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2021-02-01 18:02:05|
268|
起点商标网 专利名称：双保护的1-碳(1-去硫)-3-头孢烯-4-羧酸的制备方法
技术领域：
本发明涉及β-内酰胺抗菌素中间体的制备方法，更具体地讲，涉及双保护的7-氨基-1-碳(1-去硫)-3-头孢烯-4-羧酸的制备方法。
1-碳(1-去硫)-3-头孢烯-4-羧酸，下文称为1-碳头孢菌素或碳头孢类(Carbacephs)，具有下面结构式所表示的4，6-双环系
其中位次编排体系是头孢烯惯用命名体系通常使用的。
Hashimoto等人在US4335211中公开了一类具有所需抗菌活性与口服活性特征的1-碳头孢菌素，该专利引入本文作为参考。目前正在对这些化合物就治疗各种疾病例如由病原体H.influenza引起的普通上、下呼吸道感染方面的作用进行评价。被称作loracarbef的一种这样的化合物7-(R)-苯基甘氨酰氨基-3-氯-1-去氮双环(4.2、0)辛-2-烯-8-酮-2-羧酸结构如下
在实验室试验中它已表明具有广谱抗菌活性。已经证实，Loracarbef是比较稳定的化合物，它具有高血液浓度和较长的半衰期。
迄今为止还没有从天然来源例如作为微生物代谢物获得这些1-碳头孢菌素。尽管，形成这些化合物有很大的合成困难，但是考虑到其药理学性质，目前人们仍然对这样的碳头孢菌素具有极大的兴趣。因此，非常需要这些有价值的化合物及其中间体的全合成方法，特别是适于大规模生产、导致高收率和降低生产成本的方法。
一种较为值得注意的1-碳头孢菌素的全合成途径是Evans等人在US4665171中描述的不对称途径。Christenson等人在US4226866中概括地描述了1-碳头孢霉烷酸及其C-3取代的甲基衍生物的制备。Hirata等人在英国专利申请2041923中描述了制备3-卤素和3-H1-碳头孢菌素的方法;Hatanaka等人在Tetrahedron Letters(第24卷，44期，4037-4038页，1983)中描述了3-羟基-(+/-)-1-碳头孢菌素的制备方法。
本发明提供了式(1)化合物的制备方法，
其中R2是氢、三卤代(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C1-C4取代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4取代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6取代烷硫基、甲氧甲基、氨甲酰氧甲基、乙酰氧甲基、C2-C6链烯基、C2-C6取代的链烯基或卤素;
R3是羧基保护基;
R1是下式基团
其中R4是氢或氨基保护基;该方法包括以下步骤在基本上无水的条件下，将式(2)化合物与介电常数至少约为20的极性有机非质子性溶剂和含有0-1个氧原子的5或6元环状叔胺碱或二甲基苄胺在一定温度下混合一段时间，使其足以形成式(2)化合物的游离胺，
然后不需分离该游离胺，将其与下式的酰化试剂在一定温度下混合一段时间，使其足以形成式(1)化合物
其中L是离去基团。
通过参照下面的描述可以对本发明、本发明的目的及其优点更加了解。但是，应该理解在不背离本发明精神或其中心特征的条件下，本发明可以以其他特定的形式具体化。
术语“卤素”包括溴、氯、氟和碘。
本说明书中所用的术语“羧基保护基”是指当在化合物的其它官能团上进行反应时通常用于封闭或保护羧基的羧酸基团的酯衍生物之一。这种羧酸保护基的例子包括烯丙基、4-硝基苄基、4-甲氧苄基、3，4-二甲氧苄基、2，4-二甲氧苄基、2，4，6-三甲氧苄基、2，4，6-三甲基苄基、五甲基苄基、3，4-亚甲基二氧苄基、二苯甲基、4，4′-二甲氧基二苯甲基、2，2′，4，4′-四甲氧基二苯甲基、叔丁基、叔戊基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲苯、4，4′-二甲氧基三苯甲基、4，4′，4″-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙-2-基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯甲酰甲基、2，2，2-三氯乙基、b-(三甲基甲硅烷基)乙基、b-(二(正丁基)甲基甲硅烷基)乙基、对甲苯磺酰基乙基、4-硝基苯甲磺酰基乙基、烯丙基、肉桂基和1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯-3-基等基团。所用的羧基保护基的种类不是关键的，只要衍生化的羧酸对于随后在分子的其它位置进行反应的条件是稳定的，并且能够在适当的时候在不破坏分子其余部分的条件下被除去。尤其重要的是不使羧基被保护的分子经受强亲核性碱的作用。这些基团进一步的例子可参见E.Haslam的“有机化学中的保护基”(J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，NY，1973，第5章)和T.W.Greene的“有机合成中的保护基”(John Wiley and Sons，New York，NY，1981，第5章)。有关的术语“保护的羧基”是指被一种上述羧基保护基取代的羧基。
