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2021-02-01 19:02:46|
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起点商标网 专利名称：吲哚脲衍生物的制备方法
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本发明涉及具有药理活性的化合物，它们的制备方法，含有这些化合物的组合物及它们在治疗哺乳动物中的用途。
P.Fludzinski等人.，在J.Med.Chem.1986 29 2415-2418中描述了对鼠胃底血清素受体具有选择性的N-(1，2-二甲基-3-乙基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-三氟甲基苯基)脲。
现在已经发现了一类化合物，这类化合物具有5HT1C受体拮抗活性。可以相信5HT1C受体拮抗剂具有治疗CNS失调如焦虑、抑郁、强迫强制症、偏头痛、厌食、早老性痴呆、失眠、贪食、恐慌症，药物滥用戒除和/或精神分裂症的潜力。
因此，本发明提供式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐
其中R1、R2和R3分别是氢或C1-6烷基;R4是氢、C1-6烷基、卤素、羟基或NR8R9其中R8和R9分别是氢或C1-6烷基;R5和R6分别是氢或C1-6烷基;及R7是氢，C1-6烷基或卤素;和其中脲部分连结在吲哚环的4-、5-或6-位。
在不同的R1-R9中烷基部分优选的是C1-2烷基，如甲基、乙基、正-和异-丙基，最优为甲基、乙基和正-丙基。
合适的R4和R7卤素包括氯和溴。
R1的例子包括氢、甲基、乙基和正-丙基，优选甲基。R2优选甲基或氢及R3是氢、甲基、乙基、正-丙基，异-丙基或正-己基。
R4优选氢、氯、羟基或二甲氨基，最优为氢。
R5、R6和R7分别优选氢或甲基。
脲部分可以连接在吡啶环的2-、3-、4-、5-或6-位，优选在3-、4-或5-位。
脲部分优选连接在吲哚环的4-或5-位。
式(Ⅰ)化合物可以与酸，如常规药学上可接受的酸，例如马来酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、富马酸、水杨酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸和苯甲磺酸，形成酸加成盐。
式(Ⅰ)化合物也可以形成溶剂化物如水化物，本发明也包括这些形式的化合物。这里，可以理解，术语“式(Ⅰ)化合物”也包括其溶剂化物。
当R5和/或R6是氢或R4是2-或4-羟基或NR8R9及至少R8和R9之一是氢时，式(Ⅰ)化合物存在着一种形式以上的互变异构体。本发明也包括这些形式中的每一个及其混合物。
某些式(Ⅰ)化合物可以存在立体异构形式包括对映体，本发明包括这些立体异构形式的每一种及其混合物包括外消旋体。通过常规方法可以将不同的立体异构形式加以分离，或通过立体有择或不对称合成获得任何已给异构体。
本发明也提供了式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受盐的制备方法，该方法包括(a)式(Ⅱ)化合物
其中B连接在吲哚环的4-、5-或6-位，A和B含有偶合时形成-NR5′CONR6′部分需要的适当的一个或多个功能基，其中R5′和R6′为如式(Ⅰ)中定义的R5和R6，或可向它们转化的基团，不同的R1′、R2′、R3′、R4′和R7′分别为式(Ⅰ)中定义的R1、R2、R3、R4和R7，或可向它们转化的基团，然后按照需要以适当的顺序将不是R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的R1′、R2′、R3′、R4′、R5′、R6′和R7′分别转化为R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7，互相转化R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7，并形成其药学上可接受的盐，或(b)式(Ⅳ)化合物的环化
其中R4′、R5′、R6′和R7′如式(Ⅱ)和(Ⅲ)中定义，C和D包含形成被R1′、R2′和R3′(如式Ⅲ中定义)取代的吲哚环所需要的一个或多个合适的功能基，此后任意地按照需要以任何顺序，将不是R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的R1′、R2′、R3′、R4′、R5′、R6′和R7′转化为R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7，互变R1、R2、R3、R4、R5、和6和R7，并形成药学上可接受的盐。
适合的A和B基团的例子是(ⅰ)A是-N＝C＝O及B是-NHR6′，(ⅱ)A是-NHR5′及B是-N＝C＝O，(ⅲ)A是-NR5′COL及B是-NHR6′，(ⅳ)A是-NHR5′及B是-NR6′COL，或(ⅴ)A是卤素和B是-NR6′CONHR5′，其中R5′和R6′如上述定义，L是一个离去基团。适合的离去基团L的例子包括卤素如氯或溴，咪唑，或任意被如卤素取代的苯氧基或苯硫基。
当A是-N＝C＝O和B是NHR6′或A是NHR5′和B是-N＝C＝O时，反应适合在一种惰性溶剂如二氯甲烷或甲苯中及常温下进行。
当A是-NR5′COL和B是-NHR6′或A是-NHR5′和B是-NR6′COL时，反应适合在一种惰性溶剂如二氯甲烷中在常温下，任意地在一种碱如三乙胺或二甲基甲酰胺存在下，常温或升温下进行。
当A是卤素且B是-NR6′CONHR5′时，反应适合在一种惰性溶剂如甲苯中，在升温下，任意地在一种碱的存在下进行。
式(Ⅳ)化合物的环化可以用标准方法如在ComprehensiveHeterocyclic Chemistry 1984 4，313 et.seq或J.Het.Chem 1988 25.P.1 et seq中描述的方法进行。
许多重要路线的例子包括Leimgruber合成，Fischer合成和Japp-Klingemann变异及Madelung合成。
基团C和D的例子包括(ⅵ)C＝NO2和D＝CH＝CH-NZ2，其中每个Z分别为C1-6烷基或一起代表C2-7亚烷基;
(ⅶ)C＝NR1′-N＝C(R2′)-CH2R2′和D＝H;
(ⅷ)C＝NH-N＝C(CO2X)-CH2R3′和D＝H其中X是C1-6烷基;及(ⅸ)C＝NR1′COR2′和D＝CH2R3′。
在反应变体(ⅵ)(Leimgruber合成)中，式(Ⅳ)化合物通过2-甲基硝基脲用二烷基甲酰胺OHCNZ2的二烷基乙缩醛，在加热情况下处理来制备，及通过用适当的催化剂如钯和活性碳任意地，在一定压力下水解使式(Ⅳ)的产物环化，产生式(Ⅰ)化合物，其中R1＝R2＝R3＝H。
在反应变体(ⅶ)(Fischer合成)中，式(Ⅳ)化合物通过将肼基苯基脲用适当的酮R2′COCH2R3′，优选用加热，进行脱水来制备，并通过与酸催化剂如盐酸或硫酸加热，使式(Ⅳ)的产物环化。
在反应变体(ⅷ)(Japp-Klingemann合成)中，式(Ⅳ)化合物通过氨基苯基脲的重氮化，接着用CH3COCH(CO2X)-CH2R3′(其中X是C1-6烷基)在碱性条件下，在醇水溶液作溶剂中进行处理来制备。
如上述Fischer合成中，可以将式(Ⅳ)的产物进行环化。
在反应变体(ⅸ)(Madelung合成)中，用碱在一种惰性溶剂中，任意地，用加热将式(Ⅳ)化合物环化。
可以分别转化为R2、R3、R4和R7的基团R2′、R3′、R4′和R7′的适当的例子包括酰基该酰基可以用常规方法引入，并通过常规还原，如用硼氢化钠在一种惰性溶剂中还原，接着在一种惰性溶剂中氢解转化为相应的烷基;烷氧羰基，该烷氧羰基可以通过水解和脱羧作用转化为氢。在式(Ⅱ)化合物中，当R4是羟基时，它优选被保护，例如芳氧基如苄氧基，它可以通过氢化除去。
可以转化为R1的适当的基团R1′的例子包括典型的N-保护基如烷氧羰基，特别是叔-丁氧羰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基和对-甲氧苄基，可以用常规条件将其转化为R1氢。
可以分别转化为R5和R6的基团R5′和R6′的适当的例子包括烷氧羰基和苄基或对-甲氧基苄基，可以用常规条件将它们转化为R5和/或R6氢。
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的互变可以通过常规方法进行。例如如果其中R1、R2和R3是C1-6烷基，R5和R6是氢，通过常规烷基化，用2摩尔当量的C1-6烷基卤化物和2摩尔当量的适当的碱，在一种惰性溶剂中，在R5和R6位引入C1-6烷基是可能的。
用常规条件及1摩尔当量C1-6烷基卤化物和碱可以进行单烷基化。
用常规烷基化作用也可以引入R1C1-6烷基，例如用C1-6烷基卤化物和碱如氢化钠。
用常规条件，可以通过吡啶环或吲哚环的选择性卤化引入R4卤和R7卤。
应该注意需要保护不需要被互变的任何可变的R1-R7氢。
适当的保护基和它们的连接及除去方法是有机化学领域中常规的，如在Gieene T.W.‘Protective groups in Organic Syothesis'New York，Wiley(1981)中描述的。
然而，在式(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物一起偶合，或式(Ⅳ)化合的环化之前，优选引入或互变基团R1-R7。
其中A是NHR5′的式(Ⅱ)化合物是已知化合物，或可以与已知化合物类似地进行制备。例如，式(Ⅱ)化合物，其中A是3-氨基，R4′是氢，2-氯或6-氯，及A是2-氨基，R4′是3-苄氧基，可以从Aldrich Chemical Company，UK.买到。R5′ C1-6烷基可以用常规方法引入，例如用还原烷基化或酰化和还原。
其中A是-N＝C＝O的式(Ⅱ)化合物，可以通过将式(Ⅱ)化合物，其中ⅰ)A是氨基，与光气或光气等价物，在过量碱存在下，在一种惰性溶剂中进行处理。
ⅱ)A是酰基叠氮(即CON3)，用常规条件(参考L.S.Trifonov等人，Helv.Chim.Acta 1987 70 262)通过热重排，经过氮烯进行。
ⅲ)A是CONH2，用常规条件经过氮烯中间体进行。
其中A是-NR5′COL的式(Ⅱ)化合物，可以通过将其中A是-NHR5′的式(Ⅱ)化合物与光气或光气等价物，在一种惰性溶剂中，在低温下，如果需要，在1当量碱如三乙胺的存在下进行反应来制备。
其中A是卤素，R4′是氢的式(Ⅱ)化合物可以买到。
其中B是NHR6′的式(Ⅲ)化合物是已知化合物，或可以用与已知化合物类似制备，例如，用P.Fludzinski等人J.Med.Chem.，1986，29 2415的方法，通过用Pd/C催化氢化还原相应的硝基吲哚。特别地，用与Fludzinski描述的类似方法制备式(Ⅲ)化合物，其中R1′和R2′是甲基，R3′是乙基，R6′和R7′是氢及B是NH2。
硝基吲哚可以买到，例如5-硝基吲哚，或可以进行常规制备(Comprehensive Heterocyclic Chemistry Vol.4p.313et.Seq.(Pergamon Press 1984)和和J.Het.Chem.1988 25 P.1 et.seq.)可以除去R2′烷氧羰基得到R2′氢，通常在能有效地形成硝基吲哚的条件下进行或作为该方法中的后来步骤。
R6′烷基可以常规引入，例如通过还原烷基化或酰化和还原。
R7′ C1-6烷基可以用类似于G.Bartoli等人，J.Org.Chem.1986 51 3694和Tetrahedron1987 43 4221中描述的方法通过烷基化作用引入到硝基取代基的邻位。
其中B是-N＝C＝O的式(Ⅲ)化合物的制备通过将式(Ⅲ)化合物其中ⅰ)B是氨基，与光气或光气等价物，在过量碱的存在下，在一种惰性溶剂中进行处理。
ⅱ)B是酰基叠氮(即CON3)，用常规条件通热重排，经过氮烯进行。
ⅲ)B是CONH2，用常规条件，经过氮烯中间体进行。
其中B是-NR6′COL的式(Ⅲ)化合物可以通过将其中B是-NHR6′的式(Ⅲ)化合物与光气或光气等价物在一种惰性溶剂中，在低温下，如果需要，在1当量碱如三乙胺的存在下进行反应来制备。
其中B是-NR6′CONHR5′的式(Ⅲ)化合物可以从相应的其中B是NHR6′的前体与R5′异氰酸酯在常规条件下反应来制备。
光气等价物的例子包括三光气、羰基二咪唑、氯甲酸苯酯和氯硫代甲酸苯酯。
式(Ⅲ)化合物的新的中间体也是本发明的一部分。
式(Ⅳ)化合物可以从类似于式(Ⅰ)化合物的适当的氨基苯基衍生物制备。式(Ⅳ)化合物的中间体也成为发明的一部分。
通过与适当的酸或酸衍生物反应，可以常规地制备药学上可接受的盐。
式(Ⅰ)化合物和其药学上可接受的盐具有5HT1C受体拮抗活性，可以相信它们具有治疗或预防焦虑、抑郁、偏头痛、厌食、强迫强制症、早老性痴呆症、失眠、贪食、恐慌症、药物滥用戒除和/或精神分裂症的潜力。因此，本发明也提供式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，用作治疗剂，特别是治疗或预防焦虑、抑郁、偏头痛、厌食、强迫强制症、早老性痴呆症、失眠、贪食、恐慌症、药物滥用戒除和/或精神分裂症。
本发明进一步提供治疗或预防哺乳动物包括人的焦虑、抑郁、偏头痛、厌食、强迫强制症、早老性痴呆症、失眠、贪食、恐慌症、药物滥用戒除和/或精神分裂症的方法，该方法包括将式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐的治疗上的有效量施用给患者。
另一方面，本发明也提供了用于治疗或预防焦虑、抑郁、偏头痛、厌食、强迫强制症、早老性痴呆症、失眠、贪食、恐慌症、药物滥用戒除和/或精神分裂症的药物生产中式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐的用途。
本发明也提供了一种药物组合物，该组合物包括式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
本发明的药物组合物，可以通过在常温常压下混合来制备，通常采用口服、肠胃外或直肠给药，例如可以是片剂、胶囊、口服液体制剂、粉剂、粒剂、锭剂、再生粉剂、注射或浸渍溶液或悬浮剂或栓剂。优选口服给药组合物。
对于口服给药的片剂和胶囊可以以单位剂量形式，可以含有常规赋形剂，如粘结剂、填充剂、片剂润滑剂、崩解剂和可接受的湿润剂。根据在正常药学实践中的已知方法，片剂可以是糖衣的。
口服液体制剂可以以这种形式，例如水溶液或油分散剂、溶液、乳液、浆或酏剂。或者在使用之前以干产品形式，使用时用水或其它适当的赋形剂再生。这种液体制剂可以含有常规的添加剂如悬浮剂、乳化剂、非水赋形剂(可以包括食用油)、防腐剂，及如果需要，含有常规的香料或色素。
对于肠胃外给药，可以利用本发明化合物或其药学上可接受的盐和无菌赋形剂制备流体单位剂量形式。根据所使用的赋形剂和浓度，该化合物即可以悬浮也可以溶解在赋形剂中。在制备溶液中，在灌注到一个适当的小瓶或针剂瓶和封盖之前，可以将化合物溶解以用于注射和无菌化过滤。
有效的是，将佐剂如局部麻醉剂，防腐剂和缓冲剂溶解在赋形剂中。为了提高稳定性，在将组合物灌注到小瓶并真空除去水之后将其冷冻。以大体相同的方法制备肠胃外用悬浮液，只是化合物是悬浮在赋形剂中而不是溶解在其中，并且无菌化不能用过滤完成，可以在化合物悬浮在无菌赋形剂之前使其与环氧乙烷接触使其得以无菌化。较好的是，在组合物中包括表面活性剂和润湿剂，以有利于化合物的均一分散。
根据给药的方式，组合物中含有活性物质重量从0.1%-99%，优选10-60%。
用于治疗前面提到的疾病的化合物的剂量随着疾病严重程度，患者的体重，及其它类似因素而以常规的方式变化。然而，作为通常的指导，适当的单位剂量可以是0.05-1000mg，更适合的为0.05-20.0mg，例如0.2-5mg;这样的单位剂量可以一天给药一次以上，例如一天2到3次，这样，整个日剂量范围约为0.01-100mg/kg;这样治疗可以持续数周或数月。
根据本发明给药时，可以预料使用发明化合物没有不能接受的毒性反应。
下列实施例说明本发明药理活性化合物的制备。下列说明例说明本发明中间体到化合物的制备。
说明例15-氨基-1，2-二甲基-3-乙基-1H-吲哚(D1)用类似于P.Fludzinski等人在J.Med.Chem.，1986，29，2415中描述的方法制备标题化合物。
说明例21-甲基-5-硝基-1H-吲哚(D2)在0℃，氮气流下，将5-硝基吲哚(25g;154mM)的二甲基甲酰胺加到搅拌着的氢化钠(5.0g，167mM)的二甲基甲酰胺(200ml)的悬浮液中。搅拌0.5h之后，加入碘甲烷(10.5ml;168mM)的二甲基甲酰胺(50ml)，并继续搅拌2小时。然后用水将反应混合物骤冷，搅拌倒入过量的水中。过滤得到标题化合物(27.4g，94%)。
NMR(CDCl3) δ3.88(3H，s)，6.68(1H，d，J＝3)7.21(1H，d，J＝3)7.34(1H，d，J＝8)8.13(1H，dd，J＝8，2)8.59(1H，d，J＝2).
说明例35-氨基-1-甲基-1H-吲哚(D3)将硝基吲哚(D2)(5g，28.4mM)和5%钯-活性炭的乙醇(300ml)的混合物在60p.s.i(4.14×105Pa)，在室温氢化3小时。过滤除去催化剂，接着蒸发溶剂得到标题化合物(3.39g;95%)。
NMR(CDCl3) δ3.20(2H，宽 s)，3.70(3H，s)，6.28(1H，d，J＝3)6.68(1H，dd，J＝8，2)，6.92(1H，d，J＝2)，6.96(1H，d，J＝3)，7.12(1H，d，J＝8)说明例4异氰酸3-吡啶酯(D4)用类似L.S.Trifonov等人在Helv.Chim.Acta，1987，70，262中描述的方法，从3-吡啶羰基叠氮的甲苯制备标题化合物。
说明例55-硝基-1，2，3-三甲基-1H-吲哚(D5)用类似于说明例2中的方法，从2，3-二甲基-5-硝基吲哚制备标题化合物，产率99%。
NMR(CDCl3) δ2.28(3H，s)，2.38(3H，s)，3.71(3H，s)，7.22(1H，d，J＝8)，8.06(1H，dd，J＝8，2)，8.46(1H，d，J＝2).
