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2021-02-01 19:02:57|
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起点商标网 专利名称：酚2-哌啶子基-1-链烷醇的前体酯的制作方法
技术领域：
本发明涉及下述通式(Ⅰ)和(Ⅱ)表示的酚2-哌啶子基-1-链烷醇的前体酯及其药物组合物;治疗中风、损伤性头部伤害，或与此有关的CNS变性疾病的方法;以及用于它们合成的下述通式(Ⅲ)和(Ⅳ)表示的酮中间体。
能衍生出本发明化合物的酚化合物公开于由PCT出版的我的国际申请No.WO 90/14087和WO/14088(两者均公布于1990年11月29日)，并将它们并入本文作为参考。这些酚化合物为以下通式所示
式中A和B是分开的且A是氢而B是羟基，或A和B合并在一起并且是氧(形成一个羰基);R、E、Y和Y′基团的定义同于以下通式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)相应酯衍生物中的定义。
其中基团A和B是分开的以形成1-链烷醇的通式(A)和(B)的化合物，如通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的本发明化合物，一般在相当大的范围，具有选择性抗局部缺血和兴奋氨基酸受体阻断活性(即神经保护效应)，同时具有较低的或不明显的降血压效应。
苄哌酚胺，一种外消旋的具有如下相对立体化学式的所谓dl-erythro化合物具有抗局部缺血和兴奋氨基酸受体阻断活性;
参看Gotti et al，J，Pharm.Exp.Therap.，V.247，pp.1211-21(1988);Carter.et.al.，loc，cit.pp.1222-32(1988);French Patent 2546166。然而，苄哌酚胺中这种活性不是选择性的。实际上苄哌酚胺是作为一种降血压剂在市场上销售，其作用为许多相近的类似物共有;参看Carron et.al.，U.S.Patent 3，509，164;Carron et al.，Drug Res.，V.21，pp.1992-1999(1971)。
所谓前体酯，一般增加口服吸收并在体内水解形成酯的活性成分，它在医药领域中已变得十分通用。例如，Bundgaard，et.al.，J.Med.Chem.，V.32，pp.2503-7(1989)描述了某些典型的前体酯
式中Ra和Rb是分开的，Ra是氢或低级烷基，Rb是低级烷基;或者Ra和Rb与它们相连的氮一起形成，例如吗啉或4-甲基哌嗪环。
本发明涉及以下通式的所谓前体酯及其药学上可接受的酸加成盐;
式中E是
R是H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基;
X是苯基，苄基，(C1-C3)烷氧基，苯氧基，或者用下述基团在芳香碳上取代的上述基团中的一个基团。
式中P是1或2;
R1和R2是分开的并各自独立为氢或(C1-C6)烷基，或者R1和R2与它们相连的氮一起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环，或者被(C1-C3)烷基取代的上述环中的一个环;
当Y和Y1或者Y2和Y3合并在一起时，它们是
或者，当Y和Y1是分开时，Y是氢或OH，且Y1是
或者，Y是氢且Y1是
当Y2和Y3是分开时，Y2是OH，Y3是
Y9是
n是0，1，2，或3m是0，1，2，3或4;
Q是S或CH＝CH;
X1是氢，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基或囟素;和Z是O，S，SO或SO2。
所述酸加成盐包括，但不限于与下述酸形成的酸加成盐如HCl，H2SO4，H3PO4，HNO3，CH3SO3H，P-CH3C6H4SO3H，乙酸，马来酸和柠檬酸。
优选的化合物是外消旋和旋光活性化合物，其中R是甲基，并具有1S＊、2S＊相对立体化学结构
另一种对应的表示如下
并称之为1R＊，2R＊相对立体化学结构。参看Rigaudy et al.，eds.，IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry，1979 Edition，Pergamon Press，New York，1979，p.482。X的优选含是苯基，对-(二甲基氨基甲基)苯基，对-(二乙基氨基甲基)-苯基，间-(二乙基氨基甲基)苯基，对-(哌啶子基甲基)苯基，对-(2-甲基哌啶子基甲基)苯基和对-(吗啉基甲基)苯基。苯环上XCOO基团的优选位置是1-羟烷基取代基的对位。
本发明还涉及含有神经保护量的通式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物的药物组合物，以及治疗人类中风、损伤性头部伤害或CNS变性疾病的方法，它包括用神经保护量的上述化合物中的一种治疗。所述组合物和治疗方法不仅包括口服途径给药(一般增强肠道吸收作用)，而且还包括非胃肠途径给药(例如静脉注射，肌肉注射)。这些完整的前体酯一般也透过血-脑屏障，并且一旦透过屏障，还可进一步在脑组织中水解。这些酯的非胃肠(及口服)给药能够导致脑中活性药物的浓度增加，这是合乎希望的。
本发明还涉及本发明1-链烷醇衍生物的酮前体，如下式所示
式中E，R，X，Y和Y1的定义同上。
应该注意这些通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的1-链烷醇化合物，具有不对称C-1碳;而其中R不是氢的这些化合物，在烷醇的C-2碳上有第二不对称中心。同样，在那些通式(Ⅲ)和(Ⅳ)的1-链烷酮化合物中(其中R不是氢)具有C-2不对称碳。有机化学技术领域的专业人员清楚地知道这些化合物可拆分成旋光异构体。所述旋光异构体对平面偏振光的旋转方向相反，旋转角度相等。例如，所有这些化合物都可以通过将其与旋光活性酸形成的非对映体酸加成盐分步结晶而拆分;另一方面，醇类也可以通过与旋光活性酸的活化形式反应或者与旋光活性异氰酸酯反应衍生得到的酯的层析或分步结晶而拆分。因此，本发明不应该被解释为仅指这些化合物的外消旋形式。
本发明很容易实施。按照优选方法，将相应的、上述通式(Ⅲ)或(Ⅳ)已经酰化的酮通过常规氢化还原形成上式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物。通常用于这种还原反应的氢化还原剂包括氢化铝锂和硼氢化钠。一般使用过量的氢化还原剂，但为了避免酯基团还原，是在低温下使用氢化铝锂，例如-50℃至-100℃，通常是约-78℃，即干冰-丙酮浴的温度。在任何情况下，氢化还原都应在反应惰性溶剂中进行，例如使用氢化铝锂时是在四氢呋喃中进行，使用硼氢化钠时在无水乙醇中进行。用硼氢化钠还原时，温度无关紧要，温度范围最好在0-30℃内。
上段以及本文其它处所用的“反应惰性溶剂”一词是指不会与起始原料、试剂、中间体或产品相互作用，因而不会对获得理想产品有不利影响的任何溶剂。
此外，按照制备上述通式(Ⅰ)和(Ⅱ)本发明化合物的优选方法，上述通式(Ⅲ)和(Ⅳ)的酰化酮前体是分别由上述通式(A)和(B)的已知酮衍生物酰化而制得，式中A和B连结在一起形成羰基。所述酰化很容易用有机化学领域中周知的一些惯用方法进行。当酮(A)和(B)含有叔脂肪醇基团(当Y或Y2是羟基时是这种情况)，这种酰化作用必定是选择性的，但是一般说来仍然很容易实行，因为酚基团较之受阻的叔脂肪醇基团活性较高。优选的方法是模仿肽合成中所用的偶合方法。按照优选方法之一，将基本上为摩尔当量的酸，在基本为1摩尔当量的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺的作用下，与酚酮偶合。这种偶合是在10-20%摩尔过量的叔胺(例如4-二甲基氨基吡啶)存在下，在反应惰性溶剂(如二氯甲烷)中进行。温度并不是关键问题，温度范围一般在0-50℃内是满意的，优选温度是环境温度(一般约17-27℃)，因为可避免由加热或冷却而带来的成本问题。
另一方面，通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物可直接由通式(A)和(B)的适宜的已知酚1-链烷醇化合物酰化而得;通式(A)和(B)中，A和B是分开的，A是氢，B是羟基。确实，当1-链烷醇以拆分形式早已获得时，这是一种获得旋光活性形式的本发明酯的最佳途径。
上述通式(A)和(B)的酮和1-链烷醇前体公开于以上引用的我的国际专利申请No.WO 90/14087中。在该文献的酮中，酚基团是被保护的，保护基团用专门公开用于酚保护1-链烷醇衍生物去保护的相同方法去除。这种去保护方法在以下详述的制备中也有具体描述。
本发明前体酯对阻断兴奋氨基酸受体的固有抗局部缺血活性和能力在相应的酚1-链烷醇化合物(上述通式(A)和(B)，式中A和B是分开的，A是氢，B是羟基)的研究中得以表明。这些生物方法在以上列举的先有技术参考文献，即Gotti et al.，Carter et al和我的已公布的国际申请WO 90/14088中已有介绍。
本发明前体酯的给药剂量，如上述我的国际申请WO 90/14088中所述，其重量水平与全活性酚形式的重量是化学当量的。例如，对于10mg剂量的其分子量为327的酚，其分子量为516的前体酯的用量将是10mg× 516/327 ＝15.8mg本发明前体酯配制成口服和非胃肠给药形式，配制方法与我的国际申请WO 91/14088中所述的相应酚配制所用的常规方法相同。
本发明通过以下实施例加以说明，但并不受这些详述限制。
为了方便起见并为取得最大产率，所有非水相反应都是在氮气中进行。所有溶剂/稀释剂都按标准公布的程序干燥或以预干燥的形式获得。全部反应都是在电磁或机械搅拌下进行。NMR谱频率为300MHz并以ppm为单位记录。除非另有说明，NMR溶剂是CDCl3。
实施例12-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-(4-(4-(吗啉代甲基)苯甲酸基)苯基)-1-丙酮向4-(吗啉代甲基)苯甲酸(3.17g，12.3mmol)，1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-丙酮(4.0g，12.29mmol)，和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(2.36g，12.31mmol)的二氯甲烷(75ml)的混合物中添加4-二甲基氨基吡啶(1.88g，15.39mmol)。将此非均相混合物于室温氮气氛中搅拌过夜。混合物用碳酸氢盐饱和水溶液(2×50ml)洗涤，通过相分离滤纸过滤干燥，然后浓缩成玻璃状黄色固体。用乙醚和己烷研制，获得5.17g，80%浅黄色固体产物，该产物无须另外纯化就能用于下一步反应。由乙酸乙酯/己烷重结晶，所得样品具有m.p.
