一种手性芳基肟醚化合物的制备方法与流程

[0001]
本发明属于有机合成领域，具体由一种铜催化芳基肟与炔丙基类化合物的不对称肟醚化反应、高对映选择性制备一系列手性芳基肟醚化合物的方法。


背景技术：

[0002]
自从2008年，van maarseveen课题组和nishibayashi课题组几乎同时报道了首例铜催化的不对称炔丙基胺化反应以来，铜催化的炔丙基取代反应已吸引到了科研工作者的广泛关注。[(a)detz,r.j.；delville,m.m.e.h.；hiemstra,h.；van maarseveen,j.h.enantioselective copper-catalyzed propargylic amination[j].angew.chem.int.ed.2008,47(20),3777-3780；(b)hattori,g；matsuzawa,h.；miyake,y.；nishibayashi,y.copper-catalyzed asymmetric propargylic substitution reactions of propargylic acetates with amines[j].angew.chem.int.ed.2008,41(20),3781-3783.]到目前为止，大量的氮亲核试剂和碳亲核试剂已被广泛地应用到铜催化的不对称炔丙基取代及环加成反应当中，但是氧亲核试剂参与的不对称炔丙基取代反应很少报道。
[0003]
2015年，nishibayashi课题组采用cu/pybox作为催化剂，实现首例cu催化的炔丙醇酯与简单醇或苯酚的不对称炔丙基醚化反应，取得了很好的收率和对映选择性(最高达99％ee)。[(a)nakajima,k.；shibata,m.；nishibayashi y.copper-catalyzed enantioselective propargylic etherification of propargylic esters with alcohols[j].j.am.chem.soc.2015,137(7),2472-2475；但该反应所需时间较长，并且仅脂肪族炔丙醇酯适用于该反应。随后又发展出一些反应更加快捷，底物适用范围更广的催化方法(b)shao l.；zhang d.-y.；wang y.-h.；hu x.-p.enantioselective copper-catalyzed propargylic etherification of propargylic esters with phenols promoted by inorganic base additives[j].adv.synth.catal.2016,358(15),2558-2563；(c)barluenga,j.；trincado,m.；marco-arias,m.；ballesteros,a.；rubio,e.；gonz
á
lez,j.m.intramolecular iodoarylation reaction of alkynes:easy access to derivatives of benzofused heterocycles.chem.commun.2005,(15),2008-2010；(d)tsuchida,k.；yuki,m.；nakajima,k.；nishibayashi,y.copper-and borinic acid-catalyzed propargylic etherification of propargylic carbonates with benzyl alcohols.chem.lett.2018,47(5),671-673.]但利用肟为氧亲核试剂的催化不对称炔丙基转化反应一直未被实现。


技术实现要素：

[0004]
本发明的目的在于提供一种由铜催化芳基肟与炔丙基类化合物不对称肟醚化反应，高对映选择性制备一系列手性芳基肟醚化合物的方法。该反应以铜金属前体和手性p,n,n-配体原位生成的金属络合物为催化剂，该反应能在-20℃条件下以甲醇等为溶剂进行。
[0005]
具体步骤为：
[0006]
(1)手性铜催化剂的制备：氮气保护下，将铜盐与手性p,n,n-配体按摩尔比1:0.1-10在反应介质中搅拌0.5-2小时制得手性铜催化剂；
[0007]
(2)手性芳基肟醚化合物的制备：将炔丙基类化合物、芳基肟和碱添加剂溶于反应介质中得到混合溶液，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述步骤(1)搅拌好的手性铜催化剂的溶液中，-20℃下搅拌反应不少于12小时；反应完毕，减压浓缩至基本无溶剂，硅胶柱层析分离，减压浓缩，真空干燥即得到手性芳基肟醚化合物；
