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2021-02-01 19:02:45|
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起点商标网 专利名称：3α-羟基-2β-胺基-5α-雄甾-17-酮化合物的合成方法
技术领域：
本发明涉及3a-羟基-2p-胺基-5a-雄甾-17-酮化合物的合成方法，属于有机合成的技术 领域。
背景技术：
3a-羟基-2p-胺基-5a-雄甾是一个特别重要的家族，它包括大量的天然和合成的生物活 性物质。胺基甾体药物在临床许多领域都有着广泛的应用。
白血病的发生发展与细胞增殖和分化之间的平衡失调有关，表现为增殖失控而分化 受阻。传统的白血病治疗着眼于杀伤细胞进而抑制增殖，这种疗法通常在杀伤肿瘤细胞 的同时对正常的造血细胞产生抑制。而用药物诱导肿瘤细胞分化是治疗白血病的新途径。 近年来的研究发现，甾体类化合物对正常细胞的生长代谢以及肿瘤细胞的增殖、分化起重 要的调节作用。特别地，最近研究发现， 一系列含2(3-哌嗪结构的胺基甾体类化合物能有 效地抑制白血病细胞系WEHI-3B和HL-60的增殖，并诱导其向单核巨噬细胞分化((a)He, Q.; Na, X.丄e^醒.a i ,脏/z, 2001, 25(6), 455-461. (6) Roy, J.; DeRoy, P.; Poirier, D. ■/owrwa/ o/Com6/wa/i 7'a/ C7je附&^y, 2007， 9(3)， 347-358.)。
含2(3-吗啉结构的胺基甾体被证明拥有麻醉活性，由于具有良好的水溶性，它们中的 一些化合物被认为是有前途的水溶性静脉注射麻醉剂((fl) Sneyd， J. R.; Wright, P. M. C. 5n'to/z JowtwZ 1997， 79(4), 427-432. (&) Anderson, A.; Boyd, A. C. Jowma/ o/
MWd"a/ C/j簡勿，1997, 40(11), 1668-1681)。
甾体骨架具有良好的刚性结构，在不同位点引入胺基结构，为研究甾类系列神经肌 肉阻断剂的构效关系提供了很好的方法。在过去的四十多年中，这些研究在制造高活性 和高选择性药物上获得了巨大的成功，先后有多个胺基甾类肌松药物上市。这些药物都 具有两个类似乙酰胆碱的结构单元 一个分布在A-环，胺基在2(3-位；另一个分布在D-环，胺基在16(3-位((")W. R. Buckett， C. L. Hewett and D. S. Savage, Med C/ze附"1973,16, 1116; (6) Z. Tuba, S. Maho and E. S. Vizi, O/zr Med O em.， 2002, 9, 1507; (c) C. Lee, 户/wr附aco/. 7T era; eW.， 2003， 98, 143;(力L. Gyermek, Med 2005, 25, 610; 0) D. P.Zlotos, Mfm'-i ev. MM. C&w., 2005, 5, 595.)。但是A-环的乙酰胆碱样结构在生理活性上非 常特殊，除与D-环共同构成神经肌肉阻断作用的药效团外，该结构还具有毒蕈碱样(M 样)活性，从而产生M样受体亚型结构相关的抑制效应，主要表现为支气管痉挛、组胺 释放及心血管系统的副作用。而正是支气管痉挛的副作用导致了新药瑞库溴铵在上市不 久后的退市。该事件对该类药物的新药研发具有深刻的启发意义，A-环的乙酰胆碱样结 构所产生的不良反应需要给予足够的关注和考虑。A-环特殊的生理活性促使药物科学家 们还在不断的合成和测试大量具有不同A-环邻-胺基结构的新化合物。
3a-羟基-2P-胺基-5a-雄甾化合物是上述三类活性物质的重要中间体，其合成可以归属 于邻位卩-胺基醇的合成范畴。而环氧化物直接胺解的方法广泛应用于p-胺基醇的合成， 因而它是非常有价值的合成策略。光学纯形式的环氧化物一般通过相应的烯合成，而在 合适的条件下，环氧化物与不同的亲核试剂反应可以获得高度区域选择性和反向立体特 异性的开环产物。
甾体P-胺基醇的合成比简单结构的(3-胺基醇的合成更难实现。尽管有关甾体环氧化 合物胺解的研究连续不断地被报道出来，但都没能克服产率低、反应时间长、对芳香胺 反应性低、毒性试剂、高压、湿度/空气敏感、或使用价格昂贵的催化剂等缺点。
经典的甾体环氧化合物胺解方法是使用大量过量(通常是环氧化物10倍摩尔当量 以上)的胺，少量水作为催化剂，长时间加热，反应时间通常在3天以上，而它们报道 的产率一般都比较低((a) C. L. Hewett and D. S. Savage,C/zem. C， 1968, 9, 1134; (6) W. R. Buckett and C. L. Hewett， / Afed C/zew., 1973, 16, 1116; (c) Q. He and Y. H. Xu， i^arawco/. 1992,27, 101.)。使用经典方法时，由于低活性胺(比如芳香胺)的反应 效果更差，所以Horvath等(A. Horvath, R. Skoda-Foldes, S. Maho， Z. Berente and L. Kollar, 2006, 71, 706-711.)在引入芳胺时作了改进，他们使用离子液体l-丁基-3-甲基咪 唑硼酸盐作为溶剂和催化剂，结果显示该离子液体在一定程度上可以提高反应速率和反 应选择性，但大部分胺的反应产率仍在70%以下，同时反应需要在无水环境、气体保护 的条件下实施。最近Thibeault等(D. Thibeault and D. Poirier, S少"/e", 2003， 8,1192.)在甲 苯中使用稀土金属催化剂三氟甲磺酸钆(Gd(OTf)3)催化2,3a-环氧甾体与脂肪胺的开环 反应取得了较好的效果，但是却要求密闭的反应环境、高温条件(150-180°C)、严格的 无水条件和耐高压装置，这些缺点给该法的应用带来了许多不利因素。
因此，寻找一种产率高、普遍适用、条件温和的合成方法，通过2,3a-环氧化物的胺
4解反应制备3a-羟基-2P-胺基-5ct-雄甾化合物具有紧迫的现实意义。
发明内容
本发明所要解决的问题是提供一种简便、高效、条件温和的合成30[-羟基-2^-胺基-5^ 雄甾-17-酮化合物的方法。
本发明提供的技术方案是3a-羟基-2(3-胺基-5a-雄甾-17-酮化合物的合成方法，其特 征在于将2，3a-环氧-5a-雄甾-17-酮和结构式为HNR^的胺混合，加入到路易斯酸的水 溶液中，将反应液加热至60。C 100。C下搅拌，反应4 36小时；减压浓縮，得到固体 混合物，加水后，用二氯甲烷萃取，干燥，纯化得到产物3a-羟基-2p-胺基-5a-雄甾17-酮；其中R'，I^分别为氢、垸基或芳香基；3a-羟基-2(3-胺基-5a-雄甾-17-酮化合物，其结 构式为
式中的R、W分别为氢、垸基或芳香基。
上述胺和3a-羟基-2p-胺基-5(x-雄甾-17-酮化合物中的一NR^为吡咯垸基、哌啶基、 吗啉基、N-甲基哌嗪基、苄胺基、对甲氧基苄胺基、N-甲基苄胺基、苯胺基、对甲基苯 胺基、对甲氧基苯胺基、对硝基苯胺基、对羟基苯胺基、间羟基苯胺基、邻羟基苯胺基、 N-甲基苯胺基或咪唑基。
上述路易斯酸为A1C13、 TiCl4、 SnCU、 Cu(N03)2、 ZnCl2或Zn(C104)2。
上述2，3a-环氧-5a-雄甾-17-酮与路易斯酸的用量摩尔比为1: 0.5 5; 2，301-环氧-501-雄甾-17-酮与胺的用量摩尔比为1: 1 10。
上述路易斯酸的水溶液的浓度为0.5 5.0 mol/L。
本发明水溶性路易斯酸如A1C13、 TiCl4、 SnCl4、 Cu(N03)2、 ZnCb催化效果较好。其 中，从反应时间、产率及环境保护等方面考虑，ZnCb作为催化剂更为理想。
上述2,3a-环氧化物的胺解反应，需要质子性溶剂的水作为反应媒介。疏水性、氢键 作用和极性可能是水作为反应媒介影响反应性的主要因素。路易斯酸在水中能够产生高 浓度的水合离子，它对于环氧化物和亲核试剂都有较大的亲和力。因此，水溶性路易斯 酸的催化作用在依赖于水的同时保持催化的活性。尽管一个或多个反应物，包括产物看 上去不易溶于水，但在热水中反应时仍然比较顺利地产生单一的产物。这一现象也许可以这样解释，当水溶性不好时，有机分子的自由能会变的大很多，从而增加了反应的反 应性，弥补了反应物低浓度状态对反应的不利因素。
随着环境问题的日益严峻， 一个廉价、易除去和无毒的催化剂将符合"triple bottom
line"绿色化学的哲学要求。因此ZnCl2/H20是一个重要的环境友好型催化体系。
对于具有广泛活性的邻-胺基甾体化合物的合成来说，本发明克服了以前报道方法具 有的产率低、反应时间长、对芳香胺反应性低、毒性试剂、高压、湿度/空气敏感、或需 要使用价格昂贵的催化剂等缺点。本方法操作方便、产率高、反应时间短，条件温和， 对伯胺和仲胺作为亲核试剂都有普遍的适用性，对脂肪胺、芳胺和唑作为亲核试剂都有 普遍的适用性。