126-126.5℃;NMR(CDCl3)8.22(d，J＝8.6Hz，2H)，8.13(d，J＝7.8Hz，2H)，7.47(t，J＝7.3Hz，4H)，7.34-7.19(m，5H)，4.13(q，J＝6.6Hz，1H)，3.70(t，J＝4.4Hz，4H)，3.57(s，2H)，2.97-2.79(m，2H)，2.67-2.60(m，2H)，2.44(t，J＝4.5Hz，4H)，2.18-1.98(m，2H)，1.78-1.67(m，3H)，1.31(d，J＝6.6Hz，3H).IR(KBr)3270，2960，2942，2912，2830，2821，1743，1682，1596，1390，1273，1199.
C32H36N2O5的分析值C，72.70;H，6.86;N，5.30.
实测值C，72.42;H，6.65;N，5.25.
用类似方法，将下述制备的其它酚-酮转化成2-(4-苄基-4-羟基哌啶子基)-1-(4-(4-吗啉代甲基)苯甲酸基)苯基-1-丙酮;和2-(4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶子基)-1-(4-(吗啉代甲基)苯甲酸基)苯基-1-丙酮。
实施例2外消旋(1S＊，2S＊)-和(1R＊，2S＊)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-(4-(4-(吗啉代甲基)苯甲酸基)苯基)-1-丙酮将硼氢化钠(0.39g，10.3mmol)部分溶解在无水乙醇(25ml)中，冷却至0℃，并在2分钟内添加前实施例的标题酮产品(5.0g，9.46mmol)的冰冷却乙醇溶液(50ml)。于0℃搅拌下反应过夜，然后用冰乙酸(6ml)终止反应。真空蒸馏反应混合物中的挥发物，同时保持罐温为0℃或低于0℃。残余物在硅胶柱(2×6英寸，乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)上闪层析。没有获得产物。继续用甲醇/乙酸乙酯梯度洗脱，得到2.90g(S＊，S＊)-标题产物，由乙醇重结晶，得1.8g纯化的(S＊，S＊)-标题产物m.p.172-173℃;NMR(CDCl3)8.17(d，J＝8.3Hz，2H)，7.56-7.25(m，9H)，7.20(d，J＝8.5Hz，2H)，4.33(d，J＝9.7Hz，1H)，3.73(t，J＝4.6Hz，4H)，3.59(s，2H)，3.11(dt，J＝1.7，11.6Hz，1H)，2.76-2.59(m，4H)，2.47(t，J＝4.5Hz，4H)，2.31-2.07(m，3H)，1.85(br d，J＝13.2Hz，3H)，0.89(d，J＝6.7Hz，3H);IR(KBr)3452，3245，2970，2930，2893，1730，1273，1262，1194，1114，1075，797，758.
C32H38N2O5的分析值C，72.43;H，7.22;N，5.28.
实测值C，72.58;H，6.95;N，5.26.
用甲醇/乙酸乙酯继续梯度洗脱，得1.71g(R＊，S＊)-乙酸盐形式的标题产物。通过乙醇/乙醚的重结晶使之进一步纯化，得纯化的(R＊，S＊)标题产物，0.60g白色粉末m.p.164-165℃;NMR(DMSO-d6)8.10(d，J＝8.2Hz，2H)，7.54(d，J＝8.2Hz，2H)，7.45(t，J＝7.4 Hz，4H)，7.31(t，J＝7.5Hz，2H)，7.21(d，J＝8.3 Hz，3H)，5.82(br s，4H)，4.91(d，J＝4.1Hz，1H)，3.59(t，J＝4.6Hz，4H)，3.01-2.71(m，6H)，2.50(m，4H)，2.20-1.80(m，s＝1.90ppm，5H)，1.64-1.60(m，2H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H).IR(KBr)2961，2856，2820，1733，1268，1201，1071.
C32H38N2O5·C2H4O2的分析值C，69.13;H，7.17;N，4.74.
实测值C，70.39;H，6.85;N，4.86.
按同样方法，将前一实施例的其它产物转化成(1S＊，2S＊)-和(1R＊，2S＊)-2-(4-苄基-4-羟基哌啶子基)-1-(4-(4-(吗啉代甲基)苯甲酸基)-苯基-1-丙醇;和(1S＊，2S＊)-和(1R＊，2S＊)-2-(4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶子基)-1-(4-(4-(吗啉代甲基)苯甲酸基)-苯基-1-丙醇。
实施例31-(4-(4-二乙基氨基甲基)苯甲酸基]苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-丙酮基本上按实施例1将4-二乙基氨基甲基苯甲酸与1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-丙酮偶合。搅拌下用乙醚和己烷处理粗产品，以73%的产率获得乳白色产物，纯度状态适合于还原步骤。样品由乙醚/己烷重结晶，得白色粉末，它具有m.p.
106-107℃;NMR(CDCl3)8.25(d，J＝8.8 Hz，2H)，8.15(d，J＝8.3Hz，2H)，7.51(t，J＝7.2Hz，4H)，7.38-7.22(m，5H)，4.16(q，J＝6.7 Hz，1H)，3.66(s，2H)，2.96-2.81(m，2H)，2.71-2.67(m，2H)，2.55(q，J＝7.1 Hz，4H)，2.22-2.00(m，3H)，1.82-1.69(m，2H)，1.35(d，J＝6.7Hz，3H)，1.07(t，J＝7.1 Hz，6H).IR(KBr)3452，2969，2935，2833，1738，1681，1264，1198，1164，1064.
C32H38N2O4的分析值C，74.68;H，7.44;N，5.44.
实测值C，74.34;H，7.28;N，5.49.
用类似方法，将下述制备的其它酚-酮转化成1-(4-(4-二乙基氨基甲基)苯甲酸基)苯基)-2-(3-(苯硫基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-丙酮;
2-(3-(4-氯苯硫基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(4-(4-二乙基氨基甲基)苯甲酸基)苯基)-1-丙酮;
1-(4-(4-(二乙基氨基甲基)苯甲酸基)苯基)-2-(3-(2-噻吩基硫基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-丙酮;
2-(3-(苄基-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(4-(4-二乙基氨基乙基)苯甲酸基)苯基)-1-丙酮;和2-(3-羟基-3-苯基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(4-(4-二乙基氨基乙基)苯甲酸基)苯基)-1-丙酮。
实施例4外消旋(1S＊，2S＊)-和(1R＊，2S＊)-1-(4-二乙基氨基甲基)苯甲酸基)苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-丙酮按实施例2将前例得到的标题产物用硼氢化钠还原。经硅胶柱层析纯化并重结晶，获得第一(1S＊，1S＊)标题化合物(0.28g，28%)，它具有m.p.174-175℃(ethanol);NMR(CDCl3)8.14(d，J＝8.2 Hz，2H)，7.50(t，J＝8.3Hz，4H)，7.43-7.35(m，4H)，7.27(t，J＝7.2 Hz，1H)，7.18(d，J＝8.5 Hz，2H)，4.31(d，J＝9.7 Hz，1H)，3.64(s，2H)，3.08(t，J＝10.6 Hz，1H)，2.72-2.60(m，4H)，2.53(q，J＝7.1 Hz，4H)，2.27-2.05(m，2H)，1.92(br s，1H)，1.82(br d，J＝13.2 Hz，2H)，1.05(t，J＝7.1Hz，6H)，0.87(d，J＝6.6Hz，3H);IR(KBr)3399，2973，2947，1727，1610，1271，1258，1202，1078.
