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2021-02-01 18:02:48|
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起点商标网 专利名称：苯并呋喃衍生物的制作方法
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本发明涉及苯并呋喃衍生物，它们的制备方法以及含有它们的药物组合物。首先，本发明提供了通式(Ⅰ)的化合物或其生理上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)或可代谢的不稳定酯
其中R1表示氢原子或卤原子或选自C1-6烷基、C2-6链烯基、氟代C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CHO、-CO2H或COR2的基团;
Ar表示基团
R2表示选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基或基团-NR15R16的基团;
R3表示选自-CO2H、-NHSO2CF3或C-连接的四唑基的基团;
R4和R5彼此可以相同或不同，表示氢原子或卤原子或C1-6烷基;
Het表示基团
当以顺时针或逆时针方向标明时，A表示选自以下的基团
R6表示氢原子或选自C1-6烷基、C2-4链烯基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-4烷基的基团;
R7a、R7b、R7c和R7d可以相同或不同，分别表示氢原子或卤原子或选自氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、氟代C1-6烷基、-(CmH2m)R9、-(CH2)nCOR10或-(CH2)pNR11COR12的基团;
R8a和R8b可以相同或不同，分别表示氢原子或选自C1-6烷基、C3-6链烯基、-COR13、-SO2R13或-(CH2)qR14的基团;
R9表示羟基或C1-6烷氧基;
R10表示氢原子或选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、苯氧基或基团-NR15R16的基团;
R11表示氢原子或C1-6烷基;
R12表示氢原子或选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、苯氧基或基团-NR15R16的基团;
R13表示选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基或基团-NR15R16的基团;
R14表示选自羟基、C1-6烷氧基、-CO2R17或基团-NR15R16的基团R15和R16可以相同或不同，分别表示氢原子或C1-4烷基或-NR15R16可形成一个具有5或6个环原子并在环上任意地含有一个氧原子的饱和杂环;
R17表示氢原子或C1-6烷基;
m表示1-6的整数;
n表示零或1-4的整数;
p表示1-4的整数;和q表示1-4的整数。
当通式(Ⅰ)化合物是光学活性化合物时，所述式(Ⅰ)包含所有对映体、非对映异构体及其含有外消旋物的混合物。当本发明化合物含有一个或多个双键时，它们可以顺式或反式构型存在。另外，当存在此种几何异构体时，式(Ⅰ)包括其混合物。
本发明还包括在其范围内的通式(Ⅰ)化合物的溶剂化物，特别是其水合物。
当上述定义中，作为基团或基团一部分的术语“烷基”、“烷氧基”或“烷硫基”意思是基团可是直链或支链的。作为基团或基团一部分的术语“链烯基”意思是基团是直链或支链的并且至少含有一个碳-碳双键。另外，当R8a或R8b表示C3-6链烯基时，碳-碳键不应与通式(Ⅰ)中Het表示的基团共轭。作为基团或基团一部分的术语“环烷基”可以是例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“卤素”意思是指氟、氯、溴或碘原子。
术语“氟代C1-6烷基”意思是指其中一或多个氢原子被氟原子取代的C1-6烷基，例如，-CH2CF3。
术语-(CmH2m)R9意思是指在基团的任一碳原子上可被R9表示的取代基取代的直链或支链的烷基，例如，-CH2R9、-CH2CH2R9、-CH(CH3)R9或-C(CH3)2R9。基团中的R9位于末端碳原子上，例如，-CH2R9、-CH2CH2R9或-CH2CH2CH2R9，在此处也可以用基团-(CH2)mR9表示。
在上述定义中，当-NR15R16表示饱和杂环时，其可含有5或6个环原子，其中的一个可以是氧原子。合适的杂环基是1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-吗啉基。
特别优选的一组通式(Ⅰ)化合物是其中R6表示氢原子或C1-5烷基、C3-5链烯基、C1-5烷氧基、C3-5环烷基或C3-5环烷基C1-2烷基的化合物。特别优选的是那些其中R6是C2-4烷基(特别是乙基、正丙基或正丁基)的化合物。
进一步优选的一组通式(Ⅰ)化合物是其中R1表示氢原子或卤原子或选自C1-6烷基、C1-6烷氧基或氟代C1-6烷基基团的并且特别是卤原子，尤其是溴的化合物。
优选的另外一组通式(Ⅰ)化合物是其中A表示选自下列基团的化合物。
特别优选的是A表示下列基团的通式(Ⅰ)化合物
进一步优选的一组通式(Ⅰ)化合物是其中R7a、R7b、R7c和R7d分别表示氢原子或卤原子或选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、-(CH2)mR9或-(CH2)nCOR10的基团的化合物。特别是，R9表示羟基或C1-6烷氧基并且优选地是羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，尤其是羟基或甲氧基。特别是，R10表示氢原子或羟基、C1-6烷氧基或-NR15R16基团(特别是其中R15和R16分别表示氢原子或C1-4烷基)，并且优选地是氢原子或羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，尤其是氢原子或羟基或甲氧基，并且m是1或2和n是零、1或2。
在本发明特别优选的实例中，R7a、R7b、R7c和R7d、分别表示氢或氯原子或选自甲基、乙基、环丙基、环丙基甲基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CHO、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CONH2和-CONHCH3的基团。
进一步优选的通式(Ⅰ)化合物是其中R7a、R7b、R7c和R7d分别表示氢或氯原子或选自甲基、乙基、环丙基、环丙基甲基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CHO、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CONH2、-CONHCH3-CH(CH3)OH或更优选地是-C(CH3)2OH基团的化合物。
较合适地是，在通式(Ⅰ)化合物中，基团Het-CH2-连接在苯并呋喃环的5-位或6-位上，特别是在5-位上。
更合适地是，通式(Ⅰ)化合物中，R4和R5可分别表示氢原子或卤原子。特别是R4和R5分别表示氢原子。
本发明特别优选的化合物包括3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶;
3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-5-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶;
3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;
3-〔〔-3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-5，7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶;
3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;
3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;
3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-N-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-N，2-二乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-N，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-N，2-二乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-N-甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-N-乙基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-N，7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-N-乙基-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;
及其生理上可接受的盐、溶剂化物以及可代谢的不稳定酯。
本发明进一步优选的化合物包括3-〔〔3-溴-2-(2-羧苯基)-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;
2-〔3-溴-5-〔(2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基〕甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸;
N-〔2-〔3-溴-5-〔(2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯基〕-2，2，2-三氟甲基氨磺酰;
3-〔〔3-溴-2-(2-羧苯基)-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;
及其生理上可接受的盐、溶剂化物以及可代谢的不稳定酯。
本发明更进一步优选的化合物包括3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲醇;
3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲醇;
2-〔3-溴-5-〔(2-乙基-5-羟甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸;
2-(3-溴-5-〔(2-乙基-5-羟甲基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲醇;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲醇;
及其生理上可接受的盐、溶剂化物以及可代谢的不稳定酯。
式(Ⅰ)化合物生理上可接受的酸加成盐可以由无机或有机酸衍生出来。这种盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、苯甲酸盐、甲基磺酸盐或三氟乙酸盐。
化合物也可以与合适的碱形成盐。这种盐的实例是碱金属(例如钠或钾)、碱土金属(例如钙或镁)、铵和取代的铵(例如二甲基铵、三乙基铵、2-羟乙基二甲基铵、哌嗪鎓、N，N-二甲基哌嗪鎓、四乙基铵、哌啶鎓、1，2-亚乙基二铵和胆碱)。
可以理解，在药物上应用时，上述所指的盐应是生理上可接受的，而其它的盐可用于例如通式(Ⅰ)化合物及其生理上可接受的盐的制备上。
更可以理解的，通式(Ⅰ)化合物可被化学改性成在体内(例如通过酶攻击)能提供通式(Ⅰ)母体化合物的化合物形式。这种前药可以是例如生理上可接受的可代谢的不稳定的酯衍生物。
例如，通式(Ⅰ)化合物母体中的任意的羧基，可先对分子中含有的其它反应性基团进行保护，然后对其进行酯化得到。这种酯的实例包括低级烷基酯(例如甲基或乙基酯)、链烯基酯(例如乙烯基或烯丙基酯)、链炔基酯(例如乙炔基或丙炔基酯)、烷氧基烷基酯(例如甲氧甲基或2-甲氧乙基酯)，烷硫基烷基酯(例如甲硫甲基酯)，卤代烷基酯(例如2-碘乙基或2，2，2-三氯乙基酯)，链烷酰氧烷基酯(例如乙酰氧甲基、1-乙酰氧乙基或新戊酰氧甲基酯)、烷氧羰氧基烷基酯(例如1-乙氧羰氧乙基或1-甲氧羰氧乙基酯)，芳酰氧基烷基酯(例如苯甲酰氧甲基或1-苯甲酰氧乙基酯)、取代或未取代的芳烷基酯(例如苄基或4-酰氨基苄基酯)，取代或未取代的氨基烷基酯(例如氨基乙基或2-N，N-二甲氨乙基酯)或羟基烷基酯(例如2-羟乙基或2，3-二羟丙基酯)。
除了上述酯衍生物外，本发明包括在其范围内的其它的生理上可接受的等价物形式的通式(Ⅰ)化合物，即如可代谢的不稳定酯的在体内可转变成通式(Ⅰ)母体化合物的生理上可接受的化合物。
其次本发明提供了通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐、溶剂化物或可代谢的不稳定酯在治疗上的应用。
特别是，本发明化合物可用于高血压(例如原发性、恶性或抵抗性高血压，口服避孕药、主动脉缩窄或肾血管疾病引起的高血压)以及肺高血压的治疗或预防。
本发明化合物还可用于充血性心力衰竭、急性或慢性心力衰竭、主动脉瓣闭锁不全或心机能不全、心肌梗塞形成后、肾机能不全和肾衰竭(例如作为受糖尿病影响的肾病、肾小球性肾炎、硬皮病或肾危象的结果)、蛋白尿症、Batter综合症、继发性醛甾酮过多综合症、Reynaud综合症、脑血管闭锁不全、末梢血管疾病、受糖尿病影响的视网膜病、动脉粥样化形成的治疗或预防以及可用于改善血管的顺应性。
它们也有可能用于识别障碍如痴呆(例如阿尔茨海默病)和其它中枢神经系统疾病如焦虑症、精神分裂症、抑郁症以及酒精或药物(例如可卡因)依赖性的治疗。
另一方面，本发明提供了通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐、溶剂化物或可代谢的不稳定酯在治疗上述疾病，特别是治疗高血压上的应用。
另一方面，本发明提供了通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐、溶剂化物或可代谢的不稳定酯用于生产治疗上述疾病，特别是治疗高血压的治疗剂。
另一方面，本发明提供了治疗上述疾病，特别是治疗高血压的方法，此方法包括给需要此种治疗的患者施予治疗有效量的通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐、溶剂化物或可代谢的不稳定酯。
可以理解的是，通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐、溶剂化物或代谢不稳定酯较有利地是可以与一种或多种其它治疗剂结合，此治疗剂例如利尿药和/或不同的抗高血压药如β-受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂或血管紧张素酶抑制剂。显然，这种结合治疗构成了本发明的另一方面。
更可以理解的是，此处所指的治疗可以引伸为预防以及治疗和减轻所确认的病症。
当通式(Ⅰ)化合物可作为原料药施用成为可能时，较优选地是作为药剂的活性成分存在。
通式(Ⅰ)化合物及其生理上可接受的盐、溶剂化合和可代谢的不稳定酯可以配制成适于施用的任何一种常规形式，并且在本发明范围内还包括适用于人或用作兽药的包括至少一种通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐、溶剂化物或可代谢的不稳定酯的药物组合物。此种组合物可以以常规方法与一种或多种生理上可接受的载体或赋形剂混合的形式使用。一种或多种载体必须是“可接受的”，其含义是可与制剂中其它成分相容并对其受者无害。
这样，根据本发明的化合物可以配制成适于口服、面颊用药、非肠道或直肠给药或适合于吸入法或吹入法给药形式的药剂。优选的是口服。
适于口服的片剂和胶囊可含有常规的赋形剂如粘合剂，例如淀粉胶浆或聚乙烯吡咯烷酮;填充剂，例如乳糖、微晶纤维素或玉蜀黍淀粉;润滑剂，例如硬脂酸镁或硬脂酸;崩解剂，例如马铃薯淀粉、croscarmellose sodium或淀粉羟乙酸钠;或润湿剂如十二烷基硫酸钠。根据本专业公知的方法可以将片剂包衣。口服液体制剂可以是例如水或油状悬浮剂、溶液、乳剂、糖浆或酏剂的形式，或者可以以使用前再与水或其它合适的载体组成的无水制品存在。此液体制剂可以含有常规的添加剂如悬浮剂，例如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/蔗糖糖浆或羧甲基纤维素;乳化剂，例如，山梨聚糖单油酸酯;非水载体(其可包括食用油)，例如丙二醇或乙醇;和防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨醇酸。化合物或它们的盐或酯也可以配制成例如含有常规栓剂基质如可可脂或其它甘油酯的栓剂。用于面颊用药的组合物可以是用常规方法配制的片剂或锭剂形式。
适宜地，片剂以及胶囊可以制成持续释放剂的形式，例如在数小时内，它们可以提供可控制连续释放的本发明化合物。
通式(Ⅰ)化合物及其生理上可接受的盐、溶剂化物和可代谢的不稳定酯可被配制成可通过集合药团注射或连续灌输非肠道给药的配剂并且其可以以在安瓿中的单位剂量形式或以在添加了防腐剂的容器中的多重剂量形式存在。组合物可以是在油或水的载体中的悬浮剂、溶液或乳剂形式，并可以含有如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的配剂。另外，活性成分也可以是在使用前与合适的载体例如无菌的无热原的水再构成的粉末形式。
对于吸入法给药，较便利地是，本发明化合物与所用合适的推进剂一起由加压的容器或喷雾器给药的气溶胶喷雾剂形式释放出，推进剂例如二氯二氟代甲烷、三氯代氟甲烷、二氯四氟乙烷或其它合适的气体。至于加压的气雾剂的剂量可以通过阀测量的释放量而确定。
另外，对于吸入法或吹入法给药，本发明化合物可以是干粉剂组合物的形式，例如化合物和合适的粉剂基质如乳糖或淀粉混合的粉剂。粉剂组合物可以单位剂量形式存在，例如明胶胶囊或弹射剂，或可借助于吸入器施用粉剂的发泡药包。
本发明的药物配剂也可以含有其它活性成分如抗菌剂或防腐剂。
可以理解的是，用于治疗中所需通式(Ⅰ)化合物的量不仅随着所选择的具体化合物而不同，还随着用药途径、被治疗疾病的种类以及患者的年龄和条件而不同并且基本上由主治医师或兽医而定。但通常，当组合物由剂量单位构成时，较优选地是每一单位含有5mg-500mg，当口服化合物时，有利地是服用25mg-400mg活性化合物。对于成人治疗上所用日剂量优选地是在5mg-3g范围，更优选地是25mg-1g范围，其可以以1-4次/日剂量施用。
本发明化合物可以通过下述的许多方法制备，其中除非另有说明，各基团如通式(Ⅰ)中定义。
因而，本发明提供了通式(Ⅰ)化合物的制备方法(A)，其包括将通式(Ⅱ)化合物
(其中L是离去基团，例如卤原子如氯、溴或碘，或烃基磺酰氧基如甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基以及R1和Ar如通式(Ⅰ)中定义)用式(Ⅲ)的咪唑处理
(其中R6和A如通式(Ⅰ)中定义)随后如下所述，除去其中存在的任何保护基。
反应优选地是在碱性条件下进行，例如在氢化钠、碳酸钾或甲醇钠存在下进行。反应较便利地是在溶剂中，如乙腈或如四氢呋喃或二噁烷的醚，如丁酮或甲基异丁基酮的酮，或如二甲基甲酰胺的取代酰胺中，在0℃至溶剂的回流温度之间的温度下进行。
在另一个常规方法(B)中，通式(Ⅰ)化合物可以通过将通式(Ⅳ)的被保护的中间体脱保护获得
(其中R1、Ar和Het如通式(Ⅰ)中定义，条件是至少有一个反应性基团被保护基保护)。
保护基可以是任意的常规保护基，例如Theodora Greene在“Protective Groups in Organic Synthesis”(John Wiley和Sons Inc.，1981)中所述的。羧基保护基的实例包括C1-6烷基如甲基或叔丁基，或C7-10芳烷基如苄基。
当R3是四唑基时，其可以用例如三苯甲基基团-C(苯基)3，或对硝基苄基或1-乙氧基乙基保护。
生成通式(Ⅰ)化合物的去保护反应可以用常规方法进行。例如，芳烷基可以在合适的有机溶剂中，如醇例如乙醇，在贵重金属催化剂如钯或其氧化物在如碳的载体上的存在下，和较合适地是在室温和常压下通过氢解反应解离。如烷基的羧基保护基可以在合适的溶剂(例如含水醇如甲醇或乙醇)中，在最高至回流温度的任意合适的温度下用如碱金属氢氧化物的碱(例如氢氧化钠或氢氧化钾)通过水解反应解离。另外，对叔丁基保护基，其可以在合适的溶剂中，如二氯甲烷，用强酸(例如三氟乙酸)处理除去。对于用三苯甲基保护的四唑基的去保护反应可以在合适的溶剂中，如乙醇，较便利地是在室温下用三氟乙酸或无机酸如盐酸通过酸水解反应完成。另外，如果可能，四唑基的脱保护反应可以通过上述的催化氢化作用完成。