说明例65-氨基-1，2，3-三甲基-1H-吲哚(D6)用类似于说明例3中的方法，从硝基吲哚(D5)制备标题化合物，产率91%。
NMR(CDCl3) δ2.18(3H，s)，2.29(3H，s)，3.00(2H 宽 s)，3.57(3H，s)，6.60(1H，dd，J＝8，2)6.80(1H，d，J＝2)，7.03(1H，d，J＝8).
说明例75-硝基-1-丙基-1H-吲哚(D7)用类似说明例2中的方法，从5-硝基吲哚和丙基碘制备标题化合物，产率96%。
NMR(CDCl3) δ0.96(3H，t，J＝7)，1.90(2H，h，J＝7)，4.13(2H，t，J＝7)，6.68(1H，d，J＝3)，7.26(1H，d，J＝3)，7.37(1H，d，J＝8)，8.10(1H，dd，J＝8，2)，8.59(1H，d，J＝2).
说明例85-氨基-1-丙基-1H-吲哚(D8)用类似说明例3中的方法，从硝基吲哚(D7)制备标题化合物，产率100%。
NMR(CDCl3) δ0.91(3H，t，J＝7，1.83(2H，h，J＝7)，3.38(2H，宽 s)，4.02(2H，t，J＝7)，6.29(1H，d，J＝3)，6.68(1H，dd，J＝8，2)，6.93(1H，d，J＝2)，7.01(1H，d，J＝3)，7.14(1H，d，J＝8).
说明例91-甲基-4-硝基-1H-吲哚(D9)在0℃，氮气流下，将4-硝基吲哚(0.5g;3.1mM)的二甲基甲酰胺加到搅拌着的氢化钠(0.14g;3.41mM)的二甲基甲酰胺(10ml)的悬浮溶中。搅拌0.5小时后，加入碘甲烷(0.21ml;3.41mM)的二甲基甲酰胺(1ml)，并继续搅拌1小时。然后用水将反应混合物骤冷，并搅拌倒入过量水中。过滤得到标题化合物(0.5g;92%)。
NMR(CDCl3δ3.89(3H，s)，7.30(3H，m)，7.66(1H，d，J＝8)，8.15(1H，d，J＝8).
说明例104-氨基-1-甲基-1H-吲哚(D10)将硝基吲哚(D9)(0.5g;2.8mM)和5%钯-活性炭的乙醇(75ml)的混合物在60p.s.i(4.14×105pa)，在室温氢化2小时。过滤除去催化剂，接着蒸发溶剂得到标题化合物(0.44g;97%)。
NMR(CDCl3) δ3.76(3H，s)，6.42(1H，d，J＝2)，6.45(1H，d，J＝8)，6.81(1H，d，J＝8)，6.96(1H，d，J＝2)，7.05(1H，t，J＝8).
说明例111-甲基-6-硝基-1H-吲哚(D11)在0℃，氮气下将6-硝基吲哚(1g;6.2mM)的二甲基甲酰胺(12ml)加到氢化钠(0.27g;6.8mM)的二甲基甲酰胺(4ml)的溶液中。在室温搅拌0.5小时之后，加入碘甲烷(0.42ml，6.8mM)的二甲基甲酰胺(1ml)，并继续搅拌1小时。然后用水将反应混合物骤冷，并搅拌倒入过量的水中。过滤得到标题化合物(1.03g;94%)。
NMR(CDCl3) δ3.60(3H，s)，6.60(1H，d，J＝4)，7.35(1H，d，J＝4)，7.55(1H，d，J＝10)，8.10(1H，dd，J＝10，2)，8.34(1H，d，J＝2)说明例126-氨基-1-甲基-1H-吲哚(D12)将硝基吲哚(D11)(0.8g;4.55mM)和5%钯-活性炭的乙醇(150ml)的混合物在60p.s.i.(4.14×105pa)，室温下氢化2小时。过滤除去催化剂，接着蒸发溶剂得到粗产品。在硅胶上进行层析，用二氯甲烷作洗脱液，提供标题化合物(0.3g;45%)。
NMR(CDCl3) δ3.68(3H，s)，6.38(1H，d，J＝3)，6.55-6.65(2H，m)，6.88(1H，d，J＝3)，7.40(1H，s，J＝10).
说明例D133-甲氨基吡啶(D13)将3-氨基吡啶(5.76g;60mM)的原甲酸三乙酯(49ml)混合物搅拌回流5小时。真空除去过量溶剂得到一种油(8.53g，93%)。将该油溶解在乙醇(30ml)中，并用冰冷却。向该溶液中逐滴加入硼氢化钠(2.58g，68.3mM)，并在室温搅拌17小时。用冰浴冷却该溶液，并慢慢加入水(3ml)，接着加入5NHCL至到观察没有进一步气体产生。调PH值至7，然后用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥并蒸发得到一种油(5.10g;83%)。在硅胶上进行层析，用二氯甲烷作洗脱液，得到标题化合物(1.43g;22%)。
NMR(CDCl3) δ2.82(3H，s)，4.12(1H，s)，6.87(1H，dd，J＝8，3)，7.09(1H，m)，7.95(1H，dd，J＝3，1)，8.02(1H，d，J＝3).
说明例14N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-甲酰胺(D14)
在0℃，氮气流下，将98%甲酸(0.8ml，21mM)逐滴加到乙酸酐(1.68ml;15mM)中，产生乙酸甲酸酐。将溶液在50-60℃下加热2小时，然后冷却至室温。加入二氯甲烷(2ml)，并在加入氨基吲哚(D3)(1g，6.88mM)的二氯甲烷(4ml)的溶液之前将该溶液冷却至-20℃。将混合物在室温搅拌17小时，然后蒸发至干得到一种棕色油(1.34g)。在硅胶上进行层析，用乙酸乙酯作洗脱液，得到标题化合物(1.05g;88%)。NMR(CDCl3)δ由于酰胺异构体则为混合光谱。测定值M+174C10H10N2O理论值174说明例151-甲基-5-甲氨基-1H-吲哚(D15)将酰胺(D14)(1.0g;5.74mM)在0℃氮气流下加到氢化铝锂(0.33g;8.7mM)的无水四氢呋喃(15ml)的悬浮液中。将溶液在室温搅拌17小时，冷却至0℃，然后顺序加入水(3.5ml)，5N氢氧化钠溶液(3.5ml)及水(5ml)。将溶液搅拌10分钟，然后过滤，并蒸发得到一种棕色油(0.89g)。在硅胶上进行层析，用二氯甲烷作洗脱液，得到标题化合物(0.57g;62%)。
NMR(CDCl3) δ2.9(3H，s)，3.52(1H，s)，3.73(3H，s)，6.33(1H，d，J＝3)，6.69(1H，dd，J＝8，1)，6.87(1H，d，J＝1)，6.97(1H，d，J＝3)，7.16(1H，d，J＝8).
说明例16
1，4-二甲基-5-硝基吲哚(D16)用类似G.Bartoli等人在J.Org.Chem.1986，51，3694和Tetrahedron 1987，43，4221中描述的方法，从1-甲基-5-硝基吲哚(D2)制备标题化合物，得到一种黄色固体，m.p.120-3℃，产率64%。
NMR(CDCl3) δ2.84(3H，s)，3.83(3H，s)，6.71(1H，d，J＝3)，7.18(1H，d，J＝3)，7.20(1H，d，J＝8)，7.99(1H，d，J＝8).
实测值M+190C10H10N2O2理论值190实测值C，63.0;H，5.3;N，14.6%.C10H10N2O2理论值C，63.1;H，5.3;N，14.7%说明例175-氨基-1，4-二甲基吲哚(D17)如说明例3中所述，通过催化氢化1，4-二甲基-5-硝基吲哚(D16)制备标题化合物，得到一种深紫色油，产率92%。
NMR(CDCl3) δ2.34(3H，s)，3.1(2H，bs)，3.72(3H，s)，6.37(1H，d，J＝3)，6.71(1H，d，J＝8)，6.98(1H，d，J＝3)，7.02(1H，d，J＝8).
说明例18N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-苄氧基吡啶-2-基)脲(D18)用类似在实施例1中描述的方法，从5-氨基-1-甲基-1H-吲哚(D3)，羰基二咪唑和2-氨基-3-苄氧基吡啶制备标题化合物。
NMR(D6-DMSO) δ3.80(3H，s)，5.44(2H，s)，6.40(1H，d，J＝6)，7.35(7H，m)，7.61(2H，dd，J＝13，3)，7.80(2H，d，J＝3)，7.94(2H，d，J＝6).
说明例193-乙基-2-甲基-5-硝基-1H-吲哚(D19)用与P.Fludzinski等人在J.Med.Chem.，1986，29，2415中描述的相同的方法，制备标题化合物。
说明例201，3-二乙基-2-甲基-5-硝基-1H-吲哚(D20)用类似说明例2中描述的方法，从硝基吲哚(D19)，氢化钠，和碘乙烷制备标题化合物，产率92%。
NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝8)，1.36(3H，t，J＝8)，2.40(3H，s)，2.73(2H，q，J＝8)，4.12(2H，q，J＝8)，7.21(1H，d，J＝9)，8.02(1H，dd，J＝9，2)，8.49(1H，d，J＝2).
说明例215-氨基-1，3-二乙基-2-甲基-1H-吲哚(D21)用类似说明例3中描述的方法，从硝基吲哚(D20)制备标题化合物，产率86%。
NMR(CDCl3) δ1.22(3H，t，J＝8)，1.37(3H，t，J＝8)，2.39(3H，s)，2.75(2H，q，J＝8)，4.14(2H，q，J＝8)，7.26(1H，d，J＝8)，8.04(1H，dd，J＝8，1)，8.50(1H，d，J＝1).
说明例222-甲基-5-硝基-3-丙基-1H-吲哚(D22)用Fludzinski等人在J.Med.Chem.，1986，29，2415中描述的方法，从2-己酮的4-硝基苯基脘制备标题化合物，产率94%。
NMR(CDCl3) δ0.94(3H，t，J＝8)，1.65(2H，m，J＝8)，2.38(3H，s)，2.65(2H，t，J＝8)，7.22(1H，d，J＝9)，7.98(1H，dd，J＝9，2)，8.15(1H，s)，8.45(1H，d，J＝2).
说明例231，2-二甲基-5-硝基-3-丙基-1H-吲哚(D23)用类似说明例2中的方法，从硝基吲哚(D22)制备标题化合物，产率89%NMR(CDCl3) δ0.90(3H，t，J＝8)，1.55(2H，m，J＝8)，2.34(3H，s)，2.70(2H，t，J＝8)，3.72(3H，s)，7.55(1H，d，J＝9)，7.92(1H，dd，J＝9，2)，8.35(1H，d，J＝2).
说明例245-氨基-1，2-二甲基-3-丙基-1H-吲哚(D24)用类似说明例3中的方法，从硝基吲哚(D23)制备标题化合物，产率92%。
NMR(CDCl3) δ1.10(3H，t，J＝8)，1.75(2H，m，J＝8)，2.42(3H，s)，2.75(2H，t，J＝8)，3.65(3H，s)，3.95(2H，s)，6.65(1H，d，J＝9)，6.92(1H，s)，7.14(1H，d，J＝9).
说明例253-正-己基-2-甲基-5-硝基-1H-吲哚(D25)用Fludzinski等人在J.Med.Chem.，1986，29，2415中描述的方法，从2-壬酮的4-硝基苯基腙制备标题化合物，产率72%。
NMR(CDCl3) δ0.90(3H，m)，1.30(6H，m)，1.60(2H，m)，2.42(3H，s)，2.68(2H，t，J＝7)，7.22(1H，m)，8.04(1H，m)，8.20(1H，s)，8.45(1H，d，J＝1).
说明例261，2-二甲基-3-正-己基-5-硝基-1H-吲哚(D26)用类似说明例2中的方法，从硝基吲哚(D25)制备标题化合物，产率74%。
NMR(CDCl3) δ0.88(3H，m)，1.30(6H，m)，1.58(2H，m)，2.35(3H，s)，2.70(2H，m)，3.65(3H，s)，7.15(1H，d，J＝9)，7.94(1H，m)，8.46(1H，d，J＝1).
说明例275-氨基-1，2-二甲基-3-正-己基-1H-吲哚(D27)用类似说明例3中的方法，从硝基吲哚(D26)制备标题化合物，产率84%。
NMR(CDCl3)δ0.88(3H，m)，1.30(6H，m)，1.55(2H，m)，2.28(3H，s)，2.62(2H，t，J＝8)，2.98(2H，s)，3.55(3H，s)，6.58(1H，m)，6.80(1H，d，J＝1)，7.0(1H，d，J＝8).
说明例282-氧戊酸乙酯(D28)将2-氧戊酸的钠盐(1.00g，7.25mM)溶解在水中，并酸化至pH值为1。用乙酸乙酯(3×100ml)萃取该溶液，干燥，并真空除去溶剂。将所得油(0.67g)溶在乙醇(50ml)中，并加入大孔树脂15(0.67g)。将悬浮液搅拌超过48小时，过滤除去树脂，真空除去溶剂，得到标题化合物为为一种淡色油(0.54g，64%)。
NMR(CDCl3)δ0.95(3H，t，J＝7)，1.38(3H，t，J＝7)，1.55(2H，m)，2.32(2H，t，J＝6)，4.32(2H，q，J＝7).
说明例292-氧戊酸乙酯4-硝基苯基腙(D29)将4-硝基苯基肼(0.56g，3.6mM)加到酯(D28)(0.53g，3.6mM)的乙醇溶液中，并将该悬浮液搅拌0.5小时。加入浓盐酸(2ml)，得到一种棕色溶液。搅拌0.5小时之后，用冰冷却该溶液，并过滤出沉淀的标题化合物(0.72g，69%)NMR(CDCl3)δ1.02(3H，m)，1.40(3H，m)，1.62(2H，m)，2.60(2H，m)，4.32(2H，m)，7.28(2H，m)，8.15(2H，m)，8.30(1H，s).
说明例303-乙基-5-硝基-1H-吲哚(D30)将2-氧代戊酸乙酯的4-硝基苯腙(D29)(0.72g，2.60mM)在浓盐酸中加热回流16h。将其冷至室温后滤除沉淀的固体。在硅胶上进行层析，用二氯甲烷作洗脱剂，得到黄色固态标题化合物(0.22g;45%)。
NMR(CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝8)，2.80(2H，q，J＝7)7.12(1H，m)，7.40(1H，d，J＝10)，8.12(1H，dd，J＝6，1)，8.44(1H，s)，8.60(1H，m).
说明例313-乙基-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚(D31)按照与说明例2相似的方法从相应的吲哚(D30)以95%的产率制得标题化合物。
NMR(CDCl3)δ1.3(3H，t，J＝7)，2.0(2H，q，J＝7)，3.82(3H，s)，6.98(1H，s)，7.27(1H，d，J＝8)，8.12(1H，dd，J＝7，1)，8.55(1H，d，J＝1).
实测值M+204。
C16H12N2O2理论值204。
说明例325-氨基-3-乙基-1-甲基-1H-吲哚(D32)按照与说明例3相似的方法从相应的硝基-吲哚(D31)以98%的产率制得标题化合物。
NMR(CDCl3)δ1.25(3H，m)，2.70(2H，q，J＝8)，3.64(3H，s)，6.62(1H，m)，6.71(1H，s)，6.78(1H，m)，7.06(1H，m).
说明例33N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸苯酯(D33)向在四氯化碳/固体二氧化碳浴中冷却的氯甲酸苯酯(2.21ml;17.4mM)的无水四氢呋喃(30ml)溶液中先后加入5-氨基-1-甲基吲哚(D3)(2.31g;15.8mM)和三乙胺(2.40ml;17.4mM)。将混合物在-20℃(浴温)下搅拌45分钟，然后蒸发并将残余物溶解在乙酸乙酯中，将其用盐水洗涤，干燥并蒸发得到标题化合物(4.29g;100%)，m.p.103-107℃(EtOAc/汽油)。
NMR(CDCl3)δ3.80(3H，s)，6.45(1H，d，J＝3)，6.93(1H，宽 s)，7.05(1H，d，J＝3)，7.25(5H，m)，7.40(2H，dd，J＝8，8)，7.74(1H，宽 s).
说明例342-二甲氨基-5-硝基吡啶(D34)将2-氯-5-硝基吡啶(1.58g，10mM)用二甲胺在甲基化酒精(18ml，100mM)中的33% W/W溶液处理。这里进行的是放热反应，形成了黄色固体。0.5h后滤除该固体。将滤液蒸发并将残余物与黄色固体合并，将所有物质溶解在二氯甲烷中。将该溶液用水和盐水洗涤，干燥并蒸发，得到标题化合物(1.64g;98%)，m.p.146-149℃。
NMR(CDCl3) δ3.25(6H，s)，6.48(1H，d，J＝10)，8.20(1H，dd，J＝10，3)，9.06(1H，d，J＝3).
实测值M+167C7H9N3O2理论值167。
说明例355-氨基-2-二甲氨基吡啶(D35)在1个大气压的氢气下，将2-二甲氨基-5-硝基吡啶(D34)(1.64g，9.8mM)与在乙醇(200ml)中的10%钯碳(0.16g)一起搅拌。6h后将催化剂滤除到硅藻土上并将滤液蒸发。将残余物溶解在二乙醚中，再次过滤并在硅胶(50g)上进行层析，用乙醚作洗脱剂。将洗脱所得产品进一步用汽油(bp60-80℃)萃取纯化得到红色油状标题化合物(0.66g;49%)。
NMR(CDCl3) δ3.00(6H，s)，6.47(1H，d，J＝9)，6.99(1H，dd，J＝9，3)，7.78(1H，d，J＝3).