具体实施例方式
以下结合具体的实施例对本发明的技术方案和应用作进一步说明: 本发明反应式如下
化合物2按专利申请号200710052447.3 (公开号CN101058598)的专利申请中 公开的方法合成；化合物3按文献类似方法合成(E. J. T. da Silva, F. M. Roleira,泣eroMs, 2002, 67,311.)。
本发明提供了在路易斯酸/水催化体系下通过2,3a-环氧化物(化合物3)的胺解反应 制备3a-羟基-2J3-胺基-5a-雄甾化合物(化合物4)的合成方法。室温下，将2,301-环氧-501-雄甾-17-酮和胺混合，加入到路易斯酸的水溶液中，将反应液加热至60。C 100。C下搅 拌，反应4 36小时。减压浓縮，得到固体混合物。加入水，然后用二氯甲烷萃取。合
6并有机相，用无水硫酸钠干燥。如果是液体胺，则减压浓縮二氯甲烷即得到产物3a-羟基 -20-胺基-501-雄甾17-酮。当胺为固体时，需要通过硅胶快速柱层析(PE-EtOAc-Et3N或 CH2Cl2-MeOH-Et3N)进一步纯化。
实施例l: 2,3a-环氧-5a-雄甾-17-酮(化合物3)的合成
将5a-雄甾-2-烯-17-酮(化合物2，0.68g,2.5mmo1)溶于二氯甲垸(10mL)，然后加 入30%的过氧化氢(0.5 mL， 4.4 mmol)，以及90%的甲酸(0.5 mL, 11.8 mmol)，常温下反应 6小时。加入甲醇(lOOmL)稀释，并用10%的氢氧化钠碱化，再加入10%的盐酸中和。 二氯甲烷萃取，有机相用10%的碳酸氢钠溶液、水分别洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓 缩得到2,3a-环氧-5a-雄甾-17-酮(化合物3， 0.75 g， 96%)。 Mp 126 127 。C; IR (KBr) a: 2976, 1737, 1260, 811 cm4;力-NMR (300 MHz, CDC13) S: 0.72 (3H， s, H-19), 0.83 (3H, s, H-18), 3.14 (2H， m， H-2 and 3)。
实施例2: 301-羟基-2|3- (l-吡咯烷基)-501-雄甾-17-酮的合成
室温下，将2,3a-环氧-5a-雄甾-17-酮(10 mmol)和吡咯烷(60 mmol)混合，加入 Zn(C104)2 (8 mmol)的水(10 mL)溶液，将反应液加热至80°C下搅拌反应24小时， 减压浓縮，得到固体混合物。加入水(15mL)，然后用二氯甲烷(10mLX3)萃取。合并 有机相，用无水硫酸钠干燥。减压浓縮有机相，即得到目标产物，产率92%。 ！HNMR(400 MHz, CDC13): S = 0.85 (3H, s, H-19), 1.08 (3H, s, H-18), 2.35 (1H， m， H-2), 2.53 (4H, m, CH2-N), 4.05 (1H, m, H-3). 13C NMR (100 MHz, CDC13): S = 12.03, 12.88, 19.30, 20.80, 22.46, 26.72, 29.88, 30.64, 31.44， 33.61, 34.01, 34.90， 35.53， 38.34, 46.91， 50.56， 50.76, 54.33, 65.26, 66.88, 220.68. MS: w/z = 360 [M + H+].
实施例3: 301-羟基-23- (l-哌啶基)-501-雄甾-17-酮的合成
室温下，将2，3a-环氧-5a-雄甾-17-酮(10 mmol)和哌啶(70 mmol)混合，加入Zn(C104)2 (20mmol)的水(10mL)溶液，将反应液加热至90°C下搅拌。24小时后停止反应(停 止加热和搅拌)，减压浓縮，得到固体混合物。加入水(15mL)，然后用二氯甲垸(10mL X3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。减压浓縮有机相，即得到目标产物，产率 90 %。 'HNMR (400 MHz, CDC13): S = 0.86 (3H， s, H-19), 0.89 (3H， s， H-18), 2.34-2.59 (5H, m, CH2-N and H陽2), 3.79 (1H, m, H-3). 13C NMR (100 MHz, CDC13): S = 13.14, 16.83, 19.89,21.01, 24.16， 26.05, 27.45, 29.73， 30.94, 31.82, 34.17， 34.37, 35.05， 35.12, 37.57， 47.21， 48.73, 50.60， 55.53, 62.61, 64.33, 220.56. MS: w/z = 374 [M + H+],
实施例4: 301-羟基-20- (4-吗啉基)-501-雄甾-17-酮的合成
室温下，将2，3a-环氧-5a-雄甾-17-酮(lOmmol)和吗啉(40mmo1)混合，加入ZnCl2 (20mmo1)的水(10mL)溶液，将反应液加热至100°C下搅拌。24小时后停止反应， 减压浓縮，得到固体混合物。加入水(15mL)，然后用二氯甲烷(10mLX3)萃取。合并 有机相，用无水硫酸钠干燥。减压浓縮有机相，即得到目标产物，产率96%。 1HNMR(400 MHz, CDC13): S = 0.87 (3H, s, H-19), 0.91 (3H, s， H-18), 2.42-2.65 (4H， m, CH2-N), 2.56 (1H， dd， /= 8.6 and 16.3 Hz， H-2), 3.69 (4H， m, CH2-0), 3.90 (1H, m, H陽3). 13C NMR (100 MHz, CDC13): S = 13.79， 16.30, 20.49， 21.67, 27.卯,30.46, 31.58， 32.53， 34.06, 34.89, 35.76， 35.92， 38.57, 47.82, 49.19, 51.30， 55.84, 63.77， 65.03， 67.34, 211.13. MS: m/z = 376 [M + H+].
实施例5: 301-羟基-2|3- (4-甲基-l-哌嗪基)-501-雄甾-17-酮的合成
室温下，将2,3a-环氧-5a-雄甾-17-酮(10 mmol)和N-甲基哌嗪(60mmo1)混合， 加入ZnCl2 (25mmo1)的水UOmL)溶液，将反应液加热至90°C下搅拌。24小时后停 止反应，减压浓縮，得到固体混合物。加入水(15 mL)，然后用二氯甲垸(IO mLX3) 萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。减压浓縮有机相，即得到目标产物，产率91%。 'HNMR (400 MHz, CDC13): 5 = 0.82 (3H, s, H-19), 0.84 (3H， s, H-18), 2.26 (3H， s, CH3-N), 2.40-2.67 (9H， m, CH2-N and H-2), 3.85 (1H, m， H-3). 13C NMR (100 MHz, CDC13): S = 12.10, 15.18, 18.79, 19.99, 26.33, 28.75, 29.91, 30.92, 32.72, 33.28, 34.09, 34.15， 36.76, 44.25, 46.15， 49.60， 53.91, 54.32， 62.00, 62.72, 219.45. MS: ot/z = 389 [M + H+].
实施例6: 3a-羟基-2(3-[(苯甲基)胺基]-5a-雄甾-17-酮的合成
室温下，将2,3a-环氧-5a-雄甾-17-酮(lOmmol)和苄胺(50mmol)混合，加入A1C13 GOmmol)的水UOmL)溶液，将反应液加热至100°C下搅拌。24小时后停止反应， 减压浓縮，得到固体混合物。加入水(15mL)，然后用二氯甲烷(10mLX3)萃取。合并 有机相，用无水硫酸钠干燥。减压浓縮有机相，即得到目标产物，产率93 %。 iHNMR(400 MHz, CDC13): S = 0.84 (3H， s， H-19), 1.03 (3H, s, H-18)， 2.83 (1H, s, H-2), 3.71-3.85 (2H, m, CH2-N)， 3.82 (1H, s， H-3)， 7.23-7.31 (5H, m， H-aromatic). 13C NMR (100 MHz, CDC13): S =13.08, 14.10， 18.56, 20.04, 26.18, 29.06, 29.91, 30.80, 32.96, 34,14, 34.54, 37.32, 37.61， 46.18, 49.73, 50.74, 53.76， 57.60, 67.60, 125.24, 126.27, 126.71， 138.97, 219.77. MS:附/z = 396 [M + H+].
