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您当前的位置： 一种科罗索酸的制备方法
2021-02-01 19:02:17|
306|
起点商标网 专利名称：一种科罗索酸的制备方法
技术领域：
本发明属于医药领域，具体地说涉及一种用于降血糖和减肥的药物科罗索酸的合 成方法。
背景技术：
科罗索酸(corosolic acid，CA)，又名2 α -羟基熊果酸，是存在于大叶紫薇、枇杷 等植物中的一种三萜化合物。其结构式如下
ΗΟΓ^χ^^从天然植物提取科罗索酸的研究起始于对菲律宾群岛产大花紫薇，俗称巴拿巴， 在当地，人们传统上用巴拿巴的叶泡茶以对抗糖尿病和肥胖症。日本企业将其开发成保健 上市将近十年，由于其效果逐渐被认同，对其有效成分进行追踪研究，最终发现其作用机理 为巴拿巴中的科罗索酸，目前相关产品质量控制均以该物质为控制指标。近年来研究发现 其具有降血糖、减肥、抗肿瘤、抗炎、抗病毒和抗心血管疾病作用，尤其是其较好的降血糖活 性，具有类似胰岛素的生理作用，被称为“植物胰岛素”，受到人们广泛关注。科罗索酸在植物中的含量普遍很低，即便是科罗索酸含量较高的巴拿巴叶，在其 热水提取的浓缩提取物中，科罗索酸的含量仅为0.01%左右；在巴拿巴叶的醇浓缩提取物 中，科罗索酸的含量也仅为左右。以巴拿巴为原料制备科罗索酸相关产品成本昂贵，且 资源有限。原植物中科罗索酸含量偏低也使得从中开发高纯科罗索酸单体的工艺难度较 大，由于我国目前尚未有巴拿巴的种植，目前市场上还没有高纯科罗索酸单体供应。科罗索酸和熊果酸的结构差异仅在于科罗索酸比熊果酸多一个2 α -羟基官能 团，而熊果酸以游离形式或与糖结合成苷广泛存在于7个科46个属62种植物中，为科罗索 酸的半合成提供了原料基础。CN1634971A报道了科罗索酸的半合成制备方法，该方法通过 酯化、氧化、烯醇化酯化、硼氢化氧化、催化氢解或卤解等步骤得到科罗索酸，采用该方法生 产步骤复杂，投资成本大，收得率低下，因而有必要在此基础上加以改进。
发明内容
本发明的目的在于保留前述工艺半合成科罗索酸优点的同时，提供成本更低，工 艺简单、步骤更短的一种科罗索酸的制备方法。根据本发明得到的科罗索酸的纯度可达到98%以上，为科罗索酸在医药、食品、保 健品等方面的大规模应用创造了条件。依据有机化学原理，本发明半合成的技术关键是在熊果酸上引入羟基，本发明申请人发现熊果酸经羟基氧化后，与四醋酸铅反应可引入乙酰氧基，乙酰氧基还原为羟基可 得科罗索酸粗品，粗品经精制可得纯度为98%以上的科罗索酸。本发明的合成路线如下
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下面对本发明作进一步描述一种科罗索酸的制备方法，它包括以下步骤1、氧化工序熊果酸经氧化剂氧化为3_羰基熊果酸；2、乙酰氧化工序3_羰基熊果酸和四醋酸铅反应在2位引入乙酰氧基；3、还原工序乙酰氧基还原为羟基。经以上三个步骤即可制得科罗索酸粗品。如上所述的科罗索酸的制备方法，所述步骤2中的3-羰基熊果酸经乙酰氧化工序 制得2-乙酰氧基-3-羰基熊果酸，所用的乙酰氧化试剂为四醋酸铅，所用溶剂为乙酸、苯、 二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙腈、硝基苯和这些溶剂的混合物，优选乙酸为溶剂。所使 用氧化剂的量为2 5个摩尔当量。如上所述的科罗索酸的制备方法，所述步骤2中的乙酰氧化反应条件为在O 100°C条件下反应6 30小时；优选温度为50 80°C，优选反应时间为16 24小时。如上所述的科罗索酸的制备方法，所述步骤1中所用氧化剂为氯铬酸吡啶 (Pyr i d i η i um Ch 1 or ο chr omat e，PCC)、三氧化铬吡啶、三氧化铬吡啶盐酸盐、三氧化铬、 Jones试剂、Swern氧化剂、二氧化锰和所述氧化剂的混合物。