实测值M+137C7H11N3理论值137。
说明例363-异丙基-2-甲基-5-硝基-1H-吲哚(D36)用Fludzinski等人在J.Med.Chem.，1986.29，2415中所描述的方法从4-甲基-2-戊酮的4-硝基苯腙以62%的产率制得标题化合物。
NMR(CDCl3) δ1.42(6H，d，J＝6)，2.42(3H，s)，3.20(1H，m)，7.28(1H，m)，8.03(1H，dd，J＝7，1)，8.12(1H，s)，8.60(1H，m).
说明例371，2-二甲基-3-异丙基-5-硝基-1H-吲哚(D37)按照与说明例2相似的方法从硝基吲哚(D36)以85%的产率制得标题化合物。
NMR(CDCl3) δ1.47(6H，d，J＝7)，2.42(3H，s)，3.20(1H，m)，3.68(3H，s)，7.24(1H，m)，8.04(1H，m)，8.62(1H，m).
说明例385-氨基-1，2-二甲基-3-异丙基-1H-吲哚(D38)按照与说明例3相似的方法从硝基吲哚(D37)以57%的产率制得标题化合物。
NMR(CDCl3) δ1.35(6H，d，J＝7)，2.30(3H，s)，3.15(1H，m)，3.55(3H，s)，6.60(1H，m)，7.05(2H，m).
实施例1N-(1，2-二甲基-3-乙基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲盐酸化物(E1)向在0℃下的氨基吲哚(D1)(0.71g;3.78mM)的二氯甲烷(13.5ml)溶液中加入12.5%的碳酰氯甲苯溶液(3.28ml;3.79mM)。搅拌0.5h后，加入三乙胺(1.15ml)并继续搅拌0.5h。然后加入3-氨基吡啶(0.34g;3.6mM)的二氯甲烷(10ml)溶液，并在室温下继续搅拌3.5h。向剧烈搅拌了0.5h的反应混合物中加入几滴氢氧化钠水溶液。将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥并蒸发至干。将其在硅胶上层析，用二氯甲烷作洗脱剂得到标题化合物(0.2g;17%)，该标题化合物是用在乙醚/乙醇中的氯化氢转化成的盐酸盐，m.p.158-165℃。
NMR(D6-DMSO)δ1.12(3H，t，J＝8)，2.31(3H，s)，2.63(2H，q，J＝8)，3.61(3H，s)，7.02(1H，m)，7.28(1H，d，J＝10)，7.64(1H，s)，7.89(1H，m)，8.31(1H，m)，8.45(1H，d，J＝6)，9.13(1H，s)，9.22(1H，s)，10.12(1H，s).
实测值M+308、1640C19H20N4O的理论值308、1637。
实施例2N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲盐酸化物(E2)方法A用与实施例1描述的相似的方法，从5-氨基-1-甲基-1H-吲哚(D3)，碳酰氯和3-氨基吡啶以27%的产率制得标题化合物，m.p.175-180℃。
NMR(d6-DMSO)δ3.76(3H，s)，6.34(1H，d，J＝2)，7.16(1H，dd，J＝8，2)，7.29(1H，d，J＝2)，7.37(1H，d，J＝8)，7.70(1H，s)，7.87(1H，dd，J＝8，8)，8.30(1H，m)，8.45(1H，J＝8)，9.08(1H，m)，9.24(1H，s)，10.03(1H，s).
实测值M+266、1667C15H14N4O的理论值266、1667。
方法B在室温下将氨基吲哚(D3)(1.95g;13mM)的二氯甲烷(20ml)溶液滴加入异氰酸3-吡啶酯(D4)溶液(由在甲苯中的3-吡啶羰基叠氮化物(2.14g;15mM)制得)中。将反应混合物搅拌17h，然后冷却并滤除沉淀，得到粗产品(3.36g;95%)。将其溶解在热乙醇中并加入氯化氢醚液得到标题化合物的盐酸盐(3.1g;80%)，它与方法A制得的相同。
实施例3N-(1，2，3-三甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲盐酸化物(E3)用与实施例1相似的方法从5-氨基-1，2，3-三甲基-1H-吲哚(D6)，碳酰氯和3-氨基吡啶以51%的产率制得标题化合物，m.p.330℃。
NMR(D6-DMSO) δ2.12(3H，s)，2.30(3H，s)，3.60(3H，s)，7.04(1H，dd，J＝9，2)，7.27(1H，d，J＝9)，7.58(1H，d，J＝2)，7.89(1H，dd，J＝9，9)，8.32(1H，m)，8.44(1H，d，J＝6)，9.11(1H，d，J＝2)，9.28(1H，s)，10.22(1H，s).
实测值M+294、1485C17H18N4O的理论值294、1481。
实施例4N-(1-丙基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲草酸盐(E4)用与实施例2(方法B)相似的方法，从5-氨基-1-丙基-1H-吲哚(D8)和异氰酸3-吡啶酯(D4)以43%的产率制得标题化合物，分离得到产品是草酸盐，m.p.165-169℃。
NMR(D6DMSO) δ0.82(3H，t，J＝7)，1.76(2H，h，J＝7)，4.10(2H，t，J＝7)，6.37(1H，d，J＝3)，7.13(1H，d，J＝9)，7.34(1H，d，J＝3)7.40(1H，d，J＝9)，7.44(1H，m)，7.69(1H，s)，8.05(1H，m)，8.24(1H，d，J＝6)，8.67(1H，s)，8.73(1H，d，J＝2)8.97(1H，s).
实测值M+294.1485C17H18N4O的理论值249.1481。
实施例5N-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-N′-(3-吡啶基)脲盐酸化物(E5)
在室温下将氨基吲哚(D10)(0.44g;3.01mM)的二氯甲烷(10ml)溶液滴加入异氰酸3-吡啶酯(D4)(从在甲苯中的3-吡啶羰基叠氮化物(0.51g;3.4mM)制得)溶液中。将反应混合物搅拌17h，然后冷却并滤除沉淀得到粗产品(1g;100%)。将粗产品溶解在热乙醇中并加入氯化氢醚液得到标题化合物的盐酸盐(0.74g;81%)，m.p.238℃。
NMR(D6DMSO) δ3.79(3H，s)，6.80(1H，d，J＝3)，7.11(2H，dd，J＝6，6)，7.30(1H，d，J＝3)，7.70(1H，dd，J＝6，2)，7.90(1H，m)，8.33(1H，d，J＝6)，8.49(1H，d，J＝3)，9.13(1H，d J＝2)，9.40(1H，s)，10.80(1H，s).
实测值M+266.1170C15H14N4O的理论值266.1167。
实施例6N-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N′-(3-吡啶基)脲盐酸化物(E6)
在室温下将氨基吲哚(D12)(0.3g;2.05mM)的二氯甲烷(10ml)溶液滴加入异氰酸3-吡啶酯(D4)(从在甲苯中的3-吡啶羰基叠氮化物(0.28g;2.26mM)制得)溶液中。将反应混合物搅拌17h然后冷却并滤除沉淀得到粗产品(0.43g;79%)。将粗产品溶解在热乙醇中并加入氯化氢醚液得到标题化合物的盐酸盐(0.35g;56%)，m.p.215℃。
NMR(CDCl3) δ3.73(3H，s)，6.36(1H，d，J＝2)，6.96(1H，dd，J＝11，2)，7.24(1H，d，J＝2)，7.45(1H，d，J＝11)，7.75(1H，d，J＝3)，7.90(1H，m)，8.32(1H，d，J＝8)，8.46(1H，d，J＝3)，9.13(1H，d，J＝3)，9.49(1H，s)，10.25(1H，s).
实测值C，59.24;H，4.96;N，18.38。
C15H15N4OCl的理论值C，59.50;H，4.99;N，18.51。
实施例7N-(1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲盐酸化物(E7)方法A在室温下将商业上可得到的5-氨基吲哚(0.5g;3.8mM)的二氯甲烷(5ml)溶液滴加入异氰酸3-吡啶酯(D4)(从在甲苯中的3-吡啶羰基叠氮化物(0.62g;4.2mM)制得)溶液中。将反应混合物搅拌2天，然后冷却并滤除沉淀，得到粗产品(0.54g;57%)，将其溶解在乙醇中并用在乙醚中的氯化氢将其转化为盐酸盐，m.p.180-185℃。
NMR(D6-DMSO) δ6.38(1H，s)，7.11(1H，d，J＝8)，7.35(2H，m)，7.7(1H，s)，7.92(1H，m)，8.35(1H，d，J＝8)，8.49(1H，d，J＝3)，9.12(1H，s)，9.39(1H，s)，10.41(1H，s)，11.7(1H，s).
实测值M+252C14H12N4O的理论值252。
方法B也可以用方法A的方法通过将3-甲基-4-硝基苯胺与异氰酸3-吡啶酯(D4)反应制得化合物E7。所得的硝基苯基脲可通过在加热下与二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛缩合，然后在高压下在钯和碳上氢化来进行Leimgruber合成以有效地生成吲哚。
实施例8N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-甲基-N′-(3-吡啶基)脲(E8)向羰基二咪唑(1.22g;7.5mM)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入在二氯甲烷(10ml)中的氨基吲哚(D3)(1.0g;6.85mM)。在室温下搅拌15分钟钟后，将溶液蒸发至干。将残余物吸收在二甲基甲酰胺(100ml)中并向该溶液中加入在二甲基甲酰胺(10ml)中的3-甲基氨基吡啶(D13)(0.74g;6.2mM)。将反应混合物加热到90℃1h，然后冷却并在剧烈搅拌下滴加入水(200ml)。冷却过夜后，滤除沉淀并干燥得到粗产品(1.99g)。在硅胶上层析，用二氯甲烷作洗脱剂得到标题化合物(0.81g;42%)，m.p.58-60℃。
NMR(CDCl3) δ3.40(3H，s)，3.75(3H，s)，6.18(1H，s)，6.39(1H，d，J＝3)，7.02(1H，d，J＝3)，7.09(1H，dd，J＝8，1)，7.21(1H，d，J＝8)，7.42(1H，m)，7.57(1H，d，J＝1)，7.75(1H，m)，8.59(1H，dd，J＝3，1)，8.70(1H，d，J＝1).
实测值M+280C16H16N4O理论值280实施例9N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲(E9)用与实施例2方法B所描述的相似的方法从1-甲基-5-甲氨基-1H-吲哚(D15)和异氰酸3-吡啶酯(D4)制得标题化合物。粗产品以45%的产率得到。从乙醇中重结晶得到标题化合物，m.p.168-170℃。
NMR(CDCl3) δ3.39(3H，s)，3.87(3H，s)，6.35(1H，s)，6.55(1H，d，J＝3)，7.18(3H，m)，7.43(1H，d，J＝8)，7.60(1H，d，J＝1)，8.01(1H，m)，8.2(2H，m).
实测值C，68.55;H，5.79;N，19.92%C16H16N4O的理论值C，68.55;H，5.75;N，19.99%。
实施例10N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基-N′-甲基-N′-(3-吡啶基)脲(E10)向80%氢化钠(0.06g;2mM)的二甲基甲酰胺(5ml)中的悬浮液中加入单甲基脲(E9)(0.5g;1.79mM)。在室温下搅拌0.5h后，滴加碘甲烷(0.12ml;1.93mM)。继续在室温下搅拌1h，然后在50℃加热1h。将反应混合物在冰中冷却，然后用水骤冷。然后将混合物用二氯甲烷萃取，用水洗涤通过硫酸钠干燥并蒸发得到粗产品(0.59g)。将其在硅胶上层析，用二氯甲烷作洗脱剂得到标题化合物(0.31g;60%)，将其自环己烷中重结晶得到白色固体(160mg)m.p.91-92.5℃。
NMR(CDCl3) δ3.18(3H，s)，3.25(3H，s)，3.71(3H，s)，6.3(1H，d，J＝3)，6.6(1H，dd，J＝8，1)，6.85(1H，m)，7.01(4H，m)，8.10(2H，m).
实测值C，69.57;H，6.21;N，19.04%。
C17H18N4O的理论值C，69.37;H，6.16;N，19.03%。
实施例11N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(2-吡啶基)脲(E11)
用与实施例8描述的相似的方法从5-氨基-1-甲基吲哚(D3)和2-氨基吡啶制得标题化合物。粗产品以83%的产率得到。用乙醇重结晶得到产率为70%的标题化合物，m.p.182-185℃。
NMR(CDCl3) δ3.8(3H，s)，6.42(1H，d，J＝3)，6.9(1H，m)，7.05(1H，d，J＝1)，7.2(1H，d，J＝8)，7.25(1H，d，J＝1)，7.32(1H，dd，J＝8，1)，7.61(1H，m)，7.88(1H，s)，8.25(1H，d，J＝3)，9.11(1H，s)，11.18(1H，s).
实测值M+266C15H14N4O的理论值266。
实施例12N-(1，4-二甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲盐酸化物(E12)按照实施例2方法B描述的方法从5-氨基-1，4-二甲基吲哚(D17)和异氰酸3-吡啶酯(D4)制得标题化合物。由此得到产率为21%的黄绿色粉末。
NMR(D6-DMSO) δ2.38(3H，s)，3.76(3H，s)，6.45(1H，d，J＝3)，7.24(2H，s)，7.30(1H，d，J＝3)，7.89(1H，dd，J＝8，5)，8.33(1H，d，J＝8)，8.44(1H，d，J＝5)，8.67(1H，s)，9.11(1H，锐利 d)，10.3(1H，b s).
实测值M+280C16H16N4O的理论值280实测值C，57.8;H，5.5;N，16.9%。
C16H16N4O·HCl·H2O理论值C，54.4;H，5.7;N，16.7%。
实施例13N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(2-氯吡啶-3-基)脲盐酸化物(E13)将搅拌的羰基二咪唑(0.34g，2.1mM)的无水二氯甲烷(5ml)悬浮液用5-氨基-1-甲基-1H-吲哚(D3)(0.29g，2mM)的无水二氯甲烷(5ml)溶液处理。0.25h后将反应混合物蒸发至干，并将残余物溶解在二甲基甲酰胺(10ml)中。将3-氨基-2-氯吡啶(0.23g，22mM)加入已加热至90℃1h的反应混合物中，然后冷却并在剧烈搅拌下加入水(200ml)中。将沉淀过滤，干燥并用乙醇重结晶得到用在乙醚中的氯化氢转化成的盐酸盐为灰白色固体的标题化合物(0.25g;42%)，m.p.155℃。
NMR(D6-DMSO) δ3.78(3H，s)，6.37(1H，d，J＝5)，7.15(1H，dd，J＝12，3)，7.30(1H，d，J＝5)，7.40(2H，m)，7.72(1H，d，J＝3)，8.02(1H，d，J＝5)，8.49(1H，d，J＝3)，8.6(1H，d，J＝12)，9.34(1H，s).
实测值M+299，301。
C15H13N4OCl的理论值299，301。
实施例14N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(2-氯吡啶-5-基)脲盐酸化物(E14)用与实施例13所描述的相似的方法，从5-氨基-1-甲基-1H-吲哚(D3)，羰基二咪唑和5-氨基-2-氯吡啶以60%的产率制得标题化合物，m.p.212℃。
NMR(D6-DMSO) δ3.78(3H，s)，6.32(1H，d，J＝5)，7.15(1H，dd，J＝12，3)，7.28(1H，d，J＝5)，7.40(2H，m)，7.70(1H，d，J＝3)，8.00(1H，dd，J＝12，5)，8.50(1H，d，J＝5).
实测值M+299，301。
C15H13N4OCl的理论值299，301。
实施例15N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-羟基吡啶-2-基)脲盐酸化物(E15)
在大气压和室温下将N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-苄氧基吡啶-2-基)脲(D18)(0.37g，1mM)在乙醇(40ml)中氢化2h。将反应混合物通过硅藻土过滤，用乙醇洗涤。将滤液真空蒸发得到标题化合物(0.21g，74%)，该标题化合物是用在乙醚中的氯化氢转化成盐酸盐，m.p.223℃。
NMR(D6-DMSO) δ3.78(3H，s)，6.39(1H，d，J＝5)，6.95(1H，m)，7.23(2H，m)，7.3(1H，d，J＝5)，7.39(1H，d，J＝12)，7.83(2H，m)，7.95(1H，s).
实测值M+282。
C15H14N4O2的理论值282。
实施例16N-(1，3-二乙基-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲(E16)用与实施例2方法B所描述的相似的方法从氨基吲哚(D21)和异氰酸3-吡啶酯(D4)制得标题化合物。以79%的产率得到粗产品。用乙醇重结晶得到标题化合物，m.p.192-193℃。
NMR(D6DMSO) δ1.12(3H，t，J＝8)，1.20(3H，t，J＝8)，2.31(3H，s)，2.65(2H，q，J＝8)，4.09(2H，q，J＝8)，7.02(1H，dd，J＝9，3)，7.26(1H，d，J＝9)，7.29(1H，m)，7.63(1H，d，J＝3)，7.98(1H，m)，8.17(1H，m)，8.55(1H，s)，8.60(1H，d，J＝3)，8.74(1H，s).
实施例17N-(1，2-二甲基-3-丙基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲盐酸化物(E17)用与实施例2方法B所描述的相似的方法从氨基吲哚(D24)和异氰酸3-吡啶酯(D4)制得标题化合物，m.p.132-134℃。
NMR(D6-DMSO) δ0.88(3H，t，J＝8)，1.54(2H，m)，2.28(3H，s)，2.58(2H，m)，3.62(3H，s)，7.04(1H，d，J＝4)，7.28(1H，d，J＝6)，7.60(1H，s)，7.90(1H，m)，8.32(1H，d，J＝4)，8.45(1H，d，J＝6)，9.12(1H，s)，9.25(1H，s)，10.22(1H，s).