实施例7: 3a-羟基-2(3-[[ (4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-5a-雄甾-17-酮的合成
室温下，将2，3a-环氧-5a-雄甾-17-酮(lOmmol)和对甲氧基节胺GOmmol)混合， 加入TiCU (20mmo1)的水(10mL)溶液，将反应液加热至95°C下搅拌。24小时后停 止反应，减压浓缩，得到固体混合物。加入水(15 mL)，然后用二氯甲烷(IO mLX3) 萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。减压浓縮有机相，所得混合物通过硅胶快速柱 层析纯化即到目标产物，产率86 %。 'HNMR (400 MHz， CDC13): S = 0.84 (3H, s, H-19)， 1.02 (3H, s， H-18), 2.81 (1H, m, H-2), 3.65-3.81 (6H， m, CH2-N, H-OCH3 and H陽3), 6.84 and 7.22 (4H, m, H-aromatic). 13C NMR (100 MHz， CDC13): S = 13.84, 14.75, 20.23, 21.71, 27.87, 30.72， 31.57, 32.51， 34.59, 35.81， 36.17, 38.80, 39.24， 47.85, 51.36, 51.69, 55.23, 55.40, 59.10,
69.09, 113.75， 129.16, 132.57, 158.55, 221.55. MS:附/z = 426 [M + H+].
实施例8: 3a-羟基-2卩-[甲基(苯甲基)胺基]-5a-雄甾-17-酮的合成
室温下，将2,3a-环氧-5a-雄甾-17-酮(10 mmol)和N-甲基苄胺GOmmol)混合， 加入ZnCl2 (lOmmol)的水(10mL)溶液，将反应液加热至90°C下搅拌。24小时后停 止反应，减压浓縮，得到固体混合物。加入水(15 mL)，然后用二氯甲烷(IO mLX3) 萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。减压浓縮有机相，所得混合物通过硅胶快速柱 层析纯化即到目标产物，产率92 %。 !HNMR (400 MHz， CDC13): S = 0.87 (3H, s, H-19), 0.90 (3H, s， H-18)， 2.13 (3H, s, CH3-N), 2.82 (1H, m, H-2), 3.49 and 3.65 (2H, m， CH2-N), 3.91 (1H, m, H-3), 7.30 (5H, m， H-aromatic). 13C NMR (100 MHz, CDC13): 5 = 13.86, 17.36,20.64, 21.73, 28.16, 30.42, 31.65, 32.27, 34.76, 35.07, 35.81， 35.84， 38.47, 47.92, 51.28， 56.24, 58.27, 63.69, 64.24， 127.08, 128.38, 128.67， 139.30, 221.31. MS:附/z = 410 [M + H+].
实施例9: 301-羟基-20-(苯胺基)-5(1-雄甾-17-酮的合成
室温下，将2,3a-环氧-5a-雄甾-17-酮(10 mmol)和苯胺(70 mmol)混合，加入Cu(N03)2 (lOmmol)的水(10mL)溶液，将反应液加热至80°C下搅拌。6小时后停止反应，减压浓縮，得到固体混合物。加入水(15mL)，然后用二氯甲垸(10mLX3)萃取。合并有 机相，用无水硫酸钠干燥。减压浓縮有机相，即到目标产物，产率90 %。 iHNMR (400 MHz, CDC13): S = 0.82 (3H, s, H-19), 1.02 (3H, s, H-18), 3.57 (1H， brs, H-2), 4.00 (1H, brs, H陽3)， 6.58, 6.68 and 7.16 (5H， m， H-aromatic), 13C NMR (100 MHz, CDC13): 5 = 13.88, 15.06， 20.17: 21.71, 27.80, 30.66, 31.53, 32.13, 34.60， 35.81, 36.12, 38.29, 38.82, 47.85, 51.30, 54.35, 55.40, 68.26, 112.81， 117.40, 129.38, 147.14， 221.28. MS: w/z = 382 [M + H+].
实施例10: 3a-羟基-2p-[ (4-甲基苯基)胺基]-5a-雄甾-17-酮的合成
室温下，将2，3a-环氧-5a-雄甾-17-酮(10 mmol)和对甲基苯胺(40 mmol)混合， 加入ZnCl2 (20mmo1)的水(10mL)溶液，将反应液加热至85°C下搅拌。6小时后停 止反应，减压浓縮，得到固体混合物。加入水(15 mL)，然后用二氯甲垸(IO mLX3) 萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。减压浓縮有机相，所得混合物通过硅胶快速柱 层析纯化即到目标产物，产率89 %。 'HNMR (400 MHz, CDC13): S = 0.85 (3H, s， H-19), 1.01 (3H, s， H-18), 2.23 (3H, s, CH3-4')， 3.53 (1H, brs, H-2)， 3.98 (1H, brs, H-3)， 6.50 (2H, = 8.3 Hz, H-2' and 6'), 6.97 (2H, d, /= 8.3 Hz, H-3' and 5'). 13C NMR (100 MHz, CDC13): S = 13.88， 15.09, 20.18， 20.34, 21.72， 27.81, 30.66, 31.54, 32.13, 34.61, 35.81， 36.12, 38.38, 38.85，
47.85, 51.30, 54.70, 55.42, 68.35, 113.02, 126.63, 129.86, 144.88， 221.26. MS: = 396 [M + H+].
实施例ll: 3a-羟基-2p-[ (4-甲氧基苯基)胺基]-5a-雄甾-17-酮的合成
室温下，将2,3a-环氧-5a-雄甾-17-酮(lOmmol)和对甲氧基苯胺(40rnmo1)混合， 加入SnCU (25mmo1)的水(10mL)溶液，将反应液加热至100°C下搅拌。6小时后停 止反应，减压浓縮，得到固体混合物。加入水(15 mL)，然后用二氯甲烷(IO mLX3) 萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。减压浓縮有机相，所得混合物通过硅胶快速柱 层析纯化即到目标产物，产率85 。/。？HNMR (400 MHz, CDC13): S = 0.85 (3H, s, H-19), 1.01 (3H, s, H隱18)， 3.49 (1H， brs, H-2), 3.74 (3H, s， H-OCH3), 3.97 (1H, m, H-3), 6.55 (2H, d, / = 8.8 Hz， H-2' and 6'), 6.77 (2H， d, /= 8.8 Hz, H-3' and 5'). 13C NMR (100 MHz， CDC13): S = 13.42, 14.66, 19.73, 21.26, 27.36, 30.21, 31.08, 31.74, 34.16, 35.35, 35.68, 38.06， 38.42, 47.39,
50.86, 54.91,54.97， 55.38, 68.00, 113.83, 114.58， 140.95, 151.68, 220.76. MS: m/z = 412 [M + H+〗.
10实施例12: 3ct-羟基-2(3-[ (4-硝基苯基)胺基]-5a-雄甾-17-酮的合成
室温下，将2，3a-环氧-5a-雄甾-17-酮(10 mmol)和对硝基苯胺(60 mmol)混合， 加入ZnCl2 (40mmo1)的水(10mL)溶液，将反应液加热至80°C下搅袢。6小时后停 止反应，减压浓縮，得到固体混合物。加入水(15 mL)，然后用二氯甲烷(IO mLX3) 萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。减压浓縮有机相，所得混合物通过硅胶快速柱 层析纯化即到目标产物，产率90 %。 'HNMR (400 MHz, CDC13): S = 0.86 (3H, s， H-19)， 1.01 (3H, s, H-18), 3.70 (1H， brs， H-2), 4.00 (1H, m, H-3), 6.52 (2H, 9,2 Hz, H-2' and 6'),
8.07 (2H， d, /= 9.2 Hz， H-3' and 5'). 13C NMR (100 MHz, CDC13): S = 11.39， 12.57， 17,68, 19.21, 25.20, 28.08, 28.99, 29.60, 32.05, 33.31, 33.58, 34.90, 36.06, 45.34, 48.74, 51.40, 52.74, 65.17, 108.75, 124.05, 135.54, 149.64,218.76. MS:w/z = 427 [M + H+〗.
