),2.04(s,3h),2.03(s,3h).
[0219][0220]
甲基n-苯甲酰基-s-(2,3,4,6
–
四氧乙酰基-α-d-半乳糖基)-l-半胱氨酸(yield＝63％)
[0221]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.90
–
7.86(m,2h),7.57
–
7.51(m,1h),7.42(m,2h),5.72(d,j＝5.6hz,1h),5.44(d,j＝3.3,1h),5.27(dd,j＝11.1,5.6hz,1h),5.20(m,1h),5.14(dd,j＝11.0,3.3hz,1h),4.56(t,j＝6.4hz,1h),4.17(dd,j＝11.4,5.2hz,1h),4.03(dd,j＝11.4,7.4hz,1h),3.80(s,3h),3.34(dd,j＝14.5,4.9hz,1h),3.13(dd,j＝14.4,3.8hz,1h),2.15(s,3h),2.07(s,3h),1.99(s,3h),1.91(s,3h).
[0222][0223]
甲基n-苯甲酰基-s-(2,3,4
–
三氧乙酰基-α-l-岩藻糖基)-l-半胱氨酸(yield＝71％)
[0224]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.90
–
7.86(m,2h),7.57
–
7.51(m,1h),7.42(m,2h),5.82(d,j＝5.1hz,1h),5.26(m,1h),5.22
–
5.16(m,2h),5.08(m,1h),4.40(q,j＝6.5hz,1h),3.81(s,3h),3.28(dd,j＝14.0,4.6hz,1h),3.05(dd,j＝14.0,5.2hz,1h),2.15(s,3h),2.04(s,3h),1.98(s,3h),1.15(d,j＝6.5hz,3h).
[0225][0226]
甲基n-苯甲酰基-s-(2,3,4
–
三氧乙酰基-α-l-木糖基)-l-半胱氨酸(yield＝73％)
[0227]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ5.50(d,j＝5.3hz,1h),5.23(t,j＝9.2hz,1h),5.17(m,1h),5.05(m,1h),4.99
–
4.87(m,4h),4.54(d,j＝9.2hz,1h),4.10(dd,j＝11.6,5.3hz,1h),3.98
–
3.89(m,1h),3.80(s,3h),3.38(s,3h),3.38
–
3.30(m,2h),3.20(dd,j＝14.4,5.3hz,1h),3.11(dd,j＝14.5,3.8hz,1h),2.07(s,3h),2.04(s,3h),2.03(s,6h),1.99(s,6h).
[0228][0229][0230]
甲基n-(n-叔丁氧基-l-缬氨酸基)-s-(2,3,4,6
–
四氧乙酰基-d-葡萄糖基)-l-半胱氨酸(yield＝70％)
[0231]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ5.60(d,j＝5.8hz,1h),5.25(d,j＝9.8hz,1h),5.17
–
5.07(m,1h),5.02
–
4.96(m,1h),4.91(m,1h),4.35
–
4.28(m,2h),4.26
–
4.20(m,1h),4.01(m,1h),3.78(s,3h),3.16
–
3.03(m,2h),2.22
–
2.15(m,1h),2.11(s,3h),2.06(s,2h),2.04(s,3h),2.01(s,3h),1.46(s,9h),1.00
–
0.97(d,j＝6.9hz,3h),0.93(d,j＝6.9hz,3h).