术语“氨基保护基”是指当在化合物的其它官能团上进行反应时通常用于封闭或保护氨基官能团的氨基的取代基。这种氨基保护基的例子包括酰基乙烯基胺例如从(C1-C4烷基)乙酰乙酸酯衍生得到的那些烯胺、甲酰基、三苯甲基、苯邻二甲酰亚氨基、三氯乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、碘乙酰基、苯氧乙酰基和苯乙酰基、脲烷型保护基如苄氧羰基、烯丙氧羰基、4-苯基苄基氧羰基、2-甲基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、4-氟苄氧羰基、4-氯苄氧羰基、3-氯苄氧羰基、2-氯苄氧羰基、2，4-二氯苄氧羰基、4-溴苄氧碳基、3-溴苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、4-氰基苄氧羰基、2-(4-联苯基)异丙氧羰基、1，1-二苯基丙-1-基氧羰基、1，1-二苯基丙-1-基氧羰基、2-苯基丙-2-基氧羰基、2-(对甲苯甲酰)丙-2-基氧羰基、环戊基氧羰基、1-甲基环戊基氧羰基、环己基氧羰基、1-甲基环己基氧羰基、2-甲基环己基氧羰基、2-(4-甲苯甲酰基磺酰基)乙氧羰基、2-(甲基磺酰基)乙氧羰基、2-(三苯基膦基)乙氧羰基、9-芴基甲氧羰基(“FMOC”)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基、烯丙基氧羰基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯基氧羰基、5-苯并异噁唑基甲氧羰基、4-乙酰氧基苄氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-乙炔基-2-丙氧羰基、环丙基甲氧羰基、4-(去环氧)苄氧羰基、异冰片基氧羰基和1-哌啶基氧羰基等;苯甲酰基甲基磺酰基、2-(硝基)苯亚磺酰基和二苯基膦氧化物基等氨基保护基。所用的氨基保护基的种类不是关键的，只要所得到的氨基对于随后在分子的其它位置进行反应的条件是稳定的，并且能够在适当的时候在不破坏分子其余部分的条件下被除去。优选的氨基保护基是叔丁氧羰基、苯氧乙酰基和从(C1-C4烷基)乙酰乙酸酯衍生的烯胺。上述术语还包括头孢菌素、青霉素和肽领域中所用的类似的氨基保护基。J.W.Barton在“有机化学中的保护基”(J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，NY，1973，第2章)中、T.W.Greene在“有机合成中的保护基”(John Wiley and Sons，New York，NY，1981，第7章)中描述了上述术语所指基团的进一步例子。有关的术语“保护的氨基”是指被上述氨基保护基取代的氨基。
术语C1-C4烷基是指直链和支链烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基等烷基。术语C1-C4取代烷基是指具有取代基如氰基、羧基、卤素、氨基、烷氧基、烷硫基、三氟甲基和三氟甲硫基的C1-C4烷基。例如，被氰基取代的C1-C4烷基是指氰甲基、氰乙基和4-氰基丁基等;被羧基取代的C1-C4烷基是指诸如羧甲基、2-羧乙基、2-羧丙基和4-羧丁基等之类的基团;被卤素取代的C1-C4烷基是指氯甲基、溴甲基、2-氯乙基、1-溴乙基、4-氯丁基、4-氟丁基、3-氟丙基和氟甲基等;被氨基取代的C1-C4烷基是指诸如2-氨基乙基、氨基甲基、3-氨基丙基和4-氨基丁基之类的基团;被C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基是指甲氧甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、乙氧甲基、3-丙氧基丙基、3-乙氧基丁基和4-叔丁氧基丁基等基团，被C1-C4烷硫基取代的C1-C4烷基是指诸如甲硫甲基、2-甲硫基乙基、2-乙硫基丙基、4-甲硫基丁基和3-叔丁硫基丙基等之类的基团;被三氟甲基取代的C1-C4烷基是指例如2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基和4，4，4-三氟丁基等;被三氟甲硫基取代的C1-C4烷基是指例如三氟甲硫基甲基、2-三氟甲硫基乙基、2-三氟甲硫基丙基和4-三氟甲硫基丁基等取代的C1-C4烷基。
术语C1-C6烷硫基和C1-C6取代的烷硫基是指连到硫上的C1-C6烷基和取代的烷基。
术语C1-C4烷氧基是指例如甲氧基、正丙氧基和乙氧基等基团。术语C1-C4取代的烷氧基是指被诸如氰基、羧基、卤素、氨基和烷硫基之类的基团取代的C1-C4烷氧基。
术语C2-C6链烯基是指诸如乙烯基、1-丙烯基和甲基乙烯基之类的基团。术语C2-C4取代的链烯基是指用诸如卤素、C1-C4烷氧基、羟基、硝基或三卤代(C1-C4烷基)之类的基团取代的C2-C4链烯基。
取代基L是在反应条件下将离去，使得游离胺与羰基结合的基团。离去基团包括那些L为下式的基团
其中R5是C1-C6烷基，或者L是Cl;Br;I;活泼酯如对硝基苯基;通式如下的二环己基碳化二亚胺的加合物
和N3。优选的离去基团是
下面的反应式说明本发明的一个具体实施方案(PNB＝对硝基苄基)。
反应式
如上所述，该方法在基本上无水的条件下进行。允许有微量的水;但是最好保持该方法的反应尽可能干燥。
极性有机非质子溶剂应该具有至少约20的介电常数。这样的介电常数至少约20的极性有机非质子溶剂包括二甲基甲酰胺(DMF)、硝基甲烷、乙腈和二甲基亚砜(DMSO)，其中优选DMSO和DMF。
所用的碱应该选自可含一个氧原子的5或6元环状叔胺或二甲基苄胺。优选的环状叔胺碱是N-甲基吗啉(NMM)和N-甲基哌啶(NMP)。碱的用量优选为约1-1.3摩尔当量，最优选约1.13摩尔当量。
按照1988年5月11日公开的欧洲专利申请0266896所述方法可以制备式(1)的盐酸盐。