C32H40N2O的分析值C，74.39;H，7.80;N，5.42.
实测值C，74.31;H，7.76;N，5.38.
析出的第二产物是(1R＊，1S＊)-标题产物，乙酸盐形式(0.119g，11%)，它具有m.p.148-150℃(ethanol);NMR(CDCl3)8.14(d，J＝8.3 Hz，2H)，7.52-7.27(m，10H)，7.18(d，J＝8.6 Hz，2H)，5.45(d，J＝2.4 Hz，1H)，3.69(s，2H)，3.50(br d，J＝11.6 Hz，1H)，3.27-3.22(m，2H)，3.12-3.03(m，2H)，2.57(q，J＝7.1 Hz，4H)，2.50-2.39(m，2H)，2.04(s，3H)，1.87(br t，J＝13.6Hz，2H)，1.10-1.05(m，9H);IR(KBr)3167，2967，2962，1737，1257，1205，1172，1071.
C32H40N2O4·C2H4O2的分析值C，70.81;H，7.69;N，4.86.
实测值C，70.72;H，7.64;N，4.82.
由乙醇/乙醚重结晶的(1S＊，2S＊)-标题产物的盐酸盐，具有m.p.180-184℃。
C32H40N2O4·2HCl·0.5 H2O的分析值C，64.20;H，7.24;N，4.61.
实测值C，64.02;H，7.29;N，4.42.
用相同方法，将前实施例的其它产物转化成(1S＊，2S＊)-和(1R＊，2S＊)-1-(4-(4-二乙基氨基甲基)-苯甲酸基)苯基)-2-(3-苯硫基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-丙醇;
(1S＊，2S＊)-和(1R＊，2S＊)-2-(3-(4-氯苯硫基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(4-(4-二乙基氨基甲基)-苯甲酸基)苯基-1-丙醇;
(1S＊，2S＊)-和(1R＊，2S＊)-1-(4-(4-二乙基氨基甲基)-苯甲酸基)苯基)-2-(2-(噻吩基硫基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-丙醇(1S＊，2S＊)-和(1R＊，2S＊)-2-(3-苄基-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(4-(4-二乙基氨基乙基)-苯甲酸基)苯基-1-丙醇;
(1S＊，2S＊)-和(1R＊，2S＊)-2-(3-羟基-3-苯基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(4-(4-二乙基氨基乙基)-苯甲酸基)苯基-1-丙醇。
实施例5-10
用当量的苯甲酸或经适当取代的苯甲酸替代4-(吗啉代甲基)苯甲酸，按实施例1的方法制备下述另外的化合物5.2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-(4-(4-((1，1-二甲基乙基)氨基甲基)苯甲酸基)苯基)-1-丙酮;m.p.156℃(已烷研制，产率47%)。
6.1-(4-(苯甲酸基)苯基)-2-(4-羟基-4-苯基-哌啶子基)-1-丙酮。
7.2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-(4-(4-(哌啶子基甲基)苯甲酸基)苯基)-1-丙酮。
8.2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-(4-(4-(2-甲基哌啶子基甲基)苯甲酸基)苯基)-1-丙酮。
9.2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-(4-(4-(二甲基氨基甲基)苯甲酸基)苯基-1-丙酮。
10.1-(4-(3-二乙基氨基甲基)苯甲酸基)苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-丙酮。
实施例11外消旋(1S＊，2S＊)-2-(4-羟基-4-苯基-哌啶子基)-1-(4-(4-((1，1-二甲基乙基)-氨基甲基)苯甲酸基)苯基)-1-丙酮将氢化铝锂(0.08g，2.11mmol)在无水四氢呋喃(12ml)中成浆，并冷却至-78℃。将实施例5的酮产物(0.44g，0.86mmol)一次完全添加到该冷却浆中，随后在-78℃连续搅拌1小时。此时是胶体的混合物用四氢呋喃(10mmol)稀释并用乙酸(0.48ml，8.4mmol)骤冷。减压下除溶剂，残余物在硅胶柱(1×6英寸，装30%乙酸乙酯/己烷)上闪层析。乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，没有得到产物。继续用10%甲醇/乙酸乙酯洗脱，获得乙酸盐形式的产物。将该固体混悬于乙酸乙酯中，与饱和碳酸氢钠一起强列振荡。分离出水相，用乙酸乙酯提取两次。合并有机相，用硫酸钙干燥并浓缩之。残余物由甲醇重结晶，得30mg(6.7%)标题产物，白色固体;
m.p.195-197℃;NMR(CDCl3)8.15(d，J＝8.5Hz，2H)，7.53(t，J＝7Hz，4H)，7.48-7.24(m，5H)，7.20(d，J＝8.5Hz，2H)，4.34(d，J＝9.5Hz，1H)，3.85(s，2H)，3.13(long range coupled t，J＝10.5 Hz，1H)，2.86-2.61(m，4H)，2.38-2.09(sym m，2H)，1.88(br d，J＝13.5 Hz，2H)，1.38(少量杂质)，1.26(s，1H)，0.90(d，J＝6.5 Hz，3H).
没有观测到羟基质子。
C32H40N2O4的分析值C，74.39;H，7.80;N，5.42.
实测值C，73.98;H，7.80;N，5.18.
实施例12-16采用前述实施例的酮还原过程，将实施例6-10的酮转化成以下外消旋化合物12a.(1S＊，2S＊)-1-(4-苯甲酸基)苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇;产率38%;m.p.166℃(从乙醇中结晶)。
12b.(1S＊，2S＊)-1-(4-苯甲酸基)苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇;产率17%;m.p.188-191℃(从乙醇中结晶)。
13a.(1S＊，2S＊)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-(4-(4-(哌啶子基甲基)苯甲酸基)苯基)-1-丙醇;产率29%;m.p.157℃(分解)，(从乙酸乙酯中结晶)。
13b.(1R＊，2S＊)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-(4-(4-(哌啶子基甲基)苯甲酸基)苯基)-1-丙醇;产率15%;m.p.167℃(分解)，(从乙酸乙酯中结晶)。
14a(1S＊，2S＊)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-(4-(4-(2-甲基哌啶子基甲基)苯甲酸基)苯基)-1-丙醇;产率37%;m.p.179℃(分解)，(从乙酸乙酯中结晶)。
14b.(1R＊，2S＊)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-(4-(4-(2-甲基哌啶子基甲基)苯甲酸基)苯基)-1-丙醇;产率16%;m.p.160℃(分解)，(从乙酸乙酯中结晶)。
15a.(1S＊，2S＊)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-(4-(4-(2-二甲基氨基甲基)苯甲酸基)苯基)-1-丙醇;产率7%;m.p.195-198℃(分解)，(从甲醇中结晶)。
15b.(1R＊，2S＊)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-(4-(4-(2-二甲基氨基甲基)苯甲酸基)苯基)-1-丙醇;产率26%;m.p.162-182℃(分解)，(从乙酸乙酯中结晶)。
16.(1S＊，2S＊)-1-(4-(3-(二乙基氨基甲基)苯甲酸基)苯基)-2-(4-羟基)-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇;产率14%;m.p.119-123℃(从甲基环己烷中结晶)。
实施例17外消旋(1S＊，2S＊)-1-(4-(4-(二乙基氨基甲基)苯甲酸基)苯基)-2-(4-羟基)-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇将羰基二咪唑(0.25g，1.54mmol)和外消旋(1S＊，2S＊)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇盐酸盐(0.37g，1.52mmol;Chenard，国际专利申请出版物No.WO 90/14088，P42的实施例38)于无水CH2Cl2(10ml)中，室温下搅拌1小时。然后添加4-(二乙基氨基甲基)苯甲酸(0.50g，1.53mmol)，所得混合物搅拌过夜。将反应混合物用饱和的NaHCO3，H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得白色固体(0.41g)，其1HNMR(CDCl3)表明是酸，希望的单酯和不希望的双酯化物质的混合物。用硅胶闪层析(1×6英寸，乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，得100mg粗制标题产物，无色油状物。由乙醇重结晶，得纯化的标题产物(33mg，4.2%)，它的性质与实施例4的(1S＊，2S＊)-标题产物性质相同。
按相同方法，将对映体(1S，2S)-和(1R，2R)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇(WO 90/14088，P47的实施例78)转化成相应的4-(二乙基氨基甲基)苯甲酸酯。
制备1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶)-1-丙酮将1-(4-三异丙基甲硅烷基氧)苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-丙酮(国际申请出版物号WO 90/14088，P41上的实施例36;22.0g，45.7mmol)溶解在无水四氢呋喃(500ml)中。将氟化四丁铵(55ml，55mmol)，1N的四氢呋喃溶液)于3分钟内搅拌下滴加到上述溶液中。搅拌1小时后，将反应混合物浓缩，浓缩物经硅胶(3×6英寸)闪层析。硅胶柱用乙酸乙酯/己烷，然后依次用100%乙酸乙酯，1∶9甲醇∶乙酸乙酯以及最终用1∶5甲醇∶乙酸乙酯梯度洗脱。将含产物的级分分离，经己烷研磨，得16.7g(100%)标题产物，浅黄色固体;
m.p.95-97℃;1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.08(d，J＝8.5Hz，2H)，7.48(d，J＝8 Hz，2H)，7.34(t，J＝8 Hz，2H)，7.28-7.25(m，1H部分被NMR溶剂CHCl3所掩蔽)，6.89(d，J＝8.5Hz，2H)，4.15(q，J＝7 Hz，1H)，3.0-2.65(m，4H)，2.25-2.10(m，2H)，1.85-1.77(m，2H)，1.35(d，J＝7 Hz，3H).