实施例13: 3a-羟基-2p-[ (4-羟基苯基)胺基]-5a-雄甾-17-酮的合成
室温下，将2,3a-环氧-5a-雄甾-17-酮(10 mmol)和对氨基苯酚(50 mmol)混合， 加入ZnCl2 (15mmo1)的水(10mL)溶液，将反应液加热至70°C下搅拌。6小时后停 止反应，减压浓縮，得到固体混合物。加入水(15 mL)，然后用二氯甲烷(IO mLX3) 萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。减压浓縮有机相，所得混合物通过硅胶快速柱 层析纯化即到目标产物，产率85 %。 iHNMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 0.74 (3H， s, H-19), 0.90 (3H, s, H-18), 3.70 (1H, s, H-2), 4.63 (1H, m， H陽3), 6.41-6.54 (4H, m, H-aromatic)， 8.36 (1H， s, 0H-4'). 13C画R (100 MHz， DMSO-d6): S = 13.43, 13.94, 19.72, 21.29， 27.64， 30.50, 31.28， 31.62， 33.94， 35.23， 35.51, 35.96， 38.42， 47.09, 50.52， 54.36， 54.95， 67.19， 113.62, 115.57,140.74， 147.98,219.79. MS: w/z = 398 [M + H+].
实施例14: 3a-羟基-2l3-[ (3-羟基苯基)胺基]-5a-雄甾-17-酮的合成
室温下，将2,3a-环氧-5a-雄甾-17-酮(10 mmol)和间氨基苯酚(40 mmol)混合， 加入ZnCl2 (20mmo1)的水(10mL)溶液，将反应液加热至60°C下搅拌。6小时后停 止反应，减压浓縮，得到固体混合物。加入水(15 mL)，然后用二氯甲烷(IO mLX3) 萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。减压浓縮有机相，所得混合物通过硅胶快速柱 层析纯化即到目标产物，产率88 %。 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6): S = 0.73 (3H, s, H-19), 0.87 (3H， s, H-18), 3.72 (1H, s, H-2), 4.69 (1H, s, H-3), 5.97 and 6.81 (4H, m, H-aromatic),
118.85 (1H, s, 0H-3'). "C画R (100 MHz, DMSO-d6): S = 13.42, 13.92, 19.76, 21.28, 27.66, 30.49, 31.26, 31.63, 33.91， 35.23, 35.49, 38.36, 47.08, 50.52, 53.36， 54.90, 67.40, 99.03， 102.79， 103.85， 129.32， 149.03， 158.08, 219.79. MS: w/z = 398 [M + H+].
实施例15: 3a-羟基-2l3-[ (2-羟基苯基)胺基]-5a-雄甾-17-酮的合成
室温下，将2，3a-环氧-5a-雄甾-17-酮(10 mmol)和邻氨基苯酚(60 mmol)混合， 加入ZnCl2 (lOmmol)的水U0mL)溶液，将反应液加热至65°C下搅拌。6小时后停 止反应，减压浓缩，得到固体混合物。加入水(15 mL)，然后用二氯甲烷(IO mLX3) 萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。减压浓縮有机相，所得混合物通过硅胶快速柱 层析纯化即到目标产物，产率87 %。 'HNMR (400 MHz， CDC13): S = 0.85 (3H, s, H-19), 1.05 (3H, s， H誦18)， 3.55 (1H, s， H-2)， 4.02 (1H, s， H-3)， 6.57-6.84 (4H， m， H-aromatic). 13C NMR (100 MHz, CDC13): S = 13.87, 14.88, 20.16, 21.73, 27.79, 30.65, 31.49, 32.11, 34.58, 35.90， 36.03, 38.56, 38.94, 47.96， 51.27, 54.45, 55.35, 68.41, 111.53， 114.23, 117.26, 121.67, 136.53, 143.82, 222.12. MS:附/z = 398 [M + H+].
实施例16: 30[-羟基-2(3-(甲基苯基胺基)-501-雄甾-17-酮的合成
室温下，将2，3a-环氧-5a-雄甾-17-酮(10 mmol)和N-甲基苯胺(80mmo1)混合， 加入ZnCl2 (40mmo1)的水(10mL)溶液，将反应液加热至100°C下搅拌。12小时后 停止反应，减压浓縮，得到固体混合物。加入水(15mL)，然后用二氯甲烷(10mLX3) 萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。减压浓縮有机相，即到目标产物，产率94%。 iHNMR (400 MHz, CDC13): S = 0.85 (3H, s, H-19), 0.91 (3H, s, H-18), 2.74 (3H, s, CH3-N)， 3.91 (1H, dd, /= 10.2 and 19.0 Hz， H-2), 4.10 (1H， m, H-3), 6.80, 6.91 and 7.24 (5H, m， H-aromatic), 13C NMR (100 MHz, CDC13): S = 12.47, 16.15, 19.23, 20.35, 26.78, 29.01, 29.42， 30.17, 33.70, 33.76, 34.44， 34.56， 34.92, 37.53, 46.51, 49.87， 54.57, 59.84, 63.80, 113.74, 117.03, 127.81, 149.90,219.72. MS: m/z = 396 [M + H+].
实施例17: 301-羟基-2卩-(1H-咪唑-l-基)-501-雄甾-17-酮的合成
室温下，将2,3a-环氧-5a-雄甾-17-酮(lOmmol)和咪唑GOmmol)混合，加入ZnCl2 (lOmmol)的水(10mL)溶液，将反应液加热至85°C下搅拌。8小时后停止反应，减压浓縮，得到固体混合物。加入水(15mL)，然后用二氯甲烷(10mLX3)萃取。合并有 机相，用无水硫酸钠干燥。减压浓縮有机相，所得混合物通过硅胶快速柱层析纯化即到 目标产物，产率96 %。'画MR (400 MHz, CDC13): 5 = 0.70 (3H, s, H-19), 0.84 (3H, s， H-18), 4.17 (1H, m, H-2)， 4.31 (1H， m, H-3), 6.96 (2H, s, H-4' and 5'), 7.44 (1H， s, H-2'). 13C NMR (100 MHz, CDC13): 5 = 13.82， 14.89， 20.46， 21.68, 27.72, 30.41, 31.48, 34.39， 34.70， 35.77, 35.95, 39.05， 41.92， 47.81, 51.24, 55.18, 58.67, 67.22, 117.38， 128.85, 136.05， 221.12. MS: w/z = 357 [M + H+].