在形成游离胺(IIB)过程中，将足量的碱加至盐酸盐中以中和该化合物并形成游离胺。优选的产生游离胺的方法是，在室温和搅拌下，将盐酸盐加到DMF(其体积使最终浓度约为0.5M)和大约1-1.3当量的NMM的混合物中，由此中和该盐酸盐。最初在室温(20℃)混合约10-20分钟，然后冷却至约-43至-49℃。
通过下述方法可以制备式(IIA)的混合酸酐加入约1.2当量下式的苯基甘氨酸的Dane盐(该盐可以按照Dane等人的方法(Angew.Chem.，74卷，873，1962)制备，其中Z是抗衡离子如钠、锂、钾和铵)和足以形成约0.25M浓度的体积的DMF，并在室温将混合物搅拌20-60分钟。
然后将混合物冷却到-43至-49℃并加入NMM(0.025当量)和甲磺酸(0.05当量)。再加入氯甲酸异丁酯(1.17当量)并将混合物搅拌20-30分钟，由此得到混合酸酐(IIA)。
然后，用10-20分钟时间将冷却的游离胺混合物(IIB)加到混合酸酐中，同时保持反应内温低于-40℃。随后，将混合物缓慢温热至-28℃至-32℃。可以再加入一定量的碱并用1至2小时的时间继续温热至约-5℃。
然后，可以使式(1)所示的双保护头孢菌素在7位和4位脱保护，即脱去氨基保护基和羧基保护基。脱保护的方法不受限制，并且在欧洲专利申请266896中对其进行了说明。例如，在0-5℃下，用30-45分钟时间，将浓HCl(10.5当量)在水中的混合物(2∶1，V∶V)加到酰化溶液(Ⅲ)中，在此过程中保持反应温度低于0℃。然后用50-70分钟时间加入锌粉(3.5当量)，保持温度低于0℃。加入约1.2当量的HCl并用45-60分钟时间将反应混合物温热至环境温度。将混合物在环境温度下搅拌5-6小时并加入盐酸氨基脲(1.15当量)，接着搅拌60-75分钟。用28%的氨水将PH调至2.9-3.1，并将混合物通过预先用DMF洗涤过的白色硅藻土载体(hyflo)垫过滤。将滤液温热至26-30℃并用28%的氨水将PH调至2.9-4.2，加入晶种，在环境温度下用数小时的时间将PH连续调至5.9-6.4。将混合物的温度降至0-10℃，搅拌50-60分钟后过滤，用DMF洗涤固体。
所公开的方法以高收率得到了式Ⅲ化合物，收率一般在90%以上。
应该理解，所列取代基仅仅是例举的而不是穷举的，等同物也将包括在本发明的精神范围内。
制备1(R)-α-〔(3-甲氧基-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基)氨基〕苯乙酸与2-甲基丙氧基甲酸形成的酸酐
在室温下，在100ml三颈圆底烧瓶中将1.50g苯基甘氨酸的钠Dane盐和24.6ml DMF混合。在氮气氛下将混合物搅拌15分钟，然后用干冰/丙酮浴将其冷却至约-44℃至-50℃。用注射器向混合物中加入N-甲基吗啉(0.012ml，0.109mmol)，然后还是用注射器加入甲磺酸(0.016ml，0.25mmol)。再用注射器缓缓加入氯甲酸异丁酯(0.72g，0.68ml，5.27mmol)，形成混合酸酐。在氮气氛下在约-44℃至-50℃将所得白色悬浮液搅拌25分钟，此时固体几乎完全溶解。
实施例13-氯-7-〔〔〔(3-甲氧基-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基)氨基〕苯乙酰基〕氨基〕-8-氧代-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯
用10ml DMF和N-甲基吗啉(0.58ml，5.27mmol)将7β-氨基-3-氯-1-碳(1-去硫)-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄基酯盐酸盐(2.15g，5.27mmol)浆化，形成游离胺。然后将游离胺混合物冷却至约-45至-49℃。
然后在氮气氛和搅拌下，用10分钟时间将游离胺混合物滴加到制备1的混合酸酐混合物中。向冷却浴中加入CO2，并且不时地停止滴加以保持温度低于-44℃。加完后，在约-44至-50℃和氮气氛下搅拌混合物。
1小时后，用15分钟时间将混合物温热至-18℃，并加入另一份N-甲基吗啉(0.064ml)。在约-18至-14℃继续搅拌15分钟，然后用10分钟时间将混合物温热至0℃。在0℃将混合物搅拌20分钟。
制备2(R)-α-〔(3-甲氧基-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基)氨基〕苯乙酸与2-甲基丙氧基甲酸形成的酸酐
采用下述用量及与制备1相同的条件苯基甘氨酸的Dane盐 1.79g，6.59mmolDMF 26.4ml(0.25M)N-甲基吗啉 0.014ml，0.127mmol甲磺酸 0.017ml，0.262mmol氯甲酸异丁酯 0.83ml，6.40mmol实施例23-氯-7-〔〔〔(3-甲氧基-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基)氨基〕苯乙酰基〕氨基〕-3-氧代-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯
采用下述用量与实施例1相同的条件盐酸盐 2.40g，5.494mmolDMF 7.5ml，(0.72M)N-甲基吗啉(第一份) 0.66ml，1.1当量(第二份) 0.06ml，0.1当量标题产物的收率 94.5%。