按相同方法，将所述WO90/14088的其它三异丙基甲硅烷基保护的酮转化成下述未保护的酮2-(4-苄基-4-羟基哌啶子基)-1-(4-羟基苯基)-1-丙酮;
2-(4-(4-氯苯基)-4-(羟基哌啶子基)-1-(4-羟基苯基)-1-丙酮;
1-(4-羟基苯基)-2-(3-(苯基硫基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-丙酮;
2-(3-(4-氯苯基硫基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(4-羟基苯基)-1-丙酮;
1-(4-羟基苯基)-2-(3-(2-噻吩基硫基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-丙酮;
2-(3-苄基-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(4-羟基苯基)-1-丙酮;和1-(4-羟基苯基)-2-(3-羟基-3-苯基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-丙酮。
权利要求
1.制备下式化合物的方法，
式中R是H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基；X是苯基，苄基，(C1-C3)烷氧基，苯氧基，或者用下式基团在芳香碳上取代的上述基团中的一个基团
式中P是1或2；R1和R2是分开的并各自独立为氢或(C1-C6)烷基，或者R1和R2与它们相连的氮一起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环，或者被(C1-C3)烷基取代的上述环中的一个环；Y和Y1合并一起并且是
Y和Y1是分开的且Y是氢或OH，Y1是
Y是氢且Y1是
n是0，1，2或3m是0，1，2，3或4；Q是S或CH=CH；X1是氢，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基或囟素；和Z是O，S，SO或SO2；该方法包括在约-78℃至0℃的反应惰性溶剂中使下式化合物与过量的氢化还原剂反应约15分钟至24小时
式中R是H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基；A和B合并在一起并且是氧(与碳原子形成羰基)；X是苯基，苄基，(C1-C3)烷氧基，苯氧基，或者用下述基团在芳香碳上取代的上述基团中的一个基团
式中P是1或2；R1和R2是分开的并各自独立为氢或(C1-C6)烷基，或者R1和R2与它们相连的氮一起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环，或者被(C1-C3)烷基取代的上述环中的一个环；Y和Y1合并在一起并且是
Y和Y1是分开的，且Y是氢或OH，Y1是
Y是氢且Y1是
n是0，1，2，或3m是0，1，2，3或4；Q1是S或-CH=CH-；X1是氢，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基或囟素；和Z是O，S，SO或SO2。
2.权利要求1的方法，该方法包括附加在前的下述步骤在温度约0℃-50℃的反应惰性溶剂中并在酯化剂存在下使下式化合物与通式为X-COOH的有机酸反应约15分钟至24小时
式中R是H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基;A和B合并在一起并且是氧(与碳原子形成羰基);Y和Y1合并在一起并且是
Y和Y′是分开的，且Y是氢或OH，并且Y1是
Y是氢且Y1是
n是0，1，2，或3m是0，1，2，3或4;Q是S或CH＝CH;X1是氢，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基或囟素;和Z是O，S，SO或SO2;所述有机酸的通式为X-COOH，式中X是苯基，苄基，(C1-C3)烷氧基，苯氧基，或者用下述基团在芳香碳上取代的上述基团中的一个基团
式中R1和R2是分开的并各自独立为氢或(C1-C6)烷基，或者R1和R2与它们相连的氮一起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环，或者被(C1-C3)烷基取代的上述环中的一个环;P是1或2。
3.权利要求2的方法，其中酯化剂是肽偶合剂。
4.权利要求3的方法，其中肽偶合剂是1-乙基-3-(3-二甲基-氨丙基)-碳化二亚胺并且另外还含有加成三乙胺。
5.权利要求4的方法，其中氢化还原剂是硼氢化钠。
6.制备下式化合物的方法，
式中E是
R是H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，或(C2-C6)炔基;X是苯基，苄基，(C1-C3)烷氧基，苯氧基，或者用下述基团在芳香碳上取代的上述基团中的一个基团
式中P是1或2;R1和R2是分开的并各自独立为氢或(C1-C6)烷基，或者R1和R2与它们相连的氮一起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环，或者被(C1-C3)烷基取代的上述环中的一个环;Y2和Y3合并在一起并且是
Y2和Y3是分开的，并且Y2是OH，Y3是
Y9是
n是0，1，2，或3m是0，1，2，3或4;Q是S或CH＝CH;和X1是氢，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基或囟素;该方法包括在约-78℃至0℃的反应惰性溶剂中，使下式化合物与过量的氢化还原剂反应约15分钟至24小时
式中E是
R是H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基;A和B合并在一起并且是氧(与碳原子形成羰基);X是苯基，苄基，(C1-C3)烷氧基，苯氧基，或者用下述基团在芳香碳上取代的上述基团中的一个基团
P是1或2;R1和R2是分开的并各自独立为氢或(C1-C6)烷基，或者R1和R2与它们相连的氮一起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环，或者被(C1-C3)烷基取代的上述环中的一个环;Y2和Y3合并在一起并且是
Y2和Y3是分开的，并且Y2是OH，Y3是
Y9是
n是0，1，2，或3m是0，1，2，3或4;Q是S或CH＝CH;X1是氢，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基或囟素。
7.权利要求6的方法，该方法包括附加在前的下述步骤在温度约0℃-50℃的反应惰性溶剂中并在酯化剂存在下使下式化合物与通式为X-COOH的有机酸反应约15分钟至24小时
式中E是
R是H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基;A和B合并在一起并且是氧(与碳原子形成羰基);Y2和Y3合并在一起并且是
Y2和Y3是分开的，并且Y2是OH，Y3是
Y9是
n是0，1，2，或3m是0，1，2，3或4;Q是S或CH＝CH;和X1是氢，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基或囟素;所述有机酸的通式为X-COOH，式中X是苯基，苄基，(C1-C3)烷氧基，苯氧基，或者用下述基团在芳香碳上取代的上述基团中的一个基团
式中R1和R2是分开的并各自独立为氢或(C1-C6)烷基，或者R1和R2与它们相连的氮一起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环，或者被(C1-C3)烷基取代的上述环中的一个环;P是1或2。
8.权利要求7的方法，其中酯化剂是肽偶合剂。
9.权利要求8的方法，其中肽偶合剂是1-乙基-3-(3-二甲基-氨丙基)-碳化二亚胺并且另外还含有加成三乙胺。
10.权利要求9的方法，其中氢化还原剂是硼氢化钠。
全文摘要
本发明涉及某些1-(羟基苯基)-2-哌啶子基-1-链烷醇衍生物的酚前体酯类，以及用于它们合成的中间体；这些酚前体酯类用于治疗中风、伤害性头部损伤和CNS变性疾病。
文档编号C07D451/04GK1065866SQ9210284
公开日1992年11月4日 申请日期1992年4月16日 优先权日1991年4月18日
发明者B·L·钱纳德 申请人:美国辉瑞有限公司
技术领域：
本发明涉及下述通式(Ⅰ)和(Ⅱ)表示的酚2-哌啶子基-1-链烷醇的前体酯及其药物组合物;治疗中风、损伤性头部伤害，或与此有关的CNS变性疾病的方法;以及用于它们合成的下述通式(Ⅲ)和(Ⅳ)表示的酮中间体。
能衍生出本发明化合物的酚化合物公开于由PCT出版的我的国际申请No.WO 90/14087和WO/14088(两者均公布于1990年11月29日)，并将它们并入本文作为参考。这些酚化合物为以下通式所示
式中A和B是分开的且A是氢而B是羟基，或A和B合并在一起并且是氧(形成一个羰基);R、E、Y和Y′基团的定义同于以下通式(Ⅰ)、(Ⅱ)、(Ⅲ)和(Ⅳ)相应酯衍生物中的定义。
其中基团A和B是分开的以形成1-链烷醇的通式(A)和(B)的化合物，如通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的本发明化合物，一般在相当大的范围，具有选择性抗局部缺血和兴奋氨基酸受体阻断活性(即神经保护效应)，同时具有较低的或不明显的降血压效应。