在另一个常规方法(C)中，通式(Ⅰ)化合物其中基团Ar中的取代基R3表示C-键合的四唑基，可以由通式(Ⅰa)化合物
(其中，除了基团Ar中，R3表示氰基并且在基团Het中，R7a、R7b、R7c和R7d中的任一个都不表示氰基外，R1、Ar和Het如通式(Ⅰ)中定义)通过与合适的叠氮化物的反应制得，叠氮化物如叠氮化钠和叠氮化铵(优选地是由叠氮化钠和氯化铵就地制得)，三烷基-(如三乙基)叠氮化铵(优选地是由叠氮化钠和三烷基胺盐(例如三乙基胺盐酸盐)就地制得)，三烷基甲硅烷基叠氮化物(例如三甲基甲硅烷基叠氮化物)或三烷基锡叠氮化物如三丁基锡叠氮化物，反应较便利地是在溶剂中于升高的温度下如溶剂的回流温度下1-10天内完成，所用溶剂例如二甲苯，醚，例如二甲氧基乙烷或四氢呋喃，或取代的酰胺，例如二甲基甲酰胺。当叠氮化物是三丁基锡叠氮化物时，反应通常是在无溶剂存在下于室温至180℃之间的温度下完成。此反应将遗留下用三丁基锡基团保护的四唑基，其可以很容易地用含水的碱或酸除去。当用含水的碱来完成此去保护反应时，化合物可以用含水的酸处理以生成游离的四唑基。
通式(Ⅰa)化合物可以由式(Ⅸ)化合物和相应的苯并呋喃中间体通过在此描述的相似的方法制得。
通式(Ⅰa)中间体化合物及其酸加成盐是新的并且构成了本发明的另一方面。
在另一个常规方法(D)中，通式(Ⅰ)化合物，其中基团Ar中取代基R3表示-NHSO2CF3，可以由通式(Ⅰb)化合物
(其中，除了基团Ar中，R3表示氨基并且在基团Het中，R7a、R7b、R7c和R7d中的任一个都不表示醇基外，R1、Ar和Het如通式(Ⅰ)中定义)在合适的溶剂中，如卤代烃，例如二氯甲烷或氯仿，在例如三乙胺的碱存在下通过与三氟甲磺酸酐或三氟甲磺酰氯反应制备。
通式(Ⅰb)化合物可以由式(Ⅹ)化合物和相应的苯并呋喃中间体通过在此描述的相似的方法制得。
或者，通式(Ⅰb)化合物可以在如三乙胺的碱存在下并在如醇(例如叔丁醇)的溶剂中通过用二苯基磷酰基叠氮化物将其中基团Ar中R3是-CO2H的式(Ⅰ)化合物(条件是此羧基是分子中唯一的未保护羧基)库尔提斯(Curtius)重排以形成氨基甲酸酯，随即用常规方法，例如用盐酸在如乙醇的溶剂中通过酸水解将氨基去保护制得。
通式(Ⅰb)的中间体化合物及其酸加成盐是新的并且构成了本发明的另一方面。
在另一个常规方法(E)中，通式(Ⅰ)化合物可通过将式(Ⅰc)化合物
(其中R1和Ar如通式(Ⅰ)中定义和Het′表示基团
其中R6如通式(Ⅰ)中定义和R18和R19分别表示-CO2R17和NH2;NH2和-CO2R17;-CONH2和-NH2;-NH2和-CONH2或-CO2R17和-CO2R17)用式(Ⅴ(a))-(Ⅴ(d))的化合物中的一种处理(a)R8a-N＝C＝O;
(b)R8a-NH-CONH2;
(c)R7a-C(C1-4烷氧基)3;
(d)H2NNH2(其中R7a和R8a如通式(Ⅰ)中定义)，随即，如上所述除去其中存在的保护基而获得。
可以理解的是，对于本专业技术人员，选择式(Ⅰc)化合物中的取代基R18和R19与已给出结构的式(Ⅴ)相结合能够合成出通式(Ⅰ)中由A表示的几种基团。
例如，其中Het表示
的通式(Ⅰ)化合物可以在升高的温度下通过式(Ⅰc)化合物(其中R18和R19分别表示-CO2R17和NH2或-NH2和-CO2R17)与式(Ⅴ(a))化合物反应，或者式(Ⅰc)化合物(其中R18和R19分别表示-CONH2和-NH2或-NH2和-CO2NH2)与式(Ⅴ(b))化合物反应制得。
其中Het表示
的通式(Ⅰ)化合物可以在乙酸酐或二甲基甲酰胺存在下通过式(Ⅰc)化合物(其中R18和R19分别表示-CONH2和-NH2或-NH2和-CONH2)与式(Ⅴ(c))化合物反应制得。
其中Het表示
的通式(Ⅰ)化合物可以通过将式(Ⅰc)化合物(其中R18和RR19分别表示-CO2R17)与式(Ⅴ(d))化合物反应，随即用例如NaOBr或2，3-二氯代-5，6-二腈基醌(DDQ)将1，2-亚肼基中间体氧化制得。
在上述方法(A)、(B)、(C)、(D)和(E)中，通式(Ⅰ)化合物可以是盐的形式，通常是生理上可接受的盐的形式得到。如果需要，用常规方法可以将此种盐转变成相应的游离酸或游离碱。
通式(Ⅰ)化合物的生理上可接受的盐可以通过在合适的溶剂存在下，此溶剂例如乙腈、丙酮、氯仿、乙酸乙酯或醇如甲醇、乙醇或异丙醇，将通式(Ⅰ)化合物与合适的酸或碱反应制得。
通式(Ⅰ)化合物的生理上可接受的盐也可以用常规方法由通式(Ⅰ)化合物的其它的盐，包括其其它的生理上可接受的盐制得。
通式(Ⅱ)的中间体化合物可以用本领域公知的可将6-元环上甲基转变成基团-CH2L(其中L如上定义)的任何合适的试剂由式(Ⅵ)化合物制得。
例如，当L是卤原子时，用N-氯代酰胺，叔丁基次氯酸盐或N-溴代琥珀酰亚胺可将式(Ⅵ)化合物转变成通式(Ⅱ)化合物。侧链的卤化反应可以通过光催化，反应可以用合适的人工光源作照明装置，并且较优选地是在如偶氮二异丁腈(AIBN)或过氧化苯甲酰的游离基引发剂存在下催化。
其中R1是卤原子，例如溴原子的式(Ⅵ)化合物可以在合适的溶剂如卤代烃，例如四氢化碳中用例如溴将其中R1表示氢原子的式(Ⅵ)化合物卤化制得。
式(Ⅵ)化合物可以通过式(Ⅶ)化合物
(其中R1a表示氢原子或选自C1-6烷基C2-6链烯基或氟代C1-6烷基的基团)与式(Ⅷ)化合物反应制得
(其中Z表示溴或碘原子或基团-OSO2CF3，R4和R5如通式(Ⅰ)中定义和R3a如通式(Ⅰ)中R3的定义或是其被保护的衍生物。
式(Ⅶ)化合物首先在降低的温度下，例如-100℃-0℃之间的温度，在如醚(例如四氢呋喃)的溶剂中用如正丁基锂的烷基锂化合物处理。然后，混合物用如三乙基锡氯化物的三烷基锡卤化物处理以生成式(Ⅶa)化合物。另外，锂化物前体可以用如三异丙基硼酸酯的三烷基硼酸酯并且便利地是在至多升高到室温的温度下处理，随即，加入水并将混合物用如硫酸的无机酸处理生成式(Ⅶa)化合物
(其中Y表示三烷基锡(例如三甲基锡)或硼酸基)。
然后，在如四(三苯膦)钯(O)的钯(O)化合物存在下，在如醚(例如二甲氧基乙烷)的溶剂中，并且在如碳酸钠或氢氧化铊的碱存在下，将式(Ⅶa)的中间体化合物与式(Ⅷ)化合物反应。反应较便利地是在升高的温度下，如在溶剂的回流温度下完成。
其中基团Ar中取代基R3表示C-键合的四唑基的式(Ⅵ)化合物可以用方法(C)中描述的试剂和条件由其中R3表示腈基的式(Ⅵ)化合物的前体制得。
相似地，其中R3a表示C-键合的四唑基的式(Ⅷ)中间体可以用例如方法(C)中描述的，本领域公知的方法由式(Ⅸ)化合物制得
(如果必要，随后可将反应性基团进行保护)。
其中基团Ar中取代基R3是-NHSO2CF3的通式(Ⅵ)化合物可以用方法(D)中描述的试剂和条件由其中取代基R3是胺基的式(Ⅵ)化合物前体制得。
相似地，其中R3a表示-NHSO2CF3的式(Ⅷ)中间体可以用如方法(D)中描述的本领域公知的方法由式(Ⅹ)化合物制得
(如果必要，随后可将反应性基团进行保护)。
式(Ⅵ)化合物也可以在如氢化钠或碳酸钾的碱存在下，通过式(Ⅺ)化合物
(其中R1除了不是卤素、CHO和COR2外，此处的R2是C1-6烷氧基或-NR12R13，R1如上述定义)与合适取代的式(Ⅻ)的苯反应制得
(其中L如上述定义和R3b除了-CO2H和-NHSO2CF3外如式(Ⅷ)中R3a的定义或者是适于随后转变成四唑基的腈基或者是适于转变成-NHSO2CF3的硝基)。生成式(Ⅵ)化合物的反应是两步反应，其每一步都需要至多一当量的碱。但是，可以理解地是为了不必分离中间体，反应可以在两当量碱的存在下完成。反应较便利地是在溶剂中，如醚例如四氢呋喃;醇例如乙醇或者取代的酰胺例如二甲基甲酰胺，在室温至溶剂的回流温度之间的温度下进行。
式(Ⅲ)中间体既是已知化合物也可以利用与已知化合物制备方法相似的方法制得(例如，见“Comprehensive Heterocylic Chemistry”编辑A R Katritzky和C W Rees.)。
通式(Ⅰc)化合物可以用与此处描述的方法(A)相似的方法制得。
可以理解地是，其中R1表示氢或卤原子的式(Ⅵ)化合物也可以用本领域公知的方法转变成其中R1表示甲基(通过曼尼斯碱的氢解)、-CHO或-COR2(其中R2如通式(Ⅰ)中定义)的式(Ⅵ)化合物，例如在J.A.Joule和G.F.Smith所著“Heterocyclic Chemistry”Van Nostrand Reinhold Company，London(1972)中，在A.Albert所著“Heterocyclic Chemistry”第2版，The Athlone Press，London(1968)中，在A.Mustafa所著“Heterocyclic Compound”，Vol.，29，John Wiley and Sons Inc.，New York(1974)中，在R.C.Elderfield所著“Heterocyclic Compound”，Vol.2，John Wiley and Sons Inc.，New York(1951)中和在A.R.Katritsky和A.J.Boulton所著“Advances in Heterocyclic Chemistry”，Vol.29，Academic Press，New York(1981)中所描述的方法。
式(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)和(Ⅻ)的中间体既是已知化合物也可以用与已知化合物制备方法相似的方法制得。
下列实施例说明了本发明。温度是℃。“干燥的”是指用硫酸镁干燥。薄层色谱(T.l.c.)是在硅胶上以及柱色谱是用硅胶(除非另有说明，Merck 9385)采用下列其中的一种溶剂系统进行，溶剂系统A-乙醚∶己烷，B-乙醚∶石油醚，C-二氯甲烷∶乙醇∶氨，D-二氯甲烷∶乙醚，E-乙酸乙酯∶乙酸，F-乙酸乙酯∶己烷，G-二氯甲烷∶甲醇，H-二氯甲烷∶己烷或1-甲醇∶乙酸乙酯。
所用下列缩写THF-四氢呋喃;DME-二甲氧基乙烷;AIBN-偶氮二异丁腈，DMF-二甲基甲酰胺;TMEDA-四甲基-1，2-亚乙基二胺;NBS-N-溴代琥珀酰亚胺;DMAP-4-二甲氨基吡啶;DEAD-二乙基叠氮二羧酸酯。
实例表中所用缩写Me＝甲基;Et＝乙基;t-Bu＝叔丁基;Tet＝1H-四唑;Tet-p＝2-(三苯甲基)-2H-四唑基;t-BOC＝N-叔丁氧羰基。
中间体15-甲基苯并呋喃-2-硼酸将正丁基锂(1.7M，35.16ml)滴加到搅拌的TMEDA(9.58ml)和5-甲基苯并呋喃(8.22g)的乙醚(250ml)溶液中，始终维持温度低于-60℃在45分钟内将溶液温热至约-10℃并于此温度下搅拌30分钟。温热时形成沉淀，将悬浮液冷却并加入三异丙基硼酸酯(43ml)，维持温度低于-60℃。溶液逐渐温热至室温后用2N Hcl(70ml)停止反应。混合物用乙醚(3×50ml)萃取并将合并的有机萃取液用2N HCl(4×30ml)、水(2×30ml)洗涤，干燥后蒸发，得橙色固体标题化合物(12.75g)。
T.l.c.体系A(1∶1)，Rf0.3。
中间体22-(5-甲基-2-苯并呋喃基)苄腈于氮气氛中回流条件下，将中间体1(20g)加到搅拌的2-溴苄腈(10.34g)和四(三苯膦)钯(O)(1.5g)的DME(200ml)和8%NaHCO3(50ml)溶液中。再加入催化剂(1.5g)，继续反应过夜。将反应冷却至室温并用乙醚(200ml)稀释，分出有机层，用水(3×100ml)洗涤并干燥。过滤并蒸发，得一白色固体，将其通过色谱法纯化，用体系A(1∶9)洗脱，得到白色固体标题化合物(10.58g)。
T.l.c.体系A(1∶9)Rf0.45。
中间体2也可以通过另外的两步反应制备a)2-羟基-5-甲基苯甲醛在氮气氛下以能维持慢慢回流的速度(约30分钟)将干无水THF(100ml)中的对甲苯酚(100g)滴加到机械搅拌下的新制得的乙基溴化镁〔镁(25.0g)和溴代乙烷(75ml)〕的THF(500ml)溶液中。30分钟后加入甲苯(1.21)，随即加入1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(125ml)和聚甲醛(70g)，然后将混合物加热回流16小时，混合物通过蒸馏浓缩，然后加入盐酸水溶液(2M，600ml)，加入水(600ml)并将混合物通过“hyflo”过滤。分离有机相，干燥、过滤后减压浓缩得棕色油。此油用蒸气蒸馏，产物用乙醚(1升)从蒸馏物中提取。有机提取液干燥，过滤并真空浓缩，给出浅黄色淤浆，将其冷至-10℃，用乙醚(预先冷至-78℃，100ml)研制，迅速过滤并用乙醚(预先冷至-78℃)洗涤，得到无色针状标题化合物(131.4g)T.l.c.体系A(1∶5)Rf0.5。
b)2-(5-甲基-2-苯并呋喃基)苄腈氮气氛下将步骤(a)的产物(130g)的无水DMF(400ml)溶液滴加到机械搅拌的甲醇钠(56.2g)的乙醇(400ml)溶液中。20分钟后，滴加2-(溴甲基)苄腈(182.2g)的无水DMF(400ml)溶液，然后将混合物加热至75℃30分钟，令溶液冷却1小时，加入甲醇钠(56.2g)的无水DMF(100ml)淤浆并将混合物加热回流1.5小时。混合物于真空浓缩并倾入冰水中，滤集固体，然后用甲醇研制，得到米色固体标题化合物(149.4g)。
T.l.c.体系A(1∶9)Rf0∶4中间体35-〔2-(5-甲基-2-苯并呋喃基)苯基〕-1H-四唑氮气氛下将中间体2(94g)的三正丁基锡叠氮化物(268g)的悬浮液于100-125℃加热1.25小时。然后于氮气氛下将获得的溶液于155-160℃加热2小时，然后倾入氢氧化钠水溶液(0.8N，3070ml)中。此溶液用乙醚萃取，水相用5N盐酸酸化至pH 1 并过滤获得的沉淀，用水洗涤并真空干燥。将固体溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤并干燥。蒸除溶剂，得淡黄色固体标题化合物(100.3g)。
T.l.c.体系A(1∶1)，Rf0.2。
中间体45-〔2-(3-溴-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯基〕-1H-四唑于室温氮气氛下将溴(58g)的四氯化碳(140ml)溶液于35分钟内滴加到机械搅拌的中间体3(50g)的干燥二噁烷(2090ml)溶液中。于室温将获得的溶液搅拌3小时，然后加入环己烷(63ml)。按照上述相同的规模同时制备另一份产物，此步骤时将它们合并。蒸发溶剂并将残余的棕色油(260g)于乙醚和氢氧化钠水溶液之间分配，碱性溶液用盐酸酸化至pH1，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯萃取液用盐水洗涤、干燥并蒸发，得到淡黄色固体(125g)，将其用热甲苯研制，冷却并过滤，得到奶油色固体标题化合物(101.8g)。
T.l.c.乙醚/石油醚/乙酸(50∶50∶1)，Rf0.27中间体55-〔2-(3-溴-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯基〕-2-(三苯甲基)-2H-四唑于室温氮气氛下将三乙胺(57.4g)加到机械搅拌的中间体4(101g)的干燥的二氯甲烷(2.9升)悬浮液中。室温下加入三苯基氯甲烷(79.3g)后，随即加入DMAP(1.0g)并于氮气氛下将混合物搅拌3小时。将反应混合物用水洗涤，然后用盐水洗涤并干燥。将混合物过滤并浓缩至体积约1.2升，然后置于硅胶柱上(Merck 9385，直径14cm柱)，用二氯甲烷洗脱，得到无色固体(158.4g)，将其用乙醚研制并过滤，得到无色固体标题化合物(147.9g)。
T.l.c.体系H(1∶1)，Rf0.28。
中间体65-〔2-〔3-溴-5-(溴甲基)-2-苯并呋喃基〕苯基〕-2-(三苯甲基)-2H-四唑通过将悬浮液加热至回流将中间体5(74g)溶于四氯化碳(2050ml)中。令获得的无色溶液冷却至50℃，然后加入NBS(22.1g)，随即加入过氧化苯甲酰(1.1g)。氮气氛下，将反应混合物于回流下加热3.25小时，然后令其冷至室温。反应混合物用水然后用盐水洗涤。按照上述相同的规模同时制备另一份产物，此步骤时将它们合并并干燥。蒸发溶剂，得到无色固体(168g)，将其用乙醚/甲醇(1∶1)研制并过滤，得到无色固体标题化合物(160.8g)。
T.l.c.体系H(1∶1)，Rf0.15。
中间体71-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-3-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-1H-苯并咪唑将2-丁基-1H-苯并咪唑(630mg)的DMF(50ml)溶液用甲醇钠(0.2g)处理并将混合物搅拌0.5小时。加入中间体6(2g)并将溶液于20℃搅拌过夜并于60℃搅拌5小时。加入另外的中间体6(0.5g)并将溶液于60℃搅拌2小时。将溶液冷却，然后倾入水，(300ml)中。将固体过滤，用水洗涤并溶于乙醚中。将干燥的溶剂蒸发，得到白色泡末(2g)，将其通过柱色谱法纯化，用乙醚洗脱，得到白色泡沫状标题化合物(1g)。
T.l.c.乙醚Rf0.6中间体8N-(5-氨基-4-嘧啶基)戊酰胺氮气氛下将4，5-二氨基嘧啶(2.77g)和戊酸酐(18.84g)的混合物回流4小时。将混合物倾入2N氢氧化钠溶液(200ml)中并将其于20℃搅拌过夜，混合物用乙酸乙酯(8×200ml)萃取，将合并的萃取液干燥并真空浓缩，得到白色固体(3.74g)。将其用冷乙酸乙酯研制，得到白色固体状标题化合物(3.53g)。
T.l.c.体系C(50∶8∶1)Rf0.46
中间体98-丁基-7H-嘌呤氮气氛下将中间体8(1.17g)于220℃二苯醚(15ml)中加热过夜。将黑色溶液冷却并用汽油(200ml)稀释，将沉淀过滤并干燥，得到浅棕色固体标题化合物(747mg)。
T.l.c.体系c(50∶8∶1)Rf0.56。
中间体107-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-8-丁基-7H-嘌呤氮气氛下将甲醇钠(230mg)加到搅拌的中间体9(500mg)的无水DMF(10ml)溶液中。令混合物搅拌30分钟，然后加入中间体6(2.63g)，于室温下继续搅拌过夜。加入另外的DMF(100ml)并继续搅拌24小时。将反应混合物倾入水(100ml)和盐水(100ml)中并用乙酸乙酯(2×300ml)萃取。合并有机萃取液，用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥并真空浓缩，得到棕色油(3.750g)，将其通过短程色谱法(Short Path Chromatography)纯化，得到奶油色固体标题化合物(74mg)。
T.l.c.体系G(15∶1)Rf0.51。
中间体116-氯-2，3-吡啶二胺冷却下，将氯化锡(Ⅱ)(21.8g)的浓盐酸(30ml)溶液加到6-氯-3-氨基-2-硝基吡啶(5g)中并将此悬浮液于室温搅拌3小时。将pH调至pH12(40%NaOH)并于真空下除去溶剂。残余物通过快速柱色谱法纯化，用体系c(100∶8∶1)洗脱，得到黄色固体标题化合物(3.29g)。T.l.c.体系c(100∶8∶1)Rf＝0.21。
中间中125-氯-2-乙基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶将中间体11(14g)、丙酸(0.95ml)和多磷酸(350g)的混合物于130℃搅拌18小时。冷却后，将pH调至pH9(NH4OH)并将获得的悬浮液过滤。滤饼用水(800ml)、二二氯甲烷(300ml)和乙醚(300ml)洗涤，剩下浅黄褐色固体标题化合物(16.1g)。
T.l.c.乙酸乙酯Rf＝0.33。
相似地制得中间体135-氯-2-环丙基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶T.l.c.乙酸乙酯Rf＝0.50由中间体11和环丙基甲酸酯的混合物制得。
中间体145-溴-2-乙基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶在100℃下，氮气氛中，将中间体12(3.2g)和含30%溴化氢的乙酸(20ml)的混合物搅拌加热19小时。再加入另一份含30%溴化氢的乙酸(30ml)，于100℃下再搅拌16小时。反应混合物倾到冰(200ml)上，中和(NH4OH)，以乙酸乙酯提取(5×100ml)。有机部分合并，干燥，真空移去溶剂得浅黄褐色固体(3.6g)标题化合物。
T.l.c.乙酸乙酯Rf＝0.32中间体153-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-5-氯-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶将中间体12(150mg)的DMF(5ml)溶液加到搅拌的氢化钠(40mg)的DMF(3ml)悬浮液中。将混合物于室温下搅拌20分钟，然后冷却，并加入中间体6(660mg)，将反应搅拌18小时。加入水(1ml)并将混合物于真空浓缩，残余物在乙酸乙酯(30ml)和盐水(40ml)之间分配，水层用乙酸乙酯(3×20ml)洗涤。将合并的有机相干燥并于真空下除去溶剂。残余物通过快速柱色谱法纯化，用体系F(2∶1)洗脱，得到无色固体标题化合物(280mg)。