实施例33-氯-7-〔〔〔(3-甲氧基-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基)氨基〕苯乙酰基〕氨基〕-8-氧代-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯将苯基甘氨酸的钠Dane盐(20.96g，0.0773mol，1.2当量)置于一个1升的烧瓶中，向其中加入309ml DMF。将此混合物在室温下搅拌约30分钟。在此期间，搅拌下将7β-氨基-3-氯-1-碳(1-去硫)-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄基酯盐酸盐(27.68g，90.3%纯，0.0644mol)缓缓加到128ml DMF和NMM(7.40g，8.0ml，1.135当量)的溶液中。当加完盐酸盐后，将此混合物在室温搅拌20分钟。然后将两种混合物都冷却到-45至-49℃。
用注射器向Dane盐混合物中加入NMM(0.18ml，0.00164mol，0.02当量)和甲磺酸(0.21ml，0.00322mol，0.05当量)。然后用约1分钟时间向Dane盐混合物中加入氯甲酸异丁酯(10.38g，0.0760mol，1.18当量)。加完后反应内温度升到-47℃至-43℃。然后在-43至-47℃将Dane盐混合物搅拌30分钟。然后用约15分钟时间将盐酸盐混合物加到Dane盐混合物中。搅拌反应混合物使温度缓缓升至-29℃。用注射器向混合物中加入NMM(0.71ml)并继续搅拌1小时，使最终温度升至-13℃。移去冷却浴，用15分钟时间使混合物温热至-5℃。标题产物的收率为91.6%。
实施例43-氯-7-〔〔〔(3-甲氧基-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基)氨基〕苯乙酰基〕氨基〕-8-氧代-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯在250ml带搅拌的三颈瓶中，加入142.5ml DMF和7.82gNMM。在剧烈搅拌下用20分钟时间分小批向混合物中加入27.5Bgm的7β-氨基-3-氯-1-碳(1-去硫)-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄基酯盐酸盐。在约20-25℃搅拌反应物10-20分钟，冷却到-44至-49℃。
在搅拌下，向1升三颈瓶中加入375ml DMF和23g苯基甘氨酸的钠Dane盐，并在20-30℃搅拌10-20分钟。将混合物冷却到-44至-49℃。保持温度在-40至-49℃，向Dane盐混合物中加入0.18g NMM和0.341g甲磺酸。然后迅速加入11.4g氯甲酸异丁酯。在-44至-49℃搅拌混合物25分钟。
搅拌25分钟后，用10-15分钟时间向Dane盐混合物中加入中和过的盐酸盐溶液，同时保持温度在-40至-45℃。用1小时将反应混合物温热到-28至-32℃，加入0.718g NMM。在-5至-10℃将反应混合物温热30分钟。
权利要求
1.制备式(1)化合物的方法，
其中R1是下式基团
其中R4是氢或氨基保护基；R2是氢、三卤代(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C1-C4取代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4取代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6取代烷硫基、氨甲酰氧基甲基、乙酰氧甲基、C2-C6链烯基或C2-C6取代的链烯基；R2是羧基保护基；该方法包括以下步骤在基本上无水的条件下，将式(2)化合物与介电常数至少约为20的极性有机非质子溶剂和选自含有0-1个氧原子的5或6元环状叔胺和二甲基苄胺的碱在一定温度下混合一段时间，使其足以形成式(2)化合物的游离胺碱，
然后不需分离该游离胺碱，使其与下式的酰化试剂在基本无水的条件和一定温度下混合一段时间，使其足以形成式(1)化合物，
其中L是离去基团。
2.按照权利要求1的方法，其中R2是氯。
3.按照权利要求1的方法，其中碱是N-甲基吗啉。
4.按照权利要求1的方法，其中L是下式基团
5.按照权利要求1的方法，其中混合步骤是在约-43至-49℃温度下进行的。
6.按照权利要求1的方法，其中还包括脱去式(1)化合物的4′位和/或7位的保护基的步骤。
7.制备式(1)化合物的方法
其中R1是下式基团
其中R4是氢或氨基保护基;R2是氢、三卤代(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C1-C4取代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4取代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6取代烷硫基、氨甲酰氧基甲基、乙酰氧甲基、C2-C6链烯基或C2-C6取代的链烯基;R3是羧基保护基;该方法包括以下步骤在基本上无水的条件下，将式(2)化合物与选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、硝基甲烷和乙腈或其混合物的极性有机非质子溶剂和选自N-甲基吗啉、N-甲基哌啶和二甲基苄胺的碱在一定温度下混合一段时间，使其足以形成式(2)化合物的游离胺碱，
然后不需分离该游离胺碱，将其与下式的混合酸酐在基本上无水的条件下和一定温度下反应一段时间，使其足以形成式(1)化合物，
其中L是下式的离去基团
8.按照权利要求7的方法，其中R2是氯。
9.按照权利要求8的方法，其中碱是N-甲基吗啉，用量为约1-1.3摩尔当量。
10.按照权利要求9的方法，其中N-甲基吗啉的用量是约1.13当量。
