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您当前的位置： 一种手性α-氨基酸酯衍生物的合成方法与流程
2021-02-01 23:02:08|
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起点商标网 一种手性α-氨基酸酯衍生物的合成方法
技术领域：
：[0001]本发明属于有机合成领域，具体涉及一种手性α-氨基酸酯衍生物的合成方法，适用于非天然氨基酸的生产。
背景技术：
：：[0002]手性氨基酸及衍生物是化学品、制药、生物合成中重要的中间体，在蛋白质和多肽研究中起着至关重要的作用。最简洁、方便的合成手性氨基酸酯的方法包括脱氢氨基酸酯的不对称氢化和α-亚胺酸酯的不对称氢化。其中α-亚胺酸酯的不对称氢化是一种绿色、环保、高效的合成手性芳香氨基酸酯的方法。它是在手性催化剂及其他助剂的帮助下，使α-亚胺酸酯底物直接氢化生成手性芳香类氨基酸酯类化合物。近些年，关于有机小分子催化α-亚胺酸酯不对称转移氢化已有很大的进展，而关于金属催化不对称氢化α-亚胺酸酯的报道很少。[0003]2001年，amii团队(h.abe,h.amii,k.uneyama.org.lett.2001,3,313-315；)利用(r)ꢀ-(+)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦配体与三氟醋酸钯成功催化不对称氢化α-亚胺酸酯合成手性氨基酸酯衍生物，取得了最高91％的对映选择性。但是该法只适应少量的底物。[0004]2006年，张绪穆团队(g.shang,q.yang,x.zhang.angew.chem.2006,118,6508-6510；angew.chem.int.ed.2006,45,6360-6362)报道了芳香α-亚胺酸酯的不对称氢化，在rh-(s,s,r,r)-tangphos催化下可以得到手性α-芳基氨基酸酯产物，其产物产率大于93％，对映选择性最高达到95％。[0005]因此，发展高活性、高立体选择性、底物适用广不对称还原α-亚胺酸酯的催化剂，具有十分重要的意义。技术实现要素：[0006]本发明的目的是提供一种手性α-氨基酸酯衍生物的合成方法。[0007]为实现上述目的，本发明的技术方案如下：[0008]一种手性α-氨基酸酯衍生物的合成方法，该方法采用手性催化剂铱-l、α-亚胺酸酯不对称氢化制备手性氨基酸酯衍生物；所述手性催化剂铱-l由铱-环辛二烯络合物和手性二茂铁骨架膦-亚磷酰胺配体在溶剂中原位配位生成。[0009]一种手性α-氨基酸酯衍生物的合成方法，该方法具体为：[0010]在氮气保护下，将铱-环辛二烯络合物与手性二茂铁骨架膦-亚磷酰胺配体溶于溶剂，室温下搅拌10分钟，加入溶于溶剂的底物α-亚胺酸酯及添加剂(10mol％)，将其置于高压反应釜中，氢气置换3次，然后通入氢气至20-100bar，-20-50℃下反应1-24小时，慢慢释放氢气，除去溶剂后用硅胶柱(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚＝1/10)分离得到产物手性α-氨基酸酯衍生物。[0011]所述溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯；优选四氢呋喃、二氧六环。[0012]所述添加剂为碘、n-碘代丁二酰亚胺、n-溴代丁二酰亚胺、n-氯代丁二酰亚胺或四丁基碘化铵；优选碘、n-碘代丁二酰亚胺。[0013]为实现上述目的，本发明的技术方案如下：[0014][0015]本发明所涉及的亚胺酸酯和制得的手性氨基酸酯具有以下结构：[0016][0017]式中：[0018]r1为c1～c10烷基如ch3、ch3ch2等，c3～c12环烷基如环戊基、环己基等，或含有n、s、o、p中一种或二种以上官能团的c1～c10烷基如甲氧甲基、乙氧甲基等，或含有n、s、o、p中一种或二种以上官能团的c3～c10环烷基如2-四氢呋喃基、4-四氢呋喃基等；或芳基等c6-c30内的含或不含n、s、o、p等官能团的芳香基团如苯基、4-甲氧基苯基等[0019]r2为芳基等c6-c30内的含或不含n、s、o、p等官能团的芳香基团如苯基、4-甲氧基苯基等；[0020]r3为c1～c10烷基如ch3、ch3ch2等。[0021]本发明所涉及的手性二茂铁骨架膦-亚磷酰胺配体具有以下结构：[0022][0023]式中:r1、r2为h；烷基和环烷基等c1～c40内的含或不含n、s、o、p等官能团的脂肪基团；苄基等c7-c60在内的含或不含n、s、o、p等官能团的芳香基团与脂肪基的组合基团；芳基等c6-c60内的含或不含n、s、o、p等官能团的芳香基团。[0024]ar为c6-c60内的含或不含n、s、o、p等官能团的芳香基团。[0025]x基团为：手性或非手性的含或不含n、s、o、p等官能团的脂肪基团；含或不含n、s、o、p等官能团的芳香基团；手性或非手性的含或不含n、s、o、p等官能团的联苯、联萘或四氢联萘类芳香基团。[0026]所述铱-环辛二烯络合物为：[ir(cod)cl]2、ir(cod)2bf4或ir(cod)2barf。[0027]所述反应体系中所述铱浓度为0.001-0.01mol/l，所述手性二茂铁骨架膦-亚磷酰胺配体与铱的摩尔比为1-5：1；优选铱浓度为0.002mol/l，配体与铱的摩尔比为1:1。[0028]所述α-亚胺酸酯底物和手性催化剂铱-l的摩尔比为50-500：1；优选50-100:1。[0029]本发明的有益效果是：与其它合成手性氨基酸酯方法相比，本方法用于氢化的手性二茂铁骨架膦-亚磷酰胺配体合成简单、价格低廉、适宜公斤级生产，而且铱/手性二茂铁骨架膦-ꢀ亚磷酰胺体系催化活性高、对映选择性高，产物的对映体过量值(ee值)最高达96％以上，氢化反应操作简单、条件温和、原子经济性高，适合工业化生产，并且本发明对于苯甘氨酸乙酯合成具有较好的结果，达到92％收率，91％对映选择性，具有很好的工业实用性。附图说明[0030]为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。[0031]图1：实施例1制备的(4-甲氧基苯胺基)苯乙酸甲酯的核磁共振氢谱；[0032]图2：实施例1制备的(4-甲氧基苯胺基)苯乙酸甲酯的核磁共振碳谱；[0033]图3：实施例15制备的(4-甲基苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯核磁共振氢谱；[0034]图4：实施例15制备的(4-甲基苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯核磁共振碳谱；[0035]图5：实施例16制备的(4-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振氢谱；[0036]图6：实施例16制备的(4-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振碳谱；[0037]图7：实施例17制备的(3-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振氢谱；[0038]图8：实施例17制备的(3-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振碳谱；[0039]图9：实施例18制备的(2-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振氢谱；[0040]图10：实施例18制备的(2-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振碳谱；[0041]图11：实施例19制备的(4-氟苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振氢谱；[0042]图12：实施例19制备的(4-氟苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振碳谱；[0043]图13：实施例20制备的(4-氯苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振氢谱；[0044]图14：实施例20制备的(4-氯苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振碳谱；[0045]图15：实施例21制备的(3-氯苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振氢谱；[0046]图16：实施例21制备的(3-氯苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振碳谱；[0047]图17：实施例22制备的(4-溴苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振氢谱；[0048]图18：实施例22制备的(4-溴苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振碳谱；[0049]图19：实施例23制备的(4-三氟甲基苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振氢谱；[0050]图20：实施例23制备的(4-三氟甲基苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振碳谱；[0051]图21：实施例24制备的(2-萘基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振氢谱；[0052]图22：实施例24制备的(2-萘基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振碳谱；[0053]图23：实施例25制备的(2-噻吩基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振氢谱；[0054]图24：实施例25制备的(2-噻吩基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振碳谱；[0055]图25：实施例26制备的(环己基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振氢谱；[0056]图26：实施例26制备的(环己基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振碳谱；[0057]图27：实施例27制备的苯(4-甲氧基苯胺基)乙酸乙酯的核磁共振氢谱；[0058]图28：实施例27制备的苯(4-甲氧基苯胺基)乙酸乙酯的核磁共振碳谱；[0059]图29：实施例28制备的苯(4-甲氧基苯胺基)乙酸异丙酯的核磁共振氢谱；[0060]图30：实施例28制备的苯(4-甲氧基苯胺基)乙酸异丙酯的核磁共振碳谱；[0061]图31：实施例29制备的苯(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振氢谱；[0062]图32：实施例29制备的苯(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振碳谱。