T.l.c.体系F(2∶1)Rf＝0.47相似地制得中间体163-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-5-氯-2-环丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶T.l.c.乙醚∶己烷∶二氯甲烷(2∶2∶1)Rf＝0.23由中间体13和中间体6制得。
中间体175-溴-3-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶T.l.c.体系F(1∶1)Rf＝0.43以中间体14和中间体6制备中间体185-溴-1-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯基甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶m.p.170-174℃以中间体6和中间体14制备中间体192-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-腈将氰化铜(2.035g)加到中间体14(5.0g)的N-甲基吡咯烷酮(70ml)溶液中，所得的混合物于氮气下，200℃搅拌5小时。冷却混合物，倾之于35%的氨水溶液(200ml)和乙酸乙酯(200ml)中，所得的两相混合物激烈搅拌30分钟。移去有机相，水溶液进一步以乙酸乙酯(5×100ml)提取。合并的有机提取液以饱和盐水(100ml)洗涤，干燥，浓缩得粗产物(1.0g)。经快速色谱纯化，以体系c(98∶2∶1)洗脱得标题化合物黄色固体(400mg)。
T.l.c.体系c(96∶4∶0.5)Rf＝0.27中间体203-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-腈根据中间体15的方法，以中间体6和中间体19制备。
T.l.c.体系F(1∶1)Rf＝0.30中间体213-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-N-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺将氢氧化钾(40mg)和中间体20(0.1g)于叔丁醇(8ml)中的混合物加热回流30分钟。冷却溶液，加入碘甲烷(0.04ml)。所得的混合物再加热回流4小时，冷却，加入水(40ml)。混合物以二氯甲烷(3×40ml)提取，干燥合并的有机提取液，过滤，蒸发得标题化合物(80mg)。
T.l.c.体系c(96∶4∶5)Rf＝0.3中间体223-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶根据中间体15的方法，以中间体6和5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(描述于1990年12月5日公开的EP-A-0400974中)制备。
T.l.c.体系F(1∶1)Rf＝0.30中间体231，1-二甲乙基2-(3-溴-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸酯将2-(3-溴-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸(描述于EP-A-0434249)(2.0g)，对甲苯磺酰氯(2.5g)，叔丁醇(10ml)和吡啶(3ml)的混合物在0℃搅拌，可让其热至室温。继续搅拌72小时。混合物然后以乙醚(100ml)稀释，以2M盐酸(75ml)洗涤，接着用1M的碳酸氢钠水溶液(75ml)洗涤。水溶液进一步用乙酸乙酯(100ml)提取。将合并的有机提取液干燥，真空浓缩。经快速色谱纯化。以二氯甲烷∶己烷(3∶7)洗脱得标题化合物(0.6g)无色胶。
T.l.c.体系H(1∶2)Rf＝0.3中间体241，1-二甲乙基2-〔3-溴-5-(溴甲基)-2-苯并呋喃基〕苯甲酸酯根据中间体6的方法，以中间体23制得。
T.l.c.体系A(1∶10)Rf＝0.4中间体251，1-二甲基乙基2-〔3-溴-5-〔(5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸酯根据中间体15的方法，以中间体24和5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(描述于EP-A-0400974)制得T.l.c.乙酸乙酯∶石油醚(1∶1)Rf＝0.55。
中间体261，1-二甲基乙基〔2-〔3-溴-5-〔(5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯基〕氨基甲酸酯在5分钟内将氢化钠(0.2g)分批加到5.7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(描述于EP-A-0400974)(1.0g)于无水DMF(25ml)的混合物中，在氮气保护下，室温搅拌。30分钟后，溶液冷至0-5℃，5分钟内滴加1，1-二甲乙基〔2-〔3-溴-5-(溴甲基)-2-苯并呋喃基〕苯基〕氨基甲酸酯(描述于1991年6月26日公开的EP-A-0434249A中)(3.45g)。所得的混合物可热至室温，搅拌18小时。加入水(1ml)，真空浓缩混合物。加入二氯甲烷(50ml)，混合物以水(100ml)洗，干燥，真空浓缩。残留物经快速柱色谱纯化，以体系D(10∶1)洗脱，得标题化合物(2.0g)无色泡沫状物。
T.l.c.体系D(10∶2)Rf＝0.3。
中间体273-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺中间体20(250mg)，叔丁醇(20ml)和氢氧化钾(100mg)的混合物氮气保护下搅拌回流40分钟。冷却后，加水(60ml)，混合物以二氯甲烷(3×60ml)提取。干燥有机提取液，真空浓缩得标题化合物白色固体(150mg)。
T.l.c.体系c(96∶4∶0.5)Rf＝0.33中间体285-溴-2-乙基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶和5-溴-2-乙基-1-(4-甲氧基苯基)甲基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶将60%的氢化钠(2.5g)加到搅拌下的5-溴-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(11.2g)的无水DMF(150ml)溶液中。起泡停止后，搅拌30分钟，加入对甲氧基氯苄(7.5ml)，搅拌混合物过夜。加入水(200ml)，混合物以乙酸乙酯(3×100ml)和饱和盐水(100ml)提取，干燥，真空浓缩得棕色固体，以体系A(1∶3)(100ml)研制得标题化合物(区域异构体)混合物浅棕色固体(15.3g)。
T.l.c.乙醚Rf＝0.33和0.12中间体292-乙基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸甲酯中间体28(15.3g)区域异构体的无水DMF(160ml)和甲醇(120ml)的溶液的氮气彻底清洗，加入三乙胺(14.4ml)，二乙酸钯(3.2g)和双(二苯基膦)丙烷(5.75g)。装置以一氧化碳清洗(×4)，于85℃，一氧化碳正压下加热过夜。混合物冷却，加入水(500ml)。所得的混合物以乙酸乙酯(4×250ml)提取，合并的提取液以水(3×250ml)和饱和盐水(250ml)洗涤，干燥，真空浓缩得棕色焦油。经快速硅胶色谱纯化得标题化合物，单一的区域异构体为棕色油，经结晶得浅棕色粉末(11.1g)。
T.l.c.乙酸乙酯Rf＝0.47
中间体302-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸甲酯中间体29(11.0g)于三氟乙酸(30ml)中的混合物加热回流36小时后蒸发至干。向其中加入8%W/V的碳酸氢钠水溶液(280ml)，以乙酸乙酯(4×500ml)萃取。合并的萃取液以饱和食盐水(500ml)洗涤，干燥，加入硅胶(Merck9385，50g)，所得的混合物真空浓缩。快速柱色谱以含10%乙醇的乙醚洗脱得标题化合物白色粉末(4.2g)。
T.l.c.乙酸乙酯Rf＝0.15。
中间体312-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸乙酯向搅拌和冷却(-10℃)下的丙酮酸乙酯(22ml)中滴加入过氧化氢(30%W/W的水溶液;14ml)。上述混合物和七水硫酸亚铁(37.5g)的水(45ml)溶液同时滴加入搅拌和冷却(-10°)下的2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(7.1g)的水(23ml)溶液和浓硫酸(7.5ml)中。所得的混合物倾于冰上，然后向其中加入二水合柠檬酸三钠(40g)。上述混合物以固体碳酸氢钠中和，于氯仿(×3)和水中配分。合并有机相，干燥，蒸发。柱色谱以含10%甲醇的乙醚洗脱得棕色固体，将其于乙醚中研制得浅黄色标题化合物固体(1.9g)，m.p.151-153℃。
中间体323-〔〔3-溴-2-〔2-(1，1-二甲基乙氧基)羰基苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸甲酯将无水DMF(25ml)中的中间体30(210mg)和碳酸钠(250mg)混合物于室温下搅拌30分钟，其后，向其中加入中间体24(0.70g)，所得的混合物室温搅拌24小时。向其中加入水(100ml)，以乙酸乙酯(3×100ml)萃取混合物。合并的提取液以水(3×100ml)，饱和食盐水(100ml)洗涤、干燥，真空浓缩得一棕色油(900mg)。快速柱色谱以体系F(2∶1)洗脱得白色粉末标题化合物(300mg)。
T.l.c.体系F(2∶1)Rf＝0.41表1中的中间体33到37以中间体32(反应式1)的方法制得
反应式1
中间体383-〔〔3-溴-2-〔2-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸氢氧化钾(150mg)，中间体32(300mg)，THF(10ml)和水(4ml)组成的混合物室温下激烈搅拌过夜。向其中加入饱和氯化铵水溶液(50ml)，所得的混合物以乙酸乙酯(3×50ml)提取。合并的提取液干燥，真空浓缩得标题化合物精细白色粉末(280mg)。
n.m.r.(CDCl3)δ1.27(s，9H)，1.43(t，3H)，2.92(q，2H)，5.65(s，2H)，7.11(dd，1H)，7.35-7.77(m，5H)，7.94(dd，1H)，8.21、8.26(AB，2H)。
类似地以中间体36和氢氧化钾制得中间体393-〔〔3-溴-2-〔2-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸T.l.c.体系G(10∶1)Rf＝0.4中间体403-〔〔3-溴-2-(2-氨基苯基)-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸甲酯中间体33(348mg)以二氯甲烷(4ml)中的三氟乙酸(1ml)处理，并在室温搅拌过夜。蒸发得一棕色胶，将其于二氯甲烷和碳酸氢钠(8%)溶液中配分。合并的有机相以盐水洗涤，干燥。蒸发得无色玻璃体标题化合物(280mg)。
T.l.c.甲醇∶乙醚(1∶9)Rf0.50。
类似地，以中间体35和三氟乙酸制得中间体413-〔〔2-(2-氨基苯基)-3-溴-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸乙酯T.l.c.乙醚Rf＝0.30。
根据中间体15的方法，可制备中间体42和43中间体421，1-二甲基乙基 2-〔3-溴-5-〔(2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸酯T.L.C.体系G(20∶1)Rf＝0.3用中间体24和2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(描述于EP-A-0400974)的混合物在氢化钠的存在下制得。
中间体433-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶T.L.C.体系G(16∶1)Rf＝0.81
在氢化钠存在下，用中间体6和2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(描述于EP-A-0400974)的混合物制得。
中间体443-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲醇将中间体34(200mg)，硼氢化钠(30mg)，叔丁醇(5ml)和THF(5ml)的混合物加热回流8小时。将甲醇(0.5ml)的叔丁醇(2ml)溶液滴加其中(与此同时反应仍处于回流中)，冷却上述混合物，将其倾于水(50ml)中。所得的混合物以乙酸乙酯(3×50ml)提取，合并的提取液以饱和盐水(100ml)洗涤，干燥和真空浓缩得一泡沫胶。以二氯甲烷∶乙醇(40∶1)对快速色谱进行洗脱得标题化合物无色油(110mg)。
T.L.C.乙醚Rf＝0.15根据中间体44的方法(反应式2)制得表2中的中间体45到中间体47。
反应式2中间体481，1-二甲基乙基 2-〔3-溴-5-〔(5-氨基羰基-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸酯向搅拌下的中间体38(110mg)的无水四氢呋喃(10ml)溶液中加入N，N′-羰基二咪唑(93mg)。将上述混合物在氮气下室温下搅拌3小时，其后向其中加入饱和的氨THF(5ml)，所得的溶液室温保持过夜。此混合物蒸发至干得一白蜡。以体系G(19∶1)洗脱快速柱色谱得标题化合物白色粉末(25mg)。
T.L.C.体系G(19∶1)Rf＝0.34。
类似地，以无水THF中的N，N-羰基二咪唑和中间体39制得中间体491，1-二甲基乙基 2-〔3-溴-5-〔(5-氨基羰基-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸酯T.L.C.体系G(10∶1)Rf＝0.65中间体501-〔3-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-三苯甲基-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-基〕-1-甲基-乙醇无水THF(2ml)中的中间体34(44mg)在氮气下冷却至0℃。向其中加入甲基溴化镁溶液〔1.5M于无水的甲苯-THF75∶25;100μl〕，此混合物可以升至室温。加热至50℃3小时后，再加入同样的甲基溴化镁溶液(50μl)，继续加热2小时。冷却后，以饱和氯化铵溶剂骤冷混合物，且在乙酸乙酯(X3)和水中配分。有机层合并，以盐水洗涤，干燥，经柱色谱纯化，以乙醚洗脱得标题化合物(25mg)无色玻璃体。
T.L.C.乙醚Rf＝0.22。
中间体51三甲基(5-甲基-2-苯并呋喃基)锡烷向于氮气下，-70℃搅拌下的5-甲基苯并呋喃(14g)于无水THF(150ml)的溶液中滴加正丁基锂(1.57M于己烷中，75ml)，历时45分钟。此溶液然后可热至-55℃，其后向其中滴加三甲基氯化锡(23g)的无水THF(70ml)溶液。此溶液温度升至-32℃。移去冷浴，将溶液室温搅拌2小时。溶液以乙酸乙酯(250ml)稀释，水(200ml)洗涤干燥有机层，真空浓缩得到黄色液体(32g)。此液体经Kugerohr蒸馏得标题化合物(23.3g)无色液体，b.p.115°/7mbar。
中间体522-氟-6-碘苯甲酸甲酯将浓硫酸(0.5ml)加到2-氟-6-碘苯甲酸(1.03g)的甲醇(35ml)溶液中。搅拌回流5天，在此期间的1和2天后分别再加入浓硫酸(1ml)，溶液放冷。反应混合物以乙酸乙酯(200ml)稀释后，以水(2×80ml)，8%的碳酸氢钠水溶液(2×100ml)洗涤，干燥，真空浓缩。用体系A(1∶3)洗脱经色谱纯化得到标题化合物(0.72g)橙色油。
T.L.C.体系A(1∶1)Rf＝0.6。
中间体532-氟-6-(5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸甲酯将四(三苯基膦)钯(O)(0.19g)加到搅拌下的中间体51(1.2g)和中间体52(0.95g)的甲苯(30ml)溶液中。冷却前将溶液搅拌回流3小时，乙酸乙酯(35ml)稀释，水(1×50ml)洗，干燥，真空浓缩得一红色油(1.7g)。以体系A(1∶9)洗脱，经色谱法(Merck 7734)纯化得到标题化合物(0.83g)黄色油。
实测值C，71.9;H，4.35C17H13FO3计算值C，71.8;H，4.6%。
中间体542-(3-溴-5-甲基-2-苯并呋喃基)-6-氟苯甲酸甲酯它是用中间体4的方法，用中间体53制得的。
T.L.C.体系A(1∶3) Rf＝0.5中间体552-〔3-溴-5-(溴甲基)-2-苯并呋喃基〕-6-氟苯甲酸甲酯根据中间体6的方法，从中间体54制得。
T.L.C.体系A(1∶3) Rf＝0.4中间体562-〔3-溴-5-〔(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕-6-氟苯甲酸甲酯以中间体32的方法，用2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(描述于EP-A-0400974，公开于1990年12月5日)和中间体55制得。
T.L.C.乙醚∶乙酸乙酯(1∶1)Rf＝0.4中间体571，1-二甲基乙基 2-氟-6-碘苯甲酸酯将N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛(3.8ml，3.2g)加入搅拌下的2-氟-6-碘苯甲酸(1.25g)于甲苯(25ml)的混合物中。所得混合物然后于90℃下搅拌4小时，室温放置60小时后，再加入二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛(1ml，0.85g)，继续于90℃下加热90分钟。冷却后，橙色溶液以水(50ml)，盐水(50ml)，10%的氯化锂水溶液和8%的碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤，干燥，真空浓缩得一橙色液体(1.9g)。以体系A(1∶1)洗脱，经色谱法纯化得标题化合物(1.37g)橙色液体。
实测值C，41.3;H，3.8;
C11H12FIO2计算值C，41.0;H，3.8%。
中间体581，1-二甲基乙基 2-氟-6-(5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸酯在90℃，氮气氛中，将四(三苯基膦)钯(O)(0.1g)加到甲苯(50ml)中的中间体51(1.35g)和中间体57(1.49g)的混合物中。在110℃搅拌45分钟后，再加入四(三苯基膦)钯(O)(0.2g)，在110℃继续搅拌4小时。室温保持过夜后，溶液于乙酸乙酯(150ml)和水中(150ml)配分。分离的有机相干燥，真空浓缩得一橙色半固体(2.4g)。经色谱法纯化，用体系A(1∶19)洗脱得标题化合物(0.51g)粘性胶。
T.l.c.体系A(1∶5) Rf 0.5中间体591，1-二甲基乙基 2-〔5-(溴甲基)-2-苯并呋喃基〕-6-氟苯甲酸酯根据中间体6的方法，以中间体58制得。
T.l.c.体系A(1∶4) Rf＝0.45。
中间体601，1-二甲基乙基 2-〔5-〔(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕-6-氟苯甲酸酯根据中间体32的方法，以2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶和中间体59制得。
T.l.c.乙醚∶乙酸乙酯(8∶1)Rf＝0.3中间体612-〔5-〔(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕-6-氟苯甲酸甲基将中间体60(0.42g)溶于0℃下的三氟乙酸(4ml)，于3℃下搅拌2小时。此溶液真空浓缩得带红色的胶，将其溶于二氯甲烷(50ml)后，用水(2×50ml)洗涤，干燥，真空浓缩得一带红色的胶(0.39g)。向此胶(0.39g)的甲醇(15ml)溶液中加入重氮甲烷(10mmol)的乙醚溶液。过量的重氮甲烷以冰醋酸破坏，所得的混合物在与甲苯(40ml)共沸后，真空浓缩后得一橙色胶(0.43g)。经色谱法纯化，以乙醚∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱得标题化合物(0.25g)浅黄色泡胶。
n.m.r.(CDCl3)δ1.3(t，3H)，2.62(s，3H)，2.65(s，3H)，2.8(q，2H)，36.92(s，3H)，5.55(brs，2H)，6.87(s，1H)，6.92(s，1H)，7.1-7.2(m，2H)，7.28(m，1H)，7.4-7.6(m，3H)。