11.按照权利要求9的方法，其中混合步骤是在约-43至-49℃温度下进行的。
12.按照权利要求7的方法，其中还包括脱去式(1)化合物的4和/或7位的保护基的步骤。
全文摘要
制备7-保护氨基-4-保护羧基-3-卤-1-碳头孢菌素的方法，该方法包括以下步骤将该碳头孢菌素的盐酸盐与介电常数至少约为20的极性有机非质子溶剂和选自含有0—1个氧原子的5或6元环状叔胺和二甲基苄胺的碱混合，形成碳头孢菌素的游离胺，然后不需分离该游离胺，将其与酰化试剂混合，得到双保护的碳头孢菌素。
文档编号C07D463/00GK1066655SQ9210323
公开日1992年12月2日 申请日期1992年5月6日 优先权日1991年5月10日
发明者R·A·贝里隆德 申请人:伊莱利利公司
技术领域：
本发明涉及β-内酰胺抗菌素中间体的制备方法，更具体地讲，涉及双保护的7-氨基-1-碳(1-去硫)-3-头孢烯-4-羧酸的制备方法。
1-碳(1-去硫)-3-头孢烯-4-羧酸，下文称为1-碳头孢菌素或碳头孢类(Carbacephs)，具有下面结构式所表示的4，6-双环系
其中位次编排体系是头孢烯惯用命名体系通常使用的。
Hashimoto等人在US4335211中公开了一类具有所需抗菌活性与口服活性特征的1-碳头孢菌素，该专利引入本文作为参考。目前正在对这些化合物就治疗各种疾病例如由病原体H.influenza引起的普通上、下呼吸道感染方面的作用进行评价。被称作loracarbef的一种这样的化合物7-(R)-苯基甘氨酰氨基-3-氯-1-去氮双环(4.2、0)辛-2-烯-8-酮-2-羧酸结构如下
在实验室试验中它已表明具有广谱抗菌活性。已经证实，Loracarbef是比较稳定的化合物，它具有高血液浓度和较长的半衰期。
迄今为止还没有从天然来源例如作为微生物代谢物获得这些1-碳头孢菌素。尽管，形成这些化合物有很大的合成困难，但是考虑到其药理学性质，目前人们仍然对这样的碳头孢菌素具有极大的兴趣。因此，非常需要这些有价值的化合物及其中间体的全合成方法，特别是适于大规模生产、导致高收率和降低生产成本的方法。
一种较为值得注意的1-碳头孢菌素的全合成途径是Evans等人在US4665171中描述的不对称途径。Christenson等人在US4226866中概括地描述了1-碳头孢霉烷酸及其C-3取代的甲基衍生物的制备。Hirata等人在英国专利申请2041923中描述了制备3-卤素和3-H1-碳头孢菌素的方法;Hatanaka等人在Tetrahedron Letters(第24卷，44期，4037-4038页，1983)中描述了3-羟基-(+/-)-1-碳头孢菌素的制备方法。
本发明提供了式(1)化合物的制备方法，
其中R2是氢、三卤代(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C1-C4取代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4取代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6取代烷硫基、甲氧甲基、氨甲酰氧甲基、乙酰氧甲基、C2-C6链烯基、C2-C6取代的链烯基或卤素;
R3是羧基保护基;
R1是下式基团
其中R4是氢或氨基保护基;该方法包括以下步骤在基本上无水的条件下，将式(2)化合物与介电常数至少约为20的极性有机非质子性溶剂和含有0-1个氧原子的5或6元环状叔胺碱或二甲基苄胺在一定温度下混合一段时间，使其足以形成式(2)化合物的游离胺，
然后不需分离该游离胺，将其与下式的酰化试剂在一定温度下混合一段时间，使其足以形成式(1)化合物
其中L是离去基团。
通过参照下面的描述可以对本发明、本发明的目的及其优点更加了解。但是，应该理解在不背离本发明精神或其中心特征的条件下，本发明可以以其他特定的形式具体化。
术语“卤素”包括溴、氯、氟和碘。
本说明书中所用的术语“羧基保护基”是指当在化合物的其它官能团上进行反应时通常用于封闭或保护羧基的羧酸基团的酯衍生物之一。这种羧酸保护基的例子包括烯丙基、4-硝基苄基、4-甲氧苄基、3，4-二甲氧苄基、2，4-二甲氧苄基、2，4，6-三甲氧苄基、2，4，6-三甲基苄基、五甲基苄基、3，4-亚甲基二氧苄基、二苯甲基、4，4′-二甲氧基二苯甲基、2，2′，4，4′-四甲氧基二苯甲基、叔丁基、叔戊基、三苯甲基、4-甲氧基三苯甲苯、4，4′-二甲氧基三苯甲基、4，4′，4″-三甲氧基三苯甲基、2-苯基丙-2-基、三甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、苯甲酰甲基、2，2，2-三氯乙基、b-(三甲基甲硅烷基)乙基、b-(二(正丁基)甲基甲硅烷基)乙基、对甲苯磺酰基乙基、4-硝基苯甲磺酰基乙基、烯丙基、肉桂基和1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯-3-基等基团。所用的羧基保护基的种类不是关键的，只要衍生化的羧酸对于随后在分子的其它位置进行反应的条件是稳定的，并且能够在适当的时候在不破坏分子其余部分的条件下被除去。尤其重要的是不使羧基被保护的分子经受强亲核性碱的作用。这些基团进一步的例子可参见E.Haslam的“有机化学中的保护基”(J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，NY，1973，第5章)和T.W.Greene的“有机合成中的保护基”(John Wiley and Sons，New York，NY，1981，第5章)。有关的术语“保护的羧基”是指被一种上述羧基保护基取代的羧基。
