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2021-02-01 18:02:24|
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起点商标网 专利名称：二羧酸衍生物及其制备方法
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本发明涉及具有降血压活性和/或治疗心肌能不全活性的新的二羧酸衍生物及其制备方法。
已知从前房肌细胞分泌的前房促尿钠排泄的肽(ANP)，具有强的利尿、促尿钠排泄、血管舒张活性和具有对肾素-血管紧张素-醛甾酮体系的抑制活性，对于治疗高血压和心脏衰竭是有效的。然而，ANP本身是多肽，在消化道中吸收性差，因此它的给药途径限制为肠胃外途径。另外，已知ANP能被中性的金属肽链内切酶(Metalloendopeptidase)灭活和该酶抑制剂能增加血液中ANP的浓度，其也可用作治疗高血压和/或心脏衰竭的药物。
本发明目的是提供具有强的抑制中性的金属肽链内切酶活性的新的二羧酸衍生物，其可用作抗高血压药物和/或用于治疗心脏衰竭的药物。
本发明涉及由式(Ⅰ)表示的二羧酸衍生物及其酯或其药物可接受的盐
其中，R代表氢原子，低级烷基、苯基或羟基;R代表具有1至10个碳原子的直链或支链烷基或被选自芳基、含硫或氮的单杂环基和具有4至8个碳原子的环烷基取代的低级烷基;R2代表取代的或未取代的芳基、具有4至8个碳原子的环烷基或含硫或含氮的杂环基;X代表硫原子、氧原子或取代或未取代的亚氨基;Y1代表亚氨基、氧原子或硫原子，Y2代表氮原子或者Y1代表1，2-亚乙烯基，Y2代表-CH＝基;m代表0至3;n代表0或1。
以下详细说明本发明。
作为本发明目的化合物的具体例子，所述的化合物中R为具有1至10个碳原子的直链或支链烷基、被苯基取代的低级烷基、被噻吩基取代的低级烷基或被环己基取代的低级烷基;R2为苯基、被低级烷氧基取代的苯基、环己基、噻吩基或吲哚基;X为硫原子、氧原子、亚氨基或被低级烷基取代的亚氨基。在它们当中，优选的药物化合物为其中R1为具有1至10个碳原子的直链或支链烷基、被苯基取代的低级烷基或被噻吩基取代的低级烷基;R2为苯基、被低级烷氧基取代的苯基或吲哚基;X为亚氨基或被低级烷基取代的亚氨基;Y1为亚氨基、氧原子或硫原子;Y2为氮原子;m为2;n为0的化合;较优选的化合物为其中R为氢原子;R1为具有1至10个碳原子的直链或支链烷基或被苯基取代的低级烷基;R2为苯基或吲哚基;X为亚氨基;Y1为氢原子或硫原子;Y2为氮原子;m为2;n为0的化合物。
在本发明目的化合物(Ⅰ)中，游离羧酸具有极好的药理学活性，其酯是原药，是在体内代谢并水解为具有活性的游离羧酸。这样，对于酯的剩余部分，可以使用任意的当在体内水解时不参于产生药物作用的物质，而且应该是药物可接受的。
可作为酯化合物的具体例子，例如，单C1-8烷基酯、二C1-8烷基酯、单(苯基低级烷基)酯、二(苯基低级烷基)酯和单C1-8烷基-单(苯基低级烷基)酯。在它们当中，优选的酯化合物为单或二C1-8烷基酯化合物，特别优选的是单或二乙酯化合物。另外，作为本发明目的化合物(Ⅰ)的药物可接受的盐或其酯，例如有，无机酸加成盐，如氢溴化物、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐;有机酸加成盐，如甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和柠檬酸盐。
本发明目的的化合物(Ⅰ)包括基于两个不对称碳原子的4种旋光活性同分异构体和其混合物。其中，两个不对称碳原子都具有S构型(下文指的是(S-S)异构体)的异构体是药物上特别优选的。
在本发明目的化合物(Ⅰ)中，低级烷基和低级烷氧基分别是指具有1至6个碳原子的烷基和具有1至6个碳原子的烷氧基。
目的化合物(Ⅰ)、其酯或其盐可通过口服或胃肠外给药，可以通过与适于口服或胃肠外给药的赋形剂混合作为药物制剂使用。药物制剂可以是固体制剂，如片剂、囊剂和粉剂，或液体制剂，如溶液、悬浮液和乳剂。另外，在胃肠外给药情况下，其也可以以注射剂使用。
剂量根据给药方法、年龄、体重和病人的状态及被治疗的疾病种类而变化，但一般情况下同优选是1至100mg/kg，最优选的是3至30mg/kg。
根据本发明，目的化合物(Ⅰ)可通过下述方法制备(1)由式(Ⅱ)所表示的羧酸化合物、其盐或其游离的羰基反应衍生物
其中R3代表羰基的保护基团;X1代表硫原子、氧原子或取代或未取代的亚氨基;R1和R2与上述定义相同与由式(Ⅲ)表示的胺化合物或其盐
其中R4代表羰基保护基团;R、Y1、Y2、m和n都与上述定义相同进行缩合反应;或(2)由式(Ⅳ)表示的乙酸化合物
其中Z1代表反应基团;其它符号都与上述定义相同与由式(Ⅴ)表示的化合物或其盐
其中X2代表硫羟基、羟基或取代或未取代的氨基;其它符号与上述定义相同进行缩合反应;然后(3)当X1为未取代亚胺基或X2为未取代氨基时，若需要的话，将所述产物进行低级烷基化反应，并(4)若进一步需要的话，除去保护基团R3和/或R4。
作为羧基的保护基团R3和R4，它们可以是低级烷基酯、卤素取代的低级烷基酯、苯基低级烷基酯和苯甲酰甲基酯。作为反应基团Z1，适于使用的为卤原子、低级烷基磺酰氧基和低级烷基苯基磺酰氧基(例如，对甲苯磺酰氧基)。
作为羧酸化合物(Ⅱ)的盐，可适于使用的为碱金属和碱土金属盐;作为胺化合物(Ⅲ)和化合物(Ⅴ)的盐，可适于使用的为无机盐如无机酸盐和有机酸盐。
羧酸化合物(Ⅱ)或其盐与胺化合物(Ⅲ)或其盐的缩合反应适于在脱水剂存在下进行。可用于合成肽的任何试剂可作为脱水剂使用，例如，水溶性的碳化二亚胺，如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺，和二环己基碳化二亚胺。
另外，羧酸化合物(Ⅱ)的羰基反应衍生物与胺化合物(Ⅲ)或其盐的缩合反应及乙酸化合物(Ⅳ)与化合物(Ⅴ)或其盐的缩合反应适于在有酸受体存在或无酸受体存在的情况进行。作为酸受体，可适于使用任何有机碱，如三低级烷基胺、N，N-二低级烷基胺和吡啶;和无机碱，如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐和碱金属氢化物。作为羧酸化合物(Ⅱ)的羧基反应衍生物，可使用那些在合成肽中惯用的物质，例如，任何酰基卤、活性酯、混合酸酐和叠氮化物。
这些反应优选在有适宜溶剂存在或无适宜溶剂存在下，在冷却或室温条件下，特别在-30℃至30℃下进行。对溶剂无特殊限制，只要它在反应过程中是不活泼的即可，可包括如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷、乙腈和六甲基磷酰三胺或该溶剂混合物。
在起始化合物(Ⅱ)或(Ⅴ)中，当X1是未取代的亚氨基或X2是未取代的氨基时，上述得到的产物可进一步进行低烷基化反应。低烷基化可根据常用方法进行，例如，使所述产物与低级烷基卤化物进行反应。与低级烷基卤化物的反应适宜的是在溶剂中存在酸受体的条件下进行。作为低级烷基卤化物，可使用甲基碘和乙基碘。作为酸受体和溶剂可使用以上描述的相同化合物。反应优选在冷却或加热下进行，尤其是在约室温条件下进行。
保护基团R3和/或R4可以从得到的产物中除去，依据上述保护基团的种类，可使用常用方法如催化氢解和酸解。
在以上反应中，反应(1)、(3)和(4)无外消旋作用，因此当使用旋光活性起始物时，可得到相应旋光性的目的化合物(Ⅰ)。另外，在缩合反应(2)中，在不对称碳原子上发生亲核取代(SN2反应)。因为通过选择反应条件如适宜的酸受体，反应在无外消旋作用下进行，所以通过使用预先具有适宜构型的旋光活性起始化合物可得到具有希望构型的旋光活性目的化合物。当得到的目的化合物是外消旋体时，可用常用方法(如色谱)，分离为相应的旋光活性异构体。
在溶剂(如六甲基磷酰三胺)中有酸受体(如碳酸钾)存在下，使乙酸化合物(Ⅳ)与由式(Ⅵ)表示的乙酸化合物
其中R5代表羧基保护基团;R2和X2都与上述定义相同反应，然后除去保护基团R5，制备起始化合物(Ⅱ)。
胺化合物(Ⅲ)(其中R为氢原子，Y1为氧原子，Y2为氮原子，n为0)的制备是在溶剂(如二甲基甲酰胺)中有酸受体(如三乙胺)存在下，通过由式(Ⅶ)表示的氨基酸化合物
其中R6代表氨基保护基团;m与上述定义相同与由式(Ⅷ)表示的异氰基乙酸化合物
其中R4定义如上进行环化反应，然后除去保护基团R6。另外，化合物(Ⅲ)，其中n为1，可通过将上述得到的产物与重氮甲烷反应，然后用苯甲酸银处理来制备。
胺化合物(Ⅲ)的制备，其中Y1为硫原子或氮原子，Y2为氮原子，是通过在溶剂(如甲醇)中用酸(如盐酸)来处理胺化合物(Ⅲ)(其中Y1为氧原子，Y2为氮原子)的噁唑环，进行一次开环，再用硫化试剂(如对-甲氧基苯基硫基膦化硫的二聚物)或亚胺化试剂(iminating agent)(如乙酸铵)处理，进行闭环来完成的。另外，在环上具有取代基(R)的起始化合物(Ⅲ)可通过当打开噁唑环之后，通过选择适宜的酰化剂、硫化剂或亚胺化剂再进行环化反应来得到。因此，化合物(Ⅲ)，其中Y1为硫原子，Y2为氮原子，m为0，n为1，可根据在Beil.，211，336，中描述的方法来制备。化合物(Ⅲ)，其中Y1为1，2-亚乙烯基，Y2为-CH＝基，可根据在Beil.，14，383中描述的方法来制备。
胺化合物(Ⅴ)的制备可通过由式(Ⅸ)表示的羧酸化合物
其中X3代表被保护的取代的或未取代的氨基或被保护的硫羟基或其羧基的反应衍生物与胺化合物(Ⅲ)按在化合物(Ⅱ)与(Ⅲ)的反应中描述的方法进行缩合反应，然后除去X3上的保护基团。
在上述反应中，乙酸化合物(Ⅸ)和胺化合物(Ⅲ)、乙酸化合物(Ⅳ)和乙酸化合物(Ⅵ)的反应如在上述反应(1)和(2)中描述的，可在无外消旋作用情况下进行。因此，使用旋光活性的化合物作为起始物，可得到旋光活性化合物(Ⅱ)或(Ⅴ)。另外，当得到的化合物是外消旋体时，可通过常用方法(如色谱)分离为相应的旋光同分异构体。
实施例下面用实施例对本发明进行详细描述。
实施例1(1)33g 2-溴-4-苯基丁酸苄基酯，22.1g(L)-苯丙氨酸叔丁酯，13.8g碳酸钾和30ml六甲基磷酰三胺的混合物在室温下搅拌过夜。然后向混合物中加入乙酸乙酯，过滤除去不溶物。滤液被洗涤和干燥，然后除去溶剂。剩余物用硅胶提纯，分别得到16.6gN-((1S)-1-苄氧羰基-3-苯丙基)-(L)-苯丙氨酸叔丁酯和9.9gN-((1R)-1-苄氧羰基-3-苯丙基)-(L)-苯丙氨酸叔丁酯，油状产物。
(S-S)同分异构体
NMR(CDCl3)δ1.31(s，9H)，1.76～2.06(m，3H)，2.51～2.70(m，2H)，2.78～2.97(m，2H)，3.30～3.49(m，2H)，5.10(s，2H)，7.07～7.28(m，10H)，7.34(s，5H).