具体实施方式[0063]下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。核磁共振是通过bruker核磁共振仪测定，高效液相色谱(hplc)是通过agilent1100系列高效液相色谱测定。[0064]实施例1[0065][0066]氮气保护下，将[ir(cod)cl]2(0.002mmol,0.5mol％)，手性二茂铁骨架膦-亚磷酰胺配体(0.0048mmol,1.1mol％)溶于四氢呋喃(1.0ml)，室温下搅拌10分钟，加入底物(4-甲氧基苯亚胺基)苯乙酸甲酯(0.4mmol)的四氢呋喃(1.0ml)溶液及5.1mg碘，将其置于高压反应釜中，氢气置换3次，然后通入氢气至50个大气压，25℃下反应24小时。慢慢释放氢气，除去溶剂后用硅胶柱分离得到产物。[0067]对产物进行检测分析，nmr和hplc数据如下所示：[0068]yellowoilwasobtainedin96％yieldafterpurificationwithcolumnchromatographyonsilicagel(hexanes/ethylacetate,10/1).92％eewasdeterminedbychiralhplc(chiralceloj-h,n-hexane/i-proh＝70/30,0.8ml/min,254nm,40℃):tr(minor)＝26.8min,tr(major)＝29.0min.[α]25d＝100(c0.88,ch2cl2).1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.52–7.44(m,2h),7.39–7.26(m,3h),6.79–6.65(m,2h),6.60–6.45(m,2h),5.01(s,1h),4.67(s,1h),3.71(s,3h),3.69(s,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ172.58(s),152.54(s),140.21(s),137.81(s),128.88(s),128.30(s),127.30(s),114.83(d,j＝8.3hz),77.39(s),77.07(s),76.76(s),61.67(s),55.70(s),52.74(s).[0069]经检测，产物为：(4-甲氧基苯胺基)苯乙酸甲酯。[0070]实施例2[0071]将实施例1中的反应条件h2压力改为100个大气压，其余同实施例1，反应得产物，经检测，产物为(4-甲氧基苯胺基)苯乙酸甲酯，收率98％，对映选择性为92％ee。[0072]实施例3[0073]将实施例1中的反应条件h2压力改为20个大气压，其余同实施例1，反应得产物，经检测，产物为(4-甲氧基苯胺基)苯乙酸甲酯，收率76％，对映选择性为90％ee。[0074]实施例4[0075]将实施例1中的反应条件温度改为25℃，其余同实施例1，反应得产物，经检测，产物为(4-甲氧基苯胺基)苯乙酸甲酯，收率93％，对映选择性为91％ee。[0076]实施例5[0077]将实施例1中的反应条件温度改为50℃，其余同实施例1，反应得产物，经检测，产物为(4-甲氧基苯胺基)苯乙酸甲酯，收率95％，对映选择性为80％ee。[0078]实施例6[0079]将实施例4中的反应条件添加剂改为n-碘代丁二酰亚胺，其余同实施例4，反应得产物，经检测，产物为(4-甲氧基苯胺基)苯乙酸甲酯，收率95％，对映选择性为83％ee。[0080]实施例7[0081]将实施例4中的反应条件添加剂改为n-溴代丁二酰亚胺，其余同实施例4，反应得产物，经检测，产物为(4-甲氧基苯胺基)苯乙酸甲酯，收率53％，对映选择性为67％ee。[0082]实施例8[0083]将实施例6中的反应条件溶剂改为二氯甲烷，其余同实施例6，反应得产物，经检测，产物为(4-甲氧基苯胺基)苯乙酸甲酯，收率93％，对映选择性为69％ee。[0084]实施例9[0085]将实施例6中的反应条件溶剂改为二氯乙烷，其余同实施例6，反应得产物，经检测，产物为(4-甲氧基苯胺基)苯乙酸甲酯，收率93％，对映选择性为67％ee。[0086]实施例10[0087]将实施例6中的反应条件溶剂改为甲苯，其余同实施例6，反应得产物，经检测，产物为(4-甲氧基苯胺基)苯乙酸甲酯，收率94％，对映选择性为77％ee。[0088]实施例11[0089][0090]将实施例6中的反应条件配体改为3，3’-二氢取代的二茂铁膦-亚磷酰胺酯，其余同实施例6，反应得产物，经检测，产物为(4-甲氧基苯胺基)苯乙酸甲酯，收率94％，对映选择性为63％ee。[0091]实施例12[0092][0093]将实施例6中的反应条件配体改为3，3’-甲基取代的二茂铁膦-亚磷酰胺酯，其余同实施例6，反应得产物，经检测，产物为(4-甲氧基苯胺基)苯乙酸甲酯，收率95％，对映选择性为74％ee。[0094]实施例13[0095][0096]将实施例6中的反应条件配体改为3，3’-苯基取代的二茂铁膦-亚磷酰胺酯，其余同实施例6，反应得产物，经检测，产物为(4-甲氧基苯胺基)苯乙酸甲酯，收率43％，对映选择性为51％ee。[0097]实施例14[0098]将实施例1中的底物与催化剂比例改为s/c＝1000，即：[ir(cod)cl]2(0.00025mmol,0.05mol％)，手性膦-亚膦酰胺配体(0.00055mmol,0.11mol％)，反应得产物，经检测，产物为(4-ꢀ甲氧基苯胺基)苯乙酸甲酯，对映选择性为80％ee。[0099]实施例15[0100]将实施例1中的底物改为(4-甲基苯基)-(4-甲氧基苯亚胺基)乙酸甲酯，其余同实施例1，反应得产物。[0101]对产物进行检测分析，nmr和hplc数据如下所示：[0102]yellowoilwasobtainedin96％yieldafterpurificationwithcolumnchromatographyonsilicagel(hexanes/ethylacetate,10/1).93％eewasdeterminedbychiralhplc(chiralceloj-h,n-hexane/i-proh＝90/10,0.8ml/min,254nm,40℃):tr(major)＝33.8min,tr(minor)＝37.2min.[α]25d＝100(c1.02,ch2cl2).1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.36(d,j＝8.0hz,2h),7.15(d,j＝8.0hz,2h),6.75–6.66(m,2h),6.58–6.46(m,2h),4.98(s,1h),4.62(s,1h),3.70(s,3h),3.69(s,3h),2.32(s,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ172.75(s),152.49(s),140.29(s),138.08(s),134.80(s),129.58(s),127.19(s),114.82(d,j＝9.7hz),77.39(s),77.08(s),76.76(s),61.38(s),55.70(s),52.69(s),21.16(s).[0103]经检测，产物为：(4-甲基苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯。[0104]实施例16[0105]将实施例1中的底物改为(4-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯亚胺基)乙酸甲酯，其余同实施例1，反应得产物。[0106]对产物进行检测分析，nmr和hplc数据如下所示：[0107]yellowsolidwasobtainedin97％yieldafterpurificationwithcolumnchromatographyonsilicagel(hexanes/ethylacetate,10/1).95％eewasdeterminedbychiralhplc(chiralceloj-h,n-hexane/i-proh＝70/30,0.8ml/min,254nm,40℃):tr(minor)＝31.9min,tr(major)＝36.8min.[α]25d＝82.4(c0.93,ch2cl2).1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.39(d,j＝8.7hz,2h),6.87(d,j＝8.7hz,2h),6.72(d,j＝8.9hz,2h),6.53(d,j＝8.9hz,2h),4.96(s,1h),4.61(s,1h),3.78(s,3h),3.71(s,3h),3.70(s,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ172.83(s),159.56(s),152.50(s),140.26(s),129.74(s),128.43(s),114.82(d,j＝7.7hz),114.26(s),77.37(s),77.05(s),76.74(s),61.02(s),55.70(s),55.28(s),52.67(s),29.72(s).