术语“氨基保护基”是指当在化合物的其它官能团上进行反应时通常用于封闭或保护氨基官能团的氨基的取代基。这种氨基保护基的例子包括酰基乙烯基胺例如从(C1-C4烷基)乙酰乙酸酯衍生得到的那些烯胺、甲酰基、三苯甲基、苯邻二甲酰亚氨基、三氯乙酰基、氯乙酰基、溴乙酰基、碘乙酰基、苯氧乙酰基和苯乙酰基、脲烷型保护基如苄氧羰基、烯丙氧羰基、4-苯基苄基氧羰基、2-甲基苄氧羰基、4-甲氧基苄氧羰基、4-氟苄氧羰基、4-氯苄氧羰基、3-氯苄氧羰基、2-氯苄氧羰基、2，4-二氯苄氧羰基、4-溴苄氧碳基、3-溴苄氧羰基、4-硝基苄氧羰基、4-氰基苄氧羰基、2-(4-联苯基)异丙氧羰基、1，1-二苯基丙-1-基氧羰基、1，1-二苯基丙-1-基氧羰基、2-苯基丙-2-基氧羰基、2-(对甲苯甲酰)丙-2-基氧羰基、环戊基氧羰基、1-甲基环戊基氧羰基、环己基氧羰基、1-甲基环己基氧羰基、2-甲基环己基氧羰基、2-(4-甲苯甲酰基磺酰基)乙氧羰基、2-(甲基磺酰基)乙氧羰基、2-(三苯基膦基)乙氧羰基、9-芴基甲氧羰基(“FMOC”)、2-(三甲基甲硅烷基)乙氧羰基、烯丙基氧羰基、1-(三甲基甲硅烷基甲基)丙-1-烯基氧羰基、5-苯并异噁唑基甲氧羰基、4-乙酰氧基苄氧羰基、2，2，2-三氯乙氧羰基、2-乙炔基-2-丙氧羰基、环丙基甲氧羰基、4-(去环氧)苄氧羰基、异冰片基氧羰基和1-哌啶基氧羰基等;苯甲酰基甲基磺酰基、2-(硝基)苯亚磺酰基和二苯基膦氧化物基等氨基保护基。所用的氨基保护基的种类不是关键的，只要所得到的氨基对于随后在分子的其它位置进行反应的条件是稳定的，并且能够在适当的时候在不破坏分子其余部分的条件下被除去。优选的氨基保护基是叔丁氧羰基、苯氧乙酰基和从(C1-C4烷基)乙酰乙酸酯衍生的烯胺。上述术语还包括头孢菌素、青霉素和肽领域中所用的类似的氨基保护基。J.W.Barton在“有机化学中的保护基”(J.G.W.McOmie，Ed.，Plenum Press，New York，NY，1973，第2章)中、T.W.Greene在“有机合成中的保护基”(John Wiley and Sons，New York，NY，1981，第7章)中描述了上述术语所指基团的进一步例子。有关的术语“保护的氨基”是指被上述氨基保护基取代的氨基。
术语C1-C4烷基是指直链和支链烷基如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基和叔丁基等烷基。术语C1-C4取代烷基是指具有取代基如氰基、羧基、卤素、氨基、烷氧基、烷硫基、三氟甲基和三氟甲硫基的C1-C4烷基。例如，被氰基取代的C1-C4烷基是指氰甲基、氰乙基和4-氰基丁基等;被羧基取代的C1-C4烷基是指诸如羧甲基、2-羧乙基、2-羧丙基和4-羧丁基等之类的基团;被卤素取代的C1-C4烷基是指氯甲基、溴甲基、2-氯乙基、1-溴乙基、4-氯丁基、4-氟丁基、3-氟丙基和氟甲基等;被氨基取代的C1-C4烷基是指诸如2-氨基乙基、氨基甲基、3-氨基丙基和4-氨基丁基之类的基团;被C1-C4烷氧基取代的C1-C4烷基是指甲氧甲基、2-甲氧基乙基、2-乙氧基乙基、乙氧甲基、3-丙氧基丙基、3-乙氧基丁基和4-叔丁氧基丁基等基团，被C1-C4烷硫基取代的C1-C4烷基是指诸如甲硫甲基、2-甲硫基乙基、2-乙硫基丙基、4-甲硫基丁基和3-叔丁硫基丙基等之类的基团;被三氟甲基取代的C1-C4烷基是指例如2，2，2-三氟乙基、3，3，3-三氟丙基和4，4，4-三氟丁基等;被三氟甲硫基取代的C1-C4烷基是指例如三氟甲硫基甲基、2-三氟甲硫基乙基、2-三氟甲硫基丙基和4-三氟甲硫基丁基等取代的C1-C4烷基。
术语C1-C6烷硫基和C1-C6取代的烷硫基是指连到硫上的C1-C6烷基和取代的烷基。
术语C1-C4烷氧基是指例如甲氧基、正丙氧基和乙氧基等基团。术语C1-C4取代的烷氧基是指被诸如氰基、羧基、卤素、氨基和烷硫基之类的基团取代的C1-C4烷氧基。
术语C2-C6链烯基是指诸如乙烯基、1-丙烯基和甲基乙烯基之类的基团。术语C2-C4取代的链烯基是指用诸如卤素、C1-C4烷氧基、羟基、硝基或三卤代(C1-C4烷基)之类的基团取代的C2-C4链烯基。
取代基L是在反应条件下将离去，使得游离胺与羰基结合的基团。离去基团包括那些L为下式的基团
其中R5是C1-C6烷基，或者L是Cl;Br;I;活泼酯如对硝基苯基;通式如下的二环己基碳化二亚胺的加合物
和N3。优选的离去基团是
下面的反应式说明本发明的一个具体实施方案(PNB＝对硝基苄基)。
反应式
如上所述，该方法在基本上无水的条件下进行。允许有微量的水;但是最好保持该方法的反应尽可能干燥。
极性有机非质子溶剂应该具有至少约20的介电常数。这样的介电常数至少约20的极性有机非质子溶剂包括二甲基甲酰胺(DMF)、硝基甲烷、乙腈和二甲基亚砜(DMSO)，其中优选DMSO和DMF。
所用的碱应该选自可含一个氧原子的5或6元环状叔胺或二甲基苄胺。优选的环状叔胺碱是N-甲基吗啉(NMM)和N-甲基哌啶(NMP)。碱的用量优选为约1-1.3摩尔当量，最优选约1.13摩尔当量。
按照1988年5月11日公开的欧洲专利申请0266896所述方法可以制备式(1)的盐酸盐。
在形成游离胺(IIB)过程中，将足量的碱加至盐酸盐中以中和该化合物并形成游离胺。优选的产生游离胺的方法是，在室温和搅拌下，将盐酸盐加到DMF(其体积使最终浓度约为0.5M)和大约1-1.3当量的NMM的混合物中，由此中和该盐酸盐。最初在室温(20℃)混合约10-20分钟，然后冷却至约-43至-49℃。
