商标分类 
商标转让 
您当前的位置： 一种α,α-二氘代胺类化合物、氘代药物及其制备方法与流程
2021-02-01 23:02:48|
467|
起点商标网 一种
α
,
α-二氘代胺类化合物、氘代药物及其制备方法
技术领域
[0001]
本发明涉及α,α-二氘代胺、氘代药物及用于合成α,α-二氘代胺的一种新型腈类有机物的还原氘化方法。
背景技术：
[0002]
氘代有机化合物在药学、生物学、材料学、食品安全检测等领域发挥着重要作用。在药物分子中引入氘能够提升药物的安全性和药代动力学特性。近年来，随着氘代药物受到越来越多的重视，大量氘代药物研发进入临床试验阶段。此外，氘代化合物也在化学反应机理研究、酶促反应机理研究、毒理学研究、生态学及地质学相关研究、新型光电材料研发、以及食品安全检测等方面有着重要应用。
[0003]
大量药物、神经递质等生物活性化合物属于胺类化合物。这些胺类有机化合物在生物体内的代谢通常会经历氧化脱氨基过程，而这一生化反应涉及到胺类化合物中α-c－h键的断裂。由于动力学同位素效应，c－d键相比c－h键更为稳定。因此，α-位的被氘代的胺类化合物有可能具有更好的代谢稳定性。近期开发的氘代胺类药物，如sd-1077 (teva) 和ave5638-d
2 (sanofi)均在离体或活体实验中表现出了相较于非氘代母体化合物更好的代谢稳定性。因此，合成α,α-二氘代胺类化合物对于氘代药物的研发具重要意义。
[0004]
近年来，氘代胺合成方法领域的创新主要集中在过渡金属催化h/d交换领域。例如，szymczak等人开发了一种铷催化剂催化的手性胺α-位h/d交换法(j. am. chem. soc. 2016, 138, 13489) 。macmillan等人报道了由铱催化剂在光催化条件下的三级胺α-位h/d交换法(science 2017, 358, 1182
−
1187)。而beller等人发明了一种铷催化剂催化的 h/d交换方法用于叔胺α，β-位的h/d交换 (j. am. chem. soc. 2012, 134, 12239) 。然而，过渡金属催化的h/d交换反应通常需要昂贵且毒性较大的过渡金属催化剂且反应条件苛刻，同时产物的氘代率较低、h/d交换的区位选择性较差也是此类反应的常见缺点。相比之下，腈的还原氘化是一个用于合成α-氘代胺的更有吸引力的策略，可以实现更高的氘代率和良好的区域选择性。然而，传统的腈还原氘化反应需要昂贵且易自燃的碱金属氘化物(j. med. chem. 1972, 15, 714) 。另外，这类反应常常还有适用范围有限、产率低、后处理过程繁琐等缺点。近期被报道的碱金属/氘代醇还原氘化体系（j. org. chem. 2018, 83, 12269）虽然可以用于腈的还原氘化反应，但是该类反应只适用于脂肪腈的还原氘化，而不适用于芳香腈的还原氘化。且该方法在还原氘化某些底物的过程中也存在氘代率较低或者部分β-位氘化的问题。
技术实现要素：
[0005]
为了解决现有技术中α,α-二氘代胺类化合物制备方法需要采用昂贵且毒性较大的过渡金属催化剂或者昂贵易燃的金属氘化物，且易产生有毒副产物的缺陷。
[0006]
本发明合成了符合通式（2）的α,α-二氘代胺类化合物以及以其为合成砌块的一系列氘代药物分子、氘代神经递质分子等，并且提供了一种腈类有机物的还原氘化方法用于
制备α,α-二氘代胺类化合物，该方法操作安全、条件温和、广泛适用于腈类的还原氘化反应。
[0007]
上述如通式（2）所示的α,α-二氘代胺类化合物的合成方法，其特征在于：通式（1）所示的腈类化合物与二价镧系过渡金属化合物、氘供体试剂和路易斯碱在有机溶剂i中反应生成通式（2）所示的α,α-二氘代胺类化合物；任选地，将通式（2）化合物加入有机酸和/或无机酸-有机溶剂溶液得到通式（2）的铵盐。
[0008] 通式（1）
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
通式（2）通式（1）中，r1、r2选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基；所述取代基为烷基、卤素、烷氧基、亚甲二氧基等；所述氘供体试剂选自重水、氘代醇或其混合物。
[0009]
一种如通式（2）所示的α,α-二氘代胺类化合物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：步骤1：将反应器进行氩气保护后，加入有机溶剂i配成的二价镧系化合物溶液；步骤2：将腈类和有机溶剂i配制成溶液后加入反应器中；步骤3：将路易斯碱和氘供体试剂加入反应器；步骤4：将混合溶液搅拌后，淬灭反应；步骤5：步骤5中，加入有机溶剂ii和碱溶液萃取，有机相干燥、浓缩后，纯化得到通式（2）化合物，或加入有机酸和/或无机酸-有机溶剂溶液得到通式（2）的铵盐；优选地，步骤1中，反应器为圆底烧瓶；优选地，步骤1和步骤2中，采用相同的有机溶剂；优选地，步骤3中，依次将定量的路易斯碱和氘供体在恒定温度条件下加入圆底烧瓶；优选地，步骤4中，搅拌为剧烈搅拌；优选地，步骤4中，通入空气淬灭反应；优选地，步骤5为加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩后，经柱层析得到通式（2）化合物，或加入盐酸环戊基甲醚溶液得到通式（2）的盐酸铵盐。
[0010]
所述氘供体试剂选自重水、氘代醇或其混合物；优选地，氘代醇为羟基被氘代；优选地，氘供体试剂为重水（d2o）、氘代甲醇（meod）、氘代乙醇（etod）、氘代正丙醇（n-prod）、氘代异丙醇（i-prod）、氘代正丁醇（n-buod）、氘代叔丁醇（t-buod）中的一种或几种的组合；优选地，氘供体试剂为重水（d2o）。
[0011]
所述二价镧系化合物选自二价钐化合物、二价镝化合物、二价钕化合物、二价镱化合物、二价铈化合物、二价铕化合物、二价镱化合物中的一种或两种以上的组合；优选地，二价镧系化合物选自二碘化镝（dyi2）、二碘化钕（ndi2）、二碘化镱（ybi2）、二碘化铈（cei2）和高氯酸铕(ii)（eu(clo4)2）中的一种或两种以上的组合；
更优选地，二价镧系化合物为二碘化钐（smi2）。
[0012]
所述路易斯碱选自胺类化合物；优选地，所述路易斯碱选自正丁胺、吡咯烷、二异丙胺、n,n-二甲基乙胺、三乙胺、六甲基磷酰三胺中的一种或两种以上的组合；优选地为，所述路易斯碱为三乙胺。
[0013]
所述有机溶剂i选自小分子烷烃类、环烷烃类、芳烃类、醚类、环醚类溶剂中的一种或两种以上的组合；优选地，有机溶剂i选自正己烷、正戊烷、己烷、环己烷、甲苯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二恶烷中的一种或两种以上的组合；优选地为，有机溶剂i为四氢呋喃。
[0014]
有机溶剂i和腈类的比例为1 ml:1~300 mg；二价镧系化合物和腈类的摩尔比为4:1~20:1；氘供体试剂与腈类的摩尔比为4:1~1000:1；路易斯碱与腈类的摩尔比为4:1~1000:1。
[0015]
反应温度为-40~60 ℃；反应时间为0.1～60 min。
[0016]
一种按照前述所述如通式（2）所示的α,α-二氘代胺类化合物的合成方法制备得到的α,α-二氘代胺类化合物及其铵盐。
[0017]
优选地，前述如通式（2）所示的α,α-二氘代胺类化合物的合成方法制备得到的α,α-二氘代胺类化合物及其铵盐，其特征在于：以下具体通式（2）化合物的铵盐，优选为以下具体通式（2）化合物的盐酸铵盐：。
[0018]
本发明的有益效果：（1）本发明采用二价镧系过渡金属化合物能够将腈类有机物转化为α,α-二氘代胺类有机物或其铵盐；操作安全、污染少；（2）本发明方法使该还原氘化反应高选择性的发生在碳氮三键位置，而不对其它结构造成影响，具有底物适用范围广、条件温和、操作安全、氘代率高、区位选择性好等优点。
具体实施方式
[0019]
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。
[0020]
实施例1向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（smi2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1a 20.6 mg (0.2 mmol)，三乙胺1.00 ml (7.2 mmol)和重水0.13 ml (7.2 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到25.9 mg目标化合物2a的盐酸盐，收率62%，氘代率97%。
[0021]
对采用上述合成方法得到的目标产物2a的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 8.57 (br, 3h), 7.57
–
7.46 (m, 2h), 7.44
–
7.33 (m, 3h); 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 133.9, 128.9, 128.5, 128.3, 41.7 (m)。
[0022]
实施例2向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（smi2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1b 23.4 mg (0.2 mmol)，三乙胺1.00 ml (7.2 mmol)和重水0.52 ml (28.8 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到20.1 mg目标化合物2b的盐酸盐，收率63%，氘代率92%。
[0023]
对采用上述合成方法得到的目标产物2b的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 8.50 (br, 3h), 7.33
–
7.27 (m, 3h), 7.19 (m, 1h), 2.31 (s, 3h); 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 137.7, 133.9, 129.5, 128.9, 128.4, 126.0, 41.7 (m), 20.9。
[0024]
实施例3同实施例2，采用重水为0.13 ml (7.2 mmol)，其他条件相同，得到25.5 mg目标化合物2b的盐酸盐，收率80%，氘代率96%。
[0025]
实施例4
ꢀ
向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（smi2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1c 26.2 mg (0.2 mmol)，三乙胺1.00 ml (7.2 mmol)和重水0.13 ml (7.2 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到28.8 mg目标化合物2c的盐酸盐，收率83%，氘代率95%。
[0026]
对采用上述合成方法得到的目标产物2c的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 8.49 (br, 3h), 7.10 (s, 2h), 7.00 (s, 1h), 2.26 (s, 6h); 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 137.6, 133.8, 129.6, 126.6, 41.6 (m), 20.8。
[0027]