(2)4.73g上述的(S-S)同分异构体和30ml三氟乙酸在冰冷却下搅拌10分钟并在室温下再搅拌50分钟之后，除去溶剂。向剩余物中加入10%碳酸钾水溶液进行中和，经过滤收集形成的结晶物，得到3.09gN-((1S)-1-苄氧基羰基-3-苯基丙基)-(L)-苯丙氨酸。M.P.141至143.5℃。
(3)4.2g所得到的产物，3.27g4-苄氧基羰基-5-(2-氨基乙基)噁唑一氢溴化物、1.53g1-羟基苯并三唑一水合物，1.4ml三乙胺，1.9g1-乙基-3-(3-二甲基氨基苯基)碳化二亚胺盐酸盐和30ml二甲基甲酰胺的混合物在-20℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。除去溶剂，然后向剩余物中加入乙酸乙酯。混合物洗涤和干燥，接着除去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱(溶剂氯仿-乙酸乙酯)提纯，得到4.52g4-苄氧羰基-5-｛2-｛N-((1S)-1-苄氧羰基-3-苯丙基)-(L)-苯丙氨酰基]氨基乙基｝噁唑，无色油状产物。
NMR(CDCl3)δ1.68～1.97(m，2H)，2.38～2.76(m，3H)，2.97～3.59(m，7H)，4.95，5.06(ABq，2H)，5.33(s，2H)，7.02～7.42(m，20H)，7.67(s，1H).
实施例2-4
(1)相应的起始化合物(Ⅳ)和(Ⅵ)用与实施例1-(1)中相同的方法处理，得到的化合物列于表1中。
(2)将步骤(1)中得到的具有(S-S)构型的产物用与实施例1(2)中相同的方法处理，得到(S-S)同分异构体，列入表2中。
(3)将步骤(2)中得到的产物用与实施例1-(3)中相同的方法处理，得到(S-S)同分异构体，列于表3中。
实施例5至14相应的起始化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)用与实施例1-(3)中相同的方法处理，得到(S-S)同分异构体目的化合物，列于表4至6中。
实施例151.8g4-苄氧羰基-5-｛2-[N-((1S)-1-苄氧羰基-3-苯丙基)-(L)-苯丙氨酰基]氨基乙基｝噁唑在50ml二甲基甲酰胺中，在3个大气压下，在100mg钯黑存在下催化氢解5小时。经过滤除去催化剂后，除去溶剂，得到的结晶物用甲醇重结晶，得到1.1g4-羧基-5-｛2-[N-((1S)-1-羧基-3-苯基丙基)-(L)-苯丙氨酰基]氨基乙基｝噁唑。M.P.179至181℃(分解)。
实施例16至22
将实施例3至6、8、9和13中得到的产物用与实施例15中相同的方法处理，得到(S-S)同分异构体的目的产物，列于表7和8中。
实施例232.2g 4-苄氧羰基-5-｛2-[N-((1S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基)-(L)-苯丙氨酰基]氨基乙基｝噻唑和30ml 25%溴化氢-乙酸溶液的混合物在室温下搅拌1天。除去溶剂后，混合物用10%碳酸钾水溶液中和。得到的结晶物用甲醇-异丙醚混合溶液重结晶，得到1.27g4-羧基-5-｛2-[N-((1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基)-(L)-苯丙氨酰基]氨基乙基｝噻唑。M.P.121至124℃。
实施例24和25将在实施例11和14中得到的产物用与实施例23中相同的方法处理，得到(S-S)同分异构体目的化合物，列于表9中。
实施例26至35(1)5.19g(2R)-3-苯基-2-对甲苯磺酰氧基丙酸乙酯，15.74g(L)-苯丙氨酸苄基酯，2.91g二(异丙基)乙胺和5ml六甲基磷酰三胺的混合物在70℃下搅拌2天，然后向其中加入乙酸乙酯。混合物洗涤并干燥、然后除去溶剂。剩余物用硅胶色谱柱(溶剂乙烷/乙酸乙酯＝9∶1)提纯，得到4.45g(产率69%)N-((1S)-1-乙氧羰基-2-苯乙基)-(L)-苯丙氨酸苄基酯，油状产物。
NMR(CDCl3)δ1.08(t，3H)，2.95(t，4H)，3.55～3.69(m，2H)，3.99(q，2H)，5.01(ABq，2H)，7.08～7.33(m，15H).
相应的起始化合物用以上描述的相同的方法处理，得到的化合物，列于表10中。
(2)以上得到的产物用与实施例1-(2)或实施例15中相同的方法处理，得到的化合物列于表11中。
(3)以上得到的产物用与实施例1-(3)中相同的方法处理，得到的化合物列于表12和13中。
实施例36至47相应的起始化合物用与实施例1-(3)中相同的方法处理，得到的化合物列于表14和15中。
实施例48(1)2.56g(2S)-3-(2-噻吩)-2-(苄氧羰基氨基)丙酸，2.39g 4-苄氧羰基-5-(2-氨基乙基)噁唑氢溴化物，1.42g 1-羟基苯并三唑水合物和30ml二甲基甲酰胺的混合物冷却到-20℃，向其中加入1.77g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐。10分钟后，向混合物中加入0.93g三乙胺，混合物温度逐渐恢复到室温，然后混合物搅拌过夜。除去溶剂，向剩余物中加入乙酸乙酯。混合物洗涤并干燥，接着除去溶剂。剩余物用硅胶色谱柱(溶剂氯仿/乙酸乙酯＝19∶1)提纯，得到3.5g 4-苄氧羰基-5-｛2-[N-((2S)-3-(2-噻吩基)-2-(苄氧羰基氨基)丙酰基)-氨基]乙基｝噁唑，浆状产物。
NMR(CDCl3)δ3.15～3.28(m，4H)，3.46～3.59(m，2H)，4.35(m，1H)，5.09(s，2H)，5.31(s，3H)，6.47(br s，1H)，6.75(m，1H)，6.83～6.88(m，1H)，7.09～7.12(m，1H)，7.32～7.42(m，10H)，7.69(s，1H).
(2)2.67g所得到的产物和20ml 25%溴化氢-乙酸溶液的混合物在室温下搅拌10分钟。然后除去溶剂，加入乙醚使剩余物粉化。得到的1.67g粉状物、1.67g(1R)-1-苄氧羰基-1-(对甲苯磺酰氧基)-3-苯基丙烷、1.75ml三乙胺和20ml六甲基磷酰三胺在75℃下搅拌过夜，然后加入乙酸乙酯。混合物洗涤并干燥，接着除去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱(溶剂氯仿/乙酸乙酯＝98∶2)提纯，得到2.1g4-苄氧羰基-5-｛2-[N-((2S)-3-(2-噻吩基)-2-(N-((1S)-1-苄氧羰基-3-苯丙基)氨基)丙酰基)氨基]乙基｝噁唑。M.P.∶81至83℃。
实施例49至51
(1)相应的起始化合物用与实施例48-(1)中相同的方法处理，得到以下化合物49-(1)4-苄氧羰基-5-｛2-[N-苄氧羰基-(L)-苯丙氨酰基)氨基乙基｝噁唑。M.P.∶148至149℃。
50-(1)3-苄氧羰基-1-｛N-苄氧羰基-(L)-苯丙氨酰基)氨基｝苯。M.P.∶141至143℃;
51-(1)4-苄氧羰基甲基-2-((N-苄氧羰基-(L)-苯丙氨酰基)氨基)噻唑。
NMR(CDCl3)δ3.03～3.38(m，2H)，3.69(s，2H)，4.73～4.89(m，1H)，5.07～5.09(m，2H)，5.14(s，2H)，5.55～5.70(m，1H)，6.78(s，1H)，7.04～7.41(s，1H).
(2)上述步骤(1)得到的化合物和相应的起始化合物用与实施例48-(2)中相同的方法处理，分别得到下列化合物49-(2)4-苄氧羰基-5-｛2-[N-((1S)-1-苄氧羰基-3-(2-噻吩基)丙基)-(L)-苯丙氨酰基]氨基乙基｝噁唑。
NMR(CDCl3)δ1.66(br s，1H)，1.5～1.9(m，2H)，2.31～2.39(m，2H)，2.60(dd，1H)，3.13～3.33(m，5H)，3.33～3.49(m，2H)，5.02，5.11(ABq，2H)，5.35(s，2H)，6.53(m，1H)，6.85(m，1H)，7.08(m，1H)，7.16～7.52(m，16H)，7.69(s，1H).
