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2021-02-01 18:02:25|
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起点商标网 专利名称：5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸的合成法的制作方法
技术领域：
本发明提出的是5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸的新合成法。
5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸是治疗人体心血管病的一种新型的性能优良的药物，可在人体的心血管中起到去血酯，去胆固醇的作用，可以用来调节血酯水平以及作为治疗和预防动脉硬化的药物。
以往制备5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸的方法有如下几种1、用异丁酰苯，1-溴-3-氯丙烷，2，5-二甲苯酚经三步反应制备(Foguet Ambros，Span.ES 2，000，288，1988)Me2CHCOPh+Br(CH2)3Cl→Cl(CH2)3CMe2COPh (75%)
问题是异丁酰苯难以得到，总收率也不到47%。
2、2，5-二甲苯酚与1，3-二溴丙烷在氢氧化钠的作用下生成1-(2，5-二甲苯氧基)-3-溴丙烷，然后与异丁酸反应来制备(Greger，P.L.Ger.offen 1，925，423，1969)
问题是需要先制备正丁基锂，总收率低(不到46%)。
3、异丁酸的低烷基酯与1，3-二溴丙烷或1-溴-3-氯丙烷反应，然后再与2，5-二甲苯酚反应来制备(Kearney，F.R.，U.S.US4，665，226，1987)BrCH2CH2CH2Br+CHMe2COOR→BrCH2CH2CH2CMe2COOR
问题是后一步反应的产物不易纯化。
本发明的任务正是为了克服上述缺点，寻找一种工艺简单，操作方便，便于工业化生产，收率高，成本低的新工艺方法。
上述任务是通过2，5-二甲苯酚与1，3-二溴丙烷或1-溴-3-氯丙烷的0-烷基化，产生1-(2，5-二甲苯氧基)-3-溴(或氯)丙烷，然后再与异丁酸低烷基酯进行烷基化反应的方法解决的。
本工艺制备5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸是通过两步反应完成的
式中X＝Br，Cl;R＝CH3，CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH3，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，C(CH3)3第一步反应，将2，5-二甲苯酚溶解在无水丙酮或DNF或DMSO或苯或甲苯或二甲苯溶剂中，最好是无水丙酮中，以无水K2CO3为去酸剂，与1，3-二溴丙烷，或1-溴-3-氯丙烷反应，制备中间产物2，5-(CH3)2C6H3OCH2CH2CH2X，2，5-二甲苯酚，BrCH2CH2CH2X和无水K2CO3的摩尔比为1∶1∶1～1∶1.5∶1.5，最好是1∶1.2∶1.2～1∶1.5∶1.3，在40～150℃下，最好是55～60℃，回流16～40h最好是20～25h得2，5-(CH3)2C6H3OCH2CH2CH2X，产率77%。
第二步反应，1-(2，5-二甲苯氧基)-3-溴(或氯)丙烷与异丁酸低烷基酯反应生成5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸。
低烷基酯一词的含义是包括一个到四个碳的酯基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和特丁基。
使用上述含义的异丁酸低烷基酯用于本工艺的合成，均取得了良好的收率，没有明显的区别。
反应是在无水的非质子极性有机溶剂，如四氢呋喃、四氢吡喃、二甲氧基乙烷、二乙烯乙二醇等中进行的，首选的溶剂是四氢呋喃。
在上述溶剂及一种共轭烯烃，如苯乙烯、甲基苯乙烯、异戊二烯中，首选的是苯乙烯，一种碱金属，如锂或钠，首选的是锂，与一种低烷基胺，首选的是二异丙胺反应，形成了二低烷基胺的碱金属盐，其形成温度范围为0～50℃，首选的温度范围是35～42℃反应时间为0.5～2h，最好是1～1.5h。
随后，异丁酸低烷基酯在主要温度为-20～30℃，最好是5～15℃加入，反应时间为0.5～2h，最好是0.8～1.2h，生成异丁酸低烷基酯的碱金属盐。