中间体622-〔3-溴-5-〔(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕-6-氟苯甲酸甲酯将溴的四氯化碳(1M，0.55ml)溶液加到搅拌着的3℃下的中间体61(0.25g)的二氯甲烷(20ml)溶液中。搅拌3小时后，继续加入溴的四氯化碳溶液(1M，0.05ml)，于室温下继续搅拌过夜。以二氯甲烷(30ml)稀释上述橙色溶液，以硫代硫酸钠水溶液(2×30ml)和8%的碳酸氢钠水溶液(30ml)洗涤，干燥，真空浓缩得黄色油(0.31g)。经色谱法纯化，以乙醚∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱得标题化合物(0.145g)白色固体。
n.m.r.(CDCl3)δ1.32(t，3H)，2.6-2.85(m，8H)，3.92(s，3H)，5.5(brs，2H)，6.88(s，1H)，7.1-7.2(m，2H)，7.28(m，1H)，7.38-7.61(m，3H)。
中间体632-〔3-溴-5-〔(6-溴-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕-6-氟苯甲酸甲酯将溴的四氯化碳溶液(0.1ml，1M)加到3℃下搅拌的中间体62(0.14g)的二氯甲烷(15ml)的溶液中。此溶液可升至室温，分别在3小时和16小时后进一步加入溴的四氯化碳溶液(1M，0.2ml)和(0.15ml，1M)。继续搅拌20小时后，加入最后的溴的四氯化碳溶液(1M，0.1ml)。所得的溶液以硫代硫酸钠水溶液(30ml)，水(25ml)和8%的碳酸氢钠水溶液(25ml)洗涤。干燥有机相，真空浓缩得标题化合物(0.21g)黄色胶。
T.l.c.乙酸乙酯∶乙醚(1∶1)Rf＝0.6中间体642-环丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶以中间体12的方法，从2，3-二氨基-4，6-二甲基吡啶(描述于EP-A-0400974，公开于1990年12月5日)和环丙烷甲酸制得。
T.l.c.体系c(100∶8∶1)Rf＝0.28中间体651，1-二甲乙基 2-〔3-溴-5-〔(2-环丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基〕甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸酯根据中间体32的方法，以中间体64和中间体24制得。
T.l.c.乙醚∶石油醚∶乙酸(21∶9∶1)Rf＝0.40中间体662-(5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸将中间体2(10.0g)悬浮于甘油中，在氮气氛中加热至120℃。分批加入固体氢氧化钾(12.0g)，反应混合物加热至170℃。3小时后，冷却混合物，将其倾于水(200ml)中。搅拌下滴加2M的盐酸(100ml)于溶液中。过滤分离带黄色的固体，真空干燥得标题化合物(12.05g)。
T.l.c.己烷∶乙酸乙酯∶乙酸(15∶5∶1)Rf＝0.43中间体67
(±)-3-氯-5-甲基螺〔苯并呋喃-2(3H)，1′(3′H)-异苯并呋喃〕-3′-酮将中间体66(11.95g)溶于1，4-二噁烷(300ml)中，加入水(4ml)。混合物于氮气中放置。将N-氯代琥珀酰亚胺(7.67g)加到搅拌的上述溶液中，然后将其回流加热1.5小时。混合物冷至室温，以乙酸乙酯(300ml)稀释，盐水(3×300ml)洗涤。有机溶液于真空浓缩得一固体(20.2g)，将其于甲醇(350ml)中研制，过滤得标题化合物(7.22g)白色固体。
T.l.c.体系F(1∶3)Rf＝0.49。
中间体682-(3-氯-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸将中间体67(7.135g)悬浮于甲苯(250ml)中，在5分钟内将1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳-7-烯(4.58g)慢慢地加入其中。所得的悬浮液热至45℃，搅拌3小时。上述溶液然后加热回流1小时。冷却反应混合物，以甲苯(500ml)稀释，以盐酸(250ml)和盐水(250ml)震荡。干燥有机层，真空浓缩得标题化合物(6.78g)黄色固体。T.l.c.己烷∶乙酸乙酯∶乙酸(15∶5∶1)Rf＝0.50中间体692-(3-氯-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸甲酯在氮气中，将中间体68(6.78g)悬浮于甲苯(240ml)中。在5分钟内将二甲基甲酰胺，二甲基缩乙醛(12.68g)滴加到上述悬浮液中。将温度升至80℃，所得的溶液搅拌过夜。冷却反应混合物，甲苯(250ml)稀释，分次用氯化锂水溶液(10%W/V;2×150ml)洗涤。然后将有机溶液干燥，真空浓缩得-黄色油(7.08g)。经快速色谱法纯化，以体系F(1∶12)洗脱得标题化合物(5.69g)浅黄色油。
T.l.c.体系F(1∶3)Rf＝0.54中间体702-〔5-(溴甲基)-3-氯-2-苯并呋喃基〕苯甲酸甲酯根据中间体6的方法，以中间体69制得。
T.l.c.体系F(1∶3)Rf＝0.48中间体712-〔3-氯-5-〔(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸甲酯根据中间体32的方法，从2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶和中间体70制得T.l.c.乙醚Rf＝0.31中间体722，2，2，-三氟-1-〔5-甲基-2-〔(2-硝基苯基)甲氧基〕苯基〕乙酮2-硝基苄醇(6.9g)的1，4-二噁烷(100ml)溶液加到2，2，2-三氟-1-〔2-羟基-5-甲基)苯基〕乙酮(描述于1991年6月26日公开的EP-A-0434249中)(6.23g)、碘化钠(0.458g)和碳酸钾(4.64g)于N，N-二甲基乙酰胺(60ml)的混合物中。搅拌18小时后，加入蒸馏水(500ml)，所得的浆状物搅拌2小时。过滤收集固体，以1，4-二噁烷/水(1∶1)(300ml)，水(3×50ml)洗涤，烘箱干燥得标题化合物(7.37g)浅黄色固体。
T.l.c.体系A(1∶6)Rf0.38中间体732，3-二氢-5-甲基-2-(2-硝基苯基)-3-(三氟甲基)-3-苯并呋喃醇(顺式和反式非对映异构体)。
将甲醇钠(246mg)加到冷(0℃)的中间体72(4.363g)于N，N-二甲基乙酰胺(40ml)的溶液中，搅拌3小时。加入蒸馏水(100ml)，水溶液层以乙酸乙酯(2×100ml;80ml)提取。合并的有机提取液以水(80ml)以及10%的氯化锂水溶液(2×100ml)洗涤，干燥，真空移去溶剂得一油。经快速色谱法纯化，用体系A(1∶10→1∶3)洗脱得标题化合物浅黄色固体(1.33g;2.11g)。
T.l.c.体系A(1∶3)Rf0.42以及Rf0.21中间体745-(溴甲基)-2-(2-硝基苯基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃中间体73(5.727g)的非对映异构体的乙酸酐(50ml)和浓硫酸(5滴)溶液加热回流4.5小时。冷却后溶液真空浓缩，以乙酸乙酯(100ml)稀释，8%的碳酸氢钠(2×100ml)洗涤，干燥。真空移去溶剂得标题化合物棕色固体(5.69g)
T.l.c.体系A(1∶1)Rf0.61中间体755-(溴甲基)-2-(2-硝基苯基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃以中间体6的方法，从中间体74制得。
T.l.c.体系A(1∶3)Rf＝0.33中间体762-乙基-5，7-二甲基-3-〔〔2-(2-硝基苯基)-3-(三氟甲基)-5-苯并呋喃基〕甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶根据中间体32的方法，从2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶和中间体75制得T.l.c.乙醚Rf＝0.34中间体772-〔5-〔(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基〕甲基〕-3-(三氟甲基)-2-苯并呋喃基〕苯胺向中间体76(369mg)于乙醇(20ml)，乙酸(6ml)和水(6ml)的溶液中加入铁粉(157mg)，将此混合物加热回流3小时。所得的红色混合物冷却，过滤，残留物以乙醇(2×50ml)洗涤。合并的滤液和洗液真空浓缩，以水(100ml)稀释，用2M的碳酸钠溶液调pH至9-10。水溶液层以乙酸乙酯(3×150ml)提取，合并的有机提取液干燥，真空浓缩得标题化合物黄色固体(200mg)。
T.l.c.乙醚Rf＝0.28中间体781，1-二甲乙基〔2-〔3-溴-5-〔(2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯基〕氨基甲酸酯根据中间体15的方法，用2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(描述于公开于1990年12月5日的EP-A-0400974中)和1，1-二甲基乙基〔2-〔3-溴-5-(溴甲基)-2-苯并呋喃基〕苯基〕氨基甲酸酯(描述于1991年6月26日公开的EP-A-0434249中)制得T.l.c.体系G(16∶1)Rf＝0.71中间体793-〔〔2-(2-氨基苯基)-3-溴-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶根据中间体40的方法，以中间体78制得T.l.c.体系G(16∶1)Rf＝0.51。
例13-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-1H-苯并咪唑向中间体7(1g)的甲醇(25ml)悬浮液中加入浓盐酸(0.4ml)。固体逐渐溶解，15分钟后，溶液于0℃真空浓缩。滤出所析出的晶体(220mg)，滤液加水(75ml)。滤出白色沉淀，以水、THF和乙醚洗涤，干燥得标题化合物。
C27H23BrN6O·H2O·0.5C4H3O
实测值C，59.7;H，4.7;N，14.5;
计算值C，59.9;H，5.0;N，14.45。
T.l.c.体系C(200∶8∶1)Rf0.60。
例27-〔〔3-溴-2-〔(2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-8-丁基-7H-嘌呤将中间体10(400mg)加到甲醇(10ml)和浓盐酸(0.1ml)中，混合物搅拌20分钟。加入2N的氢氧化钠使pH约至12，真空蒸发溶剂。残留物于水(100ml)和乙醚(100ml)中配分。水溶液层进一步用乙醚(50ml)洗涤，然后以2N HCl酸化至约pH3。此溶液然后以乙酸乙酯(3×150ml)提取，合并的提取液以水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥，真空蒸发得白色固体。将其以乙醚研制得标题化合物白色固体(181mg)。
T.l.c.体系G(10∶1)Rf0.74。
m.p.211-213℃。
例33-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-5-氯-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶将中间体15(260mg)，乙醇(10ml)和浓盐酸(0.2ml)的溶液于室温下搅拌18小时。pH调节至9(2N Na2CO3)，真空移去溶剂。残留物于水(50ml)和乙醚(3×20ml)中配分，水溶液层酸化至pH5.5(2N HCl)，然后以乙酸乙酯(3×20ml)提取，滤去存下的固体，干燥得标题化合物白色固体(50mg)。
m.p.162-165℃。
T.l.c.体系A(80∶20∶2)Rf＝0.56。
相似地，制得例43-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-5-氯-2-环丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶m.p.175-180℃。
T.l.c.体系C(80∶20∶1)Rf＝0.16由中间体16制得。
例55-溴-3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶m.p.163-165℃。
T.l.c.体系C(80∶20∶1)Rf＝0.54。
由中间体17制得。
例65-溴-1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶
MH+(计算值)577.9;
MH+(实测值)578.0;
n.m.r.(250MHz，DMSOd6)δ1.31(t，3H)，2.98(q，2H)，5.72(s，2H)，7.14(dd，1H)，7.35(s，1H)，7.48(dd，2H)，7.8-8.1(m，5H)。
从中间体18制备。
例73-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-N-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺MH+(计算值)557.0;
MH+(实测值)557.0;
n.m.r.(250MHz，CD3OD)δ1.31(t，3H)，2.92(q，2H)，3.0(d，3H)，5.78(s，2H)，7.20(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.41(d，1H)，7.60(m，2H)，7.81(m，2H)，8.90(q，1H)。
从中间体21制得。
例83-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶m.p.215-220℃(分解);
T.l.c.甲醇∶乙酸乙酯(1∶9)Rf＝0.50由中间体22制备。
例93-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸将中间体20(100mg)，浓盐酸(1.25ml)和乙酸(1.25ml)的混合物加热回流3小时。冷却混合物，以2N的氢氧化钠水溶液调节至pH12，以乙醚(3×20ml)提取，提取液去掉。水溶液相以2N的盐酸酸化至pH5，以乙酸乙酯(4×30ml)提取。合并的提取液干燥，真空浓缩得标题化合物黄色固体(45mg)。
m.p.185-190℃。
T.l.c.二氯甲烷∶乙醇(3∶2)Rf＝0.30。
例102-〔3-溴-5-〔(5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸将三氟乙酸(2ml)加到0℃，搅拌下的中间体25(750mg)的二氯甲烷(20ml)溶液中。此溶液可热至室温，搅拌18小时。真空浓缩溶液，加入二氯甲烷(50ml)，混合物以水(3×40ml)洗涤。有机溶液干燥，真空浓缩。残留物经快速色谱法纯化，以含有1%乙酸的乙醚∶石油醚(4∶1)洗脱得到标题化合物白色固体(460mg)。
m.p.145-148℃。
T.l.c.乙醚∶石油醚∶乙酸(80∶20∶1)Rf＝0.15例11N-〔2-〔3-溴-5-〔(5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯基〕三氟甲烷氨磺酰将三氟乙酸(1.25ml)加到中间体26(1.00g)的二氯甲烷(25ml)溶液中，在氮气保护下于0-5℃搅拌24小时。加入2N碳酸氢钠水溶液(40ml)，分离有机相，干燥，过滤。加入三乙胺(0.25ml)，于氮气保护下将溶液冷至-70℃。滴加三氟甲磺酸酐(1M于二氯甲烷，1.75ml)，然后将溶液热至室温。溶液真空浓缩，加入水(50ml)和氢氧化钠水溶液(2N;10ml)，混合物以乙醚(2×50ml)洗涤。水溶液相酸化至pH5.5(2N HCl)，以乙酸乙酯(20ml)提取。干燥提取液，真空浓缩。以体系A(1∶2)研制得标题化合物(210mg)白色粉末，m.p.90-95℃。
T.l.c.乙醚Rf＝0.2。
表3中的例12至14和26、27根据例3的方法制备(反应式3);
反应式3表4中的例15到21根据例10的方法制得(反应式4);
反应式4例223-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸在室温下，将中间体34(1.0g)在甲醇(30ml)和氢氧化钠(2M315ml)中搅拌4天。混合物以蒸馏水稀释，以乙酸乙酯提取(以除去未反应原料)。水溶液层以稀盐酸酸化至pH1，以乙酸乙酯提取。提取液以盐水洗涤，干燥。经柱色谱纯化，以二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(100∶15∶1)洗脱，蒸发后得标题化合物白色固体170mg。
T.l.c.体系G(9∶1)Rf0.13(条痕)。
n.m.r.(CD3OD)δ1.29(t，3H)，2.70(s，3H)，2.94(q，2H)，5.77(s，2H)，7.10-7.37(m，3H)，7.66-7.70(m，2H)，7.82-7.90(m，2H)，7.99(s，1H)。
例233-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸乙酯将三氟甲基磺酸酐(1M于二氯甲烷中，1.65ml)滴加至氮气保护下，-78℃的中间体41(880mg)和三乙胺(0.3ml)的无水二氯甲烷(15ml)溶液中。混合物于-70℃到-60℃搅拌1小时，然后滴加入水(4ml)，混合物可热至室温。将混合物于水(30ml)和二氯甲烷(3×25ml)中配分。合并的有机提取液以盐水(1×30ml)洗涤，干燥。蒸去溶剂得浅黄色泡胶(1.08g)，经短程硅胶(Merck7729;30g)柱色谱纯化，以体系G(200∶1)洗脱得标题化合物无色泡胶(524mg)。
T.l.c.乙醚Rf＝0.5n.m.r.(CDCl3)δ1.35(t，3H)，1.46(t，3H)，2.73(s，3H)，2.89(q，2H)，4.48(q，2H)，5.70(s，2H)，7.26(dd，1H)，7.45(m，3H)，7.54(ddd，1H)，7.69(dd，1H)，7.82(dd，1H)，7.98(s，1H)。
例243-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸，盐酸盐根据中间体38的方法，以例23的产物制得。
m.p.118-124℃。
T.l.c.二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(50∶1∶1)Rf＝0.3。
例253-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲醇根据中间体47的方法，从例23的产物制得。
m.p.125-130℃。
T.l.c.乙酸乙酯Rf＝0.38例282-〔3-溴-5-〔(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕-6-氟苯甲酸将含2N氢氧化钠(5ml)的甲醇(25ml)中的中间体56(0.21g)的混合物搅拌回流2小时。冷却后，将混合物以2N盐酸酸化至pH1，其后，以乙酸乙酯(4×25ml)提取。干燥合并的有机提取液，真空浓缩得标题化合物浅白色固体(0.146g)，m.p.191-194℃。
n.m.r.(DMSOd6)δ1.32(t，3H)，2.65(s，6H)，3.2(q，2H)，5.82(brs，2H)，δ7.3-7.8(m，7H)。
例292-〔3-溴-5-〔(6-溴-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕-6-氟苯甲酸中间体63(0.21g)于甲醇(20ml)和2N氢氧化钠(5ml)中的混合物回流搅拌2小时。冷却后，用2N的盐酸将混合物酸化至pH1，加入盐水(15ml)后，其全部用乙酸乙酯(2×20ml)提取。合并的有机提取液干燥，真空浓缩得固体(0.11g)。将此固体再溶于甲醇(15ml)，加入2N的氢氧化钠(7ml)，混合物搅拌回流2小时。冷却后，溶液以2N盐酸酸化，加入盐水(15ml)，然后以乙酸乙酯(4×20ml)提取。合并的有机提取液干燥，真空浓缩得标题化合物浅黄色固体(0.075g)，m.p.223-225℃。
n.m.r.(DMSOd6)δ1.28(t，3H)，2.66(s，3H)，2.73(s，3H)，2.92(q，2H)，5.68(brs，2H)，7.25(dd，1H)，7.5-7.8(m，5H)。
例302-〔3-溴-5-〔(2-环丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸以中间体65根据例10的方法制得。
m.p.137-140℃T.l.c.乙醚∶石油醚∶乙酸(21∶9∶1)Rf＝0.17例312-〔3-氯-5-〔(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸以中间体71根据例28的方法制得。
