促进生长激素释放的新的苯并稠合内酰胺的制作方法

专利名称：促进生长激素释放的新的苯并稠合内酰胺的制作方法
本申请是我们于1991年3月20日申请而同时待审的申请序号为673695申请的接续。
由垂体分泌的生长激素可以刺激能够生长的身体的所有组织的生长。此外，已知生长激素对身体的代谢过程有如下基本影响1.提高身体所有细胞中蛋白质合成的速率;
2.降低身体细胞中糖类的利用速率;
3.提高游离脂肪酸的迁移作用并增强脂肪酸用于能量的作用。
生长激素分泌的缺乏可导致各种医学上的疾病，例如侏儒症。
已知有各种方法来释放生长激素。例如化学物质如精氨酸、L-3，4-二羟基苯丙氨酸(L-DOPA)、胰高血糖素、后叶加压素和诱导低血糖的胰岛素以及活动如睡眠和运动，它们通过某种方式作用于下丘脑，使生长激素由垂体释放出来，其方式可能或是减少生长激素释放抑制因子的分泌，或是增加已知的促分泌生长激素释放因子(GRF)或未知的释放激素的内源生长激素或所有这些生长激素的分泌。
在需要提高生长激素水平的情况下，该问题一般是通过提供外源生长激素或通过服用一种刺激生长激素的产生和/或释放的药剂来解决。在这两种情况下，该化合物的肽基特性使其必需通过注射而被引入机体。最初，生长激素的来源是摘出尸体的垂体腺。这导致形成了昂贵的产品并由此带来了危险，那就是与垂体腺的来源有关的疾病可传播给生长激素的接受者。近来已经得到重组体生长激素，尽管它不再带来任何传播疾病的危险，但重组体生长激素仍然是非常昂贵的产品，该产品必须通过注射或鼻喷雾给药。
已开发了刺激内源生长激素释放的其他化合物，例如与GRF有关的类似的肽基化合物或美国专利4，411，890的肽。尽管这些肽比生长激素小得多，但它们对各种蛋白酶仍然是敏感的。正如大多数肽的情况一样，其口服的生物药效率的潜能很低。本发明化合物是用于促进生长激素释放的非肽基药剂，它们可通过肠胃外、鼻用或口服途径给药。
本发明涉及了某些苯并稠合内酰胺化合物，该化合物具有刺激自然或内源生长激素释放的能力。因此，该化合物能够用于治疗需要刺激生长激素的产生或分泌的疾病，例如治疗缺乏自然生长激素的人或治疗用于生产食物的动物，在此刺激生长激素将产生更大更多的生产性动物。于是，本发明的一个目的是描述苯并稠合内酰胺化合物，本发明的另一个目的是描述用于制备这类化合物的方法，再一个目的是描述这类化合物用于提高人和动物的生长激素的分泌，本发明的更进一步的目的是描述含有苯并稠合内酰胺化合物的组合物，该组合物用于治疗人和动物以便提高生长激素分泌的水平。通过阅读下面的叙述，另外一些目的将显而易见。
本发明描述了最好以下面结构式Ⅰ表示的新的苯并稠合内酰胺及其药物上可接受的盐。
其中L是
n是0或1;
p是0至3;
q是0至4;
w是0或1;
X是C＝O，O，S(O)m，
-CH＝CH-;
m是0至2;
R1、R2、R1a、R2a、R1b和R2b独自为氢、卤素、C1-C7烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基、-S(O)mR7a、氰基、硝基、R7bO(CH2)v-、R7bCOO(CH2)v-、R7bOCO(CH2)v-、苯基或取代的苯基，其中的取代基是1至3个卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基;
R7a和R7b独自为氢、C1-C3全氟烷基、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基(其中取代基是苯基或取代的苯基)、苯基或取代的苯基，其中苯基取代基是1至3个卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基和V是1至3;
R3a和R3b独自为氢、R9、用R9取代的C1-C6烷基、用R9取代的苯基或用R9取代的苯氧基;
R9是
R7bO(CH2)v-，R7bCOO(CH2)v-，R7bOCO(CH2)v-，R7bCO(CH2)v-，R7bO(CH2)vCO-，R4R5N(CH2)v-，R7bCON(R4)(CH2)v-，R4R5NCO(CH2)v-，R4R5NCS(CH2)v-，R4R5NN(R5)CO(CH2)v-，R4R5NN(R5)CS(CH2)v-，R7bCON(R4)N(R5)CO(CH2)v-，R7bCON(R4)N(R5)CS(CH2)v-，R4N(OR7b)CO(CH2)v-或R7aCON(OR7b)CO(CH2)v-;
和V如上所定义;
R4、R4a、R5独自为氢、苯基、取代的苯基、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基、C3-C10链烯基、取代的C3-C10链烯基、C3-C10炔基或取代的C3-C10炔基，其中在苯基、烷基、链烯基或炔基上的取代基是1至5个羟基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、苯基C1-C3烷氧基、氟、R1取代的或R1、R2独自二取代的苯基C1-C3烷氧基、苯基、R1取代的或R1、R2独自二取代的苯基(其中在苯基上的取代基如上所定义)、C1-C5链烷酰氧基、C1-C5烷氧羰基、羧基、甲酰基或-NR10R11，其中R10和R11独自为氢、C1-C6烷基、苯基、苯基C1-C6烷基、C1-C5烷氧基羰基或C-C链烷酰基C1-C6烷基;或R4和R5可一起形成-(CH2)rB(CH2)s-，其中B是CH2、O或S(O)m或N-R10，r和s独自为1至3，且R10定义如上;
R6是氢、C1-C10烷基、苯基或苯基C1-C10烷基;
A是
其中x和y独自为0-3;
R8和R8a独自为氢、C1-C10烷基、三氟甲基、苯基、取代的C1-C10烷基，其中取代基是1至3个咪唑基、吲哚基、羟基、氟、S(O)mR7a、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、苯基C1-C3烷氧基、R1取代的或R1、R2独自二取代的苯基C1-C3烷氧基、苯基、R1取代的或R1、R2独自二取代的苯基、C1-C5链烷酰氧基、C1-C5烷氧羰基、羧基、甲酰基或-NR10R11(其中R10和R11定义如上);或R8和R8a可一起形成-(CH2)t-(其中t是2至6);并且R8和R8a可独自连接到R4和R5之一或两者上，以便在末端氮和A基团的烷基部分之间形成烷基桥(其中该桥含有1至5个碳原子)。
在上述结构式中和整个本说明书中，下列术语具有所指出的意义上述给定的烷基包括或直链或支链构型的指定长度的那些烷基。这类烷基的典型实例有甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、己基、异己基，等等。
上述给定的烷氧基包括或直链或支链构型的指定长度的那些烷氧基。这类烷氧基的典型实例有甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、己氧基、异己氧基，等等。
术语“卤素”包括卤原子氟、氯、溴和碘。
上述定义的某些术语在上述的结构式中可不止一次出现，当其出现时，每个术语的定义与其他术语的定义无关。
在上述结构式中，认为本发明优选的化合物及其药物上可接受的盐是，其中n是0或1;
p是0至3;
q是0至2;
w是0或1;
X是O、S(O)m、
-CH＝CH-;
m是0至2;
R1、R2、R1a、R2a、R1b和R2b独自为氢、卤素、C1-C7烷基、C1-C3全氟烷基、-S(O)mR7a、R7bO(CH2)v-、R7bCOO(CH2)v-、R7bOCO(CH2)v-、苯基或取代的苯基，其中取代基是1至3个卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基;
R7a和R7b独自为氢、C1-C3全氟烷基、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基(其中取代基是苯基)、苯基，且V是0至2;R3a和R3b独自为氢、R9、用R9取代的C1-C6烷基、用R9取代的苯基或用R9取代的苯氧基;
R9是
R7bO(CH2)v-，R7bCOO(CH2)v-，R7bOCO(CH2)v-，R7bCO(CH2)v-，R4R5N(CH2)v-，R7bCON(R4)(CH2)v-，R4R5NCO(CH2)v-，R4R5NCS(CH2)v-，R4R5NN(R5)CO(CH2)v-，R7bCON(R4)N(R5)CO(CH2)v-，R4N(OR7b)CO(CH2)v-或R7aCON(OR7b)CO(CH2)v-;其中V如上所定义;
R4、R4a、R5独自为氢、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基，其中在烷基上的取代基是1至5个羟基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、苯基C1-C3烷氧基、氟、R1取代的或R1、R2独自二取代的苯基C1-C3烷氧基、苯基、R1取代的或R1、R2独自二取代的苯基(其中在苯基上的取代基如上所定义)、C1-C5链烷酰氧基、C1-C5烷氧羰基、羧基或甲酰基;R4和R5可一起形成-(CH2)rB(CH2)s-，其中B是CH2、O或S(O)m或N-R10，r和s独自为1至3，且R10定义如上;R6是氢、C1-C10烷基或苯基C1-C10烷基;
A是
其中x和y独自为0-2;
R8和R8a独自为氢、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基，其中取代基是1至3个咪唑基、吲哚基、羟基、氟、S(O)mR7a、C1-C6烷氧基、苯基、R1取代的或R1、R2独自二取代的苯基、C1-C5链烷酰氧基、C1-C5烷氧羰基、羧基、甲酰基、-NR10R11，其中R10和R11独自为氢、C1-C6烷基或C1-C5链烷酰基C1-C6烷基;或R8和R8a一起形成-(CH2)t-(其中t是2至4);并且R8和R8a可独自连接到R4和R5之一或两者上，以便在末端氮和A基团的烷基部分之间形成烷基桥(其中该桥含有1至5个碳原子)。
在上述结构式中，认为另外优选的化合物及其药物上可接受的盐是，其中n是0或1;
p是0至2;
q是0至2;
w是0或1;
x是S(O)m、-CH＝CH-;
m是0或1;
R1、R2、R1a、R2a、R1b和R2b独自为氢、卤素、C1-C7烷基、C1-C3全氟烷基、-S(O)mR7a、R7bO(CH2)v-、R7bCOO(CH2)v-、R7bOCO(CH2)v-、苯基或取代的苯基，其中取代基是1至3个卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基;
R7a和R7b独自为氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基(其中取代基是苯基)，且V是0至2;
R3a和R3b独自为氢、R9、用R9取代的C1-C6烷基、用R9取代的苯基或用R9取代的苯氧基;
R9是
R7bO(CH2)v-，R7bCOO(CH2)v-，R7bOCO(CH2)v-，R7bCO(CH2)v-，R4R5N(CH2)v-，R7bCON(R4)(CH2)v-，R4R5NCO(CH2)v-，R4R5NCS(CH2)v-，R4N(OR7b)CO(CH2)v-或R7aCON(OR7b)CO(CH2)v-;其中V定义如上;
R4、R4a、R5独自为氢、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基，其中烷基上的取代基是1至5个羟基、C1-C6烷氧基、氟、苯基、R1取代的或R1、R2独自二取代的苯基(其中在苯基上的取代基定义如上)、C1-C5链烷酰氧基、C1-C5烷氧羰基、羧基;
R6是氢、C1-C10烷基;
A是
其中x和y独自为0-2;
R8和R8a独自为氢、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基，其中取代基是1至3个咪唑基、吲哚基、羟基、氟、S(O)mR7a、C1-C6烷氧基、苯基、R1取代的或R1、R2独自二取代的苯基、C1-C5链烷酰氧基、C1-C5烷氧羰基、羧基;或R8和R8a可一起形成-(CH2)t-(其中t是2);并且R8和R8a可独自连接到R4和R5之一或两者上，以便在末端氮和A基团的烷基部分之间形成烷基桥(其中该桥含有1至5个碳原子)。
在上述结构式中，认为本发明更进一步优选的化合物及其药物上可接受的盐是，其中n是0或1;
p是0至2;
q是1;
w是1;
x是S(O)m、-CH＝CH-;
m是0或1;
R1、R2、R1a、R2a、R1b和R2b独自为氢、卤素、C1-C7烷基、C1-C3全氟烷基、-S(O)mR7a、R7bO(CH2)v-、R7bCOO(CH2)v-、苯基或取代的苯基，其中取代基是1至3个卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基;
R7a和R7b独自为氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基(其中取代基是苯基)、苯基，且V是0或1;
R3a和R3b独自为氢或R9;
R9是
R7bO(CH2)v-，R7bCOO(CH2)v-，R7bOCO(CH2)v-，R7bCO(CH2)v-，R4R5N(CH2)v-，R7bCON(R4)(CH2)v-，R4R5NCO(CH2)v-或R4N(OR7b)CO(CH2)v-;其中V定义如上;
R4、R5独自为氢、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基，其中在烷基上的取代基是1至3个羟基、C1-C3烷氧基、氟、苯基、R1取代的或R1、R2独自二取代的苯基(其中在苯基上的取代基定义如上);
R4a是氢、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基，其中烷基上的取代基是1至3个羟基;
R6是氢;
A是
其中x和y独自为0-1;
R8和R8a独自为氢、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基，其中取代基是1至3个咪唑基、吲哚基、羟基、氟、S(O)mR7a、C1-C6烷氧基、苯基、R1取代的或R1、R2独自二取代的苯基、C1-C5链烷酰氧基、C1-C5烷氧羰基、羧基;或R8和R8a可一起形成-(CH2)t-(其中t是2);并且R8和R8a可独自连接到R4和R5之一或两者上，以便在末端氮和A基团的烷基部分之间形成烷基桥(其中该桥含有1至5个碳原子)。
本发明有代表性的优选的释放生长激素的化合物包括如下1.3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺2.2(R)-氨基-3-羟基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺3.2(R)-氨基-3-苯基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺4.2(R)-氨基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-(R)-基〕丙酰胺5.3-(2-羟乙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-〔1-(2-羟乙基)-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺6.3-(2-羟丙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺7.2-氨基-2-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺8.3-氨基-3-甲基-N-〔7-氟-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺9.3-氨基-3-甲基-N-〔7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺
10.3-氨基-3-甲基-N-〔6-氟-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺11.3-苄氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺12.3-氨基-3-甲基-N-〔3，4-二氢-4-氧代-5-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1，5-苯并噻吖庚因-3(S)-基〕丁酰胺13.3-(2(R)-羟丙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺14.3-(2(S)-羟丙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺
15.3-(2(R)，3-二羟丙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺16.3-(2(S)，3-二羟丙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺17.3-(3(S)-羟丁基)氨基-3-甲基-N-〔7-氟-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺18.3-(3(S)-羟丁基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺19.3-氨基-3-甲基-N-〔7-羟基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺
20.3-(2(R)-羟丙基)氨基-3-甲基-N-〔7-羟基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺21.3-(2(R)-羟丙基)氨基-3-甲基-N-〔7-氟-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺22.2-(3(R)-羟丁基)氨基-2-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺23.2-(3(S)-羟丁基)氨基-2-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺24.3-氨基-3-甲基-N-〔7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺
25.3-(2(R)-羟丙基)氨基-3-甲基-N-〔7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺26.3-(3(S)-羟丁基)氨基-3-甲基-N-〔7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺27.奎宁环-N′-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕-3-甲酰胺28.3-(2-氟丙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺29.3-(2-甲氧基丙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺
30.3-(2-羟基-2-甲基丙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺31.4′-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺32.4′-〔〔3(R)-〔〔3-〔(2(R)-羟丙基)氨基〕-3-甲基-1-氧代丁基〕氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺33.4′-〔〔3(R)-〔〔(3-〔(2(S)，3-二羟丙基)氨基〕-3-甲基-1-氧代丁基〕氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺34.N-乙基-4′-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺
35.N-乙基-4′-〔〔3(R)-〔〔3-〔(2(S)，3-二羟丙基)氨基〕-3-甲基-1-氧代丁基〕氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺36.N-甲基-4′-〔〔3(R)-〔〔3-〔(2(S)，3-二羟丙基)氨基〕-3-甲基-1-氧代丁基〕氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺37.3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-羟甲基〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺38.3-(2(R)-羟丙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-羟甲基〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺39.3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-氨甲基〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺40.3-(2(R)-羟丙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-氨甲基〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺41.4′-〔〔3(R)-〔〔3-〔〔2(S)，3(S)，4-三羟丁基)氨基〕-3-甲基-1-氧代丁基〕氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺42.4′-〔〔3(R)-〔〔3-〔(3-羟丁基)氨基〕-3-甲基-1-氧代丁基〕氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺43.3-氨基-3-甲基-N-〔2，3-二氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺44.3-(2(R)-羟丙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3-二氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺
45.N-乙基-4′-〔〔3(R)-〔〔3-〔(2(S)，3-二羟丙基)氨基〕-3-甲基-1-氧代丁基〕氨基〕-2，3-二氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺46.3-(2(R)-羟丙基)氨基-3-甲基-N-〔3，4-二氢-4-氧代-5-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1，5-苯并噻吖庚因-3-(S)-基〕丁酰胺47.3-(2(S)-羟丙基)氨基-3-甲基-N-〔3，4-二氢-4-氧代-5-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕4-基〕甲基〕-1，5-苯并噻吖庚因-3(S)-基〕丁酰胺48.N-乙基-4′-〔〔3(S)-〔〔3-〔(2(S)，3-二羟丙基)氨基〕-3-甲基-1-氧代丁基〕氨基〕-3，4-二氢-4-氧代-1，5-苯并噻吖庚因-5(2H)-基〕甲基〕-〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺49.4′-〔〔3(S)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基〕氨基〕-3，4-二氢-4-氧代-1，5-苯并噻吖庚因-5(2H)-基〕甲基〕-〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺
50.4′-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-〔1，1′-联苯〕-2-硫代酰胺51.N-羟基-4′-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺52.N-羟基-4′-〔〔3(R)-〔〔3-〔(2(S)，3-二羟丙基)氨基〕-3-甲基-1-氧代丁基〕氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺53.N-羟基-4′-〔〔3(R)-〔〔3-〔(2(R)-羟丙基)氨基〕-3-甲基-1-氧代丁基〕氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺54.3-(2(R)-羟丙基)氨基-3-甲基-N-〔3，4-二氢-1，4-二氧代-5-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1，5-苯并噻吖庚因-3(S)-基〕丁酰胺
55.3-氨基-3-甲基-N-〔3，4-二氢-1，4-二氧代-5-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1，5-苯并噻吖庚因-3(S)-基〕丁酰胺56.3-氨基-3-甲基-N-〔7-甲硫基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺57.3-(2(R)-羟丙基)氨基-3-甲基-N-〔7-甲硫基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺58.3-(2(R)-羟丙基)氨基-3-甲基-N-〔7-甲基亚磺酰基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺59.3-氨基-3-甲基-N-〔7-甲基亚磺酰基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺
60.3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(乙酰氨基甲基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺61.3-(2(R)-羟丙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(乙酰氨基甲基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺62.3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(苯甲酰基氨基甲基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺63.3-(2(R)-羟丙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-苯甲酰基氨基甲基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺64.3-氨基-3-甲基-4-羟基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺
65.2-氨基-2-甲基-3-羟基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺66.3-(2(R)-羟丙基)氨基-3-甲基-4-羟基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺67.2-(3-羟丁基)氨基-2-甲基-3-羟基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺使用命名法的具有代表性的实例给出如下3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺
3-(2(R)-羟丙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺
4′-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺
3-氨基-3-甲基-N-〔3，4-二氢-4-氧代-5-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1，5-苯并吖庚因-3(S)-基〕丁酰胺
在上述结构式Ⅰ中，本发明的化合物都具有至少一个如星号所标出的不对称中心。
分子上可以存在其他不对称中心，这取决于该分子上各种取代基的性质。每种这样的不对称中心将产生两种旋光异构体，并且以分离成纯的旋光异构体或其外消旋混合物的形式的所有这类旋光异构体都包括在本发明的范围内。就式Ⅰ中用星号表示的不对称中心而言，已经发现，3-氨基取代基在该结构平面之上的化合物具有更高的活性，因此，它比3-氨基在该结构平面之下的化合物(见式Ⅰa)更为优选。在取代基(X)n中，当n＝0时，该不对称中心被称为R-异构体，当n＝1时，按照R/S规则，该中心或称为R，或称为S，这要取决于X的意义。
该化合物通常以它们的药物上可接受的酸加成盐如用无机酸或有机酸所得到的盐的形式分离。这类酸的实例有盐酸、硝酸、硫酸、磷酸、甲酸、乙酸、三氟乙酸、丙酸、马来酸、琥珀酸、丙二酸等。此外，某些含有酸性官能团如羧基或四唑的化合物可以以它们的无机盐的形式分离，在该无机盐中，抗衡离子可选自钠、钾、锂、钙、镁等，以及可选自有机碱。
本发明的化合物(Ⅰ)可由氨基内酰胺中间体如式Ⅱ的那些化合物来制备。这些中间体的制备描述在下述反应图解中。
苯并稠合内酰胺3(其中内酰胺为7员环)可用已知方法由取代的四氢萘酮2方便地来制备。在某些情况下，取代的四氢萘酮是市场上可买到的，或由4-苯基丁酸1的适合的取代衍生物来制备。1的环化可由文献中熟知的一些方法来完成，这些方法包括在升温下用多磷酸处理的方法(如反应图解1所示)。
反应图解1
将取代的四氢萘酮2转化成苯并内酰胺3可通过在本领域中技术熟练的人员已知的那些方法来完成。适合的方法包括使用叠氮酸(施密特反应)，以便形成取代的苯并内酰胺3。
正如D.H.Jones等人在J.Chem.Soc.C，2176-2181(1969)中所述，苯并稠合内酰胺〔其中内酰胺是8员环(6)〕可从5-苯基戊酸4的取代衍生物开始通过类似的系列转化来制备(如反应图解2所示)。
反应图解2
如反应图解3所示，3-氨基苯并内酰胺类似物〔其中内酰胺为6员环(Ⅱ)〕可通过A.L.Davis等人在Arch.Biochem.Biophys，102，48-51(1963)中所述的和本文引用的文献的方法，由2-硝基苄基氯(或溴)7来制备。
反应图解3
将取代的苯并稠合内酰胺转化为所需的3-氨基衍生物可以通过为本领域技术人员所熟知的多种方法来实现，包括由Watthey等人在J.Med.Chem.，28，1511-1516(1985)中所描述的方法及在本文引用为参考文献中所描述的方法。一条常用的路线是通过3-卤代(氯代、溴代或碘代)中间体来进行，该中间体接着被氮亲核试剂(一般为叠氮化物)取代。制备3-碘代苯并内酰胺中间体12的有用方法包括，在低温下用各为两当量的碘代三甲基硅烷和碘来处理苯并内酰胺，如在反应图解4中举例说明的七员环类似物3。
反应图解4
由碘代苯并内酰胺制备所需的氨基内酰胺中间体Ⅱ是通过反应图解4中所说明的两步法来进行的。通常，在50-100℃下，用溶于N，N-二甲基甲酰胺的叠氮化钠来处理碘代苯并内酰胺12，得到3-叠氮基衍生物13。另外，可以使用在溶剂如二氯甲烷中的四甲基胍盐叠氮化物而得到类似的结果。用金属催化剂如铂/碳进行氢化，或者以另一种方法，用溶于湿甲苯中的三苯基膦处理，均可形成胺衍生物14。类似的八员环苯并内酰胺衍生物的制备也可按照反应图解4中所示路线进行。
手性氨基苯并内酰胺是通过本领域技术人员熟知的经典方法即外消旋体的拆分而得到的。例如，可以用旋光的酸如D-和L-酒石酸形成外消旋胺的非对映异构的盐来进行拆分。测定绝对立体化学可以按照多种方法进行，包括对合适的晶状衍生物的X-射线分析。
其中X为硫原子的通式Ⅱ中间体是通过文献中描述的并且为本领域技术人员已知的方法进行制备的。如在反应图解5中所举例说明的，通过Slade等人的J.Med.Chem.28，1517-1521(1985)及本文所引用的参考文献(cbz＝苄氧基羰基)的方法，由保护的半胱氨酸衍生物16制备七员环类似物22。
反应图解5
亚砜和砜中间体23和24是通过用各种氧化剂如高碘酸钠或间氯过苯甲酸氧化19进行制备的。其中X为硫的式Ⅱ的八员环中间体可以按照类似方法由高半胱氨酸衍生物开始制备。
其中X为氧原子的式Ⅱ中间体是通过文献中描述的并且为本领域技术人员已知的方法进行制备的。例如，七员环类似物26可以按照J.Ott，Arch.Pharm.(Weinheim，Ger)，323〈9〉，601-603(1990)的方法由3-(2-硝基苯氧基)丁酸的取代衍生物25进行制备。
反应图解6
其中X为氧的六员环类似物(28)可以按照Huang和Chan，Synthesis，10，851(1984)及本文引用的参考文献的方法，通过2-氨基苯酚的取代衍生物27与氯乙酰氯反应进行制备。接着按照反应图解4中所述方法，在26或28的3位引入氨基。
反应图解7
其中X为C＝O的式Ⅱ的七员环类似物可以按照澳大利亚化学会志，33，633-640(1980)中所述方法由色氨酸衍生物进行制备。其中X为CH＝CH的式Ⅱ的七员环类似物可以由X为C＝O的上述类似物进行制备。用化学还原剂如溶于极性溶剂如甲醇或乙醇中的硼氢化钠处理37，发生还原而得到仲醇衍生物38(X＝CHOH)。
38的脱氢可以按照文献中所描述的并为本领域技术人员熟知的几种方法来进行。例如，在惰性溶剂如苯中用强酸如对甲苯磺酸处理38，发生脱氢而得到不饱和类似物39。
式Ⅱ的中间体可以进一步制成在氨基上被取代(反应图解8)的新的中间体(式Ⅲ)。在本领域已知的条件下用醛进行式Ⅱ的还原性烷基化;例如，在铂、钯或镍催化剂的存在下用氢进行催化加氢，或用化学还原剂如在惰性溶剂如甲醇或乙醇中的氰基硼氢钠。
反应图解8
将氨基酸侧链连到式Ⅲ中间体上是通过反应图解9中所示的方法来实现的。通过使用合适的被保护的氨基酸衍生物;如由式Ⅳ所说明的氨基酸衍生物和偶合剂，如在惰性溶剂如二氯甲烷中的苯并三唑-1-基氧代三(二甲氨基)磷鎓六氟合磷氢酸盐(“BOP”)，可以方便地进行偶合。不需要的副产物的分离及中间体的纯化可以通过硅胶色谱来完成，使用快速色谱法(W.C.Still，M.Kahn和A.Mitra，J.Org.Chem.，43，2923(1978))或使用中压液相色谱法。
反应图解9
在许多情况下，被保护的氨基酸衍生物Ⅳ是市场上可买到的叔丁氧羰基(BOC)或苄氧羰基(CBz)形式。制备优选侧链31的有用的方法示于反应图解10中。
反应图解10
2，2-二甲基琥珀酸单甲酯29的制备是通过用催化量的强酸如硫酸处理甲醇溶液来进行的。用二苯基磷酰基叠氮(DPPA)接着用苄醇处理29，生成苄氧羰基(CBz)化合物30。用氢氧化钠的甲醇溶液进行碱性水解得到产物31。
式Ⅶ的中间体可以按照反应图解11中所示方法进行制备，即用烷基化剂Ⅵ(其中L为很好的离去基团如Cl、Br、I、O-甲磺酰基或O-对甲苯磺酰基)处理所需的内酰胺中间体Ⅴ。式Ⅴ的中间体的烷基化适于在无水二甲基甲酰胺(DMF)中在碱如氢化钠或叔丁醇钾存在下在20-100℃的温度下进行0.5至24小时。烷基化过程中烷基化剂Ⅵ上的取代基需进行保护。这类保护基团的描述见有机合成中的保护基团，T.W.Greene，John Wiley & Sons，New York，1981。
反应图解11
在某些情况下，烷基化剂Ⅵ是可在市场上买到的或者可以按照EPO公布专利253，310;291，969;324，377及本文所引用的参考文献中所描述的方法进行制备。制备优选的烷基化剂36的有用的方法示于反应图解12及美国专利5，039，814中。
反应图解12
正如反应图解12中所列出的，将苄腈用叠氮化钠和氯化锌处理，得到5-苯基四唑32，将32用三苯甲基氯和三乙胺处理，使其转化为N-三苯甲基衍生物33。用正丁基锂继之以氯化锌处理来制备锌试剂34。以双(三苯基膦)镍(Ⅱ)二氯化物为催化剂用4-碘代对甲苯进行偶合，以高产率得到联苯产物35。与N-溴丁二酰亚胺和AIBN反应得到溴化物36。
如反应图解13中所列举的，向其中R4为氢的式Ⅰ的最终产物的转化是通过从中间体Ⅶ同时或顺序地除去所有保护基团来进行的。除去苄氧羰基可以通过本技术领域中已知的多种方法来完成;例如，在质子溶剂如甲醇中的铂或钯催化剂的存在下用氢进行催化氢化。在这些情况下，当催化氢化禁忌有其他可能的反应活性的官能团存在时，也可通过用溴化氢的乙酸溶液处理来除去苄氧羰基。催化氢化也可用于除去N-三苯甲基保护基。除去叔丁氧羰基(BOC)保护基是通过用强酸如盐酸或三氟乙酸处理，在溶剂如二氯甲烷或甲醇的溶液中来进行的。除去其他可能存在的保护基团所需的条件可参见有机合成中的保护基团一书。
反应图解13
可以进一步制备其中R4和R5各自为氢的式Ⅰ化合物，该制备是按照上述方法用醛进行还原性烷基化，或者是通过烷基化如与各种环氧化物反应。所得产物为盐酸盐或三氟乙酸盐，它们很容易通过反相高效液体色谱(HPLC)或通过重结晶而被提纯。
可以通过若干方法制备其中R3a或R3b为R4R5NCO(CH2)v且V为0的式Ⅰ化合物。例如，如反应图解14中所示，通过水解腈前体40很容易地制备其中R4和R5均为氢的化合物41。
反应图解14
因此，用过氧化氢和强碱如碳酸钾，在极性溶剂如二甲基亚砜中，在25℃至150℃的温度下处理腈40，生成酰胺衍生物41。前体40可以按照反应图解11中所述方法由合适的其中R3a为氰基的烷基化剂Ⅵ进行制备。
制备烷基化剂44的有用的方法被列于反应图解15中。
反应图解15
因此，在二甲基甲酰胺中在100℃并在双(三苯基膦)钯(Ⅱ)氯化物的存在下，用2-溴苄腈处理4-(甲基苯基)三甲基锡烷，发生偶合，以高产率生成联苯腈43。向溴化物44的转化是通过用N-溴丁二酰亚胺和游离基引发剂如偶氮二异丁腈(AIBN)在回流的四氯化碳中处理来完成的。
如反应图解16所示，由相应的羧酸衍生物45制备式Ⅰ(其中R3a或R3b为R4R5NCO(CH2)v和V为0，且R4和/或R5不是氢)化合物。
反应图解16
在惰性溶剂如二氯甲烷中，用偶合剂如苯并三唑-1-基氧代三(二甲氨基)磷鎓六氟合磷氢酸盐(“BOP”)很容易进行羧酸衍生物45与R4R5NH的偶合。所需羧酸前体可以按照反应图解17中对于联苯化合物49所举例说明的方法进行制备。
反应图解17
按照上述反应图解11中所述方法，在氢化钠存在下，V与4′-溴甲基-联苯-2-羧酸叔丁酯47(按照EPO公布专利324，377中所述方法制备的)进行烷基化，以高产率得到加合物48。通过在惰性溶剂如二氯甲烷中用强酸如三氟乙酸处理，很容易进行叔丁酯的水解。应当注意的是，在此例中保护基G必须对强酸性条件呈惰性，例如G为苄氧羰基(CBz)。制备手性中间体54的有用的方法示于反应图解18中。
反应图解18
将四氢萘酮转化为七员环苯并内酰胺51是通过中间体肟50的贝克曼重排来完成的。用碘和六甲基二硅氮烷处理51，得到3-碘代衍生物52，将其接着用氨和D-酒石酸处理，重结晶后得到非对映异构的D-酒石酸盐53。游离胺54的释出是通过用碳酸钾中和D-酒石酸盐接着进行萃取分离来完成的。
制备含有3-氨基-3-甲基丁酰胺侧链的化合物的改进方法列于反应图解19中。
反应图解19
异丁烯与N-氯磺酰基异氰酸酯55在醚中反应，得到氮杂环丁酮衍生物56。然后式Ⅲ中间体与56反应，直接得到3-甲基-3-氨基-丁酰胺中间体57。用酸水溶液如6N盐酸处理很容易地除去甲氧磺酰基辅助剂。甲氧磺酰基还可以起到保护基G的作用，它对用于下面烷基化步骤中(如反应图解11中所举例说明的)的碱性条件呈惰性。
可由式Ⅸ表示的一小类式Ⅰ化合物的另一条合成路线示于反应图解20中。
反应图解20
因此，式Ⅷ中间体与HNR4R5在无溶剂或在极性溶剂如二甲亚砜中于50℃至200℃的温度下发生迈克尔加成反应，得到式Ⅸ化合物。式Ⅷ化合物本身可以按照在反应图解9和11中举例说明的转化进行制备。
应当注意到，实施上述反应路线的顺序并不重要，而且为促进反应或避免不需要的反应产物而改变反应顺序，这是属于本领域技术人员的技术范围之内的。
释放生长激素的式Ⅰ化合物可用作在体外来认识如何按垂体含量来调节生长激素分泌的独特手段。这包括在对于想到或已知的影响生长激素分泌的许多因素的评价中的应用，这些因素是如年龄、性别、营养因素、葡萄糖、氨基酸、脂肪酸、以及禁食和非禁食状态。此外，本发明化合物可用于评价其他激素如何改变生长激素释放活性。例如，已经确认生长激素释放的抑制因子抑制生长激素释放。对于生长激素释放产生影响的重要的且需要研究的其他激素包括性腺激素，如睾酮、雌二醇和孕酮;肾上腺激素，如皮质醇和其他类皮质激素、肾上腺素和去甲肾上腺素;胰腺和胃肠激素，如胰岛素、胰高血糖素、促胃酸激素、促胰液素;血管作用的肠肽，如蛙皮素;及甲状腺激素，如甲状腺素和三碘甲状腺原氨酸。式Ⅰ化合物还可用于研究对于改变生长激素释放的垂体的某些垂体激素如生长激素和内啡肽的可能的负反馈或正反馈效应。具有特殊学术意义的是这些化合物可用于阐明调节生长激素释放的亚细胞机理。
可以给动物包括人服用式Ⅰ化合物，以便在体内释放生长激素。例如，将化合物给具有商品重要性的动物如猪、牛、羊等服用，以便加快并提高其生长速度和大小，并增加这类动物的产奶量。此外，可将这些化合物给人在体内服用，以此作为直接确定垂体是否能够释放生长激素的诊断方法。例如，将式Ⅰ化合物给儿童在体内服用。在给药前和后所取的血清样品可进行关于生长激素的分析。对照每一个这类样品中的生长激素的量将是直接测定释放生长激素的病人的垂体的能力的方法。
因此，本发明包括在其范围之内的药物组合物，该组合物包括与药物载体或稀释剂结合的至少一种式Ⅰ化合物作为活性组分。药物组合物的活性组分可以任意地包括除至少一种式Ⅰ化合物以外的生长促进剂，或具有不同活性的另一组分如抗菌素，或其他药物活性物质。
生长促进剂包括(但并不限于此)TRH，二乙基己烯雌酚，茶碱，脑啡肽、E系列前列腺素，美国专利3，239，345中公开的化合物，如玉米赤霉醇及美国专利4，036，979中公开的化合物，如氧苯噻脲Subenox或美国专利4，411，890中公开的肽。
所公开的新的苯并稠合内酰胺生长激素促分泌素的更进一步的用途是与其他生长激素促分泌素如GHRP-6、GHRP-1(正如在美国专利4，411，890，公布专利WO89/07110和WO89/07111及B-HT920中所描述的)或与生长激素释放因子及其类似物，或与生长激素及其类似物，或与包括IGF-1和IGF-2的促生长因子相结合。
正如本领域技术人员所熟知的，生长激素的已知的和潜在的用途是不同的，并且是各种各样的。因此，服用旨在刺激内源性生长激素释放的本发明化合物能够具有与生长激素本身相同的效果或用途。生长激素的各种用途概括如下刺激老年人体内生长激素释放;预防糖肾上腺皮质激素的分解代谢的副作用，治疗骨质疏松症，刺激免疫系统，治疗延滞发育，加速伤口愈合，加快骨折恢复，治疗发育迟缓，治疗肾衰竭或肾机能不全导致的发育迟缓，治疗生理性矮小身材(包括生长激素缺乏的儿童)，治疗与慢性疾病有关的矮小身材，治疗肥胖和与肥胖有关的发育迟缓，治疗与Prader-Willi综合症和Turner综合症有关的发育迟缓;加速烧伤病人的康复并缩短其住院期;治疗子宫内发育迟缓、骨胳发育不良、肾上腺皮质机能亢进和库欣(Cushing)综合症;诱导搏动的生长激素释放;在重症病人中代替生长激素;治疗骨软骨发育不良、Noonan综合症、精神分裂症、抑郁症、早老性痴呆、延误的伤口愈合、及精神社会性丧失;治疗肺机能不良和通风器依赖;大手术后减弱蛋白质分解代谢反应;减少由于慢性疾病如癌症或爱滋病所引起的恶病质及蛋白质损失;治疗血胰岛素过多，包括胰岛细胞增殖症;用于排卵诱导的辅助治疗;促进胸腺发育并预防与年龄相关的胸腺功能衰退;治疗免疫抑制的病人;改善虚弱老年人的肌肉强度、活动性，保持皮肤厚度、新陈代谢的体内平衡、肾功能自身稳定;刺激成骨细胞、骨改型、及软骨发育;刺激结伴动物的免疫系统并治疗结伴动物的衰老失调;家畜的生长促进剂;促进羊的羊毛生长。
本发明化合物可以经口、肠胃外(例如，肌内、腹膜内、静脉内或皮下注射，或植入法)、鼻、阴道、直肠、舌下、或局部的给药途径来给药，本发明化合物可被配制成适于各自的给药途径的剂型。
用于口服给药的固体剂型包括胶囊剂、片剂、丸剂、散剂和颗粒剂。在这类固体剂型中，活性化合物与至少一种惰性的药物可接受的载体如蔗糖、乳糖或淀粉相混合。在通常情况下，这些剂型还包括其他的非惰性稀释剂物质，例如润滑剂，如硬脂酸镁。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，剂型还可以包括缓冲剂。此外，片剂和丸剂可以用肠溶衣制成。
用于口服给药的液体剂型包括药物上可接受的乳剂、溶液、悬浮液、糖浆剂、酏剂，其中含有本领域常用的惰性稀释剂，如水。除了这类惰性稀释剂之外，组合物还可以包括助剂，如润湿剂、乳化剂、悬浮剂、甜化剂、调味剂、及加香剂。
用于肠胃外给药的本发明的制剂包括无菌的水溶液或非水溶液、悬浮液、或乳浊液。非水溶液的溶剂或介质的实例有丙二醇、聚乙二醇、植物油，如橄榄油和玉米油、明胶及可注射的有机酯，如油酸乙酯。这类剂型还可以含有助剂，如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。这些制剂可以通过下列方法消毒，例如，经细菌保留过滤器过滤，向组合物中加入灭菌剂，照射组合物，或加热组合物。这些制剂也可以被制成无菌固体组合物形式，在使用之前可立即将上述组合物溶于消毒水或某些其他无菌可注射介质中。
用于直肠或阴道给药的组合物最好是栓剂，其除了活性物质之外，它们还含有赋形剂，如可可脂或栓剂蜡。
用于鼻或舌下给药的组合物也可以用本领域已知的标准赋形剂来制备。
在本发明组合物中活性组分的剂量可以是变化的;然而，活性组分的量必须是适宜的剂型所能得到的。所选择的剂量取决于所需的治疗效果、给药途径及治疗周期。通常，给病人和动物(如哺乳动物)服用日剂量为每公斤体重0.0001至100mg，便可获得有效的生长激素释放。
提供下列实施例只是为了进一步说明本发明，而并不意味着是对所公开的发明的限制。
实施例13-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐步骤A3-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮将9.22g(45.6mmol)3-叠氮基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮(按照Watthey等人，J.Med.Chem.，28，1511-1516(1985)的方法制备)的30ml甲醇溶液在1.0g 5%Pt/C的存在下在40psi下氢化4.5小时。加入硅藻土，该混合物经硅藻土填料过滤。浓缩滤液并在室温下放置16小时，形成晶体。过滤分离该物质，真空干燥，得到产物4.18g(23.7mmol，52%)。用甲醇稀释母液至100ml，用2g活性炭处理，经硅藻土过滤，将滤液真空浓缩至约15ml。生成第二批产物2.02g(11.5mmol，25%)。母液的再一次循环得到第三批产物0.88g(5.0mmol，11%)。这样所得到的产物总量为7.08g(40.2mmol，88%)。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.6(br s，2H)，1.80(m，1H)，2.55(m，2H)，2.88(m，1H)，3.42(dd;7Hz，11Hz;1H)，6.98(d，8Hz，1H)，7.2(m，3H)，8.3(br s，1H)。FAB-MSC10H12N2O计算值176;实验值177(M+H，100%)。
步骤B3(R)-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮将2.37g(13.5mmol)3-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮(步骤A)和2.02g(13.5mmol)L-酒石酸悬浮于40ml乙醇中。缓慢加热混合物并滴加5ml蒸馏水达到完全溶解。将溶液冷却至室温并陈化过夜。生成的固体通过过滤分离，用乙醇/乙醚(1∶1)洗涤，真空干燥，得到1.75g粗的L-酒石酸盐。将母液真空蒸发至干，再溶于40ml水中，加入固体碳酸钾来调节PH至10-11。混合物用氯仿(6×20ml)萃取，用水(1×)和盐水(1×)洗涤合并的萃取液，用碳酸钾干燥，过滤，真空除去溶剂，得到1.29g(7.33mmol)部分富集3(R)胺。
将1.75g首批L-酒石酸盐用乙醇水溶液重结晶两次，得到1.03g(3.17mmol，24%)纯的L-酒石酸盐，〔a〕D＝-212°(C＝1，H2O)。将纯的L-酒石酸盐溶于20ml水中，加入固体碳酸钾调节PH至10-11。混合物用氯仿(5×10ml)萃取;用水和盐水洗涤合并的萃取液，然后用碳酸钾干燥，过滤，真空除去溶剂，得到522mg(2.96mmol，总产率22%)3(S)胺，〔a〕D＝-446°(C＝1，CH3OH)。
按照上述方法，将余下的1.29g(7.33mmol)部分富集3(R)胺用1.10g(7.33mmol)D-酒石酸处理，所得的盐用乙醇水溶液重结晶两次，得到1.20g纯的D-酒石酸盐，〔a〕D＝-214°(C＝1，H2O)。按上述方法，将纯的D-酒石酸盐溶于20ml水中，分离游离碱，得到629mg(3.57mmol，总产率26%)3(R)胺，〔a〕D＝+455°(C＝1，CH3OH)。
步骤C2，2-二甲基丁二酸4-甲基酯在0℃下，将溶于200ml无水甲醇中的2，2-二甲基琥珀酸(20g，137mmol)用滴加2ml浓硫酸进行处理。滴加完毕后，将混合物温热至室温并搅拌16小时。
将混合物真空浓缩至50ml，用200ml饱和碳酸氢钠水溶液缓慢处理。用己烷(3X)洗涤混合物，分出水溶液层并在冰浴中冷却。通过缓慢加入6N HCl将混合物酸化至PH2，然后用乙醚(8X)萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，经硫酸镁干燥，过滤，真空除去溶剂。残余物在室温下真空干燥，得到14.7g(91.8mmol，67%)粘稠油状物，放置后慢慢固化。1H NMR分析表明，该产物是标题化合物和15%异构的2，2-二甲基丁二酸1-甲基酯的混合物。标题化合物的NMR(200MHz，CDCl3)1.29(s，6H)，2.60(s，2H)，3.66(s，3H)。异构体的NMR(200MHz，CDCl3)1.28(s，6H)，2.63(s，2H)，3.68(s，3H)。
步骤D3-〔苄氧基羰基氨基〕-3-甲基丁酸甲酯将13ml三乙胺(9.4g，93mmol，1.01当量)加到溶于150ml苯中的14.7g(91.8mmol)2，2-二甲基丁二酸-4-甲酯(步骤C)(其中含有15%异构的1-甲酯化合物)中，接着加入21.8ml二苯基磷酰基叠氮化物(27.8g，101mmol，1.1当量)。混合物在氮气氛下加热回流45分钟，然后加入19ml(19.9g，184mmol，2当量)苯甲醇，继续回流16小时。
将混合物冷却、过滤，滤液真空浓缩至最小体积。残余物再溶于250ml乙酸乙酯中，用水(1X)、饱和碳酸氢钠水溶液(2X)和盐水(1X)洗涤。分离有机层，经硫酸镁干燥，过滤，将滤液真空浓缩至最小体积。粗产物通过硅胶中压液相色谱提纯，用己烷/乙酸乙酯(4∶1)洗脱，得到18.27g(68.9mmol，75%)标题化合物，其为浅黄色液体，此外还得到少量纯的3-〔苄氧基羰基氨基〕-2，2-二甲基丙酸甲酯。标题化合物的1H NMR(200MHz，CDCl3)1.40(s，6H)，2.69(s，2H)，3.63(s，3H)，5.05(s，2H)，5.22(br s，1H)，7.32(s，5H)。3-〔苄氧基羰基氨基〕-2，2-二甲基丙酸甲酯的1H NMR(200MHz，CDCl2)1.19(s，6H)，3.30(d，7Hz，2H;在CD3OD中共振收缩为单峰)，3.67(s，3H)，5.09(s，2H)，5.22(br s，1H;在CD3OD中未观察到共振)，7.3(br s，5H)。
步骤E3-苄氧基羰基氨基-3-甲基丁酸在室温下将18.27g(68.9mmol)3-苄氧基羰基氨基-3-甲基丁酸甲酯(步骤D)的20ml甲醇溶液用51ml 2N NaOH(102mmol，1.5当量)滴加处理。混合物在室温下搅拌16小时，然后将其转移到分液漏斗中，用己烷(3X)洗涤。分离出水溶液层，冷却至0°，通过滴加6N HCl缓慢酸化至PH2。该混合物用乙醚(6X)萃取，合并的萃取液用1N HCl和盐水洗涤，然后经硫酸镁干燥，过滤，真空除去溶剂，得到17.26g(68.7mmol，99%)产物。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.42(s，6H)，2.77(s，2H)，5.06(s，2H)，5.2(br s，1H)，7.3(s，5H)。
步骤F3-苄氧基羰基氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺在室温下，向252mg(1.43mmol)3(R)-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-〔1〕苯并吖庚因-2-酮(步骤B)的4ml二氯甲烷溶液中加入400mg(1.60mmol，1.1当量)3-苄氧基羰基氨基-3-甲基丁酸(步骤E)，接着加入760mg(1.7mmol，1.2当量)苯并三唑-1-基氧代三(二甲氨基)磷鎓六氟合磷氢酸盐和0.50ml二异丙基乙胺(380mg，2.9mmol，2当量)，在室温下经3小时后，混合物用30ml乙酸乙酯稀释，用5%柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液(2X)和盐水洗涤。分出有机层，经硫酸镁干燥，过滤，真空除去溶剂。残余物通过硅胶中压液相色谱提纯，用乙酸乙酯洗脱，得到586mg(1.43mmol，100%)产物。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.38(s，3H)，1.39(s，3H)，1.82(m，1H)，2.52(s，2H)，2.5-3.0(m，3H)，4.51(m，1H)，5.07(br s，2H)，5.57(br s，1H)，6.68(d，7Hz，1H)，6.97(d，8Hz，1H)，7.1-7.4(m，8H)，7.61(br s，1H)。FAB-MSC23H27N3O4计算值409;实验值410(M+H，100%);〔a〕D＝+137°(C＝1，CHCl3)。
步骤G5-苯基四唑将氯化锌(3.3g，24.3mmol，0.5当量)分成几小份加到15ml N，N-二甲基甲酰胺中，同时保持温度低于60℃。氯化锌悬浮液冷却至室温，用5.0g(48.5mmol，1.0当量)苄腈处理，接着用3.2g(48.5mmol，1.0当量)叠氮化钠处理。将该多相混合物在115℃搅拌下加热18小时。温合物冷却至室温，加入水(30ml)，并通过加入5.1ml浓盐酸将混合物酸化。混合物冷却至0℃，并陈化1小时。然后过滤，滤饼用15ml冷的0.1N HCl洗涤，然后在60℃下真空干燥，得到6.38g(43.7mmol，90%)产物。
步骤H5-苯基-2-三苯甲基四唑向5.0g(34.2mmol)5-苯基四唑的55ml丙酮悬浮液中加入5.0ml(3.6g，35.6mmol，1.04当量)三乙胺。15分钟后，加入10.0g三苯甲基氯(35.9mmol，1.05当量)的20ml四氢呋喃溶液，混合物在室温下搅拌1小时。加入水(75ml)，混合物在室温下搅拌1小时。过滤收集产物，用75ml水洗涤，在60℃下真空干燥，得到13.3g(34.2mmol，100%)产物。
步骤IN-三苯甲基-5-〔2-(4′-甲基联苯-4-基)〕四唑将氯化锌(6.3g，46.2mmol，0.6当量)的35ml四氢呋喃溶液用分子筛干燥。将5-苯基-2-三苯甲基四唑(30.0g，77.3mmol，1.0当量)溶于300ml无水四氢呋喃中，慢慢搅拌溶液，同时通过交替进行抽真空和氮气清洗对溶液进行三次除气。将搅拌的溶液冷却至-15℃，用50.5ml 1.6M正丁基锂的己烷(80.0mmol，1.05当量)溶液缓慢地处理，以保持温度低于-5℃。溶液在-5℃至-15℃下保持1.5小时，然后用无水氯化锌溶液处理，并将其温热至室温。
在另一烧瓶中，将4-碘代甲苯(20.17g，92.5mmol，1.2当量)和双(三苯基膦)镍(Ⅱ)二氯化物(1.5g，2.3mmol，0.03当量)溶于60ml四氢呋喃中，然后除气并使其处于氮气氛下。混合物冷却至5℃，用1.5ml 3.0M(4.5mmol，0.06当量)的氯化甲基镁的四氢呋喃溶液处理，以保持温度低于10℃。将溶液温热至室温，在氮气清洗下将其加到芳基锌溶液中。在室温下将反应混合物剧烈搅拌8小时，然后以使温度保持低于40℃的速度缓慢加入10ml冰醋酸(1.6mmol，0.02当量)的60ml四氢呋喃溶液而使其骤然冷却。将混合物搅拌30分钟，加入150ml80%饱和氯化钠水溶液;反应混合物被萃取30分钟，并使其分层。分出有机层，用150ml80%饱和氯化钠水溶液洗涤，通过加入氢氧化铵将溶液缓冲至PH＞10。分出有机相，真空浓缩至约50ml，然后加入250ml乙腈。混合物再真空浓缩至50ml，加入乙腈使最终体积为150ml。将所得浆状物在5℃下冷却1小时，然后过滤，用50ml冷的乙腈接着用150ml蒸馏水洗涤。滤饼在空气中干燥成自由流动的固体，然后在50℃下进一步真空干燥12小时，得到产物30g(62.8mmol，81%)。1H NMR(200MHz，CDCl3)2.28(s，3H)，6.9-7.05(m，10H)，7.2-7.5(m，12H)，7.9(m，1H)。
步骤JN-三苯甲基-5-〔2-(4′-溴甲基联苯-4-基)〕四唑将3.15g(6.6mmol)N-三苯甲基-5-〔2-(4′-甲基联苯-4-基)〕四唑(步骤Ⅰ)的25ml二氯甲烷溶液用1.29g(7.25mmol，1.1当量)N-溴丁二酰亚胺、80mg(0.5mmol，0.07当量)AIBN、200mg乙酸钠和200mg乙酸处理。混合物加热回流2至16小时，然后冷却，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤。分出有机层，经硫酸钠干燥，过滤，常压蒸馏浓缩至最小体积。加入甲基叔丁基醚，继续蒸馏直到除去几乎所有的二氯甲烷，最终体积减小到约12ml，然后加入12ml己烷。将混合物在室温下保持2小时，过滤分离产物，用己烷洗涤，然后在50℃下真空干燥，得到产物2.81g(5.04mmol，76%)。1H NMR(200MHz，CDCl3)4.38(s，2H)，6.9-8.0(m，23H)。NMR表明存在约1%的起始原料和7%的二溴衍生物。
步骤K3-苄氧基羰基氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(N-三苯甲基)-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺在室温和氮气氛下，向437mg(1.07mmol)步骤F中所得中间体的2ml无水二甲基甲酰胺溶液中加入55mg60%氢化钠油分散体(33mg NaH，1.38mmol，1.3当量)。15分钟后，加入715mg(1.28mmol，1.2当量)N-三苯甲基-5-〔2-(4′-溴甲基联苯-4-基)〕四唑(步骤J)的1.5ml无水二甲基甲酰胺溶液，且混合物搅拌90分钟。
将反应混合物加到100ml乙酸乙酯中，用水(2X)和盐水洗涤。分出有机层，经硫酸镁干燥，过滤，真空除去溶剂。通过硅胶中压液相色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱，得到产物902mg(1.02mmol，95%)。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.38(s，3H)，1.39(s，3H)，1.68(m，1H)，2.2-2.5(m，5H)，4.44(m，1H)，4.67(d，14Hz，1H)，5.06(s，2H)，5.12(d，14Hz，1H)，5.63(br1，1H)，6.65(d，8Hz，1H)，6.9-7.5(m，31H)，7.85(m，1H).