[0108]经检测，产物为：(4-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯。[0109]实施例17[0110]将实施例1中的底物改为(3-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯亚胺基)乙酸甲酯，其余同实施例1，反应得产物。[0111]对产物进行检测分析，nmr和hplc数据如下所示：[0112]yellowoilwasobtainedin95％yieldafterpurificationwithcolumnchromatographyonsilicagel(hexanes/ethylacetate,10/1).87％eewasdeterminedbychiralhplc(chiralpakoj-h,n-hexane/i-proh＝70/30,0.8ml/min,254nm,40℃):tr(minor)＝29.7min,tr(major)＝34.0min.[α]25d＝83.7(c1.05,ch2cl2).1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.26(dd,j＝9.9,5.9hz,1h),7.05(dd,j＝14.5,4.9hz,2h),6.84(dd,j＝8.2,2.4hz,1h),6.76–6.66(m,2h),6.57–6.47(m,2h),4.98(s,1h),4.65(s,1h),3.79(s,3h),3.72(s,3h),3.70(s,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ172.47(s),160.00(s),152.54(s),140.21(s),139.42(s),129.86(s),119.64(s),114.82(d,j＝8.7hz),113.74(s),112.84(s),77.36(s),77.04(s),76.73(s),61.66(s),55.70(s),55.27(s),52.77(s).[0113]经检测，产物为：(3-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯。[0114]实施例18[0115]将实施例1中的底物改为(2-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯亚胺基)乙酸甲酯，其余同实施例1，反应得产物。[0116]对产物进行检测分析，nmr和hplc数据如下所示：[0117]yellowoilwasobtainedin93％yieldafterpurificationwithcolumnchromatographyonsilicagel(hexanes/ethylacetate,10/1).77％eewasdeterminedbychiralhplc(chiralpakoj-h,n-hexane/i-proh＝70/30,0.8ml/min,254nm,40℃):tr(minor)＝30.2min,tr(major)＝35.9min.[α]25d＝82.1(c1.0,ch2cl2).1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.34(dd,j＝7.4,1.3hz,1h),7.30–7.21(m,1h),6.92(t,j＝7.9hz,2h),6.75–6.66(m,2h),6.67–6.53(m,2h),5.44(s,1h),4.59(s,1h),3.89(s,3h),3.69(s,3h),3.68(s,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ173.09(s),157.14(s),152.58(s),140.65(s),129.43(s),128.18(s),126.53(s),121.05(s),115.09(s),114.79(s),111.20(s),77.41(s),77.10(s),76.78(s),55.97–55.58(m),52.54(s).[0118]经检测，产物为：(2-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯。[0119]实施例19[0120]将实施例1中的底物改为(4-氟苯基)-(4-甲氧基苯亚胺基)乙酸甲酯，其余同实施例1，反应得产物。[0121]对产物进行检测分析，nmr和hplc数据如下所示：[0122]yellowoilwasobtainedin92％yieldafterpurificationwithcolumnchromatographyonsilicagel(hexanes/ethylacetate,10/1).93％eewasdeterminedbychiralhplc(chiralpakad-h,n-hexane/i-proh＝80/20,0.8ml/min,254nm,40℃):tr(major)＝11.2min,tr(minor)＝12.6min.[α]25d＝88.0(c0.74,ch2cl2).1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.51–7.41(m,2h),7.09–6.97(m,2h),6.77–6.66(m,2h),6.55–6.44(m,2h),4.99(s,1h),4.68(s,1h),3.72(s,3h),3.70(s,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ172.33(s),163.86(s),161.40(s),152.62(s),139.94(s),133.57(d,j＝3.1hz),128.94(d,j＝8.2hz),115.90(s),115.68(s),114.84(d,j＝8.2hz),99.99(s),77.36(s),77.05(s),76.73(s),60.93(s),55.69(s),52.83(s).[0123]经检测，产物为：(4-氟苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯。[0124]实施例20[0125]将实施例1中的底物改为(4-氯苯基)-(4-甲氧基苯亚胺基)乙酸甲酯，其余同实施例1，反应得产物。[0126]对产物进行检测分析，nmr和hplc数据如下所示：[0127]yellowoilwasobtainedin98％yieldafterpurificationwithcolumnchromatographyonsilicagel(hexanes/ethylacetate,10/1).93％eewasdeterminedbychiralhplc(chiralpakoj-h,n-hexane/i-proh＝90/10,0.8ml/min,254nm,40℃):tr(major)＝32.2min,tr(minor)＝35.7min.[α]25d＝112.7(c0.93,ch2cl2).1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.43(d,j＝8.5hz,2h),7.37–7.28(m,2h),6.81–6.64(m,2h),6.59–6.37(m,2h),4.98(s,1h),4.70(s,1h),3.72(s,3h),3.70(s,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ172.05(s),152.65(s),139.82(s),136.42(s),134.11(s),129.04(s),128.65(s),114.84(d,j＝9.4hz),77.37(s),77.05(s),76.73(s),60.99(s),55.69(s),52.90(s).[0128]经检测，产物为：(4-氯苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯。[0129]实施例21[0130]将实施例1中的底物改为(3-氯苯基)-(4-甲氧基苯亚胺基)乙酸甲酯，其余同实施例1，反应得产物。[0131]对产物进行检测分析，nmr和hplc数据如下所示：[0132]yellowoilwasobtainedin95％yieldafterpurificationwithcolumnchromatographyonsilicagel(hexanes/ethylacetate,10/1).86％eewasdeterminedbychiralhplc(chiralpakoj-h,n-hexane/i-proh＝90/10,0.8ml/min,254nm,40℃):tr(minor)＝36.1min,tr(major)＝38.3min.[α]25d＝85.0(c0.84,ch2cl2).1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.50(s,1h),7.38(td,j＝4.6,1.6hz,1h),7.32–7.22(m,2h),determinedbychiralhplc(chiralpakas-h,n-hexane/i-proh＝95/5,0.8ml/min,254nm,40℃):tr(major)＝24.1min,tr(minor)＝37.5min.[α]25d＝84.0(c0.97,ch2cl2).1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.95(s,1h),7.87–7.76(m,3h),7.59(dd,j＝8.5,1.6hz,1h),7.53–7.38(m,2h),6.75–6.63(m,2h),6.65–6.49(m,2h),5.17(s,1h),4.81(s,1h),3.70(s,3h),3.67(s,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ172.54(s),152.58(s),140.22(s),135.36(s),133.35(d,j＝11.1hz),128.77(s),128.09(s),127.74(s),126.62–ꢀ126.19(m),125.00(s),114.89(d,j＝3.7hz),77.41(s),77.09(s),76.78(s),61.85(s),55.70(s),52.82(s).