m.p.230-232℃T.l.c.乙醚∶乙酸乙酯(60∶1)Rf＝0.38例32N-〔2-〔5-〔(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-3-(三氟甲基)-2-苯并呋喃基〕苯基〕三氟甲烷氨磺酰根据例23的方法，以中间体77制备。
T.l.c.乙醚 Rf＝0.25质谱 MH+(计算值)597.0MH+(实测值)597.0例33N-〔2-〔3-溴-5-〔(2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯基〕三氟甲烷氨磺酰以中间体79根据例23的方法制备。
m.p.97-100℃T.l.c.乙醚∶乙酸(99∶1)Rf＝0.33例343-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸甲酯根据例23的方法，以中间体40制备。
T.l.c.体系G(9∶1)Rf＝0.56n.m.r.(CDCl3)δ1.38(t，3H)，2.85(q，2H)，4.11(s，3H)，5.70(s，2H)，7.25(dd，1H)，7.4-7.5(m，3H)，7.55(ddd，1H)，7.68(dd，1H)，7.82(dd，1H)，8.05&8.15(AB，2H)。
例353-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲醇根据中间体44的方法，以例34的产物制备。
m.p.165-170℃T.l.c.乙酸乙酯Rf＝0.28本发明化合物在体外进行血管紧张肽Ⅱ受体拮抗作用试验。从雄性新西兰白兔中取得主动脉带，以记录对于累积加入血管紧张肽Ⅱ的相应的等容收缩。通过测定其相应曲线上的置换血管紧张肽Ⅱ累积浓度的能力来评估受试拮抗物的效力。除了生理盐溶液的最终组成由下表1给出外，在此使用的方法如Ackerly等，Proc.Natl.Acad.Sci.，74(12)，PP5725-28(1977)。
表1成分 量(mM)Na+143.4K+5.9Mg2+0.6Ca2+1.3Cl-124.5HPO4-1.2SO42-0.6HCO3-25.0葡萄糖 11.1消炎痛 0.005维生素C 0.1组织先用K+(80mM)处理，在K+达到稳定时期后，以0，5，10和15分钟时将其洗涤。再过45分钟后，作血管紧张肽Ⅱ累积应答曲线(0.1nM到0.1μM以10倍比例增加)，组织如前洗涤。每隔一小时)每条曲线完成后平衡45分钟再洗涤15分钟)作第二、第三和第四条血管紧张肽Ⅱ累积应答曲线(0.1nM到0.1μM，以3倍比例增长。)。在第四条血管紧张肽Ⅱ曲线制作之前，将本发明化合物(30μM)给药45分钟，进行血管紧张肽Ⅱ受体拮抗作用试验，第三和第四条血管紧张肽Ⅱ曲线以图表示，以受试拮抗物(即第四曲线)存在下的血管紧张肽Ⅱ的EC50除以无受试拮抗物(即第三曲线)存在下的血管紧张肽Ⅱ的EC50来计算浓度比(CR)。
受试拮抗物的效力以由下式计算的PKb表示PKb＝-l0g〔 (CR-1)/(〔拮抗物〕) 〕此式是Furchgott描述于Handbook of Exp.Pharmacol.，33，P290(1972)(由Blaschko和Muscholl编辑)中方程式4的变换。
如果化合物能够抑制对血管紧张肽Ⅱ的最大应答，对这些特殊的拮抗物，PKb值可使用双倒数绘图方法估算，它描述于T.P.Kenakin的，Pharmacol.Rev.，36(3)，PP165-222(特别是203-204)(1984)。
本发明的化合物适宜的PKb的范围在5到12之间。由此我们发现本发明的化合物对激素血管紧张肽Ⅱ具有抑制作用，所以本发明的化合物可用于治疗需要抑制血管紧张肽Ⅱ活性的一些病症。特别是，实例化合物在上述试验中是有活性的。
因而，本发明的另一个目的是提供用通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受盐、溶剂化物或可代谢的不稳定酯来治疗与血管紧张肽Ⅱ活性过度或不规则有关的病症。
进一步地本发明的另一方面是提供用通式(Ⅰ)的化合物或其生理上可接受的盐、溶剂化物或可代谢的不稳定酯以制备治疗与血管紧张肽Ⅱ活性过度或不规则有关的病症的治疗剂。
进一步地，或本发明的另一方面也提供了治疗哺乳动物包括人的与血管紧张肽Ⅱ活性过度或不规则有关疾病的方法，它包括对哺乳动物施予治疗有效量的通式(Ⅰ)的化合物或其生理上可接受盐、溶剂化物或可代谢的不稳定酯。
此外，借其对血管紧张肽Ⅱ受体的拮抗活性，本发明的化合物对治疗与高血压蛋白原酶体系激活有关的病症有价值。
因此，本发明的另一目的是提供使用通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐、溶剂化物或可代谢的不稳定酯来治疗与高血压蛋白原酶体系激活有关的病症。
本发明进一步或另一个目的是提供用通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐、溶剂化物或可代谢的不稳定酯来制备治疗与高血压蛋白原酶体系激活有关病症的治疗剂。
同时，本发明进一步或另一个目的是提供治疗哺乳动物包括人的与高血压蛋白原酶激活有关病症的方法，它包括对哺乳动物施予治疗有效量的通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐、溶剂化物或可代谢的不稳定酯。
下面例子说明根据本发明的药物制剂。这里使用的术语“活性成分”代表式(Ⅰ)化合物。
药物实例1口服片剂A活性成分 700mg淀粉羟乙酸钠 10mg微晶纤维素 50mg硬脂酸镁 4mg通过40目的筛网将活性成分和微晶纤维素过筛，并在适宜的掺和机中掺和。通过60目的筛网筛分淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁，加入到掺和的粉末中掺和至均匀。在自动片压机上进行适宜的冲压。片剂可用本领域专业人员已知的涂膜包衣技术，将片剂用薄膜聚合物包衣。在薄膜包衣中可以使用颜料。
药物实例2口服片剂B活性成分 500mg乳糖 100mg玉米淀粉 50mg聚乙烯吡咯烷酮 3mg淀粉羟乙酸钠 10mg硬脂酸镁 4mg片剂重量 667mg通过40目的筛网筛分活性成分、乳糖和玉米淀粉，在一个适宜的掺合机中掺和粉末。制备聚乙烯吡咯烷酮的水溶液(5-10%W/V)。将此溶液加到上述掺合了的粉末中，混合直至成颗粒。将颗粒筛过12目的筛网，在适宜的烘炉或流化床干燥器中干燥颗粒。通过60目的网筛筛分余下的组分，将其和干燥的颗粒掺合。在自动片压机上以适宜的冲压片。
所得片剂可用本领域专业人员熟知的薄膜包衣技术，用薄膜聚合物包衣。包衣中可掺合颜料。
药物实例3供吸入的药筒活性成分 1mg乳糖 24mg将颗粒尺寸变得非常细小的活性成分(重量平均直径约5μm)与乳糖在一适宜的粉末掺和机上掺和，经掺和的粉末充入No.3硬质明胶胶囊。
药筒中的药剂可以粉末吸入器给药。
药物实例4注射剂% W/V活性成分 1.00注射B.P.水加至 100.00可以加入氯化钠以调节溶液的张力，可用稀酸或稀碱或通过加入适宜的缓冲盐来调节pH以利于活性成分于溶液中达最大的稳定性。也可包括抗氧剂和金属螯合盐。
溶液制得后，澄清，充入适宜的由熔化玻璃密封的安瓿瓶中。注射液以一种可接受的周期于高压灭菌器中加热消毒。或者，溶液于无菌条件下，过滤，充入灭菌的安瓿瓶中。溶液可在惰性的氮气中包装。
＊1 1，1-二甲乙基〔2-〔3-溴-5-(溴甲基)-2-苯并呋喃基〕苯基〕氨基甲酸酯(描述于1991年6月26日公开的EP-A-0434249中)＊2 C29H27BrN3O4实测值C，61.6;H，5.0;N，7.5;
计算值C，62.0;H，4.85;N，7.5%＊3 n.m.r.(CD3OD)δ1.28(3H，t)，2.66(3H，s)，2.90(2H，q)，4.76(2H，s)，5.66(2H，s)，7.16(1H，dd)，7.28-7.32(3H，m)，7.57(2H，m)，7.8(2H，m).
＊4 n.m.r.(CDCl3)δ1.31(3H，t)，2.95(2H，q)，5.76(2H，s)，7.27(1H，dd)，7.50-7.75(5H，m)，7.97(1H，d)，8.05-8.17(AB，2H).
＊5 C26H20BrN3O5·2·3CF3CO2H实测值C，46.1;H，2.9;N，5.4;
计算值C，46.1;H，2.8;N，5.3%＊6 n.m.r.(CD3OD)δ1.36(3H，t)，2.77(3H，s)，3.16(2H，q)，5.91(2H，s)，7.37(1H，dd)，7.50(1H，d)，7.59-7.72(4H，m)，8.0(1H，dd)，8.15(1H，s).
＊7 n.m.r.(CD3OD)δ1.42(3H，t)，3.26(2H，q)，5.97(2H，s)，7.42(1H，dd)，7.52(1H，d)，7.55-7.75(4H，m)，8.00(1H，dd).
＊8 n.m.r.(DMSOd6)δ1.31(3H，t)，2.66(3H，s)，3.00(2H，q)，4.90(1H，br.s)，5.82(2H，s)，7.34(1H，dd)，7.60-7.77(6H，m)，7.90-7.98(2H，m)，8.30(1H，s).
中间体81)1，1-二甲乙基 2-(3-氯-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸酯以中间体57的方法，从中间体68制得n.m.r.(CDCl3)δ1.3(s，9H)，2.5(s，3H)，7.17(dd，1H)，7.34(d，1H)，7.4(br，s，1H)，7.48-7.62(m，2H)，7.72(dd，1H)，7.9(dd，1H)。
中间体821，1-二甲乙基 2-(5-溴甲基-3-氯-2-苯并呋喃基)苯甲酸酯以中间体6的方法，以中间体81制得T.l.C.乙醚Rf＝0.85例363-〔〔2-(2-羧基苯基)-3-氯-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4.5-b〕吡啶-5-羧酸中间体80(495mg)，甲醇(8ml)和2N氢氧化钠(8ml)的混合物于室温搅拌4小时。蒸发，以水(10ml)稀释，其后，用2N盐酸酸化(PH3)。所得的精细的沉淀以乙酸乙酯(2×40ml)提取，干燥，蒸发得标题化合物白色固体(328mg)。
T.l.c.体系E(100∶1)Rf＝0.6n.m.r.(DMSOd6)δ1.3(t，3H)，2.66(s，3H)，2.93(q，2H)，5.74(s，2H)，7.26(m，1H)，7.58-7.79(m，5H)，7.9-7.96(m，2H)。
例37N-〔2-〔3-溴-5-〔〔2-乙基-5-〔2-(羟基丙基)〕-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基〕甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯基〕三氟甲烷氨基磺酰根据中间体50的方法，由例23的产物制备。
m.p.158-164℃T.l.C.乙酸乙酯 Rf＝0.61例382-〔3-氯-5-〔(2-乙基-5-羟甲基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸将三氟乙酸(3ml)加到冷却(3℃)搅拌下的中间体84(0.83g)的二氯甲烷(55ml)溶液中。反应混合物可热至室温，搅拌2小时，真空浓缩混合物，得到的残留物溶于二氯甲烷(50ml)后，用水(1×50ml)洗涤，干燥，真空浓缩得浅黄色粘油(1.2g)。将其溶于三氟乙酸(4ml)，溶液于室温下搅拌3.5小时后，以乙醇(10ml)稀释。将2N的氢氧化钠水溶液(28.3ml)滴加至冰冷却的上述溶液中，混合物于室温搅拌10分钟。于冰中冷却反应混合物，以2N的盐酸酸化至PH3，然后以盐水(50ml)稀释，以二氯甲烷(2×60ml)振荡。合并二氯甲烷提取液，以水(2×50ml)洗涤，干燥有机层。真空浓缩得标题化合物(0.63g)灰白色粉末。
n.m.r.(DMSOd6)δ1.28(t，3H)，2.6(s，3H)，2.88(q，2H)，4.65(s，2H)，5.64(s，2H)，7.22(d，2H)，7.49(s，1H)，7.58-7.75(m，4H)，7.93(d，1H)。
质谱MH+(计算值)＝476.0MH+(实测值)＝476.0
权利要求
1.通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐，溶剂化物或可代谢的不稳定酯的制备方法
其中R1表示氢原子或卤原子或选自C1-6烷基、C2-6链烯基、氟代C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CHO、-CO2H或COR2的基团；Ar表示基团
R2表示选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基或基团-NR15R16的基团；R3表示选自-CO2H、-NHSO2CF3或C-连接的四唑基的基团；R4和R5彼此可以相同或不同，表示氢原子或卤原子或C1-6烷基Het表示基团
当以顺时针或逆时针方向标明时，A表示选自以下的基团
R6表示氢原子或选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-4烷基的基团；R7a、R7b、R7c和R7d可以相同或不同，分别表示氢原子或卤原子或选自氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、氟代C1-6烷基、-(CmH2m)R9、-(CH2)nCOR10或-(CH2)pNR11COR12的基团；R8a和R8b可以相同或不同，分别表示氢原子或选自C1-6烷基、C3-6链烯基、-COR13、-SO2R13或-(CH2)qR14的基团；R9表示羟基或C1-6烷氧基；R10表示氢原子或选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、苯氧基或基团-NR15R16的基团；R11表示氢原子或C1-6烷基；R12表示氢原子或选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、苯氧基或基团-NR15R16的基团；R13表示选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基或基团-NR15R16的基团；R14表示选自羟基、C1-6烷氧基、-CO2R17或基团-NR15R16的基团R15和R16可以相同或不同，分别表示氢原子或C1-4烷基或-NR15R16可形成一个具有5或6个环原子并在环上任意地含有一个氧原子的饱和杂环；R17表示氢原子或C1-6烷基；m表示1-6的整数；n表示零或1-4的整数；p表示1-4的整数；和q表示1-4的整数。其包括(A)将通式(Ⅱ)化合物
其中L是离去基团和R1及Ar如通式(Ⅰ)中定义，用式(Ⅲ)的咪唑处理
其中R6和A如通式(Ⅰ)中定义，随即，如果必要，除去其中存在的任意的保护基；或者(B)将被保护的通式(Ⅳ)中间体去保护
其中，除了至少一个反应性基团被保护基保护外，R1、Ar和Het如通式(Ⅰ)中定义；或者(C)当基团Ar中的取代基R3表示C-键合的四唑基时，将通式(Ⅰa)化合物
其中，除了在基团Ar中，R3表示腈基并且在基团Het中，R7a、R7b、R7c和R7d中的任一个都不表示腈基基外，R1，Ar和Het如通式(Ⅰ)中定义。与叠氮化物反应，随后，如果必要，除去其中存在的任意的保护基；或者(D)当基团Ar中取代基R3表示-NHSO2CF3时，将通式(Ⅰb)化合物
其中，除了基团Ar中，R3表示氨基并且在基团Het中，R7a、R7b、R7c、和R7d中的任一个都不表示醇的基团外，R1、Ar和Het如通式(Ⅰ)中定义，与三氟甲磺酸酐或三氟甲磺酰氯反应，随后，如果必要，除去存在的保护基，或者(E)将式(Ⅰc)化合物
其中R1和Ar如通式(Ⅰ)中定义和Het1表示基团
其中R6如通式(Ⅰ)中定义并且R18和R19分别表示-CO2R17和-NH2；-NH2和-CO2R17；-CONH2和NH2；NH2和-CONH2或-CO2R17和-CO2R17，用式(Ⅴ(a))至(Ⅴ(d))化合物中的一种化合物处理(a) R8a-N=C=O；(b) R8a-NH-CONH2；(c) R7a-C(C1-4烷氧基)3；(d) H2NNH2其中R7a和R8a如通式(Ⅰ)中定义，随后，如果必要，除去存在的保护基；并且当获得的通式(Ⅰ)化合物是作为对映体混合物时，任意地拆分混合物以得到所需的对映体；和/或，如果需要，可将获得的通式(Ⅰ)化合物或其盐转变成其生理上可接受的盐、溶剂化物或可代谢的不稳定酯。
2.根据权利要求1的通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐，溶剂化物或可代谢的不稳定酯的制备方法其中R1表示氢原子或卤原子或选自C1-6烷基、C2-6链烯基、氧代C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CHO、-CO2H或-COR2的基团;Ar表示基团
R2表示选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基或基团-NR15R16的基团;R3表示选自-CO2H、-NHSO2CF3或C-键合的四唑基基团;R4和R5可以相同或不同，分别表示氢原子或卤原子或C1-6烷基;Het表示基团
当以顺时针或逆时针方向指示时，A表示选自以下的基团
R6表示氢原子或选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-4烷基的基团;R7a、R7b、R7c和R7d可以相同或不同，分别表示氢原子或卤原子或选自氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、氟代C1-6烷基、-(CH2)mR9、-(CH2)nCOR10或-(CH2)pNR11COR12的基团;R8a和R8b可以相同或不同，分别表示氢原子或选自C1-6烷基、C3-6链烯基、-COR13、-SO2R13或-(CH2)qR14的基团;R9表示羟基或C1-6烷氧基R10表示氢原子或选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、苯氧基或基团-NR15R16的基团;R11表示氢原子或C1-6烷基;R12表示氢原子或选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、苯氧基或基团-NR15R16的基团;R13表示选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基或基团-NR15R16的基团;R14表示选自羟基、C1-6烷氧基、-CO2R17或基团-NR15R16的基团;R15和R16可以相同或不同，分别表示氢原子或C1-4烷基或-NR15R16可形成一个具有5或6个环原子并在环上任意地含有一个氧原子的饱和杂环;R17表示氢原子或C1-6烷基;m表示1-4的整数;n表示零或1-4的整数;p表示1-4的整数;和q表示1-4的整数。
3.根据权利要求1或2的通式(Ⅰ)化合物的制备方法，其中R6表示氢原子或C1-5烷基、C3-5链烯基，特别是C3-5环烷基或C3-5环烷基C1-2烷基，优选地是C2-4烷基，具体地是乙基、正丙基或正丁基。
4.根据权利要求1-3中任一通式(Ⅰ)化合物的制备方法，其中A表示选自以下的基团
5.根据权利要求1-4中任一通式(Ⅰ)化合物的制备方法，其中A表示选自以下的基团
6.根据权利要求1-5中任一通式(Ⅰ)化合物的制备方法，其中R7a、R7b、R7c和R7d分别表示氢原子或卤原子或选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、-(CH2)mR9或-(CH2)nCOR10的基团。
7.根据权利要求6的通式(Ⅰ)化合物的制备方法，其中R9表示羟基或C1-6烷氧基，优选地是羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，特别是羟基或甲氧基并且R10优选地表示氢原子或羟基、C1-6烷氧基或-NR15R16基团，特别是其中R15和R16分别表示氢原子或C1-4烷基，更优选地是R10表示氢原子或羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，特别是氢原子或羟基或甲氧基，并且m是1或2和n是零、1或2。
8.根据权利要求1-7中任一通式(Ⅰ)化合物的制备方法，其中R7a、R7b、R7c和R7d分别表示氢或氯原子或选自甲基、乙基、环丙基、环丙基甲基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CHO、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CONH2或-CONHCH3的基团。
9.根据权利要求1、3、4或5中任一通式(Ⅰ)化合物的制备方法，其中R7a、R7b、R7c和R7d分别表示氢或氯原子或选自甲基、乙基、环丙基、环丙基甲基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CHO、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CH(CH3)OH的基团或更优选地是-C(CH3)2OH。
