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您当前的位置： 一种多取代4h-吡喃类化合物的合成方法
2021-02-01 19:02:39|
343|
起点商标网 专利名称：一种多取代4h-吡喃类化合物的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种多取代4/f-吡喃类化合物的合成方法，尤其是一种 乙酰基乙酰胺类化合物与Vilsmeier盐作用合成多取代4//-吡喃类化合 物的合成方法。
背景技术：
多取代4//-吡喃类化合物是一类重要的六元含氧杂环化合物，广泛 存在于天然产物中，具有重要的生物、药物活性；同时作为一类多功能 有机合成中间体，多取代4//-吡喃类化合物在有机合成，尤其是杂环化 合物的合成中获得了广泛的应用。从目前已有文献来看，该类化合物的 已有合成方法主要有两类 一类是采用已有4//-吡喃类化合物经传统有 机化学反应进行官能化以获得新型4//-吡喃类化合物；另一类是由链状 化合物经成环反应合成，如由1,5-二羰基化合物的縮合成环反应 [rwra/7e^w2 1999, 55, 15011]等等。然而已有方法多局限于某些特定的 前体原料，或反应条件苛刻、步骤复杂、产率低，限制了它们的进一步 应用。因此,4/f-吡喃类化合物的重要性使得4//-吡喃类化合物的新型合 成方法的开发以及新型4//-吡喃类化合物的获得一直是有机化学及药物 化学工作者所面临的严重挑战和研究热点。
发明内容
本发明的目的是针对已有多取代4/7-吡喃类化合物合成方法中适用范围窄、反应条件苛刻、步骤复杂、产率低等问题，提供一种多取代 4//-吡喃类化合物的合成方法。
一种多取代4//-吡喃类化合物的合成方法的步骤和条件如下所述 的多取代4//-吡喃类化合物的结构式II为
式中，Ar为C6H5-、 4-CH3C6H4-、 4-(CH3CH2)C6H4-、 4-[CH3(CH2)2]C6H4-、 4-[(CH3)2CH〗C6H4-、 4-CH3OC6H4-、 4-(CH3CH20)C6H4-、 4-[CH3(CH2)20]C6H4-、 4-[(CH3)2CHO]C6H4-、 4-ClC6H4-、 4國BrQH4國、 4-FC6H4-、 4-N02C6H4-、 4-CNC6H4-、 3-CH3C6H4-、 3-(CH3CH2)C6H4-、 3-[CH3(CH2)2]C6H4- 、 3-[(CH3)2CH]C6H4- 、 3-CH3OC6H4-、 3-(CH3CH20)C6H4- 、 3-[CH3(CH2)20]C6H4- 、 3-[(CH3)2CHO]C6H4-、 3-ClC6H4-、 3-BrC6H4-、 3-FQH4-、 3-N02C6H4-、 3-CNC6H4-、 2-CH3C6H4-、 2-(CH3CH2)C6H4- 、2-[CH3(CH2)2〗C6H4- 、2-[(CH3)2CH]C6H4-、 2-CH3OC6H4- 、 2-(CH3CH20)C6H4- 、 2-[CH3(CH2)20]C6H4-、 2-[(CH3)2CHO]C6H4-、 2-ClC6H4-、 2-BrC6H4-、 2-FC6H4-、 2-N02C6H4-、 2-CNC6H4-、 2,4-(CH3)2C6H3-、 2,4-(CH30)2C6Hr、 2-(CH30)-5-ClC6H3-、 2,5-(CH30)2C6Hr、 3,4,5-(CH3)3C6H2-或3,4，5-(CH30)3C6H2-;
多取代4//-吡喃类化合物，由乙酰基乙酰胺类化合物I与Vilsmeier 盐作用下"一锅法"合成，反应方程式如下
5O O 1)Vilsmeier盐/溶剂/胺rt 、NHAr 2),rt I i II
其中，所述的Vilsmeier盐为TMC、 TMH或DMC，结构式如下:
Cl
ClClCl
—II —CI ——1 + 1 —PF6\亍#
TMCTMHDMC
所用溶剂为7V，,二甲基甲酰胺(DMF)、 7V，W-二甲基乙酰胺(DMAC) 或7V-甲基吡咯烷酮(NMP);所用胺为三乙胺(Et3N)或吡啶(pyridine); 所用碱为NaOH或KOH;所用醇为乙醇(C2HsOH)、甲醇(CH30H)或 叔丁醇OBuOH);
向装有搅拌器的反应器中按10 50丄0丄0 1.2:1.2 2.5摩尔比例依次 加入溶剂、乙酰基乙酰胺类化合物1、Vilsmeier盐和胺，室温下搅拌15~60 分钟，之后在搅拌下加入碱和醇，所加的碱和醇分别为反应原料I的1 5 和10 50摩尔倍数，加料毕，继续在室温下搅拌4.0 6.0小时，停止反应， 向反应器中加入稀盐酸中和至中性，采用乙酸乙酯或二氯甲烷进行萃取， 萃取液经水洗后采用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，然后经过滤除去干 燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分离，得到多取代吡喃类化合 物。
产率视不同反应在75 90%之间，详见具体实施方式
中的实施例。
有益效果提供了一种由乙酰基乙酰胺类化合物I与Vilsmeier盐作
用下"一锅法"合成多取代4//-吡喃类化合物II的方法。该方法适用范围广，所采用原料易得，合成步骤少"一锅法"，操作简单，反应条件温 和反应温度在室温、常压；产率高可达90%。
具体实施方式
实施例1
在装有搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥W， 7V-二甲基甲酰胺 (IO毫升)、乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMC(6.0毫摩尔)和三乙胺(7.5 毫摩尔)，室温下搅拌15分钟后，向体系中加入NaOH(15毫摩尔)和无 水乙醇(10毫升)，室温下搅拌4.0小时后，停止反应，向反应瓶中加入 稀盐酸中和至中性，采用二氯甲烷进行萃取，萃取液经水洗后采用无水 硫酸镁干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分 离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体，产率90%。反应方程式表示 如下
实施例2
