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2021-02-01 19:02:28|
342|
起点商标网 专利名称：工业化生产盐酸多奈哌齐的工艺方法
技术领域：
本发明涉及盐酸多奈哌齐的生产工艺，特别是工业化生产盐酸多奈哌齐的工艺方法。
背景技术：
盐酸多奈哌齐是日本卫材公司开发，治疗阿尔茨海默氏痴呆(AD)的乙酰胆碱酯酶抑制剂，文献报道其合成方法有若干种，但因存在反应条件苛刻、需要特殊试剂及知识产权等问题，不适于国产化。
德国拜耳公司1996年申请欧洲专利(EP0711756A1)，公开了反应式为 (盐酸多奈哌齐)上述的工艺方法与以往的方法相比，所用原料及反应条件较适于我国国情，且不存在知识产权问题。但是经过实验发现其工艺最后还原一步重现性很差，主要存在如下问题(1)产品杂质多(粗品含5％)，使用柱层法分离提纯，不适于工业化生产；(2)产品收率低且不稳，原料成本高；(3)使用二氧化铂催化剂，回收麻烦。因此，给产品的工业化生产带来很大困难。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工业化生产盐酸多奈哌齐的工艺方法，它是对现有技术的改进，可以克服现有技术的缺点，提高了产品质量，降低了原料成本，简化操作程序，最终可以实现产品的大规模工业化生产。
本发明是通过对产品化学结构进行分析，并经实验证实，发现原工艺中倒数第二步接上的苄基，在最后一步还原时，随还原条件的加强，易再脱掉而生成较多的杂质，需多次精制才能除去。为此，本发明重新设计了最后两步反应的合成路线
本发明的优点是在未接苄基时先将吡啶环还原，因不会产生脱苄的杂质，可加强还原条件，提高收率。最后一步再接苄基，制盐酸多奈哌齐。
本发明的具体反应步骤和工艺条件是(1)还原反应制备5，6-二甲氧基-2-(4-哌啶甲基)-茚满-1-酮醋酸盐反应条件压力0.5-5.0Mpa；温度25-150℃；时间2-5小时；还原剂钯-碳；溶剂甲醇、乙醇或醋酸；原料(I)钯-碳∶溶剂W∶W∶V为1∶0.1∶20；(2)取代反应制备(±)2，3二氢-5，6-二甲氧基-2-{[(1-苯甲基)-4-哌啶基]甲基}-1H-茚-1-酮反应条件原料(II)氯苄∶除酸剂的摩尔比为1∶1.1∶2.2；温度40-100℃，溶剂甲醇、乙醇或异丙醇；可溶性碳酸盐作为除酸剂。
(3)制备(±)2，3二氢-5，6-二甲氧基-2-{[(1-苯甲基)-4-哌啶基]甲基}-1H-茚-1-酮盐酸盐将反应液减压浓缩蒸干，加水，搅拌，用乙酸乙酯或二氯甲烷提取，在乙酸乙酯中加HCl-乙酸乙酯或在丙酮中加HCl-丙酮成盐，用有机溶剂重结晶。
用有机溶剂加热(60-80℃)，加活性炭，回流，重结晶。所述的有机溶剂是乙醇、乙醇-乙酸乙酯、乙醇-异丙醇或乙醇-异丙醚。
本发明的突出的实质性特点是由于以下几方面的改进(1)还原反应用钯碳代替二氧化铂，可套用数次；(2)还原反应时间由24小时缩短为2-5小时；(3)还原反应液滤去钯碳后，直接用于下步反应；(4)取代反应用氯苄代替溴苄。因此，由于本发明工艺设计合理，产生了明显的积极效果(1)产品纯度大大提高，粗品杂质仅0.5％以下，无需柱层析，精制一次即合格。
(2)两步反应收率由34％提高到75％。
(3)每公斤原料成本下降了1000元。
(4)反应时间缩短，操作程序大大简化，减少设备投资，适于工业化生产。
具体实施例方式实施例1.制备5，6-二甲氧基-2-(4-哌啶甲基)-茚满-1-酮醋酸盐(1)反应式 (2)投料量及摩尔数(I)3.0g(0.011Mol)钯/碳 0.3g(W/W10％)无水乙醇 60ml(V/W20倍)醋酸 0.7ml(0.012Mol)(3)操作使用100毫升高压釜，投入以上原料，换气三次，80-100℃，2.0MPa压力，搅拌反应，吸氢达理论量，滤除钯/碳，HPLC测含量≥97％。
(4)回收溶剂及三废处理钯/碳继续使用，可套用数次。
乙醇反应液直接用于下步反应。
原料(I)制备方法参考文献J.Heter.Chem.2(4)366，1965。