10.根据权利要求1-9中任一通式(Ⅰ)化合物的制备方法，其中基团Het-CH2-连接在苯并呋喃环的5-或6-位上，优选地是连接在苯并呋喃环的5-位上。
11.根据权利要求1-10中任一通式(Ⅰ)化合物的制备方法，其中R1表示氢原子或卤原子或选自C1-6烷基、C1-6烷氧基或氟代C1-6烷基的基团，优选地是卤原子，更优选地是溴原子。
12.根据权利要求1-11中任一通式(Ⅰ)化合物的制备方法，其中R4和R5分别表示氢原子或卤原子，优选地是氢原子。
13.根据权利要求1的通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐、溶剂化物或可代谢的不稳定酯的制备方法，其中R1表示卤原子或氟代C1-6烷基;Ar表示基团
R3表示选自-CO2H、-NHSO2CF3或C-键合的四唑基基团;R4和R5可以相同或不同，分别表示氢原子或卤原子;Het表示基团
当以顺时针或逆时针标明时，A表示选自以下的基团
R6表示选自C1-6烷基或C3-7环烷基的基团;R7a、R7b、R7c和R7d可以相同或不同，分别表示氢原子或卤原子或选自C1-6烷基、-(CmH2m)R9或-(CH2)nCOR10的基团;R9表示羟基;R10表示选自羟基、C1-6烷氧基或基团-NR15R16的基团;R15和R16可以相同或不同，分别表示氢原子或C1-4烷基;m表示1-6的整数;和n表示零或1-4的整数。
14.根据权利要求1的化合物的制备方法，化合物选自3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶;3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-5-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶;3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;3-〔〔-3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-5，7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶;3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-N-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-N，2-二乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-N，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-N，2-二乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-N-甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-N-乙基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-N，7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-N-乙基-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;或其生理上可接受的盐、溶剂化物或代谢不稳定的酯。
15.根据权利要求1化合物制备方法，化合物选自3-〔〔3-溴-2-(2-羧基苯基)-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;2-〔3-溴-5-〔(2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸;N-〔2-〔3-溴-5-〔(2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯基〕-2，2，2-三氟甲基氨磺酰;3-〔〔3-溴-2-(2-羧苯基)-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;或其生理上可接受的盐，溶剂化物或代谢不稳定的酯。
16.根据权利要求1的化合物制备方法，化合物选自3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲醇;3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲醇;2-〔3-溴-5-〔(2-乙基-5-羟甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸;2-〔3-溴-5-〔(2-乙基-5-羟甲基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲醇;3-〔〔3-溴-2-(2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲醇;或其生理上可接受的盐，溶剂化物或代谢不稳定的酯。
17.一种药物组合物，其由至少一种根据权利要求1-16制备的通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐、溶剂化物或可代谢不稳定酯和至少一种生理上可接受的载体或赋形剂一起构成。
18.用于权利要求1-16中任一权利要求方法中的通式(Ⅰa)化合物或其酸加成盐
其中除了在基团Ar中，R3表示腈基并且在基团Het中R7a、R7b、R7c和R7d中的任一个都不表示腈基外，R1、Ar和Het如权利要求1的定义。
19.用于权利要求1-16中任一权利要求方法中的通式(Ⅰb)化合物或其酸加成盐
其中除了在基团Ar中，R3表示腈基并且在基团Het中R7a、R7b、R7c和R7d中的任一个都不表示醇基团外，R1、Ar和Het如权利要求1的定义。
全文摘要
本发明提供了通式(I)化合物或其生理上可接受的盐、溶剂化物或可代谢不稳定酯的制备方法。其中R该化合物可用于高血压和与识别障碍有关的疾病的治疗或预防。
文档编号C07D311/04GK1074683SQ9210510
公开日1993年7月28日 申请日期1992年5月27日 优先权日1992年1月22日
发明者B·C·罗斯, D·米德尔米斯, D·I·C·施科普斯, T·I·M·杰克, K·S·卡德韦尔, M·D·道勒, J·G·蒙塔纳, M·帕斯, D·B·贾德 申请人:格拉克索公司
技术领域：
本发明涉及苯并呋喃衍生物，它们的制备方法以及含有它们的药物组合物。首先，本发明提供了通式(Ⅰ)的化合物或其生理上可接受的盐、溶剂化物(例如水合物)或可代谢的不稳定酯
其中R1表示氢原子或卤原子或选自C1-6烷基、C2-6链烯基、氟代C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CHO、-CO2H或COR2的基团;
Ar表示基团
R2表示选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基或基团-NR15R16的基团;
R3表示选自-CO2H、-NHSO2CF3或C-连接的四唑基的基团;
R4和R5彼此可以相同或不同，表示氢原子或卤原子或C1-6烷基;
Het表示基团
当以顺时针或逆时针方向标明时，A表示选自以下的基团
R6表示氢原子或选自C1-6烷基、C2-4链烯基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-4烷基的基团;
R7a、R7b、R7c和R7d可以相同或不同，分别表示氢原子或卤原子或选自氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、氟代C1-6烷基、-(CmH2m)R9、-(CH2)nCOR10或-(CH2)pNR11COR12的基团;
R8a和R8b可以相同或不同，分别表示氢原子或选自C1-6烷基、C3-6链烯基、-COR13、-SO2R13或-(CH2)qR14的基团;
R9表示羟基或C1-6烷氧基;
R10表示氢原子或选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、苯氧基或基团-NR15R16的基团;
R11表示氢原子或C1-6烷基;
R12表示氢原子或选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、苯氧基或基团-NR15R16的基团;
R13表示选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基或基团-NR15R16的基团;
R14表示选自羟基、C1-6烷氧基、-CO2R17或基团-NR15R16的基团R15和R16可以相同或不同，分别表示氢原子或C1-4烷基或-NR15R16可形成一个具有5或6个环原子并在环上任意地含有一个氧原子的饱和杂环;
R17表示氢原子或C1-6烷基;
m表示1-6的整数;
n表示零或1-4的整数;
p表示1-4的整数;和q表示1-4的整数。
当通式(Ⅰ)化合物是光学活性化合物时，所述式(Ⅰ)包含所有对映体、非对映异构体及其含有外消旋物的混合物。当本发明化合物含有一个或多个双键时，它们可以顺式或反式构型存在。另外，当存在此种几何异构体时，式(Ⅰ)包括其混合物。
本发明还包括在其范围内的通式(Ⅰ)化合物的溶剂化物，特别是其水合物。
当上述定义中，作为基团或基团一部分的术语“烷基”、“烷氧基”或“烷硫基”意思是基团可是直链或支链的。作为基团或基团一部分的术语“链烯基”意思是基团是直链或支链的并且至少含有一个碳-碳双键。另外，当R8a或R8b表示C3-6链烯基时，碳-碳键不应与通式(Ⅰ)中Het表示的基团共轭。作为基团或基团一部分的术语“环烷基”可以是例如环丙基、环丁基、环戊基或环己基。
术语“卤素”意思是指氟、氯、溴或碘原子。
术语“氟代C1-6烷基”意思是指其中一或多个氢原子被氟原子取代的C1-6烷基，例如，-CH2CF3。
术语-(CmH2m)R9意思是指在基团的任一碳原子上可被R9表示的取代基取代的直链或支链的烷基，例如，-CH2R9、-CH2CH2R9、-CH(CH3)R9或-C(CH3)2R9。基团中的R9位于末端碳原子上，例如，-CH2R9、-CH2CH2R9或-CH2CH2CH2R9，在此处也可以用基团-(CH2)mR9表示。
在上述定义中，当-NR15R16表示饱和杂环时，其可含有5或6个环原子，其中的一个可以是氧原子。合适的杂环基是1-吡咯烷基、1-哌啶基或1-吗啉基。
特别优选的一组通式(Ⅰ)化合物是其中R6表示氢原子或C1-5烷基、C3-5链烯基、C1-5烷氧基、C3-5环烷基或C3-5环烷基C1-2烷基的化合物。特别优选的是那些其中R6是C2-4烷基(特别是乙基、正丙基或正丁基)的化合物。
进一步优选的一组通式(Ⅰ)化合物是其中R1表示氢原子或卤原子或选自C1-6烷基、C1-6烷氧基或氟代C1-6烷基基团的并且特别是卤原子，尤其是溴的化合物。
优选的另外一组通式(Ⅰ)化合物是其中A表示选自下列基团的化合物。
特别优选的是A表示下列基团的通式(Ⅰ)化合物
进一步优选的一组通式(Ⅰ)化合物是其中R7a、R7b、R7c和R7d分别表示氢原子或卤原子或选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、-(CH2)mR9或-(CH2)nCOR10的基团的化合物。特别是，R9表示羟基或C1-6烷氧基并且优选地是羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，尤其是羟基或甲氧基。特别是，R10表示氢原子或羟基、C1-6烷氧基或-NR15R16基团(特别是其中R15和R16分别表示氢原子或C1-4烷基)，并且优选地是氢原子或羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，尤其是氢原子或羟基或甲氧基，并且m是1或2和n是零、1或2。
在本发明特别优选的实例中，R7a、R7b、R7c和R7d、分别表示氢或氯原子或选自甲基、乙基、环丙基、环丙基甲基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CHO、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CONH2和-CONHCH3的基团。
进一步优选的通式(Ⅰ)化合物是其中R7a、R7b、R7c和R7d分别表示氢或氯原子或选自甲基、乙基、环丙基、环丙基甲基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CHO、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CONH2、-CONHCH3-CH(CH3)OH或更优选地是-C(CH3)2OH基团的化合物。
较合适地是，在通式(Ⅰ)化合物中，基团Het-CH2-连接在苯并呋喃环的5-位或6-位上，特别是在5-位上。
更合适地是，通式(Ⅰ)化合物中，R4和R5可分别表示氢原子或卤原子。特别是R4和R5分别表示氢原子。
本发明特别优选的化合物包括3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶;
3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-5-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶;
3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;
3-〔〔-3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-5，7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶;
3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;
3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;
3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-N-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-N，2-二乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-N，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-N，2-二乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-N-甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-N-乙基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-N，7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-N-乙基-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;
及其生理上可接受的盐、溶剂化物以及可代谢的不稳定酯。
本发明进一步优选的化合物包括3-〔〔3-溴-2-(2-羧苯基)-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;
2-〔3-溴-5-〔(2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基〕甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸;
N-〔2-〔3-溴-5-〔(2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯基〕-2，2，2-三氟甲基氨磺酰;
3-〔〔3-溴-2-(2-羧苯基)-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;
及其生理上可接受的盐、溶剂化物以及可代谢的不稳定酯。
本发明更进一步优选的化合物包括3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲醇;
3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲醇;
2-〔3-溴-5-〔(2-乙基-5-羟甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸;
2-(3-溴-5-〔(2-乙基-5-羟甲基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲醇;
3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲醇;
及其生理上可接受的盐、溶剂化物以及可代谢的不稳定酯。
式(Ⅰ)化合物生理上可接受的酸加成盐可以由无机或有机酸衍生出来。这种盐的实例包括盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、苯甲酸盐、甲基磺酸盐或三氟乙酸盐。
化合物也可以与合适的碱形成盐。这种盐的实例是碱金属(例如钠或钾)、碱土金属(例如钙或镁)、铵和取代的铵(例如二甲基铵、三乙基铵、2-羟乙基二甲基铵、哌嗪鎓、N，N-二甲基哌嗪鎓、四乙基铵、哌啶鎓、1，2-亚乙基二铵和胆碱)。
可以理解，在药物上应用时，上述所指的盐应是生理上可接受的，而其它的盐可用于例如通式(Ⅰ)化合物及其生理上可接受的盐的制备上。
更可以理解的，通式(Ⅰ)化合物可被化学改性成在体内(例如通过酶攻击)能提供通式(Ⅰ)母体化合物的化合物形式。这种前药可以是例如生理上可接受的可代谢的不稳定的酯衍生物。
例如，通式(Ⅰ)化合物母体中的任意的羧基，可先对分子中含有的其它反应性基团进行保护，然后对其进行酯化得到。这种酯的实例包括低级烷基酯(例如甲基或乙基酯)、链烯基酯(例如乙烯基或烯丙基酯)、链炔基酯(例如乙炔基或丙炔基酯)、烷氧基烷基酯(例如甲氧甲基或2-甲氧乙基酯)，烷硫基烷基酯(例如甲硫甲基酯)，卤代烷基酯(例如2-碘乙基或2，2，2-三氯乙基酯)，链烷酰氧烷基酯(例如乙酰氧甲基、1-乙酰氧乙基或新戊酰氧甲基酯)、烷氧羰氧基烷基酯(例如1-乙氧羰氧乙基或1-甲氧羰氧乙基酯)，芳酰氧基烷基酯(例如苯甲酰氧甲基或1-苯甲酰氧乙基酯)、取代或未取代的芳烷基酯(例如苄基或4-酰氨基苄基酯)，取代或未取代的氨基烷基酯(例如氨基乙基或2-N，N-二甲氨乙基酯)或羟基烷基酯(例如2-羟乙基或2，3-二羟丙基酯)。
除了上述酯衍生物外，本发明包括在其范围内的其它的生理上可接受的等价物形式的通式(Ⅰ)化合物，即如可代谢的不稳定酯的在体内可转变成通式(Ⅰ)母体化合物的生理上可接受的化合物。
其次本发明提供了通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐、溶剂化物或可代谢的不稳定酯在治疗上的应用。
特别是，本发明化合物可用于高血压(例如原发性、恶性或抵抗性高血压，口服避孕药、主动脉缩窄或肾血管疾病引起的高血压)以及肺高血压的治疗或预防。
本发明化合物还可用于充血性心力衰竭、急性或慢性心力衰竭、主动脉瓣闭锁不全或心机能不全、心肌梗塞形成后、肾机能不全和肾衰竭(例如作为受糖尿病影响的肾病、肾小球性肾炎、硬皮病或肾危象的结果)、蛋白尿症、Batter综合症、继发性醛甾酮过多综合症、Reynaud综合症、脑血管闭锁不全、末梢血管疾病、受糖尿病影响的视网膜病、动脉粥样化形成的治疗或预防以及可用于改善血管的顺应性。
它们也有可能用于识别障碍如痴呆(例如阿尔茨海默病)和其它中枢神经系统疾病如焦虑症、精神分裂症、抑郁症以及酒精或药物(例如可卡因)依赖性的治疗。
另一方面，本发明提供了通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐、溶剂化物或可代谢的不稳定酯在治疗上述疾病，特别是治疗高血压上的应用。
另一方面，本发明提供了通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐、溶剂化物或可代谢的不稳定酯用于生产治疗上述疾病，特别是治疗高血压的治疗剂。
另一方面，本发明提供了治疗上述疾病，特别是治疗高血压的方法，此方法包括给需要此种治疗的患者施予治疗有效量的通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐、溶剂化物或可代谢的不稳定酯。