状态浆状物50-(2)3-苄氧羰基-1-｛[N-((1S)-1-苄氧羰基-3-苯丙基)-(L)-苯丙氨酰基]氨基｝苯。
状态浆状物NMR(CDCl3)δ1.60～2.25(m，4H)，2.51～3.02(m，2H)，3.13～3.45(m，2H)，4.98，5.08(ABq，2H)，5.32，5.41(ABq，2H)，6.85～7.44(m，24H)，7.7～8.0(m，1H).
51-(2)4-苄氧羰基甲基-2-｛(N-((1S)-1-苄氧羰基-3-苯丙基-(L)-苯丙氨酰基)氨基｝噻唑状态浆状物NMR(CDCl3)δ1.85～2.06(m，2H)，2.07～2.29(m，2H)，2.53～2.76(m，2H)，2.81～3.00(m，1H)，3.44～3.56(m，1H)，3.76(s，2H)，5.15～5.17(m，4H)，6.80～7.42(m，21H).
实施例52至68在实施例26至32、36至39、41至43、46、47和49中得到的产物用与实施例15中相同的方法处理，得到的化合物分别列于表16至18中。
实施例692.6g实施例1中得到的化合物，0.4ml甲基碘，0.83g碳酸钾和3ml六甲基磷酰三胺的混合物在室温下搅拌过夜。然后向混合物中加入乙酸乙酯，经过滤除去不溶物。滤液被洗涤并干燥，然后除去溶剂。剩余物用硅胶色谱柱(溶剂氯仿/乙酸乙酯＝95∶5)提纯，得到1.81g(产率68%)4-苄氧羰基-5-｛2-[N-((1S)-1-苄氧羰基-3-苯丙基)-N-甲基-(L)-苯丙氨酰基]氨基乙基｝噁唑，油状产物。
NMR(CDCl3)δ1.65(s，1H)，1.65～1.97(m，2H)，2.35(s，3H)，2.35～2.54(m，2H)，2.65～2.82(m，1H)，3.00～3.56(m，7H)，4.92～5.17(m，2H)，5.32(s，2H)，6.99～7.43(m，20H)，7.65(s，1H).
实施例70和71实施例50和69中得到的化合物用与实施例15中相同的方法处理，得到下列化合物70∶3-羧基-1-｛[N-((1S)-1-羧基-3-苯丙基)-(L)-苯丙氨酰基]氨基｝苯。M.P.∶201至202℃(分解);
71∶4-羧基-5-｛2-(N-((1S)-1-羧基-3-苯丙基)-N-甲基-(L)-苯丙氨酰基]氨基乙基｝噁唑。
M.P.∶104至106℃。
实施例72和73实施例49和51中得到的化合物用与实施例23中相同的方法处理得到以下化合物72∶4-羧基-5-｛2-[N-((1S)-1-羧基-3-(2-噻吩基)丙基)-(L)-苯丙氨酰基]氨基乙基｝噁唑。M.P.∶125至127℃(分解)。
73∶4-羧基甲基-2-｛[N-((1S)-1-羧基-3-苯丙基)-(L)-苯丙氨酰基]氨基｝噻唑。M.P.∶178℃(分解)。
实施例740.35g实施例35中得到的化合物、0.88ml 2N NaOH和20ml甲醇在室温下搅拌过夜，然后加入水。除去甲醇，剩余物用乙醚萃取。然后水层用1NHCl中和，并用乙酸乙酯萃取。萃取液被洗涤和干燥，接着除去溶剂。剩余物加入异丙醚使其粉化，得到0.81g4-羧基-5-｛2-[N-((1S)-1-羧基-2-苯乙基)-3-(4-甲氧苯基)-(L)-丙氨酰基]氨基乙基｝噁唑。M.P.∶103至106℃。
实施例75至80在实施例26、33至35和46中得到的化合物用与实施例74中相同的方法处理，得到的化合物列于表19中。
实施例81
(1)1.2g1-叔丁氧羰基-2-苯基乙硫醇，0.22g氢化钠(60%油)和20ml二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌30分钟。然后在冰冷却下，向混合物中滴加1.7g2-溴-3-丁酸苯酯溶于5ml二甲基甲酰胺中的溶液，混合物在室温下搅拌1小时。向混合物中加入乙醚，洗涤混合物。除去溶剂，剩余物有硅胶色谱柱(溶剂乙烷/乙醚＝95∶5)提纯，得到1.25g(产率51%)1-苄氧羰基-3-苯丙基-1-叔丁氧羰基-2-苯基硫化物，油状产物。
NMR(CDCl3)δ1.30(m，9H)，1.96～2.24(m，2H)，2.59～3.14(m，4H)，3.35～3.66(m，2H)，5.12(m，2H)，7.06～7.36(m，15H).
(2)1.47g所得到的产物，1.71g茴香醚和10ml三氟乙酸的混合物在室温下搅拌1小时，然后除去溶剂。向剩余物中加入甲苯，再除去溶剂。该操作被重复两次。将0.86g所得到的产物，0.55g 1-羟基苯并三唑水合物，0.69g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺.盐酸盐和0.5ml三乙胺在-20℃下混合，然后混合物搅抖过夜，同时温度逐渐恢复到室温。除去溶剂，向剩余物中加入乙酸乙酯。混合物被洗涤和干燥，然后除去溶剂。剩余物用硅胶色谱柱(溶剂己烷/乙酸乙酯＝5∶1)提纯，得到1.13g(产率54%)4-苄氧羰基-5-｛[3-苯基-2-((1S)-1-苄氧羰基-3-苯基丙硫基)丙酰基]氨基乙基｝噁唑，油状产物。
NMR(CDCl3)δ1.89(m，1H)，2.12(m，1H)，2.60(m，2H)，2.82(m，1H)，2.99～3.52(m，7H)，5.10(m，2H)，5.3(m，2H)，6.93～7.41(m，20H)，7.65(s，1H).
(3)1.00g所得到的产物，2g钯黑和50ml甲醇的混合物在氢气氛(3个大气压)下搅拌过夜。过滤除去催化剂，然后除去溶剂，得到0.68g(产率95%)4-羧基-5-｛[3-苯基-(2S)-2-((1S)-1-羧基-3-苯基丙硫基)丙酰基]氨基乙基｝噁唑，油状产物。
NMR(DMSO-ds)δ1.75～1.98(m，2H)，2.22～2.39(m，1H)，2.50～2.62(m，2H)，2.73～2.89(m，2H)，3.01～3.36(m，5H)，3.36～3.66(m，1H)，7.15～7.37(m，10H)，8.25，8.26(s，s，1H).
参照例1(1)33.5gN-苄氧羰基-β-丙氨酸，15g异氰基乙酸甲酯，31.8g二乙基磷酰基氰、23g1，8-二氮二环[5，4，0]十一-7-烯，42ml三乙胺和300ml二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌过夜。然后除去溶剂，向混合物中加入乙酸乙酯。混合物被洗涤和干燥，然后除去溶剂。剩余物用硅胶色谱柱提纯和用异丙醚结晶，接着用乙酸乙酯-异丙醚混合溶液重结晶，得到22.6g 4-甲氧羰基-5-｛2-(苄氧羰基氨基)乙基｝噁唑。M.P.∶68至70℃。
(2)5g所得到的产物和50ml 25%溴化氢-乙酸溶液在室温搅拌15分钟，然后除去溶剂。剩余物用乙醚结晶，得到4-甲氧羰基-5-(2-氨基乙基)噁唑氢溴合物，为粗结晶物，其不用提纯用于以下反应中。
参照例2(1)相应的起始化合物用与参照实施例1-(1)中相同的方法处理，得到以下化合物4-苄氧羰基-5-｛3-(叔丁氧羰基氨基)丙基｝噁唑，M.P.∶124至126℃。
(2)以上得到的化合物用与参照实施例1-(2)中相同的方法处理，得到4-苄氧羰基-5-(3-氨基丙基)噁唑一氢溴化物。
参照例3至9(1)相应的起始化合物用与参照例1-(1)中相同的方法处理，得到的化合物列于表20中。
(2)以上得到的产物用与参照例1-(2)中相同的方法处理，得到的化合物列于表20-a中。
参照例10(1)30g 4-甲氧羰基-5-｛2-(苄氧羰基氨基)乙基｝噁唑，75ml 2N氢氧化钠水溶液和75ml甲醇的混合物在室温下搅拌3小时。除去甲醇，然后在冰冷却下向剩余物中滴加1N盐酸。经过滤收集得到的结晶物，得到25.8g 4-羧基-5-｛2-(苄氧羰基氨基)乙基｝噁唑，其不用提纯用于以下反应中。
(2)2.9g得到的产物，1.81g二环己胺，2.33g乙基碘和20ml二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂，然后，向剩余物中加入30ml乙酸乙酯。混合物被洗涤和干燥，接着除去溶剂。剩余物用硅胶色谱柱提纯，和用异丙醚结晶，然后用乙酸乙酯-正己烷混合溶液重结晶，得到2.89g 4-乙氧羰基-5-｛2-(苄氧羰基氨基)乙基｝噁唑。M.P.∶46至48℃。
(3)3.18g得到的产物用与参照例1-(2)中相同的方法处理，得到4-乙氧羰基-5-(2-氨基乙基)噁唑-氢溴化物，为粗结晶物，其不用提纯用于以下反应中。
参照例11(1)36.5g 4-甲氧羰基-5-｛2-(苄氧羰基氨基)乙基｝噁唑，90ml浓盐酸和27ml甲醇的混合物在55℃下搅拌6小时。除去溶剂后，剩余物被溶于四氢呋喃中，溶液用21ml三乙胺中和。溶液再冷却到0℃，向溶液中加入450ml甲酸和在同样温度下滴加150ml乙酸酐。混合物在10℃搅拌3小时，向其中加入冰水。除去溶剂，然后剩余物被溶于乙酸乙酯中。混合物被洗涤和干燥，然后除去溶剂。剩余物用硅胶色谱提纯，得到20g 3-氧代-5-(苄氧羰基氨基)-2-(甲酰氨基)-戊酸甲酯，无色油状产物。
NMR(CDCl3)δ2.86～3.13(m，2H)，3.45～3.53(m，2H)，3.79(s，3H)，5.09(s，2H)，5.29(d，1H)，5.1～5.5(br，1H)，6.8～7.0(m，1H)，7.34(s，5H)，8.22(s，1H).