实测值M+322。
C19H22N4O的理论值322。
实施例18N-(1，2-二甲基-3-正己基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲(E18)用与实施例2方法B所描述的相似的方法从氨基吲哚(D27)和异氰酸3-吡啶酯(D4)制得标题化合物，分离的产品是游离碱。
NMR(D6DMSO) δ0.84(3H，m)，1.25(6H，m)，1.52(2H，m)，2.30(3H，s)，2.62(2H，m)，3.58(3H，s)，7.05(1H，dd，J＝8，2)，7.28(1H，d，J＝6)，7.60(1H，s)，7.90(1H，m)，8.32(1H，m)，8.45(1H，d，J＝6)，9.15(1H，m)，9.25(1H，s)，10.15(1H，s).
实施例19N-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-N′-(4-吡啶基)脲盐酸化物(E19)
如实施例1所述，将4-氨基-1-甲基-1H-吲哚(D10)(0.44g)用碳酰氯(甲苯溶液)和4-氨基吡啶连续处理。将反应混合物分配在二氯甲烷和水中并过滤。将标题化合物粗游离碱的固体滤除并在真空下干燥。分出滤液并将有机部分用盐水洗涤，干燥并蒸发得到油状物。将油状物在硅胶上层析，用甲醇/氯仿(0-10%甲醇组份)作洗脱剂，得到粗游离碱。
将游离碱的两部分合并将该物质(0.49g)在回流下悬浮在乙醇(50ml)中。简短地从汽浴中移去后，加入HCl的乙醚液(1.1M，3ml)。将悬浮液再次回流，然后冷却。过滤并干燥得到灰褐色固态标题化合物(0.30g)。
NMR(D6-DMSO) δ3.80(3H，s)，6.87(1H，d，J＝3)，7.15(2H，m)，7.32(1H，d，J＝3)，7.73(1H，d，J＝7)，7.95(2H，d，J＝6)，8.60(2H，d，J＝6)，9.76(1H，s)，11.84(1H，s)，14.5(v宽)。
实测值M+266，C15H14N4O的理论值266实测值C，55.89;H，5.15;N，17.20%。
C15H14N4O·HCl·H2O的理论值C，56.16;H，5.34;N，17.47%。
实施例20N-(3-乙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲(E20)用与实施例2方法B所述相似的方法，从氨基吲哚(D32)和异氰酸3-吡啶酯(D4)以82%的产率制得标题化合物，分离的产品是游离碱。
NMR(CDCl3) δ1.26(3H，t，J＝7)，2.68(2H，q，J＝7)，3.69(3H，s)，6.85(1H，s)，7.04(1H，m)，7.30(2H，m)，7.56(1H，s)，7.95(1H，m)，8.15(1H，m)，8.65(2H，m)，8.80(1H，s).
实测值M+294，C17H18N4O的理论值是294。
实施例21N-(1，2-二甲基-3-乙基-1H-吲哚-5-基)-N′-(2-吡啶基)脲(E21)
用与实施例1所述相似的方法从氨基吲哚(D1)，碳酰氯和2-氨基吡啶制得标题化合物，分离的产品为游离碱，m.p.120-123℃。
NMR(CDCl3) δ1.22(3H，t，J＝8)，2.35(3H，s)，2.73(2H，q，J＝8)，3.64(3H，s)，6.91(2H，m)，7.19(1H，d，J＝9)，7.28(1H，m)，7.60(1H，m)，7.77(1H，m)，8.27(2H，m)，11.5(1H，宽 s).
实测值C，70.03;H，6.36;N，17.97%，C18H20N4O的理论值C，70.11;H，6.54;N，18.17%。
实施例22N-(1，2-二甲基-3-乙基-1H-吲哚-5-基)-N′-(4-吡啶基)脲盐酸化物(E22)
用与实施例1所描述的相似的方法，从氨基吲哚(D1)，碳酰氯和4-氨基吡啶以47%的产率制得标题化合物，分离得到的产品是盐酸盐，m.p.237-243℃。
NMR(D6DMSO)δ1.12(3H，t，J＝8)，2.30(3H，s)，2.62(2H，q，J＝8)，3.61(3H，s)，7.05(1H，dd，J＝9，2)，7.29(1H，d，J＝9)，7.64(1H，d，J＝2)，7.90(2H，d，J＝6)，8.57(2H，d，J＝6)，9.67(1H，宽 s)，11.28(1H，宽 s).
实测值M+308C18H20N4O的理论值308。
实施例23N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(2-二甲氨基-5-吡啶基)脲(E23)在氮气氛及室温下，将5-氨基-2-二甲氨基吡啶(D35)(0.137g;1mM)与在无水二甲基甲酰胺(5ml)中的80%的氢化钠(66mg;2.2mM)一起搅拌15分钟。然后加入氨基甲酸苯酯(D33)并将混合物在室温下搅拌过夜。然后真空除去溶剂并将残余物溶解在二氯甲烷/甲醇中，用水及盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余物用二氯甲烷/汽油研制，并将固体物质在硅胶上层析，用2%甲醇/二氯甲烷洗脱。这样得到标题化合物(60mg;19%)，m.p.220-226℃。
NMR(D6DMSO) δ2.98(6H，s)，3.75(3H，s)，6.32(1H，d，J＝3)，6.62(1H，d，J＝9)，7.11(1H，d，J＝8)，7.26(1H，d，J＝3)，7.31(1H，d，J＝8)，7.66(2H，m)，8.10(1H，d，J＝3)，8.20(1H，s)，8.38(1H，s).
实测值M+309。
C17H19N5O的理论值309。
实施例24N-(1，2-二甲基-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲盐酸化物(E24)用与实施例2方法B所述相似的方法从氨基吲哚(D38)和异氰酸3-吡啶酯(D4)制得标题化合物。
NMR(D6DMSO) δ1.42(6H，d，J＝7)，2.42(3H，s)，3.22(1H，m)，3.68(3H，s)，7.12(1H，m)，7.36(1H，m)，7.90(1H，s)，7.98(1H，m)，8.38(1H，m)，8.55(1H，m)，9.20(1H，s)，9.30(1H，s)，10.22(1H，s).
实测值M+322。
C19H22N4O的理论值322。
实施例25N-(1，3-二乙基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲(E25)标题化合物可以从1，3-二乙基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯通过水解及脱羧，然后用与说明例3和实施例2方法B所述相似的方法制得，分离得到的产品是游离碱。
m.p.164-165℃。
NMR(CDCl3) δ1.28(3H，t，J＝7)，1.45(3H，t，J＝7)，2.74(2H，q，J＝7)，4.12(2H，q，J＝7)，6.82(1H，bs)，6.95(1H，s)，7.10(2H，m)，7.25(2H，m)，7.58(1H，s)，8.07(1H，m)，8.24(1H，m)，8.32(1H，m).
实测值M+308C18H20N4O的理论值308。
实测值C，69.93;H，6.38;N，17.98%C18H20N4O的理论值C，70.11;H，6.54;N，18.17%。
实施例26N-(3-异丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲(E26)标题化合物可以从3-异丙基-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯通过水解及脱羧，然后用与说明例3及实施例2方法B所述相似的方法制得，分离得到的产品是游离碱。
NMR(CDCl3) δ1.32(6H，d，J＝6)，3.15(1H，m)，3.76(3H，s)，6.76(1H，bs)，6.88(1H，s)，7.02(1H，m)，7.13(1H，m)，7.25(2H，m)，7.60(1H，m)，8.08(1H，d，J＝8)，8.22(1H，m)，8.30(1H，m).
实测值M+308C18H20N4O的理论值308。
实施例27N-(1，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲(E27)标题化合物可以从1，3-二甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯通过水解及脱羧，然后用与说明例3及实施例2方法B所述相似的方法制得，分离得到的产品是游离碱。
m.p.210℃。
NMR(D6-DMSO) δ2.25(3H，s)，3.72(3H，s)，6.88(1H，s)，7.10(1H，dd，J＝9，1)，7.22(2H，m)，7.69(1H，d，J＝1)，8.04(1H，m)，8.16(1H，m)，8.31(1H，s)，8.68(1H，m).
实测值M+280C16H16N4O的理论值280。
体外试验中与猪脉络膜丛膜结合的〔3H〕-甲硫麦碱文献资料表明5-HT1C拮抗剂具有许多治疗作用，包括治疗焦虑，偏头痛，抑郁，喂养障碍和强迫强制症(Curzon和Kennett，1990;Fozard和Gray，1989)以及早老性痴呆(Lawlor，1989，J.Arch.Gen.Psychiat.Vol.46 P.542)。
受试药物对5-HT1C结合位置的亲和力可以通过分析它们从猪脉络膜丛膜的5-HT1C结合部位释放3H-甲硫麦碱的能力加以测定，使用的方法与Pazos等人(1984)的方法相似。
将一团猪脉络膜丛在20体积三羟甲基氨基甲烷Hcl缓冲液(PH7.4)(含有4mM Cacl2和0.01%抗坏血酸)中搅匀并在4℃及50，000g下离心15分钟。将上清液除去并再次离心。这样进一步重复两次并在最后一次离心前培养匀浆(37℃，15分钟)。将最后的小丸重新悬浮在20体积缓冲液中并在-70℃下保存直至使用。
将组织悬浮液(50μl)与在三羟甲基氨基甲烷Hcl缓冲液(PH7.4)中的〔3H〕-甲硫麦碱(含有0.01%抗坏血酸，4nM Cacl2)和3×10-8M螺坏
37℃下培养30分钟。在甲苯吡
(10-6M)的存在下测定非特异性结合。将六种浓度的受试药物(10-9到10-4M最终浓度)加在50μl的体积中。整个分析体积是500μl。用一个Skatron细胞采集机快速过滤使培养停止并用液体闪烁光谱测定法测定其放射性。测定了IC50值并用Cheng prusoff方程式计算得到pki(抑制常数的负对数)，其中
Ki＝IC501+CKdKi＝抑制常数C＝〔3H〕-甲硫麦碱的浓度Kd＝甲硫麦碱对5-HT1C结合位置的亲和力。
Curzon，G.A.和Kennett，G.A.(1990).TIPS，Vol.11，181-182。
Fozard，J.R.和Gray，J.A.(1989).TIPS，Vol.10，307-309。Pazos，A.等人著(1984)。Eur.J.pharmacol，106，531-538。
结果列于表2中表2化合物 [3H]一甲硫麦碱PKiE17.6E26.8E36.7E46.7E56.7E66.5其余实施例提供的化合物的pki＞5。
5-羟色胺(5-HT)通过一个具有5-HT1C受体特性的5-HT受体导致大鼠胃底的收缩(Blackburn等人著，1990)。因此，这个组织能用于评价受试药物的5-HT1C拮抗剂作用。
将大鼠胃条(6×4mm)在4g张力下悬浮在含Tyrode溶液的5ml浴中，充以95%O2/5%CO2的混合气体。经过1小时平衡期后，作出了对5-HT的两条剂量响应曲线(最终浓度，10-9到3×10-6M)。然后将受试药物在10-6M的最终浓度下培养30分钟并作出对5-HT的另一条剂量响应曲线。受试药物的表现离解常数KB可用公式KB＝ (〔B〕)/(DR-1) 计算。
其中B＝受试药物的浓度而DR＝剂量比率(为了在受试药物存在和不存在时观察到相同的效果，则激动剂浓度因子必须是增加的。)结果列于表3中。
Blackburn等人著(1990)，Eur.J.pharmacol.，180，229-237。
表3化合物 KBE13.2×10-8ME21×10-7ME32.5×10-8ME44.0×10-7ME52.5×10-7ME61.7×10-7M潜在的抗焦虑性质可根据File描述的群居相互作用试验(1980 J.Neurosci.Meth.，2，219)来评价。在雄性大鼠之间的有效的群居相互作用通常通过计数相互作用的行为如跟随，修饰，嗅，爬上爬下，咬，爬及打闹来定量。当大鼠在一个新的且明亮的环境中相遇时这种行为得到抑制。在这种环境下抗焦虑药将提高群居相互作用的水平。
将大鼠以8只为一组在与试验室相邻的固定房间中关8天。然后在试验那天前将它们在同一个房间中单独关3天。在试验的那天从早晨10点开始在试验前1h每隔15分钟给大鼠成对地经口注射赋形剂或药物。60分钟后在一个独立的房间中将它们与一个重量相配的同伴(第一次相遇)一起放在群居相互作用箱中。这个箱子是由54×37×26cm的白色甲基丙烯酸甲酯做成，没有盖。底部被分成24个相等的方块且笼子被照的很亮。下一个15分钟内有效群居相互作用被遥控电视信号监视系统记作盲区以得到所有的相互作用得分。将每只大鼠跨越的方块数也记录下来并总和。在每个试验结束后将箱子用湿布仔细擦净。不象抗焦虑药那样，通过刺激性作用以提高群居相互作用的治疗也能提高运动力。镇静性的治疗减低运动力。
实施例2的化合物在2-40mg/kg的剂量下能明显提高群居相互作用。
根据最初由Geller和Seifter，(1960)Psychopharmacologia，1，482-492描述的Geller-Seifter方法来评价潜在的抗焦虑性质。这个方法对具有抗焦虑性质的药物已经显示出选择性(Cook和Sepinwall，(1975)“Mechanism of Action of Benzodiazepines”ed.Costa，E.和Greengard，P.，Raven Press，New York，PP.1-28)。
按照一种可变的间隔30秒程序(VI30)训练大鼠按压杠杆以获得食物奖赏。将Ⅵ30程序的5分钟这个阶段换成2-5分钟程序(FR5)，后面这个程序中每第五次杠杆按压都紧跟着提供一个食物丸并伴有一次0.5秒的轻微击脚。整个研究持续大约30分钟。大鼠在Ⅵ30程序下典型反应是高速按压杠杆，在FR5“冲突”阶段则是低速反应。抗焦虑药提高“冲突”阶段大鼠被抑制的反应速度。
将药物在试验前30分钟给3-8只大鼠为一组的各组腹膜内或口服给药。
结果用在FR5“冲突”阶段中全部杠杆按压数平方根的百分数增加来表示。平方根的转换是必要的，以使数据标准化，从而用参数方法进行统计分析。
实施例2的化合物明显提高“冲突”阶段的反应，其剂量范围是口服5-40mg/Kg。
权利要求
1.一种制备式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐的方法
其中R1，R2和R3分别是氢或C1-6烷基；R4是氢，C1-6烷基，卤素，羟基或NR8R9其中R8和R9分别是氢或C1-6烷基；R5和R6分别是氢或C1-6烷基；及R7是氢，C1-6烷基或卤素；并且其中脲部分连接在吲哚环的4-，5-或6-位，该方法包括(a)式(Ⅱ)化合物
与式(Ⅲ)化合物进行偶合
其中B连在吲哚环的4-，5-或6-位，A和B含有当偶合时形成-NR5′CONR6′需要的适当的功能基，其中R5′和R6′如权利要求1中定义的R5和R6，或可转化为R5和R6的基团，不同的R1′，R2′，R3′，R4′和R7′分别是式(Ⅰ)中定义的R1，R2，R3，R4和R7，或可以转化成它们的基团，此后任意地，如果需要，以任何适当顺序，将不是R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7的R1′，R2′，R3′，R4′，R5′，R6′和R7′分别转化为R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7，互变R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7，并形成其药学上可接受的盐，或(b)式(Ⅳ)化合物的环化
其中R4′，R5′，和R6′如式(Ⅱ)和(Ⅲ)中定义，C和D含有形成被R1′，R2′和R3′(定义如式Ⅲ)取代的吲哚环所需要的一个或多个适当的功能基，此后任意地，如果需要，以任何顺序，将不是R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7的R1′，R2′，R3′，R4′，R5′，R6′和R7′转化为R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7，互变R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7，及形成其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的方法，其中脲部分连接在吡啶环的3-，4-，或5-位。
3.根据权利要求1或2的方法，其中脲部分连接在吲哚环的4-或5-位。
4.根据前面任何一项权利要求的方法，其中在不同的R1-R9中的任何烷基部分为C1-3烷基。
5.根据权利要求4的方法，其中R1是甲基，R2是甲基或氢，R3是氢，甲基，乙基，正-丙基或异-丙基，R4是氢和R5，R6和R7分别是氢或甲基。
6.根据权利要求1的方法，制备N-(1，2-二甲基-3-乙基-1H-吲哚-5基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-(1，2，3-三甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-(1-丙基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-(1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-甲基-N′-(3-吡啶基)脲，N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-甲基-N′-(3-吡啶基)脲，N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(2-吡啶基)脲，N-(1，4-二甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(2-氯吡啶-3-基)脲，N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(2-氯吡啶-5-基)脲，N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-羟基吡啶-2-基)脲，N-(1，3-二甲基-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-(1，2-二甲基-3-丙基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-(1，2-二甲基-3-正-己基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-N′-(4-吡啶基基)脲，N-(3-乙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-(1，2-二甲基-3-乙基-1H-吲哚-5-基)-N′-(2-吡啶基)脲，N-(1，2-二甲基-3-乙基-1H-吲哚-5基)-N′-(4-吡啶基)-脲，N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(2-二甲基氨基-5-吡啶基)-脲，N-(1，2-二甲基-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-(1，3-二乙基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-(3-异丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-(1，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲，或任何前面化合物的药学上可接受的盐。