步骤L3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐在室温及1大气压下，将902mg(1.02mmol)步骤H中所得中间体的5ml甲醇溶液经160mg20%Pd(OH)2/C氢化14小时。混合物通过硅藻土过滤，真空浓缩。残余物通过C-18反相HPLC提纯，用甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液(线性梯度10分钟内60%甲醇增至80%甲醇)洗脱，得到标题化合物568mg(0.91mmol，89%)。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.33(s，3H)，1.37(s，3H)，2.0-2.6(m，6H)，4.35(dd;7，11Hz;1H)，4.86(d，15Hz，1H)，5.20(d，15Hz，1H)，7.00(d，8Hz，2H)，7.15-7.35(m，6H)，7.45-7.70(m，4H).FAB-MSC29H31N7O2计算值509;实验值510(M+H，100%)。
实施例23-氨基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丙酰胺单盐酸盐步骤A3-叔丁氧基羰基氨基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丙酰胺在室温下，向50mg(0.28mmol)3-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮(实施例1;步骤A)的2ml二氯甲烷溶液中加入56mg(0.30mmol，1.05当量)3-(叔丁氧基羰基氨基)丙酸，接着加入0.1ml二异丙基乙胺(74mg，0.57mmol，2当量)和190mg(0.43mmol，1.5当量)苯并三唑-1-基氧代三(二甲氨基)磷鎓六氟合磷氢酸盐。在室温下经1小时后，将混合物加到20ml乙酸乙酯中，用1M柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。分出有机层，经硫酸镁干燥，过滤，真空除去溶剂。残余物通过硅胶中压液相色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷(2∶1洗脱，得到产物76mg(0.22mmol，77%)，其为白色固体。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.40(s，9H)，1.95(m，1H)，2.40(t，6Hz，2H)，2.6-3.0(m，3H)，3.36(q，6Hz，2H)，4.52(m，1H)，5.15(br t，1H)，6.58(br d，1H)，7.0-7.3(m，4H)，7.6(br s，1H)。FAB-MSC18H25N3O4计算值347;实验值348(M+H，35%)。
步骤B 3-叔丁氧基羰基氨基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-〔N-(三苯甲基)-1H-四唑-5-基〕(1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺在氮气氛下，向68mg(0.20mmol)步骤A中所得中间体的0.5ml无水二甲基甲酰胺溶液中加入10mg60%氢化钠油分散体(6mg NaH，0.25mmol，1.3当量)。15分钟后，加入142mg(0.26mmol，1.3当量)N-三苯甲基-5-(4′-溴甲基联苯-2-基)四唑(实施例1，步骤J)的0.5ml二甲基甲酰胺溶液，混合物在室温下搅拌4小时。将混合物加到30ml乙酸乙酯中，用PH7.0的磷酸盐缓冲剂洗涤两次，再用盐水洗涤一次。分出有机层，经硫酸镁干燥，过滤，真空除去溶剂。残余物通过硅胶中压液相色谱提纯，用乙酸乙酯洗脱，得到产物152mg(0.18mmol，94%)，其为白色泡沫状物。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.40(s，9H)，1.77(m，1H)，2.3-2.6(m，5H)，3.35(q，6Hz，2H)，4.45(m，1H)，4.70(d，15Hz，1H)，5.12(d，15Hz，1H)，6.53(d，7Hz，1H)，6.9-7.5(m，约25H)，7.85(m，1H).
步骤C 3-叔丁氧基羰基氨基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丙酰胺在1大气压下，将溶于5ml甲醇中的步骤B中所得中间体(150mg，0.18mmol)经30mg Pd(OH)2/C催化氢化2小时。混合物通过硅藻土过滤，真空浓缩滤液。残余物通过硅胶中压液相色谱提纯，用乙酸乙酯/乙腈/甲醇(9∶1∶1)洗脱，得到产物62mg(0.11mmol，59%)，其为无色玻璃状物。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.39(s，9H)，2.0-2.5(m，6H)，3.26(t，7Hz，2H)，4.31(dd;7，12Hz;1H)，4.83(d，16Hz，1H)，5.20(d，16Hz，1H)，6.98(d，8Hz，2H)，7.1-7.6(m，10H).FAB-MSC32H35N7O4计算值581;实验值582(M+H，19%)。
步骤D 3-氨基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丙酰胺单盐酸盐在室温下，向40mg(0.07mmol)步骤C中所得中间体的2ml甲醇溶液中加入0.5ml浓盐酸，混合物搅拌16小时。真空除去所有挥发物，残余物在高真空下进一步干燥，得到标题化合物35mg(0.07mmol，100%)，其为浅黄色玻璃状物。1H NMR(200MHz，CD3OD)2.0-2.8(m，6H)，3.22(t，6Hz，2H)，4.30(dd;7，10Hz;1H)，4.83(d，16Hz，1H)，5.17(d，16Hz，1H)，6.97(d，8Hz，2H)，7.1-7.6(m，10H)。FAB-MSC27H27N7O2计算值481;实验值482(M+H，100%)。
实施例33-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-(苯基甲基)-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐步骤A3-苄氧基羰基氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-(苯基甲基)-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺在室温及氮气氛下，将5mg60%氢化钠油分散体(3mg NaH，0.13mmol，1.3当量)加到40mg(0.098mmol)3-苄氧基羰基氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺(实施例1，步骤F)的0.5ml无水二甲基甲酰胺溶液中。5分钟后，加入0.013ml(19mg，0.11mmol，1.1当量)苄基溴，混合物在室温下搅拌1小时。然后将其加到20ml乙酸乙酯中，用水(2X)和盐水洗涤。分出有机层，经硫酸镁干燥，过滤，真空除去溶剂。残余物通过硅胶中压液相色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷(1∶1)洗脱，得到产物44mg(0.88mmol，90%)。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.37(s，3H)，1.38(s，3H)，1.73(m，1H)，2.3-2.6(m，5H)，4.48(m，1H)，4.80(d，15Hz，1H)，5.07(br s，2H)，5.23(d，15Hz，1H)，5.62(br s，1H)，6.67(br d，7Hz，1H)，7.1-7.4(m，14H).FAB-MSC30H33N3O4计算值499;实验值500(M+H，100%)。
步骤B 3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-(苯基甲基)-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐在室温及1大气压下，将溶于2ml甲醇中的步骤A中所得中间体(17mg，0.034mmol)经5mg Pd(OH)2/C催化氢化6小时。混合物通过硅藻土过滤，滤液真空浓缩。残余物通过C-18反相HPLC提纯，用甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液(线性梯度10分钟内60%甲醇增至80%甲醇)洗脱，得到标题化合物13mg(0.027mmol，80%)。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.32(s，3H)，1.35(s，3H)，2.0-2.6(m，6H)，4.35(dd;7，11Hz;1H)，4.82(d，15Hz，1H)，5.13(d，15Hz，1H)，7.1-7.4(m，9H).FAB-MSC22H27N3O2计算值365;实验值366(M+H，100%)。
实施例42(R)-氨基-3-羟基-N-(2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺单三氟乙酸盐步骤A 3(R)-叔丁氧基羰基氨基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮在室温下，将0.57ml(540mg，2.48mmol，1.1当量)二碳酸二叔丁基酯加到400mg(2.27mmol)3(R)-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮(实施例1，步骤B)的5ml二氯甲烷溶液中。混合物在室温下搅拌3小时，然后真空除去所有挥发物，得到625mg(2.26mmol，100%)油状物，经放置慢慢固化。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.40(s，9H)，2.00(m，1H)，2.65(m，2H)，2.95(m，1H)，4.29(m，1H)，5.42(br d，8Hz，1H)，6.97(d，7Hz，1H)，7.2(m，3H)，7.50(br s，1H).
步骤B 3(R)-叔丁氧基羰基氨基-2，3，4，5-四氢-1-〔〔2′-〔N-(三苯甲基)-1H-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-2-酮在室温及氮气氛下，向310mg(1.12mmol)步骤A中所得中间体的2ml无水二甲基甲酰胺溶液中加入54mg60%氢化钠油分散体(32mg NaH，1.3mmol，1.2当量)。15分钟后，加入750mg(1.34mmol，1.2当量)N-三苯甲基-5-〔2-(4′-溴甲基联苯-4-基)〕四唑的2ml无水二甲基甲酰胺溶液，混合物搅拌2小时。将反应混合物加到50ml乙酸乙酯中，用PH7.0的磷酸盐缓冲剂(2X)和盐水洗涤。分出有机层，经硫酸镁干燥，过滤，真空除去溶剂。通过硅胶中压液相色谱提纯，用己烷/乙酸乙酯(2∶1)洗脱，得到产物815mg(1.08mmol，96%)。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.40(s，9H)，1.80(m，1H)，2.40(m，3H)，4.24(m，1H)，4.65(d，15Hz，1H)，5.08(d，15Hz，1H)，5.45(br d，7Hz，1H)，6.9-7.5(m，26H)，7.8(m，1H).
步骤C 3(R)-氨基-1，3，4，5-四氢-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-2H-1-苯并吖庚因-2-酮单盐酸盐在室温及1大气压下，将407mg(0.54mmol)步骤B中所得中间体的5ml甲醇溶液经40mg20% Pd(OH)2/C催化氢化3小时。混合物经硅藻土过滤，真空浓缩得到残余物，将其通过硅胶中压液相色谱提纯，用2%甲醇/乙酸乙酯洗脱。将所得中间体(260mg)溶于5ml甲醇中，用1ml浓盐酸处理。16小时后，真空除去所有挥发物，得到产物226mg(0.51mmol，94%)。
步骤D 2(R)-(叔丁氧基羰基)氨基-3-叔丁氧基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺在室温下，向60mg(0.13mmol)步骤C中所得中间体的2ml二氯甲烷悬浮液中加入65mg(0.15mmol，1.1当量)BOC-D-丝氨酸叔丁基醚二环己基胺盐，接着加入0.037ml(27mg，0.26mmol，2当量)三乙胺和89mg(0.20mmol，1.5当量)苯并三唑-1-基氧代三(二甲氨基)磷鎓六氟合磷氢酸盐。在室温下经1小时后，真空除去所有挥发物。残余物通过硅胶中压液相色谱提纯，用2%甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到产物68mg(0.10mmol，77%)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.15(s，9H)，1.32(s，9H)，1.88(m，1H)，2.54(m，3H)，3.36(dd;6，9Hz;1H)，3.72(m，1H)，4.10(m，1H)，4.45(m，1H)，4.89(d，15Hz，1H)，5.05(d，15Hz，1H)，5.38(br d，7Hz，1H)，7.00(d，8Hz，2H)，7.1-7.6(m，9H)，7.90(m，1H)。FAB-MSC36H43N7O5计算值653;实验值654(M+H，8%)。
步骤E 2(R)-氨基-3-羟基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺单三氟乙酸盐在室温下，将65mg(0.099mmol)步骤D中所得中间体的2ml二氯甲烷溶液用0.1ml苯甲醚接着用1ml无水三氟乙酸处理。2小时后，真空除去所有挥发物，残余物通过C-18反相HPLC提纯，用甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液(线性梯度在10分钟内55%甲醇增至75%甲醇)洗脱，得到标题化合物54mg(0.088mmol，89%)。1H NMR(200MHz，CD3OD)2.10(m，1H)，2.2-2.7(m，3H)，3.93(m，2H)，4.38(dd;8，12Hz;1H)，4.85(d，14Hz，1H)，5.29(d，14Hz，1H)，7.01(d，8Hz，2H)，7.1-7.4(m，6H)，7.5-7.7(m，4H)。FAB-MSC27H27N7O3计算值497;实验值498(M+H，100%)。
实施例52(R)-氨基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕戊酰胺单三氟乙酸盐步骤A N-(叔丁氧基羰基)-D-正缬氨酸将悬浮于5ml二氯甲烷中的D-正缬氨酸(2.0g，17.0mmol)用4.3ml二碳酸二叔丁基酯(4.1g，18.7mmol，1.1当量)处理，接着用4.8ml三乙胺(3.5g，34mmol，2当量)处理。将混合物在室温下搅拌20小时，然后加到100ml乙酸乙酯中，用5%柠檬酸(2X)和盐水洗涤。分出有机层，经硫酸镁干燥，过滤，真空除去溶剂，得到产物3.55g，其为透明、粘稠的胶状物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.00(t，7Hz，3H)，1.51(s，9H)，1.5-2.0(m，4H)，4.35(m，1H)，5.08(m，1H).
步骤B 2(R)-氨基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕戊酰胺单三氟乙酸盐用实施例4步骤D和E中所述方法，由N-(叔丁氧基羰基)-D-正缬氨酸和3(R)-氨基-1，3，4，5-四氢-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-2H-1-苯并吖庚因-2-酮盐酸盐(实施例4，步骤C)制备标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD)0.96(t，7Hz，3H)，1.45(m，2H)，1.80(m，2H)，2.0-2.6(m，4H)，3.81(t，7Hz，1H)，4.36(dd;7，11Hz;1H)，4.8(d，15Hz，1H)，5.22(d，15Hz，1H)，6.96(d，8Hz，2H)，7.1-7.3(m，6H)，7.4-7.7(m，4H)。FAB-MSC29H31N7O2计算值509;实验值510(M+H，100%)。
实施例62(R)-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺单三氟乙酸盐用实施例4步骤D和E中所述方法，由N-(叔丁氧基羰基)-D-缬氨酸和3(R)-氨基-1，3，4，5-四氢-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-2H-1-苯并吖庚因-2-酮盐酸盐(实施例4，步骤C)制备标题化合物。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.05(d，7Hz，3H)，1.09(d，7Hz，3H)，2.0-2.6(m，5H)，3.68(d，5Hz，1H)，4.40(dd;7，11Hz;1H)，4.8(d，15Hz，1H)，5.23(d，15Hz，1H)，6.98(d，8Hz，2H)，7.1-7.3(m，6H)，7.4-7.7(m，4H).FAB-MSC29H31N7O2计算值509;实验值510(M+H，100%)。
实施例72(R)-氨基-3-苯基-N-(2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺单三氟乙酸盐步骤A 2(R)-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺在室温下，向30mg(0.17mmol)3(R)-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮(实施例1，步骤B)的2ml二氯甲烷溶液中加入50mg(0.19mmol，1.1当量)N-(叔丁氧基羰基)-D-苯丙氨酸，接着加入0.047ml(34mg，0.34mmol，2当量)三乙胺和113mg(0.26mmol，1.5当量)苯并三唑-1-基氧代三(二甲氨基)磷鎓六氟合磷氢酸盐。在室温下经2小时后，将混合物加入到30ml乙酸乙酯中，用5%柠檬酸(2X)、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。分出有机层，经硫酸镁干燥，过滤，真空除去溶剂。残余物通过硅胶中压液相色谱提纯，用乙酸乙酯洗脱，得到产物71mg(0.17mmol，100%)。1HNMR(200MHz，CDCl3)1.38(s，9H)，1.9(m，1H)，2.6-3.1(m，5H)，4.44(m，2H)，5.10(br d，7Hz，1H)，6.95(d，8Hz，1H)，7.1-7.3(m，8H)，8.33(br s，1H).FAB-MSC24H29N3O4计算值423;实验值424(M+H，65%)。
步骤B 2(R)-叔丁氧基羰基氨基-3-苯基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-〔N-(三苯甲基)-1H-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺在室温及氮气氛下，向70mg(0.17mmol)步骤A中所得中间体的0.5ml无水二甲基甲酰胺溶液中加入8mg60%氢化钠油分散体(5mg NaH，0.2mmol，1.2当量)。10分钟后，加入120mg(0.21mmol，1.3当量)N-三苯甲基-5-(4′-溴甲基联苯-2-基)四唑的0.5ml二甲基甲酰胺溶液，将混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物加到30ml乙酸乙酯/己烷(1∶1)中，用PH7.0的磷酸盐缓冲剂洗涤，再用盐水洗涤一次。分出有机层，经硫酸镁干燥，真空除去溶剂。残余物通过硅胶中压液相色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷(2∶1)洗脱，得到产物139mg(0.15mmol，93%)。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.40(s，9H)，1.67(m，1H)，2.3-2.7(m，3H)，3.02(d，6Hz，2H)，4.37(m，2H)，4.72(d，15Hz，1H)，4.90(br d，1H)，5.05(d，15Hz，1H)，6.9-7.5(m，约30H)，7.86(m，1H).
步骤C 2(R)-氨基-3-苯基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺单三氟乙酸盐在1大气压下，将139mg(0.15mmol)步骤B中所得中间体的5ml甲醇溶液经30mg 20% Pd(OH)2/C催化氢化3小时。混合物通过硅藻土过滤，滤液真空浓缩。残余物再溶于2ml二氯甲烷中，溶液用0.1ml苯甲醚接着用1ml三氟乙酸处理。在室温下经2小时后，真空除去所有挥发物，残余物通过C-18反相HPLC提纯，用甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液(线性梯度在10分钟内60%甲醇增至80%甲醇)洗脱，得到标题化合物82mg(0.12mmol，79%)。1H NMR(200MHz，CD3OD)2.1(m，1H)，2.3-2.6(m，3H)，3.00(dd;9，14Hz;1H)，3.33(dd;5，14Hz;1H)，4.13(dd;5，9Hz;1H)，4.38(dd;7，11Hz;1H)，4.89(d，15Hz，1H)，5.18(d，15Hz，1H)，7.00(d，8Hz，2H)，7.1-7.4(m，11H)，7.45-7.70(m，4H).
FAB-MSC33H31N7O2计算值557;实验值558(M+H，100%)。
实施例82(R)-氨基-4-苯基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐按照实施例7中所述方法，由3(R)-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮(实施例1，步骤B)和N-(叔丁氧基羰基)-D-高苯丙氨酸制备标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD)2.1(m，3H)，2.2-2.6(m，3H)，2.75(m，2H)，3.94(t，7Hz，1H)，4.30(dd;7，11Hz;1H)，4.84(d，15Hz，1H)，5.22(d，15Hz，1H)，6.97(d，8Hz，2H)，7.1-7.7(m，15H).FAB-MSC34H33N7O2计算值571;实验值572(M+H，100%)。
实施例92(R)-氨基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺单三氟乙酸盐按照实施例7中所述方法，由3(R)-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮(实施例1，步骤B)和N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸制备标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.51(d，7Hz，3H)，2.0-2.6(m，4H)，3.90(q，7Hz，1H)，4.36(dd;7，12Hz;1H)，4.82(d，15Hz，1H)，5.23(d，15Hz，1H)，6.98(d，8Hz，2H)，7.10-7.35(m，6H)，7.45-7.70(m，4H).FAB-MSC27H27N7O2计算值481;实验值482(M+H，100%)。
实施例102(S)-氨基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺单(三氟乙酸盐)用实施例7所述的方法，由3(R)-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮(实施例1，步骤B)和N-(叔丁氧基羰基)-L-丙氨酸制备标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.42(d，7Hz，3H)，2.0-2.6(m，4H)，3.92(q，7Hz，1H)，4.31(dd;7，12Hz;1H)，4.88(d，15Hz，1H)，5.19(d，15Hz，1H)，7.00(d，8Hz，2H)，7.10-7.35(m，6H)，7.45-7.70(m，4H)。FAB-MSC27H27N7O2计算值481;实验值482(M+H，100%)。
实施例112(R)-甲基氨基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺单(三氟乙酸盐)用实施例7所述的方法由3(R)-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮(实施例1，步骤B)和N-甲基-N-(叔丁氧基羰基)-D-丙氨酸制备标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.52(d，7Hz，3H)，2.0-2.6(m，4H)，2.60(s，3H)，3.81(q，7Hz，1H)，4.36(dd;8，12Hz;1H)，4.85(d，15Hz，1H)，5.22(d，15Hz，1H)，6.98(d，8Hz，2H)，7.10-7.35(m，6H)，7.45-7.70(m，4H)。FAB-MSC28H29N7O2计算值495;实验值496(M+H，100%)。
实施例122(R)-氨基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺单(三氟乙酸盐)步骤A2(R)-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸将悬浮于5mL二氯甲烷中的(R)-2-氨基丁酸(1.03g，10.0mmol)用2.3mL二碳酸二叔丁基酯(2.18g，10.0mmol，1eq.)和4mL二异丙基乙胺(2.83g，23mmol，2.3eq.)处理。该混合物在室温下搅拌16小时，然后用30mL饱和碳酸氢钠水溶液萃取。水相用20mL二氯甲烷洗涤，然后除去二氯甲烷并通过逐滴加入饱和硫酸氢钾水溶液使其酸化至pH2。该混合物用乙酸乙酯(2×20mL)萃取;合并萃取液用硫酸镁干燥，过滤并在真空下除去溶剂得到451mg(2.2mmol，22%)产物。1H NMR(200MHz，CDCl3)0.93(t，8Hz，3H)，1.40(s，9H)，1.6-2.0(m，2H)，4.25(m，1H)，5.10(br d，7Hz，1H)，6.45(br s，1H)。
步骤B用实施例7所述的方法，由步骤A得到的中间体和3(R)-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮(实施例1，步骤B)制得标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.05(t，7Hz，3H)，1.8-2.6(m，6H)，3.78(t，6Hz，1H)，4.38(m，1H)，4.82(d，15Hz，1H)，5.23(d，15Hz，1H)，6.98(d，8Hz，2H)，7.10-7.35(m，6H)，7.45-7.70(m，4H)。FAB-MSC28H29N7O2计算值495;实验值496(M+H，77%)。
实施例132(R)-氨基-3-〔吲哚-3-基〕-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺单(三氟乙酸盐)步骤A2(R)-叔丁氧基羰基氨基-3-〔N-甲酰-(吲哚-3-基)〕-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-〔N-(三苯基甲基)-1H-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺用实施例7，步骤A和B所述的方法由Na-叔丁氧基羰基-N′-甲酰-D-色氨酸和3(R)-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮(实施例1，步骤B)制得。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.43(s，9H)，2.3-2.5(m，4H)，3.09(dd;8，13Hz;1H)，3.28(m，1H)，4.4(m，2H)，4.73(d，15Hz，1H)，4.94(d，15Hz，1H)，5.2(br s，1H)，6.65(d，7Hz，1H)，6.9-7.5(m，approx.30H)，7.56(d，8Hz，1H)，7.84(m，1H)，8.18(br s，1H)。
步骤B2(R)-氨基-3-〔吲哚-3-基〕-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺单(三氟乙酸盐)将在2mL甲醇中的125mg(0.13mmol)中间体(步骤A得到)的溶液在室温和1个大气压下经30mg 20% Pd(OH)2/C加氢3小时。该混合物通过硅藻土过滤并在真空下除去溶剂。残余物再溶于2mL二氯甲烷中，用0.1mL苯甲醚处理，接着用1mL三氟乙酸处理。室温下1小时后，在真空下除去所有挥发物，将残余物再溶于2mL甲醇中，并用0.5mL浓盐酸处理。该混合物在60℃下加热2小时，然后真空下除去所有挥发物。残余物用C-18反相HPLC提纯，用甲醇/0.1% 三氟乙酸水溶液(线性梯度10分钟内55%甲醇增至7.5%甲醇)洗脱，得到68mg(0.096mmol，74%)标题化合物。1H NMR(200MHz，CD3OD)2.0(m，1H)，2.2-2.6(m，3H)，3.20(dd;8，13Hz;1H)，3.44(dd;6，13Hz;1H)，4.14(dd;6，8Hz;1H)，4.29(dd;6，11Hz;1H)，4.76(d，15Hz，1H)，5.22(d，15Hz，1H)，6.9-7.7(m，17H)。FAB-MSC35H32N8O2计算值596;实验值597(M+H，100%)。
实施例142(R)-氨基-3-〔咪唑-4-基〕-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺单(三氟乙酸盐)
步骤A2(R)-叔丁氧基羰基氨基-3-〔N-甲苯磺酰基-(咪唑-4-基)〕-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺用实施例7步骤A所述的方法，由Na-叔丁氧基羰基-Nim-甲苯磺酰基-D-组氨酸和3(R)-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮(实施例1，步骤B)制得。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.38(s，9H)，1.70(m，1H)，2.42(s，3H)，2.5-2.9(m，5H)，4.42(m，2H)，5.77(br s，1H)，6.95(d，7Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.1-7.3(m，3H)，7.33(d，8Hz，2H)，7.58(br d，7Hz，1H)，7.79(d，8Hz，2H)，7.90(s，1H)，8.40(br s，1H)。FAB-MSC28H33N5O6S计算值567;实验值568(M+H，100%)。
步骤B 2(R)-叔丁氧基羰基氨基-3-〔N-甲苯磺酰基-(咪唑-4-基)〕-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-〔N-(三苯基甲基)-1H-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺用实施例7步骤B所述的方法，由步骤A得到的产物和N-三苯基甲基-5-〔2-(4′-溴甲基联苯-4-基)〕四唑制得。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.43(s，9H)，2.2-2.4(m，4H)，2.40(s，3H)，2.83(dd;5，14Hz;1H)，3.05(dd;6，14Hz;1H)，4.35(m，2H)，4.63(d，14Hz，1H)，5.12(d，14Hz，1H)，5.88(br s，1H)，6.9-7.5(m，约28H)，7.75-7.95(m，4H)。
步骤C2(R)-氨基-3-〔咪唑-4-基〕-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺单(三氟乙酸盐)将在2mL氯仿中的104mg(0.10mmol)步骤B得到的中间体的溶液在室温下用27mg(0.20mmol，2eq)1-羟基苯并三唑水合物处理。14小时后，在真空下除去溶剂，残余物再溶于2mL甲醇中，并在1个大气压，20mg 20% Pd(OH)2/C下加氢3小时。该混合物用硅藻土过滤，在真空下除去溶剂。残余物再溶于2mL二氯甲烷中，并用0.1mL苯甲醚处理，接着用1mL三氟乙酸处理。室温下2小时后，真空除去所有挥发物，残余物用C-18反相HPLC提纯，用甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液(线性梯度10分钟内45%甲醇增至65%甲醇)洗脱，得到56mg(0.085mmol，85%)标题化合物。1H NMR(200MHz，CD3OD)2.15-2.50(m，4H)，3.38(dd;6，12Hz;1H)，3.51(dd;4，12Hz;1H)，4.24(dd;4，6Hz;1H)，4.38(dd;8，12Hz;1H)，5.12(s，2H)，7.03(d，8Hz，2H)，7.2-7.4(m，6H)，7.4-7.7(m，5H)，8.61(s，1H)。FAB-MSC30H29N9O2计算值547;实验值548(M+H，77%)。
实施例152(S)-氨基-3-〔咪唑-4-基〕-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺单(三氟乙酸盐)用实施例14所述的方法，由Na-叔丁氧基羰基-Nim-甲苯磺酰基-L-组氨酸二环己胺盐和3(R)-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮(实施例1，步骤B)制备标题化合物。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.9-2.6(m，4H)，3.25(m，2H)，4.16(t，7Hz，1H)，4.31(dd;7，11Hz;1H)，4.88(d，15Hz，1H)，5.17(d，15Hz，1H)，6.99(d，8Hz，2H)，7.1-7.6(m，11H)，8.82(s，1H)。FAB-MSC30H29N9O2计算值547;实验值548(M+H，81%)。
实施例163-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1-甲基四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺单(三氟乙酸盐)步骤A3-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺将在2mL二氯甲烷中的50mg(0.080mmol)3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐(实施例1)的溶液在室温下用0.017mL三乙胺(12mg，0.12mmol，1.5eq)处理，接着用0.021mL二碳酸二叔丁基酯(20mg，0.091mmol，1.1eq)处理。将该混合物搅拌14小时，然后真空下除去所有挥发物。残余物用硅胶中压液相色谱法提纯，用乙酸乙酯/乙腈/甲醇(9∶1∶0.5)洗脱，得到42mg产物(0.069mmol，86%)。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.25(s，6H)，1.45(s，9H)，2.0(m，1H)，2.2-2.6(m，5H)，4.32(m，1H)，4.78(d，14Hz，1H)，5.26(d，14Hz，1H)，6.97(d，8Hz，2H)，7.10-7.35(m，6H)，7.40-7.60(m，4H)。FAB-MSC34H39N7O4计算值609;实验值610(M+H，22%)。
步骤B3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1-甲基四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺单(三氟乙酸盐)在2mL二氯甲烷中的42mg(0.070mmol)步骤A得到的中间体的溶液在室温下用重氮甲烷的二乙醚溶液处理至黄色持续存在。加入冰醋酸(0.2mL)，真空下除去所有挥发物。残余物再溶于2mL二氯甲烷中，然后用0.1mL苯甲醚处理，接着用0.5mL三氟乙酸处理。在室温下2小时后，真空下除去所有挥发物，残余物用C-18反相HPLC提纯，用甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液(线性梯度在10分钟内75%甲醇增至85%甲醇)洗脱。分离出2个组分经洗脱首先得到的是标题化合物26mg(0.041mmol，59%)。接着得到的是实施例17所述的N2异构体(8mg，0.013mmol;18%)。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.33(s，3H)，1.37(s，3H)，2.0-2.6(m，6H)，3.13(s，3H)，4.34(dd;7，11Hz;1H)，4.77(d，14Hz，1H)，5.37(d，14Hz，1H)，6.98(d，8Hz，2H)，7.1-7.4(m，6H)，7.5-7.8(m，4H)。FAB-MSC30H33N7O2计算值523;实验值524(M+H，100%)。
实施例173-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(2-甲基四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺单(三氟乙酸盐)用实施例16所述的方法，由3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐(实施例1)制得标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.32(s，3H)，1.36(s，3H)，2.0-2.6(m，6H)，4.21(s，3H)，4.37(dd;8，12Hz;1H)，4.87(d，15Hz，1H)，5.22(d，15Hz，1H)，7.00(d，8Hz，2H)，7.1-7.6(m，9H)，7.69(d，8Hz，1H)。FAB-MSC30H33N7O2计算值523;实验值524(M+H，100%)。
实施例183-(2-苄氧基乙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺单(三氟乙酸盐)
将0.022mL(16mg，0.16mmol，2eq)三乙胺加入到被搅拌的在3mL无水甲醇中的50mg(0.080mmol)3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐(实施例1)的溶液中，接着加入120mg粉状3A分子筛。向该被搅拌混合物中加入在2mL无水甲醇中的0.012mL(12mg，0.08mmol，1eq)苄氧基乙醛(用Shiao等人，Synth.Comm.，18，359(1988)的方法由2，3-O-异亚丙基甘油制得)的溶液，通过加入三乙胺和三氟乙酸调节该反应混合物的PH至7.5(纸上分析)并搅拌2小时。向该混合物中加入在四氢呋喃(0.48mmol，6eq)中的0.48mL 1M氰基硼氢钠溶液。反应混合物在室温下搅拌24小时，然后过滤，用2mL冰醋酸处理滤液。真空浓缩后，残余物用C-18反相HPLC提纯，用甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液(线性梯度10分钟内60%甲醇增至80%甲醇)洗脱，得到35mg(0.046mmol，58%)标题化合物。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.34(s，3H)，1.36(s，3H)，2.0-2.6(m，6H)，3.20(t，5Hz，2H)，3.70(t，5Hz，2H)，4.38(dd;7，11Hz;1H)，4.52(s，2H)，4.93(d，15Hz，1H)，5.11(d，15Hz，1H)，6.98(d，8Hz，2H)，7.1-7.3(m，11H)，7.4-7.6(m，4H)。FAB-MSC38H41N7O3计算值643;实验值644(M+H，100%)。
实施例193-(2-羟乙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐在12mL无水甲醇中的12mg(0.016mmol)3-(2-苄氧基乙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐(实施例18)的溶液在室温和40psi下经30%Pd/C加氢24小时。该混合物通过硅藻土过滤，滤液在真空下浓缩。用C-18反相HPLC提纯残余物，用甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液(线性梯度10分钟内60%甲醇增至80%甲醇)洗脱，得到6.3mg(0.0094mmol，59%)标题化合物。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.35(s，3H)，1.38(s，3H)，2.0-2.6(m，6H)，3.09(t，5Hz，2H)，3.73(t，5Hz，2H)，4.33(dd;7，11Hz;1H)，4.90(d，15Hz，1H)，5.13(d，15Hz，1H)，7.00(d，8Hz，2H)，7.1-7.4(m，6H)，7.5-7.7(m，4H)。FAB-MSC31H35N7O3计算值553;实验值554(M+H，100%)。
实施例203-(2-羟乙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-〔1-(2-羟乙基)-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺单(三氟乙酸盐)步骤A3-(2-苄氧基乙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-〔1-〔2-羟乙基)-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺单(三氟乙酸盐)和3-(2-苄氧基乙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-〔2-(2-羟乙基)-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺单(三氟乙酸盐)向在3mL甲醇中的40mg(0.053mmol)3-(2-苄氧基乙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺单(三氟乙酸盐)(实施例18)的溶液中加入催化量的对-甲苯磺酸吡啶鎓。用环氧乙烷向该溶液鼓泡5分钟，烧瓶紧密地封口，溶液在室温下搅拌24小时。真空下除去所有挥发物，残余物用C-18反相HPLC提纯，用甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液(线性梯度10分钟内60%甲醇增至85%甲醇)洗脱，得到18mg(0.022mmol，42%)N1产物，接着得到6mg(0.0075mmol，14%)N2产物。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.35(s，3H)，1.38(s，3H)，2.0-2.6(m，6H)，3.22(t，5Hz，2H)，3.54(m，4H)，3.71(t，5Hz，2H)，4.37(dd;7，11Hz;1H)，4.55(s，2H)，4.86(d，15Hz，1H)，5.22(d，15Hz，1H)，6.95(d，8Hz，2H)，7.1-7.4(m，11H)，7.5-7.8(m，4H)。FAB-MSC40H45N7O4计算值687;实验值688(M+H，100%)。
步骤B3-(2-羟乙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-〔1-(2-羟乙基)-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺单(三氟乙酸盐)在甲醇中的18mg(0.022mmol)N1中间体(步骤A得到)的溶液在室温和40psi下经30%Pd/C加氢24小时。过滤该混合物，并在真空下浓缩，残余物用C-18反相HPLC提纯，用甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液(线性梯度在10分钟内55%甲醇增至85%甲醇)洗脱，得到12mg(0.017mmol，75%)标题化合物。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.35(s，3H)，1.38(s，3H)，2.0-2.6(m，6H)，3.09(t，5Hz，2H)，3.56(br s，4H)，3.73(t，5Hz，2H)，4.32(dd;8，12Hz;1H)，4.81(d，15Hz，1H)，5.28(d，15Hz，1H)，7.00(d，8Hz，2H)，7.1-7.3(m，6H)，7.-7.7(m，4H)。FAB-MSC33H39N7O4计算值597;实验值598(M+H，100%)。
实施例213-(2-羟乙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-〔2-(2-羟乙基)-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺单(三氟乙酸盐)
步骤A3-(2-苄氧基乙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-〔2-(2-羟乙基)-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺单(三氟乙酸盐)用实施例20步骤A所述的方法，由3-(2-苄氧基乙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-〔1H-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺单(三氟乙酸盐)(实施例18)制得。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.32(s，3H)，1.36(s，3H)，2.0-2.7(m，6H)，3.19(t，5Hz，2H)，3.66(t，5Hz，2H)，3.88(t，5Hz，2H)，4.40(dd;8，12Hz;1H)，4.50(s，2H)，4.56(t，5Hz，2H)，5.02(br s，2H)，6.99(d，8Hz，2H)，7.1-7.6(m，15H)。FAB-MSC40H45N7O4计算值687;实验值688(M+H，100%)。
步骤B3-(2-羟乙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-〔2-(2-羟乙基)-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺单(三氟乙酸盐)用实施例20步骤B所述的方法，由步骤A得到的中间体制得标题化合物。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.34(s，3H)，1.37(s，3H)，2.0-2.7(m，6H)，3.08(t，5Hz，2H)，3.72(t，5Hz，2H)，3.90(t，5Hz，2H)，4.35(dd;8，12Hz;1H)，4.59(t，5Hz，2H)，4.96(d，15Hz，1H)，5.10(d，15Hz，1H)，7.02(d，8Hz，2H)，7.1-7.7(m，10H)。FAB-MSC33H39N7O4计算值597;实验值598(M+H，67%)。
实施例223-(2-羟丙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺单(三氟乙酸盐)步骤A3-(2-苄氧基丙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺单(三氟乙酸盐)用实施例18步骤A所述的方法，由3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐(实施例1)和(+/-)2-苄氧基丙醛〔用Shiao等人，Synth.Comm.，18，359(1988)的方法由3-丁烯-2-醇制得〕制得为非对映体(在甲醇碳处)混合物的中间体。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.24(m，3H)，1.34(m，6H)，2.0-2.6(m，6H)，2.93(dd;9，12Hz;1H)，3.16(dd;3，12Hz;1H)，3.80(m，1H)，4.40(m，2H)，4.62(m，2H)，4.8-5.2(m，2H)，6.9-7.6(m，17H).FAB-MSC39H43N7O3计算值657;实验值658(M+H，100%)。
步骤B3-(2-羟丙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺单(三氟乙酸盐)用实施例19所述的方法，由步骤A得到的中间体制得标题化合物。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.20(d，7Hz，3H)，1.35(m，6H)，2.0-2.7(m，6H)，2.75(m，1H)，3.07(dd;3，12Hz;1H)，3.91(m，1H)，4.33(dd;8，12Hz;1H)，4.9(m，1H)，5.2(m，1H)，7.02(d，8Hz，2H)，6.9-7.6(m，12H)。FAB-MSC32H37N7O3计算值567;实验值568(M+H，100%)。
实施例233-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-〔1-(2-羟乙基)-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺单(三氟乙酸盐)步骤A3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-〔1-(2-羟乙基)-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺单(三氟乙酸盐)向在2ml二氯甲烷中的54mg(0.099mmol)3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺单(三氟乙酸盐)(实施例1)的溶液中加入催化量的对-甲苯磺酸吡啶鎓。用环氧乙烷向该溶液鼓泡5分钟;将烧瓶紧密封口，并在室温下搅拌该溶液24小时。真空下除去所有挥发物，残余物用C-18反相HPLC提纯，用甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液(线性梯度在10分钟内60%甲醇增至80%甲醇)洗脱，得到37mg(0.055mmol，56%)标题化合物，接着得到15mg(0.022mmol，22%)N2产物。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.32(s，3H)，1.36(s，3H)，2.0-2.6(m，6H)，3.55(m，4H)，4.33(dd;7，11Hz;1H)，4.79(d，14Hz，1H)，5.31(d，14Hz，1H)，6.99(d，8Hz，2H)，7.1-7.3(m，6H)，7.5-7.8(m，4H)。FAB-MSC31H35N7O3计着值553;实验值554(M+H，100%)。
实施例243-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-〔2-(2-羟乙基)-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺单(三氟乙酸盐)用实施例23所述的方法，由3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺单(三氟乙酸盐)(实施例1)制得标题化合物。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.33(s，3H)，1.36(s，3H)，2.0-2.6(m，6H)，3.90(t，5Hz，2H)，4.37(dd;8，12Hz;1H)，4.60(d，5Hz，2H)，4.91(d，15Hz，1H)，5.17(d，15Hz，1H)，7.01(d，8Hz，2H)，7.1-7.6(m，9H)，7.75(d，7Hz，1H)。FAB-MSC31H35N7O3计算值553;实验值554(M+H，100%)。
实施例252-氨基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕乙酰胺盐酸盐步骤A3-叔丁氧基羰基氨基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕乙酰胺在室温下将222mg(1.158mmol，1.2eq)1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳化二亚胺盐酸盐，11mg(0.09mmol，0.1eq)4-二甲基氨基吡啶和170mg(0.97mmol，1eq)3-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-〔1〕苯并吖庚因-2-酮(实施例1，步骤A)加入到在2mL二氯甲烷中的169mg(0.965mmol)N-(叔丁氧基羰基)甘氨酸的溶液中。该反应物在室温下搅拌3小时。然后通过加入5mL 1M盐酸水溶液使该反应物急冷，并用二氯甲烷(2×5mL)萃取水相。用硫酸镁干燥合并的有机相，过滤并在真空下除去溶剂。残余物用硅胶快速色谱法提纯，用乙酸乙酯洗脱，得到218mg(0.65mmol，68%)产物。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.43(s，9H)，1.96(m，1H)，2.83(m，3H)，3.81(dq;2，8Hz;2H)，4.54(m，1H)，5.21(t，3Hz，1H)，7.15(m，4H)，7.84(br s，1H)。FAB-MSC17H23N3O4计算值333;实验值334(M+H，43%)。
步骤B2-叔丁氧基羰基氨基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-〔N-(三苯基甲基)-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕乙酰胺用实施例1步骤K所述的方法，由步骤A得到的中间产物和N-三苯基甲基-5-〔2-(4′-溴甲基联苯-4-基)〕四唑制得该中间体。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.26(s，9H)，1.81(m，1H)，2.48(m，3H)，3.80(dq;3，9Hz;2H)，4.50(m，1H)，4.72(d，7Hz，1H)，5.10(d，7Hz，1H)，6.9-7.6(m，26H)，7.96(m，1H)。
步骤C2-叔丁氧基羰基氨基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-苯并吖庚因-3-基〕乙酰胺将323mg(0.43mmol)步骤B得到的中间体溶于1mL冰醋酸中，并在搅拌下逐滴加入1mL水。反应混合物在室温下搅拌16小时，然后真空下除去溶剂，残余物用硅胶快速色谱法提纯，用乙酸乙酯洗脱，得到109mg(0.196mmol，46%)产物。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.38(s，9H)，1.97(m，1H)，2.55(m，3H)，3.65(m，2H)，4.50(m，1H)，4.85(d，15Hz，1H)，5.05(d，16Hz，1H)，5.51(br s，1H)6.95-7.95(m，11H)，7.83(d，3Hz，1H)。
步骤D2-氨基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕乙酰胺盐酸盐将步骤C得到的中间体(109mg，0.196mmol)溶于2mL甲醇中，并用0.1mL浓盐酸处理。该反应混合物在室温下搅拌16小时，然后真空下除去溶剂，残余物重新溶于水中并用乙酸乙酯洗涤，分离水相，在真空下除去溶剂得到87mg(0.17mmol，88%)标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD)2.10(m，1H)，2.48(m，3H)，3.68(s，2H)，4.37(m，1H)，4.84(d，14Hz;1H)，5.22(d，14Hz，1H)，6.9-7.7(m，12H)。FAB-MSC26H25N7O2计算值467;实验值468(M+H，100%)。
实施例264-氨基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺盐酸盐步骤A4-叔丁氧基羰基氨基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺用实施例25步骤A所述的方法由3-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-〔1〕苯并吖庚因-2-酮(实施例1，步骤A)和4-(叔丁氧基羰基氨基)丁酸制得。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.42(s，9H)，1.7-2.1(m，3H)，2.24(t，5Hz，2H)，2.58-3.29(m，5H)，4.57(m，1H)，4.86(br s，1H)，7.0-7.3(m，4H)，8.32(s，1H)。FAB-MSC19H27N3O4计算值361;实验值362(M+H，100%)。
步骤B4-叔丁氧基羰基氨基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-〔N-(三苯基甲基)-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺用实施例1步骤K所述的方法，由步骤A得到的中间体和N-三苯基甲基-5-〔2-(4′-溴甲基联苯-4-基)〕四唑制得。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.42(s，9H)，1.78(m，3H)，2.20(t，5Hz，2H)，2.2-2.7(m，2H)，3.13(m，2H)，4.46(m，1H)，4.70(d，14Hz，1H)，5.10(d，14Hz，1H)，6.64(d，7Hz，1H)，6.8-7.5(m，26H)，7.85(m，1H)。