通过下述方法可以制备式(IIA)的混合酸酐加入约1.2当量下式的苯基甘氨酸的Dane盐(该盐可以按照Dane等人的方法(Angew.Chem.，74卷，873，1962)制备，其中Z是抗衡离子如钠、锂、钾和铵)和足以形成约0.25M浓度的体积的DMF，并在室温将混合物搅拌20-60分钟。
然后将混合物冷却到-43至-49℃并加入NMM(0.025当量)和甲磺酸(0.05当量)。再加入氯甲酸异丁酯(1.17当量)并将混合物搅拌20-30分钟，由此得到混合酸酐(IIA)。
然后，用10-20分钟时间将冷却的游离胺混合物(IIB)加到混合酸酐中，同时保持反应内温低于-40℃。随后，将混合物缓慢温热至-28℃至-32℃。可以再加入一定量的碱并用1至2小时的时间继续温热至约-5℃。
然后，可以使式(1)所示的双保护头孢菌素在7位和4位脱保护，即脱去氨基保护基和羧基保护基。脱保护的方法不受限制，并且在欧洲专利申请266896中对其进行了说明。例如，在0-5℃下，用30-45分钟时间，将浓HCl(10.5当量)在水中的混合物(2∶1，V∶V)加到酰化溶液(Ⅲ)中，在此过程中保持反应温度低于0℃。然后用50-70分钟时间加入锌粉(3.5当量)，保持温度低于0℃。加入约1.2当量的HCl并用45-60分钟时间将反应混合物温热至环境温度。将混合物在环境温度下搅拌5-6小时并加入盐酸氨基脲(1.15当量)，接着搅拌60-75分钟。用28%的氨水将PH调至2.9-3.1，并将混合物通过预先用DMF洗涤过的白色硅藻土载体(hyflo)垫过滤。将滤液温热至26-30℃并用28%的氨水将PH调至2.9-4.2，加入晶种，在环境温度下用数小时的时间将PH连续调至5.9-6.4。将混合物的温度降至0-10℃，搅拌50-60分钟后过滤，用DMF洗涤固体。
所公开的方法以高收率得到了式Ⅲ化合物，收率一般在90%以上。
应该理解，所列取代基仅仅是例举的而不是穷举的，等同物也将包括在本发明的精神范围内。
制备1(R)-α-〔(3-甲氧基-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基)氨基〕苯乙酸与2-甲基丙氧基甲酸形成的酸酐
在室温下，在100ml三颈圆底烧瓶中将1.50g苯基甘氨酸的钠Dane盐和24.6ml DMF混合。在氮气氛下将混合物搅拌15分钟，然后用干冰/丙酮浴将其冷却至约-44℃至-50℃。用注射器向混合物中加入N-甲基吗啉(0.012ml，0.109mmol)，然后还是用注射器加入甲磺酸(0.016ml，0.25mmol)。再用注射器缓缓加入氯甲酸异丁酯(0.72g，0.68ml，5.27mmol)，形成混合酸酐。在氮气氛下在约-44℃至-50℃将所得白色悬浮液搅拌25分钟，此时固体几乎完全溶解。
实施例13-氯-7-〔〔〔(3-甲氧基-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基)氨基〕苯乙酰基〕氨基〕-8-氧代-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯
用10ml DMF和N-甲基吗啉(0.58ml，5.27mmol)将7β-氨基-3-氯-1-碳(1-去硫)-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄基酯盐酸盐(2.15g，5.27mmol)浆化，形成游离胺。然后将游离胺混合物冷却至约-45至-49℃。
然后在氮气氛和搅拌下，用10分钟时间将游离胺混合物滴加到制备1的混合酸酐混合物中。向冷却浴中加入CO2，并且不时地停止滴加以保持温度低于-44℃。加完后，在约-44至-50℃和氮气氛下搅拌混合物。
1小时后，用15分钟时间将混合物温热至-18℃，并加入另一份N-甲基吗啉(0.064ml)。在约-18至-14℃继续搅拌15分钟，然后用10分钟时间将混合物温热至0℃。在0℃将混合物搅拌20分钟。
制备2(R)-α-〔(3-甲氧基-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基)氨基〕苯乙酸与2-甲基丙氧基甲酸形成的酸酐
采用下述用量及与制备1相同的条件苯基甘氨酸的Dane盐 1.79g，6.59mmolDMF 26.4ml(0.25M)N-甲基吗啉 0.014ml，0.127mmol甲磺酸 0.017ml，0.262mmol氯甲酸异丁酯 0.83ml，6.40mmol实施例23-氯-7-〔〔〔(3-甲氧基-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基)氨基〕苯乙酰基〕氨基〕-3-氧代-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯
采用下述用量与实施例1相同的条件盐酸盐 2.40g，5.494mmolDMF 7.5ml，(0.72M)N-甲基吗啉(第一份) 0.66ml，1.1当量(第二份) 0.06ml，0.1当量标题产物的收率 94.5%。
实施例33-氯-7-〔〔〔(3-甲氧基-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基)氨基〕苯乙酰基〕氨基〕-8-氧代-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯将苯基甘氨酸的钠Dane盐(20.96g，0.0773mol，1.2当量)置于一个1升的烧瓶中，向其中加入309ml DMF。将此混合物在室温下搅拌约30分钟。在此期间，搅拌下将7β-氨基-3-氯-1-碳(1-去硫)-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄基酯盐酸盐(27.68g，90.3%纯，0.0644mol)缓缓加到128ml DMF和NMM(7.40g，8.0ml，1.135当量)的溶液中。当加完盐酸盐后，将此混合物在室温搅拌20分钟。然后将两种混合物都冷却到-45至-49℃。