7.一种药物组合物的制备方法，该方法包括将根据权利要求1的化合物与一种药学上可接受的载体混合。
全文摘要
吲哚脲，含有它们的药物组合物及其制备方法。
文档编号C07D401/12GK1076197SQ9210250
公开日1993年9月15日 申请日期1992年3月9日 优先权日1992年3月9日
发明者I·T·福布斯, R·T·马丁 申请人:比彻姆集团公司
技术领域：
本发明涉及具有药理活性的化合物，它们的制备方法，含有这些化合物的组合物及它们在治疗哺乳动物中的用途。
P.Fludzinski等人.，在J.Med.Chem.1986 29 2415-2418中描述了对鼠胃底血清素受体具有选择性的N-(1，2-二甲基-3-乙基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-三氟甲基苯基)脲。
现在已经发现了一类化合物，这类化合物具有5HT1C受体拮抗活性。可以相信5HT1C受体拮抗剂具有治疗CNS失调如焦虑、抑郁、强迫强制症、偏头痛、厌食、早老性痴呆、失眠、贪食、恐慌症，药物滥用戒除和/或精神分裂症的潜力。
因此，本发明提供式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐
其中R1、R2和R3分别是氢或C1-6烷基;R4是氢、C1-6烷基、卤素、羟基或NR8R9其中R8和R9分别是氢或C1-6烷基;R5和R6分别是氢或C1-6烷基;及R7是氢，C1-6烷基或卤素;和其中脲部分连结在吲哚环的4-、5-或6-位。
在不同的R1-R9中烷基部分优选的是C1-2烷基，如甲基、乙基、正-和异-丙基，最优为甲基、乙基和正-丙基。
合适的R4和R7卤素包括氯和溴。
R1的例子包括氢、甲基、乙基和正-丙基，优选甲基。R2优选甲基或氢及R3是氢、甲基、乙基、正-丙基，异-丙基或正-己基。
R4优选氢、氯、羟基或二甲氨基，最优为氢。
R5、R6和R7分别优选氢或甲基。
脲部分可以连接在吡啶环的2-、3-、4-、5-或6-位，优选在3-、4-或5-位。
脲部分优选连接在吲哚环的4-或5-位。
式(Ⅰ)化合物可以与酸，如常规药学上可接受的酸，例如马来酸、盐酸、氢溴酸、磷酸、乙酸、富马酸、水杨酸、柠檬酸、乳酸、扁桃酸、酒石酸和苯甲磺酸，形成酸加成盐。
式(Ⅰ)化合物也可以形成溶剂化物如水化物，本发明也包括这些形式的化合物。这里，可以理解，术语“式(Ⅰ)化合物”也包括其溶剂化物。
当R5和/或R6是氢或R4是2-或4-羟基或NR8R9及至少R8和R9之一是氢时，式(Ⅰ)化合物存在着一种形式以上的互变异构体。本发明也包括这些形式中的每一个及其混合物。
某些式(Ⅰ)化合物可以存在立体异构形式包括对映体，本发明包括这些立体异构形式的每一种及其混合物包括外消旋体。通过常规方法可以将不同的立体异构形式加以分离，或通过立体有择或不对称合成获得任何已给异构体。
本发明也提供了式(Ⅰ)化合物及其药学上可接受盐的制备方法，该方法包括(a)式(Ⅱ)化合物
其中B连接在吲哚环的4-、5-或6-位，A和B含有偶合时形成-NR5′CONR6′部分需要的适当的一个或多个功能基，其中R5′和R6′为如式(Ⅰ)中定义的R5和R6，或可向它们转化的基团，不同的R1′、R2′、R3′、R4′和R7′分别为式(Ⅰ)中定义的R1、R2、R3、R4和R7，或可向它们转化的基团，然后按照需要以适当的顺序将不是R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的R1′、R2′、R3′、R4′、R5′、R6′和R7′分别转化为R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7，互相转化R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7，并形成其药学上可接受的盐，或(b)式(Ⅳ)化合物的环化
其中R4′、R5′、R6′和R7′如式(Ⅱ)和(Ⅲ)中定义，C和D包含形成被R1′、R2′和R3′(如式Ⅲ中定义)取代的吲哚环所需要的一个或多个合适的功能基，此后任意地按照需要以任何顺序，将不是R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的R1′、R2′、R3′、R4′、R5′、R6′和R7′转化为R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7，互变R1、R2、R3、R4、R5、和6和R7，并形成药学上可接受的盐。
适合的A和B基团的例子是(ⅰ)A是-N＝C＝O及B是-NHR6′，(ⅱ)A是-NHR5′及B是-N＝C＝O，(ⅲ)A是-NR5′COL及B是-NHR6′，(ⅳ)A是-NHR5′及B是-NR6′COL，或(ⅴ)A是卤素和B是-NR6′CONHR5′，其中R5′和R6′如上述定义，L是一个离去基团。适合的离去基团L的例子包括卤素如氯或溴，咪唑，或任意被如卤素取代的苯氧基或苯硫基。
当A是-N＝C＝O和B是NHR6′或A是NHR5′和B是-N＝C＝O时，反应适合在一种惰性溶剂如二氯甲烷或甲苯中及常温下进行。
当A是-NR5′COL和B是-NHR6′或A是-NHR5′和B是-NR6′COL时，反应适合在一种惰性溶剂如二氯甲烷中在常温下，任意地在一种碱如三乙胺或二甲基甲酰胺存在下，常温或升温下进行。
当A是卤素且B是-NR6′CONHR5′时，反应适合在一种惰性溶剂如甲苯中，在升温下，任意地在一种碱的存在下进行。
式(Ⅳ)化合物的环化可以用标准方法如在ComprehensiveHeterocyclic Chemistry 1984 4，313 et.seq或J.Het.Chem 1988 25.P.1 et seq中描述的方法进行。
许多重要路线的例子包括Leimgruber合成，Fischer合成和Japp-Klingemann变异及Madelung合成。
基团C和D的例子包括(ⅵ)C＝NO2和D＝CH＝CH-NZ2，其中每个Z分别为C1-6烷基或一起代表C2-7亚烷基;
(ⅶ)C＝NR1′-N＝C(R2′)-CH2R2′和D＝H;
(ⅷ)C＝NH-N＝C(CO2X)-CH2R3′和D＝H其中X是C1-6烷基;及(ⅸ)C＝NR1′COR2′和D＝CH2R3′。
在反应变体(ⅵ)(Leimgruber合成)中，式(Ⅳ)化合物通过2-甲基硝基脲用二烷基甲酰胺OHCNZ2的二烷基乙缩醛，在加热情况下处理来制备，及通过用适当的催化剂如钯和活性碳任意地，在一定压力下水解使式(Ⅳ)的产物环化，产生式(Ⅰ)化合物，其中R1＝R2＝R3＝H。
在反应变体(ⅶ)(Fischer合成)中，式(Ⅳ)化合物通过将肼基苯基脲用适当的酮R2′COCH2R3′，优选用加热，进行脱水来制备，并通过与酸催化剂如盐酸或硫酸加热，使式(Ⅳ)的产物环化。
在反应变体(ⅷ)(Japp-Klingemann合成)中，式(Ⅳ)化合物通过氨基苯基脲的重氮化，接着用CH3COCH(CO2X)-CH2R3′(其中X是C1-6烷基)在碱性条件下，在醇水溶液作溶剂中进行处理来制备。
如上述Fischer合成中，可以将式(Ⅳ)的产物进行环化。
在反应变体(ⅸ)(Madelung合成)中，用碱在一种惰性溶剂中，任意地，用加热将式(Ⅳ)化合物环化。
可以分别转化为R2、R3、R4和R7的基团R2′、R3′、R4′和R7′的适当的例子包括酰基该酰基可以用常规方法引入，并通过常规还原，如用硼氢化钠在一种惰性溶剂中还原，接着在一种惰性溶剂中氢解转化为相应的烷基;烷氧羰基，该烷氧羰基可以通过水解和脱羧作用转化为氢。在式(Ⅱ)化合物中，当R4是羟基时，它优选被保护，例如芳氧基如苄氧基，它可以通过氢化除去。
可以转化为R1的适当的基团R1′的例子包括典型的N-保护基如烷氧羰基，特别是叔-丁氧羰基、乙酰基、三氟乙酰基、苄基和对-甲氧苄基，可以用常规条件将其转化为R1氢。
可以分别转化为R5和R6的基团R5′和R6′的适当的例子包括烷氧羰基和苄基或对-甲氧基苄基，可以用常规条件将它们转化为R5和/或R6氢。
R1、R2、R3、R4、R5、R6和R7的互变可以通过常规方法进行。例如如果其中R1、R2和R3是C1-6烷基，R5和R6是氢，通过常规烷基化，用2摩尔当量的C1-6烷基卤化物和2摩尔当量的适当的碱，在一种惰性溶剂中，在R5和R6位引入C1-6烷基是可能的。
用常规条件及1摩尔当量C1-6烷基卤化物和碱可以进行单烷基化。
用常规烷基化作用也可以引入R1C1-6烷基，例如用C1-6烷基卤化物和碱如氢化钠。
用常规条件，可以通过吡啶环或吲哚环的选择性卤化引入R4卤和R7卤。
应该注意需要保护不需要被互变的任何可变的R1-R7氢。
适当的保护基和它们的连接及除去方法是有机化学领域中常规的，如在Gieene T.W.‘Protective groups in Organic Syothesis'New York，Wiley(1981)中描述的。
然而，在式(Ⅱ)和(Ⅲ)化合物一起偶合，或式(Ⅳ)化合的环化之前，优选引入或互变基团R1-R7。
其中A是NHR5′的式(Ⅱ)化合物是已知化合物，或可以与已知化合物类似地进行制备。例如，式(Ⅱ)化合物，其中A是3-氨基，R4′是氢，2-氯或6-氯，及A是2-氨基，R4′是3-苄氧基，可以从Aldrich Chemical Company，UK.买到。R5′ C1-6烷基可以用常规方法引入，例如用还原烷基化或酰化和还原。
其中A是-N＝C＝O的式(Ⅱ)化合物，可以通过将式(Ⅱ)化合物，其中ⅰ)A是氨基，与光气或光气等价物，在过量碱存在下，在一种惰性溶剂中进行处理。
ⅱ)A是酰基叠氮(即CON3)，用常规条件(参考L.S.Trifonov等人，Helv.Chim.Acta 1987 70 262)通过热重排，经过氮烯进行。
ⅲ)A是CONH2，用常规条件经过氮烯中间体进行。
其中A是-NR5′COL的式(Ⅱ)化合物，可以通过将其中A是-NHR5′的式(Ⅱ)化合物与光气或光气等价物，在一种惰性溶剂中，在低温下，如果需要，在1当量碱如三乙胺的存在下进行反应来制备。
其中A是卤素，R4′是氢的式(Ⅱ)化合物可以买到。
其中B是NHR6′的式(Ⅲ)化合物是已知化合物，或可以用与已知化合物类似制备，例如，用P.Fludzinski等人J.Med.Chem.，1986，29 2415的方法，通过用Pd/C催化氢化还原相应的硝基吲哚。特别地，用与Fludzinski描述的类似方法制备式(Ⅲ)化合物，其中R1′和R2′是甲基，R3′是乙基，R6′和R7′是氢及B是NH2。
硝基吲哚可以买到，例如5-硝基吲哚，或可以进行常规制备(Comprehensive Heterocyclic Chemistry Vol.4p.313et.Seq.(Pergamon Press 1984)和和J.Het.Chem.1988 25 P.1 et.seq.)可以除去R2′烷氧羰基得到R2′氢，通常在能有效地形成硝基吲哚的条件下进行或作为该方法中的后来步骤。
R6′烷基可以常规引入，例如通过还原烷基化或酰化和还原。
R7′ C1-6烷基可以用类似于G.Bartoli等人，J.Org.Chem.1986 51 3694和Tetrahedron1987 43 4221中描述的方法通过烷基化作用引入到硝基取代基的邻位。
其中B是-N＝C＝O的式(Ⅲ)化合物的制备通过将式(Ⅲ)化合物其中ⅰ)B是氨基，与光气或光气等价物，在过量碱的存在下，在一种惰性溶剂中进行处理。
ⅱ)B是酰基叠氮(即CON3)，用常规条件通热重排，经过氮烯进行。
ⅲ)B是CONH2，用常规条件，经过氮烯中间体进行。
其中B是-NR6′COL的式(Ⅲ)化合物可以通过将其中B是-NHR6′的式(Ⅲ)化合物与光气或光气等价物在一种惰性溶剂中，在低温下，如果需要，在1当量碱如三乙胺的存在下进行反应来制备。
其中B是-NR6′CONHR5′的式(Ⅲ)化合物可以从相应的其中B是NHR6′的前体与R5′异氰酸酯在常规条件下反应来制备。
光气等价物的例子包括三光气、羰基二咪唑、氯甲酸苯酯和氯硫代甲酸苯酯。
式(Ⅲ)化合物的新的中间体也是本发明的一部分。
式(Ⅳ)化合物可以从类似于式(Ⅰ)化合物的适当的氨基苯基衍生物制备。式(Ⅳ)化合物的中间体也成为发明的一部分。
通过与适当的酸或酸衍生物反应，可以常规地制备药学上可接受的盐。
式(Ⅰ)化合物和其药学上可接受的盐具有5HT1C受体拮抗活性，可以相信它们具有治疗或预防焦虑、抑郁、偏头痛、厌食、强迫强制症、早老性痴呆症、失眠、贪食、恐慌症、药物滥用戒除和/或精神分裂症的潜力。因此，本发明也提供式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，用作治疗剂，特别是治疗或预防焦虑、抑郁、偏头痛、厌食、强迫强制症、早老性痴呆症、失眠、贪食、恐慌症、药物滥用戒除和/或精神分裂症。
本发明进一步提供治疗或预防哺乳动物包括人的焦虑、抑郁、偏头痛、厌食、强迫强制症、早老性痴呆症、失眠、贪食、恐慌症、药物滥用戒除和/或精神分裂症的方法，该方法包括将式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐的治疗上的有效量施用给患者。
另一方面，本发明也提供了用于治疗或预防焦虑、抑郁、偏头痛、厌食、强迫强制症、早老性痴呆症、失眠、贪食、恐慌症、药物滥用戒除和/或精神分裂症的药物生产中式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐的用途。
本发明也提供了一种药物组合物，该组合物包括式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐，和药学上可接受的载体。
本发明的药物组合物，可以通过在常温常压下混合来制备，通常采用口服、肠胃外或直肠给药，例如可以是片剂、胶囊、口服液体制剂、粉剂、粒剂、锭剂、再生粉剂、注射或浸渍溶液或悬浮剂或栓剂。优选口服给药组合物。
对于口服给药的片剂和胶囊可以以单位剂量形式，可以含有常规赋形剂，如粘结剂、填充剂、片剂润滑剂、崩解剂和可接受的湿润剂。根据在正常药学实践中的已知方法，片剂可以是糖衣的。
口服液体制剂可以以这种形式，例如水溶液或油分散剂、溶液、乳液、浆或酏剂。或者在使用之前以干产品形式，使用时用水或其它适当的赋形剂再生。这种液体制剂可以含有常规的添加剂如悬浮剂、乳化剂、非水赋形剂(可以包括食用油)、防腐剂，及如果需要，含有常规的香料或色素。
对于肠胃外给药，可以利用本发明化合物或其药学上可接受的盐和无菌赋形剂制备流体单位剂量形式。根据所使用的赋形剂和浓度，该化合物即可以悬浮也可以溶解在赋形剂中。在制备溶液中，在灌注到一个适当的小瓶或针剂瓶和封盖之前，可以将化合物溶解以用于注射和无菌化过滤。
有效的是，将佐剂如局部麻醉剂，防腐剂和缓冲剂溶解在赋形剂中。为了提高稳定性，在将组合物灌注到小瓶并真空除去水之后将其冷冻。以大体相同的方法制备肠胃外用悬浮液，只是化合物是悬浮在赋形剂中而不是溶解在其中，并且无菌化不能用过滤完成，可以在化合物悬浮在无菌赋形剂之前使其与环氧乙烷接触使其得以无菌化。较好的是，在组合物中包括表面活性剂和润湿剂，以有利于化合物的均一分散。
根据给药的方式，组合物中含有活性物质重量从0.1%-99%，优选10-60%。
用于治疗前面提到的疾病的化合物的剂量随着疾病严重程度，患者的体重，及其它类似因素而以常规的方式变化。然而，作为通常的指导，适当的单位剂量可以是0.05-1000mg，更适合的为0.05-20.0mg，例如0.2-5mg;这样的单位剂量可以一天给药一次以上，例如一天2到3次，这样，整个日剂量范围约为0.01-100mg/kg;这样治疗可以持续数周或数月。
根据本发明给药时，可以预料使用发明化合物没有不能接受的毒性反应。
下列实施例说明本发明药理活性化合物的制备。下列说明例说明本发明中间体到化合物的制备。
说明例15-氨基-1，2-二甲基-3-乙基-1H-吲哚(D1)用类似于P.Fludzinski等人在J.Med.Chem.，1986，29，2415中描述的方法制备标题化合物。
说明例21-甲基-5-硝基-1H-吲哚(D2)在0℃，氮气流下，将5-硝基吲哚(25g;154mM)的二甲基甲酰胺加到搅拌着的氢化钠(5.0g，167mM)的二甲基甲酰胺(200ml)的悬浮液中。搅拌0.5h之后，加入碘甲烷(10.5ml;168mM)的二甲基甲酰胺(50ml)，并继续搅拌2小时。然后用水将反应混合物骤冷，搅拌倒入过量的水中。过滤得到标题化合物(27.4g，94%)。
NMR(CDCl3) δ3.88(3H，s)，6.68(1H，d，J＝3)7.21(1H，d，J＝3)7.34(1H，d，J＝8)8.13(1H，dd，J＝8，2)8.59(1H，d，J＝2).
说明例35-氨基-1-甲基-1H-吲哚(D3)将硝基吲哚(D2)(5g，28.4mM)和5%钯-活性炭的乙醇(300ml)的混合物在60p.s.i(4.14×105Pa)，在室温氢化3小时。过滤除去催化剂，接着蒸发溶剂得到标题化合物(3.39g;95%)。
NMR(CDCl3) δ3.20(2H，宽 s)，3.70(3H，s)，6.28(1H，d，J＝3)6.68(1H，dd，J＝8，2)，6.92(1H，d，J＝2)，6.96(1H，d，J＝3)，7.12(1H，d，J＝8)说明例4异氰酸3-吡啶酯(D4)用类似L.S.Trifonov等人在Helv.Chim.Acta，1987，70，262中描述的方法，从3-吡啶羰基叠氮的甲苯制备标题化合物。
说明例55-硝基-1，2，3-三甲基-1H-吲哚(D5)用类似于说明例2中的方法，从2，3-二甲基-5-硝基吲哚制备标题化合物，产率99%。
NMR(CDCl3) δ2.28(3H，s)，2.38(3H，s)，3.71(3H，s)，7.22(1H，d，J＝8)，8.06(1H，dd，J＝8，2)，8.46(1H，d，J＝2).