[0149]经检测，产物为：(2-萘基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯。[0150]实施例25[0151]将实施例1中的底物改为(2-噻吩基)-(4-甲氧基苯亚胺基)乙酸甲酯，其余同实施例1，反应得产物。[0152]对产物进行检测分析，nmr和hplc数据如下所示：[0153]yellowoilwasobtainedin90％yieldafterpurificationwithcolumnchromatographyonsilicagel(hexanes/ethylacetate,10/1).53％eewasdeterminedbychiralhplc(chiralpakas-h,n-hexane/i-proh＝95/5,0.8ml/min,254nm,40℃):tr(major)＝17.7min,tr(minor)＝21.5min.[α]25d＝31.8(c1.02,ch2cl2).1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.26–7.20(m,1h),7.12(d,j＝3.5hz,1h),6.97(dd,j＝5.0,3.6hz,1h),6.78–6.70(m,2h),6.65–6.54(m,2h),5.28(s,1h),4.64(s,1h),3.77(s,3h),3.71(s,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ171.69(s),153.01(s),141.49(s),139.95(s),127.10(s),125.58(d,j＝11.2hz),115.27(s),114.87(s),77.40(s),77.08(s),76.76(s),57.83(s),55.67(s),52.95(s).[0154]经检测，产物为：(2-噻吩基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯。[0155]实施例26[0156]将实施例1中的底物改为(环己基)-(4-甲氧基苯亚胺基)乙酸甲酯，其余同实施例1，反应得产物。[0157]对产物进行检测分析，nmr和hplc数据如下所示：[0158]yellowoilwasobtainedin91％yieldafterpurificationwithcolumnchromatographyonsilicagel(hexanes/ethylacetate,10/1).73％eewasdeterminedbychiralhplc(chiralpakas-h,n-hexane/i-proh＝95/5,0.8ml/min,254nm,40℃):tr(minor)＝7.0min,tr(major)＝7.9min.[α]25d＝-45.2(c0.88,ch2cl2).1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.81–6.70(m,2h),6.66–6.51(m,2h),3.86(d,j＝2.5hz,1h),3.78(d,j＝6.2hz,1h),3.73(s,3h),3.68(s,3h),1.86(d,j＝12.5hz,1h),1.82–1.59(m,6h),1.34–1.07(m,5h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ174.59(s),152.66(s),141.58(s),115.14(s),114.89(s),77.37(s),77.05(s),76.73(s),63.39(s),55.73(s),51.75(s),41.33(s),29.72(s),29.25(s),26.14(d,j＝10.9hz).[0159]经检测，产物为：(环己基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯。[0160]实施例27[0161]将实施例1中的底物改为苯基(4-甲氧基苯亚胺基)乙酸乙酯，其余同实施例1，反应得产物。[0162]对产物进行检测分析，nmr和hplc数据如下所示：[0163]yellowoilwasobtainedin94％yieldafterpurificationwithcolumnchromatographyonsilicagel(hexanes/ethylacetate,10/1).93％eewasdeterminedbychiralhplc(chiralpakas-h,n-hexane/i-proh＝95/5,0.8ml/min,254nm,40℃):tr(major)＝11.0min,tr(minor)＝12.3min.[α]25d＝71.7(c0.96,ch2cl2).1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.48(d,j＝7.2hz,2h),7.41–7.19(m,3h),6.79–6.64(m,2h),6.63–6.38(m,2h),5.00(s,1h),4.76–4.44(m,1h),4.33–4.04(m,2h),3.69(s,3h),1.20(t,j＝7.1hz,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ172.06(s),152.48(s),140.27(s),137.92(s),128.80(s),128.19(s),127.25(s),114.81(d,j＝8.7hz),77.38(s),77.06(s),76.74(s),61.72(s),55.70(s),14.06(s).[0164]经检测，产物为：苯(4-甲氧基苯胺基)乙酸乙酯。[0165]实施例28[0166]将实施例1中的底物改为苯基(4-甲氧基苯亚胺基)乙酸异丙酯，其余同实施例1，反应得产物。[0167]对产物进行检测分析，nmr和hplc数据如下所示：[0168]yellowoilwasobtainedin96％yieldafterpurificationwithcolumnchromatographyonsilicagel(hexanes/ethylacetate,10/1).96％eewasdeterminedbychiralhplc(chiralpakas-h,n-hexane/i-proh＝95/5,0.8ml/min,254nm,40℃):tr(major)＝8.5min,tr(minor)＝9.5min.[α]25d＝65.9(c0.94,ch2cl2).1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.40(d,j＝7.3hz,2h),7.22(ddd,j＝15.7,13.9,6.5hz,3h),6.64(dd,j＝9.6,2.7hz,2h),6.46(t,j＝6.2hz,2h),4.94(dt,j＝12.5,6.3hz,1h),4.89(s,1h),4.59(s,1h),3.62(s,3h),1.18(d,j＝6.3hz,3h),0.99(d,j＝6.2hz,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ171.57(s),152.43(s),140.34(s),137.97(s),128.72(s),128.09(s),127.17(s),114.80(d,j＝9.7hz),77.38(s),77.06(s),76.74(s),69.35(s),61.80(s),55.71(s),21.78(s),21.39(s).[0169]经检测，产物为：苯(4-甲氧基苯胺基)乙酸异丙酯。[0170]实施例29[0171]将实施例1中的底物改为苯基(4-苯亚胺基)乙酸甲酯，其余同实施例1，反应得产物。[0172]对产物进行检测分析，nmr和hplc数据如下所示：[0173]yellowoilwasobtainedin95％yieldafterpurificationwithcolumnchromatographyonsilicagel(hexanes/ethylacetate,10/1).90％eewasdeterminedbychiralhplc(chiralcelod-h,n-hexane/i-proh＝99/1,0.8ml/min,254nm,40℃):tr(major)＝32.9min,tr(minor)＝41.2min.[α]d23＝93.7(c0.94,ch2cl2).1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.52–7.45(m,2h),7.39–7.26(m,3h),7.11(t,j＝7.9hz,2h),6.69(t,j＝7.3hz,1h),6.55(d,j＝7.9hz,2h),5.08(d,j＝5.8hz,1h),4.95(d,j＝5.5hz,1h),3.72(s,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ172.36(s),145.96(s),137.63(s),129.26(s),128.91(s),128.34(s),127.27(s),118.14(s),113.42(s),77.38(s),77.06(s),76.74(s),60.76(s),52.83(s).[0174]经检测，产物为：苯(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯。[0175]table.asymmetrichydrogenationofα-iminoestersa)[0176][0177][0178][0179]a)conditions:5(0.2mmol),[ir(cod)cl]2(2μmol),ligand2d(4.8μmol),h2(50bar),thf(2.0ml),i2(10mol％),24h,0℃.b)isolatedyields.c)determinedbychiralhplc。当前第1页1 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技术领域：