2.制备(±)2，3二氢-5，6-二甲氧基-2-{[(1-苯甲基)-4-哌啶基]甲基}-1H-茚-1-酮盐酸盐(1)反应式
(2)投料及摩尔数(II)使用上述得到的产品 6.2g(0.021Mol)氯苄 2.9g(0.023Mol)无水乙醇 120ml(w/v 20倍)碳酸钠 7.4g(0.046Mol)(3)操作步骤在250毫升三口瓶中投入以上原料，搅拌，加热79℃，回流反应4小时，减压浓缩干得固体，加入水150ml，搅拌10分钟，加入乙酸乙酯150ml提取，浓缩约剩50ml，加入16mlHCl-乙酸乙酯成盐，浓缩干，得盐酸盐粗品。
加15倍乙醇，加热，加0.3g活性炭回流，过滤，搅拌析结晶，过滤，烤干，得精品盐酸多奈哌齐6.55g，收率75％，熔点MP211-212℃(分解)，(文献211-212℃分解)。
1HNMR(200Mz，CDcl3δ(PPm)1.32-1.52(1H m)，1.25-1.86(2H，m)，1.86-1.91(1Hm)，1.91-2.238(H，m)，2.46-3.10(4H，M)3.22(1H，dd，J＝7.3Hz.，J＝17.7Hz)3.22-3.57(2H，m)，3.83(3H，S)，3.90(3H，S)，4.05-4.26(2H，m)，6.80(1H，S)7.06(1H，S)，7.27-7.47(3H，m)，7.59(2H，M)，12.0-12.4(1H，br-s)。EI-Ms m/z＝379(M+)。
(4)回收溶剂及三废处理乙醇、乙酸乙酯回收后可套用；碱性废水，中和至中性，稀释，排放。
权利要求
1.一种工业化生产盐酸多奈哌齐的工艺方法，其特征在于它是经过下述反应式进行
2.根据权利要求1所述的工业化生产盐酸多奈哌齐的工艺方法，其特征在于所述的具体反应工艺条件是(1)还原反应制备5，6-二甲氧基-2-(-4-哌啶甲基)-茚满-1-酮醋酸盐反应条件压力0.5-5.0Mpa；温度25-150℃；时间2-5小时；还原剂5-10％钯-碳；溶剂甲醇、乙醇或醋酸；原料(I)∶钯-碳∶溶剂W∶W∶V为1∶0.1∶20；(2)取代反应制备(±)2，3二氢-5，6-二甲氧基-2-{[(1-苯甲基)-4-哌啶基]甲基}-1H-茚-1-酮反应条件原料(II)∶氯苄∶除酸剂的摩尔比为1∶1.1∶2.2；温度40-100℃，溶剂甲醇、乙醇或异丙醇；可溶性碳酸盐作为除酸剂；(3)制备(±)2，3二氢-5，6-二甲氧基-2-{[(1-苯甲基)-4-哌啶基]甲基}-1H-茚-1-酮盐酸盐将反应液减压浓缩蒸干，加水，搅拌，用乙酸乙酯或二氯甲烷提取，在乙酸乙酯中加HCl-乙酸乙酯或在丙酮中加HCl-丙酮成盐，用有机溶剂加热60-80℃，加5-10％的活性炭，回流，重结晶。
3.根据权利要求1所述的工业化生产盐酸多奈哌齐的工艺方法，其特征在于所述的有机溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、乙醇-乙酸乙酯、乙醇-异丙醇或乙醇-异丙醚。
4.根据权利要求1所述的工业化生产盐酸多奈哌齐的工艺方法，其特征在于所述的除酸剂是碳酸钠或碳酸氢钠。
全文摘要
本发明涉及工业化生产盐酸多奈哌齐的工艺方法。本发明是首先进行还原反应制备5，6－二甲氧基－2－(4－哌啶甲基)－茚满－1－酮醋酸盐，反应条件压力0.5－5.0MPa；温度25－150℃；时间2－5小时；还原剂钯－碳；原料钯－碳∶溶剂W∶W∶V为1∶0.1∶20；然后进行取代反应制备(±)2，3二氢－5，6－二甲氧基－2－{[(1－苯甲基)－4－哌啶基]甲基}－1H－茚－1－酮盐酸盐，反应条件原料∶氯苄∶除酸剂的摩尔比为1∶1.1∶2.2；温度40－100℃，溶剂甲醇、乙醇或异丙醇。本发明产品纯度高，收率由34％提高到75％，每公斤原料成本下降1000元，反应时间短，操作简化，设备投资少，适于工业化生产。
文档编号C07D211/00GK1524851SQ03104718
公开日2004年9月1日 申请日期2003年2月27日 优先权日2003年2月27日