所采用的溶剂为苯、二氯甲 烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、硝基苯、乙腈、正己烷、环己烷和这些溶剂的混合 物，优选二氯甲烷为溶剂。氧化反应温度为-10 80°C，优选温度为-5 5°C。如上所述的科罗索酸的制备方法，所述步骤3所用还原剂为硼氢化钠(钾)、硼 焼。如上所述的科罗索酸的制备方法，其特征在于它还包括步骤4 精制工序。所述精制工序包括柱层析和重结晶。柱层析所用固定相为100 300目硅胶、非 极性树脂HP20、XAD4类树脂。流动相为乙酸乙酯的石油醚溶液，温度为10 60°C。所述流动相乙酸乙酯的石油醚溶液的乙酸乙酯的含量为25 50%。重结晶所用 溶剂为乙酸乙酯、正己烷和它们的混合物。 本发明反应收率可达到34 %以上，并缩短了工艺路线，减少了中间体处理过程，使成本大幅降低，为高纯科罗索酸的生产创造了条件。
具体实施例方式以下结合实施例对本发明作进一步说明，但不限于本实施例。提供一种科罗索酸的制备方法所述方法中的步骤1 :3_羰基熊果酸的制备向反应瓶中加入熊果酸20克，IOOOml 二氯甲烷，分批加入新鲜制备的PCC 10克。
TLC跟踪至原料消失，反应液经硅藻土过滤，滤液减压蒸干，用乙醇重结晶得3-羰基熊果酸白色晶体17. 2克，收率为88%。所述方法中的步骤2 2-乙酰氧基-3-羰基熊果酸的制备取步骤1所得3-羰基熊果酸15克溶于IOOml苯中，加入四醋酸铅29克，60°C避 光反应24小时。反应完毕后减压浓缩，加入饱和食盐水，用3X 150ml乙酸乙酯提取，有机 层用50ml水洗、干燥、过滤、浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯=5/1)分离得白色固体产品 2-乙酰氧基-3-羰基熊果酸11. 6克，收率为69%。所述方法中的步骤3和步骤4 将前述2-乙酰氧基-3-羰基熊果酸的乙酰氧基还原为羟基而制得科罗索酸粗品， 再精制成高纯科罗索酸。取2-乙酰氧基-3-羰基熊果酸的制备1克溶于IOml乙醇中，于0°C下加入硼氢化 钠0. 065克反应4小时。加入稀酸至无气泡放出，加入饱和食盐水用乙酸乙酯提取，有机层 水洗至中性后，干燥、过滤，浓缩，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯=2/1)得科罗索酸，再经 过乙酸乙酯重结晶得呈白色固体形状的科罗索酸纯品0. 5克，收率55. 7%。综合上述步骤 所得科罗索酸的收率为34%。参照所述实施例进行工业适量配置，即工业放大，参照实施例所述步骤即可制得 大量的高纯科罗索酸。上文虽然已示出了本发明的详尽实施例，显而易见，本领域的技术人员在不违背 本发明的前提下，可进行部分修改和变更；上文的描述提及的内容仅作为说明性的例证，并 非作为对本发明的限制；具有本文所述技术特征的科罗索酸的制备方法，均落入本专利保 护范围。
权利要求
一种科罗索酸的制备方法，其特征在于它包括以下步骤1、氧化工序熊果酸经氧化剂氧化为3-羰基熊果酸；2、乙酰氧化工序3-羰基熊果酸和四醋酸铅反应在2位引入乙酰氧基；3、还原工序乙酰氧基还原为羟基。
2.如权利要求1所述的科罗索酸的制备方法，其特征在于所述步骤2中的3-羰基熊 果酸经乙酰氧化工序制得2-乙酰氧基-3-羰基熊果酸，所用的乙酰氧化试剂为四醋酸铅， 所用溶剂为乙酸、苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙腈、硝基苯和这些溶剂的混合物，优 选乙酸为溶剂。所使用氧化剂的量为2 5个摩尔当量。