[0008]
所述步骤(2)中手性铜催化剂与炔丙基类化合物的摩尔比为0.001-1:1；
[0009]
所述碱添加剂与炔丙基类化合物的摩尔比为1-10:1，优选1.2:1；
[0010]
所述芳基肟类化合物与炔丙基类化合物的摩尔比为1-2:1，优选1.5:1；
[0011]
所述芳基肟(i)具有以下结构：
[0012][0013]
式中：ar为苯基、取代苯基；上述苯基上的取代基为c1-c40烷基、c1-c40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的一种或两种以上。
[0014]
所述炔丙基类化合物具有以下结构：
[0015][0016]
式中：r为c1-c40的烷基、c3-c12的环烷基、带有取代基的c3-c12环烷基、苯基、取代苯基、苄基、取代苄基中的一种或二种以上；上述c3-c12环烷基上的取代基、苯基上的取代基和苄基上的取代基为c1-c40烷基、c1-c40的烷氧基、卤素、硝基、酯基或氰基中的一种或两种以上；x为氟、氯、溴、碘、烷基乙酸酯、烷基碳酸酯、烷基磺酸酯、烷基磷酸酯、苯基或取代的苯基羧酸酯、苯基或取代的苯基碳酸酯、苯基或取代的苯基磺酸酯、苯基或取代的苯基磷酸酯中的一种或两种以上。
[0017]
优选的，炔丙基类化合物优选为芳香族炔丙醇酯时，手性铜催化剂与芳香族炔丙醇酯类化合物的摩尔比为0.001-1:1。
[0018]
所述手性p,n,n-配体具有以下结构特征：
[0019][0020]
配体优势构型可以为(r)或(s)；
[0021]
式中:r1，r2为h、c1～c10内的烷基、c3～c8内的环烷基、苯基、取代苯基、苄基或取代苄基中的一种或两种以上；
[0022]
r3，r4为h、卤素、烷基、环烷基、苯基、取代苯基、烷氧基、苯氧基、酰基或硝基中的一种或两种以上；
[0023]
r5为烷基、环烷基、苯基、取代苯基、萘基、取代萘基、含一个或以上氧、硫、氮原子
的五元或六元杂环芳香基团中的一种或两种以上。
[0024]
所述芳基肟和各类芳基及烷基炔丙醇酯的醚化产物具有以下两种结构之一：
[0025][0026]
式中：ar、r为权利要求1中所述ar、r等效基团。
[0027]
所述反应介质为二氯甲烷、乙腈、甲醇、乙醇或甲苯，优选甲醇、乙醇中的一种或两种；
[0028]
所述铜盐为无水cu(otf)2、cucl,cubr、cui、cubr2、cu(otf)2·
0.5c6h6、cu(ch3cn)bf
4,
水合cu(oac)2·
h2o、cuf2·
h2o中的一种或两种以上，优选cu(oac)2·
h2o、cu(otf)2、cucl或cui中的一种或两种以上。
[0029]
所述碱添加剂为
i
pr2net、net3、
t
buok、koh、lioh、cs2co3中的一种或两种以上。
[0030]
所述步骤(2)催化反应条件优选为：温度为-20℃；反应介质为甲醇；压力为常压；时间为24小时。
[0031]
所述手性铜催化剂与炔丙基类化合物的摩尔比优选为0.001:1-1:1；
[0032]
所述碱添加剂与炔丙基类化合物的摩尔比优选为1.2:1；
[0033]
所述芳基肟类化合物与炔丙基类化合物的摩尔比优选为1.5:1；
[0034]
所述铜盐优选cu(oac)2·
h2o、cu(otf)2、cui或cubr中的一种或两种以上；
[0035]
所述反应介质优选甲醇、乙醇中的一种或两种。
[0036]
本发明的反应方程式为：
[0037][0038]
本发明具有以下优点：
[0039]
1、起始原料廉价易得；
[0040]
2、手性配体合成简便，催化剂廉价易得，用量少；
[0041]
3、反应活性好、立体选择性高，反应条件易实现；
[0042]
4、底物适用范围广，对于所述的各类芳芳基肟类化合物和芳香族炔丙醇酯类都能进行醚化反应并得到理想效果。
附图说明
[0043]
为了更清楚地说明本发明实施例的技术方案，下面将对实施例中所需要使用的附图作简单地介绍，应当理解，以下附图仅示出了本发明的某些实施例，因此不应被看作是对范围的限定，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他相关的附图。
[0044]
图1为实施例1制备的手性(e)-苯甲醛o-(1-苯基炔丙基)肟
ⅲ-
1的核磁共振氢谱；
[0045]
图2为实施例1制备的手性(e)-苯甲醛o-(1-苯基炔丙基)肟
ⅲ-
1的核磁共振碳谱；
[0046]
图3为实施例8制备的(e)-苯甲醛o-(1-(4-甲氧基苯基炔丙基)肟
ⅲ-
2的核磁共振氢谱；
[0047]
图4为实施例8制备的(e)-苯甲醛o-(1-(4-甲氧基苯基炔丙基)肟
ⅲ-
2的核磁共振碳谱；
[0048]
图5为实施例9制备的(e)-苯甲醛o-(1-(4-三氟甲基苯基炔丙基)肟