权利要求
1. 权利要求1所述3α-羟基-2β-胺基-5α-雄甾-17-酮化合物的合成方法，其特征在于将2，3α-环氧-5α-雄甾-17-酮和结构式为HNR1R2的胺混合，加入到路易斯酸的水溶液中，将反应液加热至60℃～100℃下搅拌，反应4～36小时；减压浓缩，得到固体混合物，加水后，用二氯甲烷萃取，干燥，纯化得到产物3α-羟基-2β-胺基-5α-雄甾17-酮；其中R1，R2分别为氢、烷基或芳香基；3α-羟基-2β-胺基-5α-雄甾-17-酮化合物，其结构式为式中的R1，R2分别为氢、烷基或芳香基。
2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于胺和301-羟基-2卩-胺基-501-雄甾-17-酮化合物中的""N^W为吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、N-甲基哌嗪基、苄胺基、 对甲氧基苄胺基、N-甲基苄胺基、苯胺基、对甲基苯胺基、对甲氧基苯胺基、对 硝基苯胺基、对羟基苯胺基、间羟基苯胺基、邻羟基苯胺基、N-甲基苯胺基或咪 唑基。
3. 根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于路易斯酸为AlCl3、 TiCl4、 SnCl4、 Cu(N03)2、 ZnCl2或Zn(C104)2。
4. 根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于2,3a-环氧-5a-雄甾-17-酮与 路易斯酸的用量摩尔比为1: 0.5 5; 2,3a-环氧-5a-雄甾-17-酮与胺的用量摩尔比为1: 1 10。
5. 根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于路易斯酸的水溶液的浓度为0.5 5.0mol/L。
全文摘要
本发明涉及3α-羟基-2β-胺基-5α-雄甾-17-酮的制备方法，将2，3α-环氧-5α-雄甾-17-酮和胺混合，加入到路易斯酸的水溶液中，将反应液加热至60℃～100℃下搅拌反应4～36小时。减压浓缩，得到固体混合物，加水后，用二氯甲烷萃取，干燥，纯化得到产物3α-羟基-2β-胺基-5α-雄甾17-酮。本发明操作方便、产率高、反应时间短，对脂肪胺、芳胺和唑作为亲核试剂都有普遍的适用性。
文档编号C07J41/00GK101463063SQ200910060520
公开日2009年6月24日 申请日期2009年1月15日 优先权日2009年1月15日
发明者柯贤炳, 昊 胡, 胡先明 申请人:武汉大学
技术领域：
本发明涉及3a-羟基-2p-胺基-5a-雄甾-17-酮化合物的合成方法，属于有机合成的技术 领域。
背景技术：
3a-羟基-2p-胺基-5a-雄甾是一个特别重要的家族，它包括大量的天然和合成的生物活 性物质。胺基甾体药物在临床许多领域都有着广泛的应用。
白血病的发生发展与细胞增殖和分化之间的平衡失调有关，表现为增殖失控而分化 受阻。传统的白血病治疗着眼于杀伤细胞进而抑制增殖，这种疗法通常在杀伤肿瘤细胞 的同时对正常的造血细胞产生抑制。而用药物诱导肿瘤细胞分化是治疗白血病的新途径。 近年来的研究发现，甾体类化合物对正常细胞的生长代谢以及肿瘤细胞的增殖、分化起重 要的调节作用。特别地，最近研究发现， 一系列含2(3-哌嗪结构的胺基甾体类化合物能有 效地抑制白血病细胞系WEHI-3B和HL-60的增殖，并诱导其向单核巨噬细胞分化((a)He, Q.; Na, X.丄e^醒.a i ,脏/z, 2001, 25(6), 455-461. (6) Roy, J.; DeRoy, P.; Poirier, D. ■/owrwa/ o/Com6/wa/i 7'a/ C7je附&^y, 2007， 9(3)， 347-358.)。
含2(3-吗啉结构的胺基甾体被证明拥有麻醉活性，由于具有良好的水溶性，它们中的 一些化合物被认为是有前途的水溶性静脉注射麻醉剂((fl) Sneyd， J. R.; Wright, P. M. C. 5n'to/z JowtwZ 1997， 79(4), 427-432. (&) Anderson, A.; Boyd, A. C. Jowma/ o/
MWd"a/ C/j簡勿，1997, 40(11), 1668-1681)。
甾体骨架具有良好的刚性结构，在不同位点引入胺基结构，为研究甾类系列神经肌 肉阻断剂的构效关系提供了很好的方法。在过去的四十多年中，这些研究在制造高活性 和高选择性药物上获得了巨大的成功，先后有多个胺基甾类肌松药物上市。这些药物都 具有两个类似乙酰胆碱的结构单元 一个分布在A-环，胺基在2(3-位；另一个分布在D-环，胺基在16(3-位((")W. R. Buckett， C. L. Hewett and D. S. Savage, Med C/ze附"1973,16, 1116; (6) Z. Tuba, S. Maho and E. S. Vizi, O/zr Med O em.， 2002, 9, 1507; (c) C. Lee, 户/wr附aco/. 7T era; eW.， 2003， 98, 143;(力L. Gyermek, Med 2005, 25, 610; 0) D. P.Zlotos, Mfm'-i ev. MM. C&w., 2005, 5, 595.)。但是A-环的乙酰胆碱样结构在生理活性上非 常特殊，除与D-环共同构成神经肌肉阻断作用的药效团外，该结构还具有毒蕈碱样(M 样)活性，从而产生M样受体亚型结构相关的抑制效应，主要表现为支气管痉挛、组胺 释放及心血管系统的副作用。而正是支气管痉挛的副作用导致了新药瑞库溴铵在上市不 久后的退市。该事件对该类药物的新药研发具有深刻的启发意义，A-环的乙酰胆碱样结 构所产生的不良反应需要给予足够的关注和考虑。A-环特殊的生理活性促使药物科学家 们还在不断的合成和测试大量具有不同A-环邻-胺基结构的新化合物。
3a-羟基-2P-胺基-5a-雄甾化合物是上述三类活性物质的重要中间体，其合成可以归属 于邻位卩-胺基醇的合成范畴。而环氧化物直接胺解的方法广泛应用于p-胺基醇的合成， 因而它是非常有价值的合成策略。光学纯形式的环氧化物一般通过相应的烯合成，而在 合适的条件下，环氧化物与不同的亲核试剂反应可以获得高度区域选择性和反向立体特 异性的开环产物。
甾体P-胺基醇的合成比简单结构的(3-胺基醇的合成更难实现。尽管有关甾体环氧化 合物胺解的研究连续不断地被报道出来，但都没能克服产率低、反应时间长、对芳香胺 反应性低、毒性试剂、高压、湿度/空气敏感、或使用价格昂贵的催化剂等缺点。
经典的甾体环氧化合物胺解方法是使用大量过量(通常是环氧化物10倍摩尔当量 以上)的胺，少量水作为催化剂，长时间加热，反应时间通常在3天以上，而它们报道 的产率一般都比较低((a) C. L. Hewett and D. S. Savage,C/zem. C， 1968, 9, 1134; (6) W. R. Buckett and C. L. Hewett， / Afed C/zew., 1973, 16, 1116; (c) Q. He and Y. H. Xu， i^arawco/. 1992,27, 101.)。使用经典方法时，由于低活性胺(比如芳香胺)的反应 效果更差，所以Horvath等(A. Horvath, R. Skoda-Foldes, S. Maho， Z. Berente and L. Kollar, 2006, 71, 706-711.)在引入芳胺时作了改进，他们使用离子液体l-丁基-3-甲基咪 唑硼酸盐作为溶剂和催化剂，结果显示该离子液体在一定程度上可以提高反应速率和反 应选择性，但大部分胺的反应产率仍在70%以下，同时反应需要在无水环境、气体保护 的条件下实施。最近Thibeault等(D. Thibeault and D. Poirier, S少"/e", 2003， 8,1192.)在甲 苯中使用稀土金属催化剂三氟甲磺酸钆(Gd(OTf)3)催化2,3a-环氧甾体与脂肪胺的开环 反应取得了较好的效果，但是却要求密闭的反应环境、高温条件(150-180°C)、严格的 无水条件和耐高压装置，这些缺点给该法的应用带来了许多不利因素。
因此，寻找一种产率高、普遍适用、条件温和的合成方法，通过2,3a-环氧化物的胺
4解反应制备3a-羟基-2P-胺基-5ct-雄甾化合物具有紧迫的现实意义。
发明内容
本发明所要解决的问题是提供一种简便、高效、条件温和的合成30[-羟基-2^-胺基-5^ 雄甾-17-酮化合物的方法。
本发明提供的技术方案是3a-羟基-2(3-胺基-5a-雄甾-17-酮化合物的合成方法，其特 征在于将2，3a-环氧-5a-雄甾-17-酮和结构式为HNR^的胺混合，加入到路易斯酸的水 溶液中，将反应液加热至60。C 100。C下搅拌，反应4 36小时；减压浓縮，得到固体 混合物，加水后，用二氯甲烷萃取，干燥，纯化得到产物3a-羟基-2p-胺基-5a-雄甾17-酮；其中R'，I^分别为氢、垸基或芳香基；3a-羟基-2(3-胺基-5a-雄甾-17-酮化合物，其结 构式为
式中的R、W分别为氢、垸基或芳香基。
上述胺和3a-羟基-2p-胺基-5(x-雄甾-17-酮化合物中的一NR^为吡咯垸基、哌啶基、 吗啉基、N-甲基哌嗪基、苄胺基、对甲氧基苄胺基、N-甲基苄胺基、苯胺基、对甲基苯 胺基、对甲氧基苯胺基、对硝基苯胺基、对羟基苯胺基、间羟基苯胺基、邻羟基苯胺基、 N-甲基苯胺基或咪唑基。
上述路易斯酸为A1C13、 TiCl4、 SnCU、 Cu(N03)2、 ZnCl2或Zn(C104)2。
上述2，3a-环氧-5a-雄甾-17-酮与路易斯酸的用量摩尔比为1: 0.5 5; 2，301-环氧-501-雄甾-17-酮与胺的用量摩尔比为1: 1 10。
上述路易斯酸的水溶液的浓度为0.5 5.0 mol/L。
本发明水溶性路易斯酸如A1C13、 TiCl4、 SnCl4、 Cu(N03)2、 ZnCb催化效果较好。其 中，从反应时间、产率及环境保护等方面考虑，ZnCb作为催化剂更为理想。