苄哌酚胺，一种外消旋的具有如下相对立体化学式的所谓dl-erythro化合物具有抗局部缺血和兴奋氨基酸受体阻断活性;
参看Gotti et al，J，Pharm.Exp.Therap.，V.247，pp.1211-21(1988);Carter.et.al.，loc，cit.pp.1222-32(1988);French Patent 2546166。然而，苄哌酚胺中这种活性不是选择性的。实际上苄哌酚胺是作为一种降血压剂在市场上销售，其作用为许多相近的类似物共有;参看Carron et.al.，U.S.Patent 3，509，164;Carron et al.，Drug Res.，V.21，pp.1992-1999(1971)。
所谓前体酯，一般增加口服吸收并在体内水解形成酯的活性成分，它在医药领域中已变得十分通用。例如，Bundgaard，et.al.，J.Med.Chem.，V.32，pp.2503-7(1989)描述了某些典型的前体酯
式中Ra和Rb是分开的，Ra是氢或低级烷基，Rb是低级烷基;或者Ra和Rb与它们相连的氮一起形成，例如吗啉或4-甲基哌嗪环。
本发明涉及以下通式的所谓前体酯及其药学上可接受的酸加成盐;
式中E是
R是H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基;
X是苯基，苄基，(C1-C3)烷氧基，苯氧基，或者用下述基团在芳香碳上取代的上述基团中的一个基团。
式中P是1或2;
R1和R2是分开的并各自独立为氢或(C1-C6)烷基，或者R1和R2与它们相连的氮一起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环，或者被(C1-C3)烷基取代的上述环中的一个环;
当Y和Y1或者Y2和Y3合并在一起时，它们是
或者，当Y和Y1是分开时，Y是氢或OH，且Y1是
或者，Y是氢且Y1是
当Y2和Y3是分开时，Y2是OH，Y3是
Y9是
n是0，1，2，或3m是0，1，2，3或4;
Q是S或CH＝CH;
X1是氢，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基或囟素;和Z是O，S，SO或SO2。
所述酸加成盐包括，但不限于与下述酸形成的酸加成盐如HCl，H2SO4，H3PO4，HNO3，CH3SO3H，P-CH3C6H4SO3H，乙酸，马来酸和柠檬酸。
优选的化合物是外消旋和旋光活性化合物，其中R是甲基，并具有1S＊、2S＊相对立体化学结构
另一种对应的表示如下
并称之为1R＊，2R＊相对立体化学结构。参看Rigaudy et al.，eds.，IUPAC Nomenclature of Organic Chemistry，1979 Edition，Pergamon Press，New York，1979，p.482。X的优选含是苯基，对-(二甲基氨基甲基)苯基，对-(二乙基氨基甲基)-苯基，间-(二乙基氨基甲基)苯基，对-(哌啶子基甲基)苯基，对-(2-甲基哌啶子基甲基)苯基和对-(吗啉基甲基)苯基。苯环上XCOO基团的优选位置是1-羟烷基取代基的对位。
本发明还涉及含有神经保护量的通式(Ⅰ)和(Ⅱ)化合物的药物组合物，以及治疗人类中风、损伤性头部伤害或CNS变性疾病的方法，它包括用神经保护量的上述化合物中的一种治疗。所述组合物和治疗方法不仅包括口服途径给药(一般增强肠道吸收作用)，而且还包括非胃肠途径给药(例如静脉注射，肌肉注射)。这些完整的前体酯一般也透过血-脑屏障，并且一旦透过屏障，还可进一步在脑组织中水解。这些酯的非胃肠(及口服)给药能够导致脑中活性药物的浓度增加，这是合乎希望的。
本发明还涉及本发明1-链烷醇衍生物的酮前体，如下式所示
式中E，R，X，Y和Y1的定义同上。
应该注意这些通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的1-链烷醇化合物，具有不对称C-1碳;而其中R不是氢的这些化合物，在烷醇的C-2碳上有第二不对称中心。同样，在那些通式(Ⅲ)和(Ⅳ)的1-链烷酮化合物中(其中R不是氢)具有C-2不对称碳。有机化学技术领域的专业人员清楚地知道这些化合物可拆分成旋光异构体。所述旋光异构体对平面偏振光的旋转方向相反，旋转角度相等。例如，所有这些化合物都可以通过将其与旋光活性酸形成的非对映体酸加成盐分步结晶而拆分;另一方面，醇类也可以通过与旋光活性酸的活化形式反应或者与旋光活性异氰酸酯反应衍生得到的酯的层析或分步结晶而拆分。因此，本发明不应该被解释为仅指这些化合物的外消旋形式。
本发明很容易实施。按照优选方法，将相应的、上述通式(Ⅲ)或(Ⅳ)已经酰化的酮通过常规氢化还原形成上式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物。通常用于这种还原反应的氢化还原剂包括氢化铝锂和硼氢化钠。一般使用过量的氢化还原剂，但为了避免酯基团还原，是在低温下使用氢化铝锂，例如-50℃至-100℃，通常是约-78℃，即干冰-丙酮浴的温度。在任何情况下，氢化还原都应在反应惰性溶剂中进行，例如使用氢化铝锂时是在四氢呋喃中进行，使用硼氢化钠时在无水乙醇中进行。用硼氢化钠还原时，温度无关紧要，温度范围最好在0-30℃内。
上段以及本文其它处所用的“反应惰性溶剂”一词是指不会与起始原料、试剂、中间体或产品相互作用，因而不会对获得理想产品有不利影响的任何溶剂。
此外，按照制备上述通式(Ⅰ)和(Ⅱ)本发明化合物的优选方法，上述通式(Ⅲ)和(Ⅳ)的酰化酮前体是分别由上述通式(A)和(B)的已知酮衍生物酰化而制得，式中A和B连结在一起形成羰基。所述酰化很容易用有机化学领域中周知的一些惯用方法进行。当酮(A)和(B)含有叔脂肪醇基团(当Y或Y2是羟基时是这种情况)，这种酰化作用必定是选择性的，但是一般说来仍然很容易实行，因为酚基团较之受阻的叔脂肪醇基团活性较高。优选的方法是模仿肽合成中所用的偶合方法。按照优选方法之一，将基本上为摩尔当量的酸，在基本为1摩尔当量的1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺的作用下，与酚酮偶合。这种偶合是在10-20%摩尔过量的叔胺(例如4-二甲基氨基吡啶)存在下，在反应惰性溶剂(如二氯甲烷)中进行。温度并不是关键问题，温度范围一般在0-50℃内是满意的，优选温度是环境温度(一般约17-27℃)，因为可避免由加热或冷却而带来的成本问题。
另一方面，通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物可直接由通式(A)和(B)的适宜的已知酚1-链烷醇化合物酰化而得;通式(A)和(B)中，A和B是分开的，A是氢，B是羟基。确实，当1-链烷醇以拆分形式早已获得时，这是一种获得旋光活性形式的本发明酯的最佳途径。
上述通式(A)和(B)的酮和1-链烷醇前体公开于以上引用的我的国际专利申请No.WO 90/14087中。在该文献的酮中，酚基团是被保护的，保护基团用专门公开用于酚保护1-链烷醇衍生物去保护的相同方法去除。这种去保护方法在以下详述的制备中也有具体描述。
本发明前体酯对阻断兴奋氨基酸受体的固有抗局部缺血活性和能力在相应的酚1-链烷醇化合物(上述通式(A)和(B)，式中A和B是分开的，A是氢，B是羟基)的研究中得以表明。这些生物方法在以上列举的先有技术参考文献，即Gotti et al.，Carter et al和我的已公布的国际申请WO 90/14088中已有介绍。
本发明前体酯的给药剂量，如上述我的国际申请WO 90/14088中所述，其重量水平与全活性酚形式的重量是化学当量的。例如，对于10mg剂量的其分子量为327的酚，其分子量为516的前体酯的用量将是10mg× 516/327 ＝15.8mg本发明前体酯配制成口服和非胃肠给药形式，配制方法与我的国际申请WO 91/14088中所述的相应酚配制所用的常规方法相同。
本发明通过以下实施例加以说明，但并不受这些详述限制。
为了方便起见并为取得最大产率，所有非水相反应都是在氮气中进行。所有溶剂/稀释剂都按标准公布的程序干燥或以预干燥的形式获得。全部反应都是在电磁或机械搅拌下进行。NMR谱频率为300MHz并以ppm为单位记录。除非另有说明，NMR溶剂是CDCl3。
实施例12-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-(4-(4-(吗啉代甲基)苯甲酸基)苯基)-1-丙酮向4-(吗啉代甲基)苯甲酸(3.17g，12.3mmol)，1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-丙酮(4.0g，12.29mmol)，和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)-碳化二亚胺盐酸盐(2.36g，12.31mmol)的二氯甲烷(75ml)的混合物中添加4-二甲基氨基吡啶(1.88g，15.39mmol)。将此非均相混合物于室温氮气氛中搅拌过夜。混合物用碳酸氢盐饱和水溶液(2×50ml)洗涤，通过相分离滤纸过滤干燥，然后浓缩成玻璃状黄色固体。用乙醚和己烷研制，获得5.17g，80%浅黄色固体产物，该产物无须另外纯化就能用于下一步反应。由乙酸乙酯/己烷重结晶，所得样品具有m.p.