实施例5向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（smi2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，50.9 mg (1.2 mmol)氯化锂，化合物1d 26.2 mg (0.2 mmol)，三乙胺1.00 ml (7.2 mmol)和重水0.13 ml (7.2 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到15.3 mg目标化合物2d的盐酸盐，收率44%，氘代率83%。
[0028]
对采用上述合成方法得到的目标产物2d的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 8.44 (br, 3h), 7.17 (m, 1h), 7.07 (m, 2h), 2.40 (s, 6h); 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 138.0, 130.7, 128.7, 128.2, 35.7 (m), 19.4。
[0029]
实施例6同实施例5，不加入氯化锂，其他条件相同，得到28.5 mg目标化合物2d的盐酸盐，收率82%，氘代率97%。
[0030]
实施例7向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（smi2）在四氢呋喃中的溶液
（0.1 mol/l）12 ml，化合物1e 29.0 mg (0.2 mmol)，三乙胺0.66 ml (4.8 mmol)和重水0.26 ml (14.4 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到32.3 mg目标化合物2e的盐酸盐，收率86%，氘代率93%。
[0031]
对采用上述合成方法得到的目标产物2e的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 8.44 (br, 3h), 7.42 (m, 2h), 7.27 (m, 2h), 2.89 (m, 1h), 1.19 (d, j = 6.9 hz, 6h); 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 148.7, 131.4, 129.0, 126.4, 41.3 (m), 33.2, 23.8。
[0032]
实施例8同实施例7，加入三乙胺1.00 ml (7.2 mmol)和重水0.13 ml (7.2 mmol)，其他条件相同，得到36.8 mg目标化合物2e的盐酸盐，收率98%，氘代率96%。
[0033]
实施例9向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入高氯酸铕(ⅱ) （eu(clo4)2）在2-甲基四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1f 31.8 mg (0.2 mmol)，三乙胺0.33 ml (2.4 mmol)和重水72.0 mg (3.6 mmol)。反应混合物在60 ℃下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到19.3 mg目标化合物2f的盐酸盐，收率48%，氘代率62%。
[0034]
对采用上述合成方法得到的目标产物2f的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 8.52 (br, 3h), 7.47
–
7.38 (m, 4h), 1.27 (s, 9h); 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 150.9, 131.0, 128.7, 125.2, 41.3 (m), 34.3, 31.0。
[0035]
实施例10向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（smi2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1f 31.8 mg (0.2 mmol)，三乙胺1.00 ml (7.2 mmol)和重水0.13 ml (7.2 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到39.5 mg目标化合物2f的盐酸盐，收率98%，氘代率97%。
[0036]
对采用上述合成方法得到的目标产物2f的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果结构同实施例9。
[0037]
实施例11
7.21 (m, 1h); 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 161.9 (d, j = 243.6 hz), 136.7 (d, j = 7.8 hz), 130.6 (d, j = 8.3 hz), 125.1 (d, j = 2.6 hz), 115.8 (d, j = 22.2 hz), 115.2 (d, j = 20.9 hz), 41.1 (m)。
[0043]
实施例14同实施例13，采用二碘化钐（smi2）替换sm(hmds)2，其他条件相同，得到21.3 mg目标化合物2h的盐酸盐，收率65%，氘代率94%。
[0044]
实施例15向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（smi2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1i 27.8 mg (0.2 mmol)，三乙胺1.00 ml (7.2 mmol)和重水0.13 ml (7.2 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到22.5 mg目标化合物2i的盐酸盐，收率62%，氘代率95%。二号位脱氟副产物转化率为20%。
[0045]
对采用上述合成方法得到的目标产物2i的盐酸盐进行核磁共振氢谱和高分辨质谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 8.53 (br, 3h), 7.68 (m, 1h), 7.35 (m, 1h), 7.18 (m, 1h); hrms (esi-tof) m/z m
+ calcd for c7h6d2f2n 146.0745, found c7h6d2f2n 146.0742。
[0046]
实施例16向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（smi2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1j 27.5 mg (0.2 mmol)，三乙胺1.00 ml (7.2 mmol)和重水0.13 ml (7.2 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到26.7 mg目标化合物2j的盐酸盐，收率74%，氘代率97%。脱氯副产物比例为16%。
[0047]
对采用上述合成方法得到的目标产物2j的盐酸盐进行核磁共振氢谱和高分辨质谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 8.54 (br, 3h), 7.58
–
7.45 (m, 4h); hrms (esi-tof) m/z m
+ calcd for c7h7d2cln 144.0544, found c7h7d2cln 144.0542。
[0048]
实施例17
向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（smi2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1k 29.8 mg (0.2 mmol)，三乙胺1.00 ml (7.2 mmol)和重水0.13 ml (7.2 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到28.8 mg目标化合物2k的盐酸盐，收率75%，氘代率94%。
[0049]
对采用上述合成方法得到的目标产物2k的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 8.55 (br, 3h), 7.45 (m, 2h), 7.28 (m, 2h), 2.47 (s, 3h); 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 138.6, 130.4, 129.7, 125.8, 41.3 (m), 14.6。
[0050]
实施例18向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（smi2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1l 26.6 mg (0.2 mmol)，三乙胺0.33 ml (2.4 mmol)和重水72.0 mg (3.6 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到24.9 mg目标化合物2l的盐酸盐，收率71%，氘代率96%。
[0051]
对采用上述合成方法得到的目标产物2l的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 8.46 (br, 3h), 7.43 (m, 2h), 6.95 (m, 2h), 3.75 (s, 3h); 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 159.3, 130.5, 125.9, 113.9, 55.2, 41.2 (m)。
[0052]
实施例19向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（smi2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，溴化锂104.2 mg (1.2 mmol)，化合物1m 26.6 mg (0.2 mmol)，三乙胺1.00 ml (7.2 mmol)和重水0.13 ml (7.2 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到16.9 mg目标化合物2m的盐酸盐，收率48%，氘代率
82%。
[0053]
对采用上述合成方法得到的目标产物2m的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 8.39 (br, 3h), 7.44
–
7.34 (m, 2h), 7.06 (m, 1h), 6.97 (m, 1h), 3.82 (s, 3h); 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 157.1, 130.2, 130.1, 121.6, 120.2, 110.8, 55.5, 37.1 (m)。
[0054]
实施例20向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（smi2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1m 26.6 mg (0.2 mmol)，三乙胺1.00 ml (7.2 mmol)和重水0.13 ml (7.2 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到21.8 mg目标化合物2m的盐酸盐，收率62%，氘代率97%。