上述2,3a-环氧化物的胺解反应，需要质子性溶剂的水作为反应媒介。疏水性、氢键 作用和极性可能是水作为反应媒介影响反应性的主要因素。路易斯酸在水中能够产生高 浓度的水合离子，它对于环氧化物和亲核试剂都有较大的亲和力。因此，水溶性路易斯 酸的催化作用在依赖于水的同时保持催化的活性。尽管一个或多个反应物，包括产物看 上去不易溶于水，但在热水中反应时仍然比较顺利地产生单一的产物。这一现象也许可以这样解释，当水溶性不好时，有机分子的自由能会变的大很多，从而增加了反应的反 应性，弥补了反应物低浓度状态对反应的不利因素。
随着环境问题的日益严峻， 一个廉价、易除去和无毒的催化剂将符合"triple bottom
line"绿色化学的哲学要求。因此ZnCl2/H20是一个重要的环境友好型催化体系。
对于具有广泛活性的邻-胺基甾体化合物的合成来说，本发明克服了以前报道方法具 有的产率低、反应时间长、对芳香胺反应性低、毒性试剂、高压、湿度/空气敏感、或需 要使用价格昂贵的催化剂等缺点。本方法操作方便、产率高、反应时间短，条件温和， 对伯胺和仲胺作为亲核试剂都有普遍的适用性，对脂肪胺、芳胺和唑作为亲核试剂都有 普遍的适用性。
具体实施例方式
以下结合具体的实施例对本发明的技术方案和应用作进一步说明: 本发明反应式如下
化合物2按专利申请号200710052447.3 (公开号CN101058598)的专利申请中 公开的方法合成；化合物3按文献类似方法合成(E. J. T. da Silva, F. M. Roleira,泣eroMs, 2002, 67,311.)。
本发明提供了在路易斯酸/水催化体系下通过2,3a-环氧化物(化合物3)的胺解反应 制备3a-羟基-2J3-胺基-5a-雄甾化合物(化合物4)的合成方法。室温下，将2,301-环氧-501-雄甾-17-酮和胺混合，加入到路易斯酸的水溶液中，将反应液加热至60。C 100。C下搅 拌，反应4 36小时。减压浓縮，得到固体混合物。加入水，然后用二氯甲烷萃取。合
6并有机相，用无水硫酸钠干燥。如果是液体胺，则减压浓縮二氯甲烷即得到产物3a-羟基 -20-胺基-501-雄甾17-酮。当胺为固体时，需要通过硅胶快速柱层析(PE-EtOAc-Et3N或 CH2Cl2-MeOH-Et3N)进一步纯化。
实施例l: 2,3a-环氧-5a-雄甾-17-酮(化合物3)的合成
将5a-雄甾-2-烯-17-酮(化合物2，0.68g,2.5mmo1)溶于二氯甲垸(10mL)，然后加 入30%的过氧化氢(0.5 mL， 4.4 mmol)，以及90%的甲酸(0.5 mL, 11.8 mmol)，常温下反应 6小时。加入甲醇(lOOmL)稀释，并用10%的氢氧化钠碱化，再加入10%的盐酸中和。 二氯甲烷萃取，有机相用10%的碳酸氢钠溶液、水分别洗涤，无水硫酸镁干燥，减压浓 缩得到2,3a-环氧-5a-雄甾-17-酮(化合物3， 0.75 g， 96%)。 Mp 126 127 。C; IR (KBr) a: 2976, 1737, 1260, 811 cm4;力-NMR (300 MHz, CDC13) S: 0.72 (3H， s, H-19), 0.83 (3H, s, H-18), 3.14 (2H， m， H-2 and 3)。
实施例2: 301-羟基-2|3- (l-吡咯烷基)-501-雄甾-17-酮的合成
室温下，将2,3a-环氧-5a-雄甾-17-酮(10 mmol)和吡咯烷(60 mmol)混合，加入 Zn(C104)2 (8 mmol)的水(10 mL)溶液，将反应液加热至80°C下搅拌反应24小时， 减压浓縮，得到固体混合物。加入水(15mL)，然后用二氯甲烷(10mLX3)萃取。合并 有机相，用无水硫酸钠干燥。减压浓縮有机相，即得到目标产物，产率92%。 ！HNMR(400 MHz, CDC13): S = 0.85 (3H, s, H-19), 1.08 (3H, s, H-18), 2.35 (1H， m， H-2), 2.53 (4H, m, CH2-N), 4.05 (1H, m, H-3). 13C NMR (100 MHz, CDC13): S = 12.03, 12.88, 19.30, 20.80, 22.46, 26.72, 29.88, 30.64, 31.44， 33.61, 34.01, 34.90， 35.53， 38.34, 46.91， 50.56， 50.76, 54.33, 65.26, 66.88, 220.68. MS: w/z = 360 [M + H+].
实施例3: 301-羟基-23- (l-哌啶基)-501-雄甾-17-酮的合成
室温下，将2，3a-环氧-5a-雄甾-17-酮(10 mmol)和哌啶(70 mmol)混合，加入Zn(C104)2 (20mmol)的水(10mL)溶液，将反应液加热至90°C下搅拌。24小时后停止反应(停 止加热和搅拌)，减压浓縮，得到固体混合物。加入水(15mL)，然后用二氯甲垸(10mL X3)萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。减压浓縮有机相，即得到目标产物，产率 90 %。 'HNMR (400 MHz, CDC13): S = 0.86 (3H， s, H-19), 0.89 (3H， s， H-18), 2.34-2.59 (5H, m, CH2-N and H陽2), 3.79 (1H, m, H-3). 13C NMR (100 MHz, CDC13): S = 13.14, 16.83, 19.89,21.01, 24.16， 26.05, 27.45, 29.73， 30.94, 31.82, 34.17， 34.37, 35.05， 35.12, 37.57， 47.21， 48.73, 50.60， 55.53, 62.61, 64.33, 220.56. MS: w/z = 374 [M + H+],
实施例4: 301-羟基-20- (4-吗啉基)-501-雄甾-17-酮的合成
室温下，将2，3a-环氧-5a-雄甾-17-酮(lOmmol)和吗啉(40mmo1)混合，加入ZnCl2 (20mmo1)的水(10mL)溶液，将反应液加热至100°C下搅拌。24小时后停止反应， 减压浓縮，得到固体混合物。加入水(15mL)，然后用二氯甲烷(10mLX3)萃取。合并 有机相，用无水硫酸钠干燥。减压浓縮有机相，即得到目标产物，产率96%。 1HNMR(400 MHz, CDC13): S = 0.87 (3H, s, H-19), 0.91 (3H, s， H-18), 2.42-2.65 (4H， m, CH2-N), 2.56 (1H， dd， /= 8.6 and 16.3 Hz， H-2), 3.69 (4H， m, CH2-0), 3.90 (1H, m, H陽3). 13C NMR (100 MHz, CDC13): S = 13.79， 16.30, 20.49， 21.67, 27.卯,30.46, 31.58， 32.53， 34.06, 34.89, 35.76， 35.92， 38.57, 47.82, 49.19, 51.30， 55.84, 63.77， 65.03， 67.34, 211.13. MS: m/z = 376 [M + H+].
实施例5: 301-羟基-2|3- (4-甲基-l-哌嗪基)-501-雄甾-17-酮的合成
室温下，将2,3a-环氧-5a-雄甾-17-酮(10 mmol)和N-甲基哌嗪(60mmo1)混合， 加入ZnCl2 (25mmo1)的水UOmL)溶液，将反应液加热至90°C下搅拌。24小时后停 止反应，减压浓縮，得到固体混合物。加入水(15 mL)，然后用二氯甲垸(IO mLX3) 萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。减压浓縮有机相，即得到目标产物，产率91%。 'HNMR (400 MHz, CDC13): 5 = 0.82 (3H, s, H-19), 0.84 (3H， s, H-18), 2.26 (3H， s, CH3-N), 2.40-2.67 (9H， m, CH2-N and H-2), 3.85 (1H, m， H-3). 13C NMR (100 MHz, CDC13): S = 12.10, 15.18, 18.79, 19.99, 26.33, 28.75, 29.91, 30.92, 32.72, 33.28, 34.09, 34.15， 36.76, 44.25, 46.15， 49.60， 53.91, 54.32， 62.00, 62.72, 219.45. MS: ot/z = 389 [M + H+].
实施例6: 3a-羟基-2(3-[(苯甲基)胺基]-5a-雄甾-17-酮的合成
室温下，将2,3a-环氧-5a-雄甾-17-酮(lOmmol)和苄胺(50mmol)混合，加入A1C13 GOmmol)的水UOmL)溶液，将反应液加热至100°C下搅拌。24小时后停止反应， 减压浓縮，得到固体混合物。加入水(15mL)，然后用二氯甲烷(10mLX3)萃取。合并 有机相，用无水硫酸钠干燥。减压浓縮有机相，即得到目标产物，产率93 %。 iHNMR(400 MHz, CDC13): S = 0.84 (3H， s， H-19), 1.03 (3H, s, H-18)， 2.83 (1H, s, H-2), 3.71-3.85 (2H, m, CH2-N)， 3.82 (1H, s， H-3)， 7.23-7.31 (5H, m， H-aromatic). 13C NMR (100 MHz, CDC13): S =13.08, 14.10， 18.56, 20.04, 26.18, 29.06, 29.91, 30.80, 32.96, 34,14, 34.54, 37.32, 37.61， 46.18, 49.73, 50.74, 53.76， 57.60, 67.60, 125.24, 126.27, 126.71， 138.97, 219.77. MS:附/z = 396 [M + H+].