接着，向反应混合物加入1-(2，5-二甲苯氧基)-3-溴(或氯)丙烷，温度为-5～30℃，最好是0～15℃，此混合物搅拌2～72h，最好是40～45h，蒸出大部分溶剂后，加入水解试剂，某些适合的水解试剂是碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的溶液，首选的是氢氧化钠的水-乙二醇单乙醚溶液，水和乙二醇单乙醚的体积比为1∶2～2∶1。反应混合物在100～150℃，最好是100～105℃回流5～30h，最好是16～24h。用有机溶剂萃取，如用乙醚萃取，用一种无水盐干燥，如用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂后得到5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸，经己烷(或甲醇-水，乙醇-水)重结晶后，得白色粉状固体，熔点61～62℃，其1H NMR及IR测试数据与文献完全相同。
第二步产率为78%，总收率在60%以上。
采用本工艺生产，未反应的2，5-二甲苯酚，1，3-二溴丙烷(或1-溴-3-氯丙烷)，及2，5-(CH3)2C6H3OCH2CH2CH2X等反应底物及无水丙酮，四氢呋喃，乙二醇单乙醚等溶剂均可方便地回收，从而大大地降低了成本。本发明没有苛刻的工艺条件和特殊设备，操作方便，产品易于纯化，收率高，加之原料易于得到，因而便于工业化生产，有利于商品化。
例1，1-(2，5-二甲苯氧基)-3-氯丙烷的合成在1000ml的三口瓶中加入30g无水碳酸钾，92.3g 1-溴-3-氯丙烷(0.59mol)，100ml无水丙酮，加热回流，将48.8g 2，5-二甲苯酚(0.4mol)溶解在200ml无水丙酮中加入。随后，将40g无水碳酸钾分次加入。加完后再回流20h，蒸出丙酮。用300ml水和200ml己烷将反应混合物分离。有机相用稀NaOH溶液和水洗，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂后减压蒸馏，得61.3g 1-(2，5-二甲苯氧基)-3-氯丙烷(沸点130～134℃/400Pa)，产率77.5%。
例2，5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸的合成在氩气的保护下，在1000ml的三口瓶中放入4.16g金属锂片(0.60mol)，130ml无水四氢呋喃，60.7g二异丙胺(0.60mol)，维持温度35～42℃，将40ml苯乙烯加入，待金属锂反应完全后，在5～15℃加入异丁酸甲酯51.1g(0.50mol)搅拌1h后，加入1-(2，5-二甲苯氧基)-3-溴丙烷126.4g(0.52mol)在0～20℃(主要低于15℃)加入，并继续搅拌48h，蒸出部分溶剂后，加入350ml乙二醇单乙醚及22g NaOH溶于300ml水中所得的碱性溶液，加热回流20h，回收溶剂，用300ml水和120ml己烷将反应混合物分离。水层用盐酸酸化后用乙醚萃取，无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂后，得到5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸，经己烷重结晶后，得到97.8克白色粉状固体，熔点61～62℃产率78%。
产物的IR数据2550，1705，1605，1580 cm-1。
产物的1H NMR数据(δ，10-8)11.60(1H，s，COOH)，6.67(3H，m，ArH)，3.87(2H，m，OCH2-)，2.26(3H，s，ArCH3)，2.13(3H，s，ArCH3)，1.76(4H，m，-CH2CH2-)，1.23(6H，s，C(CH3)2)。
权利要求
1.一种心血管血酯调节药物的合成方法，该物质的化学名称为5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸，其特征在于1.1以2，5-二甲苯酚和BrCH2CH2CH2X为原料，以无水K2CO3为去酸剂，在无水丙酮或DMF或DMSO或苯或二甲苯溶剂中，制备中间产物2，5-(CH3)2C8H3OCH2CH2CH2X。2，5-二甲苯酚，BrCH2CH2-CH2X和无水K2CO3的摩尔比为1∶1∶1～1∶1.5∶1.5，在40～150℃下回流16～40h
1.2中间产物2，5-(CH3)2C8H3OCH2CH2CH2X与异丁酸低烷基酯反应生成最终产物5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸，其中1.2.1金属锂在极性非质子有机溶剂，如四氢呋喃、四氢吡喃、二甲氧基乙烷、二乙烯乙二醇中，与二低烷基胺及一种共轭烯烃，如苯乙烯、甲基苯乙烯、异戊二烯等在0～50℃反应0.5～2h生成二低烷基胺的锂盐。1.2.2二低烷基胺的锂盐与异丁酸低烷基酯在-20～30℃反应0.5～2h生成异丁酸低烷基酯的锂盐。1.2.3异丁酸低烷基酯的锂盐与2，5-(CH3)2C8H3OCH2CH2CH2X在-5～30℃反应2～72h。接着在碱金属或碱土金属的氢氧化物的存在下，在100～150℃水解5～30h，得到5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸，经己烷(或甲醇-水，乙醇-水)重结晶后，熔点是61～62℃。