126-126.5℃;NMR(CDCl3)8.22(d，J＝8.6Hz，2H)，8.13(d，J＝7.8Hz，2H)，7.47(t，J＝7.3Hz，4H)，7.34-7.19(m，5H)，4.13(q，J＝6.6Hz，1H)，3.70(t，J＝4.4Hz，4H)，3.57(s，2H)，2.97-2.79(m，2H)，2.67-2.60(m，2H)，2.44(t，J＝4.5Hz，4H)，2.18-1.98(m，2H)，1.78-1.67(m，3H)，1.31(d，J＝6.6Hz，3H).IR(KBr)3270，2960，2942，2912，2830，2821，1743，1682，1596，1390，1273，1199.
C32H36N2O5的分析值C，72.70;H，6.86;N，5.30.
实测值C，72.42;H，6.65;N，5.25.
用类似方法，将下述制备的其它酚-酮转化成2-(4-苄基-4-羟基哌啶子基)-1-(4-(4-吗啉代甲基)苯甲酸基)苯基-1-丙酮;和2-(4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶子基)-1-(4-(吗啉代甲基)苯甲酸基)苯基-1-丙酮。
实施例2外消旋(1S＊，2S＊)-和(1R＊，2S＊)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-(4-(4-(吗啉代甲基)苯甲酸基)苯基)-1-丙酮将硼氢化钠(0.39g，10.3mmol)部分溶解在无水乙醇(25ml)中，冷却至0℃，并在2分钟内添加前实施例的标题酮产品(5.0g，9.46mmol)的冰冷却乙醇溶液(50ml)。于0℃搅拌下反应过夜，然后用冰乙酸(6ml)终止反应。真空蒸馏反应混合物中的挥发物，同时保持罐温为0℃或低于0℃。残余物在硅胶柱(2×6英寸，乙酸乙酯/己烷梯度洗脱)上闪层析。没有获得产物。继续用甲醇/乙酸乙酯梯度洗脱，得到2.90g(S＊，S＊)-标题产物，由乙醇重结晶，得1.8g纯化的(S＊，S＊)-标题产物m.p.172-173℃;NMR(CDCl3)8.17(d，J＝8.3Hz，2H)，7.56-7.25(m，9H)，7.20(d，J＝8.5Hz，2H)，4.33(d，J＝9.7Hz，1H)，3.73(t，J＝4.6Hz，4H)，3.59(s，2H)，3.11(dt，J＝1.7，11.6Hz，1H)，2.76-2.59(m，4H)，2.47(t，J＝4.5Hz，4H)，2.31-2.07(m，3H)，1.85(br d，J＝13.2Hz，3H)，0.89(d，J＝6.7Hz，3H);IR(KBr)3452，3245，2970，2930，2893，1730，1273，1262，1194，1114，1075，797，758.
C32H38N2O5的分析值C，72.43;H，7.22;N，5.28.
实测值C，72.58;H，6.95;N，5.26.
用甲醇/乙酸乙酯继续梯度洗脱，得1.71g(R＊，S＊)-乙酸盐形式的标题产物。通过乙醇/乙醚的重结晶使之进一步纯化，得纯化的(R＊，S＊)标题产物，0.60g白色粉末m.p.164-165℃;NMR(DMSO-d6)8.10(d，J＝8.2Hz，2H)，7.54(d，J＝8.2Hz，2H)，7.45(t，J＝7.4 Hz，4H)，7.31(t，J＝7.5Hz，2H)，7.21(d，J＝8.3 Hz，3H)，5.82(br s，4H)，4.91(d，J＝4.1Hz，1H)，3.59(t，J＝4.6Hz，4H)，3.01-2.71(m，6H)，2.50(m，4H)，2.20-1.80(m，s＝1.90ppm，5H)，1.64-1.60(m，2H)，1.01(d，J＝6.6Hz，3H).IR(KBr)2961，2856，2820，1733，1268，1201，1071.
C32H38N2O5·C2H4O2的分析值C，69.13;H，7.17;N，4.74.
实测值C，70.39;H，6.85;N，4.86.
按同样方法，将前一实施例的其它产物转化成(1S＊，2S＊)-和(1R＊，2S＊)-2-(4-苄基-4-羟基哌啶子基)-1-(4-(4-(吗啉代甲基)苯甲酸基)-苯基-1-丙醇;和(1S＊，2S＊)-和(1R＊，2S＊)-2-(4-(4-氯苯基)-4-羟基哌啶子基)-1-(4-(4-(吗啉代甲基)苯甲酸基)-苯基-1-丙醇。
实施例31-(4-(4-二乙基氨基甲基)苯甲酸基]苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-丙酮基本上按实施例1将4-二乙基氨基甲基苯甲酸与1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-丙酮偶合。搅拌下用乙醚和己烷处理粗产品，以73%的产率获得乳白色产物，纯度状态适合于还原步骤。样品由乙醚/己烷重结晶，得白色粉末，它具有m.p.
106-107℃;NMR(CDCl3)8.25(d，J＝8.8 Hz，2H)，8.15(d，J＝8.3Hz，2H)，7.51(t，J＝7.2Hz，4H)，7.38-7.22(m，5H)，4.16(q，J＝6.7 Hz，1H)，3.66(s，2H)，2.96-2.81(m，2H)，2.71-2.67(m，2H)，2.55(q，J＝7.1 Hz，4H)，2.22-2.00(m，3H)，1.82-1.69(m，2H)，1.35(d，J＝6.7Hz，3H)，1.07(t，J＝7.1 Hz，6H).IR(KBr)3452，2969，2935，2833，1738，1681，1264，1198，1164，1064.
C32H38N2O4的分析值C，74.68;H，7.44;N，5.44.
实测值C，74.34;H，7.28;N，5.49.
用类似方法，将下述制备的其它酚-酮转化成1-(4-(4-二乙基氨基甲基)苯甲酸基)苯基)-2-(3-(苯硫基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-丙酮;
2-(3-(4-氯苯硫基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(4-(4-二乙基氨基甲基)苯甲酸基)苯基)-1-丙酮;
1-(4-(4-(二乙基氨基甲基)苯甲酸基)苯基)-2-(3-(2-噻吩基硫基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-丙酮;
2-(3-(苄基-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(4-(4-二乙基氨基乙基)苯甲酸基)苯基)-1-丙酮;和2-(3-羟基-3-苯基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(4-(4-二乙基氨基乙基)苯甲酸基)苯基)-1-丙酮。
实施例4外消旋(1S＊，2S＊)-和(1R＊，2S＊)-1-(4-二乙基氨基甲基)苯甲酸基)苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-丙酮按实施例2将前例得到的标题产物用硼氢化钠还原。经硅胶柱层析纯化并重结晶，获得第一(1S＊，1S＊)标题化合物(0.28g，28%)，它具有m.p.174-175℃(ethanol);NMR(CDCl3)8.14(d，J＝8.2 Hz，2H)，7.50(t，J＝8.3Hz，4H)，7.43-7.35(m，4H)，7.27(t，J＝7.2 Hz，1H)，7.18(d，J＝8.5 Hz，2H)，4.31(d，J＝9.7 Hz，1H)，3.64(s，2H)，3.08(t，J＝10.6 Hz，1H)，2.72-2.60(m，4H)，2.53(q，J＝7.1 Hz，4H)，2.27-2.05(m，2H)，1.92(br s，1H)，1.82(br d，J＝13.2 Hz，2H)，1.05(t，J＝7.1Hz，6H)，0.87(d，J＝6.6Hz，3H);IR(KBr)3399，2973，2947，1727，1610，1271，1258，1202，1078.