：[0001]本发明属于有机合成领域，具体涉及一种手性α-氨基酸酯衍生物的合成方法，适用于非天然氨基酸的生产。
背景技术：
：：[0002]手性氨基酸及衍生物是化学品、制药、生物合成中重要的中间体，在蛋白质和多肽研究中起着至关重要的作用。最简洁、方便的合成手性氨基酸酯的方法包括脱氢氨基酸酯的不对称氢化和α-亚胺酸酯的不对称氢化。其中α-亚胺酸酯的不对称氢化是一种绿色、环保、高效的合成手性芳香氨基酸酯的方法。它是在手性催化剂及其他助剂的帮助下，使α-亚胺酸酯底物直接氢化生成手性芳香类氨基酸酯类化合物。近些年，关于有机小分子催化α-亚胺酸酯不对称转移氢化已有很大的进展，而关于金属催化不对称氢化α-亚胺酸酯的报道很少。[0003]2001年，amii团队(h.abe,h.amii,k.uneyama.org.lett.2001,3,313-315；)利用(r)ꢀ-(+)-1,1'-联萘-2,2'-双二苯膦配体与三氟醋酸钯成功催化不对称氢化α-亚胺酸酯合成手性氨基酸酯衍生物，取得了最高91％的对映选择性。但是该法只适应少量的底物。[0004]2006年，张绪穆团队(g.shang,q.yang,x.zhang.angew.chem.2006,118,6508-6510；angew.chem.int.ed.2006,45,6360-6362)报道了芳香α-亚胺酸酯的不对称氢化，在rh-(s,s,r,r)-tangphos催化下可以得到手性α-芳基氨基酸酯产物，其产物产率大于93％，对映选择性最高达到95％。[0005]因此，发展高活性、高立体选择性、底物适用广不对称还原α-亚胺酸酯的催化剂，具有十分重要的意义。技术实现要素：[0006]本发明的目的是提供一种手性α-氨基酸酯衍生物的合成方法。[0007]为实现上述目的，本发明的技术方案如下：[0008]一种手性α-氨基酸酯衍生物的合成方法，该方法采用手性催化剂铱-l、α-亚胺酸酯不对称氢化制备手性氨基酸酯衍生物；所述手性催化剂铱-l由铱-环辛二烯络合物和手性二茂铁骨架膦-亚磷酰胺配体在溶剂中原位配位生成。[0009]一种手性α-氨基酸酯衍生物的合成方法，该方法具体为：[0010]在氮气保护下，将铱-环辛二烯络合物与手性二茂铁骨架膦-亚磷酰胺配体溶于溶剂，室温下搅拌10分钟，加入溶于溶剂的底物α-亚胺酸酯及添加剂(10mol％)，将其置于高压反应釜中，氢气置换3次，然后通入氢气至20-100bar，-20-50℃下反应1-24小时，慢慢释放氢气，除去溶剂后用硅胶柱(洗脱液：乙酸乙酯/石油醚＝1/10)分离得到产物手性α-氨基酸酯衍生物。[0011]所述溶剂为四氢呋喃、二氧六环、二氯甲烷、1,2-二氯乙烷或甲苯；优选四氢呋喃、二氧六环。[0012]所述添加剂为碘、n-碘代丁二酰亚胺、n-溴代丁二酰亚胺、n-氯代丁二酰亚胺或四丁基碘化铵；优选碘、n-碘代丁二酰亚胺。[0013]为实现上述目的，本发明的技术方案如下：[0014][0015]本发明所涉及的亚胺酸酯和制得的手性氨基酸酯具有以下结构：[0016][0017]式中：[0018]r1为c1～c10烷基如ch3、ch3ch2等，c3～c12环烷基如环戊基、环己基等，或含有n、s、o、p中一种或二种以上官能团的c1～c10烷基如甲氧甲基、乙氧甲基等，或含有n、s、o、p中一种或二种以上官能团的c3～c10环烷基如2-四氢呋喃基、4-四氢呋喃基等；或芳基等c6-c30内的含或不含n、s、o、p等官能团的芳香基团如苯基、4-甲氧基苯基等[0019]r2为芳基等c6-c30内的含或不含n、s、o、p等官能团的芳香基团如苯基、4-甲氧基苯基等；[0020]r3为c1～c10烷基如ch3、ch3ch2等。[0021]本发明所涉及的手性二茂铁骨架膦-亚磷酰胺配体具有以下结构：[0022][0023]式中:r1、r2为h；烷基和环烷基等c1～c40内的含或不含n、s、o、p等官能团的脂肪基团；苄基等c7-c60在内的含或不含n、s、o、p等官能团的芳香基团与脂肪基的组合基团；芳基等c6-c60内的含或不含n、s、o、p等官能团的芳香基团。[0024]ar为c6-c60内的含或不含n、s、o、p等官能团的芳香基团。[0025]x基团为：手性或非手性的含或不含n、s、o、p等官能团的脂肪基团；含或不含n、s、o、p等官能团的芳香基团；手性或非手性的含或不含n、s、o、p等官能团的联苯、联萘或四氢联萘类芳香基团。[0026]所述铱-环辛二烯络合物为：[ir(cod)cl]2、ir(cod)2bf4或ir(cod)2barf。[0027]所述反应体系中所述铱浓度为0.001-0.01mol/l，所述手性二茂铁骨架膦-亚磷酰胺配体与铱的摩尔比为1-5：1；优选铱浓度为0.002mol/l，配体与铱的摩尔比为1:1。[0028]所述α-亚胺酸酯底物和手性催化剂铱-l的摩尔比为50-500：1；优选50-100:1。[0029]本发明的有益效果是：与其它合成手性氨基酸酯方法相比，本方法用于氢化的手性二茂铁骨架膦-亚磷酰胺配体合成简单、价格低廉、适宜公斤级生产，而且铱/手性二茂铁骨架膦-ꢀ亚磷酰胺体系催化活性高、对映选择性高，产物的对映体过量值(ee值)最高达96％以上，氢化反应操作简单、条件温和、原子经济性高，适合工业化生产，并且本发明对于苯甘氨酸乙酯合成具有较好的结果，达到92％收率，91％对映选择性，具有很好的工业实用性。附图说明[0030]为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。[0031]图1：实施例1制备的(4-甲氧基苯胺基)苯乙酸甲酯的核磁共振氢谱；[0032]图2：实施例1制备的(4-甲氧基苯胺基)苯乙酸甲酯的核磁共振碳谱；[0033]图3：实施例15制备的(4-甲基苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯核磁共振氢谱；[0034]图4：实施例15制备的(4-甲基苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯核磁共振碳谱；[0035]图5：实施例16制备的(4-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振氢谱；[0036]图6：实施例16制备的(4-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振碳谱；[0037]图7：实施例17制备的(3-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振氢谱；[0038]图8：实施例17制备的(3-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振碳谱；[0039]图9：实施例18制备的(2-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振氢谱；[0040]图10：实施例18制备的(2-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振碳谱；[0041]图11：实施例19制备的(4-氟苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振氢谱；[0042]图12：实施例19制备的(4-氟苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振碳谱；[0043]图13：实施例20制备的(4-氯苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振氢谱；[0044]图14：实施例20制备的(4-氯苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振碳谱；[0045]图15：实施例21制备的(3-氯苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振氢谱；[0046]图16：实施例21制备的(3-氯苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振碳谱；[0047]图17：实施例22制备的(4-溴苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振氢谱；[0048]图18：实施例22制备的(4-溴苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振碳谱；[0049]图19：实施例23制备的(4-三氟甲基苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振氢谱；[0050]图20：实施例23制备的(4-三氟甲基苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振碳谱；[0051]图21：实施例24制备的(2-萘基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振氢谱；[0052]图22：实施例24制备的(2-萘基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振碳谱；[0053]图23：实施例25制备的(2-噻吩基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振氢谱；[0054]图24：实施例25制备的(2-噻吩基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振碳谱；[0055]图25：实施例26制备的(环己基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振氢谱；[0056]图26：实施例26制备的(环己基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振碳谱；[0057]图27：实施例27制备的苯(4-甲氧基苯胺基)乙酸乙酯的核磁共振氢谱；[0058]图28：实施例27制备的苯(4-甲氧基苯胺基)乙酸乙酯的核磁共振碳谱；[0059]图29：实施例28制备的苯(4-甲氧基苯胺基)乙酸异丙酯的核磁共振氢谱；[0060]图30：实施例28制备的苯(4-甲氧基苯胺基)乙酸异丙酯的核磁共振碳谱；[0061]图31：实施例29制备的苯(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振氢谱；[0062]图32：实施例29制备的苯(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯的核磁共振碳谱。