说明例65-氨基-1，2，3-三甲基-1H-吲哚(D6)用类似于说明例3中的方法，从硝基吲哚(D5)制备标题化合物，产率91%。
NMR(CDCl3) δ2.18(3H，s)，2.29(3H，s)，3.00(2H 宽 s)，3.57(3H，s)，6.60(1H，dd，J＝8，2)6.80(1H，d，J＝2)，7.03(1H，d，J＝8).
说明例75-硝基-1-丙基-1H-吲哚(D7)用类似说明例2中的方法，从5-硝基吲哚和丙基碘制备标题化合物，产率96%。
NMR(CDCl3) δ0.96(3H，t，J＝7)，1.90(2H，h，J＝7)，4.13(2H，t，J＝7)，6.68(1H，d，J＝3)，7.26(1H，d，J＝3)，7.37(1H，d，J＝8)，8.10(1H，dd，J＝8，2)，8.59(1H，d，J＝2).
说明例85-氨基-1-丙基-1H-吲哚(D8)用类似说明例3中的方法，从硝基吲哚(D7)制备标题化合物，产率100%。
NMR(CDCl3) δ0.91(3H，t，J＝7，1.83(2H，h，J＝7)，3.38(2H，宽 s)，4.02(2H，t，J＝7)，6.29(1H，d，J＝3)，6.68(1H，dd，J＝8，2)，6.93(1H，d，J＝2)，7.01(1H，d，J＝3)，7.14(1H，d，J＝8).
说明例91-甲基-4-硝基-1H-吲哚(D9)在0℃，氮气流下，将4-硝基吲哚(0.5g;3.1mM)的二甲基甲酰胺加到搅拌着的氢化钠(0.14g;3.41mM)的二甲基甲酰胺(10ml)的悬浮溶中。搅拌0.5小时后，加入碘甲烷(0.21ml;3.41mM)的二甲基甲酰胺(1ml)，并继续搅拌1小时。然后用水将反应混合物骤冷，并搅拌倒入过量水中。过滤得到标题化合物(0.5g;92%)。
NMR(CDCl3δ3.89(3H，s)，7.30(3H，m)，7.66(1H，d，J＝8)，8.15(1H，d，J＝8).
说明例104-氨基-1-甲基-1H-吲哚(D10)将硝基吲哚(D9)(0.5g;2.8mM)和5%钯-活性炭的乙醇(75ml)的混合物在60p.s.i(4.14×105pa)，在室温氢化2小时。过滤除去催化剂，接着蒸发溶剂得到标题化合物(0.44g;97%)。
NMR(CDCl3) δ3.76(3H，s)，6.42(1H，d，J＝2)，6.45(1H，d，J＝8)，6.81(1H，d，J＝8)，6.96(1H，d，J＝2)，7.05(1H，t，J＝8).
说明例111-甲基-6-硝基-1H-吲哚(D11)在0℃，氮气下将6-硝基吲哚(1g;6.2mM)的二甲基甲酰胺(12ml)加到氢化钠(0.27g;6.8mM)的二甲基甲酰胺(4ml)的溶液中。在室温搅拌0.5小时之后，加入碘甲烷(0.42ml，6.8mM)的二甲基甲酰胺(1ml)，并继续搅拌1小时。然后用水将反应混合物骤冷，并搅拌倒入过量的水中。过滤得到标题化合物(1.03g;94%)。
NMR(CDCl3) δ3.60(3H，s)，6.60(1H，d，J＝4)，7.35(1H，d，J＝4)，7.55(1H，d，J＝10)，8.10(1H，dd，J＝10，2)，8.34(1H，d，J＝2)说明例126-氨基-1-甲基-1H-吲哚(D12)将硝基吲哚(D11)(0.8g;4.55mM)和5%钯-活性炭的乙醇(150ml)的混合物在60p.s.i.(4.14×105pa)，室温下氢化2小时。过滤除去催化剂，接着蒸发溶剂得到粗产品。在硅胶上进行层析，用二氯甲烷作洗脱液，提供标题化合物(0.3g;45%)。
NMR(CDCl3) δ3.68(3H，s)，6.38(1H，d，J＝3)，6.55-6.65(2H，m)，6.88(1H，d，J＝3)，7.40(1H，s，J＝10).
说明例D133-甲氨基吡啶(D13)将3-氨基吡啶(5.76g;60mM)的原甲酸三乙酯(49ml)混合物搅拌回流5小时。真空除去过量溶剂得到一种油(8.53g，93%)。将该油溶解在乙醇(30ml)中，并用冰冷却。向该溶液中逐滴加入硼氢化钠(2.58g，68.3mM)，并在室温搅拌17小时。用冰浴冷却该溶液，并慢慢加入水(3ml)，接着加入5NHCL至到观察没有进一步气体产生。调PH值至7，然后用乙酸乙酯萃取，用水洗涤，干燥并蒸发得到一种油(5.10g;83%)。在硅胶上进行层析，用二氯甲烷作洗脱液，得到标题化合物(1.43g;22%)。
NMR(CDCl3) δ2.82(3H，s)，4.12(1H，s)，6.87(1H，dd，J＝8，3)，7.09(1H，m)，7.95(1H，dd，J＝3，1)，8.02(1H，d，J＝3).
说明例14N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-甲酰胺(D14)
在0℃，氮气流下，将98%甲酸(0.8ml，21mM)逐滴加到乙酸酐(1.68ml;15mM)中，产生乙酸甲酸酐。将溶液在50-60℃下加热2小时，然后冷却至室温。加入二氯甲烷(2ml)，并在加入氨基吲哚(D3)(1g，6.88mM)的二氯甲烷(4ml)的溶液之前将该溶液冷却至-20℃。将混合物在室温搅拌17小时，然后蒸发至干得到一种棕色油(1.34g)。在硅胶上进行层析，用乙酸乙酯作洗脱液，得到标题化合物(1.05g;88%)。NMR(CDCl3)δ由于酰胺异构体则为混合光谱。测定值M+174C10H10N2O理论值174说明例151-甲基-5-甲氨基-1H-吲哚(D15)将酰胺(D14)(1.0g;5.74mM)在0℃氮气流下加到氢化铝锂(0.33g;8.7mM)的无水四氢呋喃(15ml)的悬浮液中。将溶液在室温搅拌17小时，冷却至0℃，然后顺序加入水(3.5ml)，5N氢氧化钠溶液(3.5ml)及水(5ml)。将溶液搅拌10分钟，然后过滤，并蒸发得到一种棕色油(0.89g)。在硅胶上进行层析，用二氯甲烷作洗脱液，得到标题化合物(0.57g;62%)。
NMR(CDCl3) δ2.9(3H，s)，3.52(1H，s)，3.73(3H，s)，6.33(1H，d，J＝3)，6.69(1H，dd，J＝8，1)，6.87(1H，d，J＝1)，6.97(1H，d，J＝3)，7.16(1H，d，J＝8).
说明例16
1，4-二甲基-5-硝基吲哚(D16)用类似G.Bartoli等人在J.Org.Chem.1986，51，3694和Tetrahedron 1987，43，4221中描述的方法，从1-甲基-5-硝基吲哚(D2)制备标题化合物，得到一种黄色固体，m.p.120-3℃，产率64%。
NMR(CDCl3) δ2.84(3H，s)，3.83(3H，s)，6.71(1H，d，J＝3)，7.18(1H，d，J＝3)，7.20(1H，d，J＝8)，7.99(1H，d，J＝8).
实测值M+190C10H10N2O2理论值190实测值C，63.0;H，5.3;N，14.6%.C10H10N2O2理论值C，63.1;H，5.3;N，14.7%说明例175-氨基-1，4-二甲基吲哚(D17)如说明例3中所述，通过催化氢化1，4-二甲基-5-硝基吲哚(D16)制备标题化合物，得到一种深紫色油，产率92%。
NMR(CDCl3) δ2.34(3H，s)，3.1(2H，bs)，3.72(3H，s)，6.37(1H，d，J＝3)，6.71(1H，d，J＝8)，6.98(1H，d，J＝3)，7.02(1H，d，J＝8).
说明例18N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-苄氧基吡啶-2-基)脲(D18)用类似在实施例1中描述的方法，从5-氨基-1-甲基-1H-吲哚(D3)，羰基二咪唑和2-氨基-3-苄氧基吡啶制备标题化合物。
NMR(D6-DMSO) δ3.80(3H，s)，5.44(2H，s)，6.40(1H，d，J＝6)，7.35(7H，m)，7.61(2H，dd，J＝13，3)，7.80(2H，d，J＝3)，7.94(2H，d，J＝6).
说明例193-乙基-2-甲基-5-硝基-1H-吲哚(D19)用与P.Fludzinski等人在J.Med.Chem.，1986，29，2415中描述的相同的方法，制备标题化合物。
说明例201，3-二乙基-2-甲基-5-硝基-1H-吲哚(D20)用类似说明例2中描述的方法，从硝基吲哚(D19)，氢化钠，和碘乙烷制备标题化合物，产率92%。
NMR(CDCl3)δ1.23(3H，t，J＝8)，1.36(3H，t，J＝8)，2.40(3H，s)，2.73(2H，q，J＝8)，4.12(2H，q，J＝8)，7.21(1H，d，J＝9)，8.02(1H，dd，J＝9，2)，8.49(1H，d，J＝2).
说明例215-氨基-1，3-二乙基-2-甲基-1H-吲哚(D21)用类似说明例3中描述的方法，从硝基吲哚(D20)制备标题化合物，产率86%。
NMR(CDCl3) δ1.22(3H，t，J＝8)，1.37(3H，t，J＝8)，2.39(3H，s)，2.75(2H，q，J＝8)，4.14(2H，q，J＝8)，7.26(1H，d，J＝8)，8.04(1H，dd，J＝8，1)，8.50(1H，d，J＝1).
说明例222-甲基-5-硝基-3-丙基-1H-吲哚(D22)用Fludzinski等人在J.Med.Chem.，1986，29，2415中描述的方法，从2-己酮的4-硝基苯基脘制备标题化合物，产率94%。
NMR(CDCl3) δ0.94(3H，t，J＝8)，1.65(2H，m，J＝8)，2.38(3H，s)，2.65(2H，t，J＝8)，7.22(1H，d，J＝9)，7.98(1H，dd，J＝9，2)，8.15(1H，s)，8.45(1H，d，J＝2).
说明例231，2-二甲基-5-硝基-3-丙基-1H-吲哚(D23)用类似说明例2中的方法，从硝基吲哚(D22)制备标题化合物，产率89%NMR(CDCl3) δ0.90(3H，t，J＝8)，1.55(2H，m，J＝8)，2.34(3H，s)，2.70(2H，t，J＝8)，3.72(3H，s)，7.55(1H，d，J＝9)，7.92(1H，dd，J＝9，2)，8.35(1H，d，J＝2).
说明例245-氨基-1，2-二甲基-3-丙基-1H-吲哚(D24)用类似说明例3中的方法，从硝基吲哚(D23)制备标题化合物，产率92%。
NMR(CDCl3) δ1.10(3H，t，J＝8)，1.75(2H，m，J＝8)，2.42(3H，s)，2.75(2H，t，J＝8)，3.65(3H，s)，3.95(2H，s)，6.65(1H，d，J＝9)，6.92(1H，s)，7.14(1H，d，J＝9).
说明例253-正-己基-2-甲基-5-硝基-1H-吲哚(D25)用Fludzinski等人在J.Med.Chem.，1986，29，2415中描述的方法，从2-壬酮的4-硝基苯基腙制备标题化合物，产率72%。
NMR(CDCl3) δ0.90(3H，m)，1.30(6H，m)，1.60(2H，m)，2.42(3H，s)，2.68(2H，t，J＝7)，7.22(1H，m)，8.04(1H，m)，8.20(1H，s)，8.45(1H，d，J＝1).
说明例261，2-二甲基-3-正-己基-5-硝基-1H-吲哚(D26)用类似说明例2中的方法，从硝基吲哚(D25)制备标题化合物，产率74%。
NMR(CDCl3) δ0.88(3H，m)，1.30(6H，m)，1.58(2H，m)，2.35(3H，s)，2.70(2H，m)，3.65(3H，s)，7.15(1H，d，J＝9)，7.94(1H，m)，8.46(1H，d，J＝1).
说明例275-氨基-1，2-二甲基-3-正-己基-1H-吲哚(D27)用类似说明例3中的方法，从硝基吲哚(D26)制备标题化合物，产率84%。
NMR(CDCl3)δ0.88(3H，m)，1.30(6H，m)，1.55(2H，m)，2.28(3H，s)，2.62(2H，t，J＝8)，2.98(2H，s)，3.55(3H，s)，6.58(1H，m)，6.80(1H，d，J＝1)，7.0(1H，d，J＝8).
说明例282-氧戊酸乙酯(D28)将2-氧戊酸的钠盐(1.00g，7.25mM)溶解在水中，并酸化至pH值为1。用乙酸乙酯(3×100ml)萃取该溶液，干燥，并真空除去溶剂。将所得油(0.67g)溶在乙醇(50ml)中，并加入大孔树脂15(0.67g)。将悬浮液搅拌超过48小时，过滤除去树脂，真空除去溶剂，得到标题化合物为为一种淡色油(0.54g，64%)。
NMR(CDCl3)δ0.95(3H，t，J＝7)，1.38(3H，t，J＝7)，1.55(2H，m)，2.32(2H，t，J＝6)，4.32(2H，q，J＝7).
说明例292-氧戊酸乙酯4-硝基苯基腙(D29)将4-硝基苯基肼(0.56g，3.6mM)加到酯(D28)(0.53g，3.6mM)的乙醇溶液中，并将该悬浮液搅拌0.5小时。加入浓盐酸(2ml)，得到一种棕色溶液。搅拌0.5小时之后，用冰冷却该溶液，并过滤出沉淀的标题化合物(0.72g，69%)NMR(CDCl3)δ1.02(3H，m)，1.40(3H，m)，1.62(2H，m)，2.60(2H，m)，4.32(2H，m)，7.28(2H，m)，8.15(2H，m)，8.30(1H，s).
说明例303-乙基-5-硝基-1H-吲哚(D30)将2-氧代戊酸乙酯的4-硝基苯腙(D29)(0.72g，2.60mM)在浓盐酸中加热回流16h。将其冷至室温后滤除沉淀的固体。在硅胶上进行层析，用二氯甲烷作洗脱剂，得到黄色固态标题化合物(0.22g;45%)。
NMR(CDCl3)δ1.35(3H，t，J＝8)，2.80(2H，q，J＝7)7.12(1H，m)，7.40(1H，d，J＝10)，8.12(1H，dd，J＝6，1)，8.44(1H，s)，8.60(1H，m).
说明例313-乙基-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚(D31)按照与说明例2相似的方法从相应的吲哚(D30)以95%的产率制得标题化合物。
NMR(CDCl3)δ1.3(3H，t，J＝7)，2.0(2H，q，J＝7)，3.82(3H，s)，6.98(1H，s)，7.27(1H，d，J＝8)，8.12(1H，dd，J＝7，1)，8.55(1H，d，J＝1).
实测值M+204。
C16H12N2O2理论值204。
说明例325-氨基-3-乙基-1-甲基-1H-吲哚(D32)按照与说明例3相似的方法从相应的硝基-吲哚(D31)以98%的产率制得标题化合物。
NMR(CDCl3)δ1.25(3H，m)，2.70(2H，q，J＝8)，3.64(3H，s)，6.62(1H，m)，6.71(1H，s)，6.78(1H，m)，7.06(1H，m).
说明例33N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)氨基甲酸苯酯(D33)向在四氯化碳/固体二氧化碳浴中冷却的氯甲酸苯酯(2.21ml;17.4mM)的无水四氢呋喃(30ml)溶液中先后加入5-氨基-1-甲基吲哚(D3)(2.31g;15.8mM)和三乙胺(2.40ml;17.4mM)。将混合物在-20℃(浴温)下搅拌45分钟，然后蒸发并将残余物溶解在乙酸乙酯中，将其用盐水洗涤，干燥并蒸发得到标题化合物(4.29g;100%)，m.p.103-107℃(EtOAc/汽油)。
NMR(CDCl3)δ3.80(3H，s)，6.45(1H，d，J＝3)，6.93(1H，宽 s)，7.05(1H，d，J＝3)，7.25(5H，m)，7.40(2H，dd，J＝8，8)，7.74(1H，宽 s).
说明例342-二甲氨基-5-硝基吡啶(D34)将2-氯-5-硝基吡啶(1.58g，10mM)用二甲胺在甲基化酒精(18ml，100mM)中的33% W/W溶液处理。这里进行的是放热反应，形成了黄色固体。0.5h后滤除该固体。将滤液蒸发并将残余物与黄色固体合并，将所有物质溶解在二氯甲烷中。将该溶液用水和盐水洗涤，干燥并蒸发，得到标题化合物(1.64g;98%)，m.p.146-149℃。
NMR(CDCl3) δ3.25(6H，s)，6.48(1H，d，J＝10)，8.20(1H，dd，J＝10，3)，9.06(1H，d，J＝3).
实测值M+167C7H9N3O2理论值167。
说明例355-氨基-2-二甲氨基吡啶(D35)在1个大气压的氢气下，将2-二甲氨基-5-硝基吡啶(D34)(1.64g，9.8mM)与在乙醇(200ml)中的10%钯碳(0.16g)一起搅拌。6h后将催化剂滤除到硅藻土上并将滤液蒸发。将残余物溶解在二乙醚中，再次过滤并在硅胶(50g)上进行层析，用乙醚作洗脱剂。将洗脱所得产品进一步用汽油(bp60-80℃)萃取纯化得到红色油状标题化合物(0.66g;49%)。
NMR(CDCl3) δ3.00(6H，s)，6.47(1H，d，J＝9)，6.99(1H，dd，J＝9，3)，7.78(1H，d，J＝3).