可以理解的是，通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐、溶剂化物或代谢不稳定酯较有利地是可以与一种或多种其它治疗剂结合，此治疗剂例如利尿药和/或不同的抗高血压药如β-受体阻滞剂、钙离子通道阻滞剂或血管紧张素酶抑制剂。显然，这种结合治疗构成了本发明的另一方面。
更可以理解的是，此处所指的治疗可以引伸为预防以及治疗和减轻所确认的病症。
当通式(Ⅰ)化合物可作为原料药施用成为可能时，较优选地是作为药剂的活性成分存在。
通式(Ⅰ)化合物及其生理上可接受的盐、溶剂化合和可代谢的不稳定酯可以配制成适于施用的任何一种常规形式，并且在本发明范围内还包括适用于人或用作兽药的包括至少一种通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐、溶剂化物或可代谢的不稳定酯的药物组合物。此种组合物可以以常规方法与一种或多种生理上可接受的载体或赋形剂混合的形式使用。一种或多种载体必须是“可接受的”，其含义是可与制剂中其它成分相容并对其受者无害。
这样，根据本发明的化合物可以配制成适于口服、面颊用药、非肠道或直肠给药或适合于吸入法或吹入法给药形式的药剂。优选的是口服。
适于口服的片剂和胶囊可含有常规的赋形剂如粘合剂，例如淀粉胶浆或聚乙烯吡咯烷酮;填充剂，例如乳糖、微晶纤维素或玉蜀黍淀粉;润滑剂，例如硬脂酸镁或硬脂酸;崩解剂，例如马铃薯淀粉、croscarmellose sodium或淀粉羟乙酸钠;或润湿剂如十二烷基硫酸钠。根据本专业公知的方法可以将片剂包衣。口服液体制剂可以是例如水或油状悬浮剂、溶液、乳剂、糖浆或酏剂的形式，或者可以以使用前再与水或其它合适的载体组成的无水制品存在。此液体制剂可以含有常规的添加剂如悬浮剂，例如山梨醇糖浆、甲基纤维素、葡萄糖/蔗糖糖浆或羧甲基纤维素;乳化剂，例如，山梨聚糖单油酸酯;非水载体(其可包括食用油)，例如丙二醇或乙醇;和防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯或丙酯或山梨醇酸。化合物或它们的盐或酯也可以配制成例如含有常规栓剂基质如可可脂或其它甘油酯的栓剂。用于面颊用药的组合物可以是用常规方法配制的片剂或锭剂形式。
适宜地，片剂以及胶囊可以制成持续释放剂的形式，例如在数小时内，它们可以提供可控制连续释放的本发明化合物。
通式(Ⅰ)化合物及其生理上可接受的盐、溶剂化物和可代谢的不稳定酯可被配制成可通过集合药团注射或连续灌输非肠道给药的配剂并且其可以以在安瓿中的单位剂量形式或以在添加了防腐剂的容器中的多重剂量形式存在。组合物可以是在油或水的载体中的悬浮剂、溶液或乳剂形式，并可以含有如悬浮剂、稳定剂和/或分散剂的配剂。另外，活性成分也可以是在使用前与合适的载体例如无菌的无热原的水再构成的粉末形式。
对于吸入法给药，较便利地是，本发明化合物与所用合适的推进剂一起由加压的容器或喷雾器给药的气溶胶喷雾剂形式释放出，推进剂例如二氯二氟代甲烷、三氯代氟甲烷、二氯四氟乙烷或其它合适的气体。至于加压的气雾剂的剂量可以通过阀测量的释放量而确定。
另外，对于吸入法或吹入法给药，本发明化合物可以是干粉剂组合物的形式，例如化合物和合适的粉剂基质如乳糖或淀粉混合的粉剂。粉剂组合物可以单位剂量形式存在，例如明胶胶囊或弹射剂，或可借助于吸入器施用粉剂的发泡药包。
本发明的药物配剂也可以含有其它活性成分如抗菌剂或防腐剂。
可以理解的是，用于治疗中所需通式(Ⅰ)化合物的量不仅随着所选择的具体化合物而不同，还随着用药途径、被治疗疾病的种类以及患者的年龄和条件而不同并且基本上由主治医师或兽医而定。但通常，当组合物由剂量单位构成时，较优选地是每一单位含有5mg-500mg，当口服化合物时，有利地是服用25mg-400mg活性化合物。对于成人治疗上所用日剂量优选地是在5mg-3g范围，更优选地是25mg-1g范围，其可以以1-4次/日剂量施用。
本发明化合物可以通过下述的许多方法制备，其中除非另有说明，各基团如通式(Ⅰ)中定义。
因而，本发明提供了通式(Ⅰ)化合物的制备方法(A)，其包括将通式(Ⅱ)化合物
(其中L是离去基团，例如卤原子如氯、溴或碘，或烃基磺酰氧基如甲磺酰氧基或对甲苯磺酰氧基以及R1和Ar如通式(Ⅰ)中定义)用式(Ⅲ)的咪唑处理
(其中R6和A如通式(Ⅰ)中定义)随后如下所述，除去其中存在的任何保护基。
反应优选地是在碱性条件下进行，例如在氢化钠、碳酸钾或甲醇钠存在下进行。反应较便利地是在溶剂中，如乙腈或如四氢呋喃或二噁烷的醚，如丁酮或甲基异丁基酮的酮，或如二甲基甲酰胺的取代酰胺中，在0℃至溶剂的回流温度之间的温度下进行。
在另一个常规方法(B)中，通式(Ⅰ)化合物可以通过将通式(Ⅳ)的被保护的中间体脱保护获得
(其中R1、Ar和Het如通式(Ⅰ)中定义，条件是至少有一个反应性基团被保护基保护)。
保护基可以是任意的常规保护基，例如Theodora Greene在“Protective Groups in Organic Synthesis”(John Wiley和Sons Inc.，1981)中所述的。羧基保护基的实例包括C1-6烷基如甲基或叔丁基，或C7-10芳烷基如苄基。
当R3是四唑基时，其可以用例如三苯甲基基团-C(苯基)3，或对硝基苄基或1-乙氧基乙基保护。
生成通式(Ⅰ)化合物的去保护反应可以用常规方法进行。例如，芳烷基可以在合适的有机溶剂中，如醇例如乙醇，在贵重金属催化剂如钯或其氧化物在如碳的载体上的存在下，和较合适地是在室温和常压下通过氢解反应解离。如烷基的羧基保护基可以在合适的溶剂(例如含水醇如甲醇或乙醇)中，在最高至回流温度的任意合适的温度下用如碱金属氢氧化物的碱(例如氢氧化钠或氢氧化钾)通过水解反应解离。另外，对叔丁基保护基，其可以在合适的溶剂中，如二氯甲烷，用强酸(例如三氟乙酸)处理除去。对于用三苯甲基保护的四唑基的去保护反应可以在合适的溶剂中，如乙醇，较便利地是在室温下用三氟乙酸或无机酸如盐酸通过酸水解反应完成。另外，如果可能，四唑基的脱保护反应可以通过上述的催化氢化作用完成。
在另一个常规方法(C)中，通式(Ⅰ)化合物其中基团Ar中的取代基R3表示C-键合的四唑基，可以由通式(Ⅰa)化合物
(其中，除了基团Ar中，R3表示氰基并且在基团Het中，R7a、R7b、R7c和R7d中的任一个都不表示氰基外，R1、Ar和Het如通式(Ⅰ)中定义)通过与合适的叠氮化物的反应制得，叠氮化物如叠氮化钠和叠氮化铵(优选地是由叠氮化钠和氯化铵就地制得)，三烷基-(如三乙基)叠氮化铵(优选地是由叠氮化钠和三烷基胺盐(例如三乙基胺盐酸盐)就地制得)，三烷基甲硅烷基叠氮化物(例如三甲基甲硅烷基叠氮化物)或三烷基锡叠氮化物如三丁基锡叠氮化物，反应较便利地是在溶剂中于升高的温度下如溶剂的回流温度下1-10天内完成，所用溶剂例如二甲苯，醚，例如二甲氧基乙烷或四氢呋喃，或取代的酰胺，例如二甲基甲酰胺。当叠氮化物是三丁基锡叠氮化物时，反应通常是在无溶剂存在下于室温至180℃之间的温度下完成。此反应将遗留下用三丁基锡基团保护的四唑基，其可以很容易地用含水的碱或酸除去。当用含水的碱来完成此去保护反应时，化合物可以用含水的酸处理以生成游离的四唑基。
通式(Ⅰa)化合物可以由式(Ⅸ)化合物和相应的苯并呋喃中间体通过在此描述的相似的方法制得。
通式(Ⅰa)中间体化合物及其酸加成盐是新的并且构成了本发明的另一方面。
在另一个常规方法(D)中，通式(Ⅰ)化合物，其中基团Ar中取代基R3表示-NHSO2CF3，可以由通式(Ⅰb)化合物
(其中，除了基团Ar中，R3表示氨基并且在基团Het中，R7a、R7b、R7c和R7d中的任一个都不表示醇基外，R1、Ar和Het如通式(Ⅰ)中定义)在合适的溶剂中，如卤代烃，例如二氯甲烷或氯仿，在例如三乙胺的碱存在下通过与三氟甲磺酸酐或三氟甲磺酰氯反应制备。
通式(Ⅰb)化合物可以由式(Ⅹ)化合物和相应的苯并呋喃中间体通过在此描述的相似的方法制得。
或者，通式(Ⅰb)化合物可以在如三乙胺的碱存在下并在如醇(例如叔丁醇)的溶剂中通过用二苯基磷酰基叠氮化物将其中基团Ar中R3是-CO2H的式(Ⅰ)化合物(条件是此羧基是分子中唯一的未保护羧基)库尔提斯(Curtius)重排以形成氨基甲酸酯，随即用常规方法，例如用盐酸在如乙醇的溶剂中通过酸水解将氨基去保护制得。
通式(Ⅰb)的中间体化合物及其酸加成盐是新的并且构成了本发明的另一方面。
在另一个常规方法(E)中，通式(Ⅰ)化合物可通过将式(Ⅰc)化合物
(其中R1和Ar如通式(Ⅰ)中定义和Het′表示基团
其中R6如通式(Ⅰ)中定义和R18和R19分别表示-CO2R17和NH2;NH2和-CO2R17;-CONH2和-NH2;-NH2和-CONH2或-CO2R17和-CO2R17)用式(Ⅴ(a))-(Ⅴ(d))的化合物中的一种处理(a)R8a-N＝C＝O;
(b)R8a-NH-CONH2;
(c)R7a-C(C1-4烷氧基)3;
(d)H2NNH2(其中R7a和R8a如通式(Ⅰ)中定义)，随即，如上所述除去其中存在的保护基而获得。
可以理解的是，对于本专业技术人员，选择式(Ⅰc)化合物中的取代基R18和R19与已给出结构的式(Ⅴ)相结合能够合成出通式(Ⅰ)中由A表示的几种基团。
例如，其中Het表示
的通式(Ⅰ)化合物可以在升高的温度下通过式(Ⅰc)化合物(其中R18和R19分别表示-CO2R17和NH2或-NH2和-CO2R17)与式(Ⅴ(a))化合物反应，或者式(Ⅰc)化合物(其中R18和R19分别表示-CONH2和-NH2或-NH2和-CO2NH2)与式(Ⅴ(b))化合物反应制得。
其中Het表示
的通式(Ⅰ)化合物可以在乙酸酐或二甲基甲酰胺存在下通过式(Ⅰc)化合物(其中R18和R19分别表示-CONH2和-NH2或-NH2和-CONH2)与式(Ⅴ(c))化合物反应制得。
其中Het表示
的通式(Ⅰ)化合物可以通过将式(Ⅰc)化合物(其中R18和RR19分别表示-CO2R17)与式(Ⅴ(d))化合物反应，随即用例如NaOBr或2，3-二氯代-5，6-二腈基醌(DDQ)将1，2-亚肼基中间体氧化制得。
在上述方法(A)、(B)、(C)、(D)和(E)中，通式(Ⅰ)化合物可以是盐的形式，通常是生理上可接受的盐的形式得到。如果需要，用常规方法可以将此种盐转变成相应的游离酸或游离碱。
通式(Ⅰ)化合物的生理上可接受的盐可以通过在合适的溶剂存在下，此溶剂例如乙腈、丙酮、氯仿、乙酸乙酯或醇如甲醇、乙醇或异丙醇，将通式(Ⅰ)化合物与合适的酸或碱反应制得。
通式(Ⅰ)化合物的生理上可接受的盐也可以用常规方法由通式(Ⅰ)化合物的其它的盐，包括其其它的生理上可接受的盐制得。
通式(Ⅱ)的中间体化合物可以用本领域公知的可将6-元环上甲基转变成基团-CH2L(其中L如上定义)的任何合适的试剂由式(Ⅵ)化合物制得。
例如，当L是卤原子时，用N-氯代酰胺，叔丁基次氯酸盐或N-溴代琥珀酰亚胺可将式(Ⅵ)化合物转变成通式(Ⅱ)化合物。侧链的卤化反应可以通过光催化，反应可以用合适的人工光源作照明装置，并且较优选地是在如偶氮二异丁腈(AIBN)或过氧化苯甲酰的游离基引发剂存在下催化。
其中R1是卤原子，例如溴原子的式(Ⅵ)化合物可以在合适的溶剂如卤代烃，例如四氢化碳中用例如溴将其中R1表示氢原子的式(Ⅵ)化合物卤化制得。
式(Ⅵ)化合物可以通过式(Ⅶ)化合物
(其中R1a表示氢原子或选自C1-6烷基C2-6链烯基或氟代C1-6烷基的基团)与式(Ⅷ)化合物反应制得
(其中Z表示溴或碘原子或基团-OSO2CF3，R4和R5如通式(Ⅰ)中定义和R3a如通式(Ⅰ)中R3的定义或是其被保护的衍生物。
式(Ⅶ)化合物首先在降低的温度下，例如-100℃-0℃之间的温度，在如醚(例如四氢呋喃)的溶剂中用如正丁基锂的烷基锂化合物处理。然后，混合物用如三乙基锡氯化物的三烷基锡卤化物处理以生成式(Ⅶa)化合物。另外，锂化物前体可以用如三异丙基硼酸酯的三烷基硼酸酯并且便利地是在至多升高到室温的温度下处理，随即，加入水并将混合物用如硫酸的无机酸处理生成式(Ⅶa)化合物
(其中Y表示三烷基锡(例如三甲基锡)或硼酸基)。
然后，在如四(三苯膦)钯(O)的钯(O)化合物存在下，在如醚(例如二甲氧基乙烷)的溶剂中，并且在如碳酸钠或氢氧化铊的碱存在下，将式(Ⅶa)的中间体化合物与式(Ⅷ)化合物反应。反应较便利地是在升高的温度下，如在溶剂的回流温度下完成。
其中基团Ar中取代基R3表示C-键合的四唑基的式(Ⅵ)化合物可以用方法(C)中描述的试剂和条件由其中R3表示腈基的式(Ⅵ)化合物的前体制得。
相似地，其中R3a表示C-键合的四唑基的式(Ⅷ)中间体可以用例如方法(C)中描述的，本领域公知的方法由式(Ⅸ)化合物制得
(如果必要，随后可将反应性基团进行保护)。
其中基团Ar中取代基R3是-NHSO2CF3的通式(Ⅵ)化合物可以用方法(D)中描述的试剂和条件由其中取代基R3是胺基的式(Ⅵ)化合物前体制得。
相似地，其中R3a表示-NHSO2CF3的式(Ⅷ)中间体可以用如方法(D)中描述的本领域公知的方法由式(Ⅹ)化合物制得
(如果必要，随后可将反应性基团进行保护)。
式(Ⅵ)化合物也可以在如氢化钠或碳酸钾的碱存在下，通过式(Ⅺ)化合物
(其中R1除了不是卤素、CHO和COR2外，此处的R2是C1-6烷氧基或-NR12R13，R1如上述定义)与合适取代的式(Ⅻ)的苯反应制得
(其中L如上述定义和R3b除了-CO2H和-NHSO2CF3外如式(Ⅷ)中R3a的定义或者是适于随后转变成四唑基的腈基或者是适于转变成-NHSO2CF3的硝基)。生成式(Ⅵ)化合物的反应是两步反应，其每一步都需要至多一当量的碱。但是，可以理解地是为了不必分离中间体，反应可以在两当量碱的存在下完成。反应较便利地是在溶剂中，如醚例如四氢呋喃;醇例如乙醇或者取代的酰胺例如二甲基甲酰胺，在室温至溶剂的回流温度之间的温度下进行。
式(Ⅲ)中间体既是已知化合物也可以利用与已知化合物制备方法相似的方法制得(例如，见“Comprehensive Heterocylic Chemistry”编辑A R Katritzky和C W Rees.)。
通式(Ⅰc)化合物可以用与此处描述的方法(A)相似的方法制得。
可以理解地是，其中R1表示氢或卤原子的式(Ⅵ)化合物也可以用本领域公知的方法转变成其中R1表示甲基(通过曼尼斯碱的氢解)、-CHO或-COR2(其中R2如通式(Ⅰ)中定义)的式(Ⅵ)化合物，例如在J.A.Joule和G.F.Smith所著“Heterocyclic Chemistry”Van Nostrand Reinhold Company，London(1972)中，在A.Albert所著“Heterocyclic Chemistry”第2版，The Athlone Press，London(1968)中，在A.Mustafa所著“Heterocyclic Compound”，Vol.，29，John Wiley and Sons Inc.，New York(1974)中，在R.C.Elderfield所著“Heterocyclic Compound”，Vol.2，John Wiley and Sons Inc.，New York(1951)中和在A.R.Katritsky和A.J.Boulton所著“Advances in Heterocyclic Chemistry”，Vol.29，Academic Press，New York(1981)中所描述的方法。
式(Ⅴ)、(Ⅵ)、(Ⅶ)、(Ⅷ)、(Ⅸ)、(Ⅹ)、(Ⅺ)和(Ⅻ)的中间体既是已知化合物也可以用与已知化合物制备方法相似的方法制得。
下列实施例说明了本发明。温度是℃。“干燥的”是指用硫酸镁干燥。薄层色谱(T.l.c.)是在硅胶上以及柱色谱是用硅胶(除非另有说明，Merck 9385)采用下列其中的一种溶剂系统进行，溶剂系统A-乙醚∶己烷，B-乙醚∶石油醚，C-二氯甲烷∶乙醇∶氨，D-二氯甲烷∶乙醚，E-乙酸乙酯∶乙酸，F-乙酸乙酯∶己烷，G-二氯甲烷∶甲醇，H-二氯甲烷∶己烷或1-甲醇∶乙酸乙酯。
所用下列缩写THF-四氢呋喃;DME-二甲氧基乙烷;AIBN-偶氮二异丁腈，DMF-二甲基甲酰胺;TMEDA-四甲基-1，2-亚乙基二胺;NBS-N-溴代琥珀酰亚胺;DMAP-4-二甲氨基吡啶;DEAD-二乙基叠氮二羧酸酯。
实例表中所用缩写Me＝甲基;Et＝乙基;t-Bu＝叔丁基;Tet＝1H-四唑;Tet-p＝2-(三苯甲基)-2H-四唑基;t-BOC＝N-叔丁氧羰基。
中间体15-甲基苯并呋喃-2-硼酸将正丁基锂(1.7M，35.16ml)滴加到搅拌的TMEDA(9.58ml)和5-甲基苯并呋喃(8.22g)的乙醚(250ml)溶液中，始终维持温度低于-60℃在45分钟内将溶液温热至约-10℃并于此温度下搅拌30分钟。温热时形成沉淀，将悬浮液冷却并加入三异丙基硼酸酯(43ml)，维持温度低于-60℃。溶液逐渐温热至室温后用2N Hcl(70ml)停止反应。混合物用乙醚(3×50ml)萃取并将合并的有机萃取液用2N HCl(4×30ml)、水(2×30ml)洗涤，干燥后蒸发，得橙色固体标题化合物(12.75g)。
T.l.c.体系A(1∶1)，Rf0.3。
中间体22-(5-甲基-2-苯并呋喃基)苄腈于氮气氛中回流条件下，将中间体1(20g)加到搅拌的2-溴苄腈(10.34g)和四(三苯膦)钯(O)(1.5g)的DME(200ml)和8%NaHCO3(50ml)溶液中。再加入催化剂(1.5g)，继续反应过夜。将反应冷却至室温并用乙醚(200ml)稀释，分出有机层，用水(3×100ml)洗涤并干燥。过滤并蒸发，得一白色固体，将其通过色谱法纯化，用体系A(1∶9)洗脱，得到白色固体标题化合物(10.58g)。
T.l.c.体系A(1∶9)Rf0.45。
中间体2也可以通过另外的两步反应制备a)2-羟基-5-甲基苯甲醛在氮气氛下以能维持慢慢回流的速度(约30分钟)将干无水THF(100ml)中的对甲苯酚(100g)滴加到机械搅拌下的新制得的乙基溴化镁〔镁(25.0g)和溴代乙烷(75ml)〕的THF(500ml)溶液中。30分钟后加入甲苯(1.21)，随即加入1，3-二甲基-3，4，5，6-四氢-2(1H)-嘧啶酮(125ml)和聚甲醛(70g)，然后将混合物加热回流16小时，混合物通过蒸馏浓缩，然后加入盐酸水溶液(2M，600ml)，加入水(600ml)并将混合物通过“hyflo”过滤。分离有机相，干燥、过滤后减压浓缩得棕色油。此油用蒸气蒸馏，产物用乙醚(1升)从蒸馏物中提取。有机提取液干燥，过滤并真空浓缩，给出浅黄色淤浆，将其冷至-10℃，用乙醚(预先冷至-78℃，100ml)研制，迅速过滤并用乙醚(预先冷至-78℃)洗涤，得到无色针状标题化合物(131.4g)T.l.c.体系A(1∶5)Rf0.5。
b)2-(5-甲基-2-苯并呋喃基)苄腈氮气氛下将步骤(a)的产物(130g)的无水DMF(400ml)溶液滴加到机械搅拌的甲醇钠(56.2g)的乙醇(400ml)溶液中。20分钟后，滴加2-(溴甲基)苄腈(182.2g)的无水DMF(400ml)溶液，然后将混合物加热至75℃30分钟，令溶液冷却1小时，加入甲醇钠(56.2g)的无水DMF(100ml)淤浆并将混合物加热回流1.5小时。混合物于真空浓缩并倾入冰水中，滤集固体，然后用甲醇研制，得到米色固体标题化合物(149.4g)。
T.l.c.体系A(1∶9)Rf0∶4中间体35-〔2-(5-甲基-2-苯并呋喃基)苯基〕-1H-四唑氮气氛下将中间体2(94g)的三正丁基锡叠氮化物(268g)的悬浮液于100-125℃加热1.25小时。然后于氮气氛下将获得的溶液于155-160℃加热2小时，然后倾入氢氧化钠水溶液(0.8N，3070ml)中。此溶液用乙醚萃取，水相用5N盐酸酸化至pH 1 并过滤获得的沉淀，用水洗涤并真空干燥。将固体溶于乙酸乙酯中，用盐水洗涤并干燥。蒸除溶剂，得淡黄色固体标题化合物(100.3g)。
T.l.c.体系A(1∶1)，Rf0.2。
中间体45-〔2-(3-溴-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯基〕-1H-四唑于室温氮气氛下将溴(58g)的四氯化碳(140ml)溶液于35分钟内滴加到机械搅拌的中间体3(50g)的干燥二噁烷(2090ml)溶液中。于室温将获得的溶液搅拌3小时，然后加入环己烷(63ml)。按照上述相同的规模同时制备另一份产物，此步骤时将它们合并。蒸发溶剂并将残余的棕色油(260g)于乙醚和氢氧化钠水溶液之间分配，碱性溶液用盐酸酸化至pH1，然后用乙酸乙酯萃取。将合并的乙酸乙酯萃取液用盐水洗涤、干燥并蒸发，得到淡黄色固体(125g)，将其用热甲苯研制，冷却并过滤，得到奶油色固体标题化合物(101.8g)。
T.l.c.乙醚/石油醚/乙酸(50∶50∶1)，Rf0.27中间体55-〔2-(3-溴-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯基〕-2-(三苯甲基)-2H-四唑于室温氮气氛下将三乙胺(57.4g)加到机械搅拌的中间体4(101g)的干燥的二氯甲烷(2.9升)悬浮液中。室温下加入三苯基氯甲烷(79.3g)后，随即加入DMAP(1.0g)并于氮气氛下将混合物搅拌3小时。将反应混合物用水洗涤，然后用盐水洗涤并干燥。将混合物过滤并浓缩至体积约1.2升，然后置于硅胶柱上(Merck 9385，直径14cm柱)，用二氯甲烷洗脱，得到无色固体(158.4g)，将其用乙醚研制并过滤，得到无色固体标题化合物(147.9g)。
T.l.c.体系H(1∶1)，Rf0.28。