式中X=Br，Cl；R=CH3，CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH3，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，C(CH3)3
2.按照权利要求1所述的5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸的合成方法，其特征在于2，5-二甲苯酚，BrCH2CH2CH2X，无水碳酸钠的摩尔比为1∶1.2∶1.2～1∶1.5∶1.3，优选丙酮为溶剂，55～60℃，回流20～25h。
3.按照权利要求1或2所述的5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸的合成方法，其特征在于金属锂最好在无水四氢呋喃的存在下，与二异丙胺及苯乙烯在35～42℃反应1～1.5h，生成二异丙胺的锂盐。
4.按照权利要求1或2所述的5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸的合成方法，其特征在于二异丙胺的锂盐与异丁酸低烷基酯最好在5～15℃反应0.8～1.2h生成异丁酸低烷基酯的锂盐。
5.按照权利要求1或2所述的5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸的合成方法，其特征在于异丁酸低烷基酯的锂盐与2，5-(CH3)2C6H3OCH2CH2CH2Cl或2，5-(CH3)2C6H3OCH2CH2CH2Br最好在0～15℃反应40～45h，接着在氢氧化钠及乙二醇单乙醚的水溶液中(醚与水的体积比为1∶2～2∶1)回流，100～105℃，16～24h，得5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸。
全文摘要
本发明提出的是一种治疗人体心血管病、调节血脂水平的药物5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸的合成法。它主要是由2，5-二甲苯酚与1-溴-3-氯丙烷反应，以无水碳酸钾为去酸剂，丙酮为溶剂。反应的产物接着与异丁酸低烷基酯的锂盐反应，水解后得到5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸。采用本法工艺简单，没有苛刻的工艺条件和特殊设备，便于工业化生产。本法原料易得，成本低，收率高(精品收率可达60％)。
文档编号C07C51/00GK1078967SQ9210358
公开日1993年12月1日 申请日期1992年5月19日 优先权日1992年5月19日
发明者尹承烈, 钟平 申请人:北京师范大学
技术领域：
本发明提出的是5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸的新合成法。
5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸是治疗人体心血管病的一种新型的性能优良的药物，可在人体的心血管中起到去血酯，去胆固醇的作用，可以用来调节血酯水平以及作为治疗和预防动脉硬化的药物。
以往制备5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸的方法有如下几种1、用异丁酰苯，1-溴-3-氯丙烷，2，5-二甲苯酚经三步反应制备(Foguet Ambros，Span.ES 2，000，288，1988)Me2CHCOPh+Br(CH2)3Cl→Cl(CH2)3CMe2COPh (75%)
问题是异丁酰苯难以得到，总收率也不到47%。
2、2，5-二甲苯酚与1，3-二溴丙烷在氢氧化钠的作用下生成1-(2，5-二甲苯氧基)-3-溴丙烷，然后与异丁酸反应来制备(Greger，P.L.Ger.offen 1，925，423，1969)
问题是需要先制备正丁基锂，总收率低(不到46%)。
3、异丁酸的低烷基酯与1，3-二溴丙烷或1-溴-3-氯丙烷反应，然后再与2，5-二甲苯酚反应来制备(Kearney，F.R.，U.S.US4，665，226，1987)BrCH2CH2CH2Br+CHMe2COOR→BrCH2CH2CH2CMe2COOR
问题是后一步反应的产物不易纯化。
本发明的任务正是为了克服上述缺点，寻找一种工艺简单，操作方便，便于工业化生产，收率高，成本低的新工艺方法。
上述任务是通过2，5-二甲苯酚与1，3-二溴丙烷或1-溴-3-氯丙烷的0-烷基化，产生1-(2，5-二甲苯氧基)-3-溴(或氯)丙烷，然后再与异丁酸低烷基酯进行烷基化反应的方法解决的。
本工艺制备5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸是通过两步反应完成的