步骤C4-叔丁氧基羰基氨基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺将步骤B得到的中间体(349mg，0.40mmol)溶于5mL甲醇中，并在室温和1个大气压下经70mg20% Pd(OH)2/C加氢16小时。该反应混合物通过硅藻土过滤并在真空下除去溶剂。粗产物用硅胶快速色谱提纯，用10%甲醇/乙酸乙酯洗脱，得到168mg(0.28mmol，71%)产物。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.41(s，9H)，1.72(m，2H)，2.0-2.6(m，6H)，3.24(t，7Hz，2H)，4.32(m，1H)，4.85(d，14Hz，1H)，5.20(d，14Hz，1H)，6.9-7.7(m，12H)。
步骤D4-氨基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺盐酸盐用实施例25步骤D所述的方法，由步骤C得到的中间体制得标题化合物。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.8-2.6(m，H)，2.96(t，6Hz，2H)，4.30(m，1H)，4.88(d，15Hz，1H)，5.25(d，15Hz，1H)，6.9-7.4(m，8H)，7.5-7.7(m，4H)。FAB-MSC28H29N7O2计算值495;实验值496(M+H，100%)。
实施例272-氨基-2-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丙酰胺盐酸盐步骤A2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丙酰胺用实施例25步骤A所述的方法，由2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基丙酸和3-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-〔1〕苯并吖庚因-2-酮(实施例1，步骤A)制得。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.38(s，12H)，1.44(s，3H)，1.90(m，1H)，2.5-3.0(m，3H)，4.45(m，1H)，5.10(s，1H)，6.97(m，1H)，7.20(m，3H)，8.45(s，1H)。
步骤B2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-〔N-(三苯基甲基)-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丙酰胺用实施例1步骤K所述的方法，由步骤A得到的中间体和N-三苯基甲基-5-〔2-(4′-溴甲基联苯-4-基)〕四唑制得该中间体。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.42(s，9H)，1.43(s，3H)，1.47(s，3H)，1.75(m，1H)，2.2-2.7(m，3H)，4.45(m，1H)，4.71(d，14Hz，1H)，5.10(d，14Hz，1H)，6.9-7.5(m，26H)，7.87(m，1H)。
步骤C2-(叔丁氧基羰基氨基)-2-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丙酰胺用实施例26步骤C所述的方法，由步骤B得到的中间体制得。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.34(s，6H)，1.40(s，9H)，1.95(m，1H)，2.44(m，3H)，4.30(m，1H)，4.77(d，14Hz，1H)，5.26(d，14Hz，1H)，6.9-7.7(m，12H)。FAB-MSC33H37N7O4计算值595;实验值596(M+H，40%)。
步骤D2-氨基-2-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丙酰胺盐酸盐用实施例25步骤D所述的方法，由步骤C得到的中间体制得标题化合物。1H-NMR(200MHz，CD3OD)1.50(s，3H)，1.62(s，3H)，2.2-2.7(m，4H)，4.32(m，1H)，4.85(d，14Hz，1H)，5.17(d，14Hz，1H)，6.9-7.7(m，12H)。FAB-MSC28H29N7O2计算值495;实验值496(M+H，100%)。
实施例286-氨基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕己酰胺盐酸盐步骤A6-叔丁氧基羰基氨基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕己酰胺用实施例25步骤A所述的方法，由6-(叔丁氧基羰基氨基)己酸和3-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-〔1〕苯并吖庚因-2-酮(实施例1，步骤A)制得该中间体。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.2-1.7(m，14H)，1.92(m，2H)，2.16(t，5Hz，2H)，2.5-3.1(m，6H)，4.53(m，2H)，6.54(d，7Hz，1H)，6.96(m，1H)，7.18(m，3H)，8.00(s，1H)。FAB-MSC21H31N3O4计算值389;实验值390(M+H，18%)。
步骤B2-叔丁氧基羰基氨基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-〔N-(三苯基甲基)-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕己酰胺用实施例1步骤K所述的方法，由步骤A得到的中间体和N-三苯基甲基-5-〔2-(4′-溴甲基联苯-4-基)〕四唑制得。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.1-1.9(m，16H)，2.15(t，5Hz，2H)，2.2-2.7(m，3H)，3.07(q，6Hz，2H)，4.49(m，2H)，4.70(d，14Hz，1H)，5.11(d，14Hz，1H)，6.49(d，8Hz，1H)，6.8-7.5(m，26H)，7.86(m，1H)。
步骤C2-叔丁氧基羰基氨基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕己酰胺用实施例26步骤C所述的方法，由步骤B得到的中间体制得。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.1-1.7(m，16H)，2.0-2.6(m，5H)，2.98(t，2H)，4.32(m，1H)，4.81(d，16Hz，1H)，5.22(d，16Hz，1H)，6.95(m，2H)，7.23(m，6H)，7.52(m，4H)。FAB-MSC35H41N7O4计算值623;实验值646(M+Na，45%)。
步骤D2-氨基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕己酰胺盐酸盐用实施例25步骤D所述的方法，步骤C得到的中间体制得标题化合物。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.88(m，2H)，1.63(m，4H)，2.0-2.7(m，6H)，2.90(br s，2H)，4.31(m，1H)，4.86(d，14Hz，1H)，5.17(d，14Hz，1H)，6.98(d，8Hz，2H)，7.22(m，6H)，7.56(m，4H)。FAB-MSC30H33N7O2计算值523;实验值524(M+H，100%)。
实施例291-氨基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕环己烷甲酰胺盐酸盐步骤A1-叔丁氧基羰基氨基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕环己烷甲酰胺用实施例25步骤A所述的方法，由1-(叔丁氧基羰基氨基)-环己烷羧酸和3-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-〔1〕苯并吖庚因-2-酮(实施例1，步骤A)制得。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.1-2.2(m，19H)，2.00(m，2H)，2.50(m，2H)，4.55(m，1H)，6.9-7.2(m，4H)。FAB-MSC22H31N3O4计算值401;实验值402(M+H，40%)。
步骤B1-叔丁氧基羰基氨基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-〔N-(三苯基甲基)-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕环己烷甲酰胺用实施例1步骤K所述的方法，由步骤A得到的中间体和N-三苯基甲基-5-〔2-(4′-溴甲基联苯-4-基)〕四唑制得。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.1-2.1(m，19H)，2.20(m，4H)，4.45(m，1H)，4.67(s，1H)，4.72(d，13Hz，1H)，5.06(d，13Hz，1H)，6.8-7.5(m，26H)，7.86(m，1H)。
步骤C1-叔丁氧基羰基氨基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕环己烷甲酰胺用实施例26步骤C所述的方法，由步骤B得到的中间体制得。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.2-1.9(m，19H)，2.00(br s，2H)，2.53(m，3H)，4.40(m，1H)，4.86(d，14Hz，1H)，5.34(d，14Hz，1H)，6.81(br s，1H)，7.0-7.5(m，8H)，7.60(m，4H)。FAB-MSC36H41N7O4计算值635;实验值636(M+H，20%)。
步骤D1-氨基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕环己烷甲酰胺盐酸盐用实施例25步骤D所述的方法，由步骤C得到的中间体制得标题化合物。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.6-2.4(m，8H)，2.28(m，4H)，2.62(m，2H)，4.42(m，1H)，4.96(d，15Hz，1H)，5.26(d，15Hz，1H)，7.0-7.5(m，8H)，7.64(m，4H)。FAB-MSC31H33N7O2计算值535;实验值536(M+H，100%)。
实施例302(S)，6-二氨基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕己酰胺二盐酸盐步骤A2(S)，6-二-(叔丁氧基羰基氨基)-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-苯并吖庚因-3-基〕己酰胺用实施例25步骤A所述的方法，由Na，Ne-二(叔丁氧基羰基)-L-赖氨酸和3-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-〔1〕苯并吖庚因-2-酮(实施例1，步骤A)制得。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.2-2.1(m，24H)，2.6-3.3(m，6H)，4.20(m，1H)，4.62(m，2H)，5.26(m，1H)，7.0-7.4(m，4H)。FAB-MSC26H40N4O6计算值504;实验值505(M+H，20%)。
步骤B2(S)，6-二-(叔丁氧基羰基氨基)-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-〔N-(三苯基甲基)-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕己酰胺用实施例1步骤K所述的方法，由步骤A得到的中间体和N-三苯基甲基-5-〔2-(4′-溴甲基联苯-4-基)〕四唑制得。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.42(s，18H)，1.60(m，2H)，1.79(m，2H)，2.42(m，4H)，3.10(m，4H)，4.09(m，1H)，4.42(m，1H)，4.60(d，13Hz，1H)，5.17(d，13Hz，1H)，6.8-7.5(m，26H)，7.85(m，1H)。
步骤C2(S)，6-二-(叔丁氧基羰基氨基)-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕己酰胺用实施例26步骤C所述的方法，由步骤B得到的中间体制得。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.0-1.8(m，20H)，2.00(m，2H)，3.00(m，2H)，3.95(m，1H)，4.32(m，1H)，4.76(d，13Hz，1H)，5.26(d，13Hz，1H)，6.9-7.4(m，8H)，7.4-7.6(m，4H)。FAB-MSC40H50N8O6计算值738;实验值739(M+H，10%)。
步骤D2(S)，6-二氨基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕己酰胺二盐酸盐用实施例25步骤D所述的方法，由步骤C得到的中间体制得标题化合物。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.3-2.0(m，6H)，2.0-2.7(m，4H)，2.95(m，2H)，3.95(m，1H)，4.37(m，1H)，4.89(d，15Hz，1H)，5.19(dd;4，15Hz，1H)，6.9-7.4(m，8H)，7.5-7.7(m，4H)。FAB-MSC30H34N8O2计算值538;实验值539(M+H，100%)。
实施例313-氨基-3-甲基-N-〔7-氟-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺三氟乙酸盐步骤A7-氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮将叠氮化钠1.1g(16.92mmol)加到0℃的6.0mL氯仿和1.1mL水的混合物中。逐滴加入浓硫酸(0.44mL)并在0℃下搅拌混合物2小时，然后过滤。将含叠氮酸的氯仿层加到在4.8mL氯仿中的1.3g(7.92mmol)6-氟-1-四氢萘酮(由Allinger和Jones，J.Org.Chem.，27，70-76(1962)的方法制得)的溶液中，在搅拌下逐滴加入另外的硫酸(2.16mL)，同时保持温度低于40℃。混合物在40℃下搅拌2小时，然后在室温下搅拌16小时。将该混合物转移至分液漏斗并分层，将水相加到冰中，得到的沉淀物用二氯甲烷(5X)萃取。混合的萃取液用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并通过一个硅胶柱过滤。真空下除去溶剂，得到162mg(0.92mmol，11%)产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)2.21(m，2H)，2.32(t，7Hz，2H)，2.77(t，7Hz，2H)，6.93(m，3H)，7.8(br s，1H)。FAB-MSC10H10FNO
计算值179;实验值180(M+H，100%)。
步骤B3-碘代-7-氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮溶于7.9mL无水二氯甲烷和0.1mL无水四氢呋喃的混合物中的7-氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮(411mg，2.3mmol)(步骤A)，用1.62mL(1.18g，11.6mmol，5eq)三乙胺处理，得到的溶液冷却至-15℃。加入碘代三甲基硅烷(0.66mL，932mg，4.7mmol，2eq)，然后在5分钟内小批量地加入1.183g碘(4.7mmol，2eq)。5分钟内将该混合物升温至室温，其间加入15mL二氯甲烷，然后加入20mL10%亚硫酸钠水溶液。溶液分层，有机相用10%亚硫酸钠水溶液(3×20mL)洗涤。水相用20mL二氯甲烷进一步萃取。合并的萃取液用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，真空下浓缩至干燥。粗产物用硅胶色谱提纯，用二氯甲烷/甲醇(99∶1)洗脱，得到511mg(1.68mmol，73%)产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)2.70(m，3H)，2.93(m，1H)，4.62(t，9Hz，1H)，6.95(m，3H)，7.86(br s，1H)。FAB-MSC10H9FINO计算值305;实验值306(M+H，100%)。
步骤C3-叠氮基-7-氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮将101mg(0.33mmol)3-碘代-7-氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮(步骤B)溶于8.3mL二氯甲烷中，并加入105mg(0.66mmol，2eq)四甲基鈲盐叠氮化物。该混合物在室温下搅拌16小时，然后加入水并使溶液分层。除去有机层，用水和盐水洗涤，然后硫酸镁干燥，过滤，真空下除去溶剂，得到66mg(0.30mmol，90%)产物。1H NMR(200MHz，CDCl3)2.28(m，1H)，2.45(m，1H)，2.73(m，1H)，2.93(m，1H)，3.86(dd;8，11Hz;1H)，7.0(m，3H)，8.15(br s，1H)。
FAB-MSC10H9FN4O计算值220;实验值221(M+H，100%)。
步骤D3-氨基-7-氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮溶于无水四氢呋喃中的3-叠氮基-7-氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮(3.36g，15.3mmol)(步骤C)用4.00g(15.3mmol，1eq)三苯基膦处理，得到的溶液在室温和氮气下搅拌2小时。加入水(0.48mL，2eq)，混合物在室温下搅拌16小时。真空下除去溶剂，残余物用硅胶制备HPLC提纯，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脱，得到2.39g(12.3mmol，81%)产物。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.87(m，1H)，2.41(m，1H)，2.6-2.9(m，2H)，3.30(dd;8，12Hz;1H)，7.0(m，3H).FAB-MSC10H11FN2O计算值194;实验值195(M+H，100%)。
步骤E3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酸在100mL无水甲醇中的4.65g(17.5mmol)3-苄氧基羰基氨基-3-甲基丁酸甲酯(实施例1，步骤D)的溶液在室温下用3mL浓盐酸处理，并在1个大气压下经0.92g20% Pd(OH)2/C加氢，16小时后，再加入0.4g催化剂继续加氢8小时。通过硅藻土过滤除去催化剂，滤液在真空下浓缩。残余物溶于50mL二氯甲烷中，并用6.0mL(5.7g，26mol，1.5eq)二碳酸二叔丁酯处理，然后用7.3mL三乙胺(5.3g，52mmol，3eq)处理。该混合物在室温下搅拌14小时，然后用己烷/乙酸乙酯(1∶1)稀释至300mL，用水(2X)、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。分出有机相，硫酸镁干燥，过滤，在真空下除去溶剂。用硅胶制备HPLC提纯，用己烷/乙酸乙酯(6∶1)洗脱，得到3.40g(14.7mmol，84%)无色液体形式的中间体BOC-甲酯。
在5mL甲醇中的该中间体(3.40g，14.7mmol)在室温下用11mL2.0N NaOH(22mmol，1.5eq)处理，得到的混合物在室温下搅拌24小时。混合物用15mL水稀释并用己烷洗涤。分出水相，冷却至0℃，通过逐滴加入饱和硫酸氢钾水溶液使其酸化至PH为2-3。混合物用醚(6×25mL)萃取;合并的萃取液用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，真空下除去溶剂。残余物经放置固化，得到3.11g(14.3mmol，97%)产物。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.39(s，6H)，1.44(s，9H)，2.72(s，2H)。FAB-MSC10H19NO4计算值217;实验值218(M+H，54%)。
步骤F3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-N-〔7-氟-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-1H-1苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺用实施例1步骤F所述的方法，由3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酸(步骤E)和步骤D得到的胺制得。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.33(s，6H)，1.40(s，9H)，1.90(m，1H)，2.45(d，15Hz，1H)，2.56(d，15Hz，1H)，2.60(m，1H)，2.73(m，1H)，2.91(m，1H)，4.50(m，1H)，5.16(br s，1H)，6.66(d，7Hz，1H)，6.94(m，3H)，7.51(br s，1H)。FAB-MSC20H28FN3O4计算值393;实验值394(M+H，42%)。
步骤G3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-N-〔7-氟-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(N-三苯基甲基)-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺用实施例1步骤K所述的方法，由步骤F得到的中间体和N-三苯基甲基-5-〔2-(4′-溴甲基联苯-4-基〕四唑制得。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.34(s，6H)，1.40(s，9H)，1.74(m，1H)，2.2-2.6(m，3H)，2.43(d，15Hz，1H)，2.53(d，15Hz，1H)，4.43(m，1H)，4.61(d，14Hz，1H)，5.12(d，14Hz，1H)，5.28(br s，1H)，6.6-6.9(m，3H)，6.9-7.5(m，22H)，7.84(m，1H)。
步骤H3-氨基-3-甲基-N-〔7-氟-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺三氟乙酸盐将步骤G得到的中间体(360mg，0.41mmol)溶于1mL甲醇中，并用逐滴加入的1mL 9N HCl处理，混合物在室温下搅拌16小时，然后真空下除去所有溶剂，残余物用C-18反相HPLC提纯，用甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液(线性梯度在10分钟内60%甲醇增至80%甲醇)洗脱，得到222mg(0.35mmol，84%)标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)1.39(s，3H)，1.42(s，3H)，2.12(m，1H)，2.3-2.7(m，5H)，4.40(dd;7，12Hz;1H)，4.85(d，15Hz，1H)，5.30(d，15Hz，1H)，7.0-7.3(m，6H)，7.40(m，1H)，7.60(m，2H)，7.70(m，2H)。FAB-MSC29H30FN7O2计算值527;实验值528(M+H，100%)。
实施例323-氨基-3-甲基-N-〔8-碘代-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺三氟乙酸盐步骤A7-碘代-1-四氢萘酮将4-(对碘代苯基)丁酸(5.00g，17.2mmol)加入到48g多磷酸中，混合物在95°-105℃下加热1小时，然后在室温下搅拌16小时。将反应混合物加到500mL冰/水中并用乙醚(3×200mL)萃取，合并的萃取液用硫酸镁干燥，真空下除去溶剂。残余物用硅胶中压液相色谱法提纯，用氯仿洗脱，得到3.63g(13.4mmol，77%)产物。1H NMR(200MHz，CDCl3)2.11(m，2H)，2.62(t，5Hz，2H)，2.90(t，5Hz，2H)，6.99(d，8Hz，1H)，7.74(dd;2，8Hz;1H)，8.30(d，2Hz，1H)。FAB-MSC10H9IO计算值272;实验值273(M+H，100%)。
步骤B8-碘代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮用实施例31步骤A所述的方法，由7-碘代-1-四氢萘酮制得。1H NMR(200MHz，CDCl3)2.32(m，2H)，2.42(m，2H)，2.85(t，6Hz，2H)，7.05(d，8Hz，1H)，7.44(d，2Hz，1H)，7.56(dd;2，8Hz;1H)。FAB-MSC10H10INO计算值287;实验值288(M+H，100%)。
步骤C3，8-二碘代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮用实施例31步骤B所述的方法，由8-碘代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮制得。
1H NMR(200MHz，CDCl3)2.56(m，4H)，4.48(t，6Hz，1H)，6.80(d，8Hz，1H)，7.22(d，2Hz，1H)，7.32(dd;2，8Hz;1H)。FAB-MSC10H9I2NO计算值413;实验值414(M+H，58%)。
步骤D3-叠氮基-8-碘代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮由实施例31步骤C所述的方法，由3，8-二碘代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮制得。
1H NMR(200MHz，CDCl3)2.3-3.2(m，4H)，3.99(m，1H)，7.10(d，8Hz，1H)，7.58(m，2H)。FAB-MSC10H9IN4O计算值328;实验值329(M+H，100%)。
步骤E3-氨基-8-碘代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮用实施例31步骤D所述的方法，由3-叠氮基-8-碘代-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮制得。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.92(m，1H)，2.56(m，2H)，2.82(m，1H)，3.40(m，1H)，6.98(d，8Hz，1H)，7.32(d，2Hz，1H)，7.45(dd;2，8Hz;1H)，7.60(br s，1H)。FAB-MSC10H11IN2O计算值302;实验值303(M+H，62%)。
步骤F3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-N-〔8-碘代-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺用实施例1步骤F所述的方法，由3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酸(实施例31，步骤E)和步骤E得到的胺制得。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.33(s，6H)，1.42(s，9H)，1.80(m，1H)，2.24(m，2H)，2.50(m，3H)，4.45(m，1H)，6.98(d，8Hz，1H)，7.35(d，2Hz，1H)，7.43(dd;2，8Hz;1H)。FAB-MSC20H28IN3O4计算值501;实验值502(M+H，20%)。
步骤G3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-N-〔8-碘代-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(N-三苯基甲基)-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺用实施例1步骤K所述的方法，由步骤F得到的中间体和N-三苯基甲基-5-〔2-(4′-溴甲基联苯-4-基)〕四唑制得。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.35(s，6H)，1.42(s，9H)，1.70(m，1H)，2.22(m，2H)，2.48(m，3H)，4.40(m，1H)，4.39(d，14Hz，1H)，5.28(d，14Hz，1H)，6.74(m，2H)，6.8-7.6(m，23H)，7.88(m，1H)。
步骤H3-氨基-3-甲基-N-〔8-碘代-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺三氟乙酸盐用实施例31步骤H所述的方法，由步骤G得到的中间体制得标题化合物。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.32(s，3H)，1.37(s，3H)，2.04(m，1H)，2.1-2.6(m，3H)，2.50(d，4Hz，2H)，4.30(m，1H)，4.76(d，14Hz，1H)，5.24(d，14Hz，1H)，6.96(m，3H)，7.15(m，2H)，7.60(m，6H)。FAB-MSC29H30IN7O2计算值635;实验值636(M+H，100%)。
实施例333-氨基-3-甲基-N-〔8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺三氟乙酸盐步骤A8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮用实施例31步骤A所述的方法，由7-甲氧基-1-四氢萘酮制得。1H NMR(200MHz，CDCl3)2.19(m，2H)，2.32(m，2H)，2.70(t，6Hz，2H)，3.76(s，3H)，6.57(d，2Hz，1H)，6.66(dd;2，8Hz;1H)，7.09(d，8Hz，1H)。FAB-MSC11H13NO2计算值191;实验值192(M+H，100%)。
步骤B3-碘代-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮用实施例31步骤B所述的方法，由8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮制得。
1H NMR(200MHz，CDCl3)2.6-3.1(m，4H)，3.88(s，3H)，4.76(t，6Hz，1H)，6.68(d，2Hz，1H)，6.81(dd;2，8Hz;1H)，7.20(d，2Hz，1H)。FAB-MSC11H12INO2计算值317;实验值318(M+H，44%)。
步骤C3-叠氮基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮用实施例31步骤C所述的方法，由3-碘代-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮制得。
1H NMR(200MHz，CDCl3)2.3-3.2(m，4H)，3.90(s，3H)，4.01(m，1H)，6.74(d，2Hz，1H)，6.82(dd;2，8Hz;1H)，7.22(d，8Hz，1H)。FAB-MSC11H12N4O2计算值232;实验值233(M+H，100%)。
步骤D3-氨基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮用实施例31步骤D所述的方法，由3-叠氮基-8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮制得。
1H NMR(200MHz，CDCl3)2.02(m，1H)，2.68(m，2H)，2.90(m，1H)，3.59(m，1H)，3.92(s，3H)，6.74(d，2Hz，1H)，6.82(dd;2，8Hz;1H)，7.22(d，8Hz，1H)，8.25(br s，1H)。FAB-MSC11H14N2O2计算值206;实验值207(M+H，40%)。
步骤E3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-N-〔8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺用实施例1步骤F所述的方法，由3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酸(实施例31，步骤E)和步骤D得到的胺制得。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.44(s，6H)，1.50(s，9H)，1.80(m，1H)，2.80(m，5H)，3.86(s，3H)，4.62(m，1H)，6.62(d，2Hz，1H)，6.76(dd;2，8Hz;1H)，7.20(d，8Hz，1H)。FAB-MSC21H31N3O5计算值405;实验值406(M+H，42%)。
步骤F3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-N-〔8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(N-三苯基甲基)-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺用实施例1步骤K所述的方法，由步骤E得到的中间体和N-三苯基甲基-5-〔2-(4′-溴甲基联苯-4-基)〕四唑制得。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.47(s，6H)，1.55(s，9H)，1.80(m，1H)，2.42(m，2H)，2.60(m，3H)，3.84(s，3H)，4.62(m，1H)，4.78(d，14Hz，1H)，5.30(d，14Hz，1H)，6.79(m，2H)，7.08(m，12H)，7.42(m，11H)，7.98(m，1H)。
步骤G3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-N-〔8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺用实施例2步骤C所述的方法，由步骤F得到的中间体制得。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.42(s，6H)，1.50(s，9H)，2.10(m，1H)，2.56(m，5H)，3.82(s，3H)，4.43(m，1H)，4.92(d，15Hz，1H)，5.31(d，15Hz，1H)，6.86(m，1H)，6.97(m，2H)，7.0-7.3(m，4H)，7.64(m，3H)，8.05(m，1H)。FAB-MSC35H41N7O5计算值639;实验值640(M+H，20%)。
步骤H3-氨基-3-甲基-N-〔8-甲氧基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺单(三氟乙酸盐)用实施例31步骤H所述的方法，由步骤G得到的中间体制得标题化合物。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.43(s，3H)，1.49(s，3H)，2.15(m，1H)，2.2-2.7(m，5H)，3.85(s，3H)，4.48(m，1H)，5.04(d，14Hz，1H)，5.28(d，14Hz，1H)，6.92(m，2H)，7.1-7.4(m，4H)，7.65(m，5H)。FAB-MSC30H33N7O3计算值539;实验值540(M+H，100%)。
实施例343-氨基-3-甲基-N-〔7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺盐酸盐步骤A3-(三氟甲基)苯乙基甲苯磺酸酯在75mL乙醚中的10.0g(52.6mmol)3-(三氟甲基)苯乙基醇的溶液在氮气下用10.53g(55.2mmol，1.05eq)对-甲苯磺酰氯处理。将该溶液冷却至0℃并用7.67mL(5.57g，55.0mmol，1.05eq)三乙胺处理。混合物在0℃下搅拌30分钟，然后升温至室温并搅拌16小时。过滤除去沉淀物并用乙醚洗涤。合并的滤液和乙醚洗涤物在真空下浓缩，残余物再溶于乙酸乙酯中并用0.5N HCl和盐水洗涤;除去有机相，硫酸钠干燥，过滤，真空下浓缩，用硅胶快速色谱法提纯，用30%乙酸乙酯/己烷洗脱，得到15.14g(44.0mmol，84%)的产物。1H NMR(200MHz，CDCl3)2.44(s，3H)，3.03(t，7Hz，2H)，4.26(t，7Hz，2H)，7.2-7.5(m，6H)，7.66(d，8Hz，2H).FAB-MSC16H15F3SO3计算值344;实验值345(M+H，8%)。
步骤B2-〔2-(3-三氟甲基苯基)-乙基〕丙烷-1，3-二酸二甲酯在30mL四氢呋喃中的1.4g60%氢化钠油分散体(0.84g，35mmol，1.1eq)的悬浮液在室温和氮气下在15分钟内，滴加在30mL四氢呋喃中的4.0mL丙二酸二甲酯(4.62g，35mmol，1.1eq)的溶液处理。氢气停止放出后，在15分钟内加入在30mL四氢呋喃中的11.03g(32.0mmol，1.0eq)3-(三氟甲基)苯乙基甲苯磺酸酯(步骤A)的溶液。混合物在回流下加热共21小时。过滤混合物;滤液用硫酸镁干燥，过滤，真空下浓缩得到10.89g产物，该产物含有约5%的未反应甲苯磺酸酯，并且不经提纯就可使用。
1H NMR(200MHz，CDCl3)2.24(m，2H)，2.70(t，8Hz，2H)，3.37(t，8Hz，1H)，3.74(s，6H)，7.3-7.5(m，4H)。
步骤C4-(3-三氟甲基苯基)-丁酸步骤B得到的中间体(2.15g，7.07mmol)用3.5mL4.53M氢氧化钾甲醇溶液(15.9mmol，2.2eq)处理，得到的混合物在室温下搅拌72小时。混合物在真空下浓缩，得到的固体残余物再溶于4mL浓盐酸中，并在回流下加热3小时。冷却混合物，然后用二氯甲烷(3×6mL)萃取;合并的萃取液用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，真空浓缩。将残余物悬浮于20mL水中，并用700mg(8.3mmol)碳酸氢钠处理，该溶液用乙醚(2×20mL)洗涤;分出水相并用2N HCl酸化(PH1-2)，混合物用二氯甲烷萃取，合并的萃取液用硫酸钠干燥，过滤，在真空下浓缩。残余物用30mL浓盐酸处理，混合物在回流下加热20小时。真空下除去所有的挥发物，得到1.12g(4.82mmol，68%)产物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.98(m，2H)，2.40(t，8Hz，2H)，2.74(t，8Hz，2H)，7.3-7.5(m，4H)。
步骤D7-三氟甲基-1-四氢萘酮用实施例32步骤A所述的方法，由4-(3-三氟甲基苯基)-丁酸制得。1H NMR(200MHz，CDCl3)2.16(m，2H)，2.69(t，6Hz，2H)，3.01(t，6Hz，2H)，7.5(m，2H)，8.12(d，8Hz，1H)。EI-MSC11H9F3O计算值214;实验值214(M+，40%)。
步骤E7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮用实施例31步骤A所述的方法，由7-三氟甲基-1-四氢萘酮制得。
1H NMR(200MHz，CDCl3)2.3(m，4H)，2.86(t，7Hz，2H)，7.08(d，8Hz，1H)，7.48(m，2H)，8.3(br s，1H)。
FAB-MSC11H10F3NO计算值229;实验值230(M+H，100%)。
步骤F3-碘代-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮用实施例31步骤B所述的方法，由7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮制得。1H NMR(200MHz，CDCl3)2.8(m，4H)，4.68(t，8Hz，1H)，7.11(d，8Hz，1H)，7.52(m，2H)，7.95(br s，1H)。FAB-MSC11H9F3INO计算值355;实验值356(M+H，100%)。
步骤G3-叠氮基-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮用实施例31步骤C所述的方法，由3-碘代-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮制得。1H NMR(200MHz，CDCl3)2.32(m，1H)，2.55(m，1H)，2.81(m，1H)，3.00(m，1H)，3.88(dd;8，12Hz;1H)，7.14(d，7Hz，1H)，7.52(m，2H)，8.34(br s，1H)。FAB-MSC11H9F3N4O计算值270;实验值271(M+H，100%)。
步骤H3-氨基-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮用实施例31步骤D所述的方法，由3-叠氮基-7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮制得。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.95(m，1H)，2.46(m，1H)，2.80(m，2H)，3.35(dd;8，12Hz;1H)，7.15(d，8Hz，1H)，7.63(m，2H)。FAB-MSC11H11F3N2O计算值244;实验值245(M+H，100%)。
步骤I3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-N-〔7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺用实施例1步骤F所述的方法，由3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酸(实施例31，步骤E)和步骤H得到的胺制得。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.34(s，6H)，1.42(s，9H)，1.98(m，1H)，2.50(d，14Hz，1H)，2.63(d，14Hz，1H)，2.7-3.0(m，3H)，4.50(m，1H)，6.75(d，7Hz，1H)，7.10(d，8Hz，1H)，7.51(br s，2H)，7.94(br s，1H)。FAB-MSC21H28F3N3O4计算值443;实验值444(M+H，74%)。
步骤J3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-N-〔7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(N-三苯基甲基)-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺用实施例1步骤K所述的方法，由步骤I得到的中间体和N-三苯基甲基-5-〔2-(4′-溴甲基联苯-4-基)〕四唑制得。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.36(s，6H)，1.42(s，9H)，1.71(m，1H)，2.4-2.6(m，5H)，4.44(m，1H)，4.75(d，15Hz，1H)，5.11(d，15Hz，1H)，5.19(br s，1H)，6.64(d，7Hz，1H)，6.9-7.1(m，10H)，7.2-7.5(m，15H)，7.88(m，1H)。
步骤K3-氨基-3-甲基-N-〔7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺盐酸盐将步骤J制得的中间体(436mg，0.47mmol)溶于4mL甲醇中，并用逐滴加入的4mL 9N HCl处理。混合物在室温下搅拌16小时，然后在真空下浓缩至干燥。干的固体用苯(5×5mL)研磨，然后用温热的苯(2×5mL)研磨，然后干燥至恒重。由此得到304mg(0.47mmol，100%)标题化合物。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.33(s，3H)，1.36(s，3H)，2.1-2.8(m，6H)，4.30(dd;8，12Hz;1H)，4.96(d，15Hz，1H)，5.33(d，15Hz，1H)，7.06(d，8Hz，2H)，7.2-7.5(m，3H)，7.5-7.7(m，6H)。FAB-MSC30H30F3N7O2计算值577;实验值578(M+H，100%)。
实施例353-氨基-3-甲基-N-〔8-氯-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺三氟乙酸盐步骤A7-氨基-1-四氢萘酮将7-硝基四氢萘酮(2.5g，13mmol)悬浮分散于50mL甲醇中，通过加入10mL四氢呋喃使其完全溶解。该溶液在室温和20-30psi下经100mg 10% Pd/C加氢2小时。混合物通过硅藻土过滤，用甲醇洗涤，在真空下浓缩至干燥，得到2.1g(13mmol，100%)的产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)2.09(m，2H)，2.60(t，6Hz，2H)，2.84(t，6Hz，2H)，6.83(m，1H)，7.06(d，8Hz，1H)，7.32(d，2Hz，1H)。FAB-MSC10H11NO计算值161;实验值162(M+H，100%)。
步骤B7-氯-1-四氢萘酮将7-氨基-1-四氢萘酮(500mg，3.1mmol)悬浮于3mL水中，在搅拌下用3mL浓盐酸处理。混合物在冰浴中冷却，并在剧烈搅拌下用逐滴加入的在1.5ml水(3.5mmol，1.1eq)中的241mg亚硝酸钠的溶液处理。混合物在0-5℃下搅拌15分钟，然后逐滴加入到在6mL浓盐酸中的366mg CuCl(3.7mmol，1.2eq)的冷溶液中。将混合物在0℃下搅拌5分钟，然后在室温下搅拌1小时。该混合物用二氯甲烷(3×15mL)萃取;合并后的萃取液用盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，在真空和室温下浓缩至干燥，得到550mg(3.05mmol，98%)的产物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)2.16(m，2H)，2.67(t，6Hz，2H)，2.95(t，6Hz，2H)，7.22(d，8Hz，1H)，7.44(dd;2，8Hz;1H)，8.01(d，2Hz，1H)。FAB-MSC10H9Cl0计算值180;实验值181(M+H，10%)。
步骤C8-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮用实施例31步骤A所述的方法，由7-氯-1-四氢萘酮制得。
1H NMR(300MHz，CDCl3)2.23(m，2H)，2.37(t，6Hz，2H)，2.80(t，6Hz，2H)，7.1(m，3H)，9.08(br s，1H)。
FAB-MSC10H10ClNO计算值195;实验值195(M+，30%)。
步骤D3-碘代-8-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮用实施例31步骤B所述的方法，由步骤C得到的中间体制得。
1H NMR(300MHz，CDCl3)2.72(m，3H)，2.90(m，1H)，4.67(t，8Hz，1H)，7.05(s，1H)，7.18(s，2H)，7.71(br s，1H)。FAB-MSC10H9ClINO计算值320;实验值321(M+H，100%)。
步骤E3-叠氮基-8-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮用实施例31步骤C所述的方法，由步骤D得到的中间体制得。
1H NMR(300MHz，DMF-d7)2.10(m，1H)，2.40(m，1H)，2.76(m，2H)，4.01(dd;8，12Hz;1H)，7.10(d，2Hz，1H)，7.16(dd;2，8Hz;1H)，7.30(d，8Hz，1H)，7.95(br s，1H)。FAB-MSC10H9ClN4O计算值236;实验值237(M+H，100%)。
步骤F3-氨基-8-氯-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮用实施例31步骤D所述的方法，由步骤E得到的中间体制得。
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.94(m，1H)，2.52(m，1H)，2.67(m，1H)，2.89(m，1H)，3.44(m，1H)，7.02(d，2Hz，1H)，7.18(m，2)，7.70(br s，2H)。FAB-MS
C10H11ClN2O计算值210;实验值211(M+H，84%)。
步骤G3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-N-〔8-氯-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺用实施例1步骤F所述的方法，由3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酸(实施例31，步骤E)和步骤F得到的胺制得。
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.35(s，6H)，1.42(s，9H)，1.95(m，1H)，2.4-2.8(m，5H)，4.51(m，1H)，5.22(br s，1H)，6.73(d，7Hz，1H)，7.02(s，1H)，7.14(br s，2H)，8.21(br s，1H)。FAB-MSC20H28ClN3O4计算值409;实验值410(M+H，55%)。
步骤H3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-N-〔8-氯-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(N-三苯基甲基)-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺用实施例1步骤K所述的方法，由步骤G得到的中间体和N-三苯基甲基-5-〔2-(4′-溴甲基联苯-4-基)〕四唑制得。
步骤I3-氨基-3-甲基-N-〔8-氯-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺三氟乙酸盐用实施例31步骤H所述的方法，由步骤H得到的中间体制得。
1H NMR(300MHz，CD3OD)1.40(s，3H)，1.43(s，3H)，2.12(m，1H)，2.3-2.7(m，5H)，4.30(dd;8，12Hz;1H)，4.87(d，15Hz，1H)，5.34(d，15Hz，1H)，7.08(d，8Hz，2H)，7.23(d，8Hz，2H)，7.28(s，2H)，7.45(s，1H)，7.59(t，8Hz，2H)，7.70(m，2H)。FAB-MSC29H30ClN7O2计算值543，实验值544(M+H，43%)实施例363-氨基-3-甲基-N-〔8-氟-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺三氟乙酸盐步骤A7-氟-1-四氢萘酮在一个专门设计的Kel-F反应器(装有一个螺旋盖和N2进口-出口的、1.25″外径×3″高的园筒)中放入氟化氢-吡啶6∶4的溶液(10mL，用无水吡啶稀释市售氟化氢-吡啶7∶3溶液而制得)。在氮气下加入7-氨基-四氢萘酮(644mg，4.0mmol)，(实施例35，步骤A)，将溶液冷却至0℃，分批加入亚硝酸钠(304mg，4.4mmol，1.1eq)，将混合物搅拌30分钟。然后混合物在90℃和搅拌下加热1小时。反应混合物用约60mL冰/水急冷，分离出的固体用二氯甲烷(3×30mL)萃取，合并的萃取液用水和盐水洗涤，硫酸镁干燥，过滤，在真空和室温下浓缩至干燥。用硅胶快速色谱法提纯，用乙酸乙酯/己烷(5∶95)洗脱，得到纯的7-氟-1-四氢萘酮(367mg，2.2mmol，56%)。
1H NMR(300MHz，CDCl3)2.13(m，2H)，2.65(t，7Hz，2H)，2.94(t，7Hz，2H)，7.1-7.3(m，2H)，7.69(dd;2，8Hz;1H)。EI-MSC10H9FO计算值164;实验值164(M+，71%)。
步骤B8-氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮用实施例31步骤A所述的方法，由7-氟-1-四氢萘酮制得。
1H NMR(300MHz，CDCl3)2.22(m，2H)，2.38(t，6Hz，2H)，2.78(t，6Hz，2H)，6.75(dd;2，8Hz;1H)，6.84(dt;2，8Hz;1H)，7.16(t，8Hz，1H)，8.35(br s，1H)。
步骤C3-碘代-8-氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮用实施例31步骤B所述的方法，由步骤B得到的中间体制得。
1H NMR(300MHz，CDCl3)2.73(m，3H)，2.92(m，1H)，4.68(t，8Hz，1H)，6.79(dd;2，8Hz;1H)，6.90(dt;2，8Hz;1H)，7.18(t，8Hz，1H)，8.14(br s，1H)。
步骤D3-叠氮基-8-氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮用实施例31步骤C所述的方法由步骤C得到的中间体制得。
1H NMR(300MHz，CDCl3)2.30(m，1H)，2.51(m，1H)，2.74(m，1H)，2.93(m，1H)，3.88(dd;8，12Hz;1H)，6.80(dd;2，8Hz;1H)，6.89(dt;2，8Hz;1H)，7.21(t，8Hz，1H)，8.10(br s，1H)。
步骤E3-氨基-8-氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮用实施例31步骤D所述的方法由步骤D得到的中间体制得。
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.92(m，1H)，2.52(m，1H)，2.65(m，1H)，2.86(m，1H)，3.45(m，1H)，6.78(dd;2，8Hz;1H)，6.87(dt;2，8Hz;1H)，7.20(t，8Hz，1H)，8.56(br s，1H)。FAB-MSC10H11FN2O计算值194;实验值195(M+H，100%)。
步骤F3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-N-〔8-氟-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺用实施例1步骤F所述的方法，由3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基丁酸(实施例31，步骤E)和步骤E得到的胺制得。
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.35(s，6H)，1.41(s，9H)，1.93(m，1H)，2.4-2.9(m，5H)，4.54(m，1H)，5.19(br s，1H)，6.73(m，2H)，6.88(dt;2，8Hz;1H)，7.19(dd;6，8Hz;1H)，8.07(m，1H)。FAB-MSC20H28FN3O4计算值393;实验值394(M+H，56%)。
步骤G3-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-N-〔8-氟-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(N-三苯基甲基)-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕-甲基-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺用实施例1步骤K所述的方法，由步骤F得到的中间体和N-三苯基甲基-5-〔2-(4′-溴甲基联苯-4-基)〕四唑制得。1H NMR(300MHz，CDCl3)1.36(s，3H)，1.37(s，3H)，1.42(s，9H)，1.75(m，1H)，2.3-2.6(m，5H)，4.5(m，2H)，5.25(m，2H)，6.64(d，7Hz，1H)，6.8-7.1(m，11H)，7.2-7.5(m，13H)，7.85(m，1H)。
步骤H3-氨基-3-甲基-N-〔8-氟-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺三氟乙酸盐用实施例31步骤H所述的方法，由步骤G得到的中间体制得。
1H NMR(300MHz，CD3OD)1.40(s，3H)，1.43(s，3H)，2.12(m，1H)，2.3-2.7(m，5H)，4.41(dd;8，12Hz;1H)，4.88(d，15Hz，1H)，5.34(d，15Hz，1H)，7.0-7.2(m，3H)，7.2-7.4(m，5H)，7.5-7.8(m，3H)。FAB-MSC29H30FN7O2计算值527;实验值528(M+H，100%)。
实施例373-氨基-3-甲基-N-〔6-氟-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺三氟乙酸盐步骤A4-(2-氟苯基)丁酸用实施例36步骤A所述的方法，由4-(2-氨基苯基)丁酸制得。
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.95(m，2H)，2.39(t，7Hz，2H)，2.70(t，7Hz，2H)，6.9-7.3(m，4H)。FAB-MSC10H11FO2计算值182;实验值182(M+，75%)。
步骤B5-氟-1-四氢萘酮用实施例32步骤A所述的方法，由4-(2-氟苯基)丁酸制得。
1H NMR(300MHz，CDCl3)2.10(m，2H)，2.60(t，7Hz，2H)，2.88(t，7Hz，2H)，7.1-7.3(m，2H)，7.78(d，8Hz，1H).