实施例7: 3a-羟基-2(3-[[ (4-甲氧基苯基)甲基]胺基]-5a-雄甾-17-酮的合成
室温下，将2，3a-环氧-5a-雄甾-17-酮(lOmmol)和对甲氧基节胺GOmmol)混合， 加入TiCU (20mmo1)的水(10mL)溶液，将反应液加热至95°C下搅拌。24小时后停 止反应，减压浓缩，得到固体混合物。加入水(15 mL)，然后用二氯甲烷(IO mLX3) 萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。减压浓縮有机相，所得混合物通过硅胶快速柱 层析纯化即到目标产物，产率86 %。 'HNMR (400 MHz， CDC13): S = 0.84 (3H, s, H-19)， 1.02 (3H, s， H-18), 2.81 (1H, m, H-2), 3.65-3.81 (6H， m, CH2-N, H-OCH3 and H陽3), 6.84 and 7.22 (4H, m, H-aromatic). 13C NMR (100 MHz， CDC13): S = 13.84, 14.75, 20.23, 21.71, 27.87, 30.72， 31.57, 32.51， 34.59, 35.81， 36.17, 38.80, 39.24， 47.85, 51.36, 51.69, 55.23, 55.40, 59.10,
69.09, 113.75， 129.16, 132.57, 158.55, 221.55. MS:附/z = 426 [M + H+].
实施例8: 3a-羟基-2卩-[甲基(苯甲基)胺基]-5a-雄甾-17-酮的合成
室温下，将2,3a-环氧-5a-雄甾-17-酮(10 mmol)和N-甲基苄胺GOmmol)混合， 加入ZnCl2 (lOmmol)的水(10mL)溶液，将反应液加热至90°C下搅拌。24小时后停 止反应，减压浓縮，得到固体混合物。加入水(15 mL)，然后用二氯甲烷(IO mLX3) 萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。减压浓縮有机相，所得混合物通过硅胶快速柱 层析纯化即到目标产物，产率92 %。 !HNMR (400 MHz， CDC13): S = 0.87 (3H, s, H-19), 0.90 (3H, s， H-18)， 2.13 (3H, s, CH3-N), 2.82 (1H, m, H-2), 3.49 and 3.65 (2H, m， CH2-N), 3.91 (1H, m, H-3), 7.30 (5H, m， H-aromatic). 13C NMR (100 MHz, CDC13): 5 = 13.86, 17.36,20.64, 21.73, 28.16, 30.42, 31.65, 32.27, 34.76, 35.07, 35.81， 35.84， 38.47, 47.92, 51.28， 56.24, 58.27, 63.69, 64.24， 127.08, 128.38, 128.67， 139.30, 221.31. MS:附/z = 410 [M + H+].
实施例9: 301-羟基-20-(苯胺基)-5(1-雄甾-17-酮的合成
室温下，将2,3a-环氧-5a-雄甾-17-酮(10 mmol)和苯胺(70 mmol)混合，加入Cu(N03)2 (lOmmol)的水(10mL)溶液，将反应液加热至80°C下搅拌。6小时后停止反应，减压浓縮，得到固体混合物。加入水(15mL)，然后用二氯甲垸(10mLX3)萃取。合并有 机相，用无水硫酸钠干燥。减压浓縮有机相，即到目标产物，产率90 %。 iHNMR (400 MHz, CDC13): S = 0.82 (3H, s, H-19), 1.02 (3H, s, H-18), 3.57 (1H， brs, H-2), 4.00 (1H, brs, H陽3)， 6.58, 6.68 and 7.16 (5H， m， H-aromatic), 13C NMR (100 MHz, CDC13): 5 = 13.88, 15.06， 20.17: 21.71, 27.80, 30.66, 31.53, 32.13, 34.60， 35.81, 36.12, 38.29, 38.82, 47.85, 51.30, 54.35, 55.40, 68.26, 112.81， 117.40, 129.38, 147.14， 221.28. MS: w/z = 382 [M + H+].
实施例10: 3a-羟基-2p-[ (4-甲基苯基)胺基]-5a-雄甾-17-酮的合成
室温下，将2，3a-环氧-5a-雄甾-17-酮(10 mmol)和对甲基苯胺(40 mmol)混合， 加入ZnCl2 (20mmo1)的水(10mL)溶液，将反应液加热至85°C下搅拌。6小时后停 止反应，减压浓縮，得到固体混合物。加入水(15 mL)，然后用二氯甲垸(IO mLX3) 萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。减压浓縮有机相，所得混合物通过硅胶快速柱 层析纯化即到目标产物，产率89 %。 'HNMR (400 MHz, CDC13): S = 0.85 (3H, s， H-19), 1.01 (3H, s， H-18), 2.23 (3H, s, CH3-4')， 3.53 (1H, brs, H-2)， 3.98 (1H, brs, H-3)， 6.50 (2H, = 8.3 Hz, H-2' and 6'), 6.97 (2H, d, /= 8.3 Hz, H-3' and 5'). 13C NMR (100 MHz, CDC13): S = 13.88， 15.09, 20.18， 20.34, 21.72， 27.81, 30.66, 31.54, 32.13, 34.61, 35.81， 36.12, 38.38, 38.85，
47.85, 51.30, 54.70, 55.42, 68.35, 113.02, 126.63, 129.86, 144.88， 221.26. MS: = 396 [M + H+].
实施例ll: 3a-羟基-2p-[ (4-甲氧基苯基)胺基]-5a-雄甾-17-酮的合成
室温下，将2,3a-环氧-5a-雄甾-17-酮(lOmmol)和对甲氧基苯胺(40rnmo1)混合， 加入SnCU (25mmo1)的水(10mL)溶液，将反应液加热至100°C下搅拌。6小时后停 止反应，减压浓縮，得到固体混合物。加入水(15 mL)，然后用二氯甲烷(IO mLX3) 萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。减压浓縮有机相，所得混合物通过硅胶快速柱 层析纯化即到目标产物，产率85 。/。？HNMR (400 MHz, CDC13): S = 0.85 (3H, s, H-19), 1.01 (3H, s, H隱18)， 3.49 (1H， brs, H-2), 3.74 (3H, s， H-OCH3), 3.97 (1H, m, H-3), 6.55 (2H, d, / = 8.8 Hz， H-2' and 6'), 6.77 (2H， d, /= 8.8 Hz, H-3' and 5'). 13C NMR (100 MHz， CDC13): S = 13.42, 14.66, 19.73, 21.26, 27.36, 30.21, 31.08, 31.74, 34.16, 35.35, 35.68, 38.06， 38.42, 47.39,
50.86, 54.91,54.97， 55.38, 68.00, 113.83, 114.58， 140.95, 151.68, 220.76. MS: m/z = 412 [M + H+〗.
10实施例12: 3ct-羟基-2(3-[ (4-硝基苯基)胺基]-5a-雄甾-17-酮的合成
室温下，将2，3a-环氧-5a-雄甾-17-酮(10 mmol)和对硝基苯胺(60 mmol)混合， 加入ZnCl2 (40mmo1)的水(10mL)溶液，将反应液加热至80°C下搅袢。6小时后停 止反应，减压浓縮，得到固体混合物。加入水(15 mL)，然后用二氯甲烷(IO mLX3) 萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。减压浓縮有机相，所得混合物通过硅胶快速柱 层析纯化即到目标产物，产率90 %。 'HNMR (400 MHz, CDC13): S = 0.86 (3H, s， H-19)， 1.01 (3H, s, H-18), 3.70 (1H， brs， H-2), 4.00 (1H, m, H-3), 6.52 (2H, 9,2 Hz, H-2' and 6'),
8.07 (2H， d, /= 9.2 Hz， H-3' and 5'). 13C NMR (100 MHz, CDC13): S = 11.39， 12.57， 17,68, 19.21, 25.20, 28.08, 28.99, 29.60, 32.05, 33.31, 33.58, 34.90, 36.06, 45.34, 48.74, 51.40, 52.74, 65.17, 108.75, 124.05, 135.54, 149.64,218.76. MS:w/z = 427 [M + H+〗.