[0055]
对采用上述合成方法得到的目标产物2m的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 8.39 (br, 3h), 7.44
–
7.34 (m, 2h), 7.06 (m, 1h), 6.97 (m, 1h), 3.82 (s, 3h); 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 157.1, 130.2, 130.1, 121.6, 120.2, 110.8, 55.5, 37.1 (m)。
[0056]
实施例21向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（smi2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1n 29.4 mg (0.2 mmol)，三乙胺1.00 ml (7.2 mmol)和重水0.13 ml (7.2 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得到16.8 mg目标化合物2n，收率55%，氘代率96%。
[0057]
对采用上述合成方法得到的目标产物2n进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 6.98 (s, 1h), 6.88
–
6.79 (m, 2h), 5.98 (s, 2h), 4.26 (br, 2h); 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 147.1, 146.1, 134.5, 120.8, 108.2, 107.9, 100.7, 43.3 (m)。
[0058]
实施例22
向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（smi2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1o 28.4 mg (0.2 mmol)，三乙胺1.00 ml (7.2 mmol)和重水0.13 ml (7.2 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到31.0 mg目标化合物2o的盐酸盐，收率84%，氘代率95%。
[0059]
对采用上述合成方法得到的目标产物2o的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 11.32 (br, 1h), 7.64 (m, 1h), 7.41 (m, 1h), 7.37 (m, 1h), 7.20 (dd, j = 8.4, 1.5 hz, 1h), 6.42 (m, 1h); 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 135.6, 127.5, 126.1, 124.7, 121.9, 120.7, 111.4, 101.0, 42.7 (m)。
[0060]
实施例23向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（smi2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1p 28.4 mg (0.2 mmol)，三乙胺1.00 ml (7.2 mmol)和重水0.13 ml (7.2 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到26.6 mg目标化合物2p的盐酸盐，收率72%，氘代率92%。
[0061]
对采用上述合成方法得到的目标产物2p的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 11.26 (br, 1h), 7.51 (m, 1h), 7.47 (m, 1h), 7.34 (m, 1h), 7.05 (dd, j = 8.1, 1.5 hz, 1h), 6.41 (m, 1h); 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 135.7, 127.6, 126.3, 126.2, 120.0, 119.9, 112.3, 100.9, 42.3 (m)。
[0062]
实施例24向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（smi2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1q 29.0 mg (0.2 mmol)，三乙胺0.33 ml (2.4 mmol)和重水72.0 mg (3.6 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/
l），得到35.3 mg目标化合物2q的盐酸盐，收率94%，氘代率95%。
[0063]
对采用上述合成方法得到的目标产物2q的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 8.11 (br, 3h), 7.32
–
7.24 (m, 2h), 7.21
–
7.14 (m, 3h), 2.57 (t, j = 6.8 hz, 2h), 1.62
–
1.57 (m, 4h); 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 141.7, 128.3, 128.2, 125.7, 38.1 (m), 34.6, 27.7, 26.4。
[0064]
实施例25向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（smi2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1r 26.2 mg (0.2 mmol)，三乙胺1.00 ml (7.2 mmol)和重水0.13 ml (7.2 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到25.4 mg目标化合物2r的盐酸盐，收率73%，氘代率96%。
[0065]
对采用上述合成方法得到的目标产物2r的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 7.38
–
7.22 (m, 5h), 3.04 (q, j = 7.0 hz, 1h), 1.25 (d, j = 7.0 hz, 3h); 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 143.1, 128.6, 127.1, 126.8, 44.5 (m), 37.4, 19.2。
[0066]
实施例26向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化镝（dyi2）在环己烷中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1r 26.2 mg (0.2 mmol)，n,n-二甲基乙胺0.78 ml (7.2 mmol)和氘代正丙醇0.54 ml (7.2 mmol)。反应混合物在30 o
c下搅拌20 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到11.1 mg目标化合物2r的盐酸盐，收率32%，氘代率69%。
[0067]
对采用上述合成方法得到的目标产物2r的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果结构同实施例24。
[0068]
实施例27向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二氯化钐（smcl2）在正戊烷中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1s 24.6 mg (0.2 mmol)，吡咯烷0.60 ml (7.2 mmol)和氘代乙醇
0.43 ml (7.2 mmol)。反应混合物在15 o
c下搅拌0.1 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到11.3 mg目标化合物2s的盐酸盐，收率34%，氘代率84%。
[0069]
对采用上述合成方法得到的目标产物2s的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 8.03 (br, 3h), 1.82
–
1.28 (m, 11h), 1.16 (m, 2h); 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 44.0 (m), 36.8, 31.0, 27.8, 25.4。
[0070]
实施例28向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（smi2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1s 24.6 mg (0.2 mmol)，三乙胺1.00 ml (7.2 mmol)和重水0.13 ml (7.2 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到25.5 mg目标化合物2s的盐酸盐，收率77%，氘代率93%。
[0071]
对采用上述合成方法得到的目标产物2s的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果结构同实施例27。
[0072]
实施例29向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二溴化钐（smbr2）在己烷中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1t 32.2 mg (0.2 mmol)，二异丙胺0.34 ml (2.4 mmol)和氘代异丙醇0.29 ml (3.6 mmol)。反应混合物在20 o
c下搅拌20 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到17.1 mg目标化合物2t的盐酸盐，收率42%，氘代率81%。
[0073]
对采用上述合成方法得到的目标产物2t的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 8.01 (br, 3h), 1.95 (m, 3h), 1.95
–
1.51 (m, 12h); 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 49.2 (m), 38.8, 36.1, 31.4, 27.3。
[0074]
实施例30向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（smi2）在四氢呋喃中的溶液
（0.1 mol/l）12 ml，化合物1t 32.2 mg (0.2 mmol)，三乙胺0.66 ml (2.4 mmol)和重水72.0 mg (3.6 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到40.0 mg目标化合物2t的盐酸盐，收率98%，氘代率98%。
[0075]
对采用上述合成方法得到的目标产物2t的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果结构同实施例28。