C32H40N2O的分析值C，74.39;H，7.80;N，5.42.
实测值C，74.31;H，7.76;N，5.38.
析出的第二产物是(1R＊，1S＊)-标题产物，乙酸盐形式(0.119g，11%)，它具有m.p.148-150℃(ethanol);NMR(CDCl3)8.14(d，J＝8.3 Hz，2H)，7.52-7.27(m，10H)，7.18(d，J＝8.6 Hz，2H)，5.45(d，J＝2.4 Hz，1H)，3.69(s，2H)，3.50(br d，J＝11.6 Hz，1H)，3.27-3.22(m，2H)，3.12-3.03(m，2H)，2.57(q，J＝7.1 Hz，4H)，2.50-2.39(m，2H)，2.04(s，3H)，1.87(br t，J＝13.6Hz，2H)，1.10-1.05(m，9H);IR(KBr)3167，2967，2962，1737，1257，1205，1172，1071.
C32H40N2O4·C2H4O2的分析值C，70.81;H，7.69;N，4.86.
实测值C，70.72;H，7.64;N，4.82.
由乙醇/乙醚重结晶的(1S＊，2S＊)-标题产物的盐酸盐，具有m.p.180-184℃。
C32H40N2O4·2HCl·0.5 H2O的分析值C，64.20;H，7.24;N，4.61.
实测值C，64.02;H，7.29;N，4.42.
用相同方法，将前实施例的其它产物转化成(1S＊，2S＊)-和(1R＊，2S＊)-1-(4-(4-二乙基氨基甲基)-苯甲酸基)苯基)-2-(3-苯硫基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-丙醇;
(1S＊，2S＊)-和(1R＊，2S＊)-2-(3-(4-氯苯硫基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(4-(4-二乙基氨基甲基)-苯甲酸基)苯基-1-丙醇;
(1S＊，2S＊)-和(1R＊，2S＊)-1-(4-(4-二乙基氨基甲基)-苯甲酸基)苯基)-2-(2-(噻吩基硫基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-丙醇(1S＊，2S＊)-和(1R＊，2S＊)-2-(3-苄基-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(4-(4-二乙基氨基乙基)-苯甲酸基)苯基-1-丙醇;
(1S＊，2S＊)-和(1R＊，2S＊)-2-(3-羟基-3-苯基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(4-(4-二乙基氨基乙基)-苯甲酸基)苯基-1-丙醇。
实施例5-10
用当量的苯甲酸或经适当取代的苯甲酸替代4-(吗啉代甲基)苯甲酸，按实施例1的方法制备下述另外的化合物5.2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-(4-(4-((1，1-二甲基乙基)氨基甲基)苯甲酸基)苯基)-1-丙酮;m.p.156℃(已烷研制，产率47%)。
6.1-(4-(苯甲酸基)苯基)-2-(4-羟基-4-苯基-哌啶子基)-1-丙酮。
7.2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-(4-(4-(哌啶子基甲基)苯甲酸基)苯基)-1-丙酮。
8.2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-(4-(4-(2-甲基哌啶子基甲基)苯甲酸基)苯基)-1-丙酮。
9.2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-(4-(4-(二甲基氨基甲基)苯甲酸基)苯基-1-丙酮。
10.1-(4-(3-二乙基氨基甲基)苯甲酸基)苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-丙酮。
实施例11外消旋(1S＊，2S＊)-2-(4-羟基-4-苯基-哌啶子基)-1-(4-(4-((1，1-二甲基乙基)-氨基甲基)苯甲酸基)苯基)-1-丙酮将氢化铝锂(0.08g，2.11mmol)在无水四氢呋喃(12ml)中成浆，并冷却至-78℃。将实施例5的酮产物(0.44g，0.86mmol)一次完全添加到该冷却浆中，随后在-78℃连续搅拌1小时。此时是胶体的混合物用四氢呋喃(10mmol)稀释并用乙酸(0.48ml，8.4mmol)骤冷。减压下除溶剂，残余物在硅胶柱(1×6英寸，装30%乙酸乙酯/己烷)上闪层析。乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，没有得到产物。继续用10%甲醇/乙酸乙酯洗脱，获得乙酸盐形式的产物。将该固体混悬于乙酸乙酯中，与饱和碳酸氢钠一起强列振荡。分离出水相，用乙酸乙酯提取两次。合并有机相，用硫酸钙干燥并浓缩之。残余物由甲醇重结晶，得30mg(6.7%)标题产物，白色固体;
m.p.195-197℃;NMR(CDCl3)8.15(d，J＝8.5Hz，2H)，7.53(t，J＝7Hz，4H)，7.48-7.24(m，5H)，7.20(d，J＝8.5Hz，2H)，4.34(d，J＝9.5Hz，1H)，3.85(s，2H)，3.13(long range coupled t，J＝10.5 Hz，1H)，2.86-2.61(m，4H)，2.38-2.09(sym m，2H)，1.88(br d，J＝13.5 Hz，2H)，1.38(少量杂质)，1.26(s，1H)，0.90(d，J＝6.5 Hz，3H).
没有观测到羟基质子。
C32H40N2O4的分析值C，74.39;H，7.80;N，5.42.
实测值C，73.98;H，7.80;N，5.18.
实施例12-16采用前述实施例的酮还原过程，将实施例6-10的酮转化成以下外消旋化合物12a.(1S＊，2S＊)-1-(4-苯甲酸基)苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇;产率38%;m.p.166℃(从乙醇中结晶)。
12b.(1S＊，2S＊)-1-(4-苯甲酸基)苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇;产率17%;m.p.188-191℃(从乙醇中结晶)。
13a.(1S＊，2S＊)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-(4-(4-(哌啶子基甲基)苯甲酸基)苯基)-1-丙醇;产率29%;m.p.157℃(分解)，(从乙酸乙酯中结晶)。
13b.(1R＊，2S＊)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-(4-(4-(哌啶子基甲基)苯甲酸基)苯基)-1-丙醇;产率15%;m.p.167℃(分解)，(从乙酸乙酯中结晶)。
14a(1S＊，2S＊)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-(4-(4-(2-甲基哌啶子基甲基)苯甲酸基)苯基)-1-丙醇;产率37%;m.p.179℃(分解)，(从乙酸乙酯中结晶)。
14b.(1R＊，2S＊)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-(4-(4-(2-甲基哌啶子基甲基)苯甲酸基)苯基)-1-丙醇;产率16%;m.p.160℃(分解)，(从乙酸乙酯中结晶)。
15a.(1S＊，2S＊)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-(4-(4-(2-二甲基氨基甲基)苯甲酸基)苯基)-1-丙醇;产率7%;m.p.195-198℃(分解)，(从甲醇中结晶)。
15b.(1R＊，2S＊)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-(4-(4-(2-二甲基氨基甲基)苯甲酸基)苯基)-1-丙醇;产率26%;m.p.162-182℃(分解)，(从乙酸乙酯中结晶)。
16.(1S＊，2S＊)-1-(4-(3-(二乙基氨基甲基)苯甲酸基)苯基)-2-(4-羟基)-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇;产率14%;m.p.119-123℃(从甲基环己烷中结晶)。
实施例17外消旋(1S＊，2S＊)-1-(4-(4-(二乙基氨基甲基)苯甲酸基)苯基)-2-(4-羟基)-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇将羰基二咪唑(0.25g，1.54mmol)和外消旋(1S＊，2S＊)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇盐酸盐(0.37g，1.52mmol;Chenard，国际专利申请出版物No.WO 90/14088，P42的实施例38)于无水CH2Cl2(10ml)中，室温下搅拌1小时。然后添加4-(二乙基氨基甲基)苯甲酸(0.50g，1.53mmol)，所得混合物搅拌过夜。将反应混合物用饱和的NaHCO3，H2O和盐水洗涤，用MgSO4干燥并浓缩，得白色固体(0.41g)，其1HNMR(CDCl3)表明是酸，希望的单酯和不希望的双酯化物质的混合物。用硅胶闪层析(1×6英寸，乙酸乙酯梯度洗脱)纯化，得100mg粗制标题产物，无色油状物。由乙醇重结晶，得纯化的标题产物(33mg，4.2%)，它的性质与实施例4的(1S＊，2S＊)-标题产物性质相同。
按相同方法，将对映体(1S，2S)-和(1R，2R)-1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-丙醇(WO 90/14088，P47的实施例78)转化成相应的4-(二乙基氨基甲基)苯甲酸酯。
制备1-(4-羟基苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶)-1-丙酮将1-(4-三异丙基甲硅烷基氧)苯基)-2-(4-羟基-4-苯基哌啶子基)-1-丙酮(国际申请出版物号WO 90/14088，P41上的实施例36;22.0g，45.7mmol)溶解在无水四氢呋喃(500ml)中。将氟化四丁铵(55ml，55mmol)，1N的四氢呋喃溶液)于3分钟内搅拌下滴加到上述溶液中。搅拌1小时后，将反应混合物浓缩，浓缩物经硅胶(3×6英寸)闪层析。硅胶柱用乙酸乙酯/己烷，然后依次用100%乙酸乙酯，1∶9甲醇∶乙酸乙酯以及最终用1∶5甲醇∶乙酸乙酯梯度洗脱。将含产物的级分分离，经己烷研磨，得16.7g(100%)标题产物，浅黄色固体;
m.p.95-97℃;1H-NMR(CDCl3)δ(ppm)8.08(d，J＝8.5Hz，2H)，7.48(d，J＝8 Hz，2H)，7.34(t，J＝8 Hz，2H)，7.28-7.25(m，1H部分被NMR溶剂CHCl3所掩蔽)，6.89(d，J＝8.5Hz，2H)，4.15(q，J＝7 Hz，1H)，3.0-2.65(m，4H)，2.25-2.10(m，2H)，1.85-1.77(m，2H)，1.35(d，J＝7 Hz，3H).