在装有搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥丛甲基吡咯烷酮(10 毫升)、4-甲基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMH (6.0毫摩尔)和三乙胺 (7.5毫摩尔)，室温下搅拌20分钟后，向体系中加入NaOH (15毫摩尔) 和无水乙醇(10毫升)，室温下搅拌5.0小时后，停止反应，向反应瓶中加入稀盐酸中和至中性，采用乙酸乙酯进行萃取，萃取液经水洗后采 用无水硫酸钠干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱
层析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体，产率80%。反应方程
式表示如下
Me
实施例3
在装有搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥7V, 7V-二甲基乙酰胺 (IO毫升)、4-甲氧基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、DMC(6.0毫摩尔)禾口三 乙胺(7.5毫摩尔)，室温下搅拌20分钟后，向体系中加入NaOH (15毫 摩尔)禾卩无水乙醇(10毫升)，室温下搅拌4.5小时后，停止反应，向反应 瓶中加入稀盐酸中和至中性，采用二氯甲垸进行萃取，萃取液经水洗后 采用无水硫酸镁干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶 柱层析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体，产率77%。反应方 程式表示如下实施例4
在装有搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥7V， 7V-二甲基甲酰胺 (IO毫升)、2-甲基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMC (6.0毫摩尔)和吡啶 (7.5毫摩尔)，室温下搅拌25分钟后，向体系中加入NaOH (15毫摩尔) 和无水乙醇(10毫升)，室温下搅拌5.0小时后，停止反应，向反应瓶 中加入稀盐酸中和至中性，采用二氯甲烷进行萃取，萃取液经水洗后采 用无水硫酸钠干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱 层析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体，产率83%。反应方程
式表示如下
实施例5
在装有搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入千燥W-甲基吡咯烷酮(10 毫升)、2-甲氧基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMH (6.0毫摩尔)和吡啶 (6.0毫摩尔)，室温下搅拌15分钟后，向体系中加入NaOH (15毫摩尔)和无水乙醇(5毫升)，室温下搅拌4.0小时后，停止反应，向反应瓶中 加入稀盐酸中和至中性，采用二氯甲垸进行萃取，萃取液经水洗后采用 无水硫酸钠干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱层 析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体，产率76%。反应方程式 表示如下
实施例6
在装有搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥W, W-二甲基乙酰胺 (IO毫升)、2， 4-甲基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、DMC (5.0毫摩尔)和 吡啶(7.5毫摩尔)，室温下搅拌20分钟后，向体系中加入NaOH (15毫 摩尔)和无水乙醇(IO毫升)，室温下搅拌4.0小时后，停止反应，向反 应瓶中加入稀盐酸中和至中性，采用二氯甲烷进行萃取，萃取液经水洗 后采用无水硫酸钠干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅 胶柱层析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体，产率78%。反应 方程式表示如下实施例7
在装有搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥W, W-二甲基乙酰胺 (IO毫升)、乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMC(6.0毫摩尔)和三乙胺(6.0 毫摩尔)，室温下搅拌25分钟后，向体系中加入NaOH(15毫摩尔)和无 水乙醇(10毫升)，室温下搅拌5.0小时后，停止反应，向反应瓶中加入 稀盐酸中和至中性，采用二氯甲烷进行萃取，萃取液经水洗后采用无水 硫酸钠干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分 离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体，产率83%。反应方程式表示 如下
在装有搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥7V-甲基吡咯垸酮(10 毫升)、4-甲基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMC (6.0毫摩尔)和三乙胺 (6.0毫摩尔)，室温下搅拌15分钟后，向体系中加入NaOH (15毫摩尔)
实施例8和无水乙醇(10毫升)，室温下搅拌4.5小时后，停止反应，向反应瓶 中加入稀盐酸中和至中性，采用乙酸乙酯进行萃取，萃取液经水洗后釆 用无水硫酸镁干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱
层析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体，产率81%。反应方程
式表示如下
Me
O O 广I 1)TMC/NMP/Et3Nrt
^^^M^^^ 2) NaOH/C2H5OH rt H
实施例9