3.如权利要求2所述的科罗索酸的制备方法，其特征在于所述步骤2中的乙酰氧化 反应条件为在O 100°C条件下反应6 30小时；优选温度为50 80°C，优选反应时间 为16 24小时。
4.如权利要求1所述的科罗索酸的制备方法，其特征在于所述步骤1中所用氧化剂 为氯铬酸吡啶、三氧化铬吡啶、三氧化铬吡啶盐酸盐、三氧化铬、Jones试剂、Swern氧化 齐U、二氧化锰和所述氧化剂的混合物。所采用的溶剂为苯、二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、三氯甲 烷、四氯化碳、硝基苯、乙腈、正己烷、环己烷和这些溶剂的混合物，优选二氯甲烷为溶剂。氧 化反应温度为-10 80°C，优选温度为-5 5°C。
5.如权利要求1所述的科罗索酸的制备方法，其特征在于所述步骤3所用还原剂为 硼氢化钠(钾)、硼烷。
6.如权利要求1所述的科罗索酸的制备方法，其特征在于它还包括步骤4精制工序。
7.如权利要求6所述的科罗索酸的制备方法，其特征在于所述精制工序包括柱层析 和重结晶。柱层析所用固定相为100 300目硅胶、非极性树脂HP20、XAD4类树脂。流动 相为乙酸乙酯的石油醚溶液，温度为10 60°C。
8.如权利要求7所述的科罗索酸的制备方法，其特征在于所述乙酸乙酯的石油醚溶 液的乙酸乙酯的含量为25 50%。重结晶所用溶剂为乙酸乙酯、正己烷和它们的混合物。
全文摘要
本发明提供一种具有降血糖和减肥功能药物科罗索酸的制备方法，它包括步骤1以熊果酸为原料，经氧化剂氧化为3-羰基熊果酸；步骤2步骤1所得3-羰基熊果酸和四醋酸铅反应可引入乙酰氧基；步骤3将步骤2所得2-乙酰氧基-3-羰基熊果酸乙酰氧基还原得到科罗索酸，再将所得科罗索酸精制提纯；本发明反应收率可达到34％以上，缩短了工艺路线，减少了中间体处理过程，使成本大幅降低，为科罗索酸的生产创造了有利条件。
文档编号C07J63/00GK101805389SQ20091006076
公开日2010年8月18日 申请日期2009年2月13日 优先权日2009年2月13日
发明者王正友, 王诗宏 申请人:湖北益泰药业有限公司
技术领域：
本发明属于医药领域，具体地说涉及一种用于降血糖和减肥的药物科罗索酸的合 成方法。
背景技术：
科罗索酸(corosolic acid，CA)，又名2 α -羟基熊果酸，是存在于大叶紫薇、枇杷 等植物中的一种三萜化合物。其结构式如下
ΗΟΓ^χ^^从天然植物提取科罗索酸的研究起始于对菲律宾群岛产大花紫薇，俗称巴拿巴， 在当地，人们传统上用巴拿巴的叶泡茶以对抗糖尿病和肥胖症。日本企业将其开发成保健 上市将近十年，由于其效果逐渐被认同，对其有效成分进行追踪研究，最终发现其作用机理 为巴拿巴中的科罗索酸，目前相关产品质量控制均以该物质为控制指标。近年来研究发现 其具有降血糖、减肥、抗肿瘤、抗炎、抗病毒和抗心血管疾病作用，尤其是其较好的降血糖活 性，具有类似胰岛素的生理作用，被称为“植物胰岛素”，受到人们广泛关注。科罗索酸在植物中的含量普遍很低，即便是科罗索酸含量较高的巴拿巴叶，在其 热水提取的浓缩提取物中，科罗索酸的含量仅为0.01%左右；在巴拿巴叶的醇浓缩提取物 中，科罗索酸的含量也仅为左右。以巴拿巴为原料制备科罗索酸相关产品成本昂贵，且 资源有限。原植物中科罗索酸含量偏低也使得从中开发高纯科罗索酸单体的工艺难度较 大，由于我国目前尚未有巴拿巴的种植，目前市场上还没有高纯科罗索酸单体供应。科罗索酸和熊果酸的结构差异仅在于科罗索酸比熊果酸多一个2 α -羟基官能 团，而熊果酸以游离形式或与糖结合成苷广泛存在于7个科46个属62种植物中，为科罗索 酸的半合成提供了原料基础。CN1634971A报道了科罗索酸的半合成制备方法，该方法通过 酯化、氧化、烯醇化酯化、硼氢化氧化、催化氢解或卤解等步骤得到科罗索酸，采用该方法生 产步骤复杂，投资成本大，收得率低下，因而有必要在此基础上加以改进。