式中X＝Br，Cl;R＝CH3，CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH3，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，C(CH3)3第一步反应，将2，5-二甲苯酚溶解在无水丙酮或DNF或DMSO或苯或甲苯或二甲苯溶剂中，最好是无水丙酮中，以无水K2CO3为去酸剂，与1，3-二溴丙烷，或1-溴-3-氯丙烷反应，制备中间产物2，5-(CH3)2C6H3OCH2CH2CH2X，2，5-二甲苯酚，BrCH2CH2CH2X和无水K2CO3的摩尔比为1∶1∶1～1∶1.5∶1.5，最好是1∶1.2∶1.2～1∶1.5∶1.3，在40～150℃下，最好是55～60℃，回流16～40h最好是20～25h得2，5-(CH3)2C6H3OCH2CH2CH2X，产率77%。
第二步反应，1-(2，5-二甲苯氧基)-3-溴(或氯)丙烷与异丁酸低烷基酯反应生成5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸。
低烷基酯一词的含义是包括一个到四个碳的酯基，包括甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基和特丁基。
使用上述含义的异丁酸低烷基酯用于本工艺的合成，均取得了良好的收率，没有明显的区别。
反应是在无水的非质子极性有机溶剂，如四氢呋喃、四氢吡喃、二甲氧基乙烷、二乙烯乙二醇等中进行的，首选的溶剂是四氢呋喃。
在上述溶剂及一种共轭烯烃，如苯乙烯、甲基苯乙烯、异戊二烯中，首选的是苯乙烯，一种碱金属，如锂或钠，首选的是锂，与一种低烷基胺，首选的是二异丙胺反应，形成了二低烷基胺的碱金属盐，其形成温度范围为0～50℃，首选的温度范围是35～42℃反应时间为0.5～2h，最好是1～1.5h。
随后，异丁酸低烷基酯在主要温度为-20～30℃，最好是5～15℃加入，反应时间为0.5～2h，最好是0.8～1.2h，生成异丁酸低烷基酯的碱金属盐。
接着，向反应混合物加入1-(2，5-二甲苯氧基)-3-溴(或氯)丙烷，温度为-5～30℃，最好是0～15℃，此混合物搅拌2～72h，最好是40～45h，蒸出大部分溶剂后，加入水解试剂，某些适合的水解试剂是碱金属氢氧化物或碱土金属氢氧化物的溶液，首选的是氢氧化钠的水-乙二醇单乙醚溶液，水和乙二醇单乙醚的体积比为1∶2～2∶1。反应混合物在100～150℃，最好是100～105℃回流5～30h，最好是16～24h。用有机溶剂萃取，如用乙醚萃取，用一种无水盐干燥，如用无水硫酸镁干燥，蒸去溶剂后得到5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸，经己烷(或甲醇-水，乙醇-水)重结晶后，得白色粉状固体，熔点61～62℃，其1H NMR及IR测试数据与文献完全相同。
第二步产率为78%，总收率在60%以上。
采用本工艺生产，未反应的2，5-二甲苯酚，1，3-二溴丙烷(或1-溴-3-氯丙烷)，及2，5-(CH3)2C6H3OCH2CH2CH2X等反应底物及无水丙酮，四氢呋喃，乙二醇单乙醚等溶剂均可方便地回收，从而大大地降低了成本。本发明没有苛刻的工艺条件和特殊设备，操作方便，产品易于纯化，收率高，加之原料易于得到，因而便于工业化生产，有利于商品化。
例1，1-(2，5-二甲苯氧基)-3-氯丙烷的合成在1000ml的三口瓶中加入30g无水碳酸钾，92.3g 1-溴-3-氯丙烷(0.59mol)，100ml无水丙酮，加热回流，将48.8g 2，5-二甲苯酚(0.4mol)溶解在200ml无水丙酮中加入。随后，将40g无水碳酸钾分次加入。加完后再回流20h，蒸出丙酮。用300ml水和200ml己烷将反应混合物分离。有机相用稀NaOH溶液和水洗，无水硫酸钠干燥。蒸去溶剂后减压蒸馏，得61.3g 1-(2，5-二甲苯氧基)-3-氯丙烷(沸点130～134℃/400Pa)，产率77.5%。
例2，5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸的合成在氩气的保护下，在1000ml的三口瓶中放入4.16g金属锂片(0.60mol)，130ml无水四氢呋喃，60.7g二异丙胺(0.60mol)，维持温度35～42℃，将40ml苯乙烯加入，待金属锂反应完全后，在5～15℃加入异丁酸甲酯51.1g(0.50mol)搅拌1h后，加入1-(2，5-二甲苯氧基)-3-溴丙烷126.4g(0.52mol)在0～20℃(主要低于15℃)加入，并继续搅拌48h，蒸出部分溶剂后，加入350ml乙二醇单乙醚及22g NaOH溶于300ml水中所得的碱性溶液，加热回流20h，回收溶剂，用300ml水和120ml己烷将反应混合物分离。水层用盐酸酸化后用乙醚萃取，无水硫酸镁干燥。蒸去溶剂后，得到5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸，经己烷重结晶后，得到97.8克白色粉状固体，熔点61～62℃产率78%。