[0232][0233]
甲基n-(n-叔丁氧基-l-苏氨酸基)-s-(2,3,4,6
–
四氧乙酰基-d-葡萄糖基)-l-半胱氨酸(yield＝90％)
[0234]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.90
–
7.86(m,2h),7.65(t,j＝7.4hz,1h),7.59
–
7.52(m,2h),7.48(d,j＝7.9hz,1h),5.67(d,j＝5.7hz,1h),5.54(d,j＝7.7hz,1h),5.27(t,j＝9.8hz,1h),5.08
–
5.01(m,1h),4.96(dd,j＝10.4,5.8hz,1h),4.94
–
4.88(m,1h),4.40(dd,j＝6.6,2.4hz,1h),4.33(dt,j＝10.1,3.6hz,1h),4.25(d,j＝2.6hz,2h),4.19
–
4.14(m,1h),3.76(s,3h),3.08(d,j＝4.8hz,2h),2.12(s,3h),2.06(s,3h),2.04(s,3h),2.01(s,3h),1.48(s,9h),1.21(d,j＝6.3hz,3h)
[0235][0236]
甲基n-(n-叔丁氧基-l-酪氨酸基)-s-(2,3,4,6
–
四氧乙酰基-d-葡萄糖基)-l-半胱氨酸(yield＝70％)
[0237]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.90
–
7.86(m,2h),7.65(t,j＝7.4hz,1h),7.59
–
7.52(m,2h),5.42(d,j＝5.7hz,1h),5.27(d,j＝10.0hz,1h),5.14
–
5.03(m,1h),4.96(dd,j
＝10.4,5.7hz,1h),4.87
–
4.72(m,2h),4.38(m,1h),4.34
–
4.25(m,2h),4.19(d,j＝10.5hz,1h),3.77(s,3h),3.11(dd,j＝14.0,6.0hz,1h),3.04m,2h),2.94(dd,j＝14.0,6.4hz,1h),2.10(s,3h),2.05(s,3h),2.05(s,3h),2.03(s,3h),1.44(s,9h).
[0238][0239]
甲基n-(n-叔丁氧基-l-色氨酸基)-s-(2,3,4,6
–
四氧乙酰基-d-葡萄糖基)-l-半胱氨酸(yield＝81％)
[0240]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.81(s,1h),7.63(d,j＝7.9hz,1h),7.38(d,j＝8.0hz,1h),7.22
–
7.15(m,1h),7.15
–
7.08(m,2h),6.93(d,j＝7.9hz,1h),5.23
–
5.14(t,j＝9.8hz,1h),5.09(m,2h),4.89(dd,j＝10.3,5.8hz,2h),4.85
–
4.79(m,1h),4.58(s,1h),4.24(dt,j＝10.2,3.7hz,1h),4.17(s,1h),3.68(s,3h),3.47(dd,j＝14.6,4.7hz,1h),3.15(dd,j＝14.6,6.1hz,1h),2.95(dd,j＝14.3,5.6hz,2h),2.78(m,1h),2.07(s,3h),2.04(s,3h),2.04(s,3h),2.02(s,3h),1.46(s,9h).
[0241][0242]
(2,3,4,6-四乙酰基-1-α-d-吡喃葡萄糖基)-l-半胱氨酸甲酯(yield＝28％)
[0243]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ5.71(d,j＝5.8hz,1h),5.34(t,j＝9.8hz,1h),5.07
–
4.98(m,2h),4.41(ddd,j＝10.1,4.8,2.2hz,1h),4.29(dd,j＝12.4,5.1hz,1h),4.14
–
4.10(m,1h),3.74(s,3h),3.71(m,1h),2.92(d,j＝5.9hz,2h),2.10(s,3h),2.07(s,3h),2.04(s,3h),2.01(s,3h).
[0244]
实施例18、本发明硫苷化合物s-18的合成
[0245]
采用与上述路线1相同的方法，制得本发明硫苷化合物s18，路线如下：
[0246][0247]
甲基n-(n-叔丁氧基-l-蛋氨酸基)-s-(2,3,4,6
–
四氧乙酰基-d-葡萄糖基)-l-半胱氨酸(yield＝80％)
[0248]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.90
–
7.87(m,2h),7.67
–
7.62(m,1h),7.55(m,2h),5.68(d,j＝5.8hz,1h),5.48(d,j＝8.2hz,1h),5.34
–
5.28(m,1h),5.08
–
5.00(m,2h),
4.68(m,1h),4.39(ddd,j＝10.0,4.5,2.5hz,1h),4.33(dd,j＝12.3,4.5hz,1h),4.16(dd,j＝12.3,2.5hz,0h),3.77(s,3h),3.12(dd,j＝14.1,6.7hz,1h),2.93(dd,j＝14.0,5.1hz,1h),2.52(t,j＝7.4hz,2h),2.22
–
2.13(m,2h),2.10(s,3h),2.09(s,3h),2.07(s,3h),2.03(s,3h),2.01(s,3h),1.46(s,9h).