[0076]
实施例31向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（smi2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1u 25.4 mg (0.2 mmol)，三乙胺1.00 ml (7.2 mmol)和重水0.13 ml (7.2 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到32.2 mg目标化合物2u的盐酸盐，收率95%，氘代率94%。
[0077]
对采用上述合成方法得到的目标产物2u的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 8.20 (br, 3h), 3.39 (m, 2h), 3.32 (t, j = 6.4 hz, 2h), 1.78 (t, j = 5.9 hz, 2h), 1.44 (p, j = 6.4 hz, 2h), 1.27 (m, 2h), 0.84 (t, j = 7.3 hz, 3h); 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 69.7, 66.9, 36.0 (m), 31.2, 27.0, 18.8, 13.7。
[0078]
实施例32向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二溴化钐（smbr2）在正己烷中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1v 29.4 mg (0.2 mmol)，正丁胺0.71 ml (7.2 mmol)和氘代甲醇0.29 ml (7.2 mmol)。反应混合物在0 o
c下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到14.8 mg目标化合物2v的盐酸盐，收率39%，氘代率82%。
[0079]
对采用上述合成方法得到的目标产物2v的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 8.20 (br, 3h), 7.17 (m, 2h), 6.88 (m, 2h), 3.72 (s, 3h), 2.82 (s, 2h); 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 158.0, 129.6, 129.2, 114.0, 55.0, 31.9 (m), 31.8。
[0080]
实施例33
132.2, 121.6, 109.0, 108.2, 100.7, 40.7 (m), 34.8。
[0086]
实施例36向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化镱（ybi2）在二恶烷中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1y 23.4 mg (0.2 mmol)，三乙胺1.00 ml (7.2 mmol)和重水0.13 ml (7.2 mmol)。反应混合物在25 o
c下搅拌60 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到15.3 mg目标化合物2y的盐酸盐，收率48%，氘代率64%。
[0087]
对采用上述合成方法得到的目标产物2y的盐酸盐进行核磁共振氢谱和高分辨质谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 8.22 (br, 3h), 7.37
–
7.28 (m, 2h), 7.28
–
7.20 (m, 3h), 2.90 (s, 2h); hrms (esi-tof) m/z m
+ calcd for c8h
10
d2n 124.1090, found c8h
10
d2n 124.1089。
[0088]
实施例37向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（smi2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1y 23.4 mg (0.2 mmol)，三乙胺1.00 ml (7.2 mmol)和重水0.13 ml (7.2 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到28.4 mg目标化合物2y的盐酸盐，收率89%，氘代率98%。
[0089]
对采用上述合成方法得到的目标产物2y的盐酸盐进行核磁共振氢谱和高分辨质谱检测，测试结果结构同实施例35。
[0090]
实施例38向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（smi2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1z 34.6 mg (0.2 mmol)，三乙胺1.00 ml (7.2 mmol)和重水0.13 ml (7.2 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到26.8 mg目标化合物2z的盐酸盐，收率62%，氘代率97%。
[0091]
对采用上述合成方法得到的目标产物2z的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，
mol/l）12 ml，化合物1ab 37.2 mg (0.2 mmol)，三乙胺1.00 ml (7.2 mmol)和氘代叔丁醇0.69 ml (7.2 mmol)。反应混合物在30 o
c下搅拌60 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到11.4 mg目标化合物2ab的盐酸盐，收率25%，氘代率71%。
[0097]
对采用上述合成方法得到的目标产物2ab的盐酸盐进行核磁共振氢谱和高分辨质谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 10.85 (br, 1h), 7.25 (d, j = 8.7 hz, 1h), 7.18 (d, j = 1.9 hz, 1h), 7.09 (d, j = 2.2 hz, 1h), 6.73 (dd, j = 8.7, 2.3 hz, 1h), 3.77 (s, 3h), 2.97 (s, 2h); hrms (esi-qft) m/z: m
+ calcd for c
11
h
13
d2n2o 193.1310, found c
11
h
13
d2n2o 193.1310。
[0098]
实施例42向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（smi2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1ab 37.2 mg (0.2 mmol)，三乙胺1.00 ml (7.2 mmol)和重水0.13 ml (7.2 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到29.7 mg目标化合物2ab的盐酸盐，收率65%，氘代率95%。
[0099]
对采用上述合成方法得到的目标产物2ab的盐酸盐进行核磁共振氢谱和高分辨质谱检测，测试结果同实施例40。
[0100]
α,α-二氘代胺类化合物的应用将商品化药物中的部分氢原子氘代后形成氘代药物，对于药物一致性评价、药物代谢研究、药物残留检测至关重要。为了说明权利要求10中所涉及的α,α-二氘代胺类化合物的实际应用，我们以二氘代胺为合成砌块，实现了下述氘代药物的合成。
[0101]
应用实例1参考已报道的非氘代药物合成方法(fu, m.-c.; shang, r.; cheng, w.-m.; fu, y. angew. chem., int. ed.2015, 54, 9042)，以2f为合成砌块，可以合成氘代药物布替萘芬（butenafine-d2）。
[0102]
c6d6) δ 7.26-7.24 (m, 2h), 7.19-7.16 (m, 2h), 6.69 (s, br, 1h), 3.96 (s, 3h), 2.55 (q, j = 7.6 hz, 2h), 1.23 (t, 3 j = 7.6 hz, 3h), 1.20 (s, 9h); 13
c-nmr (75 mhz, c6d6): δ = 158.3, 150.5, 149.2, 135.5, 131.5, 127.8, 125.9, 107.4, 43.2 (m), 40.5, 34.4, 31.4, 19.5, 12.9。
[0107]
应用实例4参考已报道的非氘代药物合成方法(perel, j. m.;dawson, d. k.; dayton, p. g.; goldberg, l. i. j. med. chem. 1972, 15, 714)，以2w为合成砌块，可以合成氘代多巴胺（dopamine-d2）。
[0108]
对合成的氘代药物进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, d2o) δ 6.90 (s, 1h), 6.84 (s, 1h), 6.75 (s, 1h), 2.87 (s, 2h); 13
c nmr (75 mhz, d2o) δ 144.9, 143.7, 129.9, 121.9, 117.2, 41.3 (m), 32.7。
[0109]
应用实例5参考已报道的非氘代药物合成方法(mori-quiroz, l. m.; hedrick, s. l.; de los santos, a. r.; clift, m. d. org. lett.2018, 20, 4281)，以2x为合成砌块，可以合成氘代小檗碱（berberine-d2）。
[0110]
对合成的氘代药物进行核磁共振碳谱检测和高分辨质谱检测，测试结果如下： 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 150.4, 149.8, 147.7, 145.5, 143.7, 137.5, 133.0, 130.7, 126.8, 123.5, 121.4, 120.5, 120.2, 108.4, 105.4, 102.1, 61.9, 57.1 (m), 55.2, 26.3；hrms (esi-tof) m/z m
+ calcd for c
20
h
18
d2no
4 340.1512 , found c
20
h
18
d2no
4 340.1513。
j. org. chem.2002, 67, 2252)，以2ab为合成砌块，合成氘代血清素（serotonin-d2）。
[0116]
对合成的氘代药物进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (dmso-d6,300 mhz) δ10.70 (br, 1h), 7.17 (d, j = 8.8 hz, 1h), 7.08 (br, 1h), 6.87 (d, j = 2.2 hz, 1h), 6.65 (dd, j = 8.8, 2.2 hz, 1h), 5.45 (br, 2h), 2.80 (s, 2h); 13
c nmr (dmso-d6,75 mhz) δ150.3, 130.8, 127.8, 123.3, 111.7, 111.4, 110.4, 102.2, 41.2 (m), 27.1。
[0117]