具体实施方式[0063]下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。核磁共振是通过bruker核磁共振仪测定，高效液相色谱(hplc)是通过agilent1100系列高效液相色谱测定。[0064]实施例1[0065][0066]氮气保护下，将[ir(cod)cl]2(0.002mmol,0.5mol％)，手性二茂铁骨架膦-亚磷酰胺配体(0.0048mmol,1.1mol％)溶于四氢呋喃(1.0ml)，室温下搅拌10分钟，加入底物(4-甲氧基苯亚胺基)苯乙酸甲酯(0.4mmol)的四氢呋喃(1.0ml)溶液及5.1mg碘，将其置于高压反应釜中，氢气置换3次，然后通入氢气至50个大气压，25℃下反应24小时。慢慢释放氢气，除去溶剂后用硅胶柱分离得到产物。[0067]对产物进行检测分析，nmr和hplc数据如下所示：[0068]yellowoilwasobtainedin96％yieldafterpurificationwithcolumnchromatographyonsilicagel(hexanes/ethylacetate,10/1).92％eewasdeterminedbychiralhplc(chiralceloj-h,n-hexane/i-proh＝70/30,0.8ml/min,254nm,40℃):tr(minor)＝26.8min,tr(major)＝29.0min.[α]25d＝100(c0.88,ch2cl2).1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.52–7.44(m,2h),7.39–7.26(m,3h),6.79–6.65(m,2h),6.60–6.45(m,2h),5.01(s,1h),4.67(s,1h),3.71(s,3h),3.69(s,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ172.58(s),152.54(s),140.21(s),137.81(s),128.88(s),128.30(s),127.30(s),114.83(d,j＝8.3hz),77.39(s),77.07(s),76.76(s),61.67(s),55.70(s),52.74(s).[0069]经检测，产物为：(4-甲氧基苯胺基)苯乙酸甲酯。[0070]实施例2[0071]将实施例1中的反应条件h2压力改为100个大气压，其余同实施例1，反应得产物，经检测，产物为(4-甲氧基苯胺基)苯乙酸甲酯，收率98％，对映选择性为92％ee。[0072]实施例3[0073]将实施例1中的反应条件h2压力改为20个大气压，其余同实施例1，反应得产物，经检测，产物为(4-甲氧基苯胺基)苯乙酸甲酯，收率76％，对映选择性为90％ee。[0074]实施例4[0075]将实施例1中的反应条件温度改为25℃，其余同实施例1，反应得产物，经检测，产物为(4-甲氧基苯胺基)苯乙酸甲酯，收率93％，对映选择性为91％ee。[0076]实施例5[0077]将实施例1中的反应条件温度改为50℃，其余同实施例1，反应得产物，经检测，产物为(4-甲氧基苯胺基)苯乙酸甲酯，收率95％，对映选择性为80％ee。[0078]实施例6[0079]将实施例4中的反应条件添加剂改为n-碘代丁二酰亚胺，其余同实施例4，反应得产物，经检测，产物为(4-甲氧基苯胺基)苯乙酸甲酯，收率95％，对映选择性为83％ee。[0080]实施例7[0081]将实施例4中的反应条件添加剂改为n-溴代丁二酰亚胺，其余同实施例4，反应得产物，经检测，产物为(4-甲氧基苯胺基)苯乙酸甲酯，收率53％，对映选择性为67％ee。[0082]实施例8[0083]将实施例6中的反应条件溶剂改为二氯甲烷，其余同实施例6，反应得产物，经检测，产物为(4-甲氧基苯胺基)苯乙酸甲酯，收率93％，对映选择性为69％ee。[0084]实施例9[0085]将实施例6中的反应条件溶剂改为二氯乙烷，其余同实施例6，反应得产物，经检测，产物为(4-甲氧基苯胺基)苯乙酸甲酯，收率93％，对映选择性为67％ee。[0086]实施例10[0087]将实施例6中的反应条件溶剂改为甲苯，其余同实施例6，反应得产物，经检测，产物为(4-甲氧基苯胺基)苯乙酸甲酯，收率94％，对映选择性为77％ee。[0088]实施例11[0089][0090]将实施例6中的反应条件配体改为3，3’-二氢取代的二茂铁膦-亚磷酰胺酯，其余同实施例6，反应得产物，经检测，产物为(4-甲氧基苯胺基)苯乙酸甲酯，收率94％，对映选择性为63％ee。[0091]实施例12[0092][0093]将实施例6中的反应条件配体改为3，3’-甲基取代的二茂铁膦-亚磷酰胺酯，其余同实施例6，反应得产物，经检测，产物为(4-甲氧基苯胺基)苯乙酸甲酯，收率95％，对映选择性为74％ee。[0094]实施例13[0095][0096]将实施例6中的反应条件配体改为3，3’-苯基取代的二茂铁膦-亚磷酰胺酯，其余同实施例6，反应得产物，经检测，产物为(4-甲氧基苯胺基)苯乙酸甲酯，收率43％，对映选择性为51％ee。[0097]实施例14[0098]将实施例1中的底物与催化剂比例改为s/c＝1000，即：[ir(cod)cl]2(0.00025mmol,0.05mol％)，手性膦-亚膦酰胺配体(0.00055mmol,0.11mol％)，反应得产物，经检测，产物为(4-ꢀ甲氧基苯胺基)苯乙酸甲酯，对映选择性为80％ee。[0099]实施例15[0100]将实施例1中的底物改为(4-甲基苯基)-(4-甲氧基苯亚胺基)乙酸甲酯，其余同实施例1，反应得产物。[0101]对产物进行检测分析，nmr和hplc数据如下所示：[0102]yellowoilwasobtainedin96％yieldafterpurificationwithcolumnchromatographyonsilicagel(hexanes/ethylacetate,10/1).93％eewasdeterminedbychiralhplc(chiralceloj-h,n-hexane/i-proh＝90/10,0.8ml/min,254nm,40℃):tr(major)＝33.8min,tr(minor)＝37.2min.[α]25d＝100(c1.02,ch2cl2).1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.36(d,j＝8.0hz,2h),7.15(d,j＝8.0hz,2h),6.75–6.66(m,2h),6.58–6.46(m,2h),4.98(s,1h),4.62(s,1h),3.70(s,3h),3.69(s,3h),2.32(s,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ172.75(s),152.49(s),140.29(s),138.08(s),134.80(s),129.58(s),127.19(s),114.82(d,j＝9.7hz),77.39(s),77.08(s),76.76(s),61.38(s),55.70(s),52.69(s),21.16(s).[0103]经检测，产物为：(4-甲基苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯。[0104]实施例16[0105]将实施例1中的底物改为(4-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯亚胺基)乙酸甲酯，其余同实施例1，反应得产物。[0106]对产物进行检测分析，nmr和hplc数据如下所示：[0107]yellowsolidwasobtainedin97％yieldafterpurificationwithcolumnchromatographyonsilicagel(hexanes/ethylacetate,10/1).95％eewasdeterminedbychiralhplc(chiralceloj-h,n-hexane/i-proh＝70/30,0.8ml/min,254nm,40℃):tr(minor)＝31.9min,tr(major)＝36.8min.[α]25d＝82.4(c0.93,ch2cl2).1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.39(d,j＝8.7hz,2h),6.87(d,j＝8.7hz,2h),6.72(d,j＝8.9hz,2h),6.53(d,j＝8.9hz,2h),4.96(s,1h),4.61(s,1h),3.78(s,3h),3.71(s,3h),3.70(s,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ172.83(s),159.56(s),152.50(s),140.26(s),129.74(s),128.43(s),114.82(d,j＝7.7hz),114.26(s),77.37(s),77.05(s),76.74(s),61.02(s),55.70(s),55.28(s),52.67(s),29.72(s).