EI-MSC10H9FO计算值164;实验值164(M+，44%)。
步骤C6-氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮用实施例31步骤A所述的方法，由5-氟-1-四氢萘酮制得。1H NMR(300MHz，CDCl3)2.26(m，2H)，2.40(t，6Hz，2H)，2.88(t，6Hz，2H)，6.83(d，8Hz，1H)，6.94(t，8Hz，1H)，7.20(m，1H)，7.75(br s，1H)。FAB-MSC10H10FNO计算值179;实验值180(M+H，100%)。
步骤D3-碘代-6-氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮用实施例31步骤B所述的方法，由步骤C得到的中间体制得。
1H NMR(300MHz，CDCl3)2.7-2.9(m，3H)，2.97(m，1H)，4.68(t，8Hz，1H)，6.81(d，8Hz，1H)，6.94(t，8Hz，1H)，7.20(m，1H)，7.83(br s，1H)。
步骤E3-叠氮基-6-氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮用实施例31步骤C所述的方法，由步骤D得到的中间体制得。
1H NMR(200MHz，CDCl3)2.2-2.8(m，4H)，3.88(dd;8，12Hz;1H)，6.85(d，8Hz，1H)，6.95(t，8Hz，1H)，7.22(m，1H)，7.27(br s，1H)。
步骤F3-氨基-6-氟-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮用实施例31步骤D所述的方法，由步骤E得到的中间体制得。
1H NMR(300MHz，CD3OD)2.22(m，1H)，2.60(m，2H)，3.21(m，1H)，3.85(dd;8，12Hz;1H)，6.91(d，8Hz，1H)，7.02(t，8Hz，1H)，7.30(m，1H).FAB-MSC10H11FN2O计算值194;实验值195(M+H，100%)。
步骤G3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-N-〔6-氟-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺由3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酸(实施例31，步骤E)和步骤F中获得的胺，按照实施例1步骤F中描述的方法制备。
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.36(s，6H)，1.43(s，9H)，1.91(m，1H)，2.4-2.8(m，3H)，3.18(m，2H)，4.54(m，1H)，5.18(br s，1H)，6.66(d，7Hz，1H)，6.81(d，8Hz，1H)，6.94(t，8Hz，1H)，7.18(m，1H)，7.71(br s，1H).FAB-MSC20H28FN3O4
计算值393;实验值394(M+H，26%)。
步骤H3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-N-〔6-氟-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(N-三苯甲基)-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺由步骤G中获得的中间体和N-三苯甲基-5-〔2-(4′-溴甲基联苯-4-基)〕四唑，按照实施例1步骤K所描述的方法制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)1.38(s，6H)，1.45(s，9H)，1.81(m，1H)，2.18(m，1H)，2.4-2.7(m，3H)，2.89(dd;7，14Hz;1H)，4.52(m，1H)，4.77(d，15Hz，1H)，5.09(d，15Hz，1H)，5.29(br s，1H)，6.67(d，7Hz，1H)，6.9-7.2(m，12H)，7.2-7.5(m，13H)，7.85(m，1H).
步骤I3-氨基-3-甲基-N-〔6-氟-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺三氟乙酸盐由步骤H中获得的中间体，按照实施例31步骤H描述的方法制备。
1H NMR(300MHz，CD3OD)1.32(s，3H)，1.36(s，3H)，2.0-2.3(m，3H)，2.40(br s，2H)，3.00(m，1H)，4.35(m，1H)，4.87(d，15Hz，1H)，5.20(d，15Hz，1H)，7.00(m，3H)，7.1-7.4(m，4H)，7.5-7.7(m，4H).FAB-MSC29H30FN7O2计算值527;实验值528(M+H，100%)。
实施例383-氨基-3-甲基-N-〔1，2，3，4，5，6-六氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺三氟乙酸盐步骤A3-苄氧羰基氨基-3-甲基-N-〔1，2，3，4，5，6-六氢-2-氧代-1H-1-苯并吖辛因-3-基〕丁酰胺用Watthey等的方法(J.Med.Chem.，28，1511-1516(1985))制备的3-叠氮基-3，4，5，6-四氢-1-苯并吖辛因-2(1H)-酮经实施例1步骤A中所描述的方法被还原为3-氨基-3，4，5，6-四氢-1-苯并吖辛因-2(1H)-酮，然后与3-苄氧羰基氨基-3-甲基丁酸(实施例1步骤E)按照实施例1步骤F所描述的方法偶联。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.36(s，6H)，1.75(m，3H)，2.08(m，1H)，2.47(m，3H)，2.80(m，1H)，4.13(m，1H)，5.12(s，2H)，5.79(s，1H)，6.86(d，7Hz，1H)，7.0-7.4(m，8H)，7.90(s，1H).FAB-MSC24H29N3O4计算值423;实验值424(M+H，100%)。
步骤B3-苄氧羰基氨基-3-甲基-N-〔1，2，3，4，5，6-六氢-2-氧代-1-〔〔2′-(N-三苯甲基)-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基-1H-1-苯并吖辛因-3-基〕丁酰胺由步骤A中获得的中间体和N-三苯甲基-5-〔2-(4′-溴甲基联苯-4-基)〕四唑，按照实施例1步骤K所描述的方法制备。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.42(s，6H)，1.72(m，4H)，2.42(m，4H)，4.16(m，1H)，4.49(d，13Hz，1H)，5.10(s，2H)，5.30(d，13Hz，1H)，5.79(s，1H)，6.80(d，6Hz，2H)，6.9-7.6(m，32H)，7.86(m，1H).
步骤C3-氨基-3-甲基-N-〔1，2，3，4，5，6-六氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖辛因-3-基〕丁酰胺三氟乙酸盐标题中化合物由步骤B中获得的中间体，按照实施例1步骤L所描述的方法制备。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.28(s，3H)，1.32(s，3H)，1.44(m，1H)，1.75(m，3H)，2.05(m，1H)，2.48(m，3H)，4.00(m，1H)，4.64(d，13Hz，1H)，5.19(d，13Hz，1H)，6.9-7.4(m，8H)，7.4-7.7(m，4H).FAB-MSC30H33N7O2计算值523;实验值524(M+H，100%)。
实施例393-氨基-3-甲基-N-〔1，2，3，4-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-喹啉-3-基〕丁酰胺三氟乙酸盐步骤A3-苄氧羰基氨基-3-甲基-N-〔1，2，3，4-四氢-2-氧代-1H-1-喹啉-3-基〕丁酰胺由3-氨基-1，2，3，4-四氢喹啉-2-酮(按Davis等的方法制备(Arch.Biochem.Biophys.，102，48(1963))和3-苄氧羰基氨基-3-甲基丁酸(实施例1，步骤E)像在实施例1步骤F中那样制备。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.42(s，6H)，2.68(s，2H)，2.86(t，13Hz，1H)，3.00(m，1H)，4.67(m，1H)，5.00(s，2H)，6.9-7.3(m，9H).FAB-MSC22H25N3O4计算值395;实验值396(M+1，100%)。
步骤B3-苄氧羰基氨基-3-甲基-N-〔1，2，3，4-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(N-三苯甲基)-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基-1H-1-喹啉-3-基〕丁酰胺由3-苄氧羰基氨基-3-甲基-N-〔1，2，3，4-四氢-2-氧代-1H-1-喹啉-3-基〕丁酰胺和N-三苯甲基-5-〔2-(4′-溴甲基联苯-4-基)〕四唑，按照实施例1步骤K中描述的方法制备。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.41(s，6H)，2.66(s，2H)，2.85(t，11Hz，1H)，3.11(m，1H)，4.15(m，1H)，4.97(d，15Hz，1H)，5.30(d，15Hz，1H)，6.7-7.6(m，26H)，7.80(m，1H).
步骤C3-氨基-3-甲基-N-〔1，2，3，4-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-喹啉-3-基〕丁酰胺三氟乙酸盐标题化合物由在步骤B中获得的中间体，按照实施例1步骤L描述的方法制备。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.50(s，3H)，1.52(s，3H)，2.66(m，2H)，3.16(m，2H)，4.84(m，1H)，5.17(d，11Hz，1H)，5.39(d，11Hz，1H)，7.0-7.4(m，8H)，7.57(m，4H).FAB-MSC28H29N7O2计算值495;实验值496(M+H，100%)。
实施例403-苄氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐标题化合物由3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐(实施例1)和苯甲醛按照实施例18所描述的方法制备。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.42(s，3H)，1.46(s，3H)，2.0-2.6(m，4H)，2.69(br s，2H)，4.12(s，2H)，4.37(dd;8，12Hz;1H)，4.90(d，15Hz，1H)，5.18(d，15Hz，1H)，6.97(d，8Hz，2H)，7.1-7.7(m，15H).FAB-MSC36H37N7O2计算值599;实验值600(M+H，100%)。
实施例413-异丁氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐标题化合物由3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐(实施例1)和异丁醛，按照实施例18所述方法制备。1H NMR(200MHz，CD3OD)0.99(d，8Hz，3H)，1.00(d，8Hz，3H)，1.35(s，3H)，1.39(s，3H)，1.8-2.6(m，7H)，2.81(d，7Hz，2H)，4.32(dd;8，12Hz;1H)，4.92(d，15Hz，1H)，5.14(d，15Hz，1H)，7.00(d，8Hz，2H)，7.1-7.4(m，6H)，7.5-7.7(m，4H).FAB-MSC33H39N7O2计算值565;实验值566(M+H，100%)。
实施例423-丙氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐标题化合物由3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐(实施例1)和丙醛，按照实施例18所述方法制备。1H NMR(200MHz，CD3OD)0.97(t，8Hz，3H)，1.32(s，3H)，1.36(s，3H)，1.65(m，2H)，2.0-2.6(m，8H)，2.93(t，7Hz，2H)，4.33(dd;7，11Hz;1H)，4.89(d，15Hz，1H)，5.18(d，15Hz，1H)，6.99(d，8Hz，2H)，7.10-7.35(m，6H)，7.45-7.65(m，4H).FAB-MSC32H37N7O2计算值551;实验值552(M+H，73%)。
实施例433-(环丙甲基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐标题化合物由3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐(实施例1)和环丙基甲醛，按照实施例18所述的方法制备。1H NMR(200MHz，CD3OD)0.37(m，2H)，0.65(m，2H)，1.00(m，1H)，1.34(s，3H)，1.36(s，3H)，2.0-2.6(m，6H)，2.88(d，7Hz，2H)，4.33(dd;7，11Hz;1H)，4.89(d，15Hz，1H)，5.18(d，15Hz，1H)，7.01(d，8Hz，2H)，7.15-7.35(m，6H)，7.45-7.70(m，4H).FAB-MSC33H37N7O2计算值563;实验值564(M+H，100%)。
实施例443-(环己甲基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐标题化合物由3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐(实施例1)和环己基甲醛，按照实施例18所述方法制备。1H NMR(200MHz，CD3OD)0.8-1.4(m，6H)，1.33(s，3H)，1.37(s，3H)，1.5-1.9(m，5H)，2.0-2.6(m，6H)，2.80(d，7Hz，2H)，4.32(dd;8，12Hz;1H)，4.92(d，15Hz，1H)，5.14(d，15Hz，1H)，7.00(d，8Hz，2H)，7.10-7.35(m，6H)，7.45-7.70(m，4H).FAB-MSC36H43N7O2计算值605;实验值606(M+H，100%)。
实施例453-(4-羟基苄基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐步骤A3-(4-苄氧基苄基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)-〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐由3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐(实施例1)和4-苄氧基苯甲醛，按照实施例18所述方法制备。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.32(s，3H)，1.35(s，3H)，2.0-2.7(m，6H)，4.10(s，2H)，4.36(dd;8，12Hz;1H)，4.91(d，15Hz，1H)，5.02(s，2H)，5.09(d，15Hz，1H)，6.98(d，8Hz，6H)，7.1-7.6(m，15H).FAB-MSC43H43N7O3计算值705;实验值706(M+H，100%)。
步骤B3-(4-羟苄基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-1H-四唑-5-基)-〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐将步骤A中得到的中间体(14.6mg，0.018mmol)溶于1.5mL甲醇，在室温、一个大气压下经10mg 10% Pd/C加氢2小时。反应混合物经硅藻土过滤并将滤液在真空下浓缩。剩余物通过C-18反相HPLC，用甲醇/0.1%、三氟乙酸水溶液(线性梯度60%甲醇经10分钟增至75%甲醇)洗脱提纯，获得标题化合物8.1mg(0.011mmol，62%)。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.40(s，3H)，1.44(s，3H)，2.0-2.7(m，6H)，4.08(s，2H)，4.36(m，1H)，4.87(d，15Hz，1H)，5.20(d，15Hz，1H)，6.78(d，8Hz，2H)，6.96(d，8Hz，2H)，7.1-7.7(m，12H).FAB-MSC36H37N7O3计算值615;实验值616(M+H，46%)。
实施例463-氨基-3-甲基-N-〔3，4-二氢-4-氧代-5-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1，5-苯并硫代吖庚因-3(S)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐步骤A3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-N-〔3，4-二氢-4-氧代-1，5-苯并硫代吖庚因-3(S)-基〕丁酰胺由3(S)-氨基-3，4-二氢-1，5-苯并硫代吖庚因-4(5H)-酮(由D-半胱氨酸(S-半胱氨酸)按Slade等的方法(J.Med.Chem.，28，1517-1521(1985)制得)和3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酸(实施例31，步骤E)，按照实施例1步骤F的方法制备。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.38(s，6H)，1.45(s，9H)，2.32(d，10Hz，1H)，2.50(d，14Hz，1H)，2.70(d，14Hz，1H)，2.92(t，11Hz，1H)，3.93(dd;7，11Hz;1H)，4.76(m，1H)，7.02(d，8Hz，1H)，7.1-7.3(m，2H)，7.40(t，8Hz，1H)，7.66(d，7Hz，1H)，8.23(br s，1H).FAB-MSC19H27N3O4S
计算值393;实验值394(M+H，36%)。
步骤B3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-N-〔3，4-二氢-4-氧代-5-〔〔2′-(N-三苯甲基)-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1，5-苯并硫代吖庚因-3(S)-基〕丁酰胺由步骤A中得到的中间体和N-三苯甲基-5-〔2-(4′-溴甲基联苯-4-基)〕四唑，按照实施例1步骤K所述方法制得。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.32(s，6H)，1.39(s，9H)，2.26(d，7Hz，1H)，2.47(d，14Hz，1H)，2.63(d，14Hz，1H)，3.01(t，11Hz，1H)，3.60(dd;7，11Hz;1H)，4.76(dd;7，11Hz;1H)，5.05(br s，2H)，6.9-7.6(m，26H)，7.80(m，1H).FAB-MS(Li+示踪)C52H51N7O4S计算值870;实验值876(M+Li，100%)。
步骤C3-氨基-3-甲基-N-〔3，4-二氢-4-氧代-5-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕-甲基〕-1，5-苯并硫代吖庚因-3(S)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐标题化合物由步骤B中获得的中间体，按照实施例31，步骤H所述方法制得。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.38(s，3H)，1.40(s，3H)，2.55(br s，2H)，3.09(t，11Hz，1H)，3.64(dd;7，11Hz;1H)，4.65(dd;7，11Hz;1H)，5.07(d，15Hz，1H)，5.24(d，15Hz，1H)，7.06(d，8Hz，2H)，7.3-7.7(m，10H).FAB-MS
C28H29N7O2S计算值527;实验值528(M+H，100%)。
实施例473-氨基-3-甲基-N-〔3，4-二氢-1，1，4-三氧代-5-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1，5-苯并硫代吖庚因-3(S)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐步骤A3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-N-〔3，4-二氢-1，1，4-三氧代-1，5-苯并硫代吖庚因-3(S)-基〕丁酰胺将38mg固体碳酸氢钠(0.44mmol，2eq)，再将106mg 80% m-氯过苯甲酸(85mg mCPBA，0.49mmol，2.2eq)在氮气保护下加入到88mg(0.22mmol)3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-N-〔3，4-二氢-4-氧代-1，5苯并硫代吖庚因-3(S)-基〕丁酰胺(实施例46，步骤A)的2mL无水二氯甲烷溶液中。混合物在室温下搅拌3小时，然后真空浓缩。剩余物通过硅胶色谱，用乙酸乙酯/己烷(7∶3)洗脱分离。色谱分离出的物质重新溶于50mL乙酸乙酯，用1∶1饱和氯化钠水溶液/饱和碳酸钾水溶液洗涤，然后用盐水洗涤，硫酸镁干燥、过滤及真空下浓缩生成86mg(0.20mmol，91%)的产物。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.36(s，3H)，1.38(s，3H)，1.45(s，9H)，2.51(d，13Hz，1H)，2.83(d，13Hz，1H)，3.58(dd;12，14Hz;1H)，4.33(dd;8，14Hz;1H)，4.90(m，2H)，7.30(m，2H)，7.46(t，8Hz，1H)，7.70(t，8Hz，1H)，8.07(d，8Hz，1H)，8.70(br s，1H).FAB-MSC19H27N3O6S计算值425;实验值426(M+H，32%)。
步骤B3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-N-〔3，4-二氢-1，1，4-三氧代-5-〔〔2′-N-三苯甲基)-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕-甲基〕-1，5-苯并硫代吖庚因-3(S)-基〕丁酰胺由步骤A中得到的中间体和N-三苯甲基-5-〔2-(4′-溴甲基联苯-4-基)〕四唑，按照实施例1步骤K所述方法制得。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.35(s，3H)，1.37(s，3H)，1.47(s，9H)，2.45(d，13Hz，1H)，2.81(d，13Hz，1H)，3.40(dd;11，14Hz;1H)，4.18(m，3H)，4.80(m，2H)，5.65(d，15Hz，1H)，6.9-7.6(m，25H)，7.95(m，2H).FAB-MS(Li+示踪)C52H51N7O6S计算值902;实验值909(M+Li，100%)。
步骤C3-氨基-3-甲基-N-〔3，4-二氢-1，1，4-三氧代-5-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1，5-苯并硫代吖庚因-3(S)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐由步骤B中得到的中间体，按照实施例31步骤H所述方法制备。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.32(br s，6H)，2.51(br s，2H)，3.64(dd;12，14Hz;1H)，3.98(dd;8，14;1H)，4.54(d，16Hz，1H)，4.78(m，1H)，5.43(d，16Hz，1H)，7.08(d，8Hz，2H)，7.30(m，3H)，7.5-7.8(m，6H)，8.00(d，8Hz，1H).FAB-MSC28H29N7O4S计算值559;实验值560(M+H，100%)。
实施例483-氨基-3-甲基-N-〔3，4-二氢-1，4-二氧代-5-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕-甲基〕-1，5-苯并硫代吖庚因-3(S)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐〔非对映体A〕步骤A3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-N-〔3，4-二氢-1，4-二氧代-1，5-苯并硫代吖庚因-3(S)-基〕丁酰胺，非对映体A和B将179mg(0.46mmol)3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-N-〔3，4-二氢-4-氧代-1，5-苯并硫代吖庚因-3(S)-基〕丁酰胺(实施例46，步骤A)的4.5mL甲醇/水(5∶1)溶液，用102mg(0.48mmol，1.05eq)高碘酸钠处理，并在室温下搅拌48小时。将反应混合物过滤，滤液在真空下浓缩，将剩余物重新溶于氯仿，用碳酸钾干燥，过滤，真空下浓缩。硅胶快速色谱提纯(用乙酸乙酯洗脱)，得到47mg(0.12mmol，25%)较低级性的少量的非对映体A(除105mg，0.26mmol，56%较高极性的主要非对映体B以外)。
1H NMR(非对映体A;200MHz，CDCl3)1.37(s，3H)，1.38(s，3H)，1.45(s，9H)，2.51(d，13Hz，1H)，2.79(d，13Hz，1H)，3.80(m，2H)，4.78(m，1H)，4.95(br s，1H)，7.14(m，2H)，7.59(m，2H)，7.93(m，1H)，8.18(br s，1H).FAB-MSC19H27N3O5S计算值409;实验值410(M+H，29%)。
步骤B3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-N-〔3，4-二氢-1，4-二氧代-5-〔〔2′-(N-三苯甲基)-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1，5-苯并硫代吖庚因-3(S)-基〕丁酰胺，非对映体A由步骤A中获得的非对映体A和N-三苯甲基-5-〔2-(4′-溴甲基联苯-4-基)〕四唑，按照实施例1步骤K所述方法制备。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.35(s，3H)，1.36(s，3H)，1.44(s，9H)，2.45(d，13Hz，1H)，2.72(d，13Hz，1H)，3.61(m，2H)，4.63(m，1H)，4.86(m，2H)，6.9-7.6(m，25H)，7.81(m，1H)，7.90(m，1H).FAB-MS(Li+示踪)C52H51N7O5S计算值886;实验值893(M+Li，95%)。
步骤C3-氨基-3-甲基-N-〔3，4-二氢-1，4-二氧代-5-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1，5-苯并硫代吖庚因-3(S)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐，非对映体A标题化合物由步骤B中获得的中间体，按照实施例31步骤H所述方法制备。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.32(br s，6H)，2.51(br s，2H)，3.32(dd;8，11Hz;1H)，3.95(t，11Hz，1H)，4.55(dd;8，11Hz;1H)，4.85(d，15Hz，1H)，5.22(d，15Hz，1H)，7.01(d，8Hz，2H)，7.17(d，8Hz，2H)，7.4-7.8(m，8H).FAB-MSC28H29N7O3S计算值543;实验值544(M+H，100%)。
实施例493-氨基-3-甲基-N-〔3，4-二氢-1，4-二氧代-5-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1，5-苯并硫代吖庚因-3(S)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐〔非对映体B〕步骤A3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-N-〔3，4-二氢-1，4-二氧代-1，5-苯并硫代吖庚因-3(S)-基〕丁酰胺，非对映体B由3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-N-〔3，4-二氢-4-氧代-1，5-苯并硫代吖庚因-3(S)-基〕丁酰胺(实施例46，步骤A)，按照实施例48步骤A所述方法制备。1H NMR(非对映体B;200MHz，CDCl3)1.37(s，3H)，1.38(s，3H)，1.44(s，9H)，2.48(d，14Hz，1H)，2.68(d，14Hz，1H)，3.30(dd;11，15Hz;1H)，4.14(dd;8，15Hz;1H)，4.86(m，1H)，7.1(d，8Hz，1H)，7.25(m，1H)，7.41(m，1H)，7.55(m，1H)，8.81(br s，1H).FAB-MSC19H27N3O5S计算值409;实验值410(M+H，38%)。
步骤B3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-N-〔3，4-二氢-1，4-二氧代-5-〔〔2′-(N-三苯甲基)-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1，5-苯并硫代吖庚因-3(S)-基〕丁酰胺，非对映体B由步骤A中获得的中间体和N-三苯甲基-5-〔2-(4′-溴甲基联苯-4-基)〕四唑，按照实施例1步骤K所述方法制得。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.38(s，6H)，1.45(s，9H)，2.50(d，14Hz，1H)，2.72(d，14Hz，1H)，3.10(dd;10，15Hz;1H)，4.05(m，2H)，4.85(m，1H)，5.08(br s，1H)，5.68(d，15Hz，1H)，6.9-7.5(m，26H)，7.92(m，1H).FAB-MS(Li+示踪)C52H51N7O5S计算值886;实验值893(M+Li，64%)。
步骤C3-氨基-3-甲基-N-〔3，4-二氢-1，4-二氧代-5-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕-甲基〕-1，5-苯并硫代吖庚因-3(S)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐，〔非对映体B〕标题化合物由步骤B中获得的中间体，按照实施例31步骤H所述方法制得。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.33(br s，6H)，2.53(br s，2H)，3.29(dd;11，14Hz;1H)，3.89(dd;7，14;1H)，4.48(d，16Hz，1H)，4.82(m，1H)，5.33(d，16Hz，1H)，7.0-7.7(m，12H).FAB-MSC28H29N7O3S计算值543;实验值544(M+H，100%)。
实施例503-氨基-3-甲基-N-〔3，4-二氢-3-氧代-4-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-2H-1，4-苯并噻嗪-2-基〕丁酰胺单(三氟乙酸盐)步骤A2-氨基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噻嗪将无水氨气鼓泡通入500mg(2.5mmol)2-氯-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噻嗪(按Worley等的方法(J.Org.Chem.，40，1731-1734(1975)制得)的5mL二氯甲烷悬浮液中1小时，混合物经硅藻土过滤，滤液在真空下浓缩。剩余物在20mL氯仿中研磨，然后过滤并将滤液真空下浓缩。通过硅胶快速色谱并用乙酸乙酯洗脱提纯，得到185mg(1.0mmol，41%)的产物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)2.00(br s，2H)，4.68(br s，1H)，6.9-7.4(m，4H)，9.05(br s，1H)。FAB-MSC8H8N2Os计算值180;实验值181(M+H，54%)。
步骤B3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-N-〔3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噻嗪-2-基〕丁酰胺由2-氨基-3，4-二氢-3-氧代-2H-1，4-苯并噻嗪(步骤A)和3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酸(实施例31，步骤E)，按照实施例1步骤F所述方法制备。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.26(s，6H)，1.36(s，9H)，2.47(d，13Hz，1H)，2.57(d，13Hz，1H)，5.52(br s，1H)，6.31(br s，1H)，7.00(m，2H)，7.22(m，2H).FAB-MSC18H25N3O4S计算值379;实验值380(M+H，26%)。
步骤C3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-N-〔3，4-二氢-3-氧代-4-〔〔2′-(N-三苯甲基)-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-2H-1，4-苯并噻嗪-2-基〕丁酰胺由步骤B中获得的中间体和N-三苯甲基-5-〔2-(4′-溴甲基联苯-4-基)〕四唑，按照实施例1步骤K所述方法制备。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.40(s，6H)，1.42(s，9H)，2.53(d，14Hz，1H)，2.92(d，14Hz，1H)，4.86(d，16Hz，1H)，4.92(d，8Hz，1H)，5.29(d，16Hz，1H)，5.49(d，8Hz，1H)，6.85-7.50(m，26H)，7.92(m，1H).
步骤D3-氨基-3-甲基-N-〔3，4-二氢-3-氧代-4-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕-甲基〕-2H-1，4-苯并噻嗪-2-基〕丁酰胺三氟乙酸盐标题化合物由步骤C中获得的中间体，按照实施例31步骤H所述方法制得。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.40(s，6H)，2.62(s，2H)，5.34(s，2H)，5.73(s，1H)，7.0-7.7(m，12H).FAB-MSC27H27N7O2S计算值513;实验值514(M+H，100%)。
实施例513-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔2-苯乙基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰氨三氟乙酸盐步骤A3-苄氧羰基氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺由3-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-〔1〕苯并吖庚因-2-酮(实施例1，步骤A)和3-苄氧羰基氨基-3-甲基丁酸(实施例1，步骤E)，按实施例1步骤F所述方法制备。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.38(s，3H)，1.39(s，3H)，1.82(m，1H)，2.52(s，2H)，2.5-3.0(m，3H)，4.51(m，1H)，5.07(br s，2H)，5.58(br s，1H)，6.68(d，7Hz，1H)，6.96(d，8Hz，1H)，7.1-7.4(m，8H)，7.62(br s，1H)。FAB-MSC23H27N3O4计算值409;实验值410(M+H，100%)。
步骤B3-苄氧羰基氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔2-苯乙基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺由步骤A中获得的中间体和2-苯乙基溴，按实施例3步骤A所述方法制备。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.37(s，6H)，1.68(m，2H)，2.50(m，4H)，2.7-3.0(m，2H)，3.70(m，1H)，4.48(m，2H)，5.05(s，2H)，5.66(s，1H)，6.99(m，1H)，7.0-7.4(m，14H).FAB-MSC31H35N3O4计算值513;实验值514(M+H，100%)。
步骤C3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔2-苯乙基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺三氟乙酸盐标题化合物由步骤B中获得的中间体，按实施例3步骤B所述方法制备。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.34(s，3H)，1.42(s，3H)，2.0-2.4(m，1H)，2.58(m，3H)，2.85(m，2H)，3.90(m，1H)，4.58(m，1H)，4.90(d，15Hz，1H)，5.0(m，1H)，5.15(d，15Hz，1H)，7.0-7.5(m，9H).FAB-MSC23H29N3O2计算值379;实验值380(M+1，100%)。
实施例523-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔3-苯丙基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺三氟乙酸盐步骤A3-苄氧羰基氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔3-苯丙基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺由3-苄氧羰基氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺(实施例51，步骤A)和3-苯丙基溴，按实施例3步骤A所述方法制备。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.38(s，6H)，1.82(m，4H)，2.4-2.9(m，7H)，3.45(m，1H)，4.36(m，1H)，5.02(s，2H)，5.64(s，1H)，6.69(d，8Hz，1H)，6.9-7.4(m，14H).FAB-MSC32H37N3O4计算值527;实验值528(M+H，100%)。
步骤B3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔3-苯丙基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺三氟乙酸盐标题化合物由步骤A中获得的中间体，按实施例3步骤B所述方法制备。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.21(s，6H)，1.7-2.1(m，2H)，2.1-2.4(m，2H)，2.5-2.9(m，6H)，3.46(m，1H)，4.37(m，2H)，6.9-7.3(m，9H).FAB-MSC24H31N3O2计算值393;实验值394(M+1，100%)。
实施例534-氨基-4-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕戊酰胺三氟乙酸盐步骤A3-氨基-2，3，4，5-四氢-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-2H-1-苯并吖庚因-2-酮盐酸盐由3-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮(实施例1，步骤A)，按实施例4步骤A、B及C所述方法制备。
1H NMR(200MHz，CD3OD)2.17(m，1H)，2.3-2.6(m，3H)，3.80(dd;8，12Hz;1H)，4.78(d，15Hz，1H)，5.38(d，15Hz，1H)，6.95(d，8Hz，2H)，7.17(d，8Hz，2H)，7.28(m，2H)，7.38(m，2H)，7.5-7.7(m，4H).FAB-MSC24H22N6O计算值410;实验值411(M+H，100%)。
步骤B4-苄氧羰基氨基-4-甲基戊酸由2，2-二甲基戊二酸，按实施例1步骤C、D和E所述方法制备。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.29(s，6H)，2.02(t，6Hz，2H)，2.34(t，6Hz，2H)，5.06(s，2H)，7.34(s，5H)，10.5(br s，1H).
步骤C4-苄氧羰基氨基-4-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)-〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基-1H-苯并吖庚因-3-基〕戊酰胺由步骤A和B中获得的中间体，按实施例4步骤D所述方法制备。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.30(s，6H)，1.9-2.6(m，8H)，4.38(m，1H)，4.86(d，13Hz，1H)，4.98(s，2H)，5.16(d，13Hz，1H)，6.97(d，8Hz，2H)，7.1-7.3(m，11H)，7.4-7.7(m，4H).FAB-MSC38H39N7O4计算值657;实验值658(M+H，20%)。
步骤D4-氨基-4-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕戊酰胺三氟乙酸盐标题化合物由步骤C中获得的中间体，按实施例1步骤H所述方法制备。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.29(s，3H)，1.31(s，3H)，1.8-2.6(m，8H)，4.29(dd;8，12Hz;1H)，4.94(d，13Hz，1H)，5.16(d，13Hz，1H)，6.99(d，8Hz，2H)，7.1-7.3(m，6H)，7.4-7.7(m，4H).FAB-MSC30H33N7O2计算值523;实验值524(M+H，100%)。
实施例54哌啶-N′-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕-4-甲酰胺三氟乙酸盐步骤AN-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羧酸将1.13mL三乙胺(0.82g，8.1mmol，1.05eq)在室温下加入到由1.0g(7.74mmol)哌啶-4-羧酸与20mL二氯甲烷形成的悬浮液中，随后加入1.87mL二碳酸二叔丁酯(1.77g，8.1mmol，1.05eq)。混合物在室温下搅拌48小时，然后真空浓缩。剩余物重新溶于乙酸乙酯中，溶液用5%柠檬酸和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥、过滤、真空浓缩产生1.75g(7.63mmol，98%)产物。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.42(s，9H)，1.50(m，2H)，1.84(m，2H)，2.46(m，1H)，2.86(t，9Hz，2H)，3.91(t，3Hz，1H)，3.98(t，3Hz，1H).FAB-MSC11H19NO4计算值229;实验值230(M+H，17%)。
步骤BN-(叔丁氧羰基)哌啶-N′-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)-〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕-哌啶-4-甲酰胺由N-(叔丁氧羰基)哌啶-4-羧酸和3-氨基-1，3，4，5-四氢-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-2H-1-苯并吖庚因-2-酮盐酸盐(实施例53，步骤A)，按实施例4步骤D所述方法制备。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.42(s，9H)，1.4-2.9(m，11H)，4.05(m，3H)，4.30(m，1H)，4.81(d，15Hz，1H)，5.22(d，15Hz，1H)，6.98(d，8Hz，2H)，7.1-7.3(m，6H)，7.4-7.7(m，4H).FAB-MSC35H39N7O4计算值621;实验值622(M+H，7%)。
步骤C哌啶-N′-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕-4-甲酰胺三氟乙酸盐标题化合物由步骤B中获得的中间体，按实施例31步骤H所述方法制备。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.7-2.7(m，8H)，3.00(m，3H)，3.38(m，2H)，4.31(dd;8，12Hz;1H)，4.86(d，15Hz，1H)，5.20(d，15Hz，1H)，6.99(d，8Hz，2H)，7.1-7.4(m，6H)，7.4-7.7(m，4H).FAB-MSC30H31N7O2计算值521;实验值522(M+H，100%)。
实施例55哌啶-N′-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕-3-甲酰胺三氟乙酸盐标题化合物由哌啶-3-羧酸和3-氨基-1，3，4，5-四氢-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-2H-1-苯并吖庚因-2-酮盐酸盐(实施例53，步骤A)，按实施例54所述方法制备。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.6-2.2(m，5H)，2.28(m，1H)，2.50(m，2H)，2.79(m，1H)，3.19(m，4H)，4.30(m，1H)，4.86(d，14Hz，1H)，5.17(d，14Hz，1H)，6.99(m，4H)，7.20(m，4H)，7.55(m，3H)，8.38(m，1H).FAB-MSC30H31N7O2计算值521;实验值522(M+H，100%)。
实施例56奎宁环-N′-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕-3-甲酰胺三氟乙酸盐做为四种非对映体的混合物的标题化合物，由外消旋奎宁环-3-羧酸和3-氨基-1，3，4，5-四氢-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-2H-1-苯并吖庚因-2-酮盐酸盐(实施例53，步骤A)，按实施例4步骤D所述方法制备。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.7-2.7(m，8H)，3.0-3.7(m，8H)，4.32(m，1H)，4.8-5.2(m，2H)，7.00(d，8Hz，2H)7.1-7.4(m，6H)，7.4-7.7(m，4H).FAB-MSC32H33N7O2计算值547;实验值531(22%)。
实施例573-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐步骤A3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺由3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酸(实施例31，步骤E)和3(R)-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮(实施例1，步骤B)，按实施例1步骤F所述方法制备。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.37(s，6H)，1.44(s，9H)，1.95(m，1H)，2.46(d，15Hz，1H)，2.59(d，15Hz，1H)，2.6-3.0，(m，3H)，4.53(m，1H)，5.30(br s，1H)，6.72(d，7Hz，1H)，6.98(d，8Hz，1H)，7.1-7.3(m，3H)，7.82(br s，1H).FAB-MSC20H29N3O4计算值375;实验值376(M+H，70%)。
步骤B3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺由步骤A中获得的中间体和4-氯甲基联苯按实施例1步骤K所述方法制备。FAB-MSC33H39N3O4计算值541;实验值542(M+H，31%)。
步骤C3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐标题化合物由步骤B中获得的中间体，按实施例31步骤H所述方法制备。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.33(s，3H)，1.36(s，3H)，2.0-2.6(m，6H)，4.38(dd;8，12Hz;1H)，4.89(d，15Hz，1H)，5.24(d，15Hz，1H)，7.1-7.6(m，13H).FAB-MSC28H31N3O2计算值441;实验值442(M+H，100%)。
实施例583-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-羧基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺步骤A3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺由3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酸(实施例31，步骤E)和3-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮(实施例1，步骤A)，按实施例1步骤F所述方法制备。
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.34(s，6H)，1.41(s，9H)，1.90(m，1H)，2.45(d，15Hz，1H)，2.56(d，15Hz，1H)，2.65(m，1H)，2.76(m，1H)，2.92(m，1H)，4.53(m，1H)，5.20(br s，1H)，6.62(d，7Hz，1H)，6.97(d，8Hz，1H)，7.10-7.25(m，3H)，7.35(br s，1H).FAB-MSC20H29N3O4计算值375;实验值376(M+H，45%)。
步骤B3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-叔丁氧羰基〕-〔〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺由步骤A中获得的中间体和t-丁基-4′-溴甲基联苯-2-羧酸酯(按D.J.Carini等的方法制备(EPO publication 324，377))按实施例1步骤K所述方法制备。
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.17(s，9H)，1.34(s，6H)，1.40(s，9H)，1.86(m，1H)，2.40-2.65(m，5H)，4.51(m，1H)，4.81(d，14Hz，1H)，5.31(s，1H)，5.35(d，14Hz，1H)，6.68(d，7Hz，1H)，7.1-7.5(m，11H)，7.71(m，1H).FAB-MSC38H47N3O6计算值641;实验值642(M+H，15%)。
步骤C3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-羧基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺步骤B中得到的中间体(500mg，0.78mmol)溶于2mL冰醋酸后用2mL 6N HCl处理，混合物在50℃加热3小时。真空下将混合物浓缩至最小体积后再重新溶于3mL蒸馏水中，然后冻干。将该硬的固体再溶于2mL甲醇中并在搅拌状态下滴入1，2-环氧丙烷5mL处理。混合物在室温下搅拌5小时并过滤;用乙醚洗涤滤饼，空气干燥，然后真空干燥得到278mg(0.57mmol，73%)的标题化合物。1H NMR(300MHz，D2O)1.43(s，3H)，1.47(s，3H)，2.0-2.5(m，4H)，2.66(m，2H)，4.28(dd;7，11Hz;1H)，4.70(d，15Hz，1H)，5.29(d，15Hz，1H)，6.92(m，1H)，7.0-7.4(m，10H)，7.70(m，1H).FAB-MSC29H31N3O4计算值485;实验值486(M+H，100%)。
实施例593-氨基-3-甲基-N-〔7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕-甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺三氟乙酸盐步骤A7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮由6-甲氧基-1-四氢萘酮，按实施例31步骤A所述方法制备。1H NMR(200MHz，CDCl3)2.1-2.4(m，4H)，2.72(t，7Hz，2H)，3.77(s，3H)，6.71(d，8Hz，2H)，6.73(s，1H)，6.89(d，8Hz，1H)，7.80(br s，1H).FAB-MSC11H13NO2计算值191;实验值191(M
，60%)。
步骤B3-碘代-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮由7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮，按实施例31步骤B所述方法制备。
1H NMR(200MHz，CDCl3)2.5-3.0(m，4H)，3.89(s，3H)，4.64(t，8Hz，1H)，6.75(s，1H)，6.77(d，8Hz，1H)，6.94(d，8Hz，1H)，7.70(br s，1H)。FAB-MSC11H12INO2计算值317;实验值317(M+，100%)。
步骤C3-叠氮基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮将3-碘代-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮(4.074g，12.85mmol)和叠氮化钠(4.178g，64.3mmol，5eq)溶于50mL二甲基甲酰胺中，在60℃下搅拌加热2小时。室温下在真空中蒸去溶剂。剩余物重新溶于150mL乙酸乙酯，然后用水(3×50mL)和盐水(1×50mL)洗涤。有机层被分离出来并用MgSO4干燥、过滤并在真空下蒸干，得到2.538g(10.94mmol，85%)的产物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)2.2-2.7(m，3H)，2.90(m，1H)，3.75(s，3H)，3.80(m，1H)，6.75(m，2H)，6.95(d，8Hz，2H)，8.22(br s，1H).FAB-MSC11H12N4O2计算值232;实验值233(M+H，30%)。
步骤D3-氨基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮由3-叠氮基-7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮，按实施例31步骤D所述方法制备。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.86(m，1H)，2.4-2.6(m，2H)，2.86(m，1H)，3.39(m，1H)，3.76(s，3H)，6.72(d，8Hz，1H)，6.74(s，1H)，6.88(d，8Hz，1H)，7.62(br s，1H).FAB-MSC11H14N2O2计算值206;实验值208(100%)。
步骤E3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-N-〔7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺由3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酸(实施例31，步骤E)和步骤D中得到的胺，按实施例1步骤F所述的方法制备。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.32(s，6H)，1.38(s，9H)，1.86(m，1H)，2.4-3.0(m，5H)，3.77(s，3H)，4.49(m，1H)，5.25(br s，1H)，6.68(d，8Hz，1H)，6.70(s，1H)，6.89(d，8Hz，1H)，7.55(br s，1H)。FAB-MSC21H31N3O5计算值405;实验值428(M+Na，100%)，406(M+H，23%)。
步骤F3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-N-〔7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(N-三苯甲基)-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺由步骤E中得到的中间体和N-三苯甲基-5-〔2-(4′-溴甲基联苯-4-基)〕四唑，按实施例1步骤G所述方法制备。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.31(s，3H)，1.32(s，3H)，1.37(s，9H)，1.70(m，1H)，2.2-2.6(m，5H)，3.72(s，3H)，4.43(m，1H)，4.61(d，15Hz，1H)，5.06(d，15Hz，1H)，5.35(br s，1H)，6.62(m，3H)，6.9(m，10H)，7.25(m，12H)，7.83(m，1H).