[0249]
实施例19、本发明硫苷化合物s-19～s-21的合成
[0250]
采用上述路线2相同的方法，制得本发明各硫苷化合物s-19～s-21。结构及表征如下：
[0251][0252]
苯基-2,3,4,6-四乙酰基-1-硫-α-d-吡喃葡萄糖(yield＝84％)
[0253]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.46
–
7.42(m,2h),7.33
–
7.27(m,3h),5.92(d,j＝5.7hz,0h),5.48
–
5.40(t,j＝10.0hz,1h),5.09(m,1h),4.57(ddd,j＝10.3,5.2,2.2hz,1h),4.28(dd,j＝12.4,5.2hz,1h),4.04(dd,j＝12.3,2.3hz,1h),2.11(s,3h),2.06(s,1h),2.04(s,3h),2.03(s,3h).
[0254][0255]
2-吡啶基-2,3,4,6-四乙酰基-1-硫-α-d-吡喃葡萄糖(yield＝82％)
[0256]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ7.78(m,1h),7.30(m,1h),7.08(m,1h),6.68(d,j＝5.7hz,1h),5.41(t,j＝9.8hz,1h),5.26(dd,j＝10.3,5.7hz,1h),5.13(t,j＝9.8hz,1h),4.38(ddd,j＝10.2,4.5,2.3hz,1h),4.27(dd,j＝12.4,4.6hz,1h),4.01(dd,j＝12.4,2.3hz,1h),2.04(s,3h),2.04(s,3h),2.02(s,3h),1.98(s,3h).
[0257][0258]
甲基-2,3,4,6-四乙酰基-1-硫-α-d-吡喃葡萄糖(yield＝75％)
[0259]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ5.55(d,j＝5.8hz,1h),5.42
–
5.36(t,j＝9.8hz,1h),5.09
–
5.01(m,2h),4.39(ddd,j＝10.2,4.9,2.3hz,1h),4.30(dd,j＝12.3,4.9hz,1h),4.09(dd,j＝12.3,2.3hz,1h),2.09(s,3h),2.06(s,3h),2.06(s,3h),2.03(s,3h),2.01(s,3h).其中9-芴酮收率70％，ir收率75％
[0260]
实施例20、本发明硫苷化合物s-23的合成
[0261]
采用上述路线4相同的方法，制得本发明各硫苷化合物s-23。结构及表征如下：
[0262][0263]
(2,3,4,6-四氧乙酰基-α-d-葡萄糖基)-2,3,4,6-四氧乙酰基-1-硫-β-d-葡萄糖苷(yield＝74％)
[0264]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ5.94(d,j＝5.6hz,1h),5.30(t,j＝9.9hz,1h),5.20-4.97(m,5h),4.56(d,j＝9.9hz,1h),4.41-4.38(m,2h),4.20-4.08(m,3h),3.74-3.72(m,1h),2.11,2.10,2.03,2.02,2.00(5x s,24h,8x ch3)
[0265]
实施例21、本发明硫苷化合物s-24的合成
[0266]
采用以下合成路线，制得本发明各硫苷化合物s-24。结构及表征如下：
[0267][0268]
5-三氟甲基吡啶-1-硫-(2,3,4,6-四氧乙酰基-β-d-葡萄糖基)二硫化物
[0269]1h nmr(400mhz,chloroform-d)δ8.74
–
8.51(s,1h),8.02(d,j＝8.5hz,1h),7.83(dd,j＝8.6,2.3hz,1h),5.31
–
5.20(m,2h),5.10
–
5.02(m,1h),4.73
–
4.64(m,1h),4.10
–
3.95(m,2h),3.70(ddd,j＝10.1,4.4,2.8hz,1h),2.09(s,3h),2.01(s,6h),1.87(s,3h).