ⅲ-
3的核磁共振氢谱；
[0049]
图6为实施例9制备的(e)-苯甲醛o-(1-(4-三氟甲基苯基炔丙基)肟
ⅲ-
3的核磁共振碳谱；
[0050]
图7为实施例10制备的(e)-苯甲醛o-(1-(4-溴苯基炔丙基)肟
ⅲ-
4的核磁共振氢谱；
[0051]
图8为实施例10制备的(e)-苯甲醛o-(1-(4-溴苯基炔丙基)肟
ⅲ-
4的核磁共振碳谱；
[0052]
图9为实施例11制备的(e)-4-甲基苯甲醛o-(苯基炔丙基)肟
ⅲ-
5的核磁共振氢谱；
[0053]
图10为实施例11制备的(e)-4-甲基苯甲醛o-(苯基炔丙基)肟
ⅲ-
5的核磁共振碳谱；
[0054]
图11为实施例12制备的(e)-4-溴苯甲醛o-(苯基炔丙基)肟
ⅲ-
6的核磁共振氢谱；
[0055]
图12为实施例12制备的(e)-4-溴苯甲醛o-(苯基炔丙基)肟
ⅲ-
6的核磁共振碳谱；
[0056]
图13为实施例13制备的(e)-4-叔丁基苯甲醛o-(苯基炔丙基)肟
ⅲ-
7的核磁共振氢谱；
[0057]
图14为实施例13制备的(e)-4-叔丁基苯甲醛o-(苯基炔丙基)肟
ⅲ-
7的核磁共振碳谱。
具体实施方式
[0058]
下面的实施例将对本发明予以进一步的说明，但并不因此而限制本发明。核磁共振是通过bruker 400核磁共振仪测定，高效液相色谱(hplc)是通过agilent1100系列高效液相色谱测定。
[0059]
实施例1
[0060]
cu(otf)2和l-1-1络合作为催化剂催化反应，生成(e)-苯甲醛o-(1-苯基炔丙基)肟的醚化产物
ⅲ-
1。
[0061]
在反应瓶中加入金属前体cu(otf)2(0.005mmol，5mol％)及手性配体l-1-1(0.011mmol，5.5mol％)，氮气保护下加入1.0ml无水甲醇，室温搅拌1小时。然后将炔丙醇酯ii-1(0.3mmol，1.0equiv)，芳基苯甲醛肟类化合物i-1(0.45mmol，1.5equiv)和
i
pr2net(0.36mmol，1.2equiv)溶于2.0ml无水甲醇，然后将该溶液在氮气保护下加入到上述搅拌好的催化剂的溶液中，-20℃搅拌反应24h。反应完毕，减压浓缩至基本无溶剂，硅胶柱层析分离，减压浓缩，真空干燥得白色固体，78％收率，85％ee。
[0062]
产物iii-1的核磁共振氢谱和碳谱如图1、图2所示：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.02(s,1h),7.52(dd,j＝7.8,1.4hz,2h),7.47
–
7.42(m,2h),7.35
–
7.28(m,4h),7.25(dd,j＝8.8,2.0hz,2h),5.86(d,j＝2.2hz,1h),2.64(d,j＝2.2hz,1h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ
167.9,149.0,136.0,130.8,129.1,127.9,127.6,127.5,127.5,127.0,126.3,80.5,74.9,74.4.hplc(chiralpak ad-h,n-hexane/i-proh＝99/1,0.8ml/min,254nm,40℃):t
r
(major)＝14.1min,t
r
(minor)＝16.3min。
[0063]
经检测，产物为(e)-苯甲醛o-(1-苯基炔丙基)肟的醚化产物
ⅲ-
1。
[0064]
i-1，ii-1，iii-1，l-1-1的结构式如下：
[0065][0066]
实施例2：(s,s)-me-pybox作为配体反应生成产物iii-1
[0067]
将实施例1中的配体l-1-1用配体(s,s)-me-pybox代替，其余同实施例1。反应得到化合物iii-1，65％收率,68％ee。
[0068]
(s,s)-me-pybox的结构式如下：
[0069][0070]
实施例3：l-1-2作为配体反应生成产物iii-1
[0071]
将实施例1中的配体l-1-1用配体l-1-2代替，其余同实施例1。反应得到化合物iii-1，46％收率，59％ee。
[0072]
l-1-2的结构式如下：
[0073][0074]
实施例4：l-1-3作为配体反应生成产物iii-1
[0075]
将实施例1中的配体l-1-1用配体l-1-3代替，其余同实施例1。反应得到化合物iii-1，43％收率，30％ee。
[0076]
[0077]
实施例5：l-1-4作为配体反应生成产物iii-1
[0078]
将实施例1中的配体l-1-1用配体l-1-4代替，其余同实施例1。反应得到化合物iii-1，60％收率，85％ee。
[0079][0080]
实施例6：cu(oac)
2.