实测值M+137C7H11N3理论值137。
说明例363-异丙基-2-甲基-5-硝基-1H-吲哚(D36)用Fludzinski等人在J.Med.Chem.，1986.29，2415中所描述的方法从4-甲基-2-戊酮的4-硝基苯腙以62%的产率制得标题化合物。
NMR(CDCl3) δ1.42(6H，d，J＝6)，2.42(3H，s)，3.20(1H，m)，7.28(1H，m)，8.03(1H，dd，J＝7，1)，8.12(1H，s)，8.60(1H，m).
说明例371，2-二甲基-3-异丙基-5-硝基-1H-吲哚(D37)按照与说明例2相似的方法从硝基吲哚(D36)以85%的产率制得标题化合物。
NMR(CDCl3) δ1.47(6H，d，J＝7)，2.42(3H，s)，3.20(1H，m)，3.68(3H，s)，7.24(1H，m)，8.04(1H，m)，8.62(1H，m).
说明例385-氨基-1，2-二甲基-3-异丙基-1H-吲哚(D38)按照与说明例3相似的方法从硝基吲哚(D37)以57%的产率制得标题化合物。
NMR(CDCl3) δ1.35(6H，d，J＝7)，2.30(3H，s)，3.15(1H，m)，3.55(3H，s)，6.60(1H，m)，7.05(2H，m).
实施例1N-(1，2-二甲基-3-乙基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲盐酸化物(E1)向在0℃下的氨基吲哚(D1)(0.71g;3.78mM)的二氯甲烷(13.5ml)溶液中加入12.5%的碳酰氯甲苯溶液(3.28ml;3.79mM)。搅拌0.5h后，加入三乙胺(1.15ml)并继续搅拌0.5h。然后加入3-氨基吡啶(0.34g;3.6mM)的二氯甲烷(10ml)溶液，并在室温下继续搅拌3.5h。向剧烈搅拌了0.5h的反应混合物中加入几滴氢氧化钠水溶液。将反应混合物用水稀释并用二氯甲烷萃取。将合并的有机萃取液用盐水洗涤，通过硫酸镁干燥并蒸发至干。将其在硅胶上层析，用二氯甲烷作洗脱剂得到标题化合物(0.2g;17%)，该标题化合物是用在乙醚/乙醇中的氯化氢转化成的盐酸盐，m.p.158-165℃。
NMR(D6-DMSO)δ1.12(3H，t，J＝8)，2.31(3H，s)，2.63(2H，q，J＝8)，3.61(3H，s)，7.02(1H，m)，7.28(1H，d，J＝10)，7.64(1H，s)，7.89(1H，m)，8.31(1H，m)，8.45(1H，d，J＝6)，9.13(1H，s)，9.22(1H，s)，10.12(1H，s).
实测值M+308、1640C19H20N4O的理论值308、1637。
实施例2N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲盐酸化物(E2)方法A用与实施例1描述的相似的方法，从5-氨基-1-甲基-1H-吲哚(D3)，碳酰氯和3-氨基吡啶以27%的产率制得标题化合物，m.p.175-180℃。
NMR(d6-DMSO)δ3.76(3H，s)，6.34(1H，d，J＝2)，7.16(1H，dd，J＝8，2)，7.29(1H，d，J＝2)，7.37(1H，d，J＝8)，7.70(1H，s)，7.87(1H，dd，J＝8，8)，8.30(1H，m)，8.45(1H，J＝8)，9.08(1H，m)，9.24(1H，s)，10.03(1H，s).
实测值M+266、1667C15H14N4O的理论值266、1667。
方法B在室温下将氨基吲哚(D3)(1.95g;13mM)的二氯甲烷(20ml)溶液滴加入异氰酸3-吡啶酯(D4)溶液(由在甲苯中的3-吡啶羰基叠氮化物(2.14g;15mM)制得)中。将反应混合物搅拌17h，然后冷却并滤除沉淀，得到粗产品(3.36g;95%)。将其溶解在热乙醇中并加入氯化氢醚液得到标题化合物的盐酸盐(3.1g;80%)，它与方法A制得的相同。
实施例3N-(1，2，3-三甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲盐酸化物(E3)用与实施例1相似的方法从5-氨基-1，2，3-三甲基-1H-吲哚(D6)，碳酰氯和3-氨基吡啶以51%的产率制得标题化合物，m.p.330℃。
NMR(D6-DMSO) δ2.12(3H，s)，2.30(3H，s)，3.60(3H，s)，7.04(1H，dd，J＝9，2)，7.27(1H，d，J＝9)，7.58(1H，d，J＝2)，7.89(1H，dd，J＝9，9)，8.32(1H，m)，8.44(1H，d，J＝6)，9.11(1H，d，J＝2)，9.28(1H，s)，10.22(1H，s).
实测值M+294、1485C17H18N4O的理论值294、1481。
实施例4N-(1-丙基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲草酸盐(E4)用与实施例2(方法B)相似的方法，从5-氨基-1-丙基-1H-吲哚(D8)和异氰酸3-吡啶酯(D4)以43%的产率制得标题化合物，分离得到产品是草酸盐，m.p.165-169℃。
NMR(D6DMSO) δ0.82(3H，t，J＝7)，1.76(2H，h，J＝7)，4.10(2H，t，J＝7)，6.37(1H，d，J＝3)，7.13(1H，d，J＝9)，7.34(1H，d，J＝3)7.40(1H，d，J＝9)，7.44(1H，m)，7.69(1H，s)，8.05(1H，m)，8.24(1H，d，J＝6)，8.67(1H，s)，8.73(1H，d，J＝2)8.97(1H，s).
实测值M+294.1485C17H18N4O的理论值249.1481。
实施例5N-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-N′-(3-吡啶基)脲盐酸化物(E5)
在室温下将氨基吲哚(D10)(0.44g;3.01mM)的二氯甲烷(10ml)溶液滴加入异氰酸3-吡啶酯(D4)(从在甲苯中的3-吡啶羰基叠氮化物(0.51g;3.4mM)制得)溶液中。将反应混合物搅拌17h，然后冷却并滤除沉淀得到粗产品(1g;100%)。将粗产品溶解在热乙醇中并加入氯化氢醚液得到标题化合物的盐酸盐(0.74g;81%)，m.p.238℃。
NMR(D6DMSO) δ3.79(3H，s)，6.80(1H，d，J＝3)，7.11(2H，dd，J＝6，6)，7.30(1H，d，J＝3)，7.70(1H，dd，J＝6，2)，7.90(1H，m)，8.33(1H，d，J＝6)，8.49(1H，d，J＝3)，9.13(1H，d J＝2)，9.40(1H，s)，10.80(1H，s).
实测值M+266.1170C15H14N4O的理论值266.1167。
实施例6N-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N′-(3-吡啶基)脲盐酸化物(E6)
在室温下将氨基吲哚(D12)(0.3g;2.05mM)的二氯甲烷(10ml)溶液滴加入异氰酸3-吡啶酯(D4)(从在甲苯中的3-吡啶羰基叠氮化物(0.28g;2.26mM)制得)溶液中。将反应混合物搅拌17h然后冷却并滤除沉淀得到粗产品(0.43g;79%)。将粗产品溶解在热乙醇中并加入氯化氢醚液得到标题化合物的盐酸盐(0.35g;56%)，m.p.215℃。
NMR(CDCl3) δ3.73(3H，s)，6.36(1H，d，J＝2)，6.96(1H，dd，J＝11，2)，7.24(1H，d，J＝2)，7.45(1H，d，J＝11)，7.75(1H，d，J＝3)，7.90(1H，m)，8.32(1H，d，J＝8)，8.46(1H，d，J＝3)，9.13(1H，d，J＝3)，9.49(1H，s)，10.25(1H，s).
实测值C，59.24;H，4.96;N，18.38。
C15H15N4OCl的理论值C，59.50;H，4.99;N，18.51。
实施例7N-(1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲盐酸化物(E7)方法A在室温下将商业上可得到的5-氨基吲哚(0.5g;3.8mM)的二氯甲烷(5ml)溶液滴加入异氰酸3-吡啶酯(D4)(从在甲苯中的3-吡啶羰基叠氮化物(0.62g;4.2mM)制得)溶液中。将反应混合物搅拌2天，然后冷却并滤除沉淀，得到粗产品(0.54g;57%)，将其溶解在乙醇中并用在乙醚中的氯化氢将其转化为盐酸盐，m.p.180-185℃。
NMR(D6-DMSO) δ6.38(1H，s)，7.11(1H，d，J＝8)，7.35(2H，m)，7.7(1H，s)，7.92(1H，m)，8.35(1H，d，J＝8)，8.49(1H，d，J＝3)，9.12(1H，s)，9.39(1H，s)，10.41(1H，s)，11.7(1H，s).
实测值M+252C14H12N4O的理论值252。
方法B也可以用方法A的方法通过将3-甲基-4-硝基苯胺与异氰酸3-吡啶酯(D4)反应制得化合物E7。所得的硝基苯基脲可通过在加热下与二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛缩合，然后在高压下在钯和碳上氢化来进行Leimgruber合成以有效地生成吲哚。
实施例8N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-甲基-N′-(3-吡啶基)脲(E8)向羰基二咪唑(1.22g;7.5mM)的二氯甲烷(10ml)溶液中加入在二氯甲烷(10ml)中的氨基吲哚(D3)(1.0g;6.85mM)。在室温下搅拌15分钟钟后，将溶液蒸发至干。将残余物吸收在二甲基甲酰胺(100ml)中并向该溶液中加入在二甲基甲酰胺(10ml)中的3-甲基氨基吡啶(D13)(0.74g;6.2mM)。将反应混合物加热到90℃1h，然后冷却并在剧烈搅拌下滴加入水(200ml)。冷却过夜后，滤除沉淀并干燥得到粗产品(1.99g)。在硅胶上层析，用二氯甲烷作洗脱剂得到标题化合物(0.81g;42%)，m.p.58-60℃。
NMR(CDCl3) δ3.40(3H，s)，3.75(3H，s)，6.18(1H，s)，6.39(1H，d，J＝3)，7.02(1H，d，J＝3)，7.09(1H，dd，J＝8，1)，7.21(1H，d，J＝8)，7.42(1H，m)，7.57(1H，d，J＝1)，7.75(1H，m)，8.59(1H，dd，J＝3，1)，8.70(1H，d，J＝1).
实测值M+280C16H16N4O理论值280实施例9N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲(E9)用与实施例2方法B所描述的相似的方法从1-甲基-5-甲氨基-1H-吲哚(D15)和异氰酸3-吡啶酯(D4)制得标题化合物。粗产品以45%的产率得到。从乙醇中重结晶得到标题化合物，m.p.168-170℃。
NMR(CDCl3) δ3.39(3H，s)，3.87(3H，s)，6.35(1H，s)，6.55(1H，d，J＝3)，7.18(3H，m)，7.43(1H，d，J＝8)，7.60(1H，d，J＝1)，8.01(1H，m)，8.2(2H，m).
实测值C，68.55;H，5.79;N，19.92%C16H16N4O的理论值C，68.55;H，5.75;N，19.99%。
实施例10N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基-N′-甲基-N′-(3-吡啶基)脲(E10)向80%氢化钠(0.06g;2mM)的二甲基甲酰胺(5ml)中的悬浮液中加入单甲基脲(E9)(0.5g;1.79mM)。在室温下搅拌0.5h后，滴加碘甲烷(0.12ml;1.93mM)。继续在室温下搅拌1h，然后在50℃加热1h。将反应混合物在冰中冷却，然后用水骤冷。然后将混合物用二氯甲烷萃取，用水洗涤通过硫酸钠干燥并蒸发得到粗产品(0.59g)。将其在硅胶上层析，用二氯甲烷作洗脱剂得到标题化合物(0.31g;60%)，将其自环己烷中重结晶得到白色固体(160mg)m.p.91-92.5℃。
NMR(CDCl3) δ3.18(3H，s)，3.25(3H，s)，3.71(3H，s)，6.3(1H，d，J＝3)，6.6(1H，dd，J＝8，1)，6.85(1H，m)，7.01(4H，m)，8.10(2H，m).
实测值C，69.57;H，6.21;N，19.04%。
C17H18N4O的理论值C，69.37;H，6.16;N，19.03%。
实施例11N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(2-吡啶基)脲(E11)
用与实施例8描述的相似的方法从5-氨基-1-甲基吲哚(D3)和2-氨基吡啶制得标题化合物。粗产品以83%的产率得到。用乙醇重结晶得到产率为70%的标题化合物，m.p.182-185℃。
NMR(CDCl3) δ3.8(3H，s)，6.42(1H，d，J＝3)，6.9(1H，m)，7.05(1H，d，J＝1)，7.2(1H，d，J＝8)，7.25(1H，d，J＝1)，7.32(1H，dd，J＝8，1)，7.61(1H，m)，7.88(1H，s)，8.25(1H，d，J＝3)，9.11(1H，s)，11.18(1H，s).
实测值M+266C15H14N4O的理论值266。
实施例12N-(1，4-二甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲盐酸化物(E12)按照实施例2方法B描述的方法从5-氨基-1，4-二甲基吲哚(D17)和异氰酸3-吡啶酯(D4)制得标题化合物。由此得到产率为21%的黄绿色粉末。
NMR(D6-DMSO) δ2.38(3H，s)，3.76(3H，s)，6.45(1H，d，J＝3)，7.24(2H，s)，7.30(1H，d，J＝3)，7.89(1H，dd，J＝8，5)，8.33(1H，d，J＝8)，8.44(1H，d，J＝5)，8.67(1H，s)，9.11(1H，锐利 d)，10.3(1H，b s).
实测值M+280C16H16N4O的理论值280实测值C，57.8;H，5.5;N，16.9%。
C16H16N4O·HCl·H2O理论值C，54.4;H，5.7;N，16.7%。
实施例13N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(2-氯吡啶-3-基)脲盐酸化物(E13)将搅拌的羰基二咪唑(0.34g，2.1mM)的无水二氯甲烷(5ml)悬浮液用5-氨基-1-甲基-1H-吲哚(D3)(0.29g，2mM)的无水二氯甲烷(5ml)溶液处理。0.25h后将反应混合物蒸发至干，并将残余物溶解在二甲基甲酰胺(10ml)中。将3-氨基-2-氯吡啶(0.23g，22mM)加入已加热至90℃1h的反应混合物中，然后冷却并在剧烈搅拌下加入水(200ml)中。将沉淀过滤，干燥并用乙醇重结晶得到用在乙醚中的氯化氢转化成的盐酸盐为灰白色固体的标题化合物(0.25g;42%)，m.p.155℃。
NMR(D6-DMSO) δ3.78(3H，s)，6.37(1H，d，J＝5)，7.15(1H，dd，J＝12，3)，7.30(1H，d，J＝5)，7.40(2H，m)，7.72(1H，d，J＝3)，8.02(1H，d，J＝5)，8.49(1H，d，J＝3)，8.6(1H，d，J＝12)，9.34(1H，s).
实测值M+299，301。
C15H13N4OCl的理论值299，301。
实施例14N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(2-氯吡啶-5-基)脲盐酸化物(E14)用与实施例13所描述的相似的方法，从5-氨基-1-甲基-1H-吲哚(D3)，羰基二咪唑和5-氨基-2-氯吡啶以60%的产率制得标题化合物，m.p.212℃。
NMR(D6-DMSO) δ3.78(3H，s)，6.32(1H，d，J＝5)，7.15(1H，dd，J＝12，3)，7.28(1H，d，J＝5)，7.40(2H，m)，7.70(1H，d，J＝3)，8.00(1H，dd，J＝12，5)，8.50(1H，d，J＝5).
实测值M+299，301。
C15H13N4OCl的理论值299，301。
实施例15N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-羟基吡啶-2-基)脲盐酸化物(E15)
在大气压和室温下将N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-苄氧基吡啶-2-基)脲(D18)(0.37g，1mM)在乙醇(40ml)中氢化2h。将反应混合物通过硅藻土过滤，用乙醇洗涤。将滤液真空蒸发得到标题化合物(0.21g，74%)，该标题化合物是用在乙醚中的氯化氢转化成盐酸盐，m.p.223℃。
NMR(D6-DMSO) δ3.78(3H，s)，6.39(1H，d，J＝5)，6.95(1H，m)，7.23(2H，m)，7.3(1H，d，J＝5)，7.39(1H，d，J＝12)，7.83(2H，m)，7.95(1H，s).
实测值M+282。
C15H14N4O2的理论值282。
实施例16N-(1，3-二乙基-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲(E16)用与实施例2方法B所描述的相似的方法从氨基吲哚(D21)和异氰酸3-吡啶酯(D4)制得标题化合物。以79%的产率得到粗产品。用乙醇重结晶得到标题化合物，m.p.192-193℃。
NMR(D6DMSO) δ1.12(3H，t，J＝8)，1.20(3H，t，J＝8)，2.31(3H，s)，2.65(2H，q，J＝8)，4.09(2H，q，J＝8)，7.02(1H，dd，J＝9，3)，7.26(1H，d，J＝9)，7.29(1H，m)，7.63(1H，d，J＝3)，7.98(1H，m)，8.17(1H，m)，8.55(1H，s)，8.60(1H，d，J＝3)，8.74(1H，s).
实施例17N-(1，2-二甲基-3-丙基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲盐酸化物(E17)用与实施例2方法B所描述的相似的方法从氨基吲哚(D24)和异氰酸3-吡啶酯(D4)制得标题化合物，m.p.132-134℃。
NMR(D6-DMSO) δ0.88(3H，t，J＝8)，1.54(2H，m)，2.28(3H，s)，2.58(2H，m)，3.62(3H，s)，7.04(1H，d，J＝4)，7.28(1H，d，J＝6)，7.60(1H，s)，7.90(1H，m)，8.32(1H，d，J＝4)，8.45(1H，d，J＝6)，9.12(1H，s)，9.25(1H，s)，10.22(1H，s).