在装有搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥iV, W-二甲基甲酰胺 (IO毫升)、4-甲氧基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMC (6.0毫摩尔)和三 乙胺(7.5毫摩尔)，室温下搅拌15分钟后，向体系中加入NaOH (IO毫 摩尔)和无水甲醇(IO毫升)，室温下搅拌4.5小时后，停止反应，向反 应瓶中加入稀盐酸中和至中性，采用乙酸乙酯进行萃取，萃取液经水洗 后采用无水硫酸钠干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅 胶柱层析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体，产率78%。反应 方程式表示如下
12OMe
实施例10
在装有搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥7V， W-二甲基甲酰胺 (IO毫升)、2-甲基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMC(6.0毫摩尔)和三乙 胺(7.5毫摩尔)，室温下搅拌15分钟后，向体系中加入KOH(IO毫摩尔) 和无水甲醇(5毫升)，室温下搅拌5.0小时后，停止反应，向反应瓶中 加入稀盐酸中和至中性，采用乙酸乙酯进行萃取，萃取液经水洗后采用 无水硫酸镁干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱层 析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体，产率81%。反应方程式
表示如下
在装有搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥W， iV-二甲基甲酰胺 (IO毫升)、2-甲氧基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMC (6.0毫摩尔)和吡 啶(7.5毫摩尔)，室温下搅拌20分钟后，向体系中加入K0H(15毫摩尔)和叔丁醇(10毫升)，室温下搅拌4.5小时后，停止反应，向反应瓶中
加入稀盐酸中和至中性，采用二氯甲烷进行萃取，萃取液经水洗后采用 无水硫酸钠干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱层
析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体，产率85%。反应方程式
表示如下
实施例12
在装有搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥W, W-二甲基甲酰胺 (10毫升)、2， 4-二甲基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMH (6.0毫摩尔) 和吡啶(7.5毫摩尔)，室温下搅拌20分钟后，向体系中加入NaOH (15 毫摩尔)和无水甲醇(IO毫升)，室温下搅拌4.0小时后，停止反应，向 反应瓶中加入稀盐酸中和至中性，采用二氯甲烷进行萃取，萃取液经水 洗后采用无水硫酸镁干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经 硅胶柱层析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体，产率79%。反 应方程式表示如下Me
实施例13
在装有搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥7V, W-二甲基乙酰胺 (IO毫升)、乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMH(6.0毫摩尔)和三乙胺(7.5 毫摩尔)，室温下搅拌15分钟后，向体系中加入NaOH(15毫摩尔)和叔 丁醇(10毫升)，室温下搅拌5.0小时后，停止反应，向反应瓶中加入稀 盐酸中和至中性，采用二氯甲烷进行萃取，萃取液经水洗后采用无水硫 酸镁干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分离 (石油醚乙醚=2:3)得白色固体，产率75%。反应方程式表示如
下
实施例14
在装有搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥iV-甲基吡咯烷酮(10 毫升)、4-甲基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMH (6.0毫摩尔)和三乙胺 (7.5毫摩尔)，室温下搅拌15分钟后，向体系中加入K0H(15毫摩尔)和无水乙醇(10毫升)，室温下搅拌5.5小时后，停止反应，向反应瓶中加 入稀盐酸中和至中性，采用二氯甲垸进行萃取，萃取液经水洗后采用无 水硫酸镁干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析
分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体，产率80%。反应方程式表
示如下
<formula>formula see original document page 16</formula>
实施例15
在装有搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入无水W, iV-二甲基甲酰胺 (IO毫升)、2-甲基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMH(6.0毫摩尔)和吡啶 (7.5亳摩尔)，室温下搅拌20分钟后，向体系中加入KOH(15毫摩尔)和 无水甲醇(10毫升)，室温下搅拌4.0小时后，停止反应，向反应瓶中加 入稀盐酸中和至中性，采用乙酸乙酯进行萃取，萃取液经水洗后采用无 水硫酸钠干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析 分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体，产率78°/。。反应方程式表 示如下实施例16
在装有搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥A^ 7V-二甲基甲酰胺 (IO毫升)、2-甲氧基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、DMC(6.0毫摩尔)禾口三 乙胺(7.5毫摩尔)，室温下搅拌15分钟后，向体系中加入KOH(15毫摩 尔)和无水甲醇(IO毫升)，室温下搅拌4.0小时后，停止反应，向反应 瓶中加入稀盐酸中和至中性，采用二氯甲垸进行萃取，萃取液经水洗后 采用无水硫酸钠干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶 柱层析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体，产率83%。反应方 程式表示如下