发明内容
本发明的目的在于保留前述工艺半合成科罗索酸优点的同时，提供成本更低，工 艺简单、步骤更短的一种科罗索酸的制备方法。根据本发明得到的科罗索酸的纯度可达到98%以上，为科罗索酸在医药、食品、保 健品等方面的大规模应用创造了条件。依据有机化学原理，本发明半合成的技术关键是在熊果酸上引入羟基，本发明申请人发现熊果酸经羟基氧化后，与四醋酸铅反应可引入乙酰氧基，乙酰氧基还原为羟基可 得科罗索酸粗品，粗品经精制可得纯度为98%以上的科罗索酸。本发明的合成路线如下
<image>image see original document page 4</image>
下面对本发明作进一步描述一种科罗索酸的制备方法，它包括以下步骤1、氧化工序熊果酸经氧化剂氧化为3_羰基熊果酸；2、乙酰氧化工序3_羰基熊果酸和四醋酸铅反应在2位引入乙酰氧基；3、还原工序乙酰氧基还原为羟基。经以上三个步骤即可制得科罗索酸粗品。如上所述的科罗索酸的制备方法，所述步骤2中的3-羰基熊果酸经乙酰氧化工序 制得2-乙酰氧基-3-羰基熊果酸，所用的乙酰氧化试剂为四醋酸铅，所用溶剂为乙酸、苯、 二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙腈、硝基苯和这些溶剂的混合物，优选乙酸为溶剂。所使 用氧化剂的量为2 5个摩尔当量。如上所述的科罗索酸的制备方法，所述步骤2中的乙酰氧化反应条件为在O 100°C条件下反应6 30小时；优选温度为50 80°C，优选反应时间为16 24小时。如上所述的科罗索酸的制备方法，所述步骤1中所用氧化剂为氯铬酸吡啶 (Pyr i d i η i um Ch 1 or ο chr omat e，PCC)、三氧化铬吡啶、三氧化铬吡啶盐酸盐、三氧化铬、 Jones试剂、Swern氧化剂、二氧化锰和所述氧化剂的混合物。所采用的溶剂为苯、二氯甲 烷、1，2-二氯乙烷、三氯甲烷、四氯化碳、硝基苯、乙腈、正己烷、环己烷和这些溶剂的混合 物，优选二氯甲烷为溶剂。氧化反应温度为-10 80°C，优选温度为-5 5°C。如上所述的科罗索酸的制备方法，所述步骤3所用还原剂为硼氢化钠(钾)、硼 焼。如上所述的科罗索酸的制备方法，其特征在于它还包括步骤4 精制工序。所述精制工序包括柱层析和重结晶。柱层析所用固定相为100 300目硅胶、非 极性树脂HP20、XAD4类树脂。流动相为乙酸乙酯的石油醚溶液，温度为10 60°C。所述流动相乙酸乙酯的石油醚溶液的乙酸乙酯的含量为25 50%。重结晶所用 溶剂为乙酸乙酯、正己烷和它们的混合物。 本发明反应收率可达到34 %以上，并缩短了工艺路线，减少了中间体处理过程，使成本大幅降低，为高纯科罗索酸的生产创造了条件。
具体实施例方式以下结合实施例对本发明作进一步说明，但不限于本实施例。提供一种科罗索酸的制备方法所述方法中的步骤1 :3_羰基熊果酸的制备向反应瓶中加入熊果酸20克，IOOOml 二氯甲烷，分批加入新鲜制备的PCC 10克。
TLC跟踪至原料消失，反应液经硅藻土过滤，滤液减压蒸干，用乙醇重结晶得3-羰基熊果酸白色晶体17. 2克，收率为88%。所述方法中的步骤2 2-乙酰氧基-3-羰基熊果酸的制备取步骤1所得3-羰基熊果酸15克溶于IOOml苯中，加入四醋酸铅29克，60°C避 光反应24小时。反应完毕后减压浓缩，加入饱和食盐水，用3X 150ml乙酸乙酯提取，有机 层用50ml水洗、干燥、过滤、浓缩，柱层析(石油醚/乙酸乙酯=5/1)分离得白色固体产品 2-乙酰氧基-3-羰基熊果酸11. 6克，收率为69%。所述方法中的步骤3和步骤4 将前述2-乙酰氧基-3-羰基熊果酸的乙酰氧基还原为羟基而制得科罗索酸粗品， 再精制成高纯科罗索酸。