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
α
,
α-二氘代胺类化合物、氘代药物及其制备方法
技术领域
[0001]
本发明涉及α,α-二氘代胺、氘代药物及用于合成α,α-二氘代胺的一种新型腈类有机物的还原氘化方法。
背景技术：
[0002]
氘代有机化合物在药学、生物学、材料学、食品安全检测等领域发挥着重要作用。在药物分子中引入氘能够提升药物的安全性和药代动力学特性。近年来，随着氘代药物受到越来越多的重视，大量氘代药物研发进入临床试验阶段。此外，氘代化合物也在化学反应机理研究、酶促反应机理研究、毒理学研究、生态学及地质学相关研究、新型光电材料研发、以及食品安全检测等方面有着重要应用。
[0003]
大量药物、神经递质等生物活性化合物属于胺类化合物。这些胺类有机化合物在生物体内的代谢通常会经历氧化脱氨基过程，而这一生化反应涉及到胺类化合物中α-c－h键的断裂。由于动力学同位素效应，c－d键相比c－h键更为稳定。因此，α-位的被氘代的胺类化合物有可能具有更好的代谢稳定性。近期开发的氘代胺类药物，如sd-1077 (teva) 和ave5638-d
2 (sanofi)均在离体或活体实验中表现出了相较于非氘代母体化合物更好的代谢稳定性。因此，合成α,α-二氘代胺类化合物对于氘代药物的研发具重要意义。
[0004]
近年来，氘代胺合成方法领域的创新主要集中在过渡金属催化h/d交换领域。例如，szymczak等人开发了一种铷催化剂催化的手性胺α-位h/d交换法(j. am. chem. soc. 2016, 138, 13489) 。macmillan等人报道了由铱催化剂在光催化条件下的三级胺α-位h/d交换法(science 2017, 358, 1182
−
1187)。而beller等人发明了一种铷催化剂催化的 h/d交换方法用于叔胺α，β-位的h/d交换 (j. am. chem. soc. 2012, 134, 12239) 。然而，过渡金属催化的h/d交换反应通常需要昂贵且毒性较大的过渡金属催化剂且反应条件苛刻，同时产物的氘代率较低、h/d交换的区位选择性较差也是此类反应的常见缺点。相比之下，腈的还原氘化是一个用于合成α-氘代胺的更有吸引力的策略，可以实现更高的氘代率和良好的区域选择性。然而，传统的腈还原氘化反应需要昂贵且易自燃的碱金属氘化物(j. med. chem. 1972, 15, 714) 。另外，这类反应常常还有适用范围有限、产率低、后处理过程繁琐等缺点。近期被报道的碱金属/氘代醇还原氘化体系（j. org. chem. 2018, 83, 12269）虽然可以用于腈的还原氘化反应，但是该类反应只适用于脂肪腈的还原氘化，而不适用于芳香腈的还原氘化。且该方法在还原氘化某些底物的过程中也存在氘代率较低或者部分β-位氘化的问题。
技术实现要素：
[0005]
为了解决现有技术中α,α-二氘代胺类化合物制备方法需要采用昂贵且毒性较大的过渡金属催化剂或者昂贵易燃的金属氘化物，且易产生有毒副产物的缺陷。
[0006]
本发明合成了符合通式（2）的α,α-二氘代胺类化合物以及以其为合成砌块的一系列氘代药物分子、氘代神经递质分子等，并且提供了一种腈类有机物的还原氘化方法用于
制备α,α-二氘代胺类化合物，该方法操作安全、条件温和、广泛适用于腈类的还原氘化反应。
[0007]
上述如通式（2）所示的α,α-二氘代胺类化合物的合成方法，其特征在于：通式（1）所示的腈类化合物与二价镧系过渡金属化合物、氘供体试剂和路易斯碱在有机溶剂i中反应生成通式（2）所示的α,α-二氘代胺类化合物；任选地，将通式（2）化合物加入有机酸和/或无机酸-有机溶剂溶液得到通式（2）的铵盐。
[0008] 通式（1）
ꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀꢀ
通式（2）通式（1）中，r1、r2选自取代或未取代的烷基、取代或未取代的环烷基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂环基；所述取代基为烷基、卤素、烷氧基、亚甲二氧基等；所述氘供体试剂选自重水、氘代醇或其混合物。
[0009]
一种如通式（2）所示的α,α-二氘代胺类化合物的合成方法，其特征在于包括如下步骤：步骤1：将反应器进行氩气保护后，加入有机溶剂i配成的二价镧系化合物溶液；步骤2：将腈类和有机溶剂i配制成溶液后加入反应器中；步骤3：将路易斯碱和氘供体试剂加入反应器；步骤4：将混合溶液搅拌后，淬灭反应；步骤5：步骤5中，加入有机溶剂ii和碱溶液萃取，有机相干燥、浓缩后，纯化得到通式（2）化合物，或加入有机酸和/或无机酸-有机溶剂溶液得到通式（2）的铵盐；优选地，步骤1中，反应器为圆底烧瓶；优选地，步骤1和步骤2中，采用相同的有机溶剂；优选地，步骤3中，依次将定量的路易斯碱和氘供体在恒定温度条件下加入圆底烧瓶；优选地，步骤4中，搅拌为剧烈搅拌；优选地，步骤4中，通入空气淬灭反应；优选地，步骤5为加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩后，经柱层析得到通式（2）化合物，或加入盐酸环戊基甲醚溶液得到通式（2）的盐酸铵盐。
[0010]
所述氘供体试剂选自重水、氘代醇或其混合物；优选地，氘代醇为羟基被氘代；优选地，氘供体试剂为重水（d2o）、氘代甲醇（meod）、氘代乙醇（etod）、氘代正丙醇（n-prod）、氘代异丙醇（i-prod）、氘代正丁醇（n-buod）、氘代叔丁醇（t-buod）中的一种或几种的组合；优选地，氘供体试剂为重水（d2o）。
[0011]
所述二价镧系化合物选自二价钐化合物、二价镝化合物、二价钕化合物、二价镱化合物、二价铈化合物、二价铕化合物、二价镱化合物中的一种或两种以上的组合；优选地，二价镧系化合物选自二碘化镝（dyi2）、二碘化钕（ndi2）、二碘化镱（ybi2）、二碘化铈（cei2）和高氯酸铕(ii)（eu(clo4)2）中的一种或两种以上的组合；
更优选地，二价镧系化合物为二碘化钐（smi2）。
[0012]
所述路易斯碱选自胺类化合物；优选地，所述路易斯碱选自正丁胺、吡咯烷、二异丙胺、n,n-二甲基乙胺、三乙胺、六甲基磷酰三胺中的一种或两种以上的组合；优选地为，所述路易斯碱为三乙胺。
[0013]
所述有机溶剂i选自小分子烷烃类、环烷烃类、芳烃类、醚类、环醚类溶剂中的一种或两种以上的组合；优选地，有机溶剂i选自正己烷、正戊烷、己烷、环己烷、甲苯、乙醚、四氢呋喃、2-甲基四氢呋喃、二恶烷中的一种或两种以上的组合；优选地为，有机溶剂i为四氢呋喃。
[0014]
有机溶剂i和腈类的比例为1 ml:1~300 mg；二价镧系化合物和腈类的摩尔比为4:1~20:1；氘供体试剂与腈类的摩尔比为4:1~1000:1；路易斯碱与腈类的摩尔比为4:1~1000:1。
[0015]
反应温度为-40~60 ℃；反应时间为0.1～60 min。
[0016]
一种按照前述所述如通式（2）所示的α,α-二氘代胺类化合物的合成方法制备得到的α,α-二氘代胺类化合物及其铵盐。
[0017]
优选地，前述如通式（2）所示的α,α-二氘代胺类化合物的合成方法制备得到的α,α-二氘代胺类化合物及其铵盐，其特征在于：以下具体通式（2）化合物的铵盐，优选为以下具体通式（2）化合物的盐酸铵盐：。
[0018]
本发明的有益效果：（1）本发明采用二价镧系过渡金属化合物能够将腈类有机物转化为α,α-二氘代胺类有机物或其铵盐；操作安全、污染少；（2）本发明方法使该还原氘化反应高选择性的发生在碳氮三键位置，而不对其它结构造成影响，具有底物适用范围广、条件温和、操作安全、氘代率高、区位选择性好等优点。
具体实施方式
[0019]
下面结合实施例，对本发明的具体实施方式作进一步详细描述。
[0020]
实施例1向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（smi2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1a 20.6 mg (0.2 mmol)，三乙胺1.00 ml (7.2 mmol)和重水0.13 ml (7.2 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到25.9 mg目标化合物2a的盐酸盐，收率62%，氘代率97%。
[0021]
对采用上述合成方法得到的目标产物2a的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 8.57 (br, 3h), 7.57
–
7.46 (m, 2h), 7.44
–
7.33 (m, 3h); 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 133.9, 128.9, 128.5, 128.3, 41.7 (m)。
[0022]
实施例2向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（smi2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1b 23.4 mg (0.2 mmol)，三乙胺1.00 ml (7.2 mmol)和重水0.52 ml (28.8 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到20.1 mg目标化合物2b的盐酸盐，收率63%，氘代率92%。
[0023]
对采用上述合成方法得到的目标产物2b的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 8.50 (br, 3h), 7.33
–
7.27 (m, 3h), 7.19 (m, 1h), 2.31 (s, 3h); 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 137.7, 133.9, 129.5, 128.9, 128.4, 126.0, 41.7 (m), 20.9。
[0024]
实施例3同实施例2，采用重水为0.13 ml (7.2 mmol)，其他条件相同，得到25.5 mg目标化合物2b的盐酸盐，收率80%，氘代率96%。
[0025]
实施例4
ꢀ
向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（smi2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1c 26.2 mg (0.2 mmol)，三乙胺1.00 ml (7.2 mmol)和重水0.13 ml (7.2 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到28.8 mg目标化合物2c的盐酸盐，收率83%，氘代率95%。
[0026]
对采用上述合成方法得到的目标产物2c的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 8.49 (br, 3h), 7.10 (s, 2h), 7.00 (s, 1h), 2.26 (s, 6h); 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 137.6, 133.8, 129.6, 126.6, 41.6 (m), 20.8。
[0027]
实施例5向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（smi2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，50.9 mg (1.2 mmol)氯化锂，化合物1d 26.2 mg (0.2 mmol)，三乙胺1.00 ml (7.2 mmol)和重水0.13 ml (7.2 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到15.3 mg目标化合物2d的盐酸盐，收率44%，氘代率83%。