实施例17
在装有搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥JV， W-二甲基乙酰胺 (IO毫升)、乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、DMC(6.0毫摩尔)和三乙胺(7.5 毫摩尔)，室温下搅拌15分钟后，向体系中加入NaOH(15毫摩尔)和无水甲醇(10毫升)，室温下搅拌4.0小时后，停止反应，向反应瓶中加入 稀盐酸中和至中性，采用二氯甲垸进行萃取，萃取液经水洗后采用无水 硫酸镁干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分
离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体，产率84%。反应方程式表示 如下
<formula>formula see original document page 18</formula>
实施例18
在装有搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥7V, 7V-二甲基甲酰胺 (IO毫升)、4-甲基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMC(6.0毫摩尔)和三乙 胺(7.5毫摩尔)，室温下搅拌20分钟后，向体系中加入NaOH (15毫摩 尔)和无水乙醇(IO毫升)，室温下搅拌4.5小时后，停止反应，向反应 瓶中加入稀盐酸中和至中性，采用乙酸乙酯进行萃取，萃取液经水洗后 采用无水硫酸钠干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶 柱层析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体，产率83%。反应方 程式表示如下
<formula>formula see original document page 18</formula>实施例19
在装有搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥7V， 2V-二甲基甲酰胺 (IO毫升)、4-甲氧基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMC (5.0毫摩尔)和三 乙胺(6.0毫摩尔)，室温下搅拌15分钟后，向体系中加入NaOH (IO毫 摩尔)和无水乙醇(5毫升)，室温下搅拌5.0小时后，停止反应，向反应 瓶中加入稀盐酸中和至中性，采用二氯甲烷进行萃取，萃取液经水洗后 采用无水硫酸镁干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶 柱层析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体，产率81%。反应方 程式表示如下
OMe
19
权利要求
1、一种多取代4H-吡喃类化合物的合成方法，其步骤和条件如下所述的多取代4H-吡喃类化合物的结构式II为式中，Ar为C6H5-、4-CH3C6H4-、4-(CH3CH2)C6H4-、4-[CH3(CH2)2]C6H4-、4-[(CH3)2CH]C6H4-、4-CH3OC6H4-、4-(CH3CH2O)C6H4-、4-[CH3(CH2)2O]C6H4-、4-[(CH3)2CHO]C6H4-、4-ClC6H4-、4-BrC6H4-、4-FC6H4-、4-NO2C6H4-、4-CNC6H4-、3-CH3C6H4-、3-(CH3CH2)C6H4-、3-[CH3(CH2)2]C6H4-、3-[(CH3)2CH]C6H4-、3-CH3OC6H4-、3-(CH3CH2O)C6H4-、3-[CH3(CH2)2O]C6H4-、3-[(CH3)2CHO]C6H4-、3-ClC6H4-、3-BrC6H4-、3-FC6H4-、3-NO2C6H4-、3-CNC6H4-、2-CH3C6H4-、2-(CH3CH2)C6H4-、2-[CH3(CH2)2]C6H4-、2-[(CH3)2CH]C6H4-、2-CH3OC6H4-、2-(CH3CH2O)C6H4-、2-[CH3(CH2)2O]C6H4-、2-[(CH3)2CHO]C6H4-、2-ClC6H4-、2-BrC6H4-、2-FC6H4-、2-NO2C6H4-、2-CNC6H4-、2，4-(CH3)2C6H3-、2，4-(CH3O)2C6H3-、2-(CH3O)-5-ClC6H3-、2，5-(CH3O)2C6H3-、3，4，5-(CH3)3C6H2-或3，4，5-(CH3O)3C6H2-；多取代4H-吡喃类化合物，由乙酰基乙酰胺类化合物I与Vilsmeier盐作用下“一锅法”合成，反应方程式如下其中，所述的Vilsmeier盐为TMC、TMH或DMC，结构式如下所用溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；所用胺为三乙胺(Et3N)或吡啶(pyridine)；所用碱为NaOH或KOH；所用醇为乙醇(C2H5OH)、甲醇(CH3OH)或叔丁醇(t-BuOH)；向装有搅拌器的反应器中按10～50∶1.0∶1.0～1.2∶1.2～2.5摩尔比例依次加入溶剂、乙酰基乙酰胺类化合物I、Vilsmeier盐和胺，室温下搅拌15～60分钟，之后在搅拌下加入碱和醇，所加的碱和醇分别为反应原料I的1～5和10～50摩尔倍数，加料毕，继续在室温下搅拌4.0～6.0小时，停止反应，向反应器中加入稀盐酸中和至中性，采用乙酸乙酯或二氯甲烷进行萃取，萃取液经水洗后采用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分离，得到多取代4H-吡喃类化合物。
全文摘要
一种多取代4H-吡喃类化合物的合成方法，由乙酰基乙酰胺类化合物与Vilsmeier盐作用下“一锅法”合成多取代4H-吡喃类化合物，该化合物结构式II如右，该方法适用范围广，所采用原料易得，合成步骤少“一锅法”，操作简单，反应条件温和反应温度在室温、常压；产率高可达90％。