[0108]经检测，产物为：(4-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯。[0109]实施例17[0110]将实施例1中的底物改为(3-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯亚胺基)乙酸甲酯，其余同实施例1，反应得产物。[0111]对产物进行检测分析，nmr和hplc数据如下所示：[0112]yellowoilwasobtainedin95％yieldafterpurificationwithcolumnchromatographyonsilicagel(hexanes/ethylacetate,10/1).87％eewasdeterminedbychiralhplc(chiralpakoj-h,n-hexane/i-proh＝70/30,0.8ml/min,254nm,40℃):tr(minor)＝29.7min,tr(major)＝34.0min.[α]25d＝83.7(c1.05,ch2cl2).1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.26(dd,j＝9.9,5.9hz,1h),7.05(dd,j＝14.5,4.9hz,2h),6.84(dd,j＝8.2,2.4hz,1h),6.76–6.66(m,2h),6.57–6.47(m,2h),4.98(s,1h),4.65(s,1h),3.79(s,3h),3.72(s,3h),3.70(s,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ172.47(s),160.00(s),152.54(s),140.21(s),139.42(s),129.86(s),119.64(s),114.82(d,j＝8.7hz),113.74(s),112.84(s),77.36(s),77.04(s),76.73(s),61.66(s),55.70(s),55.27(s),52.77(s).[0113]经检测，产物为：(3-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯。[0114]实施例18[0115]将实施例1中的底物改为(2-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯亚胺基)乙酸甲酯，其余同实施例1，反应得产物。[0116]对产物进行检测分析，nmr和hplc数据如下所示：[0117]yellowoilwasobtainedin93％yieldafterpurificationwithcolumnchromatographyonsilicagel(hexanes/ethylacetate,10/1).77％eewasdeterminedbychiralhplc(chiralpakoj-h,n-hexane/i-proh＝70/30,0.8ml/min,254nm,40℃):tr(minor)＝30.2min,tr(major)＝35.9min.[α]25d＝82.1(c1.0,ch2cl2).1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.34(dd,j＝7.4,1.3hz,1h),7.30–7.21(m,1h),6.92(t,j＝7.9hz,2h),6.75–6.66(m,2h),6.67–6.53(m,2h),5.44(s,1h),4.59(s,1h),3.89(s,3h),3.69(s,3h),3.68(s,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ173.09(s),157.14(s),152.58(s),140.65(s),129.43(s),128.18(s),126.53(s),121.05(s),115.09(s),114.79(s),111.20(s),77.41(s),77.10(s),76.78(s),55.97–55.58(m),52.54(s).[0118]经检测，产物为：(2-甲氧基苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯。[0119]实施例19[0120]将实施例1中的底物改为(4-氟苯基)-(4-甲氧基苯亚胺基)乙酸甲酯，其余同实施例1，反应得产物。[0121]对产物进行检测分析，nmr和hplc数据如下所示：[0122]yellowoilwasobtainedin92％yieldafterpurificationwithcolumnchromatographyonsilicagel(hexanes/ethylacetate,10/1).93％eewasdeterminedbychiralhplc(chiralpakad-h,n-hexane/i-proh＝80/20,0.8ml/min,254nm,40℃):tr(major)＝11.2min,tr(minor)＝12.6min.[α]25d＝88.0(c0.74,ch2cl2).1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.51–7.41(m,2h),7.09–6.97(m,2h),6.77–6.66(m,2h),6.55–6.44(m,2h),4.99(s,1h),4.68(s,1h),3.72(s,3h),3.70(s,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ172.33(s),163.86(s),161.40(s),152.62(s),139.94(s),133.57(d,j＝3.1hz),128.94(d,j＝8.2hz),115.90(s),115.68(s),114.84(d,j＝8.2hz),99.99(s),77.36(s),77.05(s),76.73(s),60.93(s),55.69(s),52.83(s).[0123]经检测，产物为：(4-氟苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯。[0124]实施例20[0125]将实施例1中的底物改为(4-氯苯基)-(4-甲氧基苯亚胺基)乙酸甲酯，其余同实施例1，反应得产物。[0126]对产物进行检测分析，nmr和hplc数据如下所示：[0127]yellowoilwasobtainedin98％yieldafterpurificationwithcolumnchromatographyonsilicagel(hexanes/ethylacetate,10/1).93％eewasdeterminedbychiralhplc(chiralpakoj-h,n-hexane/i-proh＝90/10,0.8ml/min,254nm,40℃):tr(major)＝32.2min,tr(minor)＝35.7min.[α]25d＝112.7(c0.93,ch2cl2).1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.43(d,j＝8.5hz,2h),7.37–7.28(m,2h),6.81–6.64(m,2h),6.59–6.37(m,2h),4.98(s,1h),4.70(s,1h),3.72(s,3h),3.70(s,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ172.05(s),152.65(s),139.82(s),136.42(s),134.11(s),129.04(s),128.65(s),114.84(d,j＝9.4hz),77.37(s),77.05(s),76.73(s),60.99(s),55.69(s),52.90(s).[0128]经检测，产物为：(4-氯苯基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯。[0129]实施例21[0130]将实施例1中的底物改为(3-氯苯基)-(4-甲氧基苯亚胺基)乙酸甲酯，其余同实施例1，反应得产物。[0131]对产物进行检测分析，nmr和hplc数据如下所示：[0132]yellowoilwasobtainedin95％yieldafterpurificationwithcolumnchromatographyonsilicagel(hexanes/ethylacetate,10/1).86％eewasdeterminedbychiralhplc(chiralpakoj-h,n-hexane/i-proh＝90/10,0.8ml/min,254nm,40℃):tr(minor)＝36.1min,tr(major)＝38.3min.[α]25d＝85.0(c0.84,ch2cl2).1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.50(s,1h),7.38(td,j＝4.6,1.6hz,1h),7.32–7.22(m,2h),determinedbychiralhplc(chiralpakas-h,n-hexane/i-proh＝95/5,0.8ml/min,254nm,40℃):tr(major)＝24.1min,tr(minor)＝37.5min.[α]25d＝84.0(c0.97,ch2cl2).1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.95(s,1h),7.87–7.76(m,3h),7.59(dd,j＝8.5,1.6hz,1h),7.53–7.38(m,2h),6.75–6.63(m,2h),6.65–6.49(m,2h),5.17(s,1h),4.81(s,1h),3.70(s,3h),3.67(s,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ172.54(s),152.58(s),140.22(s),135.36(s),133.35(d,j＝11.1hz),128.77(s),128.09(s),127.74(s),126.62–ꢀ126.19(m),125.00(s),114.89(d,j＝3.7hz),77.41(s),77.09(s),76.78(s),61.85(s),55.70(s),52.82(s).