(2)20g得到的产物，12.5g 2，4-二(4-甲氧苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二膦(diphosphetane)-2，4-二硫化物和300ml甲苯的混合物回流30分钟。除去溶剂后，剩余物用硅胶色谱柱提纯和用异丙醚结晶，接着用乙酸乙酯-异丙醚混合溶液重结晶，得到10.5g4-甲氧羰基-5-｛2-(苄氧羰基氨基)乙基｝噻唑。M.P.∶108至110℃。
(3)得到的化合物用与参照例10-(1)中相同的方法处理，得到4-羧基-5-｛2-(苄氧羰基氨基)乙基｝噻唑，为粗结晶物，其不用提纯用于以下反应中。
参照例12至16(1)相应的化合物用与参照例11-(1)，(2)中相同的方法处理，得到的化合物列于表21中。
(2)相应的化合物用与参照例1-(2)中相同方法处理，得到的化合物列于表22中。
参照例17
(1)相应的化合物用与参照例11-(1)、(2)中相同的方法处理，得到1-叔丁氧基-5-苄氧羰基-4-｛2-(叔丁氧羰基氨基)乙基｝咪唑。M.P.∶124～126℃。
(2)以上得到的产物用与参照例1-(2)中相同的方法处理，得到5-苄氧羰基-4-(2-氨基乙基)咪唑一氢溴化物。
参照例18(1)向2.9g4-羧基-5-｛2-(苄氧羰基氨基)乙基｝恶唑，4.9g吡啶，6ml叔丁醇和50ml氯仿的混合物中，在-10℃下滴加1.84g磷酰氯，混合并在同样温度下搅拌1小时，再在室温下搅抖过夜。将混合物洗涤和干燥，然后除去溶剂。剩余物用硅胶色谱柱提纯，得到2.85g 4-叔丁氧羰基-5-｛2-(苄氧羰基氨基)乙基)噁唑，无色油状产物。
NMR(CDCl3)δ1.58(s，9H)，3.22～3.28(m，2H)，3.50～3.59(m，2H)，5.08(s，2H)，7.33(s，5H)，7.74(s，1H).
(2)3.45g得到的产物和0.9g草酸用与参照例1-(2)中相同的方法处理，得到的结晶物用四氢呋喃-异丙醚混合溶液重结晶，得到2.8g4-叔丁氧羰基-5-(2-氨基乙基)噁唑-草酸盐。M.P.∶116-120℃。
本发明目的的化合物二羧酸衍生物(Ⅰ)、其酯和其药物可接受的盐具有极好的抑制中性金属内肽酶活性，表现出极好的利尿、血管舒张活性并且由于其对前房促尿钠排泄有肽的降解具有抑制作用，因而对肾素和醛甾酮的分泌有极好的抑制活性，此外，本发明的化合物毒性低，作为药物具有很高的安全性。这样，它们可用作治疗和/或预防具有高血压、心脏衰竭和肾机能不全的病人的药物。血管紧张素-转化酶抑制剂(ACE抑制剂)如卡托普利和derapril盐酸盐目前已在临术上已使用，尤其用于治疗高血压病。然而，本发明的目的化合和、其酯和其药物可接受的盐具有极好的特性，即对低的高血压病也有效果，然而ACE抑制剂对其具有相对小的效果。
例如，当使用高血压鼠来测定高血压活性时，每组鼠口服30mg/kg4-乙氧羰基-5-｛2-[N-((1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基)-(L)-苯丙氨酰基]氨基乙基]噻唑、4-羧基-5-｛2-[N-((1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基)-(L)-苯丙氨酰基]氨基乙基｝噻唑、或4-羧基-5-｛2-[N-(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基)-(L)-苯丙氨酰基]氨基乙基]噁唑，上述化合物都是本发明的目的化合物。与口服纯水鼠的对照组相比，观察到极好的降血压活性。
已知ANP降解抑制剂不仅具有中性金属内肽酶抑制活性，而且具有血管张素--转化酶抑制活性。然而，本发明的目的化合物具有弱的血管紧张素--转化酶抑制活性，而对中性金属肽链内切酶具有更好的选择抑制活性。
权利要求
1.由式(Ⅰ)表示的二羧酸衍生物、其酯或其药物可接受的盐
其中R代表氢原子、低级烷基、苯基或羟基；R1代表具有1至10个碳原子的直链或支链烷基或被选自芳基、含硫或氮的单杂环基和具有4至8个碳原子的环烷基取代的低级烷基；R2代表取代或未取代的芳基、具有4至8个碳原子环烷基或含硫或含氮的杂环基；X代表硫原子、氧原子或取代或未取代的亚氨基；Y1代表亚氨基、氧原子或硫原子；Y2代表氮原子或者Y1代表1，2-亚乙烯基，Y2代表-CH=基；m代表0至3；n代表0或1。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1为具有1至10个碳原子的直链或支链烷基、被苯基取代的低级烷基、被噻吩基取代的低级烷基或被环己基取代的低级烷基;R2为苯基、被低级烷氧基取代的苯基、环己基、噻吩基或吲哚基;X为硫原子、氧原子、亚氨基或被低级烷基取代的亚氨基。
3.根据权利要求2的化合物，其中X为硫原子、亚氨基或被低级烷基取代的亚氨基。
4.根据权利要求3的化合物，其中R1为具有1至10个碳原子的直链或支链烷基、被苯基取代的低级烷基或被噻吩基取代的低级烷基;R2为苯基、被低级烷氧基取代的苯基或吲哚基;X为亚氨基或被低级烷基取代的亚氨基;Y1为亚氨基、氧原子或硫原子;Y2为氮原子;m为2;n为0。
5.根据权利要求4的化合物，其中R为氢原子;R1为具有1至10个碳原子的直链或支链烷基或被苯基取代的低级烷基;R2为苯基或吲哚基;X为亚氨基;Y1为氧原子或硫原子;Y2为氮原子。
6.根据权利要求3的化合物，其中R为氢原子、甲基、苯基或羟基;R1为仲丁基、仲戊基、正辛基、苄基、苯乙基、噻吩乙基或环己基乙基;R2为苯基、甲氧苯基、环己基、噻吩基或吲哚基;X为硫原子、亚氨基或甲基亚氨基。
7.根据权利要求4的化合物，其中R为氢原子、甲基或苯基;R1为正辛基、苯乙基或噻吩乙基;R2为苯基、甲氧苯基或吲哚基;X为亚氨基或甲基亚氨基。
8.根据权利要求7的化合物，其中R为氢原子;R1为正辛基或苯乙基;R2为苯基或吲哚基;X为亚氨基;Y1为氧原子或硫原子;Y2为氮原子。
9.根据权利要求1至8的化合物，其为二羧酸化合物的具有1至10个碳原子的直链或支链烷基或苯基低级烷基酯。
10.根据权利要求9的化合物，其为单或二低级烷基酯。
11.根据权利要求1至10的化合物，其中两个不对称碳原子都具有S构型。
12.制备由式(Ⅰ)表示的二羧酸化合物及其酯或药物可接受的盐的方法，
其中R代表氢原子、低级烷基、苯基或羟基;R1具有1至10个碳原子的直链或支链烷基，或被选自芳基、含硫或氮的单杂环基和具有4至8个碳原子的环烷基取代的低级烷基;R2代表取代或未取代的芳基、具有4至8个碳原子的环烷基或含硫或含氮的杂环基;X代表硫原子、氧原子或取代或未取代的亚氨基;Y1代表亚氨基、氧原子或硫原子，Y2代表氮原子或者Y1代表1，2-亚乙烯基，Y2代表-CH＝基;m代表0至3;n代表0或1包括下列步骤使由式(Ⅱ)表示的羧酸化合物和其盐或其游离羧基的反应衍生物
其中R3代表羧基保护基团;X1代表硫原子、氧原子或取代或未取代的亚氨基;R1和R2与以上定义相同，与由式(Ⅲ)表示的胺化合物或其盐
其中R4代表羧基保护基团;R、Y1、Y2、m和n与以上定义相同，进行缩合反应;当X1为未取代的亚氨基时，若需要的话，进行低级烷基化作用;若还需要的话，除去保护基团R3和/或R4，若进一步需要的话，使产物形成其酯或其药物可接受的盐。
13.制备由式(Ⅰ)表示的二羧酸化合物、其酯或其药物可接受的盐的方法，
其中R代表氢原子、低级烷基、苯基或羟基;R1代表具有1至10个碳原子的直链或支链烷基，或被选自芳基、含硫或氮的单杂环基和具有4至8个碳原子的环烷基取代的低级烷基;R2代表取代或未取代的芳基、具有4至8个碳原子的环烷基或含硫或含氮的杂环基;X代表硫原子、氧原子或取代或未取代的亚氨基;Y1代表亚氨基、氧原子或硫原子，Y2代表氮原子，或者Y1代表1，2-亚乙烯基，Y2代表-CH＝基;m代表0至3;n代表0或1，包括下列步骤使由式(Ⅳ)表示的乙酸化合物
其中R3代表羧基的保护基团;Z1代表反应基团;R1与以上定义相同，与由式(Ⅴ)表示的化合物或其盐
其中R4代表羧基保护基团;X2代表硫羟基、羟基或取代或未取代的氨基;R、R2、Y1、Y2、m和n与以上定义相同，进行缩合反应，当X2为未取代的氨基时，若需要的话，进行低级烷基化作用;若还需要的话，除去保护基团R3和/或R4，若进一步需要的话，使产物形成其酯或其药物可接受的盐。
14.一种药物组合物，该组合物含有有效剂量的、并与常用的药物可接受的载体或稀释剂混合的、由权利要求1描述的式(Ⅰ)代表的二羧酸衍生物。
全文摘要
本发明公开了由式(Ⅰ)表示的二羧酸化合物、其酯或其药物可接受的盐及其制备方法。其中R代表氢原子、低级烷基、苯基或羟基；R
文档编号C07D413/12GK1068110SQ9210484
公开日1993年1月20日 申请日期1992年6月22日 优先权日1991年6月21日
发明者沼波宪一, 岩崎为雄, 松本和男, 矢野浩二, 山口勲 申请人:田辺制药株式会社
技术领域：
本发明涉及具有降血压活性和/或治疗心肌能不全活性的新的二羧酸衍生物及其制备方法。
已知从前房肌细胞分泌的前房促尿钠排泄的肽(ANP)，具有强的利尿、促尿钠排泄、血管舒张活性和具有对肾素-血管紧张素-醛甾酮体系的抑制活性，对于治疗高血压和心脏衰竭是有效的。然而，ANP本身是多肽，在消化道中吸收性差，因此它的给药途径限制为肠胃外途径。另外，已知ANP能被中性的金属肽链内切酶(Metalloendopeptidase)灭活和该酶抑制剂能增加血液中ANP的浓度，其也可用作治疗高血压和/或心脏衰竭的药物。