实施例13: 3a-羟基-2p-[ (4-羟基苯基)胺基]-5a-雄甾-17-酮的合成
室温下，将2,3a-环氧-5a-雄甾-17-酮(10 mmol)和对氨基苯酚(50 mmol)混合， 加入ZnCl2 (15mmo1)的水(10mL)溶液，将反应液加热至70°C下搅拌。6小时后停 止反应，减压浓縮，得到固体混合物。加入水(15 mL)，然后用二氯甲烷(IO mLX3) 萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。减压浓縮有机相，所得混合物通过硅胶快速柱 层析纯化即到目标产物，产率85 %。 iHNMR (400 MHz, DMSO-d6): 5 = 0.74 (3H， s, H-19), 0.90 (3H, s, H-18), 3.70 (1H, s, H-2), 4.63 (1H, m， H陽3), 6.41-6.54 (4H, m, H-aromatic)， 8.36 (1H， s, 0H-4'). 13C画R (100 MHz， DMSO-d6): S = 13.43, 13.94, 19.72, 21.29， 27.64， 30.50, 31.28， 31.62， 33.94， 35.23， 35.51, 35.96， 38.42， 47.09, 50.52， 54.36， 54.95， 67.19， 113.62, 115.57,140.74， 147.98,219.79. MS: w/z = 398 [M + H+].
实施例14: 3a-羟基-2l3-[ (3-羟基苯基)胺基]-5a-雄甾-17-酮的合成
室温下，将2,3a-环氧-5a-雄甾-17-酮(10 mmol)和间氨基苯酚(40 mmol)混合， 加入ZnCl2 (20mmo1)的水(10mL)溶液，将反应液加热至60°C下搅拌。6小时后停 止反应，减压浓縮，得到固体混合物。加入水(15 mL)，然后用二氯甲烷(IO mLX3) 萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。减压浓縮有机相，所得混合物通过硅胶快速柱 层析纯化即到目标产物，产率88 %。 'HNMR (400 MHz, DMSO-d6): S = 0.73 (3H, s, H-19), 0.87 (3H， s, H-18), 3.72 (1H, s, H-2), 4.69 (1H, s, H-3), 5.97 and 6.81 (4H, m, H-aromatic),
118.85 (1H, s, 0H-3'). "C画R (100 MHz, DMSO-d6): S = 13.42, 13.92, 19.76, 21.28, 27.66, 30.49, 31.26, 31.63, 33.91， 35.23, 35.49, 38.36, 47.08, 50.52, 53.36， 54.90, 67.40, 99.03， 102.79， 103.85， 129.32， 149.03， 158.08, 219.79. MS: w/z = 398 [M + H+].
实施例15: 3a-羟基-2l3-[ (2-羟基苯基)胺基]-5a-雄甾-17-酮的合成
室温下，将2，3a-环氧-5a-雄甾-17-酮(10 mmol)和邻氨基苯酚(60 mmol)混合， 加入ZnCl2 (lOmmol)的水U0mL)溶液，将反应液加热至65°C下搅拌。6小时后停 止反应，减压浓缩，得到固体混合物。加入水(15 mL)，然后用二氯甲烷(IO mLX3) 萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。减压浓縮有机相，所得混合物通过硅胶快速柱 层析纯化即到目标产物，产率87 %。 'HNMR (400 MHz， CDC13): S = 0.85 (3H, s, H-19), 1.05 (3H, s， H誦18)， 3.55 (1H, s， H-2)， 4.02 (1H, s， H-3)， 6.57-6.84 (4H， m， H-aromatic). 13C NMR (100 MHz, CDC13): S = 13.87, 14.88, 20.16, 21.73, 27.79, 30.65, 31.49, 32.11, 34.58, 35.90， 36.03, 38.56, 38.94, 47.96， 51.27, 54.45, 55.35, 68.41, 111.53， 114.23, 117.26, 121.67, 136.53, 143.82, 222.12. MS:附/z = 398 [M + H+].
实施例16: 30[-羟基-2(3-(甲基苯基胺基)-501-雄甾-17-酮的合成
室温下，将2，3a-环氧-5a-雄甾-17-酮(10 mmol)和N-甲基苯胺(80mmo1)混合， 加入ZnCl2 (40mmo1)的水(10mL)溶液，将反应液加热至100°C下搅拌。12小时后 停止反应，减压浓縮，得到固体混合物。加入水(15mL)，然后用二氯甲烷(10mLX3) 萃取。合并有机相，用无水硫酸钠干燥。减压浓縮有机相，即到目标产物，产率94%。 iHNMR (400 MHz, CDC13): S = 0.85 (3H, s, H-19), 0.91 (3H, s, H-18), 2.74 (3H, s, CH3-N)， 3.91 (1H, dd, /= 10.2 and 19.0 Hz， H-2), 4.10 (1H， m, H-3), 6.80, 6.91 and 7.24 (5H, m， H-aromatic), 13C NMR (100 MHz, CDC13): S = 12.47, 16.15, 19.23, 20.35, 26.78, 29.01, 29.42， 30.17, 33.70, 33.76, 34.44， 34.56， 34.92, 37.53, 46.51, 49.87， 54.57, 59.84, 63.80, 113.74, 117.03, 127.81, 149.90,219.72. MS: m/z = 396 [M + H+].
实施例17: 301-羟基-2卩-(1H-咪唑-l-基)-501-雄甾-17-酮的合成
室温下，将2,3a-环氧-5a-雄甾-17-酮(lOmmol)和咪唑GOmmol)混合，加入ZnCl2 (lOmmol)的水(10mL)溶液，将反应液加热至85°C下搅拌。8小时后停止反应，减压浓縮，得到固体混合物。加入水(15mL)，然后用二氯甲烷(10mLX3)萃取。合并有 机相，用无水硫酸钠干燥。减压浓縮有机相，所得混合物通过硅胶快速柱层析纯化即到 目标产物，产率96 %。'画MR (400 MHz, CDC13): 5 = 0.70 (3H, s, H-19), 0.84 (3H, s， H-18), 4.17 (1H, m, H-2)， 4.31 (1H， m, H-3), 6.96 (2H, s, H-4' and 5'), 7.44 (1H， s, H-2'). 13C NMR (100 MHz, CDC13): 5 = 13.82， 14.89， 20.46， 21.68, 27.72, 30.41, 31.48, 34.39， 34.70， 35.77, 35.95, 39.05， 41.92， 47.81, 51.24, 55.18, 58.67, 67.22, 117.38， 128.85, 136.05， 221.12. MS: w/z = 357 [M + H+].
权利要求
1. 权利要求1所述3α-羟基-2β-胺基-5α-雄甾-17-酮化合物的合成方法，其特征在于将2，3α-环氧-5α-雄甾-17-酮和结构式为HNR1R2的胺混合，加入到路易斯酸的水溶液中，将反应液加热至60℃～100℃下搅拌，反应4～36小时；减压浓缩，得到固体混合物，加水后，用二氯甲烷萃取，干燥，纯化得到产物3α-羟基-2β-胺基-5α-雄甾17-酮；其中R1，R2分别为氢、烷基或芳香基；3α-羟基-2β-胺基-5α-雄甾-17-酮化合物，其结构式为式中的R1，R2分别为氢、烷基或芳香基。
2. 根据权利要求1所述的合成方法，其特征在于胺和301-羟基-2卩-胺基-501-雄甾-17-酮化合物中的""N^W为吡咯烷基、哌啶基、吗啉基、N-甲基哌嗪基、苄胺基、 对甲氧基苄胺基、N-甲基苄胺基、苯胺基、对甲基苯胺基、对甲氧基苯胺基、对 硝基苯胺基、对羟基苯胺基、间羟基苯胺基、邻羟基苯胺基、N-甲基苯胺基或咪 唑基。
3. 根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于路易斯酸为AlCl3、 TiCl4、 SnCl4、 Cu(N03)2、 ZnCl2或Zn(C104)2。
4. 根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于2,3a-环氧-5a-雄甾-17-酮与 路易斯酸的用量摩尔比为1: 0.5 5; 2,3a-环氧-5a-雄甾-17-酮与胺的用量摩尔比为1: 1 10。
5. 根据权利要求1或2所述的合成方法，其特征在于路易斯酸的水溶液的浓度为0.5 5.0mol/L。
全文摘要
本发明涉及3α-羟基-2β-胺基-5α-雄甾-17-酮的制备方法，将2，3α-环氧-5α-雄甾-17-酮和胺混合，加入到路易斯酸的水溶液中，将反应液加热至60℃～100℃下搅拌反应4～36小时。减压浓缩，得到固体混合物，加水后，用二氯甲烷萃取，干燥，纯化得到产物3α-羟基-2β-胺基-5α-雄甾17-酮。本发明操作方便、产率高、反应时间短，对脂肪胺、芳胺和唑作为亲核试剂都有普遍的适用性。
文档编号C07J41/00GK101463063SQ200910060520
公开日2009年6月24日 申请日期2009年1月15日 优先权日2009年1月15日
发明者柯贤炳, 昊 胡, 胡先明 申请人:武汉大学
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