h2o和l-1-1催化反应生成产物iii-1
[0081]
将实施例1中cu(otf)2用cu(oac)
2.
h2o代替，其余同实施例1。得到化合物iii-1，65％收率，85％ee。
[0082]
实施例7：cs2co3作为碱添加剂反应生成产物iii-1
[0083]
将实施例1中的
i
pr2net替换为cs2co3，其余同实施例1。得到化合物iii-1，50％收率，80％ee。
[0084]
实施例8：ii-2作为底物反应生成产物(e)-苯甲醛o-(1-(4-甲氧基苯基炔丙基)肟
[0085]
将实施例1中的炔丙醇醋酸酯ii-1替换为ii-2，其余同实施例1，得到化合物iii-2，56％收率，78％ee。产物iii-2的核磁共振氢谱和碳谱如图3、图4所示：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.12(s,1h),7.59(dd,j＝6.7,3.0hz,2h),7.56
–
7.52(m,2h),7.38
–
7.33(m,3h),6.94
–
6.90(m,2h),5.90(d,j＝2.2hz,1h),3.81(s,3h),2.71(d,j＝2.2hz,1h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ160.1,149.9,132.0,130.1,129.5,129.2,128.7,127.3,113.9,81.7,75.7,75.1,55.3.hplc(chiralcel od-h,n-hexane/i-proh＝98/2,0.8ml/min,254nm,40℃):t
r
(major)＝12.7min,t
r
(minor)＝15.4min。
[0086]
经检测，产物为(e)-苯甲醛o-(1-(4-甲氧基苯基炔丙基)肟。
[0087]
ii-2，iii-2的结构式如下：
[0088][0089]
实施例9：ii-3作为底物反应生成产物(e)-苯甲醛o-(1-(4-三氟甲基苯基炔丙基)肟
[0090]
将实施例1中的炔丙醇醋酸酯ii-1替换为ii-3，其余同实施例1，得到化合物iii-3，68％收率，84％ee。产物iii-3的核磁共振氢谱和碳谱如图5、图6所示：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.16(s,1h),7.73(d,j＝8.2hz,2h),7.66(d,j＝8.3hz,2h),7.58(dd,j＝7.2,2.4hz,2h),7.44
–
7.33(m,3h),5.99(d,j＝2.0hz,1h),2.75(d,j＝2.2hz,1h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ150.3,135.7,134.8,131.7,130.3,129.4,128.8,128.7,127.36,81.0,
76.3,74.6.hplc(chiralcel od-h,n-hexane/i-proh＝98/2,0.8ml/min,254nm,40℃):t
r
(major)＝9.5min,t
r
(minor)＝13.5min。
[0091]
经检测，产物为(e)-苯甲醛o-(1-(4-三氟甲基苯基炔丙基)肟。
[0092]
ii-3，iii-3的结构式如下：
[0093][0094]
实施例10：ii-4作为底物反应生成产物(e)-苯甲醛o-(1-(4-溴苯基炔丙基)肟
[0095]
将实施例1中的炔丙醇醋酸酯ii-1替换为ii-4，其余同实施例1，得到化合物iii-4，82％收率，86％ee。产物iii-4的核磁共振氢谱和碳谱如图7、图8所示：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.93(s,1h),7.38(dd,j＝6.6,3.0hz,2h),7.33(d,j＝8.5hz,2h),7.28(d,j＝8.5hz,2h),7.17(dd,j＝5.2,1.8hz,3h),5.70(d,j＝2.2hz,1h),2.53(d,j＝2.2hz,1h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ150.3,136.2,131.7,131.7,130.3,129.7,129.0,128.7,127.4,123.0,80.9,76.3,74.6.hplc(chiralpak ad-h,n-hexane/i-proh＝98/2,0.8ml/min,254nm,40℃):t
r
(major)＝9.9min,t
r
(minor)＝10.8min.