本发明目的是提供具有强的抑制中性的金属肽链内切酶活性的新的二羧酸衍生物，其可用作抗高血压药物和/或用于治疗心脏衰竭的药物。
本发明涉及由式(Ⅰ)表示的二羧酸衍生物及其酯或其药物可接受的盐
其中，R代表氢原子，低级烷基、苯基或羟基;R代表具有1至10个碳原子的直链或支链烷基或被选自芳基、含硫或氮的单杂环基和具有4至8个碳原子的环烷基取代的低级烷基;R2代表取代的或未取代的芳基、具有4至8个碳原子的环烷基或含硫或含氮的杂环基;X代表硫原子、氧原子或取代或未取代的亚氨基;Y1代表亚氨基、氧原子或硫原子，Y2代表氮原子或者Y1代表1，2-亚乙烯基，Y2代表-CH＝基;m代表0至3;n代表0或1。
以下详细说明本发明。
作为本发明目的化合物的具体例子，所述的化合物中R为具有1至10个碳原子的直链或支链烷基、被苯基取代的低级烷基、被噻吩基取代的低级烷基或被环己基取代的低级烷基;R2为苯基、被低级烷氧基取代的苯基、环己基、噻吩基或吲哚基;X为硫原子、氧原子、亚氨基或被低级烷基取代的亚氨基。在它们当中，优选的药物化合物为其中R1为具有1至10个碳原子的直链或支链烷基、被苯基取代的低级烷基或被噻吩基取代的低级烷基;R2为苯基、被低级烷氧基取代的苯基或吲哚基;X为亚氨基或被低级烷基取代的亚氨基;Y1为亚氨基、氧原子或硫原子;Y2为氮原子;m为2;n为0的化合;较优选的化合物为其中R为氢原子;R1为具有1至10个碳原子的直链或支链烷基或被苯基取代的低级烷基;R2为苯基或吲哚基;X为亚氨基;Y1为氢原子或硫原子;Y2为氮原子;m为2;n为0的化合物。
在本发明目的化合物(Ⅰ)中，游离羧酸具有极好的药理学活性，其酯是原药，是在体内代谢并水解为具有活性的游离羧酸。这样，对于酯的剩余部分，可以使用任意的当在体内水解时不参于产生药物作用的物质，而且应该是药物可接受的。
可作为酯化合物的具体例子，例如，单C1-8烷基酯、二C1-8烷基酯、单(苯基低级烷基)酯、二(苯基低级烷基)酯和单C1-8烷基-单(苯基低级烷基)酯。在它们当中，优选的酯化合物为单或二C1-8烷基酯化合物，特别优选的是单或二乙酯化合物。另外，作为本发明目的化合物(Ⅰ)的药物可接受的盐或其酯，例如有，无机酸加成盐，如氢溴化物、盐酸盐、硫酸盐、磷酸盐和硝酸盐;有机酸加成盐，如甲磺酸盐、对-甲苯磺酸盐、草酸盐、富马酸盐、马来酸盐、酒石酸盐和柠檬酸盐。
本发明目的的化合物(Ⅰ)包括基于两个不对称碳原子的4种旋光活性同分异构体和其混合物。其中，两个不对称碳原子都具有S构型(下文指的是(S-S)异构体)的异构体是药物上特别优选的。
在本发明目的化合物(Ⅰ)中，低级烷基和低级烷氧基分别是指具有1至6个碳原子的烷基和具有1至6个碳原子的烷氧基。
目的化合物(Ⅰ)、其酯或其盐可通过口服或胃肠外给药，可以通过与适于口服或胃肠外给药的赋形剂混合作为药物制剂使用。药物制剂可以是固体制剂，如片剂、囊剂和粉剂，或液体制剂，如溶液、悬浮液和乳剂。另外，在胃肠外给药情况下，其也可以以注射剂使用。
剂量根据给药方法、年龄、体重和病人的状态及被治疗的疾病种类而变化，但一般情况下同优选是1至100mg/kg，最优选的是3至30mg/kg。
根据本发明，目的化合物(Ⅰ)可通过下述方法制备(1)由式(Ⅱ)所表示的羧酸化合物、其盐或其游离的羰基反应衍生物
其中R3代表羰基的保护基团;X1代表硫原子、氧原子或取代或未取代的亚氨基;R1和R2与上述定义相同与由式(Ⅲ)表示的胺化合物或其盐
其中R4代表羰基保护基团;R、Y1、Y2、m和n都与上述定义相同进行缩合反应;或(2)由式(Ⅳ)表示的乙酸化合物
其中Z1代表反应基团;其它符号都与上述定义相同与由式(Ⅴ)表示的化合物或其盐
其中X2代表硫羟基、羟基或取代或未取代的氨基;其它符号与上述定义相同进行缩合反应;然后(3)当X1为未取代亚胺基或X2为未取代氨基时，若需要的话，将所述产物进行低级烷基化反应，并(4)若进一步需要的话，除去保护基团R3和/或R4。
作为羧基的保护基团R3和R4，它们可以是低级烷基酯、卤素取代的低级烷基酯、苯基低级烷基酯和苯甲酰甲基酯。作为反应基团Z1，适于使用的为卤原子、低级烷基磺酰氧基和低级烷基苯基磺酰氧基(例如，对甲苯磺酰氧基)。
作为羧酸化合物(Ⅱ)的盐，可适于使用的为碱金属和碱土金属盐;作为胺化合物(Ⅲ)和化合物(Ⅴ)的盐，可适于使用的为无机盐如无机酸盐和有机酸盐。
羧酸化合物(Ⅱ)或其盐与胺化合物(Ⅲ)或其盐的缩合反应适于在脱水剂存在下进行。可用于合成肽的任何试剂可作为脱水剂使用，例如，水溶性的碳化二亚胺，如1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺，和二环己基碳化二亚胺。
另外，羧酸化合物(Ⅱ)的羰基反应衍生物与胺化合物(Ⅲ)或其盐的缩合反应及乙酸化合物(Ⅳ)与化合物(Ⅴ)或其盐的缩合反应适于在有酸受体存在或无酸受体存在的情况进行。作为酸受体，可适于使用任何有机碱，如三低级烷基胺、N，N-二低级烷基胺和吡啶;和无机碱，如碱金属氢氧化物、碱金属碳酸氢盐、碱金属碳酸盐和碱金属氢化物。作为羧酸化合物(Ⅱ)的羧基反应衍生物，可使用那些在合成肽中惯用的物质，例如，任何酰基卤、活性酯、混合酸酐和叠氮化物。
这些反应优选在有适宜溶剂存在或无适宜溶剂存在下，在冷却或室温条件下，特别在-30℃至30℃下进行。对溶剂无特殊限制，只要它在反应过程中是不活泼的即可，可包括如二甲基甲酰胺、四氢呋喃、二噁烷、乙腈和六甲基磷酰三胺或该溶剂混合物。
在起始化合物(Ⅱ)或(Ⅴ)中，当X1是未取代的亚氨基或X2是未取代的氨基时，上述得到的产物可进一步进行低烷基化反应。低烷基化可根据常用方法进行，例如，使所述产物与低级烷基卤化物进行反应。与低级烷基卤化物的反应适宜的是在溶剂中存在酸受体的条件下进行。作为低级烷基卤化物，可使用甲基碘和乙基碘。作为酸受体和溶剂可使用以上描述的相同化合物。反应优选在冷却或加热下进行，尤其是在约室温条件下进行。
保护基团R3和/或R4可以从得到的产物中除去，依据上述保护基团的种类，可使用常用方法如催化氢解和酸解。
在以上反应中，反应(1)、(3)和(4)无外消旋作用，因此当使用旋光活性起始物时，可得到相应旋光性的目的化合物(Ⅰ)。另外，在缩合反应(2)中，在不对称碳原子上发生亲核取代(SN2反应)。因为通过选择反应条件如适宜的酸受体，反应在无外消旋作用下进行，所以通过使用预先具有适宜构型的旋光活性起始化合物可得到具有希望构型的旋光活性目的化合物。当得到的目的化合物是外消旋体时，可用常用方法(如色谱)，分离为相应的旋光活性异构体。
在溶剂(如六甲基磷酰三胺)中有酸受体(如碳酸钾)存在下，使乙酸化合物(Ⅳ)与由式(Ⅵ)表示的乙酸化合物
其中R5代表羧基保护基团;R2和X2都与上述定义相同反应，然后除去保护基团R5，制备起始化合物(Ⅱ)。
胺化合物(Ⅲ)(其中R为氢原子，Y1为氧原子，Y2为氮原子，n为0)的制备是在溶剂(如二甲基甲酰胺)中有酸受体(如三乙胺)存在下，通过由式(Ⅶ)表示的氨基酸化合物
其中R6代表氨基保护基团;m与上述定义相同与由式(Ⅷ)表示的异氰基乙酸化合物
其中R4定义如上进行环化反应，然后除去保护基团R6。另外，化合物(Ⅲ)，其中n为1，可通过将上述得到的产物与重氮甲烷反应，然后用苯甲酸银处理来制备。
胺化合物(Ⅲ)的制备，其中Y1为硫原子或氮原子，Y2为氮原子，是通过在溶剂(如甲醇)中用酸(如盐酸)来处理胺化合物(Ⅲ)(其中Y1为氧原子，Y2为氮原子)的噁唑环，进行一次开环，再用硫化试剂(如对-甲氧基苯基硫基膦化硫的二聚物)或亚胺化试剂(iminating agent)(如乙酸铵)处理，进行闭环来完成的。另外，在环上具有取代基(R)的起始化合物(Ⅲ)可通过当打开噁唑环之后，通过选择适宜的酰化剂、硫化剂或亚胺化剂再进行环化反应来得到。因此，化合物(Ⅲ)，其中Y1为硫原子，Y2为氮原子，m为0，n为1，可根据在Beil.，211，336，中描述的方法来制备。化合物(Ⅲ)，其中Y1为1，2-亚乙烯基，Y2为-CH＝基，可根据在Beil.，14，383中描述的方法来制备。
胺化合物(Ⅴ)的制备可通过由式(Ⅸ)表示的羧酸化合物
其中X3代表被保护的取代的或未取代的氨基或被保护的硫羟基或其羧基的反应衍生物与胺化合物(Ⅲ)按在化合物(Ⅱ)与(Ⅲ)的反应中描述的方法进行缩合反应，然后除去X3上的保护基团。
在上述反应中，乙酸化合物(Ⅸ)和胺化合物(Ⅲ)、乙酸化合物(Ⅳ)和乙酸化合物(Ⅵ)的反应如在上述反应(1)和(2)中描述的，可在无外消旋作用情况下进行。因此，使用旋光活性的化合物作为起始物，可得到旋光活性化合物(Ⅱ)或(Ⅴ)。另外，当得到的化合物是外消旋体时，可通过常用方法(如色谱)分离为相应的旋光同分异构体。
实施例下面用实施例对本发明进行详细描述。
实施例1(1)33g 2-溴-4-苯基丁酸苄基酯，22.1g(L)-苯丙氨酸叔丁酯，13.8g碳酸钾和30ml六甲基磷酰三胺的混合物在室温下搅拌过夜。然后向混合物中加入乙酸乙酯，过滤除去不溶物。滤液被洗涤和干燥，然后除去溶剂。剩余物用硅胶提纯，分别得到16.6gN-((1S)-1-苄氧羰基-3-苯丙基)-(L)-苯丙氨酸叔丁酯和9.9gN-((1R)-1-苄氧羰基-3-苯丙基)-(L)-苯丙氨酸叔丁酯，油状产物。
(S-S)同分异构体
NMR(CDCl3)δ1.31(s，9H)，1.76～2.06(m，3H)，2.51～2.70(m，2H)，2.78～2.97(m，2H)，3.30～3.49(m，2H)，5.10(s，2H)，7.07～7.28(m，10H)，7.34(s，5H).