文档编号C07D309/34GK101492438SQ20091006659
公开日2009年7月29日 申请日期2009年3月4日 优先权日2009年3月4日
发明者欣 信, 梁永久, 岩 王, 董德文 申请人:中国科学院长春应用化学研究所
技术领域：
本发明涉及一种多取代4/f-吡喃类化合物的合成方法，尤其是一种 乙酰基乙酰胺类化合物与Vilsmeier盐作用合成多取代4//-吡喃类化合 物的合成方法。
背景技术：
多取代4//-吡喃类化合物是一类重要的六元含氧杂环化合物，广泛 存在于天然产物中，具有重要的生物、药物活性；同时作为一类多功能 有机合成中间体，多取代4//-吡喃类化合物在有机合成，尤其是杂环化 合物的合成中获得了广泛的应用。从目前已有文献来看，该类化合物的 已有合成方法主要有两类 一类是采用已有4//-吡喃类化合物经传统有 机化学反应进行官能化以获得新型4//-吡喃类化合物；另一类是由链状 化合物经成环反应合成，如由1,5-二羰基化合物的縮合成环反应 [rwra/7e^w2 1999, 55, 15011]等等。然而已有方法多局限于某些特定的 前体原料，或反应条件苛刻、步骤复杂、产率低，限制了它们的进一步 应用。因此,4/f-吡喃类化合物的重要性使得4//-吡喃类化合物的新型合 成方法的开发以及新型4//-吡喃类化合物的获得一直是有机化学及药物 化学工作者所面临的严重挑战和研究热点。
发明内容
本发明的目的是针对已有多取代4/7-吡喃类化合物合成方法中适用范围窄、反应条件苛刻、步骤复杂、产率低等问题，提供一种多取代 4//-吡喃类化合物的合成方法。
一种多取代4//-吡喃类化合物的合成方法的步骤和条件如下所述 的多取代4//-吡喃类化合物的结构式II为
式中，Ar为C6H5-、 4-CH3C6H4-、 4-(CH3CH2)C6H4-、 4-[CH3(CH2)2]C6H4-、 4-[(CH3)2CH〗C6H4-、 4-CH3OC6H4-、 4-(CH3CH20)C6H4-、 4-[CH3(CH2)20]C6H4-、 4-[(CH3)2CHO]C6H4-、 4-ClC6H4-、 4國BrQH4國、 4-FC6H4-、 4-N02C6H4-、 4-CNC6H4-、 3-CH3C6H4-、 3-(CH3CH2)C6H4-、 3-[CH3(CH2)2]C6H4- 、 3-[(CH3)2CH]C6H4- 、 3-CH3OC6H4-、 3-(CH3CH20)C6H4- 、 3-[CH3(CH2)20]C6H4- 、 3-[(CH3)2CHO]C6H4-、 3-ClC6H4-、 3-BrC6H4-、 3-FQH4-、 3-N02C6H4-、 3-CNC6H4-、 2-CH3C6H4-、 2-(CH3CH2)C6H4- 、2-[CH3(CH2)2〗C6H4- 、2-[(CH3)2CH]C6H4-、 2-CH3OC6H4- 、 2-(CH3CH20)C6H4- 、 2-[CH3(CH2)20]C6H4-、 2-[(CH3)2CHO]C6H4-、 2-ClC6H4-、 2-BrC6H4-、 2-FC6H4-、 2-N02C6H4-、 2-CNC6H4-、 2,4-(CH3)2C6H3-、 2,4-(CH30)2C6Hr、 2-(CH30)-5-ClC6H3-、 2,5-(CH30)2C6Hr、 3,4,5-(CH3)3C6H2-或3,4，5-(CH30)3C6H2-;
多取代4//-吡喃类化合物，由乙酰基乙酰胺类化合物I与Vilsmeier 盐作用下"一锅法"合成，反应方程式如下
5O O 1)Vilsmeier盐/溶剂/胺rt 、NHAr 2),rt I i II
其中，所述的Vilsmeier盐为TMC、 TMH或DMC，结构式如下:
Cl
ClClCl
—II —CI ——1 + 1 —PF6\亍#
TMCTMHDMC
所用溶剂为7V，,二甲基甲酰胺(DMF)、 7V，W-二甲基乙酰胺(DMAC) 或7V-甲基吡咯烷酮(NMP);所用胺为三乙胺(Et3N)或吡啶(pyridine); 所用碱为NaOH或KOH;所用醇为乙醇(C2HsOH)、甲醇(CH30H)或 叔丁醇OBuOH);
向装有搅拌器的反应器中按10 50丄0丄0 1.2:1.2 2.5摩尔比例依次 加入溶剂、乙酰基乙酰胺类化合物1、Vilsmeier盐和胺，室温下搅拌15~60 分钟，之后在搅拌下加入碱和醇，所加的碱和醇分别为反应原料I的1 5 和10 50摩尔倍数，加料毕，继续在室温下搅拌4.0 6.0小时，停止反应， 向反应器中加入稀盐酸中和至中性，采用乙酸乙酯或二氯甲烷进行萃取， 萃取液经水洗后采用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，然后经过滤除去干 燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分离，得到多取代吡喃类化合 物。
产率视不同反应在75 90%之间，详见具体实施方式
中的实施例。
有益效果提供了一种由乙酰基乙酰胺类化合物I与Vilsmeier盐作
用下"一锅法"合成多取代4//-吡喃类化合物II的方法。该方法适用范围广，所采用原料易得，合成步骤少"一锅法"，操作简单，反应条件温 和反应温度在室温、常压；产率高可达90%。
具体实施方式
实施例1
在装有搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥W， 7V-二甲基甲酰胺 (IO毫升)、乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMC(6.0毫摩尔)和三乙胺(7.5 毫摩尔)，室温下搅拌15分钟后，向体系中加入NaOH(15毫摩尔)和无 水乙醇(10毫升)，室温下搅拌4.0小时后，停止反应，向反应瓶中加入 稀盐酸中和至中性，采用二氯甲烷进行萃取，萃取液经水洗后采用无水 硫酸镁干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分 离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体，产率90%。反应方程式表示 如下
实施例2
在装有搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥丛甲基吡咯烷酮(10 毫升)、4-甲基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMH (6.0毫摩尔)和三乙胺 (7.5毫摩尔)，室温下搅拌20分钟后，向体系中加入NaOH (15毫摩尔) 和无水乙醇(10毫升)，室温下搅拌5.0小时后，停止反应，向反应瓶中加入稀盐酸中和至中性，采用乙酸乙酯进行萃取，萃取液经水洗后采 用无水硫酸钠干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱
层析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体，产率80%。反应方程
式表示如下
Me
实施例3
在装有搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥7V, 7V-二甲基乙酰胺 (IO毫升)、4-甲氧基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、DMC(6.0毫摩尔)禾口三 乙胺(7.5毫摩尔)，室温下搅拌20分钟后，向体系中加入NaOH (15毫 摩尔)禾卩无水乙醇(10毫升)，室温下搅拌4.5小时后，停止反应，向反应 瓶中加入稀盐酸中和至中性，采用二氯甲垸进行萃取，萃取液经水洗后 采用无水硫酸镁干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶 柱层析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体，产率77%。反应方 程式表示如下实施例4
在装有搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥7V， 7V-二甲基甲酰胺 (IO毫升)、2-甲基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMC (6.0毫摩尔)和吡啶 (7.5毫摩尔)，室温下搅拌25分钟后，向体系中加入NaOH (15毫摩尔) 和无水乙醇(10毫升)，室温下搅拌5.0小时后，停止反应，向反应瓶 中加入稀盐酸中和至中性，采用二氯甲烷进行萃取，萃取液经水洗后采 用无水硫酸钠干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱 层析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体，产率83%。反应方程
式表示如下
实施例5
在装有搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入千燥W-甲基吡咯烷酮(10 毫升)、2-甲氧基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMH (6.0毫摩尔)和吡啶 (6.0毫摩尔)，室温下搅拌15分钟后，向体系中加入NaOH (15毫摩尔)和无水乙醇(5毫升)，室温下搅拌4.0小时后，停止反应，向反应瓶中 加入稀盐酸中和至中性，采用二氯甲垸进行萃取，萃取液经水洗后采用 无水硫酸钠干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱层 析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体，产率76%。反应方程式 表示如下
实施例6
在装有搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥W, W-二甲基乙酰胺 (IO毫升)、2， 4-甲基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、DMC (5.0毫摩尔)和 吡啶(7.5毫摩尔)，室温下搅拌20分钟后，向体系中加入NaOH (15毫 摩尔)和无水乙醇(IO毫升)，室温下搅拌4.0小时后，停止反应，向反 应瓶中加入稀盐酸中和至中性，采用二氯甲烷进行萃取，萃取液经水洗 后采用无水硫酸钠干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅 胶柱层析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体，产率78%。反应 方程式表示如下实施例7
在装有搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥W, W-二甲基乙酰胺 (IO毫升)、乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMC(6.0毫摩尔)和三乙胺(6.0 毫摩尔)，室温下搅拌25分钟后，向体系中加入NaOH(15毫摩尔)和无 水乙醇(10毫升)，室温下搅拌5.0小时后，停止反应，向反应瓶中加入 稀盐酸中和至中性，采用二氯甲烷进行萃取，萃取液经水洗后采用无水 硫酸钠干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分 离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体，产率83%。反应方程式表示 如下
在装有搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥7V-甲基吡咯垸酮(10 毫升)、4-甲基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMC (6.0毫摩尔)和三乙胺 (6.0毫摩尔)，室温下搅拌15分钟后，向体系中加入NaOH (15毫摩尔)
实施例8和无水乙醇(10毫升)，室温下搅拌4.5小时后，停止反应，向反应瓶 中加入稀盐酸中和至中性，采用乙酸乙酯进行萃取，萃取液经水洗后釆 用无水硫酸镁干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱
层析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体，产率81%。反应方程
式表示如下
Me
O O 广I 1)TMC/NMP/Et3Nrt
^^^M^^^ 2) NaOH/C2H5OH rt H
实施例9
在装有搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥iV, W-二甲基甲酰胺 (IO毫升)、4-甲氧基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMC (6.0毫摩尔)和三 乙胺(7.5毫摩尔)，室温下搅拌15分钟后，向体系中加入NaOH (IO毫 摩尔)和无水甲醇(IO毫升)，室温下搅拌4.5小时后，停止反应，向反 应瓶中加入稀盐酸中和至中性，采用乙酸乙酯进行萃取，萃取液经水洗 后采用无水硫酸钠干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅 胶柱层析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体，产率78%。反应 方程式表示如下