步骤G3-氨基-3-甲基-N-〔7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺单(三氟乙酸盐)标题化合物由步骤F所得中间体，按实施例31步骤H所述方法制备。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.35(s，3H)，1.39(s，3H)，2.05(m，1H)，2.3-2.6(m，5H)，3.81(s，3H)，4.37(dd;7，11Hz;1H)，4.76(d，15Hz，1H)，5.22(d，15Hz，1H)，6.80(d，3Hz，1H)，6.88(dd;3，8Hz;1H)，7.01(d，8Hz，2H)，7.17(d，8Hz，2H)，7.22(d，8Hz，1H)，7.5-7.7(m，4H).FAB-MSC30H33N7O3计算值539;实验值540(M+H，100%)。
实施例603-氨基-3-甲基-N-〔7-羟基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺三氟乙酸盐将240mg(0.27mmol)的3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-N-〔7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(N-三苯甲基)-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺(实施例59，步骤F)溶于4mL二氯甲烷中，所得溶液用在二氯甲烷(1.35mmol，5eq)中的1.35mL 1.0M三溴化硼处理，将混合物在室温下搅拌4小时，然后加15mL冰水急冷。混合物用乙酸乙酯(2×20mL)萃取后将有机相合并，用盐水洗涤、用硫酸镁干燥、过滤并在真空中除去溶剂。剩余物用C8反相中压液相色谱提纯，用甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液(55∶45)洗脱。用该法得到为无色玻璃体状的标题化合物56mg(0.087mmol，32%)。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.39(s，3H)，1.43(s，3H)，2.07(m，1H)，2.3-2.6(m，5H)，4.42(dd;5，8Hz;1H)，4.79(d，11Hz，1H)，5.24(d，11Hz，1H)，6.68(d，2Hz，1H)，6.78(dd;2，7Hz;1H)，7.06(d，7Hz，2H)，7.18(d，7Hz，1H)，7.21(d，7Hz，2H)，7.5-7.7(m，4H).FAB-MSC29H31N7O3计算值525;实验值526(M+H，87%)。
实施例613-氨基-3-甲基-N-苄基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐步骤A3(R)-(苄基氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮将528mg(3.0mmol)3(R)-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮(实施例1，步骤B)在45mL无水甲醇中的溶液在室温下用4.5g粉状3A分子筛处理，随后滴加954mg(9.0mmol，3eq.)的苯甲醛的15mL甲醇溶液。加入三氟乙酸使混合物pH值调节至7，然后室温下搅拌2小时。加入氰基硼氢钠(18mL 1.0M THF溶液;18mmol，6eq.)并在室温下将混合物搅拌18小时。将混合物过滤，滤液用3mL三氟乙酸处理，同时搅拌3小时，然后在真空下除去所有挥发物，剩余物溶于50mL乙酸乙酯中。该乙酸乙酯溶液用水(3×15mL)、饱和的碳酸氢钠溶液(2×15mL)和15mL盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并在真空下除去溶剂。剩余物用硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷(70∶30)洗脱，得到410mg(1.54mmol，51%)产物。1H NMR(200MHz，CDCl3)2.05(m，1H)，2.5-3.0(m，3H)，3.37(dd;7，11Hz;1H)，3.57(d，12Hz，1H)，3.90(d，12Hz，1H)，7.05(d，8Hz，1H)，7.1-7.4(m，8H)，7.75(br s，1H).FAB-MSC17H18N2O计算值266;实验值267(M+H，75%)。
步骤B3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-N-苄基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺将90mg(0.34mmol)3(R)-(苄氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮在1.5mL四氢呋喃的溶液在室温、氮气保护下用73mg(0.34mmol，1eq.)3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酸(实施例31，步骤E)，其后用94mg(0.38mmol，1.1eq.)2-乙氧基-1-乙氧羰基-1，2-二氢喹啉(EEDQ)处理。大部分溶剂在氮气流下蒸发，将得到的反应混合物(约0.3mL浓浆)搅拌3天。混合物在真空下浓缩至干燥，剩余物用硅胶中压液相色谱提纯，洗脱液为乙酸乙酯/己烷(1∶1)，得到45mg(mmol，33%)产物。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.28(s，3H)，1.32(s，3H)，1.35(s，9H)，2.16(m，2H)，2.35(d，14Hz，1H)，2.58(d，14Hz，1H)，2.60(m，1H)，2.81(m，1H)，4.70(d，18Hz，1H)，4.99(d，18Hz，1H)，5.37(t，10Hz，1H)，5.83(br s，1H)，6.98(d，7Hz，1H)，7.05-7.45(m，5H)，7.50-7.85(m，3H)，8.13(t，8Hz，1H)，8.90(m，1H).FAB-MSC27H35N3O4计算值465;实验值466(M+H，48%)。
步骤C3-氨基-3-甲基-N-苄基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐标题化合物由步骤B获得的中间体和N-三苯甲基-5-〔2-(4′-溴甲基联苯-4-基)〕四唑，按实施例1步骤K和实施例31步骤H所述方法制备。
1H NMR(400MHz，CD3CN)1.35(s，3H)，1.36(s，3H)，2.19(m，1H)，2.38(m，1H)，2.47(d，17Hz，1H)，2.7-2.9(m，2H)，2.90(d，17Hz，1H)，4.75(d，16Hz，1H)，4.93(d，19Hz，1H)，5.03(d，19Hz，1H)，5.22(dd;8，12Hz;1H)，5.48(d，16Hz，1H)，7.2-7.5(m，10H)，7.6-7.8(m，6H)，7.85(br s，1H).C36H37N7O2计算值599;实验值600(M+H，30%)。
实施例623-氨基-3-甲基-N-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐步骤A3(R)-N-甲基-N-苄氨基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮150mg(0.56mmol)3(R)-(苄氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮(实施例61，步骤A)的0.6mL甲酸溶液用0.047mL(0.56mmol，1eq.)的36%甲醛水溶液处理，混合物在80℃下搅拌加热24小时。将混合物冷却后用0.8mL 6N HCl处理，并在真空下除去所有挥发物。剩余物在10mL水和10mL二氯甲烷之间分配然后加入1mL 10%碳酸钠水溶液并摇动混合物，将有机层分出并用另外20mL二氯甲烷萃取水层。合并的萃取液用硫酸镁干燥、过滤并在真空下除去溶剂。剩余物用硅胶中压液相色谱提纯，洗脱液为2.5%甲醇的乙酸乙酯溶液，得到98mg(0.35mmol，63%)产物。1H NMR(200MHz，CDCl3)2.35(s，3H)，2.35(m，2H)，2.69(m，1H)，2.88(m，1H)，3.37(dd;8，11Hz;1H)，3.80(d，14Hz，1H)，3.90(d，14Hz，1H)，6.90(d，8Hz，1H)，7.05-7.35(m，8H).FAB-MSC18H20N2O计算值280;实验值281(M+H，100%)。
步骤B3(R)-(甲氨基)-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮98mg(0.35mmol)3(R)-(N-甲基-N-苄基)氨基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮(步骤A)的10mL甲醇溶液用一滴浓硫酸处理，得到的溶液在室温、30～40psi及20mg 10% Pd/C条件下加氢反应20小时，将混合物过滤，滤液在真空下浓缩。剩余物用15mL乙酸乙酯、4mL水和2mL 10%的碳酸钠水溶液处理，然后振荡。将有机相分出，水相用另外10mL乙酸乙酯反萃取。合并后的萃取液用盐水洗涤、用硫酸镁干燥、过滤，滤液在真空下浓缩得到68mg(0.35mmol，100%)产物。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.85(m，1H)，2.30(s，3H)，2.35-2.65(m，2H)，2.73(m，1H)，3.10(dd;8，12Hz;1H)，6.97(d，8Hz，1H)，7.1-7.3(m，3H)，7.5(br s，1H).
步骤C3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-N-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺由3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酸(实施例31，步骤E)和步骤B中得到的胺，按实施1步骤F所述方法制备。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.30(br s，15H)，2.19(m，1H)，2.42(m，1H)，2.5-2.8(m，3H)，2.91(m，1H)，3.15(s，3H)，5.32(dd;6，8Hz;1H)，5.52(br s，1H)，6.97(d，5Hz，1H)，7.1-7.3(m，3H)，7.35(br s，1H).
步骤D3-氨基-3-甲基-N-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐由步骤C获得的中间体和N-三苯甲基-5-〔2-(4′-溴甲基联苯-4-基)〕四唑，按实施例1步骤K和实施例31步骤H所述方法制备。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.34(s，3H)，1.38(s，3H)，2.10(m，1H)，2.3-2.8(m，5H)，3.16(s，3H)，4.90(d，15Hz，1H)，5.01(dd;7，11Hz;1H)，5.13(d，15Hz，1H)，7.02(d，8Hz，2H)，7.19(d，8Hz，2H)，7.2-7.4(m，4H)，7.5-7.7(m，4H).
FAB-MSC30H33N7O2计算值523;实验值524(M+H，22%)。
实施例632-氨基-2-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺三氟乙酸盐步骤A2-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺由2-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基丙酸和3(R)-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-〔1〕苯并吖庚因-2-酮(实施例1，步骤B)，按实施例1步骤F所述方法制备。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.42(s，12H)，1.46(s，3H)，1.90(m，1H)，2.5-3.0(m，3H)，4.48(m，1H)，5.01(br s，1H)，6.97(d，8Hz，1H)，7.1-7.3(m，3H)，7.9(br s，1H).FAB-MSC19H27N3O4计算值361;实验值362(M+H，30%)。
步骤B2-(叔丁氧羰基氨基)-2-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-〔N-(三苯甲基)-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺由步骤A得到的中间体和N-三苯甲基-5-〔2-(4′-溴甲基联苯-4-基)〕四唑，按实施例1步骤K所述方法制备。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.42(s，9H)，1.43(s，3H)，1.46(s，3H)，1.77(m，1H)，2.2-2.7(m，3H)，4.43(m，1H)，4.72(d，15Hz，1H)，4.93(br s，1H)，5.09(d，15Hz，1H)，6.9-7.5(m，26H)，7.86(m，1H).
步骤C2-氨基-2-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺单(三氟乙酸盐)标题化合物由步骤B得到的中间体，按实施例31步骤H所述方法制备，使用C-8硅胶反相中压液相色谱进行最后提纯，洗脱液为甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液(55∶45)。
1H-NMR(200MHz，CD3OD)1.52(s，3H)，1.61(s，3H)，2.1-2.6(m，4H)，4.33(dd;8，11Hz;1H)，4.85(d，15Hz，1H)，5.18(d，15Hz，1H)，6.99(d，8Hz，2H)，7.15(d，8Hz，2H)，7.2-7.4(m，4H)，7.5-7.7(m，4H).FAB-MSC28H29N7O2计算值495;实验值496(M+H32%)。
实施例64奎宁环-N′-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕-3-甲酰胺三氟乙酸盐。
做为两种非对映体混合物的标题化合物，由外消旋奎宁环-3-羧酸和3(R)-氨基-1，3，4，5-四氢-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-2H-1-苯并吖庚因-2-酮盐酸盐(实施例4，步骤C)，按实施例4步骤D所述方法制备。使用C-8反相中压液相色谱进行最后提纯，用乙腈/0.1%三氟乙酸水溶液(35∶65)洗脱。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.7-2.6(m，8H)，3.00(m，1H)，3.1-3.3(m，6H)，3.65(m，1H)，4.32(m，1H)，4.8-5.2(m，2H)，7.00(d，8Hz，2H)，7.1-7.3(m，6H)，7.5-7.7(m，4H).FAB-MSC32H33N7O2计算值547;实验值548(M+H，100%)。
实施例653-氨基-2，2-二甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺三氟乙酸盐步骤A3-(苄氧羰基氨基)-2，2-二甲基丙酸由3-〔苄氧羰基氨基〕-2，2-二甲基丙酸，甲酯(实施例1，步骤D)，按实施例1步骤E所述方法制备。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.25(s，6H)，3.30(d，7Hz，2H)，5.10(s，2H)，7.84(s，5H).
步骤B3-(苄氧羰基氨基)-2，2-二甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺由3-(苄氧羰基氨基)-2，2-二甲基丙酸和3(R)-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-〔1〕苯并吖庚因-2-酮(实施例1，步骤B)，按实施例1步骤F所述方法制备。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.19(s，6H)，1.90(m，1H)，2.6-3.0(m，3H)，3.26(d，6Hz，2H)，4.46(m，1H)，5.07(s，2H)，5.7(br t，1H)，6.62(d，7Hz，1H)，6.97(d，8Hz，1H)，7.1-7.3(m，3H)，7.3(s，5H)，8.14(br s，1H)。FAB-MSC23H27N3O4计算值409;实验值410(M+H，100%)。
步骤C3-(叔丁氧羰基氨基)-2，2-二甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺步骤B获得的中间体170mg(0.42mmol)的5mL无水甲醇和一滴三氟乙酸溶液在室温下，1个大气压和35mg 20%氢氧化钯/C条件下加氢4小时。混合物经硅藻土过滤并在真空下除去溶剂得到165mg(0.42mmol，100%)浅黄色固体的三氟乙酸胺盐。
上述中间体溶于2mL二氯甲烷中并用108mg(0.49mmol，1.2eq.)二碳酸二叔丁基酯，其后用0.12mL三乙胺(87mg，0.86mmol，2eq.)处理。室温下两小时后将混合物加入到20mL乙酸乙酯中，并用5%柠檬酸水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。将有机相分出，用硫酸镁干燥、过滤并在真空下除去溶剂。剩余物用硅胶中压液相色谱提纯，洗脱液为乙酸乙酯/己烷(3∶2)，得到156mg(0.41mmol，98%)白色固体产物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.18(s，6H)，1.39(s，9H)，1.92(m，1H)，2.6-3.0(m，3H)，3.17(d，6Hz，2H)，4.46(m，1H)，5.25(br s，1H)，6.69(d，7Hz，1H)，6.98(d，8Hz，1H)，7.1-7.3(m，3H)，8.22(br s，1H)。FAB-MSC20H29N3O4计算值375;实验值376(M+H，10%)。
步骤D3-(叔丁氧羰基氨基)-2，2-二甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-〔N-(三苯甲基)-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺由步骤C获得的中间体和N-三苯甲基-5-〔2-(4′-溴甲基联苯-4-基)〕四唑，按实施例1步骤K所述方法制备。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.16(s，3H)，1.17(s，3H)，1.40(s，9H)，1.74(m，1H)，2.3-2.5(m，3H)，3.16(d，7Hz，2H)，4.40(m，1H)，4.62(d，15Hz，1H)，5.22(d，15Hz，1H)，5.28(br s，1H)，6.68(d，7Hz，1H)，6.9-7.5(m，26H)，7.85(m，1H).
步骤E3-氨基-2，2-二甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺三氟乙酸盐标题化合物由步骤D中得到的中间体，按实施例31步骤H所述方法制备，使用C-8反相中压液相色谱进行最后提纯，洗脱液为甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液(55∶45)。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.24(s，3H)，1.33(s，3H)，2.1-2.6(m，4H)，2.99(br s，2H)，4.30(dd;8，11Hz;1H)，4.85(d，15Hz，1H)，5.21(d，15Hz，1H)，7.00(d，8Hz，2H)，7.1-7.4(m，6H)，7.4-7.7(m，4H).FAB-MSC29H31N7O2计算值509;实验值510(M+H，100%)。
实施例663-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(S)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐步骤A3-苄氧羰基氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3(S)-基〕丁酰胺由3(S)-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮(实施例1，步骤B)和3-苄氧羰基氨基-3-甲基丁酸(实施例1，步骤E)，按实施例1步骤F所述方法制备。FAB-MSC23H27N3O4计算值409;实验值410(M+H，100%)。〔a〕D＝-160°(c＝1，CHCl3)。
步骤B3-苄氧羰基氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(N-三苯甲基)-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(S)-基〕丁酰胺由步骤A得到的中间体和N-三苯甲基-5-(4′-溴甲基联苯-2-基)四唑，按实施例1步骤K所述方法制备。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.38(s，3H)，1.40(s，3H)，1.67(m，1H)，2.2-2.5(m，5H)，4.44(m，1H)，4.67(d，14Hz，1H)，5.06(s，2H)，5.12(d，14Hz，1H)，5.63(br s，1H)，6.64(d，7Hz，1H)，6.9-7.5(m，31H)，7.85(m，1H).
步骤C3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(S)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐标题化合物由步骤B中得到的中间体，按实施例1步骤L所述方法制备。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.34(s，3H)，1.38(s，3H)，2.0-2.6(m，6H)，4.34(dd;7，11Hz;1H)，4.86(d，15Hz，1H)，5.20(d，15Hz，1H)，6.99(d，8Hz，2H)，7.1-7.3(m，6H)，7.45-7.70(m，4H).FAB-MSC29H31N7O2计算值509;实验值510(M+H，100%)。
〔a〕D＝-98°(c＝5，CH3OH)。
实施例673-(2-氟丙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐3-(2-羟基丙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺(实施例22，20mg，0.029mmol)的1.5mL氟化氢-吡啶冷溶液(-78℃)在氮气气氛下缓慢加入0.2mL DAST(二乙基氨基硫三氟化物)。使反应混合物升温至室温并搅拌48小时。每隔24小时另加入DAST(0.2mL)直至用HPLC检测反应不再进行。反应混合物用反相HPLC多次提纯得到4mg产物。FAB-MSC32H36N7O2F计算值569;实验值570(M+H，100%)。通过将其与6N HCl/甲醇溶液再次蒸发可将该产物转化为它的盐酸盐。19F NMR(CD3OD)-75.4。
实施例683-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐步骤A3-硝基-4-苯基甲苯向4-甲基-2-硝基苯胺(3.8g)的11mL HBF4冷溶液(0℃)中滴加亚硝酸钠水溶液(1.7g溶于3.4mL)。反应混合物被搅拌10分钟，收集沉淀物并用3mL冷HBF4水溶液、乙醇和乙醚洗涤，得到1.72g重氮盐。重氮盐在苯(76mL)和乙腈(7.6mL)中形成悬浮液。向其中加入乙酸钾(1.53g)，得到的混合物在暗处、室温及氮气保护下搅拌1.5小时。过滤除去固体并用水(2X)和盐水洗涤滤液。用无水硫酸钠干燥溶液然后浓缩，得到1.49g粗产物可用硅胶色谱分离(2∶1己烷∶CH2Cl2)。
步骤B3-氨基-4-苯基甲苯将2.4g 3-硝基-4-苯基甲苯的25mL甲醇溶液在室温、40psi和0.30g 5% Pd/C催化剂下加氢。过滤溶液并将滤液浓缩，得到1.98g产物。EI-MSC13H13N计算值183;实验值183。
步骤C3-氰基-4-苯基甲苯向3-氨基-4-苯基甲苯(1.97g)的2.65ml水和2.65ml 12N HCl的冷(0℃)悬浮液中缓慢加入738mg亚硝酸钠的2mL水溶液，搅拌下再向该黄色液浆中加入10mL氟硼酸。将该冷混合物过滤，所得固体(2.02g)用冷的氟硼酸、乙醇和乙醚洗涤。将该重氮盐(2.02g)的5mL DMSO溶液在冷却条件下滴入CuCN和NaCN的DMSO(13.3mL)混合溶液中。然后将反应混合物用水(20mL)稀释并用苯重复萃取。将合并后的有机相用水(2X)和盐水洗涤，然后用无水MgSO4干燥。真空下浓缩得到淡红色油状物，硅胶色谱分离后得到0.788g产物。
步骤DN-三苯甲基-5-〔2′-(4′-甲基联苯-4-基)〕四唑将3-氰基-4-苯基甲苯(390mg)和叠氮化三甲锡(525mg)的2.5mL甲苯溶液在氮气保护下加热回流24小时，将反应混合物浓缩，剩余物悬浮于3.5mL甲苯中，加入四氢呋喃(0.25mL)，然后通入HCl气体直至溶液为均相。浓缩混合物并将剩余物(307mg)溶于5mL CH2Cl2中，并用504mg三苯甲基氯和233mg三乙胺在氮气下处理。将混合物搅拌过夜，然后用CH2Cl2和水稀释，分层后水层再用CH2Cl2萃取，将合并后的有机相用水和盐水洗涤，然后用无水硫酸镁干燥，真空下浓缩得到935mg产物，用硅胶液相色谱分离，用己烷∶乙酸乙酯(9∶1)洗脱，得到615mg产物。
步骤EN-三苯甲基-5-〔2′-(4′-溴甲基联苯-4-基)〕四唑将N-三苯甲基-5-〔2′-(甲基联苯-4-基)〕四唑(95.7mg)，N-溴琥珀酰亚胺(35.5mg)和AIBN(2mg)的4mL CCl4溶液回流加热4小时，过滤反应混合物并将滤液浓缩，得到129mg产物。
步骤F3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2-(N-三苯甲基)-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基-1H-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺向33.7mg 3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺(实施例57，步骤A)在0.5mL无水二甲基甲酰胺中的溶液中加入3.6mg 60%氢化钠的油分散体(室温，氮气保护)。30分钟后，N-三苯甲基-5-〔2′-(4′-溴甲基联苯-4-基)〕-四唑(129mg)的0.2mL无水二甲基甲酰胺溶液被加入，所得混合物室温下搅拌8小时，用乙酸乙酯稀释混合物并用水(2X)和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩，粗产物用硅胶色谱法分离，洗脱液为乙酸乙酯∶己烷(2∶1)。得到16mg纯产物。FAB-MSC53H53N7O2计算值851;实验值858(M+Li)步骤G3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺将3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2-(N-三苯甲基)-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基-1H-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺(14mg)的0.3mL甲醇和0.3mL 9N HCl溶液，在室温及氮气下搅拌过夜。反应混合物用苯稀释并冻干，得到12mg粗产物并用Dynamax C18柱RP-HPLC提纯，用甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液(线性梯度60%甲醇在10分钟内减至20%甲醇)洗脱，得到9.0mg标题化合物。
FAB-MSC29H31N7O2计算值510;实验值511(M+1).1H NMR(400MHz，CD3OD)1.35(s，3H)，1.38(s，3H)，2.1-2.85(m，6H)，4.39(dd;8，13Hz;1H)，4.95(d，16Hz，1H)，5.39(d，16Hz，1H)，7.1(m，2H)，7.2-7.32(m，7H)，7.55-7.70(m，3H).
实施例694′-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚庚因-1-基〕甲基〕-〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺三氟乙酸盐步骤A4-甲基苯基三甲基锡烷41.4L 1.0M溴化对甲苯基镁的二乙醚(41.4mol)溶液，保持温度低于-5℃，在4小时内滴加至546g(2.79mol)氯化三甲锡的四氢呋喃(4L)溶液中(-10℃，氮气保护)。将悬浮液缓慢升至室温(经12小时)，然后加入饱和氯化铵溶液(1L)，再后加入足量的水(约1L)以溶解沉淀物。溶液用乙醚-己烷(1∶1)(1×4L，3×2L)萃取。将合并后有机相用盐水洗涤、硫酸镁干燥，真空下除去溶剂。经硅胶快速色谱提纯，洗脱液为己烷/乙酸乙酯(95∶5)，得到含4，4′-二甲基联苯白色晶体的浅黄色油状物，经过滤除去该白色晶体得到711.3g(100%)产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)0.30(s，9H)，2.34(s，3H)，7.19(d，7.7Hz，2H)，7.40(d，7.7Hz，2H).
步骤B4′-甲基-1，1′-联苯-2-腈2.0g(10.98mmol)2-溴苄腈，2.93g(11.54mmol)4-甲基苯基三甲基锡烷(步骤A)和0.385g(0.55mmol)氯化双-三苯基膦钯(Ⅱ)的50mL的无水二甲基甲酰胺溶液氮气保护下在100℃下加热5.5小时。将反应物冷至室温后倒入150mL水中并用乙醚萃取(3×150mL)。将合并后的乙醚萃取液用水(4×100mL)和盐水(100mL)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，真空下除去溶剂。用硅胶快速色谱法提纯，洗脱液为己烷/乙醚(85∶15)，得到1.69g(80%)受约10%的2-甲基苄腈污染的产物。1H NMR(200MHz，CDCl3)2.40(s，3H)，7.27(d，7Hz，2H)，7.30-7.65(m，5H)，7.72(d，6Hz，1H).FAB-MSC14H11N计算值193;实验值193(M+，100%)。
步骤C4′-溴甲基-1，1′-联苯-2-腈将708.3mg(3.98mmol，1.1eq.)N-溴琥珀酰亚胺和59mg(0.36mmol，0.1eq.)偶氮二异丁基腈(AIBN)，在氮气保护下加入到699mg(3.62mmol)步骤B中得到的中间体的15mL四氯化碳溶液中，所得混合物在暗处加热4小时，然后冷却至室温并过滤。滤液在真空下浓缩，得到948mg(96%)黄色固体的产物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)4.51(s，2H)，7.25-7.80(m，8H).FAB-MSC14H10BrN计算值272;实验值272，274(M+)。1H NMR表示存在少量原料和二溴衍生物。
步骤D3-〔〔1-〔〔2′-氰基-〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-苯并吖庚因-3(R)-基〕氨基〕-1，1-二甲基-3-氧代丙基氨基甲酸1，1-二甲基乙基酯向0.83g(2.21mmol)3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕-丁酰胺(实施例57，步骤A)的6mL无水二甲基甲酰胺溶液中加入97mg 60%氢化钠在油中的分散物(58mg NaH，2.43mmol，1.1gq.)(室温，氮气保护)。搅拌1小时后，通过套管加入780mg(2.88mmol，1.3eq)4′-溴甲基-1，1′-联苯-2-腈(步骤C)的2.0mL二甲基甲酰胺溶液。盛有溴化物的烧瓶用1mL无水二甲基甲酰胺洗涤，然后经套管将其加入反应混合物中。室温下搅拌3小时后，反应物用200mL乙酸乙酯稀释，用水50mL及盐水50mL洗涤。分出有机相，用硫酸镁干燥，过滤并在真空下除去溶剂。剩余物用硅胶快速色谱提纯，洗脱液为乙酸乙酯/己烷(6∶4)，得到1.13g(90%)白色泡沫的产物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.32(s，3H)，1.40(s，12H)，1.85(m，1H)，2.35-2.70(m，5H)，4.52(m，1H)，4.90(d，12Hz，1H)，5.21(d，12Hz，1H)，6.70(d，5Hz，1H)，7.10-7.65(m，12H)，7.72(d，6Hz，1H).FAB-MSC34H38N4O4计算值566;实验值567(M+H)。
步骤E4′-〔〔3(R)-〔(3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺向600mg(1.06mol)步骤D中得到的中间体的3.0mL二甲亚砜溶液中加入15mg(0.106mmol)无水碳酸钾，随后加入0.88mL 30%过氧化氢水溶液。所得混合物在室温下搅拌24小时，然后用100mL氯仿稀释并用30mL水、30mL 50%饱和亚硫酸钠水溶液和30mL盐水洗涤。有机相用硫酸钠干燥，过滤并在真空下除去溶剂。剩余物用硅胶快速色谱法提纯，洗脱液为乙酸乙酯，得到551.4mg(90%)白色固体产物。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.30(s，3H)，1.37(s，12H)，1.85(m，1H)，2.45-2.70(m，5H)，4.50(m，1H)，4.85(d，12Hz，1H)，5.18(s，1H)，5.25(d，12Hz，1H)，5.65(s，1H)，6.78(d，5Hz，1H)，7.2-7.5(m，12H)，7.70(dd;5，1Hz;1H).FAB-MSC34H40N4O5计算值584;实验值586。
步骤F4′-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)-氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺三氟乙酸盐向551mg(0.942mmol)步骤E中得到的中间体的2mL无水二氯甲烷液浆中加入5滴苯甲醚，然后加入2mL三氟乙酸，室温下搅拌2小时后在真空下除去所有挥发物，所得物质用C-8反相中压液相色谱提纯，洗脱液为甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液(55∶45)，得到535mg(95%)的白色固体状标题化合物。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.42(s，3H)，1.48(s，3H)，2.00-2.65(m，6H)，4.42(dd;7，10Hz;1H)，4.95(d，14Hz，1H)，5.25(d，14Hz，1H)，7.2-7.6(m，12H).FAB-MSC29H32N4O3计算值484;实验值485(M+H，100%)。
实施例704′-〔〔2，3，4，5-四氢-3(R)-〔〔3-〔(2(R)-羟基丙基)氨基〕-3-甲基-1-氧代丁基〕氨基-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺三氟乙酸盐向0.75g(1.25mmol)4′-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺三氟乙酸盐(实施例69)的15mL无水甲醇溶液中加入0.35mL(2.50mmol)三乙胺，4.0g干燥的4A粉末状分子筛，然后加入1.3g(7.5mmol)2(R)-苄氧基丙醛(按Hanessian和Kloss的方法(Tetrahedron Lett.1985，26，1261-1264.)制备)的5mL无水甲醇溶液。用冰醋酸将混合物pH值仔细地调至6.5。将反应物搅拌5小时，在此期间7.5mL(7.5mmol)1.0M的氰基硼氢钠的四氢呋喃溶液通过注射器加入。反应物被搅拌3天，然后通过填充的硅藻土过滤。向滤液中加入5.0mL三氟乙酸(小心氰化氢放出！)，所得混合物搅拌3小时。真空下除去溶剂得到5.0g纯净油状物。
将粗中间体溶于30mL甲醇并放入振荡瓶中，向溶液中加入1mL三氟乙酸，然后加入1.2g 30% Pd/C。混合物在室温，40psi下加氢36小时，经硅藻土过滤混合物并在真空下除去溶剂。所得物质用C-8反相中压液相色谱提纯，洗脱液为甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液(60∶40)，得到640mg(78%)白色固体状标题化合物。H NMR(200MHz，CD3OD)1.22(d，8Hz，3H)，1.35(s，3H)，1.39(s，3H)，2.12(m，2H)，2.32(m，2H)，2.62(m，4H)，2.80(dd;8，11Hz;1H)，3.08(dd;3，11Hz;1H)，3.92(m，1H)，4.39(dd;7，12Hz;1H)，5.02(d，14Hz，1H)，5.18(d，14Hz，1H)，7.20-7.55(m，12H).FAB-MSC32H38N4O4计算值542;实验值544(M+H，100%)。
实施例714′-〔〔3(R)-〔〔3-〔(2(S)，3-二羟丙基)氨基〕-3-甲基-1-氧代丁基〕氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺三氟乙酸盐向0.585g(0.98mmol)4′-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺三氟乙酸盐(实施例69)在15mL无水甲醇中的溶液中加入0.27ml(1.95mmol)三乙胺，2.5g干燥的粉状4A分子筛，接着加入1.3g(10mmol)D-甘油醛丙酮化合物(使用按照Hertel，L.W.;Grossman，C.S.;Kroin，J.S.的方法(Synth.Comm.1991，21，151-154)制备的粗产物)在5ml无水甲醇中的溶液。用冰醋酸(7滴)仔细调节混合物的PH至6.5。反应混合物搅拌3小时，在此时间通过注射器加入4.9ml(4.9mmol)1.0M氰基硼氢化钠的四氢呋喃溶液。反应混合物搅拌20小时，然后通过硅藻土填料进行过滤。向滤液中加入5.0ml三氟乙酸(注意！放出的氰化氢)，5.0ml水和5滴浓盐酸。得到的混合物搅拌24小时。在真空下除去溶剂，得到透明的油状物，其用C-8反相中压液相色谱提纯，用甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液(60∶40)洗脱，得到590mg(90%)标题化合物，为白色固体。1HNMR(200MHz，CD3OD)1.35(s，3H)，1.39(s，3H)，2.12(m，1H)，2.31(m，1H)，2.60(m，4H)，2.98(dd;8，12Hz;1H)，3.19(dd;3，12Hz;1H)，3.55(dd;3，6Hz;2H)，3.83(m，1H)，4.40(dd;8，11Hz;1H)，5.02(d，15Hz，1H)，5.15(d，15Hz，1H)，7.20-7.55(m，12H).FAB-MSC32H38N4O5计算值558;实验值560(100%)。
实施例72N-乙基-4′-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)-氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺三氟乙酸盐步骤A4′-〔〔2，3，4，5-四氢-3(R)-〔〔3-甲基-1-氧代-3-〔〔(苄氧基)羰基〕氨基〕丁基〕氨基〕-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-〔1，1′-联苯〕-2-羧酸1，1-二甲基乙酯在氮气保护下，向1.22g(3.0mmol)3-苄氧羰基氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺(实施例1，步骤F)在10ml无水二甲基甲酰胺中的溶液中加入在油中的131.6mg 3.29mmol)60%氢化钠。搅拌20分钟后，用套管加入1.14g(3.29mmol)4′-溴甲基-1，1′-联苯-2-羧酸叔丁酯(根据D.J.Carini等的方法(欧洲专利公开324，377)制备的)在2.5ml二甲基甲酰胺中的溶液。原来含有溴化物的烧瓶用2.5ml二甲基甲酰胺漂洗，其加入反应混合物中。在室温下搅拌2小时后，反应混合物用400ml乙酸乙酯稀释，用100ml水和100ml盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，在真空下除去溶剂。剩余物用硅胶快速色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷(55∶45)洗脱，得到1.74g(96%)产物，为白色泡沫体。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.15(s，9H)，1.45(s，3H)，1.48(s，3H)，1.76(m，1H)，2.35-2.62(m，5H)，4.48(m，1H)，4.79(d，14Hz，1H)，5.04(t，12Hz，2H)，5.35(d，14Hz，1H)，6.70(d，6Hz，1H)，7.10-7.45(m，17H)，7.72(m，1H).FAB-MSC41H45N3O6计算值675;实验值683(M+Li)。
步骤B4′-〔〔2，3，4，5-四氢-3(R)-〔〔3-甲基-1-氧代-3-〔〔苄氧基)羰基〕氨基〕丁基〕氨基〕-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-〔1，1′-联苯〕-2-羧酸向150mg(0.22mmol)步骤A制备的中间体在1ml无水二氯甲烷中的溶液中加入2滴茴香醚，接着加入1ml三氟乙酸。溶液在室温下搅拌4小时。在真空下除去溶剂，形成的油状物与四氯化碳(3×20ml)共沸，得到140mg(100%)产物，为白色泡沫体。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.38(s，6H)，1.65(m，1H)，2.10-2.40(m，3H)，2.61(s，2H)，4.45(m，1H)，4.62(d，14Hz，1H)，5.06(s，2H)，5.27(d，14Hz，1H)，7.00-7.36(m，15H)，7.42(m，1H)，7.55(m，1H)，7.68(d，7Hz，1H)，7.95(dd;2，8Hz;1H)，8.18(br s，1H).FAB-MSC37H37N3O6计算值619;实验值642(M+Na)。
步骤CN-乙基-4′-〔〔3(R)-〔〔3-(苄氧羰基)氨基-3-甲基-1-氧代丁基〕氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺在氮气保护下在0℃，向14mg(0.169mmol)乙胺盐酸盐在1ml无水二氯甲烷中的悬浮液中加入0.047ml(0.339mmol)三乙胺，接着加入70mg(0.113mmol)步骤B制备的中间体在1ml二氯甲烷中的溶液。向该混合物中加入75mg(0.169mmol)氟磷酸苯并三唑-1-氧基-三(二甲氨基)鏻。反应混合物缓慢加热至室温。2小时后，反应混合物用75ml乙酸乙酯稀释，用25ml 5%柠檬酸水溶液，25ml饱和碳酸氢钠水溶液和25ml盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，在真空下除去溶剂。剩余物用硅胶快速色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷(9∶1)洗脱，得到74mg(100%)产物，为白色泡沫体。1H NMR
(200MHz，CDCl3)0.75(t，6Hz，3H)，1.35(s，3H)，1.38(s，3H)，1.76(m，2H)，2.35-2.62(m，5H)，3.10(m，2H)，4.48(m，1H)，4.82(d，14Hz，1H)，5.04(m，3H)，5.30(d，14Hz，1H)，5.57(s，1H)，6.65(d，6Hz，1H)，7.10-7.45(m，15H)，7.62(m，1H).FAB-MSC39H42N4O5计算值646;实验值669(M+Na)。
步骤DN-乙基-4′-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺三氟乙酸盐向74mg(0.114mmol)步骤C得到的中间体在5ml无水甲醇中的溶液中加入3滴三氟乙酸和15mg 20%氢氧化钯/碳。混合物在室温和40psi下加氢3小时。用硅藻土过滤除去催化剂，在真空下除去溶剂。生成的物质用C-8反相中压液相色谱提纯，用甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液(60∶40)洗脱，得到64mg(90%)标题化合物，为白色固体。1H NMR(200MHz，CD3OD)0.85(t，7Hz，3H)，1.35(s，3H)，1.39(s，3H)，2.1(m，1H)，2.3(m，1H)，2.50-2.65(m，4H)，3.09(q，7Hz，2H)，4.40(dd;6，13Hz;1H)，4.92(d，15Hz，1H)，5.30(d，15Hz，1H)，7.20-7.52(m，12H).FAB-MSC31H36N4O3计算值512;实验值514(100%)。
实施例73N-乙基-4′-〔〔3(R)-〔〔3-〔(2(S)，3-二羟丙基)氨基〕-3-甲基-1-氧代丁基〕氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺三氟乙酸盐用实施例71中描述的方法，由N-乙基-4′-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺三氟乙酸盐(实施例72)和D-甘油醛丙酮化合物(使用按照Hertel，L.W.;Grossman，C.S.;Kroin，J.S.的方法(Synth.Comm.1991，21，151-154)制备的粗产物)，制备标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD)0.87(t，7Hz，3H)，1.35(s，3H)，1.39(s，3H)，2.10(m，1H)，2.35(m，1H)，2.50-2.65(m，4H)，2.85-3.25(m，4H)，3.55(m，2H)，3.83(m，1H)，4.40(dd;8，12Hz;1H)，5.00(d，15Hz，1H)，5.25(d，15Hz，1H)，7.20-7.52(m，12H).FAB-MSC34H42N4O5计算值586;实验值588(100%)。
实施例74N-(2-羟乙基)-4′-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺三氟乙酸盐步骤AN-(2-羟乙基)-4′-〔〔3(R)-〔〔3-(苄氧羰基)氨基〕-3-甲基-1-氧代丁基〕氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺在氮气保护下和在0℃，向70mg(0.11mmol)4′-〔〔2，3，4，5-四氢-3(R)-〔〔3-甲基-1-氧代-3-〔(苄氧羰基)氨基〕丁基〕氨基〕-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-羧酸(实施例72，步骤B)在2ml无水二氯甲烷中的溶液中加入0.023ml(0.17mmol)三乙胺，接着加入55mg(0.12mmol)氟磷酸苯并三唑-1-氧基-三(二甲氨基)鏻。5分钟后，用注射器将0.010ml(0.12mmol)乙醇胺加入反应混合物中。反应混合物缓慢地加热至室温。2小时后，反应混合物用75ml乙酸乙酯稀释，用25ml 5%柠檬酸水溶液，25ml饱和碳酸氢钠和25ml盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，在真空下除去溶剂。剩余物用硅胶快速色谱提纯，用乙酸乙酯/甲醇(97∶3)洗脱，得到58mg(78%)产物，为白色泡沫体。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.30(s，3H)，1.35(s，3H)，1.80(m，1H)，2.20-2.75(m，7H)，3.10-3.40(m，4H)，4.51(m，1H)，4.92(d，14Hz，1H)，5.00(s，2H)，5.10(d，14Hz，1H)，5.68(s，1H)，6.53(d，6Hz，1H)，7.12-7.48(m，16H)，7.65(d;1，6Hz;1H).FAB-MSC39H42N4O6计算值662;实验值686(M+Na)。
步骤BN-(2-羟乙基)-4′-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺三氟乙酸盐用实施例72步骤D中描述的方法，由步骤A中得到的中间体制备标题化合物。1H NMR
(200MHz，CD3OD)1.35(s，3H)，1.39(s，3H)，2.00-2.40(m，2H)，2.41-2.68(m，4H)，3.21(t，5Hz，2H)，3.41(t，5Hz，2H)，4.40(dd;6，10Hz;1H)，4.95(d，15Hz，1H)，5.26(d，15Hz，1H)，7.20-7.52(m，12H).FAB-MSC31H36N4O4计算值528;实验值530(100%)。
实施例75N-(苯甲基)-4′-〔〔3(R)-〔3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺三氟乙酸盐步骤AN-(苯甲基)-4′-〔〔3(R)-〔〔3-(苄氧羰基)氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺根据实施例74步骤A中描述的方法，由4′-〔〔2，3，4，5-四氢-3(R)-〔〔3-甲基-1-氧代-3-〔(苄氧羰基)氨基〕丁基〕氨基〕-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〔1，1′-联苯〕-2-羧酸(实施例72步骤B)和苄胺制备标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.31(s，3H)，1.35(s，3H)，1.75(m，1H)，2.30-2.65(m，5H)，4.23(d，5Hz，2H)，4.47(m，1H)，4.83(d，14Hz，1H)，5.02(s，2H)，5.45(m，1H)，5.60(s，1H)，6.68(d，6Hz，1H)，6.90(m，2H)，7.10-7.50(m，20H)，7.65(m，1H).FAB-MSC44H44N4O5计算值708;实验值709(M+H)，731(M+Na，100%)。
步骤BN-(苯甲基)-4′-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺三氟乙酸盐根据实施例72步骤D中描述的方法，由步骤A中得到的中间体制备标题化合物。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.35(s，3H)，1.39(s，3H)，2.00-2.45(m，2H)，2.48-2.68(m，4H)，4.28(m，2H)，4.40(dd;8，12Hz;1H)，4.95(d，15Hz，1H)，5.26(d，15Hz，1H)，7.05(m，2H)，7.15-7.55(m，15H)，8.47(t，6Hz，1H).FAB-MSC36H38N4O3计算值574;实验值576(100%)。
实施例76N-〔(4-甲氧苯基)甲基〕-4′-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺三氟乙酸盐步骤AN-〔(4-甲氧苯基)甲基〕-4′-〔〔3(R)-〔〔3-苄氧羰基)氨基-3-甲基-1-氧代丁基〕氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺用实施例74步骤A中描述的方法，由4′-〔〔2，3，4，5-四氢-3(R)-〔〔3-甲基-1-氧代-3-〔〔(苄氧基)羰基〕氨基〕丁基〕氨基〕-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-羧酸(实施例72，步骤B)和4-甲氧基苄胺，制备标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.40(s，6H)，2.00(m，1H)，2.31(m，1H)，2.50-2.75(m，4H)，3.82(s，3H)，4.27(s，2H)，4.43(dd;7，11Hz;1H)，4.95(d，15Hz，1H)，5.05(d，12Hz，1H)，5.15(d，12Hz，1H)，5.37(d，15Hz，1H)，6.87(m，3H)，7.03(d，8Hz，2H)，7.20-7.57(m，19H).FAB-MSC45H46N4O6计算值738;实验值740。
步骤BN-〔(4-甲氧苯基)甲基〕-4′-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺三氟乙酸盐用实施例72步骤D中描述的方法，由步骤A中得到的中间体制备标题化合物。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.32(s，3H)，1.37(s，3H)，2.00-2.45(m，2H)，2.48-2.68(m，4H)，3.75(s，3H)，4.20(s，2H)，4.40(dd;8，12Hz;1H)，4.95(d，14Hz，1H)，5.25(d，14Hz，1H)，6.80(d，8Hz，2H)，6.97(d，8Hz，2H)，7.19-7.52(m，12H).FAB-MSC37H40N4O4计算值604;实验值606(100%)。
实施例77N-〔(4-羟苯基)甲基〕-4′-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺三氟乙酸盐在氮气保护下，向60.5mg(0.084mmol)N-〔(4-甲氧苯基)甲基〕-4′-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺三氟乙酸盐(实施例76)在3ml无水二氯甲烷中的溶液中加入0.42ml(0.42mmol)1.0M三溴化硼的二氯甲烷溶液。反应混合物搅拌2小时，然后加入2ml水，接着加入足够的甲醇溶解任何剩余的沉淀物。在真空下除去溶剂。得到的物质用C-8反相中压液相色谱提纯，用甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液(60∶40)洗脱，得到53mg(89%)标题化合物，为白色固体。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.39(s，3H)，1.45(s，3H)，2.10-2.50(m，2H)，2.52-2.72(m，4H)，4.23(s，2H)，4.48(dd;8，12Hz;1H)，5.02(d，14Hz，1H)，5.30(d，14Hz，1H)，6.72(d，8Hz，2H)，6.94(d，8Hz，2H)，7.20-7.57(m，12H).FAB-MSC36H38N4O4计算值590;实验值592(100%)。
实施例78N，N-二乙基-4′-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)-氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕-甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺三氟乙酸盐步骤AN，N-二乙基-4′-〔〔3(R)-〔〔3-(苄氧羰基)氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺根据实施例74步骤A中描述的方法，由4′-〔〔2，3，4，5-四氢-3(R)-〔〔3-甲基-1-氧代-3-〔〔(苄氧基)羰基〕氨基〕丁基〕氨基〕-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-羧酸(实施例72，步骤B)和二乙胺，制备标题化合物。1H NMR(200MHz，CDCl3)0.65(t，6Hz，3H)，0.72-1.00(m，3H)，1.35(s，6H)，1.96(m，1H)，2.27(m，1H)，2.40-2.68(m，6H)，2.80-3.12(m，2H)，3.55(m，1H)，4.35(dd;6，10Hz;1H)，4.82(dd，6，15Hz;1H)，5.04(dd;9，16Hz;2H)，5.40(dd;8，14Hz;1H)，7.15-7.55(m，17H).FAB-MSC41H46N4O5计算值674;实验值676，698(M+Na)。
步骤BN，N-二乙基-4′-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺三氟乙酸盐用实施例72步骤D中描述的方法，由步骤A中得到的中间体制备标题化合物。1H NMR(200MHz，CD3OD)0.67(t，7Hz，3H)，0.75-1.00(m，3H)，1.34(s，3H)，1.39(s，3H)，2.00-2.80(m，7H)，2.80-3.15(m，2H)，3.55(m，1H)，4.40(dd;7，12Hz;1H)，4.87(d，15Hz，1H)，5.36(d，15Hz，1H)，7.20-7.55(m，12H).FAB-MSC33H40N4O3计算值540;实验值542(100%)。
实施例793-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-羧基〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐在氮气保护下，向54mg(0.086mmol)4′-〔〔2，3，4，5-四氢-3(R)-〔〔3-甲基-1-氧代-3-〔(苄氧羰基)氨基〕丁基〕氨基〕-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-羧酸(实施例72，步骤B)在2ml无水二氯甲烷中的悬浮液中加入0.5ml(0.5mmol)1.0M三溴化硼的二氯甲烷溶液。反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后用2ml水急冷，加入2ml甲醇溶解剩余的固体，在真空下除去溶剂。得到的物质用C-8反相中压液相色谱提纯，用甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液(60∶40)洗脱，得到38mg(74%)标题化合物，为灰白色固体。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.34(s，3H)，1.39(s，3H)，2.00-2.46(m，2H)，2.50-2.70(m，4H)，4.42(dd;7，11Hz;1H)，4.99(d，14Hz，1H)，5.23(d，14Hz，1H)，7.2-7.6(m，11H)，7.76(dd;1，7Hz;1H).FAB-MSC29H31N3O4计算值485;实验值486(M+H，100%)。
实施例803-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-羟甲基〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐步骤A3-〔(苄氧羰基)氨基〕-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-羟甲基〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺在0℃，向124mg(0.20mmol)4′-〔〔2，3，4，5-四氢-3(R)-〔〔3-甲基-1-氧代-3-〔(苄氧羰羰基)氨基〕丁基〕氨基〕-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-羧酸(实施例72，步骤B)在1.5ml无水1，2-二甲氧基乙烷中的溶液中加入0.046ml(0.421mmol)N-甲基吗啉，接着加入0.055ml(0.42mmol)氯甲酸异丁酯。反应混合物在0℃搅拌1小时后过滤。用1，2-二甲氧基乙烷(2×1ml)漂洗固体，合并滤液。在0℃用注射器向滤液中加入30.3mg(0.801mmol)硼氢化钠在0.3ml水中的溶液。反应混合物在0℃搅拌15分钟，然后用乙酸乙酯(75ml)稀释。有机层用饱和氯化铵水溶液(25ml)和盐水(25ml)洗涤，然后用硫酸镁干燥，过滤，在真空下除去溶剂，剩余物用硅胶快速色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷(75∶25)洗脱，得到86mg(71%)产物，为白色固体。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.35(s，3H)，1.37(s，3H)，2.80(m，2H)，2.50(m，4H)，4.50(m，3H)，4.90(d，15Hz，1H)，5.03(dd;10，12Hz;2H)，5.18(d，15Hz，1H)，5.77(s，1H)，6.70(d，8Hz，1H)，7.10-7.40(m，16H)，7.53(m，1H).FAB-MSC37H39N3O5计算值605;实验值607(30%)。
步骤B3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-羟甲基〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐向40mg(0.066mmol)步骤A中得到的中间体在2ml甲醇中的溶液中加入5mg 20%氢氧化钯/碳催化剂。得到的混合物在室温和1大气压下加氢30分钟。通过硅藻土过滤除去催化剂，在真空下除去溶剂，剩余物用C-8反相中压液相色谱提纯，用甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液(60∶40)洗脱，得到36mg(95%)标题化合物，为白色固体。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.34(s，3H)，1.37(s，3H)，2.0-2.7(m，6H)，4.44(m，3H)，4.95(d，15Hz，1H)，5.25(d，15Hz，1H)，7.1-7.5(m，11H)，7.55(d，6Hz，1H).FAB-MSC29H33N3O3计算值471;实验值472(M+H，100%)。
实施例813-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-甲基〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐向30mg(0.066mmol)3-〔(苄氧羰基)氨基〕-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-羟甲基〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺(实施例80，步骤A)在2ml甲醇中的溶液中加入5mg 20%氢氧化钯/碳催化剂和1滴三氟乙酸，得到的混合物在室温和1大气压下加氢4小时。通过硅藻土过滤除去催化剂，在真空下除去溶剂，剩余物用C-8反相中压液相色谱提纯，用甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液(65∶35)洗脱，得到30mg(100%)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.35(s，3H)，1.40(s，3H)，2.0-2.7(m，6H)，2.10(s，3H)，4.42(dd;8，12Hz;1H)，4.95(d，14Hz，1H)，5.27(d，14Hz，1H)，7.1-7.4(m，12H).FAB-MSC29H33N3O2计算值455;实验值456(M+H，100%)。
实施例824′-〔〔3(R)-〔〔3-〔(2(S)，3(S)，4-三羟基丁氨基〕-3-甲基-1-氧代丁基〕氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺三氟乙酸盐步骤A1-叔丁基二甲基甲硅烷基-2，3-异亚丙基-D-苏糖醇在0℃，向1.0g(6.2mmol)2，3-异亚丙基-D-苏糖醇在6.0ml无水二甲基甲酰胺中的溶液中加入0.44g(6.5mmol)咪唑，接着逐滴加入0.93g(6.2mmol)氯化叔丁基二甲基甲硅烷在6.0ml二甲基甲酰胺中的溶液。反应混合物在0℃搅拌30分钟，然后在室温搅拌1小时。反应混合物倒入75ml水中，用乙醚(3×75ml)萃取，用饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤合并的乙醚萃取液，有机层用硫酸镁干燥，过滤，在真空下除去溶剂，得到的油状物用硅胶快速色谱提纯，用己烷/乙酸乙酯(75∶25)洗脱，得到0.70g(41%)产物，为透明的油状物。1H NMR(200MHz，CDCl3)0.07(s，6H)，0.90(s，9H)，1.39(s，3H)，1.41(s，3H)，3.60-4.00(m，7H).FAB-MSC13H28O4Si计算值276;实验值261(M-15，10%)。
步骤B5(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(R)-甲醛向0.676g(2.44mmol)步骤A中得到的中间体在35ml无水二氯甲烷中的溶液中加入3ml无水二甲基亚砜，接着加入2.8ml(20.2mmol)三乙胺，在5分钟内，1.61g(10.1mmol)吡啶三氧化硫配合物分成三份加入该溶液中。反应混合物在室温搅拌2小时，在此时间内用250ml乙酸乙酯稀释。混合物放入分液漏斗中，用1N HCl(2×50ml)，饱和碳酸氢钠水溶液(50ml)和盐水(50ml)洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，在真空下除去溶剂，得到672mg(100%)产物，其不需进一步提纯用于下一步反应。1H NMR(200MHz，CDCl3)0.09(s，6H)，0.87(s，9H)，1.40(s，3H)，1.45(s，3H)，3.78(d，4Hz，2H)，4.10(m，1H)，4.30(dd;2，6Hz;1H)，9.85(d，2Hz，1H).