取2-乙酰氧基-3-羰基熊果酸的制备1克溶于IOml乙醇中，于0°C下加入硼氢化 钠0. 065克反应4小时。加入稀酸至无气泡放出，加入饱和食盐水用乙酸乙酯提取，有机层 水洗至中性后，干燥、过滤，浓缩，快速柱层析(石油醚/乙酸乙酯=2/1)得科罗索酸，再经 过乙酸乙酯重结晶得呈白色固体形状的科罗索酸纯品0. 5克，收率55. 7%。综合上述步骤 所得科罗索酸的收率为34%。参照所述实施例进行工业适量配置，即工业放大，参照实施例所述步骤即可制得 大量的高纯科罗索酸。上文虽然已示出了本发明的详尽实施例，显而易见，本领域的技术人员在不违背 本发明的前提下，可进行部分修改和变更；上文的描述提及的内容仅作为说明性的例证，并 非作为对本发明的限制；具有本文所述技术特征的科罗索酸的制备方法，均落入本专利保 护范围。
权利要求
一种科罗索酸的制备方法，其特征在于它包括以下步骤1、氧化工序熊果酸经氧化剂氧化为3-羰基熊果酸；2、乙酰氧化工序3-羰基熊果酸和四醋酸铅反应在2位引入乙酰氧基；3、还原工序乙酰氧基还原为羟基。
2.如权利要求1所述的科罗索酸的制备方法，其特征在于所述步骤2中的3-羰基熊 果酸经乙酰氧化工序制得2-乙酰氧基-3-羰基熊果酸，所用的乙酰氧化试剂为四醋酸铅， 所用溶剂为乙酸、苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、乙腈、硝基苯和这些溶剂的混合物，优 选乙酸为溶剂。所使用氧化剂的量为2 5个摩尔当量。
3.如权利要求2所述的科罗索酸的制备方法，其特征在于所述步骤2中的乙酰氧化 反应条件为在O 100°C条件下反应6 30小时；优选温度为50 80°C，优选反应时间 为16 24小时。
4.如权利要求1所述的科罗索酸的制备方法，其特征在于所述步骤1中所用氧化剂 为氯铬酸吡啶、三氧化铬吡啶、三氧化铬吡啶盐酸盐、三氧化铬、Jones试剂、Swern氧化 齐U、二氧化锰和所述氧化剂的混合物。所采用的溶剂为苯、二氯甲烷、1，2_ 二氯乙烷、三氯甲 烷、四氯化碳、硝基苯、乙腈、正己烷、环己烷和这些溶剂的混合物，优选二氯甲烷为溶剂。氧 化反应温度为-10 80°C，优选温度为-5 5°C。
5.如权利要求1所述的科罗索酸的制备方法，其特征在于所述步骤3所用还原剂为 硼氢化钠(钾)、硼烷。
6.如权利要求1所述的科罗索酸的制备方法，其特征在于它还包括步骤4精制工序。
7.如权利要求6所述的科罗索酸的制备方法，其特征在于所述精制工序包括柱层析 和重结晶。柱层析所用固定相为100 300目硅胶、非极性树脂HP20、XAD4类树脂。流动 相为乙酸乙酯的石油醚溶液，温度为10 60°C。
8.如权利要求7所述的科罗索酸的制备方法，其特征在于所述乙酸乙酯的石油醚溶 液的乙酸乙酯的含量为25 50%。重结晶所用溶剂为乙酸乙酯、正己烷和它们的混合物。
全文摘要
本发明提供一种具有降血糖和减肥功能药物科罗索酸的制备方法，它包括步骤1以熊果酸为原料，经氧化剂氧化为3-羰基熊果酸；步骤2步骤1所得3-羰基熊果酸和四醋酸铅反应可引入乙酰氧基；步骤3将步骤2所得2-乙酰氧基-3-羰基熊果酸乙酰氧基还原得到科罗索酸，再将所得科罗索酸精制提纯；本发明反应收率可达到34％以上，缩短了工艺路线，减少了中间体处理过程，使成本大幅降低，为科罗索酸的生产创造了有利条件。
文档编号C07J63/00GK101805389SQ20091006076
公开日2010年8月18日 申请日期2009年2月13日 优先权日2009年2月13日
发明者王正友, 王诗宏 申请人:湖北益泰药业有限公司
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