(2)4.73g上述的(S-S)同分异构体和30ml三氟乙酸在冰冷却下搅拌10分钟并在室温下再搅拌50分钟之后，除去溶剂。向剩余物中加入10%碳酸钾水溶液进行中和，经过滤收集形成的结晶物，得到3.09gN-((1S)-1-苄氧基羰基-3-苯基丙基)-(L)-苯丙氨酸。M.P.141至143.5℃。
(3)4.2g所得到的产物，3.27g4-苄氧基羰基-5-(2-氨基乙基)噁唑一氢溴化物、1.53g1-羟基苯并三唑一水合物，1.4ml三乙胺，1.9g1-乙基-3-(3-二甲基氨基苯基)碳化二亚胺盐酸盐和30ml二甲基甲酰胺的混合物在-20℃下搅拌1小时，然后在室温下搅拌过夜。除去溶剂，然后向剩余物中加入乙酸乙酯。混合物洗涤和干燥，接着除去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱(溶剂氯仿-乙酸乙酯)提纯，得到4.52g4-苄氧羰基-5-｛2-｛N-((1S)-1-苄氧羰基-3-苯丙基)-(L)-苯丙氨酰基]氨基乙基｝噁唑，无色油状产物。
NMR(CDCl3)δ1.68～1.97(m，2H)，2.38～2.76(m，3H)，2.97～3.59(m，7H)，4.95，5.06(ABq，2H)，5.33(s，2H)，7.02～7.42(m，20H)，7.67(s，1H).
实施例2-4
(1)相应的起始化合物(Ⅳ)和(Ⅵ)用与实施例1-(1)中相同的方法处理，得到的化合物列于表1中。
(2)将步骤(1)中得到的具有(S-S)构型的产物用与实施例1(2)中相同的方法处理，得到(S-S)同分异构体，列入表2中。
(3)将步骤(2)中得到的产物用与实施例1-(3)中相同的方法处理，得到(S-S)同分异构体，列于表3中。
实施例5至14相应的起始化合物(Ⅱ)和(Ⅲ)用与实施例1-(3)中相同的方法处理，得到(S-S)同分异构体目的化合物，列于表4至6中。
实施例151.8g4-苄氧羰基-5-｛2-[N-((1S)-1-苄氧羰基-3-苯丙基)-(L)-苯丙氨酰基]氨基乙基｝噁唑在50ml二甲基甲酰胺中，在3个大气压下，在100mg钯黑存在下催化氢解5小时。经过滤除去催化剂后，除去溶剂，得到的结晶物用甲醇重结晶，得到1.1g4-羧基-5-｛2-[N-((1S)-1-羧基-3-苯基丙基)-(L)-苯丙氨酰基]氨基乙基｝噁唑。M.P.179至181℃(分解)。
实施例16至22
将实施例3至6、8、9和13中得到的产物用与实施例15中相同的方法处理，得到(S-S)同分异构体的目的产物，列于表7和8中。
实施例232.2g 4-苄氧羰基-5-｛2-[N-((1S)-1-乙氧羰基-3-苯基丙基)-(L)-苯丙氨酰基]氨基乙基｝噻唑和30ml 25%溴化氢-乙酸溶液的混合物在室温下搅拌1天。除去溶剂后，混合物用10%碳酸钾水溶液中和。得到的结晶物用甲醇-异丙醚混合溶液重结晶，得到1.27g4-羧基-5-｛2-[N-((1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基)-(L)-苯丙氨酰基]氨基乙基｝噻唑。M.P.121至124℃。
实施例24和25将在实施例11和14中得到的产物用与实施例23中相同的方法处理，得到(S-S)同分异构体目的化合物，列于表9中。
实施例26至35(1)5.19g(2R)-3-苯基-2-对甲苯磺酰氧基丙酸乙酯，15.74g(L)-苯丙氨酸苄基酯，2.91g二(异丙基)乙胺和5ml六甲基磷酰三胺的混合物在70℃下搅拌2天，然后向其中加入乙酸乙酯。混合物洗涤并干燥、然后除去溶剂。剩余物用硅胶色谱柱(溶剂乙烷/乙酸乙酯＝9∶1)提纯，得到4.45g(产率69%)N-((1S)-1-乙氧羰基-2-苯乙基)-(L)-苯丙氨酸苄基酯，油状产物。
NMR(CDCl3)δ1.08(t，3H)，2.95(t，4H)，3.55～3.69(m，2H)，3.99(q，2H)，5.01(ABq，2H)，7.08～7.33(m，15H).
相应的起始化合物用以上描述的相同的方法处理，得到的化合物，列于表10中。
(2)以上得到的产物用与实施例1-(2)或实施例15中相同的方法处理，得到的化合物列于表11中。
(3)以上得到的产物用与实施例1-(3)中相同的方法处理，得到的化合物列于表12和13中。
实施例36至47相应的起始化合物用与实施例1-(3)中相同的方法处理，得到的化合物列于表14和15中。
实施例48(1)2.56g(2S)-3-(2-噻吩)-2-(苄氧羰基氨基)丙酸，2.39g 4-苄氧羰基-5-(2-氨基乙基)噁唑氢溴化物，1.42g 1-羟基苯并三唑水合物和30ml二甲基甲酰胺的混合物冷却到-20℃，向其中加入1.77g1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐。10分钟后，向混合物中加入0.93g三乙胺，混合物温度逐渐恢复到室温，然后混合物搅拌过夜。除去溶剂，向剩余物中加入乙酸乙酯。混合物洗涤并干燥，接着除去溶剂。剩余物用硅胶色谱柱(溶剂氯仿/乙酸乙酯＝19∶1)提纯，得到3.5g 4-苄氧羰基-5-｛2-[N-((2S)-3-(2-噻吩基)-2-(苄氧羰基氨基)丙酰基)-氨基]乙基｝噁唑，浆状产物。
NMR(CDCl3)δ3.15～3.28(m，4H)，3.46～3.59(m，2H)，4.35(m，1H)，5.09(s，2H)，5.31(s，3H)，6.47(br s，1H)，6.75(m，1H)，6.83～6.88(m，1H)，7.09～7.12(m，1H)，7.32～7.42(m，10H)，7.69(s，1H).
(2)2.67g所得到的产物和20ml 25%溴化氢-乙酸溶液的混合物在室温下搅拌10分钟。然后除去溶剂，加入乙醚使剩余物粉化。得到的1.67g粉状物、1.67g(1R)-1-苄氧羰基-1-(对甲苯磺酰氧基)-3-苯基丙烷、1.75ml三乙胺和20ml六甲基磷酰三胺在75℃下搅拌过夜，然后加入乙酸乙酯。混合物洗涤并干燥，接着除去溶剂，剩余物用硅胶色谱柱(溶剂氯仿/乙酸乙酯＝98∶2)提纯，得到2.1g4-苄氧羰基-5-｛2-[N-((2S)-3-(2-噻吩基)-2-(N-((1S)-1-苄氧羰基-3-苯丙基)氨基)丙酰基)氨基]乙基｝噁唑。M.P.∶81至83℃。
实施例49至51
(1)相应的起始化合物用与实施例48-(1)中相同的方法处理，得到以下化合物49-(1)4-苄氧羰基-5-｛2-[N-苄氧羰基-(L)-苯丙氨酰基)氨基乙基｝噁唑。M.P.∶148至149℃。
50-(1)3-苄氧羰基-1-｛N-苄氧羰基-(L)-苯丙氨酰基)氨基｝苯。M.P.∶141至143℃;
51-(1)4-苄氧羰基甲基-2-((N-苄氧羰基-(L)-苯丙氨酰基)氨基)噻唑。
NMR(CDCl3)δ3.03～3.38(m，2H)，3.69(s，2H)，4.73～4.89(m，1H)，5.07～5.09(m，2H)，5.14(s，2H)，5.55～5.70(m，1H)，6.78(s，1H)，7.04～7.41(s，1H).
(2)上述步骤(1)得到的化合物和相应的起始化合物用与实施例48-(2)中相同的方法处理，分别得到下列化合物49-(2)4-苄氧羰基-5-｛2-[N-((1S)-1-苄氧羰基-3-(2-噻吩基)丙基)-(L)-苯丙氨酰基]氨基乙基｝噁唑。
NMR(CDCl3)δ1.66(br s，1H)，1.5～1.9(m，2H)，2.31～2.39(m，2H)，2.60(dd，1H)，3.13～3.33(m，5H)，3.33～3.49(m，2H)，5.02，5.11(ABq，2H)，5.35(s，2H)，6.53(m，1H)，6.85(m，1H)，7.08(m，1H)，7.16～7.52(m，16H)，7.69(s，1H).