按相同方法，将所述WO90/14088的其它三异丙基甲硅烷基保护的酮转化成下述未保护的酮2-(4-苄基-4-羟基哌啶子基)-1-(4-羟基苯基)-1-丙酮;
2-(4-(4-氯苯基)-4-(羟基哌啶子基)-1-(4-羟基苯基)-1-丙酮;
1-(4-羟基苯基)-2-(3-(苯基硫基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-丙酮;
2-(3-(4-氯苯基硫基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(4-羟基苯基)-1-丙酮;
1-(4-羟基苯基)-2-(3-(2-噻吩基硫基)-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-丙酮;
2-(3-苄基-3-羟基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-(4-羟基苯基)-1-丙酮;和1-(4-羟基苯基)-2-(3-羟基-3-苯基-8-氮杂双环[3.2.1]辛-8-基)-1-丙酮。
权利要求
1.制备下式化合物的方法，
式中R是H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基；X是苯基，苄基，(C1-C3)烷氧基，苯氧基，或者用下式基团在芳香碳上取代的上述基团中的一个基团
式中P是1或2；R1和R2是分开的并各自独立为氢或(C1-C6)烷基，或者R1和R2与它们相连的氮一起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环，或者被(C1-C3)烷基取代的上述环中的一个环；Y和Y1合并一起并且是
Y和Y1是分开的且Y是氢或OH，Y1是
Y是氢且Y1是
n是0，1，2或3m是0，1，2，3或4；Q是S或CH=CH；X1是氢，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基或囟素；和Z是O，S，SO或SO2；该方法包括在约-78℃至0℃的反应惰性溶剂中使下式化合物与过量的氢化还原剂反应约15分钟至24小时
式中R是H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基；A和B合并在一起并且是氧(与碳原子形成羰基)；X是苯基，苄基，(C1-C3)烷氧基，苯氧基，或者用下述基团在芳香碳上取代的上述基团中的一个基团
式中P是1或2；R1和R2是分开的并各自独立为氢或(C1-C6)烷基，或者R1和R2与它们相连的氮一起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环，或者被(C1-C3)烷基取代的上述环中的一个环；Y和Y1合并在一起并且是
Y和Y1是分开的，且Y是氢或OH，Y1是
Y是氢且Y1是
n是0，1，2，或3m是0，1，2，3或4；Q1是S或-CH=CH-；X1是氢，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基或囟素；和Z是O，S，SO或SO2。
2.权利要求1的方法，该方法包括附加在前的下述步骤在温度约0℃-50℃的反应惰性溶剂中并在酯化剂存在下使下式化合物与通式为X-COOH的有机酸反应约15分钟至24小时
式中R是H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基;A和B合并在一起并且是氧(与碳原子形成羰基);Y和Y1合并在一起并且是
Y和Y′是分开的，且Y是氢或OH，并且Y1是
Y是氢且Y1是
n是0，1，2，或3m是0，1，2，3或4;Q是S或CH＝CH;X1是氢，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基或囟素;和Z是O，S，SO或SO2;所述有机酸的通式为X-COOH，式中X是苯基，苄基，(C1-C3)烷氧基，苯氧基，或者用下述基团在芳香碳上取代的上述基团中的一个基团
式中R1和R2是分开的并各自独立为氢或(C1-C6)烷基，或者R1和R2与它们相连的氮一起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环，或者被(C1-C3)烷基取代的上述环中的一个环;P是1或2。
3.权利要求2的方法，其中酯化剂是肽偶合剂。
4.权利要求3的方法，其中肽偶合剂是1-乙基-3-(3-二甲基-氨丙基)-碳化二亚胺并且另外还含有加成三乙胺。
5.权利要求4的方法，其中氢化还原剂是硼氢化钠。
6.制备下式化合物的方法，
式中E是
R是H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基，或(C2-C6)炔基;X是苯基，苄基，(C1-C3)烷氧基，苯氧基，或者用下述基团在芳香碳上取代的上述基团中的一个基团
式中P是1或2;R1和R2是分开的并各自独立为氢或(C1-C6)烷基，或者R1和R2与它们相连的氮一起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环，或者被(C1-C3)烷基取代的上述环中的一个环;Y2和Y3合并在一起并且是
Y2和Y3是分开的，并且Y2是OH，Y3是
Y9是
n是0，1，2，或3m是0，1，2，3或4;Q是S或CH＝CH;和X1是氢，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基或囟素;该方法包括在约-78℃至0℃的反应惰性溶剂中，使下式化合物与过量的氢化还原剂反应约15分钟至24小时
式中E是
R是H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基;A和B合并在一起并且是氧(与碳原子形成羰基);X是苯基，苄基，(C1-C3)烷氧基，苯氧基，或者用下述基团在芳香碳上取代的上述基团中的一个基团
P是1或2;R1和R2是分开的并各自独立为氢或(C1-C6)烷基，或者R1和R2与它们相连的氮一起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环，或者被(C1-C3)烷基取代的上述环中的一个环;Y2和Y3合并在一起并且是
Y2和Y3是分开的，并且Y2是OH，Y3是
Y9是
n是0，1，2，或3m是0，1，2，3或4;Q是S或CH＝CH;X1是氢，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基或囟素。
7.权利要求6的方法，该方法包括附加在前的下述步骤在温度约0℃-50℃的反应惰性溶剂中并在酯化剂存在下使下式化合物与通式为X-COOH的有机酸反应约15分钟至24小时
式中E是
R是H，(C1-C6)烷基，(C2-C6)链烯基或(C2-C6)炔基;A和B合并在一起并且是氧(与碳原子形成羰基);Y2和Y3合并在一起并且是
Y2和Y3是分开的，并且Y2是OH，Y3是
Y9是
n是0，1，2，或3m是0，1，2，3或4;Q是S或CH＝CH;和X1是氢，(C1-C3)烷基，(C1-C3)烷氧基或囟素;所述有机酸的通式为X-COOH，式中X是苯基，苄基，(C1-C3)烷氧基，苯氧基，或者用下述基团在芳香碳上取代的上述基团中的一个基团
式中R1和R2是分开的并各自独立为氢或(C1-C6)烷基，或者R1和R2与它们相连的氮一起形成吡咯烷、哌啶或吗啉环，或者被(C1-C3)烷基取代的上述环中的一个环;P是1或2。
8.权利要求7的方法，其中酯化剂是肽偶合剂。
9.权利要求8的方法，其中肽偶合剂是1-乙基-3-(3-二甲基-氨丙基)-碳化二亚胺并且另外还含有加成三乙胺。
10.权利要求9的方法，其中氢化还原剂是硼氢化钠。
全文摘要
本发明涉及某些1-(羟基苯基)-2-哌啶子基-1-链烷醇衍生物的酚前体酯类，以及用于它们合成的中间体；这些酚前体酯类用于治疗中风、伤害性头部损伤和CNS变性疾病。
文档编号C07D451/04GK1065866SQ9210284
公开日1992年11月4日 申请日期1992年4月16日 优先权日1991年4月18日
发明者B·L·钱纳德 申请人:美国辉瑞有限公司
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