12OMe
实施例10
在装有搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥7V， W-二甲基甲酰胺 (IO毫升)、2-甲基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMC(6.0毫摩尔)和三乙 胺(7.5毫摩尔)，室温下搅拌15分钟后，向体系中加入KOH(IO毫摩尔) 和无水甲醇(5毫升)，室温下搅拌5.0小时后，停止反应，向反应瓶中 加入稀盐酸中和至中性，采用乙酸乙酯进行萃取，萃取液经水洗后采用 无水硫酸镁干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱层 析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体，产率81%。反应方程式
表示如下
在装有搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥W， iV-二甲基甲酰胺 (IO毫升)、2-甲氧基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMC (6.0毫摩尔)和吡 啶(7.5毫摩尔)，室温下搅拌20分钟后，向体系中加入K0H(15毫摩尔)和叔丁醇(10毫升)，室温下搅拌4.5小时后，停止反应，向反应瓶中
加入稀盐酸中和至中性，采用二氯甲烷进行萃取，萃取液经水洗后采用 无水硫酸钠干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱层
析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体，产率85%。反应方程式
表示如下
实施例12
在装有搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥W, W-二甲基甲酰胺 (10毫升)、2， 4-二甲基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMH (6.0毫摩尔) 和吡啶(7.5毫摩尔)，室温下搅拌20分钟后，向体系中加入NaOH (15 毫摩尔)和无水甲醇(IO毫升)，室温下搅拌4.0小时后，停止反应，向 反应瓶中加入稀盐酸中和至中性，采用二氯甲烷进行萃取，萃取液经水 洗后采用无水硫酸镁干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经 硅胶柱层析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体，产率79%。反 应方程式表示如下Me
实施例13
在装有搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥7V, W-二甲基乙酰胺 (IO毫升)、乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMH(6.0毫摩尔)和三乙胺(7.5 毫摩尔)，室温下搅拌15分钟后，向体系中加入NaOH(15毫摩尔)和叔 丁醇(10毫升)，室温下搅拌5.0小时后，停止反应，向反应瓶中加入稀 盐酸中和至中性，采用二氯甲烷进行萃取，萃取液经水洗后采用无水硫 酸镁干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分离 (石油醚乙醚=2:3)得白色固体，产率75%。反应方程式表示如
下
实施例14
在装有搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥iV-甲基吡咯烷酮(10 毫升)、4-甲基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMH (6.0毫摩尔)和三乙胺 (7.5毫摩尔)，室温下搅拌15分钟后，向体系中加入K0H(15毫摩尔)和无水乙醇(10毫升)，室温下搅拌5.5小时后，停止反应，向反应瓶中加 入稀盐酸中和至中性，采用二氯甲垸进行萃取，萃取液经水洗后采用无 水硫酸镁干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析
分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体，产率80%。反应方程式表
示如下
<formula>formula see original document page 16</formula>
实施例15
在装有搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入无水W, iV-二甲基甲酰胺 (IO毫升)、2-甲基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMH(6.0毫摩尔)和吡啶 (7.5亳摩尔)，室温下搅拌20分钟后，向体系中加入KOH(15毫摩尔)和 无水甲醇(10毫升)，室温下搅拌4.0小时后，停止反应，向反应瓶中加 入稀盐酸中和至中性，采用乙酸乙酯进行萃取，萃取液经水洗后采用无 水硫酸钠干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析 分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体，产率78°/。。反应方程式表 示如下实施例16
在装有搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥A^ 7V-二甲基甲酰胺 (IO毫升)、2-甲氧基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、DMC(6.0毫摩尔)禾口三 乙胺(7.5毫摩尔)，室温下搅拌15分钟后，向体系中加入KOH(15毫摩 尔)和无水甲醇(IO毫升)，室温下搅拌4.0小时后，停止反应，向反应 瓶中加入稀盐酸中和至中性，采用二氯甲垸进行萃取，萃取液经水洗后 采用无水硫酸钠干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶 柱层析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体，产率83%。反应方 程式表示如下