产物的IR数据2550，1705，1605，1580 cm-1。
产物的1H NMR数据(δ，10-8)11.60(1H，s，COOH)，6.67(3H，m，ArH)，3.87(2H，m，OCH2-)，2.26(3H，s，ArCH3)，2.13(3H，s，ArCH3)，1.76(4H，m，-CH2CH2-)，1.23(6H，s，C(CH3)2)。
权利要求
1.一种心血管血酯调节药物的合成方法，该物质的化学名称为5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸，其特征在于1.1以2，5-二甲苯酚和BrCH2CH2CH2X为原料，以无水K2CO3为去酸剂，在无水丙酮或DMF或DMSO或苯或二甲苯溶剂中，制备中间产物2，5-(CH3)2C8H3OCH2CH2CH2X。2，5-二甲苯酚，BrCH2CH2-CH2X和无水K2CO3的摩尔比为1∶1∶1～1∶1.5∶1.5，在40～150℃下回流16～40h
1.2中间产物2，5-(CH3)2C8H3OCH2CH2CH2X与异丁酸低烷基酯反应生成最终产物5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸，其中1.2.1金属锂在极性非质子有机溶剂，如四氢呋喃、四氢吡喃、二甲氧基乙烷、二乙烯乙二醇中，与二低烷基胺及一种共轭烯烃，如苯乙烯、甲基苯乙烯、异戊二烯等在0～50℃反应0.5～2h生成二低烷基胺的锂盐。1.2.2二低烷基胺的锂盐与异丁酸低烷基酯在-20～30℃反应0.5～2h生成异丁酸低烷基酯的锂盐。1.2.3异丁酸低烷基酯的锂盐与2，5-(CH3)2C8H3OCH2CH2CH2X在-5～30℃反应2～72h。接着在碱金属或碱土金属的氢氧化物的存在下，在100～150℃水解5～30h，得到5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸，经己烷(或甲醇-水，乙醇-水)重结晶后，熔点是61～62℃。
式中X=Br，Cl；R=CH3，CH2CH3，CH(CH3)2，CH2CH2CH3，CH2CH2CH2CH3，CH2CH(CH3)2，CH(CH3)CH2CH3，C(CH3)3
2.按照权利要求1所述的5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸的合成方法，其特征在于2，5-二甲苯酚，BrCH2CH2CH2X，无水碳酸钠的摩尔比为1∶1.2∶1.2～1∶1.5∶1.3，优选丙酮为溶剂，55～60℃，回流20～25h。
3.按照权利要求1或2所述的5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸的合成方法，其特征在于金属锂最好在无水四氢呋喃的存在下，与二异丙胺及苯乙烯在35～42℃反应1～1.5h，生成二异丙胺的锂盐。
4.按照权利要求1或2所述的5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸的合成方法，其特征在于二异丙胺的锂盐与异丁酸低烷基酯最好在5～15℃反应0.8～1.2h生成异丁酸低烷基酯的锂盐。
5.按照权利要求1或2所述的5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸的合成方法，其特征在于异丁酸低烷基酯的锂盐与2，5-(CH3)2C6H3OCH2CH2CH2Cl或2，5-(CH3)2C6H3OCH2CH2CH2Br最好在0～15℃反应40～45h，接着在氢氧化钠及乙二醇单乙醚的水溶液中(醚与水的体积比为1∶2～2∶1)回流，100～105℃，16～24h，得5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸。
全文摘要
本发明提出的是一种治疗人体心血管病、调节血脂水平的药物5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸的合成法。它主要是由2，5-二甲苯酚与1-溴-3-氯丙烷反应，以无水碳酸钾为去酸剂，丙酮为溶剂。反应的产物接着与异丁酸低烷基酯的锂盐反应，水解后得到5-(2，5-二甲苯氧基)-2，2-二甲基戊酸。采用本法工艺简单，没有苛刻的工艺条件和特殊设备，便于工业化生产。本法原料易得，成本低，收率高(精品收率可达60％)。
文档编号C07C51/00GK1078967SQ9210358
公开日1993年12月1日 申请日期1992年5月19日 优先权日1992年5月19日
发明者尹承烈, 钟平 申请人:北京师范大学
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