步骤C4′-〔〔3(R)-〔〔3-〔(2(S)，3(S)，4-三羟基丁氨基〕-3-甲基-1-氧代丁基〕氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕-甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺三氟乙酸盐用实施例71中描述的方法，由4′-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺三氟乙酸盐(实施例69)和步骤B中得到的中间体，制备标题化合物。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.37(s，3H)，1.41(s，3H)，2.12-2.40(m，2H)，2.55-2.71(m，4H)，3.05-3.25(m，2H)，3.59(m，3H)，3.92(m，1H)，4.40(dd;7，12Hz;1H)，5.02(d，15Hz，1H)，5.15(d，15Hz，1H)，7.20-7.58(m，12H).FAB-MSC33H40N4O6计算值588;实验值589(M+H，70%)。
实施例834′-〔〔3(R)-〔(2(R)-氨基-3-羟基-1-氧代丙基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺三氟乙酸盐步骤A2(R)-叔丁氧羰基氨基-3-(叔丁氧基)-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺向200mg(1.13mmol)3(R)-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮(实施例1，步骤B)在8ml无水二氯甲烷中的溶液中加入0.206ml(1.48mmol)三乙胺，553mg(1.25mmol)BOC-D-丝氨酸叔丁醚，接着加入602mg(1.36mmol)氟磷酸苯并三唑-1-氧基三(二甲氨基)鏻。反应混合物在室温搅拌2小时，然后用100ml乙酸乙酯稀释，用25ml 5%柠檬酸水溶液，25ml饱和碳酸氢钠和25ml盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，在真空下除去溶剂。剩余物用硅胶快速色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷(55∶45)洗脱，得到480mg(100%)产物，为白色泡沫体。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.20(s，9H)，1.47(s，9H)，1.92(m，1H)，2.55-3.02(m，3H)，3.38(t，8Hz，1H)，3.78(m，1H)，4.15(m，1H)，4.52(m，1H)，5.45(s，1H)，7.00(m，1H)，7.10-7.35(m，3H)，7.68(d，4Hz，1H)，8.05(s，1H).FAB-MSC22H33N3O5计算值419;实验值420(M+H，20%);426(M+Li，40%)。
步骤B2(R)-叔丁氧羰基氨基-3-(叔丁氧基)-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-氰基〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺用实施例69步骤D的方法，由步骤A中得到的中间体和4′-溴甲基-1，1′-联苯-2-腈(实施例69，步骤C)，制备标题化合物。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.20(s，9H)，1.47(s，9H)，1.88(m，1H)，2.45-2.75(m，3H)，3.38(dd;6，8Hz;1H)，3.78(m，1H)，4.15(m，1H)，4.52(m，1H)，4.97(d，14Hz，1H)，5.21(d，14Hz，1H)，5.40(s，1H)，7.1-7.5(m，11H)，7.6-7.8(m，2H).FAB-MSC36H42N4O5计算值610;实验值618(M+Li，30%)。
步骤C4′-〔〔3(R)-〔〔2(R)-(叔丁氧羰基)氨基-3-羟基-1-氧代丙基〕氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺用实施例69步骤E中描述的方法，由步骤B中得到的中间体制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.18(s，9H)，1.45(s，9H)，1.85(m，1H)，2.45(m，1H)，2.62(m，2H)，3.38(dd;6，8Hz;1H)，3.72(m，1H)，4.12(m，1H)，4.47(m，1H)，4.92(d，14Hz，1H)，5.13(s，1H)，5.20(d，14Hz，1H)，5.37(s，2H)，7.17(m，3H)，7.2-7.4(m，6H)，7.40(m，1H)，7.47(m，1H)，7.60(s，1H)，7.72(d，8Hz，1H).FAB-MSC36H44N4O6计算值628;实验值636(M+Li，40%)。
步骤D4′-〔〔3(R)-〔〔2(R)-氨基-3-羟基-1-氧代丙基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺三氟乙酸盐用实施例69步骤F中描述的方法，由步骤C中得到的中间体制备标题化合物。1H NMR(200MHz，CD3OD)2.10(m，1H)，2.37(m，1H)，2.62(m，2H)，3.8-4.1(m，3H)，4.42(dd;6，11Hz;1H)，4.95(d，14Hz，1H)，5.27(d，14Hz，1H)，7.2-7.6(m，12H).FAB-MSC27H28N4O4计算值472;实验值473(M+H，100%)。
实施例844′-〔〔3(R)-〔(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺三氟乙酸盐步骤A2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-氰基〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺用实施例69步骤D中描述的方法，由2-叔丁氧羰基氨基-2-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺(实施例63，步骤A)和4′-溴甲基-1，1′-联苯-2-腈(实施例69，步骤C)，制备标题化合物。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.39(s，9H)，1.41(s，3H)，1.45(s，3H)，1.83(m，1H)，2.4-2.8(m，3H)，4.48(m，1H)，4.90(d，16Hz，1H)，4.93(s，1H)，5.22(d，16Hz，1H)，7.1-7.5(m，10H)，7.60(m，1H)，7.72(d，6Hz，1H).FAB-MSC33H36N4O4计算值552;实验值554(20%)。
步骤B4′-〔〔3(R)-〔〔2-(叔丁氧羰基)氨基-2-甲基-1-氧代丙基〕氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺用实施例69步骤E中描述的方法，由步骤A中得到的中间体制备标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.40(s，12H)，1.43(s，3H)，1.83(m，1H)，2.4-2.8(m，3H)，4.48(m，1H)，4.85(d，14Hz，1H)，4.97(s，1H)，5.20(s，1H)，5.22(d，14Hz，1H)，5.57(s，1H)，7.1-7.5(m，11H)，7.70(dd;1，6Hz;1H).
步骤C4′-〔〔3(R)-〔(2-氨基-2-甲基-1-氧代丙基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺三氟乙酸盐用实施例69步骤F中描述的方法，由步骤B中得到的中间体制备标题化合物。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.52(s，3H)，1.65(s，3H)，2.25(m，2H)，2.60(m，2H)，4.40(m，1H)，5.00(d，7Hz，1H)，5.20(d，7Hz，1H)，7.2-7.6(m，12H).FAB-MSC28H30N4O3计算值470;实验值471(M+H，100%)。
实施例853-(2-氨基乙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-羧基〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺二盐酸盐步骤A4′-〔〔2，3，4，5-四氢-3(R)-〔〔3-甲基-1-氧代-3-氨基〕丁基〕氨基〕-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-羧酸1，1-二甲基乙酯乙酸盐向400mg(0.592mmol)4′-〔〔2，3，4，5-四氢-3(R)-〔〔3-甲基-1-氧代-3-〔(苄氧基羰基)氨基〕丁基〕氨基〕-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-羧酸1，1-二甲基乙酯(实施例72，步骤A)在10ml甲醇中的溶液中加入0.034ml(0.59mmol)乙酸和80mg 20%氢氧化钯/碳催化剂。得到的混合物在室温和1大气压下加氢4小时，通过硅藻土过滤除去催化剂，滤液在真空下浓缩，得到345mg(97%)产物，为白色固体。1H NMR(400MHz，CD3OD)1.17(s，9H)，1.35(s，3H)，1.42(s，3H)，1.95(s，3H)，2.15(m，1H)，2.35(m，1H)，2.50(d，12Hz，1H)，2.5-2.78(m，3H)，4.42(dd;8，11Hz;1H)，5.02(d，15Hz，1H)，5.37(d，15Hz，1H)，7.1-7.6(m，11H)，7.67(d，8Hz，1H).FAB-MSC33H39N3O4计算值541;实验值542(M+H，100%)。
步骤B2-(叔丁氧羰基氨基)乙醛向700mg(4.34mmol)2-(叔丁氧羰基氨基)乙醇在35ml无水二氯甲烷中的溶液中加入4.0ml二甲基亚砜和4.8ml(35mmol)三乙胺，接着在5分钟内，2.8g(17mmol)吡啶三氧化硫配合物分成3份加入。反应混合物在室温搅拌3小时，然后用500ml乙醚稀释。混合物放入分液漏斗中，用1N HCl(2×50ml)，饱和碳酸氢钠水溶液(100ml)，和盐水(100ml)洗涤，有机层用硫酸镁干燥，过滤，在真空下除去溶剂，得到550mg(80%)产物，其不需进一步提纯可使用。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.40(s，9H)，4.05(d，7Hz，2H)，5.17(s，1H)，9.62(s，1H).
步骤C3-(2-氨基乙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-羧基-〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺二盐酸盐向345mg(0.573mmol)步骤A中得到的中间体在10ml无水甲醇中的溶液中加入0.088ml(0.63mmol)三乙胺，3.4g干燥的粉状4A分子筛，接着加入540mg(3.4mmol)2-(叔丁氧羰基氨基)乙醛(步骤B)在5ml无水甲醇中的溶液。用冰醋酸(7滴)仔细调节混合物的PH至6.5。反应混合物搅拌3小时，在这段时间，用注射器加入3.4ml(3.4mmol)1.0M氰基硼氢化钠的四氢呋喃溶液。反应混合物搅拌20小时，然后经硅藻土填料过滤。向滤液中加入2.0ml乙酸(注意！氰化氢的放出)。得到的混合物搅拌3小时。在真空下除去溶剂，得到透明的油状物，将其溶于5ml二氯甲烷中。向该溶液中加入5滴茴香醚，接着加入5ml三氟乙酸。混合物在室温下搅拌4小时，然后在真空下除去所有挥发性组分，得到油状物，其用C-8反相中压液相色谱提纯，用甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液(55∶45)洗脱。通过将得到的产物溶于10ml6N HCl中使其转化成二盐酸盐，接着在真空下蒸发。重复操作三次，得到273mg(79%)标题化合物，为灰白色固体。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.45(s，3H)，1.51(s，3H)，2.1-2.5(m，2H)，2.5-2.7(m，4H)，3.2-3.5(m，4H)，4.42(dd;8，11Hz;1H)，5.00(d，15Hz，1H)，5.22(d，15Hz，1H)，7.2-7.6(m，11H)，7.78(d，6Hz，1H).FAB-MSC31H36N4O4计算值528;实验值529(M+H，100%)。
实施例863-〔(2(S)-羟丙基)氨基〕-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)(1，1′-联苯)-4-基〕-甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐步骤A3-〔(2(S)-苄氧丙基)氨基〕-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐向0.20g(0.34mmol)3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐(实施例1)在8ml无水甲醇中的溶液中，加入0.096ml(2.50mmol)三乙胺，1.0g干燥的粉状4A分子筛，接着加入0.296g(1.80mmol)(S)-2-苄氧基丙醛(根据Hanessian和Kloss的方法(Tetrahedron Lett.1985，26，1261-1264)制备的)在2ml无水甲醇中的溶液。用冰醋酸仔细调节混合物的PH至6.5。反应混合物搅拌2小时，在这段时间用注射器加入2.06ml(2.06mmol)1.0M氰基硼氢化钠的四氢呋喃溶液。反应混合物搅拌24小时，然后经硅藻土填料过滤。向滤液中加入5.0ml三氟乙酸(注意！氰化氢的放出)，得到的混合物搅拌3小时。在真空下除去溶剂，得到1.6g透明的油状物，其用C-8反相中压液相色谱提纯，用甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液(65∶35)洗脱，得到254mg(100%)产物，为白色固体。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.28(d，6Hz，3H)，1.35(s，3H)，1.40(s，3H)，2.10(m，1H)，2.2-2.7(m，5H)，2.95(m，1H)，3.20(m，1H)，3.83(m，1H)，4.42(m，1H)，4.50(d，11Hz，1H)，4.63(d，11Hz，1H)，5.20(d，15Hz，1H)，6.95(d，8Hz，2H)，7.1-7.7(m，15H).FAB-MSC39H43N7O3计算值657;实验值658(M+H，100%)。
步骤B3-〔(2(S)-羟丙基)氨基〕-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐将250mg(0.324mmol)步骤A中制备的中间体在5ml甲醇中的溶液放入震动的瓶中。向该溶液中加入3滴三氟乙酸和0.1g 30%钯/碳。混合物在室温和40psi下加氢3天。经硅藻土过滤除去催化剂，滤液在真空下蒸发。得到的物质用C-8反相中压液相色谱提纯，用甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液(60∶40)洗脱，得到149mg(64%，步骤A和B)标题化合物，为白色固体。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.20(d，6Hz，3H)，1.35(s，3H)，1.40(s，3H)，2.10(m，1H)，2.2-2.6(m，5H)，2.78(m，1H)，3.08(m，1H)，3.92(m，1H)，4.35(dd;7，10Hz;1H)，4.95(d，14Hz，1H)，5.18(d，14Hz，1H)，7.00(d，8Hz，2H)，7.1-7.4(m，6H)，7.5-7.7(m，4H).FAB-MSC32H37N7O3计算值567;实验值568(M+H，100%)。
实施例873-〔〔2-(叔丁氧羰基氨基)乙基〕氨基〕-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)-〔1，1-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐向485mg(0.833mmol)3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐(实施例1)在8ml无水甲醇中的溶液中，加入0.232ml(1.67mmol)三乙胺，2.5g干燥的粉状4A分子筛，接着加入200mg(1.25mmol)2-(叔丁氧羰基氨基)乙醛(实施例85，步骤B)在1ml无水甲醇中的溶液。用冰醋酸仔细调节混合物的PH至6.5。反应混合物搅拌2小时，在这段时间用注射器加入5.0ml(5.0mmol)1.0M氰基硼氢化钠的四氢呋喃溶液。反应混合物搅拌20小时，然后经硅藻土填料过滤。向滤液中加入1.0ml乙酸(注意！氰化氢的放出)。得到的混合物搅拌30分钟。在真空下除去溶剂，得到透明的油状物，其用C-18反相高压液相色谱提纯，用甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液(65∶35)洗脱，得到347mg(54%)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.30(s，9H)，1.35(s，3H)，1.39(s，3H)，2.10(m，1H)，2.2-2.6(m，5H)，3.10(m，2H)，3.35(m，2H)，4.39(dd;8，11Hz;1H)，4.95(d，15Hz，1H)，5.21(d，15Hz，1H)，7.05(m，2H)，7.2-7.5(m，7H)，7.5-7.7(m，3H).FAB-MSC36H44N8O4计算值652;实验值654(100%)。
实施例883-〔(2-氨基乙基)氨基〕-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺二(三氟乙酸盐)用实施例69步骤F中描述的方法，由3-〔〔2-叔丁氧羰基氨基)乙基〕氨基〕-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)-〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺单三氟乙酸盐(实施例87)，制备标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.38(s，3H)，1.42(s，3H)，2.12(m，1H)，2.2-2.7(m，5H)，3.33(m，4H)，4.35(dd;6，11Hz;1H)，4.85(d，15Hz，1H)，5.21(d，15Hz，1H)，7.00(d，8Hz，2H)，7.1-7.4(m，7H)，7.5-7.7(m，3H).FAB-MSC31H36N8O2计算值552;实验值553(M+H，100%)。
实施例893-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-〔1-(羧甲基)四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐步骤A3-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-〔1-(羧甲基)四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺叔丁脂和3-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-〔2-(羧甲基)四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺叔丁酯向101mg(0.166mmol)3-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺(实施例16，步骤A)在1ml丙酮中的溶液中加入0.028ml(0.20mmol)三乙胺，接着逐滴加入0.029ml(0.18mmol)溴乙酸叔丁酯。反应混合物在室温下搅拌1小时，然后在真空下除去溶剂。剩余物溶于50ml二氯甲烷中，用饱和碳酸氢钠水溶液洗涤，用硫酸镁干燥，过滤。滤液在真空下蒸发，得到139mg(100%)产物，为N-1和N-2四唑异构体的混合物。混合物的1H NMR(200MHz，CDCl3)1.30(s，6H)，1.40(s，6H)，1.50(m，36H)，1.90(m，2H)，2.4-2.7(m，8H)，3.80(s，2H)，4.07(s，2H)，4.52(m，2H)，4.80(m，2H)，5，37(m，2H)，6.72(m，2H)，7-.0-7.4(m，16H)，7.4-7.8(m，6H).FAB-MS C40H49N7O6计算值723;实验值724(M+H，20%)。
步骤B3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-〔1-(羧甲基)四唑-5-基〕-〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐用实施例69步骤F中描述的方法，由步骤A中得到的中间体制备标题化合物。用C-18反相高压液相色谱分离异构体，用甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液洗脱，得到除N-2异构体外的标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.39(s，3H)，1.42(s，3H)，2.0-2.7(m，6H)，4.40(dd;8，11Hz;1H)，4.48(s，2H)，4.85(d，15Hz，1H)，5.35(d，15Hz，1H)，7.05(d，8Hz，2H)，7.2-7.4(m，7H)，7.5-7.9(m，3H).FAB-MSC31H33N7O4计算值567;实验值568(M+H，100%)。
实施例903-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-〔2-(羧甲基)四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐用实施例89步骤B中描述的方法，由3-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基-N-(2，3，4，5-四氢-2-氧化-1-〔〔2′-〔2-(羧甲基)-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺叔丁酯(实施例89，步骤A)，制备标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.35(s，3H)，1.42(s，3H)，2.0-2.6(m，6H)，4.39(dd;7，11Hz;1H)，4.90(d，14Hz，1H)，5.20(d，14Hz，1H)，5.42(s，2H)，7.04(d，6Hz，2H)，7.15(d，6Hz，2H)，7.2-7.6(m，7H)，7.75(m，1H)。FAB-MSC31H33N7O4计算值567;实验值568(M+H，100%)。
实施例913-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2，5-二氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺三氟乙酸盐步骤A3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2，5-二氧代-1H-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺向120mg(0.531mmol)3-叔丁氧羰基氨基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2，5-二酮(用F.Stewart的方法(Australian J.Chem.1980，33，633-640)制备的)在2ml甲醇中的溶液中加入2ml9N盐酸。混合物在室温下搅拌24小时，在真空下除去溶剂。
得到的固体溶于3ml无水二氯甲烷中，向其中加入0.22ml(1.6mmol)三乙胺，115mg(0.531mmol)3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酸(实施例31，步骤E)，接着加入235mg(0.531mmol)氟鏻酸苯并三唑-1-氧基-三(二甲氨基)鏻。反应混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用75ml乙酸乙酯稀释，用25ml 15%柠檬酸水溶液，25ml饱和碳酸氢钠水溶液和25ml盐水洗涤。有机层用硫酸镁干燥，过滤，在真空下除去溶剂。剩余物用硅胶快速色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷(65∶35)洗脱，得到109mg(51%)产物，为白色泡沫体。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.33(s，3H)，1.39(s，12H)，2.49(d，12Hz，1H)，2.75(d，12Hz，1H)，2.9(m，1H)，3.27(dd;2，16Hz;1H)，5.05(m，2H)，7.05(t，6Hz，1H)，7.24(t，6Hz，1H)，7.50(m，1H)，7.82(dd;2，8Hz;1H)，8.85(s，1H).FAB-MSC20H27N3O5计算值389;实验值390(M+H，60%)。
步骤B3-(叔丁氧羰基氨基)-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2，5-二氧代-1-〔〔2′-(N-三苯甲基)四唑-5-基)〔1，1-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺用实施例1步骤K中描述的方法，由步骤A中得到的中间体和N-三苯甲基-5-〔2-(4′-溴甲基-联苯-4-基)〕四唑(实施例1，步骤J)，制备标题化合物。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.35(s，3H)，1.40(s，12H)，2.49(d，14Hz，1H)，2.6-2.9(m，2H)，3.27(m，1H)，4.82(d，15Hz，1H)，4.92(d，15Hz，1H)，5.05(s，1H)，5.15(m，1H)，6.8-7.6(m，26H)，7.90(m，1H)。FAB-MSC53H51N7O5计算值865;实验值873(M+Li)。
步骤C3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2，5-二氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺三氟乙酸盐向68mg(0.078mmol)步骤B中得到的中间体在3ml甲醇中的溶液中加入14mg氢氧化钯催化剂。混合物在室温和1大气压下加氢20小时，然后过滤出固体，在真空下除去溶剂。
得到的固体溶于3ml二氯甲烷中。向该溶液中加入3滴茴香醚，接着加入2ml三氟乙酸。反应混合物在室温下搅拌2小时，然后在真空下除去所有挥发性组分。得到的物质用C-18反相高压液相色谱提纯，用甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液(线性梯度在12分钟内甲醇从50%增加到55%)洗脱，得到16.5mg(33%)标题化合物，为白色固体。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.37(s，3H)，1.40(s，3H)，2.59(dd;14，16Hz;2H)，2.9-3.2(m，2H)，4.97(d，15Hz，1H)，5.17(dd;4，12Hz;1H)，5.25(d，15Hz，1H)，7.00(d，8Hz，2H)，7.12(d，8Hz，2H)，7.37(m，2H)，7.4-7.7(m，6H).FAB-MSC29H29N7O3计算值523;实验值524(M+H，100%)。
实施例923-氨基-3-甲基-N-〔5-羟基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕-甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺三氟乙酸盐向23mg(0.036mmol)3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2，5-二氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺三氟乙酸盐(实施例91)在1ml甲醇/水(4∶1)中的溶液中加入14mg(0.36mmol)硼氢化钠。反应混合物搅拌1小时，然后加入5滴三氟乙酸急冷。在真空下除去溶剂，得到的物质用C-18反相高压液相色谱提纯，用甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液(55∶45)洗脱，得到18mg(78%)标题化合物，为白色固体。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.37(s，3H)，1.40(s，3H)，2.17(m，1H)，2.3-2.6(m，3H)，4.30(dd;8，10Hz;1H)，4.67(dd;6，10Hz;1H)，4.95(d，15Hz，1H)，5.23(d，15Hz，1H)，7.00(d，8Hz，2H)，7.20(d，8Hz，2H)，7.35(m，3H)，7.5-7.7(m，5H).FAB-MSC29H31N7O3计算值525;实验值526(M+H，100%)。
实施例934′-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-〔1，1′-联苯〕-2-硫代酰胺三氟乙酸盐步骤A4′-〔〔3(R)-〔(3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-硫代酰胺380mg(0.67mmol)3-〔〔1-〔〔2′-氰基-〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-苯并吖庚因-3(R)-基〕氨基〕-1，1-二甲基-3-氧代丙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯(实施例69，步骤D)在5ml吡啶中的溶液被加入高压气体贮罐中，用5ml三乙胺处理，在加压下加入过量的硫化氢。密封该贮罐并在90℃加热12小时。该贮罐被排气入5M氢氧化钠溶液中，其内容物倒入40ml水中，然后用乙醚(3X)萃取。合并的萃取液用水(3X)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，在真空下蒸发，得到330mg(0.53mmol，82%)产物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.38(s，6H)，1.45(s，9H)，1.90(m，1H)，2.4-2.7(m，4H)，2.92(m，1H)，4.55(m，1H)，4.94(d，15Hz，1H)，5.22(d，15Hz，1H)，5.31(br s，1H)，6.50(br s，1H)，6.70(m，1H)，7.1-7.5(m，12H)，7.82(m，1H)。FAB-MS(Li+spike)C34H40N4O4S计算值600;实验值607(M+Li，65%)。
步骤B4′-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-硫代酰胺三氟乙酸盐在室温下，80mg(0.13mmol)步骤A中制备的中间体在10ml二氯甲烷中的悬浮液用5ml三氟乙酸处理。45分钟后，在真空下除去所有挥发性组分，剩余物放在高真空下，通过在1mm硅胶薄板上的制备薄层色谱提纯，用二氯甲烷/甲醇/乙酸(9∶1∶0.1)洗脱，得到43mg游离胺，通过将其溶于3ml甲醇中，并加入0.5ml三氟乙酸，使之转化为三氟乙酸盐，接着在真空下除去挥发性组分。用该方法得到30mg(0.05mmol，37%)标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)1.35(s，3H)，1.39(s，3H)，2.11(m，1H)，2.31(m，1H)，2.45-2.65(m，4H)，4.40(dd;7，11Hz;1H)，4.94(d，15Hz，1H)，5.24(d，15Hz，1H)，7.20-7.55(m，12H).FAB-MSC29H32N4O2S计算值500;实验值501(M+H，100%)。
实施例94N-羟基-4′-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺三氟乙酸盐步骤AN-羟基-4′-〔〔2，3，4，5-四氢-3(R)-〔〔3-甲基-1-氧代-3-〔〔(苄氧基)羰基〕氨基〕丁基〕氨基〕-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺用实施例72步骤C中描述的方法，由4′-〔〔2，3，4，5-四氢-3(R)-〔〔3-甲基-1-氧代-3-〔〔苄氧基)羰基〕氨基〕丁基〕氨基〕-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-羧酸(实施例72，步骤B)和(O-三甲基甲硅烷基)羟胺，制备标题化合物。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.33(s，3H)，1.36(s，3H)，1.77(m，1H)，2.3-2.5(m，4H)，4.46(m，1H)，4.68(d，15Hz，1H)，5.02(s，2H)，5.14(d，15Hz，1H)，5.73(br s，1H)，6.82(d，7Hz，1H)，7.1-7.5(m，16H)，7.60(d，8Hz，1H)。FAB-MSC37H38N4O6计算值634;实验值635(M+H，1%)。
步骤BN-羟基-4′-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1苯并吖庚因-1-基〕甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺三氟乙酸盐用实施例79中描述的方法，由在步骤A中得到的中间体制备标题化合物。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.36(s，3H)，1.39(s，3H)，2.0-2.7(m，6H)，4.41(dd;7，11Hz;1H)，5.03(d，15Hz，1H)，5.18(d，15Hz)，7.2-7.6(m，12H).FAB-MSC29H32N4O4计算值500;实验值502(100%)。
实施例954′-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-2-硝基-1，1′-联苯三氟乙酸盐步骤A4′-甲基-2-硝基-1，1′-联苯用实施例69步骤B中描述的方法，由4-甲苯基三甲基锡烷(实施例69，步骤A)和2-溴硝基苯制备标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)2.39(s，3H)，7.23(m，3H)，7.45(m，3H)，7.58(t，7Hz，1H)，7.80(d，7Hz，1H).
步骤B4′-溴甲基-2-硝基-1，1′-联苯用实施例69步骤C中描述的方法，由4′-甲基-2-硝基-1，1′-联苯制备标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)4.53(s，2H)，7.2-7.7(m，7H)，7.85(m，1H).FAB-MSC14H10BrN计算值272;实验值272，274(M+)。1H NMR表明有少量原料和二溴衍生物的存在。
步骤C3-〔〔1-〔〔2′-硝基-〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-苯并吖庚因-3(R)-基〕氨基〕-1，1-二甲基-3-氧代丙基〕氨基甲酸1，1-二甲基乙酯用实施例69步骤D中描述的方法，由4′-溴甲基-2-硝基-1，1′-联苯和3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺(实施例57，步骤A)，制备标题化合物。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.34(s，6H)，1.41(s，9H)，1.83(m，1H)，2.35-2.70(m，5H)，4.50(m，1H)，4.84(d，15Hz，1H)，5.23(d，15Hz，1H)，5.27(s，1H)，6.64(d，7Hz，1H)，7.1-7.6(m，11H)，7.80(d，8Hz，1H).
步骤D4′-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-2-硝基-1，1′-联苯三氟乙酸盐用实施例69步骤F中描述的方法，由在步骤C中得到的中间体制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)1.34(s，3H)，1.38(s，3H)，2.11(m，1H)，2.32(m，1H)，2.4-2.7(m，4H)，4.40(dd;8，11Hz;1H)，4.99(d，15Hz，1H)，5.21(d，15Hz，1H)，7.1-7.4(m，8H)，7.45(d，8Hz，1H)，7.54(t，8Hz，1H)，7.67(t，8Hz，1H)，7.85(d，8Hz，1H).FAB-MSC28H30N4O4计算值486;实验值487(M+H，90%)。
实施例962-氨基-4′-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-1，1′-联苯三氟乙酸盐在室温和40psi下，200mg(0.34mmol)在实施例95步骤C中得到的中间体在3ml甲醇中的溶液经50mg 5%钯/碳加氢90分钟。经硅藻土过滤除去催化剂，滤液在真空下蒸发至干燥，得到189mg(0.34mmol，100%)产物。
上述中间体(90mg，0.16mmol)溶于5ml二氯甲烷中，用0.25ml三氟乙酸处理。混合物在室温下搅拌14小时，然后在真空下除去所有挥发性组分，得到46mg(0.10mmol，62%)标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)1.38(s，3H)，1.42(s，3H)，2.13(m，1H)，2.32(m，1H)，2.45-2.70(m，4H)，4.40(dd;7，11Hz;1H)，5.00(d，15Hz，1H)，5.29(d，15Hz，1H)，7.05-7.45(m，12H).FAB-MSC28H32N4O2计算值456;实验值457(M+H，100%)。
实施例974′-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-羧酸-N(2)-甲酰肼三氟乙酸盐步骤A4′-〔〔3(R)-〔(3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-酸酸-N(2)-甲酰肼100mg(0.17mmol)4′-〔〔3(R)-〔(3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-硫代酰胺(实施例93，步骤A)在6ml四氢呋喃中的溶液用0.08ml甲基碘处理，得到的溶液在室温下搅拌14小时。混合物在真空下蒸发，得到产物，其不经提纯用于下一步中。
40mg(0.68mmol)甲酰肼在2ml无水二甲基甲酰胺中的溶液被加入上面得到的中间体中，得到的溶液在室温下搅拌14小时。再加入80mg(1.4mmol)甲酰肼，再继续搅拌5小时。反应混合物加入乙酸乙酯中，用水(4×)洗涤。分离出有机层，其用硫酸镁干燥，过滤，在真空下除去溶剂。用硅胶制备薄层色谱提纯，用二氯甲烷/甲醇(9∶1)洗脱，得到32mg(0.05mmol，30%)产物。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.30(s，6H)，1.37(s，9H)，1.84(m，1H)，2.3-2.6(m，5H)，4.50(m，1H)，4.76(d，15Hz，1H)，4.98(br s，2H)，5.24(d，15Hz，1H)，5.53(br s，1H)，7.1-7.6(m，12H)，8.34(br s，1H)。
步骤B4′-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-羧酸-N(2)-甲酰肼三氟乙酸盐用实施例69步骤F中描述的方法，由步骤A中得到的中间体制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)1.35(s，3H)，1.39(s，3H)，2.12(m，1H)，2.22(m，1H)，2.35-2.70(m，4H)，4.39(m，1H)，4.9(m，1H)，5.3(m，1H)，7.2-7.8(m，12H)，8.20(s，1H).FAB-MSC30H33N5O4计算值527;实验值534(M+Li，10%)。
实施例984′-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-2-(羟乙酰基)-1，1′-联苯三氟乙酸盐步骤A4′-甲基-2-乙酰基-1，1′-联苯用实施例69步骤B中描述的方法，由4-甲苯基三甲基锡烷(实施例69，步骤A)和2′-溴乙酰苯制备标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.98(s，3H)，2.37(s，3H)，7.20(s，4H)，7.3-7.5(m，4H).FAB-MSC15H14O计算值210;实验值211(M+H，100%)。
步骤B4′-甲基-2-(溴乙酰基)-1，1′-联苯4′-甲基-2-乙酰基-1，1′-联苯(2.06g，9.79mmol)在10ml冰醋酸中的溶液用溶于3.0ml冰醋酸中的溴(1.722g，1.07mmol)溶液逐滴处理。在30℃通过加热反应混合物用最初几滴溴/乙酸试剂引发反应后，在25-30℃逐滴加入剩余的溴溶液。反应混合物在室温下搅拌，直至溴消耗完毕(约2小时)。反应混合物用150ml己烷稀释，然后用水(3×50ml)洗涤。分离出有机层，其用硫酸镁干燥，过滤，在真空下蒸发，得到2.92g油状物，其不经提纯用于下一步中。
1H NMR(粗产物)(200MHz，CDCl3)2.38(s，3H)，3.66(s，2H)，7.21(s，4H)，7.3-7.6(m，4H).
步骤C4′-甲基-2-(乙酰氧基乙酰基)-1，1′-联苯1.44g(4.98mmol)4′-甲基-2-(溴乙酰基)-1，1′-联苯在3.0ml聚乙二醇-400中的溶液加入500mg乙酸钾的3.0ml聚乙二醇-400的溶液中。此悬浮液在100℃加热30分钟，然后冷却，用100ml水稀释。得到的混合物用乙醚萃取;合并的乙醚萃取液用等体积的己烷稀释，用水洗涤。分离出有机层，其用硫酸镁干燥，过滤，在真空下除去溶剂，得到油状物，用硅胶色谱提纯，用己烷/乙酸乙酯(8∶1)洗脱，得到444mg(1.66mmol，33%)产物，为油状物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)2.06(s，3H)，2.39(s，3H)，4.46(s，2H)，7.23(s，4H)，7.3-7.6(m，4H)。
步骤D4′-溴甲基-2-(乙酰氧基乙酰基)1，1′-联苯用实施例69步骤C中描述的方法，由4′-甲基-2-(乙酰氧基乙酰基)-1，1′-联苯制备标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)2.01(s，3H)，4.49(s，4H)，7.15-7.55(m，8H)。
步骤E3-〔〔1-〔〔2′-(乙酰氧基乙酰基)-〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-苯并吖庚因-3(R)-基〕氨基〕-1，1-二甲基-3-氧代丙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯用实施例69步骤D中描述的方法，由4′-溴甲基-2-(乙酰氧基乙酰基)-1，1′-联苯和3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺(实施例57，步骤A)，制备标题化合物。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.33(s，6H)，1.39(s，9H)，1.87(m，1H)，2.03(s，3H)，2.35-2.70(m，5H)，4.36(s，2H)，4.51(m，1H)，4.85(d，15Hz，1H)，5.28(d，15Hz，1H)，6.66(m，1H)，7.1-7.6(m，12H)。
步骤F4′-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-2-(羟乙酰基)-1，1′-联苯三氟乙酸盐用实施例69步骤F中描述的方法，由在步骤E中得到的中间体制备标题化合物。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.30(s，3H)，1.34(s，3H)，2.08(m，1H)，2.28(m，1H)，2.4-2.6(m，4H)，4.01(s，2H)，4.36(dd;8，11Hz;1H)，4.95(d，15Hz，1H)，5.17(d，15Hz，1H)，7.1-7.5(m，12H)。FAB-MS(Li+spike)C30H33N3O4计算值499;实验值500(M+H，18%)，506(M+Li，100%)。
实施例994′-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-2-羟基-1，1′-联苯三氟乙酸盐步骤A4′-甲基-2-羟基-1，1′-联苯在氮气氛下，4.2g(20.0mmol)4′-甲基-2-乙酰基-1，1′-联苯(实施例98，步骤A)的二氯甲烷溶液用8.98g 85%间氯过苯甲酸处理。得到的悬浮液冷却至0℃，在10分钟内，逐滴用1.54ml三氟乙酸进行处理。反应混合物在室温下搅拌16小时。反应混合物用50ml二氯甲烷稀释，该溶液依次用50ml 10%亚硫酸钠，50ml饱和碳酸钾水溶液和水(3×50ml)洗涤。分离出有机层，其用硫酸镁干燥，然后在真空下蒸发，得到4.1g油状物。该油状物溶于20ml甲醇中，用2.0ml 5N氢氧化钠水溶液处理。反应混合物在室温下搅拌1小时。用乙酸调节溶液的PH至5-6。在真空下除去甲醇后，剩余物溶于乙醚中，用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，在真空下蒸发，得到3.0g粗产物，用硅胶制备高压液相色谱提纯，用己烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脱。用该方法得到1.85g(10.0mmol，50%)产物，为油状物。1H NMR(200MHz，CDCl3)2.40(s，3H)，5.22(br s，1H)，6.96(m，2H)，7.2-7.4(m，6H)。EI-MSC13H12O计算值184;实验值184(M+，100%)。
步骤B4′-甲基-2-乙酰氧基-1，1′-联苯1.0g(5.4mmol)4′-甲基-2-羟基-1，1′-联苯在2.0ml吡啶中的溶液用2ml乙酸酐处理。反应混合物在室温下搅拌5小时。在真空下除去溶剂，得到1.11g(4.9mmol，90%)产物，为油状物。1H NMR(200MHz，CDCl3)2.07(s，3H)，2.36(s，3H)，7.07(dd;3，8Hz;1H)，7.15(d，8Hz，2H)，7.2-7.4(m，5H).
步骤C4′-溴甲基-2-乙酰氧基-1，1′-联苯用实施例69步骤C中描述的方法，由4′-甲基-2-乙酰氧基-1，1′-联苯制备标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)2.05(s，3H)，4.50(s，2H)，7.08(m，1H)，7.20-7.45(m，7H).
步骤D3-〔〔1-〔〔2′-乙酰氧基-〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-苯并吖庚因-3(R)-基〕氨基〕-1，1-二甲基-3-氧代丙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯用实施例69步骤D中描述的方法，由4′-溴甲基-2-乙酰氧基-1，1′联苯和3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺(实施例57，步骤A)，制备标题化合物。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.38(s，6H)，1.45(s，9H)，1.85(m，1H)，2.02(s，3H)，2.35-2.65(m，5H)，4.52(m，1H)，4.84(d，15Hz，1H)，5.30(d，15Hz，1H)，6.71(d，7Hz，1H)，7.1-7.4(m，12H)。
步骤E4′-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-2-羟基-1，1′-联苯三氟乙酸盐468mg(0.78mmol)步骤D中得到的中间体在25ml甲醇中的溶液用4.0ml 5N氢氧化钠水溶液处理，得到的溶液在室温下搅拌1小时。在真空下除去溶剂，得到粗中间体，其不经提纯可使用。
上面得到的中间体按照实施例69步骤F中描述的方法处理，得到标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)1.34(s，3H)，1.39(s，3H)，2.11(m，1H)，2.32(m，1H)，2.45-2.70(m，4H)，4.41(dd;8，11Hz;1H)，4.95(d，15Hz，1H)，5.23(d，15Hz，1H)，6.86(d，8Hz，2H)，7.11(m，1H)，7.15-7.25(m，5H)，7.35(m，2H)，7.45(d，8Hz，2H).