[0096]
经检测，产物为(e)-苯甲醛o-(1-(4-溴苯基炔丙基)肟。
[0097]
ii-4，iii-4的结构式如下：
[0098][0099]
实施例11：i-2作为底物反应生成产物(e)-4-甲基苯甲醛o-(苯基炔丙基)肟
[0100]
将实施例1中的炔丙醇醋酸酯i-1替换为i-2，其余同实施例1，得到化合物iii-5，89％收率，85％ee。产物iii-5的核磁共振氢谱和碳谱如图9、图10所示：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ8.40(s,1h),7.72
–
7.66(m,1h),7.65
–
7.58(m,2h),7.43
–
7.33(m,3h),7.28
–
7.22(m,1h),7.17(dd,j＝13.6,7.5hz,2h),5.96(d,j＝2.2hz,1h),2.71(d,j＝2.2hz,1h),2.39(s,3h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ149.1,137.1,137.1,130.9,130.1,129.9,128.9,128.6,128.1,127.3,126.1,81.5,77.4,77.1,76.8,75.9,75.4,20.0.hplc(chiralcel od-h,n-hexane/i-proh＝98/2,0.8ml/min,254nm,40℃):t
r
(major)＝11.2min,t
r
(minor)＝11.9min.
[0101]
经检测，产物为(e)-4-甲基苯甲醛o-(苯基炔丙基)肟。
[0102]
i-2，iii-5的结构式如下：
[0103][0104]
实施例12：i-3作为底物反应生成产物(e)-4-溴苯甲醛o-(苯基炔丙基)肟
[0105]
将实施例1中的炔丙醇醋酸酯i-1替换为i-3，其余同实施例1，得到化合物iii-6，87％收率，86％ee。产物iii-6的核磁共振氢谱和碳谱如图11、图12所示：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.98(s,1h),7.70(t,j＝7.2hz,1h),7.55
–
7.48(m,2h),7.43
–
7.37(m,2h),7.36
–
7.24(m,3h),7.14(t,j＝7.9hz,1h),5.87(d,j＝2.2hz,1h),2.65(d,j＝2.2hz,1h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ149.1,137.1,137.1,130.9,130.1,129.9,128.9,128.6,128.1,127.3,126.1,81.5,77.4,77.1,76.8,75.9,75.4,20.0.hplc(chiralpak as-h,n-hexane/i-proh＝98/2,0.8ml/min,254nm,40℃):t
r
(major)＝10.4min,t
r
(minor)＝16.0min.
[0106]
经检测，产物为(e)-4-溴苯甲醛o-(苯基炔丙基)肟。
[0107]
i-3，iii-6的结构式如下：
[0108][0109]
实施例13：i-4作为底物反应生成产物(e)-4-叔丁基苯甲醛o-(苯基炔丙基)肟
[0110]
将实施例1中的炔丙醇醋酸酯i-1替换为i-4，其余同实施例1，得到化合物iii-6，86％收率，89％ee。产物iii-7的核磁共振氢和碳谱如图13、图14所示：1h nmr(400mhz,cdcl3)δ7.93(s,1h),7.43
–
7.38(m,2h),7.33(d,j＝8.4hz,2h),7.18(dd,j＝6.0,4.5hz,5h),5.74(d,j＝2.1hz,1h),2.50(d,j＝2.2hz,1h),1.11(s,9h).
13
c nmr(101mhz,cdcl3)δ153.8,150.2,137.4,129.3,129.1,128.8,128.2,127.4,125.9,81.8,76.1,75.5,35.1,31.4.hplc(chiralpak ad-h,n-hexane/i-proh＝98/2,0.8ml/min,254nm,40℃):t
r
(major)＝8.4min,t
r
(minor)＝9.0min.
[0111]
经检测，产物为(e)-4-叔丁基苯甲醛o-(苯基炔丙基)肟。
[0112]
i-4，iii-7的结构式如下：
[0113][0114]
实施例14-24：反应底物适用性
[0115]
本发明具有广泛的底物适用性，按照实施例1中的反应条件，许多底物能参与该反应，高收率、高选择性地获得(e)-苯甲醛o-(1-苯基炔丙基)肟类化合物，反应式为：
[0116][0117]
表1
[0118][0119][0120]
实施例里14～24中，当ar和r分别被替换，其产率和对映体过量值如上表1所示。

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