[0149]经检测，产物为：(2-萘基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯。[0150]实施例25[0151]将实施例1中的底物改为(2-噻吩基)-(4-甲氧基苯亚胺基)乙酸甲酯，其余同实施例1，反应得产物。[0152]对产物进行检测分析，nmr和hplc数据如下所示：[0153]yellowoilwasobtainedin90％yieldafterpurificationwithcolumnchromatographyonsilicagel(hexanes/ethylacetate,10/1).53％eewasdeterminedbychiralhplc(chiralpakas-h,n-hexane/i-proh＝95/5,0.8ml/min,254nm,40℃):tr(major)＝17.7min,tr(minor)＝21.5min.[α]25d＝31.8(c1.02,ch2cl2).1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.26–7.20(m,1h),7.12(d,j＝3.5hz,1h),6.97(dd,j＝5.0,3.6hz,1h),6.78–6.70(m,2h),6.65–6.54(m,2h),5.28(s,1h),4.64(s,1h),3.77(s,3h),3.71(s,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ171.69(s),153.01(s),141.49(s),139.95(s),127.10(s),125.58(d,j＝11.2hz),115.27(s),114.87(s),77.40(s),77.08(s),76.76(s),57.83(s),55.67(s),52.95(s).[0154]经检测，产物为：(2-噻吩基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯。[0155]实施例26[0156]将实施例1中的底物改为(环己基)-(4-甲氧基苯亚胺基)乙酸甲酯，其余同实施例1，反应得产物。[0157]对产物进行检测分析，nmr和hplc数据如下所示：[0158]yellowoilwasobtainedin91％yieldafterpurificationwithcolumnchromatographyonsilicagel(hexanes/ethylacetate,10/1).73％eewasdeterminedbychiralhplc(chiralpakas-h,n-hexane/i-proh＝95/5,0.8ml/min,254nm,40℃):tr(minor)＝7.0min,tr(major)＝7.9min.[α]25d＝-45.2(c0.88,ch2cl2).1hnmr(400mhz,cdcl3)δ6.81–6.70(m,2h),6.66–6.51(m,2h),3.86(d,j＝2.5hz,1h),3.78(d,j＝6.2hz,1h),3.73(s,3h),3.68(s,3h),1.86(d,j＝12.5hz,1h),1.82–1.59(m,6h),1.34–1.07(m,5h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ174.59(s),152.66(s),141.58(s),115.14(s),114.89(s),77.37(s),77.05(s),76.73(s),63.39(s),55.73(s),51.75(s),41.33(s),29.72(s),29.25(s),26.14(d,j＝10.9hz).[0159]经检测，产物为：(环己基)-(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯。[0160]实施例27[0161]将实施例1中的底物改为苯基(4-甲氧基苯亚胺基)乙酸乙酯，其余同实施例1，反应得产物。[0162]对产物进行检测分析，nmr和hplc数据如下所示：[0163]yellowoilwasobtainedin94％yieldafterpurificationwithcolumnchromatographyonsilicagel(hexanes/ethylacetate,10/1).93％eewasdeterminedbychiralhplc(chiralpakas-h,n-hexane/i-proh＝95/5,0.8ml/min,254nm,40℃):tr(major)＝11.0min,tr(minor)＝12.3min.[α]25d＝71.7(c0.96,ch2cl2).1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.48(d,j＝7.2hz,2h),7.41–7.19(m,3h),6.79–6.64(m,2h),6.63–6.38(m,2h),5.00(s,1h),4.76–4.44(m,1h),4.33–4.04(m,2h),3.69(s,3h),1.20(t,j＝7.1hz,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ172.06(s),152.48(s),140.27(s),137.92(s),128.80(s),128.19(s),127.25(s),114.81(d,j＝8.7hz),77.38(s),77.06(s),76.74(s),61.72(s),55.70(s),14.06(s).[0164]经检测，产物为：苯(4-甲氧基苯胺基)乙酸乙酯。[0165]实施例28[0166]将实施例1中的底物改为苯基(4-甲氧基苯亚胺基)乙酸异丙酯，其余同实施例1，反应得产物。[0167]对产物进行检测分析，nmr和hplc数据如下所示：[0168]yellowoilwasobtainedin96％yieldafterpurificationwithcolumnchromatographyonsilicagel(hexanes/ethylacetate,10/1).96％eewasdeterminedbychiralhplc(chiralpakas-h,n-hexane/i-proh＝95/5,0.8ml/min,254nm,40℃):tr(major)＝8.5min,tr(minor)＝9.5min.[α]25d＝65.9(c0.94,ch2cl2).1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.40(d,j＝7.3hz,2h),7.22(ddd,j＝15.7,13.9,6.5hz,3h),6.64(dd,j＝9.6,2.7hz,2h),6.46(t,j＝6.2hz,2h),4.94(dt,j＝12.5,6.3hz,1h),4.89(s,1h),4.59(s,1h),3.62(s,3h),1.18(d,j＝6.3hz,3h),0.99(d,j＝6.2hz,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ171.57(s),152.43(s),140.34(s),137.97(s),128.72(s),128.09(s),127.17(s),114.80(d,j＝9.7hz),77.38(s),77.06(s),76.74(s),69.35(s),61.80(s),55.71(s),21.78(s),21.39(s).[0169]经检测，产物为：苯(4-甲氧基苯胺基)乙酸异丙酯。[0170]实施例29[0171]将实施例1中的底物改为苯基(4-苯亚胺基)乙酸甲酯，其余同实施例1，反应得产物。[0172]对产物进行检测分析，nmr和hplc数据如下所示：[0173]yellowoilwasobtainedin95％yieldafterpurificationwithcolumnchromatographyonsilicagel(hexanes/ethylacetate,10/1).90％eewasdeterminedbychiralhplc(chiralcelod-h,n-hexane/i-proh＝99/1,0.8ml/min,254nm,40℃):tr(major)＝32.9min,tr(minor)＝41.2min.[α]d23＝93.7(c0.94,ch2cl2).1hnmr(400mhz,cdcl3)δ7.52–7.45(m,2h),7.39–7.26(m,3h),7.11(t,j＝7.9hz,2h),6.69(t,j＝7.3hz,1h),6.55(d,j＝7.9hz,2h),5.08(d,j＝5.8hz,1h),4.95(d,j＝5.5hz,1h),3.72(s,3h).13cnmr(101mhz,cdcl3)δ172.36(s),145.96(s),137.63(s),129.26(s),128.91(s),128.34(s),127.27(s),118.14(s),113.42(s),77.38(s),77.06(s),76.74(s),60.76(s),52.83(s).[0174]经检测，产物为：苯(4-甲氧基苯胺基)乙酸甲酯。[0175]table.asymmetrichydrogenationofα-iminoestersa)[0176][0177][0178][0179]a)conditions:5(0.2mmol),[ir(cod)cl]2(2μmol),ligand2d(4.8μmol),h2(50bar),thf(2.0ml),i2(10mol％),24h,0℃.b)isolatedyields.c)determinedbychiralhplc。当前第1页1 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