实施例1004′-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-2-(4-氨基苯氧基)-1，1′-联苯二(三氟乙酸盐)步骤A4′-甲基-2-(4-硝基苯氧基)-1，1′-联苯450mg(2.44mmol)4′-甲基-2-羟基-1，1′-联苯(实施例99，步骤A)在7.0ml二甲基甲酰胺中的溶液用135mg 60%氢化钠(3.3mmol)处理。反应混合物在室温下搅拌30分钟，然后用428mg(3.03mmol)1-氟-2-硝基苯处理。反应混合物在100℃加热2小时。反应混合物冷却，倒入100ml水中，得到的混合物用乙醚(3×60ml)萃取。合并的萃取液用水(4×50ml)洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，在真空下蒸发。剩余物用硅胶色谱分离，用己烷/乙酸乙酯(10∶1)洗脱，得到737mg(99%)产物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)2.28(s，3H)，6.83(d，8Hz，2H)，7.08(d，8Hz，2H)，7.3-7.5(m，6H)，8.05(d，8Hz，2H).
步骤B4′-溴甲基-2-(4-硝基苯氧基)-1，1′-联苯用实施例69步骤C中描述的方法，由4′-甲基-2-(4-硝基苯氧基)-1，1′-联苯制备标题化合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)4.43(s，2H)，6.83(d，8Hz，2H)，7.09(d，8Hz，1H)，7.3-7.5(m，7H)，8.04(d，8Hz，2H).
步骤C3-〔〔1-〔〔2′-(4-硝基苯氧基)-〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-苯并吖庚因-3(R)-基〕氨基〕-1，1-二甲基-3-氧代丙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯用实施例69步骤D中描述的方法，由4′-溴甲基-2-(4-硝基苯氧基)-1，1′-联苯和3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺(实施例57，步骤A)，制备标题化合物。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.32(s，6H)，1.38(s，9H)，1.78(m，1H)，2.3-2.7(m，5H)，4.47(m，1H)，4.75(d，15Hz，-1H)，5.13(d，15Hz，1H)，6.63(d，7Hz，1H)，6.75(d，8Hz，2H)，7.05-7.50(m，/11H)，7.97(s，1H)，7.98(d，8Hz，2H).
步骤D4′-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-2-(4-氨基苯氧基)-1，1′-联苯二(三氟乙酸盐)步骤C中得到的中间体(140mg，0.21mmol)溶于16ml甲醇中，在室温和40psi下经20mg 10%钯/碳加氢2小时。用硅藻土过滤除去催化剂，滤液在真空下蒸发，得到14.0mg粗产物，其不经提纯用于下一步中。
根据实施例69步骤F中描述的方法，上面得到的粗中间体通过用三氟乙酸处理，转化成标题化合物。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.38(s，3H)，1.42(s，3H)，2.11(m，1H)，2.32(m，1H)，2.45-2.65(m，4H)，4.41(dd;8，12Hz;1H)，4.88(d，15Hz，1H)，5.25(d，15Hz，1H)，6.90(d，8Hz，2H)，7.09(d，8Hz，1H)，7.15-7.50(m，13H)。
实施例1013-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕苯乙酰胺三氟乙酸盐步骤A3-(溴甲基)苯乙腈用实施例69步骤C中描述的方法，由3-(甲基)苯基乙腈制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)3.73(s，2H)，4.45(s，2H)，7.24(m，1H)，7.33(m，3H)。
步骤B3-〔〔1-〔〔1-(氰甲基)苯-3-基〕甲基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-苯并吖庚因-3(R)-基〕氨基〕-1，1-二甲基-3-氧代丙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯用实施例69步骤D中描述的方法，由3-(溴甲基)苯乙腈和3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁胺(实施例57，步骤A)，制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CDCl3)1.33(s，3H)，1.34(s，3H)，1.40(s，9H)，1.83(m，1H)，2.4-2.6(m，5H)，3.65(s，2H)，4.48(m，1H)，4.86(d，15Hz，1H)，5.12(d，15Hz，1H)，5.23(br s，1H)，6.60(d，7Hz，1H)，7.1-7.3(m，8H).FAB-MSC29H36N4O4计算值504;实验值505(M+H，10%)。
步骤C3-〔〔3(R)-〔(3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕苯乙酰胺用实施例69步骤E中描述的方法，由步骤B中得到的中间体制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CDCl3)1.32(s，6H)，1.39(s，9H)，1.90(m，1H)，2.4-2.6(m，5H)，3.46(d，15Hz，1H)，3.50(d，15Hz，1H)，4.48(m，1H)，4.93(d，15Hz，1H)，5.07(d，15Hz，1H)，5.49(br s，1H)，5.93(br s，1H)，6.65(d，7Hz，1H)，7.05-7.25(m，8H).FAB-MSC29H38N4O4计算值506;实验值507(M+H，15%)。
步骤D3-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕苯乙酰胺三氟乙酸盐用实施例69步骤F中描述的方法，由步骤C中得到的中间体制备标题化合物。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.30(s，3H)，1.33(s，3H)，2.07(m，1H)，2.26(m，1H)，2.4-2.6(m，4H)，3.39(s，2H)，4.33(dd;8，11Hz;1H)，4.90(d，15Hz，1H)，5.11(d，15Hz，1H)，7.08(d，8Hz，1H)，7.1-7.2(m，5H)，7.25(d，2Hz，2H)。FAB-MSC23H28N4O3计算值422;实验值423(M+H，100%)。
实施例1023-〔(2(R)-羟丙基)氨基〕-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐步骤A3-〔(2(R)-苄氧丙基)氨基〕-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐用实施例86步骤A中描述的方法，由3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐(实施例1)和(R)-2-苄氧基丙醛(根据Hanessian和Kloss的方法(Tetrahedron Lett.1985，26，1261-1264)由D-乳酸乙酯制备的)，制备标题化合物。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.25(d，6Hz，3H)，1.35(s，6H)，2.11(m，1H)，2.32(m，1H)，2.5-2.7(m，4H)，2.95(m，1H)，3.17(m，1H)，3.80(m，1H)，4.40(m，1H)，4.44(d，11Hz，1H)，4.64(d，11Hz，1H)，4.90(d，15Hz，1H)，5.02(d，15Hz，1H)，6.99(d，8Hz，2H)，7.1-7.7(m，15H)。
FAB-MSC39H43N7O3计算值657;实验值658(M+H，100%)。
步骤B3-〔(2(R)-羟丙基)氨基〕-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐用实施例86步骤B中描述的方法，由在步骤A中得到的中间体制备标题化合物。1H NMR(400MHz，CD3OD)1.22(d，6Hz，3H)，1.37(s，3H)，1.39(s，3H)，2.10(m，1H)，2.31(m，1H)，2.45-2.70(m，4H)，2.81(dd;10，12Hz;1H)，3.08(dd;4，12Hz;1H)，3.92(m，1H)，4.36(dd;7，11Hz;1H)，4.93(d，15Hz，1H)，5.17(d，15Hz，1H)，7.04(d，8Hz，2H)，7.19(d，8Hz，2H)，7.20-7.35(m，4H)，7.54(m，2H)，7.65(m，2H)。
FAB-MSC32H37N7O3计算值567;实验值568(M+H，45%)。
实施例1032-〔(2(R)-羟丙基)氨基〕-2-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺三氟乙酸盐按实施例86中描述的方法，从2-氨基-2-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺三氟乙酸盐(实施例63)和(R)-2-苄氧基丙醛(根据Hanessian和Kloss的方法(Tetrahedron Lett.1985，26，1261-1264)，从D-乳酸乙酯制备的)，制备标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.16(d，6Hz，3H)，1.55(s，3H)，1.64(s，3H)，2.22(m，2H)，2.49(m，2H)，2.74(dd;9，12Hz;1H)，2.92(dd;4，12Hz;1H)，3.94(m，1H)，4.31(m，1H)，4.88(d，15Hz，1H)，5.17(d，15Hz，1H)，6.98(d，8Hz，2H)，7.16(d，8Hz，2H)，7.2-7.4(m，4H)，7.45-7.70(m，4H)。FAB-MSC31H35N7O3.
计算值553;实验值554(M+H，45%)。
实施例1043-〔2(R)-乙酰氧基丙基)氨基〕-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐在室温下，往20mg(0.028mmol)的3-〔(2(R)-羟丙基)氨基〕-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐(实施例102)的2ml二氯甲烷的搅拌溶液中加入8.8mg乙酸酐(3当量)，接着加入13mg(4当量)4-二甲基氨基吡啶。混合物搅拌1小时，然后在真空下浓缩，剩余物用C18反相高压液相色谱提纯，用甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液(70∶30)洗脱，得到标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)1.30(d，6Hz，3H)，1.36(s，3H)，1.39(s，3H)，2.01(s，3H)，2.10(m，1H)，2.29(m，1H)，2.4-2.7(m，4H)，3.15(dd;9，13Hz;1H)，3.25(dd;4，13Hz;1H)，4.36(dd;8，12Hz;1H)，4.9(d，15Hz，1H)，5.07(m，1H)，5.19(d，15Hz，1H)，7.04(d，8Hz，2H)，7.19(d，8Hz，2H)，7.20-7.35(m，4H)，7.54(m，2H)，7.65(m，2H)。FAB-MSC34H39N7O4计算值609;实验值610(M+H，75%)。
实施例1053-〔(2(R)-羟丙基)氨基〕-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1-甲基四唑-5-基)-〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐步骤A3-〔(2(R)-苄氧丙基)氨基〕-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1-甲基四唑-5-基)-〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐按实施例86步骤A中描述的方法，从3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1-甲基四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐(实施例16)制备标题化合物。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.29(d，7Hz，3H)，1.35(s，6H)，2.12(m，1H)，2.35(m，1H)，2.5-2.7(m，4H)，3.00(dd;9，13Hz;1H)，3.14(s，3H)，3.20(m，1H)，3.85(m，1H)，4.44(m，1H)，4.48(d，11Hz，1H)，4.67(d，11Hz，1H)，4.90(d，15Hz，1H)，5.25(d，15Hz，1H)，7.00(d，8Hz，2H)，7.1-7.5(m，12H)，7.6(m，2H)，7.75(m，1H)。FAB-MSC40H45N7O3计算值671;实验值672(M+H，100%)。
步骤B3-〔(2(R)-羟丙基)氨基〕-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1-甲基四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐按实施例86步骤B中描述的方法，从步骤A中得到的中间体制备标题化合物。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.21(d，6Hz，3H)，1.34(s，3H)，1.36(s，3H)，2.10(m，1H)，2.20-2.70(m，5H)，2.78(dd;10，12Hz;1H)，3.09(dd;4，12Hz;1H)，3.16(s，3H)，3.92(m，1H)，4.35(dd;8，12Hz;1H)，4.85(d，15Hz，1H)，5.32(d，15Hz，1H)，7.00(d，8Hz，2H)，7.15-7.35(m，6H)，7.55-7.75(m，4H)。FAB-MSC33H39N7O3计算值581;实验值582(M+H，100%)。
实施例1063-〔(2(R)-甲氧丙基)氨基〕-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐步骤A2(R)-甲氧基丙醛往1.00g(9.6mmol)(R)-(+)-乳酸甲酯的2ml甲基碘的溶液中加入4.45g(19.2mmol)的氧化银(I)，产生的混合物回流加热2小时。冷却、过滤混合物，并在0℃真空条件下除去过量甲基碘，得到0.5g粗的〔2(R)-甲氧基〕丙酸甲酯，其不需提纯用于下一步骤中。
在0℃在5分钟内，往0.5g(4.2mmol)上述所得到的中间体的5ml乙醚的搅拌溶液中，加入5ml 1.0M氢化铝锂的乙醚溶液，产生的混合物用1ml 1N氢氧化钠处理，过滤，用硫酸镁干燥，并在0℃真空下浓缩，得到0.36g粗的2(R)-甲氧基丙醇，其直接用于下一步骤中。
往2.7g(12.6mmol)附于硅藻土(1g)上的铬酸氯吡啶鎓在8ml二氯甲烷中的搅拌悬浮液中，加入0.36g粗2(R)-甲氧基丙醇，产生的混合物在室温下搅拌3小时。反应混合物过滤，用硫酸钠干燥，过滤，并在0℃真空条件下浓缩，得到约0.3g粗产物，其不需提纯用于下一步骤中。
步骤B3-〔(2(R)-甲氧丙基)氨基〕-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐按实施例86步骤A中描述的方法，从3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕-甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐(实施例1)和2(R)-甲氧基丙醛(步骤A)制备标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.17(d，6Hz，3H)，1.36(br s，6H)，2.11(m，1H)，2.31(m，1H)，2.45-2.65(m，4H)，2.87(m，1H)，3.14(m，1H)，3.31(s，3H)，3.59(m，1H)，4.37(dd;7，11Hz;1H)，4.95(d，15Hz，1H)，5.15(d，15Hz，1H)，7.03(d，8Hz，2H)，7.1-7.4(m，6H)，7.5-7.7(m，4H)。
FAB-MSC33H39N7O3计算值581;实验值582(M+H，100%)。
实施例1073-〔(2-羟基-2-甲基丙基)氨基〕-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)-〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐步骤A2-苄氧基-2-甲基-3-丁烯在0℃在30分钟内，往18.6g(0.46mol)60%氢化钠油分散体在50ml无水四氢呋喃中的搅拌悬浮液中，加入40g(0.46mol)2-甲基-3-丁烯-2-醇。产生的混合物加热到室温，并搅拌3小时，再回流加热30分钟。混合物冷却到0℃，用80g(0.46mol)溴化苄处理，然后，回流加热5小时。反应混合物冷却，过滤并在真空条件下浓缩，经减压蒸馏提纯剩余物，得到42g(0.24mol，52%)产物，沸点88-89℃(2mm)。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.38(s，6H)，4.39(s，2H)，5.20(m，2H)，5.95(m，1H)，7.2-7.4(m，5H)。
步骤B2-苄氧基-2-甲基丙醛100ml水，300ml二噁烷，20g(0.11mol)2-苄氧基-2-甲基-3-丁烯和1g四氧化锇的混合物在室温下搅拌30分钟。然后，在30分钟内分批加入51g(0.22mol)精细研磨的高碘酸钠。继续搅拌2小时，然后过滤混合物，用乙醚分几次萃取滤液，合并萃取液，用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩滤液，经蒸馏得到7.3g(0.041mol，37%)产物，沸点85-88℃(2mm)。
步骤C3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐在0℃，往150mg(0.40mmol)3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺(实施例57，步骤A)的2ml二氯甲烷的溶液中，加入2ml三氟乙酸，混合物在室温下搅拌1小时。在真空下，除去所有挥发性组份，得到130mg(0.33mmol，84%)产物。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.33(s，3H)，1.37(s，3H)，2.12(m，1H)，2.3-2.6(m，3H)，2.6-3.0(m，2H)，4.37(dd;8，12Hz;1H)，7.02(d，8Hz，1H)，7.1-7.3(m，3H)。
FAB-MSC15H21N3O2计算值275;实验值276(M+H，100%)。
步骤D3-(2-苄氧基-2-甲基丙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺按实施例86步骤A中描述的方法，从步骤C得到的中间体和2-苄氧基-2-甲基丙醛制备标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.32(s，3H)，1.38(s，9H)，2.10(m，1H)，2.41(m，1H)，2.65(s，2H)，2.7-2.9(m，2H)，3.09(s，2H)，4.40(m，1H)，4.48(s，2H)，7.0-7.2(m，4H)，7.2-7.4(m，5H)。FAB-MSC26H35N3O3计算值437;实验值438(M+H，100%)。
步骤E3-〔(2-苄氧基-2-甲基丙基)氨基〕-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕-甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐在室温氮气保护下，往145mg(0.332mmol)步骤D中得到的中间体的2ml无水二甲基甲酰胺的搅拌溶液中，加入67mg 60%氢化钠油分散体(1.67mmol，5当量)。30分钟后，加入277mg(0.41mmol，1.2当量)N-三苯甲基-5-〔2-(4′-溴甲基联苯-4-基)〕四唑的2ml无水二甲基甲酰胺的溶液，混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物加入到100ml乙酸乙酯中，并用水(2X)和盐水洗涤，分离有机层，其用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。
剩余物溶解在5ml甲醇中，并用5ml 9N盐酸处理，在室温下，混合物搅拌2小时，然后用己烷(5X)洗涤，除去三苯甲醇。除去水相，过滤并在真空下蒸发;剩余物用C8反相中压液相色谱提纯，用甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液(65∶35)洗脱，得到245mg(0.31mmol，94%)产物。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.32(s，3H)，1.38(s，9H)，2.10(m，1H)，2.31(m，1H)，2.4-2.7(m，2H)，2.66(s，H)，4.39(dd;7，11Hz;1H)，4.50(s，2H)，4.94(d，15Hz，1H)，5.16(d，15Hz，1H)，6.99(d，8Hz，2H)，7.05-7.25(m，5H)，7.25-7.45(m，6H)，7.55-7.70(m，4H)。FAB-MSFAB-MSC40H45N7O3计算值671;实验值672(M+H，100%)。
步骤F3-〔(2-羟基-2-甲基丙基)氨基〕-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐按实施例86步骤B中描述的方法，从步骤E中得到的中间体制备标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.29(s，6H)，1.36(s，3H)，1.40(s，3H)，2.1-2.5(m，4H)，2.68(s，2H)，2.98(s，2H)，4.37(dd;7，11Hz;1H)，4.94(d，15Hz，1H)，5.17(d，15Hz，1H)，7.04(d，8Hz，2H)，7.20(d，8Hz，2H)，7.20-7.35(m，4H)，7.5-7.7(M，4H)。FAB-MSC33H39N7O3计算值581;实验值582(M+H，70%)。
实施例1083-〔(2(S)-羟基-3-甲基丁基)氨基〕-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐步骤A3-〔(2(S)-苄氧基-3-甲基丁基)氨基〕-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐按实施例86步骤A中描述的方法，从2(S)-苄氧基-3-甲基丁醛(按Li等人的方法(J.Amer.Chem.Soc.，112，7659(1990))，从L-缬氨酸制备的)和3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐(实施例1)制备标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD)0.92(d，7Hz，3H)，0.98(d，7Hz，3H)1.31(s，3H)，1.38(s，3H)，2.0-2.6(m，5H)，2.62(s，2H)，2.95(dd;9，12Hz;1H)，3.15(dd;3，12Hz;1H)，3.55(m，1H)，4.40(dd;7，11Hz;1H)，4.52(d，12Hz，1H)，4.61(d，12Hz，1H)，4.89(d，15Hz，1H)，5.18(d，15Hz，1H)，6.97(d，8Hz，2H)，7.1-7.7(m，15H)。
FAB-MSC41H47N7O3计算值685;实验值687(100%)。
步骤B3-〔(2(S)-羟基-3-甲基丁基)氨基〕-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕-甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐按实施例86步骤B中描述的方法，从在步骤A中得到的中间体制备标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD)0.86(d，7Hz，3H)，0.92(d，7Hz，3H)，1.35(s，3H)，1.40(s，3H)，1.67(m，1H)，2.0-2.6(m，4H)，2.64(s，2H)，2.82(dd;10，12Hz，1H)，3.12(dd;3，12Hz;1H)，3.48(m，1H)，4.37(dd;8，12Hz;1H)，4.9(d，15Hz，1H)，5.19(d，15Hz，1H)，7.04(d，8Hz，2H)，7.15-7.35(m，6H)，7.5-7.7(m，4H)。
FAB-MSC34H41N7O3计算值595;实验值597(100%)。
实施例1093-〔(2(R)-羟基-3-甲基丁基)氨基〕-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐按实施例108中描述的方法，从D-缬氨酸和3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐(实施例1)制备标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD)0.86(d，7Hz，3H)，0.88(d，7Hz，3H)，1.32(s，3H)，1.33(s，3H)，1.65(m，1H)，2.00-2.66(m，6H)，2.78(dd;10，12Hz，1H)，3.10(dd;2，12Hz;1H)，3.45(m，1H)，4.34(dd;8，12Hz，1H)，4.90(d，15Hz，1H)，5.1(d，15Hz，1H)，7.02(d，8Hz，2H)，7.1-7.3(m，6H)，7.45-7.70(m，4H)。FAB-MSC34H41N7O3计算值595;实验值597(100%)。
实施例1104′-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-2-苯基-1，1′-联苯三氟乙酸盐步骤A2-溴联苯在45℃，8.8ml亚硝酸异戊酯的120ml苯溶液，在30分钟内用逐滴加入7.5g 2-溴苯胺的30ml苯溶液处理。加完之后，混合物回流加热90分钟，然后，冷却并在真空下浓缩。产物用硅胶制备高压液相色谱提纯，用己烷洗脱。
1H NMR(200MHz，CDCl3)7.23(m，2H)，7.35(m，1H)，7.44(s，5H)，7.70(d，8Hz，1H)。
步骤B4′-甲基-2-苯基-1，1′-联苯按实施例69步骤B中描述的方法，从2-溴联苯和4-甲基苯基三甲基锡烷制备。
1H NMR(200MHz，CDCl3)2.30(s，3H)，7.06(s，4H)，7.23(m，5H)，7.44(s，4H)。
步骤C4′-溴甲基-2-苯基-1，1′-联苯按实施例69步骤C中描述的方法，从4′-甲基-2-苯基-1，1′-联苯制备。
步骤D4′-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-2-苯基-1，1′-联苯三氟乙酸盐按实施例69步骤D和F中描述的方法，从3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺(实施例57，步骤A)和4′-溴甲基-2-苯基-1，1′-联苯制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CD3OD)1.32(s，3H)，1.36(s，3H)，2.0-2.6(m，6H)，4.37(dd;8，12Hz;1H)，4.78(d，15Hz，1H)，5.28(d，15Hz，1H)，6.95-7.45(m，17H)。
实施例1113-〔〔2-羟基-3-(4-羟苯基)丙基〕氨基〕-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐步骤A2-羟基-3-(4-羟苯基)丙酸乙酯往0.5g(2.74mmol)D，L3-(4-羟苯基)乳酸水合物的10ml乙醇的搅拌溶液中加入催化量的浓盐酸。混合物回流加热2小时，然后冷却到室温并在真空下浓缩。剩余物溶于50ml乙醚中，并用饱和碳酸氢钠(1×50ml)水溶液和盐水洗涤，(1×50ml)，分离有机层，其用硫酸镁干燥，过滤并在真空下蒸发，得到0.54g(2.57mmol，94%)乙酯。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.26(t，7Hz，3H)，2.86(dd;7，14Hz;1H)，3.03(dd;4，14Hz;1H)，4.19(q，7Hz，2H)，4.38(dd;4，7Hz;1H)，5.60(br s，1H)，6.66(d，8Hz，2H)，7.03(d，8Hz，2H)。
步骤B2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-〔4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基〕丙酸乙酯在-78℃，往0.57g(7.4mmol)2-羟基-3-(4-羟苯基)丙酸乙酯的10ml二氯甲烷的搅拌溶液中加入2ml2，6-二甲基吡啶(4当量)，接着加入2.52ml三氟甲烷磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(4当量)。反应混合物加热到室温，并搅拌16小时，反应混合物用50ml二氯甲烷稀释并用10%盐酸(2×100ml)、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水洗涤。分离有机层，其用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩，得到1.12g粗产物。250mg样品用硅胶制备薄层色谱提纯，用己烷/乙酸乙酯(90∶10)洗脱，得到210mg纯产物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)0.13(s，6H)，0.76(s，9H)，0.94(s，9H)，2.76(dd;10，14Hz;1H)，2.97(dd;4，14Hz;1H)，4.24(dd;4，10Hz;1H)，6.73(d，8Hz，2H)，7.05(d，8Hz，2H)。
步骤C2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-〔4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)〕丙醛在-78℃，往210mg(0.48mmol)2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-〔4-(叔丁基二甲基-甲硅烷氧基苯基)〕丙酸乙酯的10ml乙醚的搅拌溶液中，经5分钟，逐滴加入1ml 1.0M氢化二异丁基铝的己烷(2当量)溶液。反应混合物在迅速搅拌下倒入50ml 10%盐酸中。搅拌5分钟后，混合物用乙醚(2×30ml)萃取，合并萃取液，用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩，得到约200mg产物，其直接应用，不需进一步提纯。
1H NMR(200MHz，CDCl3)0.14(s，6H)，0.80(s，9H)，0.95(s，9H)，2.76(dd;10，14Hz;1H)，2.90(dd;4，14Hz;1H)，4.24(ddd;2，4，10Hz;1H)，6.73(d，8Hz，2H)，7.02(d，8Hz，2H)，9.61(d，2Hz，1H)。
步骤D3-〔(2-羟基-3-(4-羟苯基)丙基)氨基〕-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐按实施例86步骤A中描述的方法，从3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐(实施例1)和2-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基)-3-〔4-(叔丁基二甲基甲硅烷氧基苯基)〕丙醛(步骤C)制备标题化合物，为两种非对映体混合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.35(m，6H)，2.10(m，1H)，2.29(m，1H)，2.40-2.75(m，6H)，2.85(m，1H)，3.07(m，1H)，3.90(m，1H)，4.33(dd;8，12Hz;1H)，4.9(m，1H)，5.1(m，1H)，6.67(d，8Hz，2H)，7.02(m，4H)，7.15-7.35(m，6H)，7.5-7.7(m，4H)。FAB-MSC38H41N7O4计算值659;实验值659(40%)。
实施例1123-〔〔2(R)-羟基-2-苯基丙基〕氨基〕-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐步骤A2(R)-苄氧基-2-苯基乙醛按实施例111(步骤A，C)和实施例107步骤A中描述的方法，从(R)-(-)-扁桃酸制备。
1H NMR(200MHz，CDCl3)4.51(d，12Hz，1H)，4.65(d，12Hz，1H)，4.77(d，2Hz，1H)，7.35(m，10H)，9.61(d，2Hz，1H)。
步骤B3-〔(2(R)-苄氧基-2-苯基乙基)氨基〕-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐按实施例86步骤A中描述的方法，从2(R)-苄氧基-2-苯基乙醛和3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐(实施例1)制备。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.35(s，6H)，2.12(m，1H)，2.32(m，1H)，2.5-2.7(m，4H)，3.22(m，2H)，4.32(d，12Hz，1H)，4.43(d，12Hz，1H)，4.45(m，1H)，4.67(t，7Hz，1H)，4.99(d，14Hz，1H)，5.13(d，14Hz，1H)，7.02(d，8Hz，2H)，7.10-7.45(m，16H)，7.5-7.7(m，4H)。
FAB-MSC44H45N7O3计算值719;实验值720(M+H，35%)。
步骤C3-〔〔2(R)-羟基-2-苯基丙基〕氨基〕-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐按实施例86步骤B中描述的方法，从步骤B所得中间体制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)1.38(s，3H)，1.39(s，3H)，2.10(m，1H)，2.3(m，1H)，2.4-2.7(m，4H)，3.05(m，1H)，3.22(m，1H)，4.39(m，1H)，4.95(d，15Hz，1H)，5.18(d，15Hz，1H)，7.08(d，8Hz，2H)，7.20-7.45(m，11H)，7.5-7.7(m，4H)。FAB-MSC37H39N7O3计算值629;实验值630(M+H，85%)。
实施例1133-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺盐酸盐二水合物步骤A1-四氢萘酮肟在室温和搅拌下，往50L四口烧瓶(该烧瓶放入备有上面装的搅拌器、温度探测器和回流冷凝器的蒸汽浴装置中)中的4.6l水中，加入3.72Kg(27.36mol)乙酸钠，接着加入1.9Kg(27.36mol)盐酸羟胺。在室温下，往此悬浮液中加入12L乙醇，接着加入1.994Kg(13.68mol)1-四氢萘酮。另外，用乙醇(1.7L)冲洗漏斗并加入到反应混合物中。产生的轻质桔红色悬浮液，经40分钟被加热到75℃，并保持在75-85℃持续75分钟，反应混合物用堆在烧瓶外围的冰冷却。当内部温度达到32℃时，反应混合物经15分钟注入装有60L冰的200L容器中。反应容器用另外2L水洗涤，其加入到200l烧瓶中。当冰熔化时，反应混合物经过滤填料过滤，用4L水洗涤湿滤饼。湿滤饼抽吸干燥1小时，然后被放到两个盘上，在40℃真空下干燥2天，得到2.094Kg(13.01mol，95%)产物。
1H NMR(250MHz，CDCl3)1.90(m，2H)，2.80(t，6Hz，2H)，2.88(t，6Hz，2H)，7.15-7.35(m，3H)，7.90(d，8Hz，1H)，8.9(br s，1H)。
步骤B2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮往装有10L甲磺酸的22L三口烧瓶(备有上面装的搅拌器、温度探测器、氮气入口和回流冷凝器)中加入2.6Kg(18.61mol)五氧化二磷。另外，用1.6L甲磺酸把所有五氧化二磷洗涤入容器中。混合物在90℃加热2.5小时，然后用冰浴冷却到50℃，并经15分钟用2.00Kg(12.41mol)1-四氢萘酮肟分几次处理。混合物在63℃加热10分钟，然后慢慢加热到80℃，并在80℃保持3小时。反应混合物被注入70L冰中，然后在90分钟内慢慢地用11.25L50%氢氧化钠处理，以这样速度是为了保持温度低于28℃。过滤混合物，用4L滤液冲洗该容器，湿滤饼(片)用8L水洗涤，然后抽吸干燥45分钟，接着放到两个盘上，并在40℃真空下干燥2天，得到1.9Kg(11.79mol，95%)产物。1H NMR(250MHz，CDCl3)2.24(m，2H)，2.38(t，6Hz，2H)，2.82(t，6Hz，2H)，7.03(d，8Hz，1H)，7.13(m，1H)，7.24(m，2H)，8.63(br s，1H)。
步骤C3-碘-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮22.33L二氯甲烷和11.78L(55.83mol)六甲基二硅氮烷混合物中的1.8Kg(11.17mol)2，3，4，5-四氢-1H-1苯并吖庚因-2-酮的悬浮液，在回流下加热10分钟，然后冷却到30℃并用8.503Kg(33.5mol)碘一次处理。混合物回流加热2.5小时，然后冷却到室温。在44L水中含有4.926Kg亚硫酸钠的亚硫酸钠水溶液冷却到0℃，并在剧烈搅拌下，分几次倒入反应混合物中，同时保持温度低于10℃。反应容器用3L二氯甲烷漂洗，洗涤液移入骤冷混合物中。往骤冷混合物中加入二氯甲烷(17L)，剧烈搅拌，使其分层。分离水层，用12L二氯甲烷再萃取。合并有机层，用11L水洗涤，在真空下浓缩，最终体积约5L。用55L甲苯处理剩余物，并在真空下浓缩，至最终体积10L。过滤除去产生的浆液，滤饼用另外5L甲苯洗涤，在室温真空下干燥24小时，得到1.842Kg(6.42mol，57%)产物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)2.6-2.8(m，3H)，2.93(m，1H)，4.64(t，8Hz，1H)，6.97(d，8Hz，1H)，7.10-7.35(m，3H)，7.55(br s，1H)。
步骤D3(R)-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮D-酒石酸盐3-碘-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因-2-酮(1.79Kg，6.24mol)混合在6.2L甲醇中形成悬浮液，此悬浮液被加入高压釜中。加入冷凝的氨(1.55L)，密封高压釜，在搅拌下经1小时加热到100℃。在100℃持续加热2小时，然后，高压釜经1小时冷却到室温，在这段时间内，内部压力为150-155psi。反应混合物被移入聚乙烯罐中，高压釜用2×8mL甲醇漂洗。在30℃真空下浓缩洗涤液，然后与反应混合物合并，在30℃真空下浓缩接近干。产生的剩余物溶于4L乙酸乙酯中，然后在30℃真空下浓缩致干。
712g氯化钠溶于2L水中，1.0Kg碳酸钠溶于6L水中。往浓缩剩余物中加入2升碳酸钠溶液，产生的悬浮液移入萃取瓶中，往剩余物瓶中加入另外2L碳酸钠溶液，此溶液移入萃取瓶中，剩余的碳酸钠溶液按同样方法使用。氯化钠溶液加入到碳酸钠/氨基内酰胺乳状液中，产生的混合物搅拌10分钟，然后用二氯甲烷(4×6L)萃取。合并二氯甲烷层，浓缩至干;剩余物用2l200标准乙醇处理，产生的悬浮液在真空下浓缩致干，得到1.171Kg粗产物。
粗产物混合于8L乙醇中形成悬浮液，用900g D-酒石酸一次处理，加入7L水，混合物加热到77℃，然后，再加入45L乙醇，持续加热。溶液冷却至43℃，用晶种悬浮液处理，(此晶种悬浮液是按上面描述的方法，以10.50g粗产物和9.1g D-酒石酸为起始物制备的)。此溶液在室温陈化48小时，形成的悬浮液浆经过滤分离，湿滤饼用1.8L乙醇洗涤。产生的滤饼，在抽吸氮气下干燥20小时，然后移入干盘中，在真空下干燥24小时，得到354g(1.085mol，17.4%)产物。1H NMR(250MHz，CDCl3)2.13(m，1H)，2.51(m，2H)，2.73(m，2H)，3.68(t，6Hz，1H)，3.98(s，2H)，7.05(d，8Hz，1H)，7.16(t，8Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.6(br s，5H)，10.26(br s，1H)。
步骤E3(R)-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因-2-酮229.23g(0.700mol)3(R)-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-苯并吖庚因-2-酮D-酒石酸盐的4.1L水溶液用194g(1.40mol)碳酸钾处理。再加入100g和135g后续部分的碳酸钾直到PH为10.5。混合物用二氯甲烷(4×4L)萃取，然后合并二氯甲烷，并用硫酸镁干燥。水层用1.4Kg氯化钠处理，用二氯甲烷(4×4L)再萃取，然后合并二氯甲烷萃取液，并用硫酸镁干燥。合并此两部分16L萃取液，过滤并在真空下浓缩致干，得到115.5g产物，其含有1.6%鉴定为7-碘-3(R)-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮的杂质。
在室温和40psi条件下，107.02g(0.607mol)上述所得的中间体的1.7212L乙醇溶液用4.00g 10%钯/碳加氢4小时。催化剂用Solkaflok过滤除去，在真空下滤液浓缩至干，得到101.08g(0.574mol，94.4%)产物。
步骤FN-氯磺酰基-4，4-二甲基氮杂环丁-2-酮450ml异丁烯加入12L三口烧瓶中(该烧瓶备有上面装的搅拌器、顶端有氮气入口的250ml加料漏斗和可带有温度探测器和异丁烯探针的橡皮隔片)。烧瓶在干冰-丙酮浴中冷却。加入乙醚(450ml)，产生的溶液在-60℃在5分钟内用210ml(2.41mol)氯磺酰基异氰酸酯处理，以这样速度是为了保持内部温度低于-50℃。混合物在-50℃至-60℃搅拌30分钟，然后慢慢加热到室温，并用2250ml乙醚处理。产生的溶液用750ml 10%碳酸钠水溶液分三次慢慢处理，混合物移入4L分液漏斗中，并除去水层。有机层用500ml水洗涤，然后除去水，用750ml己烷处理。当开始结晶时，再加入己烷(250ml)，并在部分真空下浓缩混合物，最终体积为3100ml。形成的固体经过滤除去，用200ml己烷漂洗。在用空气干燥之后，湿滤饼在40℃真空下干燥过夜，得到253g(1.28mol，53%)产物，为淡黄色结晶固体。回收母液得另外100g(19%)产物，为白色结晶固体。1H NMR(250MHz，CDCl3)1.89(s，6H)，3.05(s，2H)。
步骤G3-甲氧基磺酰基氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺在室温下，98.31g(0.530mol)3(R)-氨基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮在1600ml甲醇中的悬浮液用155ml(1.112mol)三乙胺处理。产生的悬浮液冷却到0℃，并用110.01g(0.557mol)N-氯磺酰基-4，4-二甲基氮杂环丁-2-酮的960ml甲醇溶液经20分钟处理，保持内部温度低于10℃。使用另外的甲醇(100ml)漂洗烧瓶，漂洗液移入反应容器中。反应混合物加热到室温，搅拌90分钟。
在真空下，浓缩反应混合物成悬浮液(600ml)，用3180ml乙酸乙酯稀释并用1L饱和氯化铵水溶液和1L水处理，分离有机层，用2L 1∶1饱和氯化铵水溶液/水洗涤，然后用2L盐水洗涤。分离有机层，其在真空下浓缩，最终体积为1.6L。产生的悬浮液用1.6L己烷处理，然后在室温下陈化2.5小时。经过滤除去固体，滤饼用1L己烷洗涤。在40℃空气干燥48小时，得到163.81g(0.444mol，83.7%)产物，为白色固体。
1H NMR(250MHz，CDCl3)1.39(s，3H)，1.42(s，3H)，2.04(m，1H)，2.37(d;15Hz，1H)，2.58(d，15Hz，1H)，2.69(m，2H)，2.95(m，1H)，3.81(s，3H)，4.55(m，1H)，6.83(m，2H)，7.01(d，8Hz，1H)，7.25(m，3H)，8.20(br s，1H)。
步骤H3-甲氧基磺酰基氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(N-三苯甲基)-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺往155.0g(0.4197mol)步骤G中得到的中间体在800ml四氢呋喃中的悬浮液中加入140ml二甲基甲酰胺，产生的溶液冷却到0℃至-5℃，并用19.1g 95%氢化钠(0.796mol)处理，用另外的四氢呋喃(40ml)漂洗加料漏斗。混合物在0℃搅拌30分钟，然后在20分钟内用269.0g(0.4825mol)N-三苯甲基-5-〔2-〔4′-溴甲基联苯-4-基)〕的800ml四氢呋喃溶液处理。加完之后，反应混合物加热到室温，并搅拌5小时，加入另外的1.0g 95%氢化钠并再持续搅拌3.5小时。
反应混合物倒入3L乙酸乙酯和2.5L水的混合物中。用另外的水(300ml)和乙酸乙酯(500ml)漂洗。除去水层，有机层用2l盐水洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥、过滤，并在真空下浓缩成粘稠的油状物。在真空下进一步浓缩油状物形成淡黄色固体，其用硅胶色谱提纯，用乙酸乙酯/己烷(1∶1至3∶1)洗脱，得到330.6g(0.3908mol，89.3%)产物，白色固体。
步骤I3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺单盐酸盐二水合物在剧烈搅拌下，通过固体加料漏斗往900ml 70℃热乙醇中加入190.0g(0.2246mol)步骤H中得到的中间体。用另外的乙醇(50ml)漂洗漏斗。往70℃透明溶液中，经10分钟加入380ml 6N盐酸。混合物在70℃搅拌4.5小时，然后冷却至室温。反应混合物倒入1900ml水和3L乙酸乙酯/己烷(2∶1)的混合物中。移去水层，用3L乙酸乙酯/己烷(2∶1)洗涤，然后用2.5l己烷洗涤。分离出水层，过滤，然后在40℃真空下浓缩，最终体积为3500ml，并在室温下陈化过夜。经过滤除去白色悬浮液，湿滤饼用250ml盐酸溶液(15ml浓盐酸溶在500ml水中配制的)洗涤。产物在35-40℃真空下干燥过夜，然后在环境湿度下使之平衡，得到110.25g(0.1894mol，90.7%)标题化合物，为白色粉末固体。
1H NMR(250MHz，CD3OD)1.36(s，3H)，1.40(s，3H)，2.12(m，1H)，2.30(m，1H)，2.50(m，2H)，2.55(m，2H)，4.36(dd;8，12Hz;1H)，4.87(d，15Hz，1H)，5.21(d，15Hz，1H)，7.00(m，2H)，7.17(m，2H)，7.22(m，2H)，7.31(m，2H)，7.51(m，1H)，7.53(m，1H)，7.61(m，2H)。
实施例1143-〔(2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(S)-基)甲基〕氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺单三氟乙酸盐往116mg(0.20mmol)3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺盐酸盐二水合物(实施例113)在5ml无水甲醇的搅拌溶液中加入0.5g干燥粉末3A分子筛，接着加入131mg(1.0mmol)D-甘油醛丙酮化物(根据Hertel，L.W.;Grossman，C.S.;Kroin，J.S.的方法(Synth.Comm.1991，21，151-154)制备的粗产物)的1ml无水甲醇溶液。用冰乙酸和三乙胺精确调节混合物PH至6.5。反应混合物在室温下搅拌3小时，在这段时间内，用注射器逐滴加入1.0ml(1.0mmol)1.0M氰基硼氢化钠的四氢呋喃溶液。反应混合物搅拌过夜，然后经硅藻土填料过滤，滤液用50%三氟乙酸水溶液稀释，并在室温下搅拌3小时。在真空下浓缩溶液，剩余物用C18制备反相高压液相色谱提纯，用甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液(线性梯度经10分钟，甲醇浓度由60%增加至85%)洗脱。这样，除快速洗脱主要产物3-(2(S)，3-二羟丙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺之外，得到标题化合物。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.35-1.40(m，12H)，2.05-2.75(m，6H)，3.01(dd;8，12Hz;1H)，3.26(dd;3，12Hz;1H)，3.78(dd;5，10Hz;1H)，4.15(dd;6，8Hz;1H)，4.36(m，2H)，4.85(d，15Hz，1H)，5.15(d，15Hz，1H)，7.03(d，8Hz，2H)，7.2-7.4(m，6H)，7.5-7.7(m，4H)。
实施例1153-(2(S)，3-二羟丙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐按实施例114中描述的方法，从3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺盐酸盐二水合物(实施例113)和D-甘油醛丙酮化物制备标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.37(s，3H)，1.39(s，3H)，2.05-2.75(m，6H)，2.95(dd;8，11Hz;1H)，3.19(dd;3，11Hz;1H)，3.56(m，2H)，3.84(m，1H)，4.35(dd;8，12Hz;1H)，4.93(d，15Hz，1H)，5.16(d，15Hz，1H)，7.04(d，8Hz，2H)，7.15-7.35(m，6H)，7.5-7.7(m，4H)。FAB-MSC32H37N7O4计算值583;实验值585(100%)。
实施例1163-(2(S)，3(S)，4-三羟丁基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐按实施例71中描述的方法，从3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺盐酸盐二水合物(实施例113)和5(S)-叔丁基二甲基甲硅烷氧基甲基-2，2-二甲基-1，3-二氧戊环-4(R)-甲醛(实施例82)制备标题化合物。
1H NMR(400MHz，CD3OD)1.36(s，3H)，1.40(s，3H)，2.09(m，1H)，2.30(m，1H)，2.46(m，1H)，2.57(dd;7，11Hz;1H)，2.64(s，2H)，3.13(m，2H)，3.59(br s，3H)，3.92(m，1H)，4.35(dd;7，12Hz;1H)，4.9(d，15Hz，1H)，5.18(d，15Hz，1H)，7.02(d，8Hz，2H)，7.18(d，8Hz，2H)，7.22(m，2H)，7.30(m，2H)，7.53(m，2H)，7.63(m，2H)。FAB-MSC33H39N7O5计算值613;实验值614(100%)。
实施例1173-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1-苄基四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐往174mg(0.20mmol)3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺盐酸盐二水合物(实施例113)的3ml四氢呋喃和1ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液中，加入0.22ml(5当量)三乙胺，接着加入0.043ml(1.2当量)苄基溴，混合物在室温下搅拌2小时，然后在真空下浓缩。经C18反相高压液相色谱初步提纯，用甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液(75∶25)洗脱，得主要产物(2-苄基异构体)，接着次要产物(2-苄基异构体)。每种产物用C18反相高压液相色谱重新提纯，用甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液(70∶30)洗脱，得到9mg标题化合物，另外有8mg 2-苄基异构体。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.35(s，3H)，1.39(s，3H)，2.05-2.65(m，6H)，4.38(dd;7，11Hz;1H)，4.82(d，15Hz，1H)，4.85(s，2H)，5.35(d，15Hz，1H)，6.77(dd;2，8Hz;2H)，6.94(d，8Hz，2H)，7.1-7.8(m，13H)。FAB-MSC36H37N7O2计算值599;实验值601(100%)。
实施例1183-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(2-苄基四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐按实施例117中描述的方法，从3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺盐酸盐二水合物(实施例113)和苄基溴制备标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.35(s，3H)，1.39(s，3H)，2.00-2.65(m，6H)，4.40(dd;7，11Hz;1H)，4.88(d，15Hz，1H)，5.26(d，15Hz，1H)，5.74(s，2H)，6.96(d，8Hz，2H)，7.10(d，8Hz，2H)，7.25(m，3H)，7.30-7.65(m，9H)，7.73(dd;2，7Hz;1H)。FAB-MSC36H37N7O2计算值599;实验值601(100%)。
实施例1193-(3(R)-羟丁基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐按实施例71中描述的方法，从3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺盐酸盐二水合物(实施例113)和3(R)-羟基丁醛基-O-四氢吡喃基醚(按Sato的方法(Heterocycles，24，2173(1986))，从3(R)-羟基丁酸甲酯制备的)制备标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.12(d，6Hz，3H)，1.33(s，3H)，1.36(s，3H)，1.70(m，3H)，2.00-2.60(m，5H)，3.09(m，2H)，3.82(m，1H)，4.34(dd;7，11Hz;1H)，4.85(d，15Hz，1H)，5.18(d，15Hz，1H)，7.00(d，8Hz，2H)，7.1-7.3(m，6H)，7.5-7.7(m，4H)。FAB-MSC33H39N7O3计算值581;实验值583(100%)。
实施例1203-(3(S)-羟丁基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-1-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐按实施例71中描述的方法，从3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺盐酸盐二水合物(实施例113)和3(S)-羟基丁醛-O-四氢吡喃基醚(按Sato的方法(Heterocycles，24，2173(1986))，从3(S)-羟基丁酸甲酯制备的)制备标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.15(d，6Hz，3H)，1.33(s，3H)，1.36(s，3H)，1.70(m，3H)，1.9-2.6(m，5H)，3.10(m，2H)，3.84(m，1H)，4.33(dd;8，12Hz;1H)，4.85(d，15Hz，1H)，5.19(d，15Hz，1H)，7.00(d，8Hz，2H)，7.10-7.35(m，6H)，7.45-7.70(m，4H)。FAB-MSC33H39N7O3计算值581;实验值583(100%)。