实测值M+322。
C19H22N4O的理论值322。
实施例18N-(1，2-二甲基-3-正己基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲(E18)用与实施例2方法B所描述的相似的方法从氨基吲哚(D27)和异氰酸3-吡啶酯(D4)制得标题化合物，分离的产品是游离碱。
NMR(D6DMSO) δ0.84(3H，m)，1.25(6H，m)，1.52(2H，m)，2.30(3H，s)，2.62(2H，m)，3.58(3H，s)，7.05(1H，dd，J＝8，2)，7.28(1H，d，J＝6)，7.60(1H，s)，7.90(1H，m)，8.32(1H，m)，8.45(1H，d，J＝6)，9.15(1H，m)，9.25(1H，s)，10.15(1H，s).
实施例19N-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-N′-(4-吡啶基)脲盐酸化物(E19)
如实施例1所述，将4-氨基-1-甲基-1H-吲哚(D10)(0.44g)用碳酰氯(甲苯溶液)和4-氨基吡啶连续处理。将反应混合物分配在二氯甲烷和水中并过滤。将标题化合物粗游离碱的固体滤除并在真空下干燥。分出滤液并将有机部分用盐水洗涤，干燥并蒸发得到油状物。将油状物在硅胶上层析，用甲醇/氯仿(0-10%甲醇组份)作洗脱剂，得到粗游离碱。
将游离碱的两部分合并将该物质(0.49g)在回流下悬浮在乙醇(50ml)中。简短地从汽浴中移去后，加入HCl的乙醚液(1.1M，3ml)。将悬浮液再次回流，然后冷却。过滤并干燥得到灰褐色固态标题化合物(0.30g)。
NMR(D6-DMSO) δ3.80(3H，s)，6.87(1H，d，J＝3)，7.15(2H，m)，7.32(1H，d，J＝3)，7.73(1H，d，J＝7)，7.95(2H，d，J＝6)，8.60(2H，d，J＝6)，9.76(1H，s)，11.84(1H，s)，14.5(v宽)。
实测值M+266，C15H14N4O的理论值266实测值C，55.89;H，5.15;N，17.20%。
C15H14N4O·HCl·H2O的理论值C，56.16;H，5.34;N，17.47%。
实施例20N-(3-乙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲(E20)用与实施例2方法B所述相似的方法，从氨基吲哚(D32)和异氰酸3-吡啶酯(D4)以82%的产率制得标题化合物，分离的产品是游离碱。
NMR(CDCl3) δ1.26(3H，t，J＝7)，2.68(2H，q，J＝7)，3.69(3H，s)，6.85(1H，s)，7.04(1H，m)，7.30(2H，m)，7.56(1H，s)，7.95(1H，m)，8.15(1H，m)，8.65(2H，m)，8.80(1H，s).
实测值M+294，C17H18N4O的理论值是294。
实施例21N-(1，2-二甲基-3-乙基-1H-吲哚-5-基)-N′-(2-吡啶基)脲(E21)
用与实施例1所述相似的方法从氨基吲哚(D1)，碳酰氯和2-氨基吡啶制得标题化合物，分离的产品为游离碱，m.p.120-123℃。
NMR(CDCl3) δ1.22(3H，t，J＝8)，2.35(3H，s)，2.73(2H，q，J＝8)，3.64(3H，s)，6.91(2H，m)，7.19(1H，d，J＝9)，7.28(1H，m)，7.60(1H，m)，7.77(1H，m)，8.27(2H，m)，11.5(1H，宽 s).
实测值C，70.03;H，6.36;N，17.97%，C18H20N4O的理论值C，70.11;H，6.54;N，18.17%。
实施例22N-(1，2-二甲基-3-乙基-1H-吲哚-5-基)-N′-(4-吡啶基)脲盐酸化物(E22)
用与实施例1所描述的相似的方法，从氨基吲哚(D1)，碳酰氯和4-氨基吡啶以47%的产率制得标题化合物，分离得到的产品是盐酸盐，m.p.237-243℃。
NMR(D6DMSO)δ1.12(3H，t，J＝8)，2.30(3H，s)，2.62(2H，q，J＝8)，3.61(3H，s)，7.05(1H，dd，J＝9，2)，7.29(1H，d，J＝9)，7.64(1H，d，J＝2)，7.90(2H，d，J＝6)，8.57(2H，d，J＝6)，9.67(1H，宽 s)，11.28(1H，宽 s).
实测值M+308C18H20N4O的理论值308。
实施例23N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(2-二甲氨基-5-吡啶基)脲(E23)在氮气氛及室温下，将5-氨基-2-二甲氨基吡啶(D35)(0.137g;1mM)与在无水二甲基甲酰胺(5ml)中的80%的氢化钠(66mg;2.2mM)一起搅拌15分钟。然后加入氨基甲酸苯酯(D33)并将混合物在室温下搅拌过夜。然后真空除去溶剂并将残余物溶解在二氯甲烷/甲醇中，用水及盐水洗涤，干燥并蒸发。将残余物用二氯甲烷/汽油研制，并将固体物质在硅胶上层析，用2%甲醇/二氯甲烷洗脱。这样得到标题化合物(60mg;19%)，m.p.220-226℃。
NMR(D6DMSO) δ2.98(6H，s)，3.75(3H，s)，6.32(1H，d，J＝3)，6.62(1H，d，J＝9)，7.11(1H，d，J＝8)，7.26(1H，d，J＝3)，7.31(1H，d，J＝8)，7.66(2H，m)，8.10(1H，d，J＝3)，8.20(1H，s)，8.38(1H，s).
实测值M+309。
C17H19N5O的理论值309。
实施例24N-(1，2-二甲基-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲盐酸化物(E24)用与实施例2方法B所述相似的方法从氨基吲哚(D38)和异氰酸3-吡啶酯(D4)制得标题化合物。
NMR(D6DMSO) δ1.42(6H，d，J＝7)，2.42(3H，s)，3.22(1H，m)，3.68(3H，s)，7.12(1H，m)，7.36(1H，m)，7.90(1H，s)，7.98(1H，m)，8.38(1H，m)，8.55(1H，m)，9.20(1H，s)，9.30(1H，s)，10.22(1H，s).
实测值M+322。
C19H22N4O的理论值322。
实施例25N-(1，3-二乙基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲(E25)标题化合物可以从1，3-二乙基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯通过水解及脱羧，然后用与说明例3和实施例2方法B所述相似的方法制得，分离得到的产品是游离碱。
m.p.164-165℃。
NMR(CDCl3) δ1.28(3H，t，J＝7)，1.45(3H，t，J＝7)，2.74(2H，q，J＝7)，4.12(2H，q，J＝7)，6.82(1H，bs)，6.95(1H，s)，7.10(2H，m)，7.25(2H，m)，7.58(1H，s)，8.07(1H，m)，8.24(1H，m)，8.32(1H，m).
实测值M+308C18H20N4O的理论值308。
实测值C，69.93;H，6.38;N，17.98%C18H20N4O的理论值C，70.11;H，6.54;N，18.17%。
实施例26N-(3-异丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲(E26)标题化合物可以从3-异丙基-1-甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯通过水解及脱羧，然后用与说明例3及实施例2方法B所述相似的方法制得，分离得到的产品是游离碱。
NMR(CDCl3) δ1.32(6H，d，J＝6)，3.15(1H，m)，3.76(3H，s)，6.76(1H，bs)，6.88(1H，s)，7.02(1H，m)，7.13(1H，m)，7.25(2H，m)，7.60(1H，m)，8.08(1H，d，J＝8)，8.22(1H，m)，8.30(1H，m).
实测值M+308C18H20N4O的理论值308。
实施例27N-(1，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲(E27)标题化合物可以从1，3-二甲基-5-硝基-1H-吲哚-2-羧酸乙酯通过水解及脱羧，然后用与说明例3及实施例2方法B所述相似的方法制得，分离得到的产品是游离碱。
m.p.210℃。
NMR(D6-DMSO) δ2.25(3H，s)，3.72(3H，s)，6.88(1H，s)，7.10(1H，dd，J＝9，1)，7.22(2H，m)，7.69(1H，d，J＝1)，8.04(1H，m)，8.16(1H，m)，8.31(1H，s)，8.68(1H，m).
实测值M+280C16H16N4O的理论值280。
体外试验中与猪脉络膜丛膜结合的〔3H〕-甲硫麦碱文献资料表明5-HT1C拮抗剂具有许多治疗作用，包括治疗焦虑，偏头痛，抑郁，喂养障碍和强迫强制症(Curzon和Kennett，1990;Fozard和Gray，1989)以及早老性痴呆(Lawlor，1989，J.Arch.Gen.Psychiat.Vol.46 P.542)。
受试药物对5-HT1C结合位置的亲和力可以通过分析它们从猪脉络膜丛膜的5-HT1C结合部位释放3H-甲硫麦碱的能力加以测定，使用的方法与Pazos等人(1984)的方法相似。
将一团猪脉络膜丛在20体积三羟甲基氨基甲烷Hcl缓冲液(PH7.4)(含有4mM Cacl2和0.01%抗坏血酸)中搅匀并在4℃及50，000g下离心15分钟。将上清液除去并再次离心。这样进一步重复两次并在最后一次离心前培养匀浆(37℃，15分钟)。将最后的小丸重新悬浮在20体积缓冲液中并在-70℃下保存直至使用。
将组织悬浮液(50μl)与在三羟甲基氨基甲烷Hcl缓冲液(PH7.4)中的〔3H〕-甲硫麦碱(含有0.01%抗坏血酸，4nM Cacl2)和3×10-8M螺坏
37℃下培养30分钟。在甲苯吡
(10-6M)的存在下测定非特异性结合。将六种浓度的受试药物(10-9到10-4M最终浓度)加在50μl的体积中。整个分析体积是500μl。用一个Skatron细胞采集机快速过滤使培养停止并用液体闪烁光谱测定法测定其放射性。测定了IC50值并用Cheng prusoff方程式计算得到pki(抑制常数的负对数)，其中
Ki＝IC501+CKdKi＝抑制常数C＝〔3H〕-甲硫麦碱的浓度Kd＝甲硫麦碱对5-HT1C结合位置的亲和力。
Curzon，G.A.和Kennett，G.A.(1990).TIPS，Vol.11，181-182。
Fozard，J.R.和Gray，J.A.(1989).TIPS，Vol.10，307-309。Pazos，A.等人著(1984)。Eur.J.pharmacol，106，531-538。
结果列于表2中表2化合物 [3H]一甲硫麦碱PKiE17.6E26.8E36.7E46.7E56.7E66.5其余实施例提供的化合物的pki＞5。
5-羟色胺(5-HT)通过一个具有5-HT1C受体特性的5-HT受体导致大鼠胃底的收缩(Blackburn等人著，1990)。因此，这个组织能用于评价受试药物的5-HT1C拮抗剂作用。
将大鼠胃条(6×4mm)在4g张力下悬浮在含Tyrode溶液的5ml浴中，充以95%O2/5%CO2的混合气体。经过1小时平衡期后，作出了对5-HT的两条剂量响应曲线(最终浓度，10-9到3×10-6M)。然后将受试药物在10-6M的最终浓度下培养30分钟并作出对5-HT的另一条剂量响应曲线。受试药物的表现离解常数KB可用公式KB＝ (〔B〕)/(DR-1) 计算。
其中B＝受试药物的浓度而DR＝剂量比率(为了在受试药物存在和不存在时观察到相同的效果，则激动剂浓度因子必须是增加的。)结果列于表3中。
Blackburn等人著(1990)，Eur.J.pharmacol.，180，229-237。
表3化合物 KBE13.2×10-8ME21×10-7ME32.5×10-8ME44.0×10-7ME52.5×10-7ME61.7×10-7M潜在的抗焦虑性质可根据File描述的群居相互作用试验(1980 J.Neurosci.Meth.，2，219)来评价。在雄性大鼠之间的有效的群居相互作用通常通过计数相互作用的行为如跟随，修饰，嗅，爬上爬下，咬，爬及打闹来定量。当大鼠在一个新的且明亮的环境中相遇时这种行为得到抑制。在这种环境下抗焦虑药将提高群居相互作用的水平。
将大鼠以8只为一组在与试验室相邻的固定房间中关8天。然后在试验那天前将它们在同一个房间中单独关3天。在试验的那天从早晨10点开始在试验前1h每隔15分钟给大鼠成对地经口注射赋形剂或药物。60分钟后在一个独立的房间中将它们与一个重量相配的同伴(第一次相遇)一起放在群居相互作用箱中。这个箱子是由54×37×26cm的白色甲基丙烯酸甲酯做成，没有盖。底部被分成24个相等的方块且笼子被照的很亮。下一个15分钟内有效群居相互作用被遥控电视信号监视系统记作盲区以得到所有的相互作用得分。将每只大鼠跨越的方块数也记录下来并总和。在每个试验结束后将箱子用湿布仔细擦净。不象抗焦虑药那样，通过刺激性作用以提高群居相互作用的治疗也能提高运动力。镇静性的治疗减低运动力。
实施例2的化合物在2-40mg/kg的剂量下能明显提高群居相互作用。
根据最初由Geller和Seifter，(1960)Psychopharmacologia，1，482-492描述的Geller-Seifter方法来评价潜在的抗焦虑性质。这个方法对具有抗焦虑性质的药物已经显示出选择性(Cook和Sepinwall，(1975)“Mechanism of Action of Benzodiazepines”ed.Costa，E.和Greengard，P.，Raven Press，New York，PP.1-28)。
按照一种可变的间隔30秒程序(VI30)训练大鼠按压杠杆以获得食物奖赏。将Ⅵ30程序的5分钟这个阶段换成2-5分钟程序(FR5)，后面这个程序中每第五次杠杆按压都紧跟着提供一个食物丸并伴有一次0.5秒的轻微击脚。整个研究持续大约30分钟。大鼠在Ⅵ30程序下典型反应是高速按压杠杆，在FR5“冲突”阶段则是低速反应。抗焦虑药提高“冲突”阶段大鼠被抑制的反应速度。
将药物在试验前30分钟给3-8只大鼠为一组的各组腹膜内或口服给药。
结果用在FR5“冲突”阶段中全部杠杆按压数平方根的百分数增加来表示。平方根的转换是必要的，以使数据标准化，从而用参数方法进行统计分析。
实施例2的化合物明显提高“冲突”阶段的反应，其剂量范围是口服5-40mg/Kg。
权利要求
1.一种制备式(Ⅰ)化合物或其药学上可接受的盐的方法
其中R1，R2和R3分别是氢或C1-6烷基；R4是氢，C1-6烷基，卤素，羟基或NR8R9其中R8和R9分别是氢或C1-6烷基；R5和R6分别是氢或C1-6烷基；及R7是氢，C1-6烷基或卤素；并且其中脲部分连接在吲哚环的4-，5-或6-位，该方法包括(a)式(Ⅱ)化合物
与式(Ⅲ)化合物进行偶合
其中B连在吲哚环的4-，5-或6-位，A和B含有当偶合时形成-NR5′CONR6′需要的适当的功能基，其中R5′和R6′如权利要求1中定义的R5和R6，或可转化为R5和R6的基团，不同的R1′，R2′，R3′，R4′和R7′分别是式(Ⅰ)中定义的R1，R2，R3，R4和R7，或可以转化成它们的基团，此后任意地，如果需要，以任何适当顺序，将不是R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7的R1′，R2′，R3′，R4′，R5′，R6′和R7′分别转化为R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7，互变R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7，并形成其药学上可接受的盐，或(b)式(Ⅳ)化合物的环化
其中R4′，R5′，和R6′如式(Ⅱ)和(Ⅲ)中定义，C和D含有形成被R1′，R2′和R3′(定义如式Ⅲ)取代的吲哚环所需要的一个或多个适当的功能基，此后任意地，如果需要，以任何顺序，将不是R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7的R1′，R2′，R3′，R4′，R5′，R6′和R7′转化为R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7，互变R1，R2，R3，R4，R5，R6和R7，及形成其药学上可接受的盐。
2.根据权利要求1的方法，其中脲部分连接在吡啶环的3-，4-，或5-位。
3.根据权利要求1或2的方法，其中脲部分连接在吲哚环的4-或5-位。
4.根据前面任何一项权利要求的方法，其中在不同的R1-R9中的任何烷基部分为C1-3烷基。
5.根据权利要求4的方法，其中R1是甲基，R2是甲基或氢，R3是氢，甲基，乙基，正-丙基或异-丙基，R4是氢和R5，R6和R7分别是氢或甲基。
6.根据权利要求1的方法，制备N-(1，2-二甲基-3-乙基-1H-吲哚-5基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-(1，2，3-三甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-(1-丙基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-(1-甲基-1H-吲哚-6-基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-(1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-甲基-N′-(3-吡啶基)脲，N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-甲基-N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-甲基-N′-(3-吡啶基)脲，N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(2-吡啶基)脲，N-(1，4-二甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(2-氯吡啶-3-基)脲，N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(2-氯吡啶-5-基)脲，N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-羟基吡啶-2-基)脲，N-(1，3-二甲基-2-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-(1，2-二甲基-3-丙基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-(1，2-二甲基-3-正-己基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-(1-甲基-1H-吲哚-4-基)-N′-(4-吡啶基基)脲，N-(3-乙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-(1，2-二甲基-3-乙基-1H-吲哚-5-基)-N′-(2-吡啶基)脲，N-(1，2-二甲基-3-乙基-1H-吲哚-5基)-N′-(4-吡啶基)-脲，N-(1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(2-二甲基氨基-5-吡啶基)-脲，N-(1，2-二甲基-3-异丙基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-(1，3-二乙基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-(3-异丙基-1-甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲，N-(1，3-二甲基-1H-吲哚-5-基)-N′-(3-吡啶基)脲，或任何前面化合物的药学上可接受的盐。
7.一种药物组合物的制备方法，该方法包括将根据权利要求1的化合物与一种药学上可接受的载体混合。
全文摘要
吲哚脲，含有它们的药物组合物及其制备方法。
文档编号C07D401/12GK1076197SQ9210250
公开日1993年9月15日 申请日期1992年3月9日 优先权日1992年3月9日
发明者I·T·福布斯, R·T·马丁 申请人:比彻姆集团公司
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