用注射器向Dane盐混合物中加入NMM(0.18ml，0.00164mol，0.02当量)和甲磺酸(0.21ml，0.00322mol，0.05当量)。然后用约1分钟时间向Dane盐混合物中加入氯甲酸异丁酯(10.38g，0.0760mol，1.18当量)。加完后反应内温度升到-47℃至-43℃。然后在-43至-47℃将Dane盐混合物搅拌30分钟。然后用约15分钟时间将盐酸盐混合物加到Dane盐混合物中。搅拌反应混合物使温度缓缓升至-29℃。用注射器向混合物中加入NMM(0.71ml)并继续搅拌1小时，使最终温度升至-13℃。移去冷却浴，用15分钟时间使混合物温热至-5℃。标题产物的收率为91.6%。
实施例43-氯-7-〔〔〔(3-甲氧基-1-甲基-3-氧代-1-丙烯基)氨基〕苯乙酰基〕氨基〕-8-氧代-1-氮杂双环〔4.2.0〕辛-2-烯-2-羧酸(4-硝基苯基)甲酯在250ml带搅拌的三颈瓶中，加入142.5ml DMF和7.82gNMM。在剧烈搅拌下用20分钟时间分小批向混合物中加入27.5Bgm的7β-氨基-3-氯-1-碳(1-去硫)-3-头孢烯-4-羧酸对硝基苄基酯盐酸盐。在约20-25℃搅拌反应物10-20分钟，冷却到-44至-49℃。
在搅拌下，向1升三颈瓶中加入375ml DMF和23g苯基甘氨酸的钠Dane盐，并在20-30℃搅拌10-20分钟。将混合物冷却到-44至-49℃。保持温度在-40至-49℃，向Dane盐混合物中加入0.18g NMM和0.341g甲磺酸。然后迅速加入11.4g氯甲酸异丁酯。在-44至-49℃搅拌混合物25分钟。
搅拌25分钟后，用10-15分钟时间向Dane盐混合物中加入中和过的盐酸盐溶液，同时保持温度在-40至-45℃。用1小时将反应混合物温热到-28至-32℃，加入0.718g NMM。在-5至-10℃将反应混合物温热30分钟。
权利要求
1.制备式(1)化合物的方法，
其中R1是下式基团
其中R4是氢或氨基保护基；R2是氢、三卤代(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C1-C4取代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4取代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6取代烷硫基、氨甲酰氧基甲基、乙酰氧甲基、C2-C6链烯基或C2-C6取代的链烯基；R2是羧基保护基；该方法包括以下步骤在基本上无水的条件下，将式(2)化合物与介电常数至少约为20的极性有机非质子溶剂和选自含有0-1个氧原子的5或6元环状叔胺和二甲基苄胺的碱在一定温度下混合一段时间，使其足以形成式(2)化合物的游离胺碱，
然后不需分离该游离胺碱，使其与下式的酰化试剂在基本无水的条件和一定温度下混合一段时间，使其足以形成式(1)化合物，
其中L是离去基团。
2.按照权利要求1的方法，其中R2是氯。
3.按照权利要求1的方法，其中碱是N-甲基吗啉。
4.按照权利要求1的方法，其中L是下式基团
5.按照权利要求1的方法，其中混合步骤是在约-43至-49℃温度下进行的。
6.按照权利要求1的方法，其中还包括脱去式(1)化合物的4′位和/或7位的保护基的步骤。
7.制备式(1)化合物的方法
其中R1是下式基团
其中R4是氢或氨基保护基;R2是氢、三卤代(C1-C4烷基)、C1-C4烷基、C1-C4取代烷基、C1-C4烷氧基、C1-C4取代烷氧基、C1-C6烷硫基、C1-C6取代烷硫基、氨甲酰氧基甲基、乙酰氧甲基、C2-C6链烯基或C2-C6取代的链烯基;R3是羧基保护基;该方法包括以下步骤在基本上无水的条件下，将式(2)化合物与选自二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、硝基甲烷和乙腈或其混合物的极性有机非质子溶剂和选自N-甲基吗啉、N-甲基哌啶和二甲基苄胺的碱在一定温度下混合一段时间，使其足以形成式(2)化合物的游离胺碱，
然后不需分离该游离胺碱，将其与下式的混合酸酐在基本上无水的条件下和一定温度下反应一段时间，使其足以形成式(1)化合物，
其中L是下式的离去基团
8.按照权利要求7的方法，其中R2是氯。
9.按照权利要求8的方法，其中碱是N-甲基吗啉，用量为约1-1.3摩尔当量。
10.按照权利要求9的方法，其中N-甲基吗啉的用量是约1.13当量。
11.按照权利要求9的方法，其中混合步骤是在约-43至-49℃温度下进行的。
12.按照权利要求7的方法，其中还包括脱去式(1)化合物的4和/或7位的保护基的步骤。
全文摘要
制备7-保护氨基-4-保护羧基-3-卤-1-碳头孢菌素的方法，该方法包括以下步骤将该碳头孢菌素的盐酸盐与介电常数至少约为20的极性有机非质子溶剂和选自含有0—1个氧原子的5或6元环状叔胺和二甲基苄胺的碱混合，形成碳头孢菌素的游离胺，然后不需分离该游离胺，将其与酰化试剂混合，得到双保护的碳头孢菌素。
文档编号C07D463/00GK1066655SQ9210323
公开日1992年12月2日 申请日期1992年5月6日 优先权日1991年5月10日
发明者R·A·贝里隆德 申请人:伊莱利利公司
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