发明者瞿虹, 田青松, 张殿镇, 刘文华, 李天昌, 崔丽霞, 陶孝铮, 刘遵利, 贺春蕊, 虹 瞿 申请人:天津药物研究院
技术领域：
本发明涉及盐酸多奈哌齐的生产工艺，特别是工业化生产盐酸多奈哌齐的工艺方法。
背景技术：
盐酸多奈哌齐是日本卫材公司开发，治疗阿尔茨海默氏痴呆(AD)的乙酰胆碱酯酶抑制剂，文献报道其合成方法有若干种，但因存在反应条件苛刻、需要特殊试剂及知识产权等问题，不适于国产化。
德国拜耳公司1996年申请欧洲专利(EP0711756A1)，公开了反应式为 (盐酸多奈哌齐)上述的工艺方法与以往的方法相比，所用原料及反应条件较适于我国国情，且不存在知识产权问题。但是经过实验发现其工艺最后还原一步重现性很差，主要存在如下问题(1)产品杂质多(粗品含5％)，使用柱层法分离提纯，不适于工业化生产；(2)产品收率低且不稳，原料成本高；(3)使用二氧化铂催化剂，回收麻烦。因此，给产品的工业化生产带来很大困难。
发明内容
本发明的目的在于提供一种工业化生产盐酸多奈哌齐的工艺方法，它是对现有技术的改进，可以克服现有技术的缺点，提高了产品质量，降低了原料成本，简化操作程序，最终可以实现产品的大规模工业化生产。
本发明是通过对产品化学结构进行分析，并经实验证实，发现原工艺中倒数第二步接上的苄基，在最后一步还原时，随还原条件的加强，易再脱掉而生成较多的杂质，需多次精制才能除去。为此，本发明重新设计了最后两步反应的合成路线
本发明的优点是在未接苄基时先将吡啶环还原，因不会产生脱苄的杂质，可加强还原条件，提高收率。最后一步再接苄基，制盐酸多奈哌齐。
本发明的具体反应步骤和工艺条件是(1)还原反应制备5，6-二甲氧基-2-(4-哌啶甲基)-茚满-1-酮醋酸盐反应条件压力0.5-5.0Mpa；温度25-150℃；时间2-5小时；还原剂钯-碳；溶剂甲醇、乙醇或醋酸；原料(I)钯-碳∶溶剂W∶W∶V为1∶0.1∶20；(2)取代反应制备(±)2，3二氢-5，6-二甲氧基-2-{[(1-苯甲基)-4-哌啶基]甲基}-1H-茚-1-酮反应条件原料(II)氯苄∶除酸剂的摩尔比为1∶1.1∶2.2；温度40-100℃，溶剂甲醇、乙醇或异丙醇；可溶性碳酸盐作为除酸剂。
(3)制备(±)2，3二氢-5，6-二甲氧基-2-{[(1-苯甲基)-4-哌啶基]甲基}-1H-茚-1-酮盐酸盐将反应液减压浓缩蒸干，加水，搅拌，用乙酸乙酯或二氯甲烷提取，在乙酸乙酯中加HCl-乙酸乙酯或在丙酮中加HCl-丙酮成盐，用有机溶剂重结晶。
用有机溶剂加热(60-80℃)，加活性炭，回流，重结晶。所述的有机溶剂是乙醇、乙醇-乙酸乙酯、乙醇-异丙醇或乙醇-异丙醚。
本发明的突出的实质性特点是由于以下几方面的改进(1)还原反应用钯碳代替二氧化铂，可套用数次；(2)还原反应时间由24小时缩短为2-5小时；(3)还原反应液滤去钯碳后，直接用于下步反应；(4)取代反应用氯苄代替溴苄。因此，由于本发明工艺设计合理，产生了明显的积极效果(1)产品纯度大大提高，粗品杂质仅0.5％以下，无需柱层析，精制一次即合格。
(2)两步反应收率由34％提高到75％。
(3)每公斤原料成本下降了1000元。
(4)反应时间缩短，操作程序大大简化，减少设备投资，适于工业化生产。
具体实施例方式实施例1.制备5，6-二甲氧基-2-(4-哌啶甲基)-茚满-1-酮醋酸盐(1)反应式 (2)投料量及摩尔数(I)3.0g(0.011Mol)钯/碳 0.3g(W/W10％)无水乙醇 60ml(V/W20倍)醋酸 0.7ml(0.012Mol)(3)操作使用100毫升高压釜，投入以上原料，换气三次，80-100℃，2.0MPa压力，搅拌反应，吸氢达理论量，滤除钯/碳，HPLC测含量≥97％。
(4)回收溶剂及三废处理钯/碳继续使用，可套用数次。
乙醇反应液直接用于下步反应。
原料(I)制备方法参考文献J.Heter.Chem.2(4)366，1965。
2.制备(±)2，3二氢-5，6-二甲氧基-2-{[(1-苯甲基)-4-哌啶基]甲基}-1H-茚-1-酮盐酸盐(1)反应式