[0028]
对采用上述合成方法得到的目标产物2d的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 8.44 (br, 3h), 7.17 (m, 1h), 7.07 (m, 2h), 2.40 (s, 6h); 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 138.0, 130.7, 128.7, 128.2, 35.7 (m), 19.4。
[0029]
实施例6同实施例5，不加入氯化锂，其他条件相同，得到28.5 mg目标化合物2d的盐酸盐，收率82%，氘代率97%。
[0030]
实施例7向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（smi2）在四氢呋喃中的溶液
（0.1 mol/l）12 ml，化合物1e 29.0 mg (0.2 mmol)，三乙胺0.66 ml (4.8 mmol)和重水0.26 ml (14.4 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到32.3 mg目标化合物2e的盐酸盐，收率86%，氘代率93%。
[0031]
对采用上述合成方法得到的目标产物2e的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 8.44 (br, 3h), 7.42 (m, 2h), 7.27 (m, 2h), 2.89 (m, 1h), 1.19 (d, j = 6.9 hz, 6h); 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 148.7, 131.4, 129.0, 126.4, 41.3 (m), 33.2, 23.8。
[0032]
实施例8同实施例7，加入三乙胺1.00 ml (7.2 mmol)和重水0.13 ml (7.2 mmol)，其他条件相同，得到36.8 mg目标化合物2e的盐酸盐，收率98%，氘代率96%。
[0033]
实施例9向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入高氯酸铕(ⅱ) （eu(clo4)2）在2-甲基四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1f 31.8 mg (0.2 mmol)，三乙胺0.33 ml (2.4 mmol)和重水72.0 mg (3.6 mmol)。反应混合物在60 ℃下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到19.3 mg目标化合物2f的盐酸盐，收率48%，氘代率62%。
[0034]
对采用上述合成方法得到的目标产物2f的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 8.52 (br, 3h), 7.47
–
7.38 (m, 4h), 1.27 (s, 9h); 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 150.9, 131.0, 128.7, 125.2, 41.3 (m), 34.3, 31.0。
[0035]
实施例10向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（smi2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1f 31.8 mg (0.2 mmol)，三乙胺1.00 ml (7.2 mmol)和重水0.13 ml (7.2 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到39.5 mg目标化合物2f的盐酸盐，收率98%，氘代率97%。
[0036]
对采用上述合成方法得到的目标产物2f的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果结构同实施例9。
[0037]
实施例11
7.21 (m, 1h); 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 161.9 (d, j = 243.6 hz), 136.7 (d, j = 7.8 hz), 130.6 (d, j = 8.3 hz), 125.1 (d, j = 2.6 hz), 115.8 (d, j = 22.2 hz), 115.2 (d, j = 20.9 hz), 41.1 (m)。
[0043]
实施例14同实施例13，采用二碘化钐（smi2）替换sm(hmds)2，其他条件相同，得到21.3 mg目标化合物2h的盐酸盐，收率65%，氘代率94%。
[0044]
实施例15向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（smi2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1i 27.8 mg (0.2 mmol)，三乙胺1.00 ml (7.2 mmol)和重水0.13 ml (7.2 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到22.5 mg目标化合物2i的盐酸盐，收率62%，氘代率95%。二号位脱氟副产物转化率为20%。
[0045]
对采用上述合成方法得到的目标产物2i的盐酸盐进行核磁共振氢谱和高分辨质谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 8.53 (br, 3h), 7.68 (m, 1h), 7.35 (m, 1h), 7.18 (m, 1h); hrms (esi-tof) m/z m
+ calcd for c7h6d2f2n 146.0745, found c7h6d2f2n 146.0742。
[0046]
实施例16向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（smi2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1j 27.5 mg (0.2 mmol)，三乙胺1.00 ml (7.2 mmol)和重水0.13 ml (7.2 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到26.7 mg目标化合物2j的盐酸盐，收率74%，氘代率97%。脱氯副产物比例为16%。
[0047]
对采用上述合成方法得到的目标产物2j的盐酸盐进行核磁共振氢谱和高分辨质谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 8.54 (br, 3h), 7.58
–
7.45 (m, 4h); hrms (esi-tof) m/z m
+ calcd for c7h7d2cln 144.0544, found c7h7d2cln 144.0542。
[0048]
实施例17
向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（smi2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1k 29.8 mg (0.2 mmol)，三乙胺1.00 ml (7.2 mmol)和重水0.13 ml (7.2 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到28.8 mg目标化合物2k的盐酸盐，收率75%，氘代率94%。
[0049]
对采用上述合成方法得到的目标产物2k的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 8.55 (br, 3h), 7.45 (m, 2h), 7.28 (m, 2h), 2.47 (s, 3h); 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 138.6, 130.4, 129.7, 125.8, 41.3 (m), 14.6。
[0050]
实施例18向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（smi2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1l 26.6 mg (0.2 mmol)，三乙胺0.33 ml (2.4 mmol)和重水72.0 mg (3.6 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到24.9 mg目标化合物2l的盐酸盐，收率71%，氘代率96%。
[0051]
对采用上述合成方法得到的目标产物2l的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 8.46 (br, 3h), 7.43 (m, 2h), 6.95 (m, 2h), 3.75 (s, 3h); 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 159.3, 130.5, 125.9, 113.9, 55.2, 41.2 (m)。
[0052]
实施例19向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（smi2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，溴化锂104.2 mg (1.2 mmol)，化合物1m 26.6 mg (0.2 mmol)，三乙胺1.00 ml (7.2 mmol)和重水0.13 ml (7.2 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到16.9 mg目标化合物2m的盐酸盐，收率48%，氘代率
82%。
[0053]
对采用上述合成方法得到的目标产物2m的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 8.39 (br, 3h), 7.44
–
7.34 (m, 2h), 7.06 (m, 1h), 6.97 (m, 1h), 3.82 (s, 3h); 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 157.1, 130.2, 130.1, 121.6, 120.2, 110.8, 55.5, 37.1 (m)。
[0054]
实施例20向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（smi2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1m 26.6 mg (0.2 mmol)，三乙胺1.00 ml (7.2 mmol)和重水0.13 ml (7.2 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到21.8 mg目标化合物2m的盐酸盐，收率62%，氘代率97%。
[0055]
对采用上述合成方法得到的目标产物2m的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 8.39 (br, 3h), 7.44
–