状态浆状物50-(2)3-苄氧羰基-1-｛[N-((1S)-1-苄氧羰基-3-苯丙基)-(L)-苯丙氨酰基]氨基｝苯。
状态浆状物NMR(CDCl3)δ1.60～2.25(m，4H)，2.51～3.02(m，2H)，3.13～3.45(m，2H)，4.98，5.08(ABq，2H)，5.32，5.41(ABq，2H)，6.85～7.44(m，24H)，7.7～8.0(m，1H).
51-(2)4-苄氧羰基甲基-2-｛(N-((1S)-1-苄氧羰基-3-苯丙基-(L)-苯丙氨酰基)氨基｝噻唑状态浆状物NMR(CDCl3)δ1.85～2.06(m，2H)，2.07～2.29(m，2H)，2.53～2.76(m，2H)，2.81～3.00(m，1H)，3.44～3.56(m，1H)，3.76(s，2H)，5.15～5.17(m，4H)，6.80～7.42(m，21H).
实施例52至68在实施例26至32、36至39、41至43、46、47和49中得到的产物用与实施例15中相同的方法处理，得到的化合物分别列于表16至18中。
实施例692.6g实施例1中得到的化合物，0.4ml甲基碘，0.83g碳酸钾和3ml六甲基磷酰三胺的混合物在室温下搅拌过夜。然后向混合物中加入乙酸乙酯，经过滤除去不溶物。滤液被洗涤并干燥，然后除去溶剂。剩余物用硅胶色谱柱(溶剂氯仿/乙酸乙酯＝95∶5)提纯，得到1.81g(产率68%)4-苄氧羰基-5-｛2-[N-((1S)-1-苄氧羰基-3-苯丙基)-N-甲基-(L)-苯丙氨酰基]氨基乙基｝噁唑，油状产物。
NMR(CDCl3)δ1.65(s，1H)，1.65～1.97(m，2H)，2.35(s，3H)，2.35～2.54(m，2H)，2.65～2.82(m，1H)，3.00～3.56(m，7H)，4.92～5.17(m，2H)，5.32(s，2H)，6.99～7.43(m，20H)，7.65(s，1H).
实施例70和71实施例50和69中得到的化合物用与实施例15中相同的方法处理，得到下列化合物70∶3-羧基-1-｛[N-((1S)-1-羧基-3-苯丙基)-(L)-苯丙氨酰基]氨基｝苯。M.P.∶201至202℃(分解);
71∶4-羧基-5-｛2-(N-((1S)-1-羧基-3-苯丙基)-N-甲基-(L)-苯丙氨酰基]氨基乙基｝噁唑。
M.P.∶104至106℃。
实施例72和73实施例49和51中得到的化合物用与实施例23中相同的方法处理得到以下化合物72∶4-羧基-5-｛2-[N-((1S)-1-羧基-3-(2-噻吩基)丙基)-(L)-苯丙氨酰基]氨基乙基｝噁唑。M.P.∶125至127℃(分解)。
73∶4-羧基甲基-2-｛[N-((1S)-1-羧基-3-苯丙基)-(L)-苯丙氨酰基]氨基｝噻唑。M.P.∶178℃(分解)。
实施例740.35g实施例35中得到的化合物、0.88ml 2N NaOH和20ml甲醇在室温下搅拌过夜，然后加入水。除去甲醇，剩余物用乙醚萃取。然后水层用1NHCl中和，并用乙酸乙酯萃取。萃取液被洗涤和干燥，接着除去溶剂。剩余物加入异丙醚使其粉化，得到0.81g4-羧基-5-｛2-[N-((1S)-1-羧基-2-苯乙基)-3-(4-甲氧苯基)-(L)-丙氨酰基]氨基乙基｝噁唑。M.P.∶103至106℃。
实施例75至80在实施例26、33至35和46中得到的化合物用与实施例74中相同的方法处理，得到的化合物列于表19中。
实施例81
(1)1.2g1-叔丁氧羰基-2-苯基乙硫醇，0.22g氢化钠(60%油)和20ml二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌30分钟。然后在冰冷却下，向混合物中滴加1.7g2-溴-3-丁酸苯酯溶于5ml二甲基甲酰胺中的溶液，混合物在室温下搅拌1小时。向混合物中加入乙醚，洗涤混合物。除去溶剂，剩余物有硅胶色谱柱(溶剂乙烷/乙醚＝95∶5)提纯，得到1.25g(产率51%)1-苄氧羰基-3-苯丙基-1-叔丁氧羰基-2-苯基硫化物，油状产物。
NMR(CDCl3)δ1.30(m，9H)，1.96～2.24(m，2H)，2.59～3.14(m，4H)，3.35～3.66(m，2H)，5.12(m，2H)，7.06～7.36(m，15H).
(2)1.47g所得到的产物，1.71g茴香醚和10ml三氟乙酸的混合物在室温下搅拌1小时，然后除去溶剂。向剩余物中加入甲苯，再除去溶剂。该操作被重复两次。将0.86g所得到的产物，0.55g 1-羟基苯并三唑水合物，0.69g 1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳化二亚胺.盐酸盐和0.5ml三乙胺在-20℃下混合，然后混合物搅抖过夜，同时温度逐渐恢复到室温。除去溶剂，向剩余物中加入乙酸乙酯。混合物被洗涤和干燥，然后除去溶剂。剩余物用硅胶色谱柱(溶剂己烷/乙酸乙酯＝5∶1)提纯，得到1.13g(产率54%)4-苄氧羰基-5-｛[3-苯基-2-((1S)-1-苄氧羰基-3-苯基丙硫基)丙酰基]氨基乙基｝噁唑，油状产物。
NMR(CDCl3)δ1.89(m，1H)，2.12(m，1H)，2.60(m，2H)，2.82(m，1H)，2.99～3.52(m，7H)，5.10(m，2H)，5.3(m，2H)，6.93～7.41(m，20H)，7.65(s，1H).
(3)1.00g所得到的产物，2g钯黑和50ml甲醇的混合物在氢气氛(3个大气压)下搅拌过夜。过滤除去催化剂，然后除去溶剂，得到0.68g(产率95%)4-羧基-5-｛[3-苯基-(2S)-2-((1S)-1-羧基-3-苯基丙硫基)丙酰基]氨基乙基｝噁唑，油状产物。
NMR(DMSO-ds)δ1.75～1.98(m，2H)，2.22～2.39(m，1H)，2.50～2.62(m，2H)，2.73～2.89(m，2H)，3.01～3.36(m，5H)，3.36～3.66(m，1H)，7.15～7.37(m，10H)，8.25，8.26(s，s，1H).
参照例1(1)33.5gN-苄氧羰基-β-丙氨酸，15g异氰基乙酸甲酯，31.8g二乙基磷酰基氰、23g1，8-二氮二环[5，4，0]十一-7-烯，42ml三乙胺和300ml二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌过夜。然后除去溶剂，向混合物中加入乙酸乙酯。混合物被洗涤和干燥，然后除去溶剂。剩余物用硅胶色谱柱提纯和用异丙醚结晶，接着用乙酸乙酯-异丙醚混合溶液重结晶，得到22.6g 4-甲氧羰基-5-｛2-(苄氧羰基氨基)乙基｝噁唑。M.P.∶68至70℃。
(2)5g所得到的产物和50ml 25%溴化氢-乙酸溶液在室温搅拌15分钟，然后除去溶剂。剩余物用乙醚结晶，得到4-甲氧羰基-5-(2-氨基乙基)噁唑氢溴合物，为粗结晶物，其不用提纯用于以下反应中。
参照例2(1)相应的起始化合物用与参照实施例1-(1)中相同的方法处理，得到以下化合物4-苄氧羰基-5-｛3-(叔丁氧羰基氨基)丙基｝噁唑，M.P.∶124至126℃。
(2)以上得到的化合物用与参照实施例1-(2)中相同的方法处理，得到4-苄氧羰基-5-(3-氨基丙基)噁唑一氢溴化物。
参照例3至9(1)相应的起始化合物用与参照例1-(1)中相同的方法处理，得到的化合物列于表20中。
(2)以上得到的产物用与参照例1-(2)中相同的方法处理，得到的化合物列于表20-a中。
参照例10(1)30g 4-甲氧羰基-5-｛2-(苄氧羰基氨基)乙基｝噁唑，75ml 2N氢氧化钠水溶液和75ml甲醇的混合物在室温下搅拌3小时。除去甲醇，然后在冰冷却下向剩余物中滴加1N盐酸。经过滤收集得到的结晶物，得到25.8g 4-羧基-5-｛2-(苄氧羰基氨基)乙基｝噁唑，其不用提纯用于以下反应中。
(2)2.9g得到的产物，1.81g二环己胺，2.33g乙基碘和20ml二甲基甲酰胺的混合物在室温下搅拌过夜。除去溶剂，然后，向剩余物中加入30ml乙酸乙酯。混合物被洗涤和干燥，接着除去溶剂。剩余物用硅胶色谱柱提纯，和用异丙醚结晶，然后用乙酸乙酯-正己烷混合溶液重结晶，得到2.89g 4-乙氧羰基-5-｛2-(苄氧羰基氨基)乙基｝噁唑。M.P.∶46至48℃。
(3)3.18g得到的产物用与参照例1-(2)中相同的方法处理，得到4-乙氧羰基-5-(2-氨基乙基)噁唑-氢溴化物，为粗结晶物，其不用提纯用于以下反应中。
参照例11(1)36.5g 4-甲氧羰基-5-｛2-(苄氧羰基氨基)乙基｝噁唑，90ml浓盐酸和27ml甲醇的混合物在55℃下搅拌6小时。除去溶剂后，剩余物被溶于四氢呋喃中，溶液用21ml三乙胺中和。溶液再冷却到0℃，向溶液中加入450ml甲酸和在同样温度下滴加150ml乙酸酐。混合物在10℃搅拌3小时，向其中加入冰水。除去溶剂，然后剩余物被溶于乙酸乙酯中。混合物被洗涤和干燥，然后除去溶剂。剩余物用硅胶色谱提纯，得到20g 3-氧代-5-(苄氧羰基氨基)-2-(甲酰氨基)-戊酸甲酯，无色油状产物。
NMR(CDCl3)δ2.86～3.13(m，2H)，3.45～3.53(m，2H)，3.79(s，3H)，5.09(s，2H)，5.29(d，1H)，5.1～5.5(br，1H)，6.8～7.0(m，1H)，7.34(s，5H)，8.22(s，1H).