[0270]
具体制备方法为：
[0271]
0℃下，将10mmol的
ⅰ-
24溶于二氯甲烷(30ml)中，先后缓慢滴加硫代乙酸(1.7ml,24mmol)和三氟化硼乙醚(3.7ml,30mmol)，随后升至室温搅拌过夜。原料反应完全后，用冰水淬灭，二氯甲烷萃取，饱和碳酸氢钠水溶液、饱和食盐水洗涤，无水硫酸钠干燥有机相，抽滤并旋干滤液，得到产物
ⅱ-
24。
[0272]
ⅱ-
24和半胱氨酸甲酯盐酸盐(2.05g,12mmol)溶于dmf(10ml)中，加入三乙胺(1.7ml,12mmol)室温搅拌8小时。tlc监测ⅱ反应完全后，经乙酸乙酯萃取，半饱和食盐水洗涤后，用无水硫酸钠干燥有机相，抽滤并旋干滤液，采用柱层析法纯化得到产物
ⅲ-
24。
[0273]
ⅲ-
24(1.82g,5mmol)和2,2
’-
双(5-三氟甲基吡啶基)二硫(3.6g,10mmol)溶于二氯甲烷(20ml)中，室温搅拌1小时，旋干溶剂后，采用柱层析法纯化得到产物s-24，三步产率57％。
[0274]
以下通过实验例证明本发明的有益效果。
[0275]
实验例1、糖基受体上离去基团的筛选
[0276]
1、实验方法
[0277]
采用与上述路线1相同的方法，改变原料糖基受体中的离去基团(r)，分别采用表1中的糖基受体与化合物3-x反应，比较各反应产物的收率。
[0278][0279]
2、实验结果
[0280]
表1各糖基受体反应的收率对比
[0281]
[0282][0283]
可以看出，在编号6的糖基受体参与反应下，反应的收率最高，为95％。所以，当糖基受体上的离去基团(r)为苯砜基时(即前述糖基受体a中的离去基团)，生成硫苷化合物的反应收率最高。
[0284]
实验例2、反应溶剂的筛选
[0285]
1、实验方法
[0286]
采用与上述路线1相同的方法，改变反应溶剂，分别采用表2中的溶剂，比较各反应产物的收率。
[0287][0288]
2、实验结果
[0289]
表2各溶剂下反应的收率对比
[0290][0291]
可以看出，当溶剂为1,2-dce、dmf、mecn、mecn/h2o＝4/1时，收率较高，特别是溶剂为mecn时，收率最高，达到95％。
[0292]
实验例3、光敏剂的筛选
[0293]
1、实验方法
[0294]
采用与上述路线1相同的方法，改变光敏剂，分别采用表3中的光敏剂，比较各反应产物的收率。
[0295][0296]
2、实验结果
[0297]
表3各光敏剂下反应的收率对比
[0298]
[0299][0300]
可以看出，当光敏剂为编号2、5对应的光敏剂时，反应能够进行，当光敏剂为ir[df(cf3)(ppy)2](dtbbpy)pf6时，收率最高，达到95％。
[0301]
所以，本发明合成硫苷化合物的方法中，当糖基受体的离去基团为苯砜基、溶剂为mecn、光敏剂为ir[df(cf3)(ppy)2](dtbbpy)pf6时，反应的收率最高。
[0302]
综上所述，本发明提供了一种糖基供体结构新颖的糖基供体，并提供了制备该糖
基供体的方法。本发明还以上述糖基供体为原料，利用光催化的自由基反应，制备得到了具有特殊α构型的硫苷化合物，该制备方法简单、反应条件温和、收率高，具有非常好的应用前景。

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