7.34 (m, 2h), 7.06 (m, 1h), 6.97 (m, 1h), 3.82 (s, 3h); 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 157.1, 130.2, 130.1, 121.6, 120.2, 110.8, 55.5, 37.1 (m)。
[0056]
实施例21向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（smi2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1n 29.4 mg (0.2 mmol)，三乙胺1.00 ml (7.2 mmol)和重水0.13 ml (7.2 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，柱层析分离，得到16.8 mg目标化合物2n，收率55%，氘代率96%。
[0057]
对采用上述合成方法得到的目标产物2n进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 6.98 (s, 1h), 6.88
–
6.79 (m, 2h), 5.98 (s, 2h), 4.26 (br, 2h); 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 147.1, 146.1, 134.5, 120.8, 108.2, 107.9, 100.7, 43.3 (m)。
[0058]
实施例22
向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（smi2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1o 28.4 mg (0.2 mmol)，三乙胺1.00 ml (7.2 mmol)和重水0.13 ml (7.2 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到31.0 mg目标化合物2o的盐酸盐，收率84%，氘代率95%。
[0059]
对采用上述合成方法得到的目标产物2o的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 11.32 (br, 1h), 7.64 (m, 1h), 7.41 (m, 1h), 7.37 (m, 1h), 7.20 (dd, j = 8.4, 1.5 hz, 1h), 6.42 (m, 1h); 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 135.6, 127.5, 126.1, 124.7, 121.9, 120.7, 111.4, 101.0, 42.7 (m)。
[0060]
实施例23向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（smi2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1p 28.4 mg (0.2 mmol)，三乙胺1.00 ml (7.2 mmol)和重水0.13 ml (7.2 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到26.6 mg目标化合物2p的盐酸盐，收率72%，氘代率92%。
[0061]
对采用上述合成方法得到的目标产物2p的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 11.26 (br, 1h), 7.51 (m, 1h), 7.47 (m, 1h), 7.34 (m, 1h), 7.05 (dd, j = 8.1, 1.5 hz, 1h), 6.41 (m, 1h); 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 135.7, 127.6, 126.3, 126.2, 120.0, 119.9, 112.3, 100.9, 42.3 (m)。
[0062]
实施例24向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（smi2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1q 29.0 mg (0.2 mmol)，三乙胺0.33 ml (2.4 mmol)和重水72.0 mg (3.6 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/
l），得到35.3 mg目标化合物2q的盐酸盐，收率94%，氘代率95%。
[0063]
对采用上述合成方法得到的目标产物2q的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 8.11 (br, 3h), 7.32
–
7.24 (m, 2h), 7.21
–
7.14 (m, 3h), 2.57 (t, j = 6.8 hz, 2h), 1.62
–
1.57 (m, 4h); 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 141.7, 128.3, 128.2, 125.7, 38.1 (m), 34.6, 27.7, 26.4。
[0064]
实施例25向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（smi2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1r 26.2 mg (0.2 mmol)，三乙胺1.00 ml (7.2 mmol)和重水0.13 ml (7.2 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到25.4 mg目标化合物2r的盐酸盐，收率73%，氘代率96%。
[0065]
对采用上述合成方法得到的目标产物2r的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 7.38
–
7.22 (m, 5h), 3.04 (q, j = 7.0 hz, 1h), 1.25 (d, j = 7.0 hz, 3h); 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 143.1, 128.6, 127.1, 126.8, 44.5 (m), 37.4, 19.2。
[0066]
实施例26向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化镝（dyi2）在环己烷中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1r 26.2 mg (0.2 mmol)，n,n-二甲基乙胺0.78 ml (7.2 mmol)和氘代正丙醇0.54 ml (7.2 mmol)。反应混合物在30 o
c下搅拌20 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到11.1 mg目标化合物2r的盐酸盐，收率32%，氘代率69%。
[0067]
对采用上述合成方法得到的目标产物2r的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果结构同实施例24。
[0068]
实施例27向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二氯化钐（smcl2）在正戊烷中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1s 24.6 mg (0.2 mmol)，吡咯烷0.60 ml (7.2 mmol)和氘代乙醇
0.43 ml (7.2 mmol)。反应混合物在15 o
c下搅拌0.1 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到11.3 mg目标化合物2s的盐酸盐，收率34%，氘代率84%。
[0069]
对采用上述合成方法得到的目标产物2s的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 8.03 (br, 3h), 1.82
–
1.28 (m, 11h), 1.16 (m, 2h); 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 44.0 (m), 36.8, 31.0, 27.8, 25.4。
[0070]
实施例28向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（smi2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1s 24.6 mg (0.2 mmol)，三乙胺1.00 ml (7.2 mmol)和重水0.13 ml (7.2 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到25.5 mg目标化合物2s的盐酸盐，收率77%，氘代率93%。
[0071]
对采用上述合成方法得到的目标产物2s的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果结构同实施例27。
[0072]
实施例29向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二溴化钐（smbr2）在己烷中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1t 32.2 mg (0.2 mmol)，二异丙胺0.34 ml (2.4 mmol)和氘代异丙醇0.29 ml (3.6 mmol)。反应混合物在20 o
c下搅拌20 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到17.1 mg目标化合物2t的盐酸盐，收率42%，氘代率81%。
[0073]
对采用上述合成方法得到的目标产物2t的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 8.01 (br, 3h), 1.95 (m, 3h), 1.95
–
1.51 (m, 12h); 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 49.2 (m), 38.8, 36.1, 31.4, 27.3。
[0074]
实施例30向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（smi2）在四氢呋喃中的溶液
（0.1 mol/l）12 ml，化合物1t 32.2 mg (0.2 mmol)，三乙胺0.66 ml (2.4 mmol)和重水72.0 mg (3.6 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到40.0 mg目标化合物2t的盐酸盐，收率98%，氘代率98%。
[0075]
对采用上述合成方法得到的目标产物2t的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果结构同实施例28。
[0076]