实施例17
在装有搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥JV， W-二甲基乙酰胺 (IO毫升)、乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、DMC(6.0毫摩尔)和三乙胺(7.5 毫摩尔)，室温下搅拌15分钟后，向体系中加入NaOH(15毫摩尔)和无水甲醇(10毫升)，室温下搅拌4.0小时后，停止反应，向反应瓶中加入 稀盐酸中和至中性，采用二氯甲垸进行萃取，萃取液经水洗后采用无水 硫酸镁干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分
离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体，产率84%。反应方程式表示 如下
<formula>formula see original document page 18</formula>
实施例18
在装有搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥7V, 7V-二甲基甲酰胺 (IO毫升)、4-甲基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMC(6.0毫摩尔)和三乙 胺(7.5毫摩尔)，室温下搅拌20分钟后，向体系中加入NaOH (15毫摩 尔)和无水乙醇(IO毫升)，室温下搅拌4.5小时后，停止反应，向反应 瓶中加入稀盐酸中和至中性，采用乙酸乙酯进行萃取，萃取液经水洗后 采用无水硫酸钠干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶 柱层析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体，产率83%。反应方 程式表示如下
<formula>formula see original document page 18</formula>实施例19
在装有搅拌器的50毫升圆底烧瓶中，加入干燥7V， 2V-二甲基甲酰胺 (IO毫升)、4-甲氧基乙酰乙酰苯胺(5.0毫摩尔)、TMC (5.0毫摩尔)和三 乙胺(6.0毫摩尔)，室温下搅拌15分钟后，向体系中加入NaOH (IO毫 摩尔)和无水乙醇(5毫升)，室温下搅拌5.0小时后，停止反应，向反应 瓶中加入稀盐酸中和至中性，采用二氯甲烷进行萃取，萃取液经水洗后 采用无水硫酸镁干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶 柱层析分离(石油醚乙醚=2:3)得白色固体，产率81%。反应方 程式表示如下
OMe
19
权利要求
1、一种多取代4H-吡喃类化合物的合成方法，其步骤和条件如下所述的多取代4H-吡喃类化合物的结构式II为式中，Ar为C6H5-、4-CH3C6H4-、4-(CH3CH2)C6H4-、4-[CH3(CH2)2]C6H4-、4-[(CH3)2CH]C6H4-、4-CH3OC6H4-、4-(CH3CH2O)C6H4-、4-[CH3(CH2)2O]C6H4-、4-[(CH3)2CHO]C6H4-、4-ClC6H4-、4-BrC6H4-、4-FC6H4-、4-NO2C6H4-、4-CNC6H4-、3-CH3C6H4-、3-(CH3CH2)C6H4-、3-[CH3(CH2)2]C6H4-、3-[(CH3)2CH]C6H4-、3-CH3OC6H4-、3-(CH3CH2O)C6H4-、3-[CH3(CH2)2O]C6H4-、3-[(CH3)2CHO]C6H4-、3-ClC6H4-、3-BrC6H4-、3-FC6H4-、3-NO2C6H4-、3-CNC6H4-、2-CH3C6H4-、2-(CH3CH2)C6H4-、2-[CH3(CH2)2]C6H4-、2-[(CH3)2CH]C6H4-、2-CH3OC6H4-、2-(CH3CH2O)C6H4-、2-[CH3(CH2)2O]C6H4-、2-[(CH3)2CHO]C6H4-、2-ClC6H4-、2-BrC6H4-、2-FC6H4-、2-NO2C6H4-、2-CNC6H4-、2，4-(CH3)2C6H3-、2，4-(CH3O)2C6H3-、2-(CH3O)-5-ClC6H3-、2，5-(CH3O)2C6H3-、3，4，5-(CH3)3C6H2-或3，4，5-(CH3O)3C6H2-；多取代4H-吡喃类化合物，由乙酰基乙酰胺类化合物I与Vilsmeier盐作用下“一锅法”合成，反应方程式如下其中，所述的Vilsmeier盐为TMC、TMH或DMC，结构式如下所用溶剂为N，N-二甲基甲酰胺(DMF)、N，N-二甲基乙酰胺(DMAC)或N-甲基吡咯烷酮(NMP)；所用胺为三乙胺(Et3N)或吡啶(pyridine)；所用碱为NaOH或KOH；所用醇为乙醇(C2H5OH)、甲醇(CH3OH)或叔丁醇(t-BuOH)；向装有搅拌器的反应器中按10～50∶1.0∶1.0～1.2∶1.2～2.5摩尔比例依次加入溶剂、乙酰基乙酰胺类化合物I、Vilsmeier盐和胺，室温下搅拌15～60分钟，之后在搅拌下加入碱和醇，所加的碱和醇分别为反应原料I的1～5和10～50摩尔倍数，加料毕，继续在室温下搅拌4.0～6.0小时，停止反应，向反应器中加入稀盐酸中和至中性，采用乙酸乙酯或二氯甲烷进行萃取，萃取液经水洗后采用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥，然后经过滤除去干燥剂、蒸除有机溶剂，经硅胶柱层析分离，得到多取代4H-吡喃类化合物。
全文摘要
一种多取代4H-吡喃类化合物的合成方法，由乙酰基乙酰胺类化合物与Vilsmeier盐作用下“一锅法”合成多取代4H-吡喃类化合物，该化合物结构式II如右，该方法适用范围广，所采用原料易得，合成步骤少“一锅法”，操作简单，反应条件温和反应温度在室温、常压；产率高可达90％。
文档编号C07D309/34GK101492438SQ20091006659
公开日2009年7月29日 申请日期2009年3月4日 优先权日2009年3月4日
发明者欣 信, 梁永久, 岩 王, 董德文 申请人:中国科学院长春应用化学研究所
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