(2)20g得到的产物，12.5g 2，4-二(4-甲氧苯基)-1，3-二硫杂-2，4-二膦(diphosphetane)-2，4-二硫化物和300ml甲苯的混合物回流30分钟。除去溶剂后，剩余物用硅胶色谱柱提纯和用异丙醚结晶，接着用乙酸乙酯-异丙醚混合溶液重结晶，得到10.5g4-甲氧羰基-5-｛2-(苄氧羰基氨基)乙基｝噻唑。M.P.∶108至110℃。
(3)得到的化合物用与参照例10-(1)中相同的方法处理，得到4-羧基-5-｛2-(苄氧羰基氨基)乙基｝噻唑，为粗结晶物，其不用提纯用于以下反应中。
参照例12至16(1)相应的化合物用与参照例11-(1)，(2)中相同的方法处理，得到的化合物列于表21中。
(2)相应的化合物用与参照例1-(2)中相同方法处理，得到的化合物列于表22中。
参照例17
(1)相应的化合物用与参照例11-(1)、(2)中相同的方法处理，得到1-叔丁氧基-5-苄氧羰基-4-｛2-(叔丁氧羰基氨基)乙基｝咪唑。M.P.∶124～126℃。
(2)以上得到的产物用与参照例1-(2)中相同的方法处理，得到5-苄氧羰基-4-(2-氨基乙基)咪唑一氢溴化物。
参照例18(1)向2.9g4-羧基-5-｛2-(苄氧羰基氨基)乙基｝恶唑，4.9g吡啶，6ml叔丁醇和50ml氯仿的混合物中，在-10℃下滴加1.84g磷酰氯，混合并在同样温度下搅拌1小时，再在室温下搅抖过夜。将混合物洗涤和干燥，然后除去溶剂。剩余物用硅胶色谱柱提纯，得到2.85g 4-叔丁氧羰基-5-｛2-(苄氧羰基氨基)乙基)噁唑，无色油状产物。
NMR(CDCl3)δ1.58(s，9H)，3.22～3.28(m，2H)，3.50～3.59(m，2H)，5.08(s，2H)，7.33(s，5H)，7.74(s，1H).
(2)3.45g得到的产物和0.9g草酸用与参照例1-(2)中相同的方法处理，得到的结晶物用四氢呋喃-异丙醚混合溶液重结晶，得到2.8g4-叔丁氧羰基-5-(2-氨基乙基)噁唑-草酸盐。M.P.∶116-120℃。
本发明目的的化合物二羧酸衍生物(Ⅰ)、其酯和其药物可接受的盐具有极好的抑制中性金属内肽酶活性，表现出极好的利尿、血管舒张活性并且由于其对前房促尿钠排泄有肽的降解具有抑制作用，因而对肾素和醛甾酮的分泌有极好的抑制活性，此外，本发明的化合物毒性低，作为药物具有很高的安全性。这样，它们可用作治疗和/或预防具有高血压、心脏衰竭和肾机能不全的病人的药物。血管紧张素-转化酶抑制剂(ACE抑制剂)如卡托普利和derapril盐酸盐目前已在临术上已使用，尤其用于治疗高血压病。然而，本发明的目的化合和、其酯和其药物可接受的盐具有极好的特性，即对低的高血压病也有效果，然而ACE抑制剂对其具有相对小的效果。
例如，当使用高血压鼠来测定高血压活性时，每组鼠口服30mg/kg4-乙氧羰基-5-｛2-[N-((1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基)-(L)-苯丙氨酰基]氨基乙基]噻唑、4-羧基-5-｛2-[N-((1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基)-(L)-苯丙氨酰基]氨基乙基｝噻唑、或4-羧基-5-｛2-[N-(1S)-1-乙氧羰基-3-苯丙基)-(L)-苯丙氨酰基]氨基乙基]噁唑，上述化合物都是本发明的目的化合物。与口服纯水鼠的对照组相比，观察到极好的降血压活性。
已知ANP降解抑制剂不仅具有中性金属内肽酶抑制活性，而且具有血管张素--转化酶抑制活性。然而，本发明的目的化合物具有弱的血管紧张素--转化酶抑制活性，而对中性金属肽链内切酶具有更好的选择抑制活性。
权利要求
1.由式(Ⅰ)表示的二羧酸衍生物、其酯或其药物可接受的盐
其中R代表氢原子、低级烷基、苯基或羟基；R1代表具有1至10个碳原子的直链或支链烷基或被选自芳基、含硫或氮的单杂环基和具有4至8个碳原子的环烷基取代的低级烷基；R2代表取代或未取代的芳基、具有4至8个碳原子环烷基或含硫或含氮的杂环基；X代表硫原子、氧原子或取代或未取代的亚氨基；Y1代表亚氨基、氧原子或硫原子；Y2代表氮原子或者Y1代表1，2-亚乙烯基，Y2代表-CH=基；m代表0至3；n代表0或1。
2.根据权利要求1的化合物，其中R1为具有1至10个碳原子的直链或支链烷基、被苯基取代的低级烷基、被噻吩基取代的低级烷基或被环己基取代的低级烷基;R2为苯基、被低级烷氧基取代的苯基、环己基、噻吩基或吲哚基;X为硫原子、氧原子、亚氨基或被低级烷基取代的亚氨基。
3.根据权利要求2的化合物，其中X为硫原子、亚氨基或被低级烷基取代的亚氨基。
4.根据权利要求3的化合物，其中R1为具有1至10个碳原子的直链或支链烷基、被苯基取代的低级烷基或被噻吩基取代的低级烷基;R2为苯基、被低级烷氧基取代的苯基或吲哚基;X为亚氨基或被低级烷基取代的亚氨基;Y1为亚氨基、氧原子或硫原子;Y2为氮原子;m为2;n为0。
5.根据权利要求4的化合物，其中R为氢原子;R1为具有1至10个碳原子的直链或支链烷基或被苯基取代的低级烷基;R2为苯基或吲哚基;X为亚氨基;Y1为氧原子或硫原子;Y2为氮原子。
6.根据权利要求3的化合物，其中R为氢原子、甲基、苯基或羟基;R1为仲丁基、仲戊基、正辛基、苄基、苯乙基、噻吩乙基或环己基乙基;R2为苯基、甲氧苯基、环己基、噻吩基或吲哚基;X为硫原子、亚氨基或甲基亚氨基。
7.根据权利要求4的化合物，其中R为氢原子、甲基或苯基;R1为正辛基、苯乙基或噻吩乙基;R2为苯基、甲氧苯基或吲哚基;X为亚氨基或甲基亚氨基。
8.根据权利要求7的化合物，其中R为氢原子;R1为正辛基或苯乙基;R2为苯基或吲哚基;X为亚氨基;Y1为氧原子或硫原子;Y2为氮原子。
9.根据权利要求1至8的化合物，其为二羧酸化合物的具有1至10个碳原子的直链或支链烷基或苯基低级烷基酯。
10.根据权利要求9的化合物，其为单或二低级烷基酯。
11.根据权利要求1至10的化合物，其中两个不对称碳原子都具有S构型。
12.制备由式(Ⅰ)表示的二羧酸化合物及其酯或药物可接受的盐的方法，
其中R代表氢原子、低级烷基、苯基或羟基;R1具有1至10个碳原子的直链或支链烷基，或被选自芳基、含硫或氮的单杂环基和具有4至8个碳原子的环烷基取代的低级烷基;R2代表取代或未取代的芳基、具有4至8个碳原子的环烷基或含硫或含氮的杂环基;X代表硫原子、氧原子或取代或未取代的亚氨基;Y1代表亚氨基、氧原子或硫原子，Y2代表氮原子或者Y1代表1，2-亚乙烯基，Y2代表-CH＝基;m代表0至3;n代表0或1包括下列步骤使由式(Ⅱ)表示的羧酸化合物和其盐或其游离羧基的反应衍生物
其中R3代表羧基保护基团;X1代表硫原子、氧原子或取代或未取代的亚氨基;R1和R2与以上定义相同，与由式(Ⅲ)表示的胺化合物或其盐
其中R4代表羧基保护基团;R、Y1、Y2、m和n与以上定义相同，进行缩合反应;当X1为未取代的亚氨基时，若需要的话，进行低级烷基化作用;若还需要的话，除去保护基团R3和/或R4，若进一步需要的话，使产物形成其酯或其药物可接受的盐。
13.制备由式(Ⅰ)表示的二羧酸化合物、其酯或其药物可接受的盐的方法，
其中R代表氢原子、低级烷基、苯基或羟基;R1代表具有1至10个碳原子的直链或支链烷基，或被选自芳基、含硫或氮的单杂环基和具有4至8个碳原子的环烷基取代的低级烷基;R2代表取代或未取代的芳基、具有4至8个碳原子的环烷基或含硫或含氮的杂环基;X代表硫原子、氧原子或取代或未取代的亚氨基;Y1代表亚氨基、氧原子或硫原子，Y2代表氮原子，或者Y1代表1，2-亚乙烯基，Y2代表-CH＝基;m代表0至3;n代表0或1，包括下列步骤使由式(Ⅳ)表示的乙酸化合物
其中R3代表羧基的保护基团;Z1代表反应基团;R1与以上定义相同，与由式(Ⅴ)表示的化合物或其盐
其中R4代表羧基保护基团;X2代表硫羟基、羟基或取代或未取代的氨基;R、R2、Y1、Y2、m和n与以上定义相同，进行缩合反应，当X2为未取代的氨基时，若需要的话，进行低级烷基化作用;若还需要的话，除去保护基团R3和/或R4，若进一步需要的话，使产物形成其酯或其药物可接受的盐。
14.一种药物组合物，该组合物含有有效剂量的、并与常用的药物可接受的载体或稀释剂混合的、由权利要求1描述的式(Ⅰ)代表的二羧酸衍生物。
全文摘要
本发明公开了由式(Ⅰ)表示的二羧酸化合物、其酯或其药物可接受的盐及其制备方法。其中R代表氢原子、低级烷基、苯基或羟基；R
文档编号C07D413/12GK1068110SQ9210484
公开日1993年1月20日 申请日期1992年6月22日 优先权日1991年6月21日
发明者沼波宪一, 岩崎为雄, 松本和男, 矢野浩二, 山口勲 申请人:田辺制药株式会社
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