实施例31向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（smi2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1u 25.4 mg (0.2 mmol)，三乙胺1.00 ml (7.2 mmol)和重水0.13 ml (7.2 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到32.2 mg目标化合物2u的盐酸盐，收率95%，氘代率94%。
[0077]
对采用上述合成方法得到的目标产物2u的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 8.20 (br, 3h), 3.39 (m, 2h), 3.32 (t, j = 6.4 hz, 2h), 1.78 (t, j = 5.9 hz, 2h), 1.44 (p, j = 6.4 hz, 2h), 1.27 (m, 2h), 0.84 (t, j = 7.3 hz, 3h); 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 69.7, 66.9, 36.0 (m), 31.2, 27.0, 18.8, 13.7。
[0078]
实施例32向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二溴化钐（smbr2）在正己烷中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1v 29.4 mg (0.2 mmol)，正丁胺0.71 ml (7.2 mmol)和氘代甲醇0.29 ml (7.2 mmol)。反应混合物在0 o
c下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到14.8 mg目标化合物2v的盐酸盐，收率39%，氘代率82%。
[0079]
对采用上述合成方法得到的目标产物2v的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 8.20 (br, 3h), 7.17 (m, 2h), 6.88 (m, 2h), 3.72 (s, 3h), 2.82 (s, 2h); 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 158.0, 129.6, 129.2, 114.0, 55.0, 31.9 (m), 31.8。
[0080]
实施例33
132.2, 121.6, 109.0, 108.2, 100.7, 40.7 (m), 34.8。
[0086]
实施例36向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化镱（ybi2）在二恶烷中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1y 23.4 mg (0.2 mmol)，三乙胺1.00 ml (7.2 mmol)和重水0.13 ml (7.2 mmol)。反应混合物在25 o
c下搅拌60 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到15.3 mg目标化合物2y的盐酸盐，收率48%，氘代率64%。
[0087]
对采用上述合成方法得到的目标产物2y的盐酸盐进行核磁共振氢谱和高分辨质谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 8.22 (br, 3h), 7.37
–
7.28 (m, 2h), 7.28
–
7.20 (m, 3h), 2.90 (s, 2h); hrms (esi-tof) m/z m
+ calcd for c8h
10
d2n 124.1090, found c8h
10
d2n 124.1089。
[0088]
实施例37向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（smi2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1y 23.4 mg (0.2 mmol)，三乙胺1.00 ml (7.2 mmol)和重水0.13 ml (7.2 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到28.4 mg目标化合物2y的盐酸盐，收率89%，氘代率98%。
[0089]
对采用上述合成方法得到的目标产物2y的盐酸盐进行核磁共振氢谱和高分辨质谱检测，测试结果结构同实施例35。
[0090]
实施例38向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（smi2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1z 34.6 mg (0.2 mmol)，三乙胺1.00 ml (7.2 mmol)和重水0.13 ml (7.2 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到26.8 mg目标化合物2z的盐酸盐，收率62%，氘代率97%。
[0091]
对采用上述合成方法得到的目标产物2z的盐酸盐进行核磁共振氢谱和碳谱检测，
mol/l）12 ml，化合物1ab 37.2 mg (0.2 mmol)，三乙胺1.00 ml (7.2 mmol)和氘代叔丁醇0.69 ml (7.2 mmol)。反应混合物在30 o
c下搅拌60 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到11.4 mg目标化合物2ab的盐酸盐，收率25%，氘代率71%。
[0097]
对采用上述合成方法得到的目标产物2ab的盐酸盐进行核磁共振氢谱和高分辨质谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, dmso-d6) δ 10.85 (br, 1h), 7.25 (d, j = 8.7 hz, 1h), 7.18 (d, j = 1.9 hz, 1h), 7.09 (d, j = 2.2 hz, 1h), 6.73 (dd, j = 8.7, 2.3 hz, 1h), 3.77 (s, 3h), 2.97 (s, 2h); hrms (esi-qft) m/z: m
+ calcd for c
11
h
13
d2n2o 193.1310, found c
11
h
13
d2n2o 193.1310。
[0098]
实施例42向氩气保护下的50 ml单口圆底烧瓶中，加入二碘化钐（smi2）在四氢呋喃中的溶液（0.1 mol/l）12 ml，化合物1ab 37.2 mg (0.2 mmol)，三乙胺1.00 ml (7.2 mmol)和重水0.13 ml (7.2 mmol)。反应混合物在室温下搅拌15 min，之后通入空气以淬灭反应。加入二氯甲烷与饱和氢氧化钠溶液萃取，有机相干燥、浓缩，加入盐酸环戊基甲醚溶液（3.0 mol/l），得到29.7 mg目标化合物2ab的盐酸盐，收率65%，氘代率95%。
[0099]
对采用上述合成方法得到的目标产物2ab的盐酸盐进行核磁共振氢谱和高分辨质谱检测，测试结果同实施例40。
[0100]
α,α-二氘代胺类化合物的应用将商品化药物中的部分氢原子氘代后形成氘代药物，对于药物一致性评价、药物代谢研究、药物残留检测至关重要。为了说明权利要求10中所涉及的α,α-二氘代胺类化合物的实际应用，我们以二氘代胺为合成砌块，实现了下述氘代药物的合成。
[0101]
应用实例1参考已报道的非氘代药物合成方法(fu, m.-c.; shang, r.; cheng, w.-m.; fu, y. angew. chem., int. ed.2015, 54, 9042)，以2f为合成砌块，可以合成氘代药物布替萘芬（butenafine-d2）。
[0102]
c6d6) δ 7.26-7.24 (m, 2h), 7.19-7.16 (m, 2h), 6.69 (s, br, 1h), 3.96 (s, 3h), 2.55 (q, j = 7.6 hz, 2h), 1.23 (t, 3 j = 7.6 hz, 3h), 1.20 (s, 9h); 13
c-nmr (75 mhz, c6d6): δ = 158.3, 150.5, 149.2, 135.5, 131.5, 127.8, 125.9, 107.4, 43.2 (m), 40.5, 34.4, 31.4, 19.5, 12.9。
[0107]
应用实例4参考已报道的非氘代药物合成方法(perel, j. m.;dawson, d. k.; dayton, p. g.; goldberg, l. i. j. med. chem. 1972, 15, 714)，以2w为合成砌块，可以合成氘代多巴胺（dopamine-d2）。
[0108]
对合成的氘代药物进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (300 mhz, d2o) δ 6.90 (s, 1h), 6.84 (s, 1h), 6.75 (s, 1h), 2.87 (s, 2h); 13
c nmr (75 mhz, d2o) δ 144.9, 143.7, 129.9, 121.9, 117.2, 41.3 (m), 32.7。
[0109]
应用实例5参考已报道的非氘代药物合成方法(mori-quiroz, l. m.; hedrick, s. l.; de los santos, a. r.; clift, m. d. org. lett.2018, 20, 4281)，以2x为合成砌块，可以合成氘代小檗碱（berberine-d2）。
[0110]
对合成的氘代药物进行核磁共振碳谱检测和高分辨质谱检测，测试结果如下： 13
c nmr (75 mhz, dmso-d6) δ 150.4, 149.8, 147.7, 145.5, 143.7, 137.5, 133.0, 130.7, 126.8, 123.5, 121.4, 120.5, 120.2, 108.4, 105.4, 102.1, 61.9, 57.1 (m), 55.2, 26.3；hrms (esi-tof) m/z m
+ calcd for c
20
h
18
d2no
4 340.1512 , found c
20
h
18
d2no
4 340.1513。
j. org. chem.2002, 67, 2252)，以2ab为合成砌块，合成氘代血清素（serotonin-d2）。
[0116]
对合成的氘代药物进行核磁共振氢谱和碳谱检测，测试结果如下：1h nmr (dmso-d6,300 mhz) δ10.70 (br, 1h), 7.17 (d, j = 8.8 hz, 1h), 7.08 (br, 1h), 6.87 (d, j = 2.2 hz, 1h), 6.65 (dd, j = 8.8, 2.2 hz, 1h), 5.45 (br, 2h), 2.80 (s, 2h); 13
c nmr (dmso-d6,75 mhz) δ150.3, 130.8, 127.8, 123.3, 111.7, 111.4, 110.4, 102.2, 41.2 (m), 27.1。
[0117]
上述实施例只为说明本发明的技术构思及特点，其目的在于让熟悉此项技术的人士能够了解本发明的内容并据以实施，并不能以此限制本发明的保护范围。凡根据本发明精神实质所作的等效变化或修饰，都应涵盖在本发明的保护范围之内。
起点商标作为专业知识产权交易平台，可以帮助大家解决很多问题，如果大家想要了解更多知产交易信息请点击 【在线咨询】或添加微信 【19522093243】
与客服一对一沟通，为大家解决相关问题。
此文章来源于网络,如有侵权,请联系删除
热门咨询
tips