(2)投料及摩尔数(II)使用上述得到的产品 6.2g(0.021Mol)氯苄 2.9g(0.023Mol)无水乙醇 120ml(w/v 20倍)碳酸钠 7.4g(0.046Mol)(3)操作步骤在250毫升三口瓶中投入以上原料，搅拌，加热79℃，回流反应4小时，减压浓缩干得固体，加入水150ml，搅拌10分钟，加入乙酸乙酯150ml提取，浓缩约剩50ml，加入16mlHCl-乙酸乙酯成盐，浓缩干，得盐酸盐粗品。
加15倍乙醇，加热，加0.3g活性炭回流，过滤，搅拌析结晶，过滤，烤干，得精品盐酸多奈哌齐6.55g，收率75％，熔点MP211-212℃(分解)，(文献211-212℃分解)。
1HNMR(200Mz，CDcl3δ(PPm)1.32-1.52(1H m)，1.25-1.86(2H，m)，1.86-1.91(1Hm)，1.91-2.238(H，m)，2.46-3.10(4H，M)3.22(1H，dd，J＝7.3Hz.，J＝17.7Hz)3.22-3.57(2H，m)，3.83(3H，S)，3.90(3H，S)，4.05-4.26(2H，m)，6.80(1H，S)7.06(1H，S)，7.27-7.47(3H，m)，7.59(2H，M)，12.0-12.4(1H，br-s)。EI-Ms m/z＝379(M+)。
(4)回收溶剂及三废处理乙醇、乙酸乙酯回收后可套用；碱性废水，中和至中性，稀释，排放。
权利要求
1.一种工业化生产盐酸多奈哌齐的工艺方法，其特征在于它是经过下述反应式进行
2.根据权利要求1所述的工业化生产盐酸多奈哌齐的工艺方法，其特征在于所述的具体反应工艺条件是(1)还原反应制备5，6-二甲氧基-2-(-4-哌啶甲基)-茚满-1-酮醋酸盐反应条件压力0.5-5.0Mpa；温度25-150℃；时间2-5小时；还原剂5-10％钯-碳；溶剂甲醇、乙醇或醋酸；原料(I)∶钯-碳∶溶剂W∶W∶V为1∶0.1∶20；(2)取代反应制备(±)2，3二氢-5，6-二甲氧基-2-{[(1-苯甲基)-4-哌啶基]甲基}-1H-茚-1-酮反应条件原料(II)∶氯苄∶除酸剂的摩尔比为1∶1.1∶2.2；温度40-100℃，溶剂甲醇、乙醇或异丙醇；可溶性碳酸盐作为除酸剂；(3)制备(±)2，3二氢-5，6-二甲氧基-2-{[(1-苯甲基)-4-哌啶基]甲基}-1H-茚-1-酮盐酸盐将反应液减压浓缩蒸干，加水，搅拌，用乙酸乙酯或二氯甲烷提取，在乙酸乙酯中加HCl-乙酸乙酯或在丙酮中加HCl-丙酮成盐，用有机溶剂加热60-80℃，加5-10％的活性炭，回流，重结晶。
3.根据权利要求1所述的工业化生产盐酸多奈哌齐的工艺方法，其特征在于所述的有机溶剂是甲醇、乙醇、异丙醇、乙醇-乙酸乙酯、乙醇-异丙醇或乙醇-异丙醚。
4.根据权利要求1所述的工业化生产盐酸多奈哌齐的工艺方法，其特征在于所述的除酸剂是碳酸钠或碳酸氢钠。
全文摘要
本发明涉及工业化生产盐酸多奈哌齐的工艺方法。本发明是首先进行还原反应制备5，6－二甲氧基－2－(4－哌啶甲基)－茚满－1－酮醋酸盐，反应条件压力0.5－5.0MPa；温度25－150℃；时间2－5小时；还原剂钯－碳；原料钯－碳∶溶剂W∶W∶V为1∶0.1∶20；然后进行取代反应制备(±)2，3二氢－5，6－二甲氧基－2－{[(1－苯甲基)－4－哌啶基]甲基}－1H－茚－1－酮盐酸盐，反应条件原料∶氯苄∶除酸剂的摩尔比为1∶1.1∶2.2；温度40－100℃，溶剂甲醇、乙醇或异丙醇。本发明产品纯度高，收率由34％提高到75％，每公斤原料成本下降1000元，反应时间短，操作简化，设备投资少，适于工业化生产。
文档编号C07D211/00GK1524851SQ03104718
公开日2004年9月1日 申请日期2003年2月27日 优先权日2003年2月27日
发明者瞿虹, 田青松, 张殿镇, 刘文华, 李天昌, 崔丽霞, 陶孝铮, 刘遵利, 贺春蕊, 虹 瞿 申请人:天津药物研究院
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