实施例1213-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔3-溴-2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐步骤A2-溴-4-碘甲苯在0℃，18.6g(0.10mol)3-溴-对甲苯胺在80ml 6N HCl中的充分搅拌的溶液，用7.35g(0.11mol)亚硝酸钠的15ml水溶液以保持温度小于10℃的速度处理。混合物搅拌45分钟，然后在0℃小心地用33.2g(0.20mol)碘化钾处理。混合物用300ml乙醚处理，用饱和亚硫酸氢钠水溶液(3X)洗涤。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤，并在真空下浓缩。剩余物重新溶于50ml己烷中，通过30g硅胶过滤，并在真空下浓缩，得到15.6g(0.053mol，53%)产物，经1H NMR测定纯度为65%。1H NMR(200MHz，CDCl3)2.33(s，3H)，6.97(d，8Hz，1H)，7.51(dd;2，8Hz，1H)，7.86(d，2Hz，1H)。
步骤B2′-〔(N-三苯甲基)四唑-5-基〕-2-溴-1-甲基-1，1′-联苯在-15℃至-10℃，6.0g(15mmol)5-苯基-2-三苯甲基四唑(实施例1，步骤H)的60ml四氢呋喃溶液用6.5ml2.5M正丁基锂的己烷(16.3mmol，1.05当量)溶液处理，产生的混合物在-5℃至-10℃搅拌1.5小时，然后用9.2ml 1.0M氯化锌的乙醚(9.2mmol，0.6当量)溶液处理。混合物加热到室温，并用0.3g双(三苯膦)二氯化镍、0.3ml 3M氯化甲基镁的四氢呋喃溶液和最后用8.5g(29mmol)2-溴-4-碘甲苯的12ml四氢呋喃溶液处理。在室温下，混合物搅拌过夜，然后用另外的1.5g 2-溴-4-碘甲苯处理，并快速加热到40℃。混合物冷却并在乙醚和饱和柠檬酸溶液之间分配。分离有机层，其用盐水(2X)洗涤，用硫酸镁干燥、过滤，并在真空下浓缩。剩余物溶于二氯甲烷中，经过一个短硅胶柱，并在真空下浓缩。胶质剩余物溶于乙醚中，用等体积己烷处理使产物沉淀。用这种方法，得到4.3g(7.7mmol，51%)产物，为白色粉末。
1H NMR(400MHz，CDCl3)2.29(s，3H)，6.83(t，8Hz，2H)，6.89(d，8Hz，6H)，7.2-7.4(m，11H)，7.45(m，2H)，7.92(dd;2，8Hz;1H)。
步骤C2′-〔(N-三苯甲基)四唑-5-基〕-2-溴-1-溴甲基-1，1′-联苯按实施例69步骤C中描述的方法，由在步骤B中得到的中间体制备。
1H NMR(200MHz，CDCl3)4.48(s，2H)，6.85-7.05(m，8H)，7.20-7.55(m，13H)，8.03(m，1H)。
1H NMR证明这样得到的产物含有大约20%起始物。
步骤D3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔3-溴-2′-(N-三苯甲基)四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺按实施例1步骤K中描述的方法，从3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺(实施例57，步骤A)和2′-〔(N-三苯甲基)四唑-5-基〕-2-溴-1-溴甲基-1，1′-联苯制备。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.34(s，3H)，1.35(s，3H)，1.40(s，9H)，1.90(m，1H)，2.43(d，14Hz，1H)，2.55(d，14Hz，1H)，2.5-2.8(m，3H)，4.57(m，1H)，4.97(d，15Hz，1H)，5.14(d，15Hz，1H)，5.31(br s，1H)，6.66(d，7Hz，1H)，6.95-7.15(m，13H)，7.20-7.40(m，10H)，7.46(m，2H)，7.93(m，1H)。
步骤E3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔3-溴-2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐按实施例31步骤H中描述的方法，由步骤D中得到的中间体制备标题化合物。
1H NMR(200MHz，CD3OD)1.32(s，3H)，1.37(s，3H)，2.0-2.9(m，6H)，4.40(dd;8，12Hz;1H)，4.90(d，15Hz，1H)，5.26(d，15Hz，1H)，6.96(dd;2，8Hz，1H)，7.10-7.45(m，6H)，7.45-7.70(m，4H)。FAB-MSC29H30BrN7O2计算值587，589;实验值589(98%);591(100%)。
实施例1223-〔(2(R)-羟丙基)氨基〕-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔3-溴-2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺盐酸盐步骤A3-〔2(R)-苄氧丙基〕氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺按实施例86步骤A中描述的方法，从3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐(实施例107，步骤C)和(R)-2-苄氧基丙醛(根据Hanessian和Kloss的方法(Tetrahedron Lett.1985，26 1261-1264)，从D-乳酸乙酯制备的)制备。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.31(d，6Hz，3H)，1.40(s，3H)，1.43(s，3H)，2.17(m，1H)，2.30(m，1H)，2.6-3.1(m，5H)，3.22(dd;3，12Hz;1H)，3.86(m，1H)，4.48(dd;7，12Hz;1H)，4.50(d，12Hz，1H)，4.70(d，12Hz，1H)，7.11(d，8Hz，1H)，7.15-7.45(m，8H)。FAB-MSC25H33N3O3计算值423;实验值424(M+H，100%)。
步骤B3-〔2(R)-羟丙基〕氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐在300mg 30%钯/碳存在下，在室温和40psi下，750mg(1.40mmol)步骤A中得到的中间体的含有2滴三氟乙酸的甲醇溶液加氢3天。经硅藻土过滤除去催化剂，滤液在真空下浓缩得到600mg(1.34mmol，96%)产物。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.22(d，7Hz，3H)，1.37(s，3H)，1.39(s，3H)，2.14(m，1H)，2.3-3.0(m，6H)，3.09(dd;2，11Hz;1H)，3.93(m，1H)，4.38(dd;8，12Hz;1H)，7.05(d，8Hz，1H)，7.10-7.35(m，3H)。
步骤C3-〔2(R)-三乙基甲硅烷氧基丙基〕氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺在室温下，往660mg(1.48mmol)步骤B中得到的中间体的3ml二氯甲烷搅拌溶液中，加入1.1ml N，N-二异丙基乙胺(0.81g，4.2当量)，然后加入0.71ml三氟甲基磺酸三乙基甲硅烷基酯(0.83g，2.1当量)。产生的混合物在室温下搅拌2小时，然后在乙酸乙酯和饱和氯化钠水溶液(用2滴氢氧化铵缓冲至PH为9)之间分配。分离有机层，其用缓冲的盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并在真空下蒸发溶剂。剩余物用硅胶制备高压液相色谱提纯，用乙酸乙酯/0.1%氢氧化铵的乙醇溶液(85∶15)洗脱，得到480mg(1.07mmol，72%)产物。1H NMR(200MHz，CD3OD)0.63(q，8Hz，6H)，0.97(t，8Hz，9H)，1.14(s，6H)，1.18(d，6Hz，3H)，2.05(m，1H)，2.28(d，2Hz，2H)，2.35-3.00(m，5H)，4.01(m，1H)，4.44(dd;8，12Hz;1H)，7.05(d，8Hz，1H)，7.10-7.35(m，3H)。FAB-MSC24H41N3O3Si计算值447;实验值448(M+H，100%)。
步骤D3-〔(2(R)-羟丙基)氨基〕-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔3-溴-2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺盐酸盐往94mg(0.21mmol)步骤C中得到的中间体的0.5ml二甲基甲酰胺的搅拌溶液中，加入6mg 60%氢化钠油状分散体(3.6mg NaH，1.2当量)。产生的溶液搅拌15分钟，然后用201mg(0.31mmol，1.5当量)的2′-〔(N-三苯甲基)四唑-5-基〕-2-溴-1-溴甲基-1，1′-联苯(实施例121，步骤C)的0.5ml二甲基甲酰胺溶液处理。产生的溶液在室温下搅拌2小时，然后加入50ml乙酸乙酯中，并用盐水(2X)洗涤。分离有机层，用硫酸钠干燥，过滤并在真空下除去溶剂。
剩余物溶于2ml甲醇中，并用10ml 9N HCl和10ml己烷处理。混合物剧烈搅拌2小时，使其分层。用吸移管除去水层，用己烷洗涤一次，过滤，并在真空下蒸发。剩余物用甲醇研制，经过滤分离出白色固体。这样得到101mg(0.15mmol，71%)标题化合物，白色固体。
1H NMR(300MHz，CD3OD)1.23(d，6Hz，3H)，1.40(s，3H)，1.41(s，3H)，2.24(m，1H)，2.40(m，1H)，2.61(d，15Hz，1H)，2.69(d，15Hz，1H)，2.7-3.0(m，5H)，3.13(dd;3，11Hz;1H)，3.96(m，1H)，4.47(dd;7，12Hz;1H)，4.9(d，15Hz，1H)，5.38(d，15Hz，1H)，7.17(d，8Hz，2H)，7.25-7.40(m，3H)，7.45(d，8Hz，1H)，7.48(d，2Hz，1H)，7.64(m，2H)，7.74(m，2H)。FAB-MSC32H36BrN7O3计算值645，647;实验值646(50%)，648(55%)。
实施例1233′-溴-4′-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺三氟乙酸盐步骤A3′-溴-4′-甲基-1，1′-联苯-2-腈在0℃，5.2g(27mmol)4′-甲基-1，1′-联苯-2-腈(实施例69，步骤B)的60ml二氯甲烷溶液用6.7g三氟乙酸银(30mmol)处理。当全部三氟乙酸银溶解时，在剧烈搅拌下逐滴加入1.6ml(4.95g，31mmol)溴。两小时后，反应混合物过滤，用二氯甲烷洗涤固体物。合并有机层，用稀(＜1N)氢氧化钠洗涤一次，用盐水洗涤一次。分离有机层，用硫酸镁干燥，过滤并在真空下浓缩。用硅胶制备高压液相色谱提纯，用10%乙醚/己烷洗脱，得到3g(41%)产物。1H NMR(200MHz，CDCl3)2.46(s，3H)，7.2-7.8(m，7H)。
步骤B3′-溴-4′-溴甲基-1，1′-联苯-2-腈按实施例69步骤C中描述的方法，由步骤A得到的中间体制备。NMR分析表明产物含有少量起始物和二溴甲基化合物。1H NMR(200MHz，CDCl3)4.64(s，2H)，7.4-7.8(m，7H)。FAB-MSC14H9Br2N计算值351;实验值352(100%);271(100%)。
步骤C3-〔〔1-〔〔3-溴-2′-氰基-〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-苯并吖庚因-3(R)-基〕氨基〕-1，1-二甲基-3-氧代-丙基氨基甲酸1，1-二甲基乙酯按实施例69步骤D中描述的方法，从3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺(实施例57，步骤A)和3′-溴-4′-溴甲基-1，1′-联苯-2-腈制备。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.33(s，3H)，1.34(s，3H)，1.40(s，9H)，1.91(m，1H)，2.43(d，14Hz，1H)，2.55(d，14Hz，1H)，2.55-2.90(m，3H)，4.62(m，1H)，4.95(d，16Hz，1H)，5.28(s，1H)，5.34(d，16Hz，1H)，6.63(d，7Hz，1H)，7.10-7.25(m，4H)，7.45(m，4H)，7.64(m，1H)，7.75(m，2H)。FAB-MS(锂尖峰)C34H37BrN4O4计算值644，646;实验值651(13%);653(15%)。
步骤D3′-溴-4′-〔〔3(R)-〔(3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺按实施例69步骤E中描述的方法，由在步骤C中得到的中间体制备标题化合物。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.34(br s，6H)，1.40(s，9H)，1.93(m，1H)，2.43(d，13Hz，1H)，2.56(d，13Hz，1H)，2.55-2.90(m，3H)，4.62(m，1H)，4.96(d，16Hz，1H)，5.30(d，16Hz，1H)，5.34(br s，1H)，5.65(br s，1H)，6.69(d，7Hz，1H)，7.05-7.55(m，9H)，7.63(s，1H)，7.71(dd;2，8Hz;1H)。FAB-MSC34H39BrN4O5计算值662，664;实验值663(2%)，665(3%)。
步骤E3′-溴-4′-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代-丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺三氟乙酸盐按实施例69步骤F中描述的方法，由在步骤D中得到的中间体制备标题化合物。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.35(s，3H)，1.37(s，3H)，2.10-3.00(m，6H)，4.48(dd;8，12Hz;1H)，4.93(d，16Hz，1H)，5.33(d，16Hz，1H)，7.15-7.60(m，10H)，7.67(d，2Hz，1H)。
FAB-MSC29H31BrN4O3计算值562，564;实验值563(38%)，565(37%)。
实施例1243′-溴-4′-〔〔3(R)-〔〔3-〔(2(S)，3-二羟丙基)氨基〕-3-甲基-1-氧代丁基〕氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺三氟乙酸盐按实施例71中描述的方法，从3′-溴-4′-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺三氟乙酸盐(实施例123)和D-甘油醛丙酮化物制备标题化合物。1H NMR(200MHz，CD3OD)1.36(s，6H)，2.1-3.0(m，6H)，3.17(dd;4，12Hz;1H)，3.50(m，2H)，3.83(m，1H)，4.46(dd;8，12Hz;1H)，4.82(d，16Hz，1H)，5.40(d，16Hz，1H)，7.10-7.60(m，10H)，7.70(s，1H)。FAB-MSC32H37BrN4O5计算值636，638;实验值637(35%)，639(35%)。
实施例1253-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-甲酯基-〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺三氟乙酸盐步骤A3-苄氧羰基氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-甲酯基-〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺按实施例1步骤K中描述的方法，从3-苄氧羰基氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺(实施例51，步骤A)和4′-溴甲基-1，1′-联苯-2-甲酸甲酯(按D.J.Carini等的欧洲公开324，377号的方法制备的)制备标题化合物。
1H NMR(300MHz，CDCl3)1.37(s，3H)，1.39(s，3H)，1.75(m，1H)，2.3-2.6(m，5H)，3.52(s，3H)，4.50(m，1H)，4.80(d，14Hz，1H)，5.06(s，2H)，5.34(d，14Hz，1H)，5.65(s，1H)，6.72(d，7Hz，1H)，7.1-7.4(m，15H)，7.48(dt;2，8Hz;1H)，7.78(dd;2，8Hz;1H)。
FAB-MSC38H39N3O6计算值633;实验值634(M+H，60%)。
步骤B3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-甲酯基-〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺三氟乙酸盐按实施例1步骤L中描述的方法，由在步骤A中得到的中间体制备标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)1.40(s，3H)，1.44(s，3H)，2.17(m，1H)，2.38(m，1H)，2.5-2.7(m，4H)，3.56(s，3H)，4.46(dd;8，12Hz;1H)，4.98(d，15Hz，1H)，5.37(d，15Hz，1H)，7.22(d，8Hz，2H)，7.25-7.50(m，8H)，7.59(dt;2，8Hz;1H)，7.78(dd;2，8Hz;1H)。FAB-MSC30H33N3O4计算值499;实验值500(M+H，100%)。
实施例1263-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-氰基-〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺三氟乙酸盐步骤A3-苄氧羰基氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-氰基-〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺按实施例1步骤K中描述的方法，从3-苄氧羰基氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺(实施例51，步骤A)和4′-溴甲基-1，1′-联苯-2-腈(实施例69，步骤C)制备。FAB-MSC37H36N4O4计算值600;实验值601(M+H，100%)。
步骤B3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-氰基-〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺三氟乙酸盐按实施例1步骤L中描述的方法，由在步骤A中得到的中间体制备标题化合物。1H NMR(300MHz，CD3OD)1.40(s，3H)，1.43(s，3H)，2.18(m，1H)，2.38(m，1H)，2.5-2.7(m，4H)，4.47(dd;8，12Hz;1H)，5.11(d，15Hz，1H)，5.28(d，15Hz，1H)，7.30(m，2H)，7.35-7.65(m，8H)，7.76(dt;2，8Hz;1H)，7.86(dd;2，8Hz;1H)。FAB-MSC29H30N4O2计算值466;实验值467(M+H，100%)。
实施例1273-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-三氟甲基-〔1，1′-联苯〕-4-甲基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺三氟乙酸盐步骤A2-三氟甲基-4′-甲基-1，1′-联苯在氮气氛下，388mg(1.52mmol，1.4当量)4-甲苯基三甲基锡烷(实施例69，步骤A)的5ml甲苯溶液用238mg 2-溴三氟甲苯(1.06mmol)和64mg四(三苯基膦)钯(O)处理，产生的溶液回流加热14小时。混合物冷却，过滤，并在真空下浓缩，得到琥珀色油状物，其经硅胶色谱分离，用己烷洗脱，得到产物。1H NMR(300MHz，CDCl3)2.41(s，3H)，7.2-7.8(m，8H)。EI-MSC14H11F3计算值236;实验值236(M+，100%)。
步骤B4′-溴甲基-2-三氟甲基-1，1′-联苯按实施例69步骤C中描述的方法，由2-三氟甲基-4′-甲基-1，1′-联苯制备。EI-MSC14H10BrF3计算值314，316;实验值314(5%)，316(5%)。
步骤C3-苄氧羰基氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-三氟甲基-〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺按实施例1步骤K中描述的方法，从3-苄氧羰基氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺(实施例51，步骤A)和4′-溴甲基-2-三氟甲基-1，1′-联苯制备。1H NMR(300MHz，CDCl3)1.37(s，3H)，1.39(s，3H)，1.73(m，1H)，2.2-2.6(m，5H)，4.50(m，1H)，4.82(d，15Hz，1H)，5.06(s，2H)，5.29(d，15Hz，1H)，5.65(s，1H)，6.70(d，7Hz，1H)，7.1-7.4(m，14H)，7.44(t，8Hz，1H)，7.52(t，8Hz，1H)，7.71(d，8Hz，1H)。FAB-MSC37H36F3N3O4计算值643;实验值644(M+H，55%)。
步骤D3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-三氟甲基-〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺三氟乙酸盐步骤C中得到的中间体(92mg，0.14mmol)，在室温下用1.62ml 30%溴化氢的乙酸溶液处理2小时。混合物在真空下浓缩，得到暗黄色剩余物。用C18制备反相高压液相色谱提纯，用甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液(线性梯度10分钟内甲醇浓度由75%增加到85%)洗脱，得到71mg(0.11mmol，81%)标题化合物，为无色玻璃状体。
1H NMR(300MHz，CD3OD)1.39(s，3H)，1.44(s，3H)，2.16(m，1H)，2.38(m，1H)，2.5-2.7(m，4H)，4.47(dd;8，12Hz;1H)，5.04(d，15Hz，1H)，5.34(d，15Hz，1H)，7.20-7.45(m，9H)，7.56(t，8Hz，1H)，7.66(t，8Hz，1H)，7.79(d，8Hz，1H)。FAB-MSC29H31F3N3O2计算值509;实验值510(M+H，100%)。
实施例1283-氨基-3-甲基-N-〔7-甲硫基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺盐酸盐步骤A6-甲硫基-1-四氢萘酮肟按实施例113步骤A中描述的方法，由6-甲硫基-1-四氢萘酮(按EPO 0 325，963 A1中描述的方法制备的)制备。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.89(m，2H)，2.52(s，3H)，2.78(m，4H)，7.02(d，2Hz，1H)，7.08(dd;2，8Hz;1H)，7.81(d，8Hz，1H).
步骤B7-甲硫基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮按实施例113步骤B中描述的方法，由6-甲硫基-1-四氢萘酮肟制备。
1H NMR(200MHz，CDCl3)2.23(m，2H)，2.36(m，2H)，2.49(s，3H)，2.78(t，8Hz，2H)，6.94(d，8Hz，1H)，7.14(m，2H)，7.75(br s，1H)。
步骤C3-碘-7-甲硫基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮按实施例31步骤B中描述的方法，由7-甲硫基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮制备。
1H NMR(200MHz，CDCl3)2.51(s，3H)，2.6-2.9(m，3H)，2.50(s，3H)，2.97(m，1H)，4.68(t，9Hz，1H)，6.95(d，8Hz，1H)，7.15(m，2H)，7.5(br s，1H)。
步骤D3-氨基-7-甲硫基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮0.5g 3-碘-7-甲硫基-2，3，4，5-四氢-1H-1-苯并吖庚因-2-酮和15g氨在20ml氯仿中的混合物，在高压罐中100℃下振荡3小时。该罐被冷却、放空，其内容物被移入分液漏斗中，混合物用水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤，并在真空下除去溶剂，得到产物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.90(m，1H)，2.3-2.7(m，2H)，2.45(s，3H)，2.85(m，1H)，3.39(dd;8，11Hz;1H)，6.89(d，8Hz，1H)，7.10(m，2H)，8.3(br s，1H)。
步骤E3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-N-〔7-甲硫基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺按实施例1步骤F中描述的方法，由步骤D中得到的中间体和3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基丁酸(实施例31，步骤E)制备。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.33(s，6H)，1.40(s，9H)，1.91(m，1H)，2.4-3.0(m，5H)，2.48(s，3H)，4.50(m，1H)，5.22(br s，1H)，6.68(d，7Hz，1H)，6.90(d，8Hz，1H)，7.11(m，2H)，7.66(br s，1H)。
步骤F3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-N-〔7-甲硫基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(N-三苯甲基)四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺按实施例1步骤K中描述的方法，由在步骤E中得到的中间体制备。1H NMR(200MHz，CDCl3)1.37(s，6H)，1.43(s，9H)，1.78(m，1H)，2.2-2.7(m，5H)，2.44(s，3H)，4.49(m，1H)，4.69(d，15Hz，1H)，5.12(d，15Hz，1H)，5.34(br s，1H)，6.69(d，7Hz，1H)，6.9-7.1(m，12H)，7.2-7.5(m，13H)，7.87(m，1H)。
步骤G3-氨基-3-甲基-N-〔7-甲硫基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺盐酸盐按实施例34步骤K中描述的方法，由在步骤F中得到的中间体制备标题化合物。1H NMR(200MHz，DMSO-d6)1.24(s，3H)，1.25(s，3H)，2.0-2.6(m，6H)，2.47(s，3H)，4.25(m，1H)，4.78(d，15Hz，1H)，5.15(d，15Hz，1H)，6.97(d，8Hz，2H)，7.05-7.30(m，5H)，7.45-7.70(m，4H)，7.92(br s，2H)，8.68(d，7Hz，1H)。
实施例1293-氨基-3-甲基-N-〔7-甲亚磺酰基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺盐酸盐步骤A3-叔丁氧羰基氨基-3-甲基-N-〔7-甲亚磺酰基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔(2′-(N-三苯甲基)四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺按实施例48步骤A中描述的方法，由在实施例128步骤F中到得的中间体制备，为两种外消非对映体的混合物。
1H NMR(200MHz，CDCl3)1.37(s，6H)，1.44(s，9H)，1.90(m，1H)，2.4-2.9(m，5H)，2.78(s，3H)，4.54(m，1H)，4.76(two doublets，15Hz，total of 1H)，5.18(two doublets，15Hz，total of 1H)，5.32(br s，1H)，6.9-7.1(m，9H)，7.2-7.6(m，15H)，7.90(m，1H)，7.98(d，8Hz，1H)，8.08(br s，1H).
步骤B3-氨基-3-甲基-N-〔7-甲亚磺酰基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-基〕丁酰胺盐酸盐按实施例34步骤K中描述的方法，由在步骤A中得到的中间体制备标题化合物，为两种外消旋非对映体的混合物。
1H NMR(200MHz，DMSO-d6)1.24(s，3H)，1.26(s，3H)，2.0-2.8(m，6H)，2.78(s，3H)，4.25(m，1H)，4.94(d，15Hz，1H)，5.19(d，15Hz，1H)，7.01(d，8Hz，2H)，7.16(d，8Hz，2H)，7.5-7.7(m，7H)，7.95(br s，2H)，8.75(d，7Hz，1H)。
实施例1303-〔(2(R)-羟丙基)氨基〕-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐步骤A3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁-2-烯酰胺在氮气保护下在-15℃，往1.18g(2.64mmol)3(R)-氨基-1，3，4，5-四氢-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-2H-1-苯并吖庚因-2-酮盐酸盐(实施例4，步骤C)在30ml二氯甲烷中的悬浮液中，加入0.923ml(2.64mmol)三乙胺，接着加入0.294ml(2.64mmol)3，3-二甲基丙烯酰氯。反应混合物在-15℃搅拌2小时，然后加入1N盐酸骤冷。混合物用50ml二氯甲烷稀释，并用50ml 1N盐酸和盐水洗涤。分离有机层，其在真空下浓缩至干。剩余物重新溶于30ml甲醇中，并用1.5ml 9N盐酸处理。搅拌30分钟后，混合物在真空下浓缩至干，得到1.3g(2.63mmol，99%)产物，为白色固体。
1H NMR(400MHz，CD3OD)1.85(s，3H)，2.06(s，3H)，2.08(m，1H)，2.29(m，1H)，2.44(m，1H)，2.55(m，1H)，4.40(dd;7，11Hz;1H)，4.85(d，15Hz，1H)，5.26(d，15Hz，1H)，5.77(s，1H)，7.00(d，8Hz，2H)，7.18(d，8Hz，2H)，7.2-7.4(m，4H)，7.54(m，2H)，7.64(m，2H)。
步骤B3-〔(2(R)-羟丙基)氨基〕-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺三氟乙酸盐A步骤中得到的中间体(18mg，0.037mmol)溶于2ml(R)-(-)-1-氨基-2-丙醇中，产生的溶液在氮气保护下在120℃下加热5小时。反应混合物冷却，在真空50℃下浓缩，剩余物用C8中压液相色谱提纯，用甲醇/0.1%三氟乙酸水溶液(50∶50)洗脱，得到14mg(0.021mmol，57%)标题化合物，为无色玻璃状体。所得到的物质经400MHz NMR(CD3OD)，FAB-MS和反相分析高压液相色谱分析，与实施例102所得物质相同。
实施例A使用在实施例1至130中描述的一般方法，由适当被取代的起始物和试剂制备下列式Ⅰ的化合物。
实施例A(续)
实施例A(续)
实施例A(续)
实施例A(续)
实施例A(续)
实施例A(续)
实施例 B使用实施例1至130中所述的一般方法，下列式Ⅰ化合物可由适合的取代的起始原料和试剂来制备。
实施例B(续)
实施例B(续)
实施例C使用实施例1至130中所述的一般方法，下列式Ⅰ化合物可由适合的取代的起始原料和试剂来制备。
实施例C(续)
实施例C(续)
实施例C(续)
实施例C(续)
实施例C(续)
实施例D使用实施例1至130中所述的一般方法，下列式Ⅰ化合物可由适合的取代的起始原料和试剂来制备。
实施例D(续)
实施例D(续)
实施例E使用实施例1至130中所述的一般方法，下列式Ⅰ化合物可由适合的取代的起始原料和试剂来制备。
实施例E(续)
实施例E(续)
实施例E(续)
权利要求
1.一种具有下式的化合物及其药物上可接受的盐，
其中L是
n是0或1；p是0至3；q是0至4；w是0或1；x是C=O、O、S(O)m、
-CH=CH-；m是0至2；R1、R2、R1a、R2a、R1b和R2b独自为氢、卤素、C1-C7烷基、C1-C3全氟烷基、C1-C3全氟烷氧基、-S(O)mR7a、氰基、硝基、R7bO(CH2)v-、R7bCOO(CH2)v-、R7bOCO(CH2)v-、苯基或取代的苯基，其中的取代基是1至3个卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基；R7a和R7b独自为氢、C1-C3全氟烷基、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基(其中取代基是苯基或取代的苯基)、苯基或取代的苯基，其中苯基取代基是1至3个卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基和V是1至3；R3a和R3b独自为氢、R9、用R9取代的C1-C6烷基、用R9取代的苯基或用R9取代的苯氧基；R9是
R7bO(CH2)v-，R7bCOO(CH2)v-，R7bOCO(CH2)v-，R7bCO(CH2)v-，R7bO(CH2)vCO-，R4R5N(CH2)v-，R7bCON(R4)(CH2)v-，R4R5NCO(CH2)v-，R4R5NCS(CH2)v-，R4R5NN(R5)CO(CH2)v-，R4R5NN(R5)CS(CH2)v-，R7bCON(R4)N(R5)CO(CH2)v-，R7bCON(R4)N(R5)CS(CH2)v-，R4N(OR7b)CO(CH2)v-或R7aCON(OR7b)CO(CH2)v-；和V如上所定义；R4、R4a、R5独自为氢、苯基、取代的苯基、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基、C3-C10链烯基、取代的C3-C10链烯基、C3-C10炔基或取代的C3-C10炔基，其中在苯基、烷基、链烯基或炔基上的取代基是1至5个羟基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、苯基C1-C3烷氧基、氟、R1取代的或R1、R2独自二取代的苯基C1-C3烷氧基、苯基、R1取代的或R1、R2独自二取代的苯基(其中在苯基上的取代基如上所定义)、C1-C5链烷酰氧基、C1-C5烷氧羰基、羧基、甲酰基或-NR10R11，其中R10和R11独自为氢、C1-C6烷基、苯基、苯基C1-C6烷基、C1-C5烷氧羰基或C1-C5链烷酰基C1-C6烷基；或R4和R5可一起形成-(CH2)rB(CH2)s-，其中B是CH2、O或S(O)m或N-R10，r和s独自为1至3，且R10定义如上；R6是氢、C1-C10烷基、苯基或苯基C1-C10烷基；A是
其中x和y独自为0-3；R8和R8a独自为氢、C1-C10烷基、三氟甲基、苯基、取代的C1-C10烷基，其中取代基是1至3个咪唑基、吲哚基、羟基、氟、S(O)mR7a、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、苯基C1-C3烷氧基、R1取代的或R1、R2独自二取代的苯基C1-C3烷氧基、苯基、R1取代的或R1、R2独自二取代的苯基、C1-C5链烷酰氧基、C1-C5烷氧羰基、羧基、甲酰基或-NR10R11(其中R10和R11定义如上)；或R8和R8a可一起形成-(CH2)t-(其中t是2至6)；并且R8和R8a可独自连接到R4和R5之一或两者上，以便在末端氮和A基团的烷基部分之间形成烷基桥(其中该桥含有1至5个碳原子)。
2.权利要求1的化合物及其药物上可接受的盐，其中n是0或1;p是0至3;q是0至2;w是0或1;x是O、S(O)m、
、-CH＝CH-;m是0至2;R1、R2、R1a、R2a、R1b和R2b独自为氢、卤素、C1-C7烷基、C1-C3全氟烷基、-S(O)mR7a、R7bO(CH2)v-、R7bCOO(CH2)v-、R7bOCO(CH2)v-、苯基或取代的苯基，其中取代基是1至3个卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基;R7a和R7b独自为氢、C1-C3全氟烷基、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基(其中取代基是苯基)、苯基，且V是0至2;R3a和R3b独自为氢、R9、用R9取代的C1-C6烷基、用R9取代的苯基或用R9取代的苯氧基;R9是
R7bO(CH2)v-，R7bCOO(CH2)v-，R7bOCO(CH2)v-，R7bCO(CH2)v-，R4R5N(CH2)v-，R7bCON(R4)(CH2)v-，R4R5NCO(CH2)v-，R4R5NCS(CH2)v-，R4R5NN(R5)CO(CH2)v-，R7bCON(R4)N(R5)CO(CH2)v-，R4N(OR7b)CO(CH2)v-或R7aCON(OR7b)CO(CH2)v-;其中V如上所定义;R4、R4a、R5独自为氢、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基，其中在烷基上的取代基是1至5个羟基、C1-C6烷氧基、C3-C7环烷基、苯基C1-C3烷氧基、氟、R1取代的或R1、R2独自二取代的苯基C1-C3烷氧基、苯基、R1取代的或R1、R2独自二取代的苯基(其中在苯基上的取代基如上所定义)、C1-C5链烷酰氧基、C1-C5烷氧羰基、羧基或甲酰基;R4和R5可一起形成-(CH2)rB(CH2)s-，其中B是CH2、O或S(O)m或N-R10，r和s独自为1至3，且R10定义如上;R6是氢、C1-C10烷基或苯基C1-C10烷基;A是
其中x和y独自为0-2;R8和R8a独自为氢、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基，其中取代基是1至3个咪唑基、吲哚基、羟基、氟、S(O)mR7a、C1-C6烷氧基、苯基、R1取代的或R1、R2独自二取代的苯基、C1-C5链烷酰氧基、C1-C5烷氧羰基、羧基、甲酰基、-NR10R11，其中R10和R11独自为氢、C1-C6烷基或C1-C5链烷酰基C1-C6烷基;或R8和R8a一起形成-(CH2)t-(其中t是2至4);并且R8和R8a可独自连接到R4和R5之一或两者上，以便在末端氮和A基团的烷基部分之间形成烷基桥(其中该桥含有1至5个碳原子)。
3.权利要求2的化合物及其药物上可接受的盐，其中n是0或1;p是0至2;q是0至2;w是0或1;x是S(O)m、-CH＝CH-;m是0或1;R1、R2、R1a、R2a、R1b和R2b独自为氢、卤素、C1-C7烷基、C1-C3全氟烷基、-S(O)mR7a、R7bO(CH2v-、R7bCOO(CH2)v-、R7bOCO(CH2)v-、苯基或取代的苯基，其中取代基是1至3个卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基;R7a和R7b独自为氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基(其中取代基是苯基)，且V是0至2;R3a和R3b独自为氢、R9、用R9取代的C1-C6烷基、用R9取代的苯基或用R9取代的苯氧基;R9是
R7bO(CH2)v-，R7bCOO(CH2)v-，R7bOCO(CH2)v-，R7bCO(CH2)v-，R4R5N(CH2)v-，R7bCON(R4)(CH2)v-，R4R5NCO(CH2)v-，R4R5NCS(CH2)v-，R4N(OR7b)CO(CH2)v-或R7aCON(OR7b)CO(CH2)v-;其中V定义如上;R4、R4a、R5独自为氢、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基，其中烷基上的取代基是1至5个羟基、C1-C6烷氧基、氟、苯基、R1取代的或R1、R2独自二取代的苯基(其中在苯基上的取代基定义如上)、C1-C5链烷酰氧基、C1-C5烷氧羰基、羧基;R6是氢、C1-C10烷基;A是
其中x和y独自为0-2;R8和R8a独自为氢、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基，其中取代基是1至3个咪唑基、吲哚基、羟基、氟、S(O)mR7a、C1-C6烷氧基、苯基、R1取代的或R1、R2独自二取代的苯基、C1-C5链烷酰氧基、C1-C5烷氧羰基、羧基;或R8和R8a可一起形成-(CH2)t-(其中是2);并且R8和R8a可独自连接到R4和R5之一或两者上，以便在末端氮和A基团的烷基部分之间形成烷基桥(其中该桥含有1至5个碳原子)。
4.权利要求3的化合物及其药物上可接受的盐，其中n是0或1;p是0至2;q是1;w是1;x是S(O)m或-CH＝CH-;m是0或1;R1、R2、R1a、R2a、R1b和R2b独自为氢、卤素、C1-C7烷基、C1-C3全氟烷基、-S(O)mR7a、R7bO(CH2)v-、R7bCOO(CH2)v-、苯基或取代的苯基，其中取代基是1至3个卤素、C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基;R7a和R7b独自为氢、C1-C6烷基、取代的C1-C6烷基(其中取代基是苯基)、苯基，且V是0至1;R3a和R3b独自为氢或R9;R9是
R7bO(CH2)v-，R7bCOO(CH2)v-，R7bOCO(CH2)v-，R7bCO(CH2)v-，R4R5N(CH2)v-，R7bCON(R4)(CH2)v-，R4R5NCO(CH2)v-或R4N(OR7b)CO(CH2)v-;其中V定义如上;R4、R5独自为氢、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基，其中在烷基上的取代基是1至3个羟基、C1-C3烷氧基、氟、苯基、R1取代的或R1、R2独自二取代的苯基(其中在苯基上的取代基定义如上);R4a是氢、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基，其中烷基上的取代基是1至3个羟基;R6是氢;A是
其中x和y独自为0-1;R8和R8a独自为氢、C1-C10烷基、取代的C1-C10烷基，其中取代基是1至3个咪唑基、吲哚基、羟基、氟、S(O)mR7a、C1-C6烷氧基、苯基、R1取代的或R1、R2独自二取代的苯基、C1-C5链烷酰氧基、C1-C5烷氧羰基、羧基;或R8和R8a可一起形成-(CH2)t-(其中t是2);并且R8和R8a可独自连接到R4和R5之一或两者上，以便在末端氮和A基团的烷基部分之间形成烷基桥(其中该桥含有1至5个碳原子)。
5.具有如下结构式的权利要求1的立体有择化合物
其中R1、R2、X、n、p、q、L、w、R1a、R2a、R3a、R4、R5、A和R6如权利要求1中所定义。
6.权利要求1的化合物及这类化合物的药物上可接受的盐，这类化合物是3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺2(R)-氨基-3-羟基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺2(R)-氨基-3-苯基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺2(R)-氨基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺3-(2-羟乙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-〔1-(2-羟乙基)-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺3-(2-羟丙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3-(R)-基〕丁酰胺2-氨基-2-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺3-氨基-3-甲基-N-〔7-氟-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺3-氨基-3-甲基-N-〔7-三氟甲基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺3-氨基-3-甲基-N-〔6-氟-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺3-苄氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺3-氨基-3-甲基-N-〔3，4-二氢-4-氧代-5-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1，5-苯并噻吖庚因-3(S)-基〕丁酰胺3-(2(R)-羟丙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺3-(2(S)-羟丙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺3-(2(R)，3-二羟丙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺3-(2(S)，3-二羟丙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺3-(3(S)-羟丁基)氨基-3-甲基-N-〔7-氟-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺3-(3(S)-羟丁基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺3-氨基-3-甲基-N-〔7-羟基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺3-(2(R)-羟丙基)氨基-3-甲基-N-〔7-羟基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺3-(2(R)-羟丙基)氨基-3-甲基-N-〔7-氟-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺2-(3(R)-羟丁基)氨基-2-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺2-(3(S)-羟丁基)氨基-2-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺3-氨基-3-甲基-N-〔7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺3-(2(R)-羟丙基)氨基-3-甲基-N-〔7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺3-(3(S)-羟丁基)氨基-3-甲基-N-〔7-甲氧基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺奎宁环-N′-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-〔1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕-3-甲酰胺3-(2-氟丙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺3-(2-甲氧基丙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)基〕丁酰胺3-(2-羟基-2-甲基丙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺4′-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺4′-〔〔3(R)-〔〔3-〔(2(R)-羟丙基)氨基〕-3-甲基-1-氧代丁基〕氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺4′-〔〔3(R)-〔〔(3-〔(2(S)，3-二羟丙基)氨基〕-3-甲基-1-氧代丁基〕氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺N-乙基-4′-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺N-乙基-4′-〔〔3(R)-〔〔3-〔(2(S)，3-二羟丙基)氨基〕-3-甲基-1-氧代丁基〕氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺N-甲基-4′-〔〔3(R)-〔〔3-〔(2(S)，3-二羟丙基)氨基〕-3-甲基-1-氧代丁基〕氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-羟甲基〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺3-(2(R)-羟丙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-羟甲基〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-氨甲基〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺3-(2(R)-羟丙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-氨甲基〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺4′-〔〔3(R)-〔〔3-〔(2(S)，3(S)，4-三羟丁基)氨基〕-3-甲基-1-氧代丁基〕氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺4′-〔〔3(R)-〔〔3-〔(3-羟丁基)氨基〕-3-甲基-1-氧代丁基〕氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺3-氨基-3-甲基-N-〔2，3-二氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺3-(2(R)-羟丙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3-二氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺N-乙基-4′-〔〔3(R)-〔〔3-〔(2(S)，3-二羟丙基)氨基〕-3-甲基-1-氧代丁基〕氨基〕-2，3-二氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺3-(2(R)-羟丙基)氨基-3-甲基-N-〔3，4-二氢-4-氧代-5-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1，5-苯并噻吖庚因-3(S)-基〕丁酰胺3-(2(S)-羟丙基)氨基-3-甲基-N-〔3，4-二氢-4-氧代-5-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕4-基〕甲基〕-1，5-苯并噻吖庚因-3(S)-基〕丁酰胺N-乙基-4′-〔〔3(S)-〔〔3-〔(2(S)，3-二羟丙基)氨基〕-3-甲基-1-氧代丁基〕氨基〕-3，4-二氢-4-氧代-1，5-苯并噻吖庚因-5(2H)-基
甲基
-〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺4′-〔〔3(S)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-3，4-二氢-4-氧代-1，5-苯并噻吖庚因-5(2H)-基〕甲基〕-〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺4′-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-〔1，1′-联苯〕-2-硫代酰胺N-羟基-4′-〔〔3(R)-〔(3-氨基-3-甲基-1-氧代丁基)氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺N-羟基-4′-〔〔3(R)-〔〔3-〔(2(S)，3-二羟丙基)氨基〕-3-甲基-1-氧代丁基〕氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺N-羟基-4′-〔〔3(R)-〔〔3-〔(2(R)-羟丙基)氨基〕-3-甲基-1-氧代丁基〕氨基〕-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1H-1-苯并吖庚因-1-基〕甲基〕-〔1，1′-联苯〕-2-甲酰胺3-(2(R)-羟丙基)氨基-3-甲基-N-〔3，4-二氢-1，4-二氧代-5-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1，5-苯并噻吖庚因-3(S)-基〕丁酰胺3-氨基-3-甲基-N-〔3，4-二氢-1，4-二氧代-5-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1，5-苯并噻吖庚因-3(S)-基〕丁酰胺3-氨基-3-甲基-N-〔7-甲硫基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺3-(2(R)-羟丙基)氨基-3-甲基-N-〔7-甲硫基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺3-(2(R)-羟丙基)氨基-3-甲基-N-〔7-甲基亚磺酰基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺3-氨基-3-甲基-N-〔7-甲基亚磺酰基-2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(乙酰氨基甲基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺3-(2(R)-羟丙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(乙酰氨基甲基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺3-氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(苯甲酰基氨基甲基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺3-(2(R)-羟丙基)氨基-3-甲基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-苯甲酰基氨基甲基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺3-氨基-3-甲基-4-羟基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺2-氨基-2-甲基-3-羟基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺3-(2(R)-羟丙基)氨基-3-甲基-4-羟基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基)〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丁酰胺2-(3-羟丁基)氨基-2-甲基-3-羟基-N-〔2，3，4，5-四氢-2-氧代-1-〔〔2′-(1H-四唑-5-基〕〔1，1′-联苯〕-4-基〕甲基〕-1H-1-苯并吖庚因-3(R)-基〕丙酰胺
7.一种用于制备权利要求1化合物的方法，该方法包括，具有下式的化合物
(其中R1、R2、R6、X、n和p如权利要求1中所定义)与具有下式的化合物
(其中R5和A如权利要求1中所定义，且G是保护基)反应，在上述步骤之后或之前用下式化合物
(其中R1a、R2a、R3a、L、w和q如权利要求1中所定义，且Y是离去基团)处理，之后用R4取代保护基。
8.权利要求7的方法，其中化合物Ⅲ首先与化合物Ⅳ反应，之后与化合物Ⅵ反应。
9.一种用于制备权利要求1化合物的方法，该方法包括，具有下式的化合物
(其中R1、R2、R5、R6、X、n和p如权利要求1中所定义，且G是保护基)与具有下式的化合物
(其中R1a、R2a、R3a、L、w和q如权利要求1中所定义，且Y是离去基团)反应，之后用R4取代保护基G。
10.权利要求9的方法，其中保护基G是叔丁氧基羰基或苄氧基羰基，且L是氯、溴、碘、O-甲磺酰基或O-(对甲苯磺酰基)。
11.一种用于提高人或动物的内源性生长激素的含量的方法，该方法包括对人或动物施用有效量的权利要求1的化合物。
12.一种用于提高人或动物的生长激素的内源性产生或释放的组合物，该组合物包括惰性载体和有效量的权利要求1的化合物。
13.一种用于提高人或动物的生长激素的内源性产生/释放的组合物，该组合物包括惰性载体和有效量的权利要求1的化合物，该化合物与其他生长激素促分泌素如GHRP-6或GHRP-1、生长激素释放因子(GRF)或它的类似物之一IGF-1、或IGF-2或B-HT920结合使用。
全文摘要
本发明公开了某些新的被确定为苯并稠合内酰胺的化合物，该种化合物促进人和动物的生长激素的释放。这种性质可用来促进食物性动物的生长，以便更有效地进行可食用的肉类产品的生产。并且对人而言，可用来增加患有缺乏自然生长激素的正常分泌的那些患者的身高。同时也公开了含有这类苯并稠合内酰胺作为其活性组分的促进生长的组合物。
文档编号C07D413/10GK1066070SQ9210295
公开日1992年11月11日 申请日期1992年3月19日 优先权日1991年3月20日
发明者M·H·费希尔, M·J·维夫拉特, W·R·舍恩, R·J·德维塔 申请人:麦克公司

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