中间体65-〔2-〔3-溴-5-(溴甲基)-2-苯并呋喃基〕苯基〕-2-(三苯甲基)-2H-四唑通过将悬浮液加热至回流将中间体5(74g)溶于四氯化碳(2050ml)中。令获得的无色溶液冷却至50℃，然后加入NBS(22.1g)，随即加入过氧化苯甲酰(1.1g)。氮气氛下，将反应混合物于回流下加热3.25小时，然后令其冷至室温。反应混合物用水然后用盐水洗涤。按照上述相同的规模同时制备另一份产物，此步骤时将它们合并并干燥。蒸发溶剂，得到无色固体(168g)，将其用乙醚/甲醇(1∶1)研制并过滤，得到无色固体标题化合物(160.8g)。
T.l.c.体系H(1∶1)，Rf0.15。
中间体71-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-3-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-1H-苯并咪唑将2-丁基-1H-苯并咪唑(630mg)的DMF(50ml)溶液用甲醇钠(0.2g)处理并将混合物搅拌0.5小时。加入中间体6(2g)并将溶液于20℃搅拌过夜并于60℃搅拌5小时。加入另外的中间体6(0.5g)并将溶液于60℃搅拌2小时。将溶液冷却，然后倾入水，(300ml)中。将固体过滤，用水洗涤并溶于乙醚中。将干燥的溶剂蒸发，得到白色泡末(2g)，将其通过柱色谱法纯化，用乙醚洗脱，得到白色泡沫状标题化合物(1g)。
T.l.c.乙醚Rf0.6中间体8N-(5-氨基-4-嘧啶基)戊酰胺氮气氛下将4，5-二氨基嘧啶(2.77g)和戊酸酐(18.84g)的混合物回流4小时。将混合物倾入2N氢氧化钠溶液(200ml)中并将其于20℃搅拌过夜，混合物用乙酸乙酯(8×200ml)萃取，将合并的萃取液干燥并真空浓缩，得到白色固体(3.74g)。将其用冷乙酸乙酯研制，得到白色固体状标题化合物(3.53g)。
T.l.c.体系C(50∶8∶1)Rf0.46
中间体98-丁基-7H-嘌呤氮气氛下将中间体8(1.17g)于220℃二苯醚(15ml)中加热过夜。将黑色溶液冷却并用汽油(200ml)稀释，将沉淀过滤并干燥，得到浅棕色固体标题化合物(747mg)。
T.l.c.体系c(50∶8∶1)Rf0.56。
中间体107-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-8-丁基-7H-嘌呤氮气氛下将甲醇钠(230mg)加到搅拌的中间体9(500mg)的无水DMF(10ml)溶液中。令混合物搅拌30分钟，然后加入中间体6(2.63g)，于室温下继续搅拌过夜。加入另外的DMF(100ml)并继续搅拌24小时。将反应混合物倾入水(100ml)和盐水(100ml)中并用乙酸乙酯(2×300ml)萃取。合并有机萃取液，用水(100ml)和盐水(100ml)洗涤，干燥并真空浓缩，得到棕色油(3.750g)，将其通过短程色谱法(Short Path Chromatography)纯化，得到奶油色固体标题化合物(74mg)。
T.l.c.体系G(15∶1)Rf0.51。
中间体116-氯-2，3-吡啶二胺冷却下，将氯化锡(Ⅱ)(21.8g)的浓盐酸(30ml)溶液加到6-氯-3-氨基-2-硝基吡啶(5g)中并将此悬浮液于室温搅拌3小时。将pH调至pH12(40%NaOH)并于真空下除去溶剂。残余物通过快速柱色谱法纯化，用体系c(100∶8∶1)洗脱，得到黄色固体标题化合物(3.29g)。T.l.c.体系c(100∶8∶1)Rf＝0.21。
中间中125-氯-2-乙基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶将中间体11(14g)、丙酸(0.95ml)和多磷酸(350g)的混合物于130℃搅拌18小时。冷却后，将pH调至pH9(NH4OH)并将获得的悬浮液过滤。滤饼用水(800ml)、二二氯甲烷(300ml)和乙醚(300ml)洗涤，剩下浅黄褐色固体标题化合物(16.1g)。
T.l.c.乙酸乙酯Rf＝0.33。
相似地制得中间体135-氯-2-环丙基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶T.l.c.乙酸乙酯Rf＝0.50由中间体11和环丙基甲酸酯的混合物制得。
中间体145-溴-2-乙基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶在100℃下，氮气氛中，将中间体12(3.2g)和含30%溴化氢的乙酸(20ml)的混合物搅拌加热19小时。再加入另一份含30%溴化氢的乙酸(30ml)，于100℃下再搅拌16小时。反应混合物倾到冰(200ml)上，中和(NH4OH)，以乙酸乙酯提取(5×100ml)。有机部分合并，干燥，真空移去溶剂得浅黄褐色固体(3.6g)标题化合物。
T.l.c.乙酸乙酯Rf＝0.32中间体153-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-5-氯-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶将中间体12(150mg)的DMF(5ml)溶液加到搅拌的氢化钠(40mg)的DMF(3ml)悬浮液中。将混合物于室温下搅拌20分钟，然后冷却，并加入中间体6(660mg)，将反应搅拌18小时。加入水(1ml)并将混合物于真空浓缩，残余物在乙酸乙酯(30ml)和盐水(40ml)之间分配，水层用乙酸乙酯(3×20ml)洗涤。将合并的有机相干燥并于真空下除去溶剂。残余物通过快速柱色谱法纯化，用体系F(2∶1)洗脱，得到无色固体标题化合物(280mg)。
T.l.c.体系F(2∶1)Rf＝0.47相似地制得中间体163-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-5-氯-2-环丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶T.l.c.乙醚∶己烷∶二氯甲烷(2∶2∶1)Rf＝0.23由中间体13和中间体6制得。
中间体175-溴-3-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶T.l.c.体系F(1∶1)Rf＝0.43以中间体14和中间体6制备中间体185-溴-1-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯基甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶m.p.170-174℃以中间体6和中间体14制备中间体192-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-腈将氰化铜(2.035g)加到中间体14(5.0g)的N-甲基吡咯烷酮(70ml)溶液中，所得的混合物于氮气下，200℃搅拌5小时。冷却混合物，倾之于35%的氨水溶液(200ml)和乙酸乙酯(200ml)中，所得的两相混合物激烈搅拌30分钟。移去有机相，水溶液进一步以乙酸乙酯(5×100ml)提取。合并的有机提取液以饱和盐水(100ml)洗涤，干燥，浓缩得粗产物(1.0g)。经快速色谱纯化，以体系c(98∶2∶1)洗脱得标题化合物黄色固体(400mg)。
T.l.c.体系c(96∶4∶0.5)Rf＝0.27中间体203-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-腈根据中间体15的方法，以中间体6和中间体19制备。
T.l.c.体系F(1∶1)Rf＝0.30中间体213-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-N-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺将氢氧化钾(40mg)和中间体20(0.1g)于叔丁醇(8ml)中的混合物加热回流30分钟。冷却溶液，加入碘甲烷(0.04ml)。所得的混合物再加热回流4小时，冷却，加入水(40ml)。混合物以二氯甲烷(3×40ml)提取，干燥合并的有机提取液，过滤，蒸发得标题化合物(80mg)。
T.l.c.体系c(96∶4∶5)Rf＝0.3中间体223-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶根据中间体15的方法，以中间体6和5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(描述于1990年12月5日公开的EP-A-0400974中)制备。
T.l.c.体系F(1∶1)Rf＝0.30中间体231，1-二甲乙基2-(3-溴-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸酯将2-(3-溴-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸(描述于EP-A-0434249)(2.0g)，对甲苯磺酰氯(2.5g)，叔丁醇(10ml)和吡啶(3ml)的混合物在0℃搅拌，可让其热至室温。继续搅拌72小时。混合物然后以乙醚(100ml)稀释，以2M盐酸(75ml)洗涤，接着用1M的碳酸氢钠水溶液(75ml)洗涤。水溶液进一步用乙酸乙酯(100ml)提取。将合并的有机提取液干燥，真空浓缩。经快速色谱纯化。以二氯甲烷∶己烷(3∶7)洗脱得标题化合物(0.6g)无色胶。
T.l.c.体系H(1∶2)Rf＝0.3中间体241，1-二甲乙基2-〔3-溴-5-(溴甲基)-2-苯并呋喃基〕苯甲酸酯根据中间体6的方法，以中间体23制得。
T.l.c.体系A(1∶10)Rf＝0.4中间体251，1-二甲基乙基2-〔3-溴-5-〔(5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸酯根据中间体15的方法，以中间体24和5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(描述于EP-A-0400974)制得T.l.c.乙酸乙酯∶石油醚(1∶1)Rf＝0.55。
中间体261，1-二甲基乙基〔2-〔3-溴-5-〔(5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯基〕氨基甲酸酯在5分钟内将氢化钠(0.2g)分批加到5.7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(描述于EP-A-0400974)(1.0g)于无水DMF(25ml)的混合物中，在氮气保护下，室温搅拌。30分钟后，溶液冷至0-5℃，5分钟内滴加1，1-二甲乙基〔2-〔3-溴-5-(溴甲基)-2-苯并呋喃基〕苯基〕氨基甲酸酯(描述于1991年6月26日公开的EP-A-0434249A中)(3.45g)。所得的混合物可热至室温，搅拌18小时。加入水(1ml)，真空浓缩混合物。加入二氯甲烷(50ml)，混合物以水(100ml)洗，干燥，真空浓缩。残留物经快速柱色谱纯化，以体系D(10∶1)洗脱，得标题化合物(2.0g)无色泡沫状物。
T.l.c.体系D(10∶2)Rf＝0.3。
中间体273-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺中间体20(250mg)，叔丁醇(20ml)和氢氧化钾(100mg)的混合物氮气保护下搅拌回流40分钟。冷却后，加水(60ml)，混合物以二氯甲烷(3×60ml)提取。干燥有机提取液，真空浓缩得标题化合物白色固体(150mg)。
T.l.c.体系c(96∶4∶0.5)Rf＝0.33中间体285-溴-2-乙基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶和5-溴-2-乙基-1-(4-甲氧基苯基)甲基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶将60%的氢化钠(2.5g)加到搅拌下的5-溴-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(11.2g)的无水DMF(150ml)溶液中。起泡停止后，搅拌30分钟，加入对甲氧基氯苄(7.5ml)，搅拌混合物过夜。加入水(200ml)，混合物以乙酸乙酯(3×100ml)和饱和盐水(100ml)提取，干燥，真空浓缩得棕色固体，以体系A(1∶3)(100ml)研制得标题化合物(区域异构体)混合物浅棕色固体(15.3g)。
T.l.c.乙醚Rf＝0.33和0.12中间体292-乙基-3-(4-甲氧基苯基)甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸甲酯中间体28(15.3g)区域异构体的无水DMF(160ml)和甲醇(120ml)的溶液的氮气彻底清洗，加入三乙胺(14.4ml)，二乙酸钯(3.2g)和双(二苯基膦)丙烷(5.75g)。装置以一氧化碳清洗(×4)，于85℃，一氧化碳正压下加热过夜。混合物冷却，加入水(500ml)。所得的混合物以乙酸乙酯(4×250ml)提取，合并的提取液以水(3×250ml)和饱和盐水(250ml)洗涤，干燥，真空浓缩得棕色焦油。经快速硅胶色谱纯化得标题化合物，单一的区域异构体为棕色油，经结晶得浅棕色粉末(11.1g)。
T.l.c.乙酸乙酯Rf＝0.47
中间体302-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸甲酯中间体29(11.0g)于三氟乙酸(30ml)中的混合物加热回流36小时后蒸发至干。向其中加入8%W/V的碳酸氢钠水溶液(280ml)，以乙酸乙酯(4×500ml)萃取。合并的萃取液以饱和食盐水(500ml)洗涤，干燥，加入硅胶(Merck9385，50g)，所得的混合物真空浓缩。快速柱色谱以含10%乙醇的乙醚洗脱得标题化合物白色粉末(4.2g)。
T.l.c.乙酸乙酯Rf＝0.15。
中间体312-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸乙酯向搅拌和冷却(-10℃)下的丙酮酸乙酯(22ml)中滴加入过氧化氢(30%W/W的水溶液;14ml)。上述混合物和七水硫酸亚铁(37.5g)的水(45ml)溶液同时滴加入搅拌和冷却(-10°)下的2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(7.1g)的水(23ml)溶液和浓硫酸(7.5ml)中。所得的混合物倾于冰上，然后向其中加入二水合柠檬酸三钠(40g)。上述混合物以固体碳酸氢钠中和，于氯仿(×3)和水中配分。合并有机相，干燥，蒸发。柱色谱以含10%甲醇的乙醚洗脱得棕色固体，将其于乙醚中研制得浅黄色标题化合物固体(1.9g)，m.p.151-153℃。
中间体323-〔〔3-溴-2-〔2-(1，1-二甲基乙氧基)羰基苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸甲酯将无水DMF(25ml)中的中间体30(210mg)和碳酸钠(250mg)混合物于室温下搅拌30分钟，其后，向其中加入中间体24(0.70g)，所得的混合物室温搅拌24小时。向其中加入水(100ml)，以乙酸乙酯(3×100ml)萃取混合物。合并的提取液以水(3×100ml)，饱和食盐水(100ml)洗涤、干燥，真空浓缩得一棕色油(900mg)。快速柱色谱以体系F(2∶1)洗脱得白色粉末标题化合物(300mg)。
T.l.c.体系F(2∶1)Rf＝0.41表1中的中间体33到37以中间体32(反应式1)的方法制得
反应式1
中间体383-〔〔3-溴-2-〔2-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸氢氧化钾(150mg)，中间体32(300mg)，THF(10ml)和水(4ml)组成的混合物室温下激烈搅拌过夜。向其中加入饱和氯化铵水溶液(50ml)，所得的混合物以乙酸乙酯(3×50ml)提取。合并的提取液干燥，真空浓缩得标题化合物精细白色粉末(280mg)。
n.m.r.(CDCl3)δ1.27(s，9H)，1.43(t，3H)，2.92(q，2H)，5.65(s，2H)，7.11(dd，1H)，7.35-7.77(m，5H)，7.94(dd，1H)，8.21、8.26(AB，2H)。
类似地以中间体36和氢氧化钾制得中间体393-〔〔3-溴-2-〔2-〔(1，1-二甲基乙氧基)羰基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸T.l.c.体系G(10∶1)Rf＝0.4中间体403-〔〔3-溴-2-(2-氨基苯基)-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸甲酯中间体33(348mg)以二氯甲烷(4ml)中的三氟乙酸(1ml)处理，并在室温搅拌过夜。蒸发得一棕色胶，将其于二氯甲烷和碳酸氢钠(8%)溶液中配分。合并的有机相以盐水洗涤，干燥。蒸发得无色玻璃体标题化合物(280mg)。
T.l.c.甲醇∶乙醚(1∶9)Rf0.50。
类似地，以中间体35和三氟乙酸制得中间体413-〔〔2-(2-氨基苯基)-3-溴-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸乙酯T.l.c.乙醚Rf＝0.30。
根据中间体15的方法，可制备中间体42和43中间体421，1-二甲基乙基 2-〔3-溴-5-〔(2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸酯T.L.C.体系G(20∶1)Rf＝0.3用中间体24和2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(描述于EP-A-0400974)的混合物在氢化钠的存在下制得。
中间体433-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶T.L.C.体系G(16∶1)Rf＝0.81
在氢化钠存在下，用中间体6和2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(描述于EP-A-0400974)的混合物制得。
中间体443-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-(三苯甲基)-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲醇将中间体34(200mg)，硼氢化钠(30mg)，叔丁醇(5ml)和THF(5ml)的混合物加热回流8小时。将甲醇(0.5ml)的叔丁醇(2ml)溶液滴加其中(与此同时反应仍处于回流中)，冷却上述混合物，将其倾于水(50ml)中。所得的混合物以乙酸乙酯(3×50ml)提取，合并的提取液以饱和盐水(100ml)洗涤，干燥和真空浓缩得一泡沫胶。以二氯甲烷∶乙醇(40∶1)对快速色谱进行洗脱得标题化合物无色油(110mg)。
T.L.C.乙醚Rf＝0.15根据中间体44的方法(反应式2)制得表2中的中间体45到中间体47。
反应式2中间体481，1-二甲基乙基 2-〔3-溴-5-〔(5-氨基羰基-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸酯向搅拌下的中间体38(110mg)的无水四氢呋喃(10ml)溶液中加入N，N′-羰基二咪唑(93mg)。将上述混合物在氮气下室温下搅拌3小时，其后向其中加入饱和的氨THF(5ml)，所得的溶液室温保持过夜。此混合物蒸发至干得一白蜡。以体系G(19∶1)洗脱快速柱色谱得标题化合物白色粉末(25mg)。
T.L.C.体系G(19∶1)Rf＝0.34。
类似地，以无水THF中的N，N-羰基二咪唑和中间体39制得中间体491，1-二甲基乙基 2-〔3-溴-5-〔(5-氨基羰基-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸酯T.L.C.体系G(10∶1)Rf＝0.65中间体501-〔3-〔〔3-溴-2-〔2-〔2-三苯甲基-2H-四唑-5-基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-基〕-1-甲基-乙醇无水THF(2ml)中的中间体34(44mg)在氮气下冷却至0℃。向其中加入甲基溴化镁溶液〔1.5M于无水的甲苯-THF75∶25;100μl〕，此混合物可以升至室温。加热至50℃3小时后，再加入同样的甲基溴化镁溶液(50μl)，继续加热2小时。冷却后，以饱和氯化铵溶剂骤冷混合物，且在乙酸乙酯(X3)和水中配分。有机层合并，以盐水洗涤，干燥，经柱色谱纯化，以乙醚洗脱得标题化合物(25mg)无色玻璃体。
T.L.C.乙醚Rf＝0.22。
中间体51三甲基(5-甲基-2-苯并呋喃基)锡烷向于氮气下，-70℃搅拌下的5-甲基苯并呋喃(14g)于无水THF(150ml)的溶液中滴加正丁基锂(1.57M于己烷中，75ml)，历时45分钟。此溶液然后可热至-55℃，其后向其中滴加三甲基氯化锡(23g)的无水THF(70ml)溶液。此溶液温度升至-32℃。移去冷浴，将溶液室温搅拌2小时。溶液以乙酸乙酯(250ml)稀释，水(200ml)洗涤干燥有机层，真空浓缩得到黄色液体(32g)。此液体经Kugerohr蒸馏得标题化合物(23.3g)无色液体，b.p.115°/7mbar。
中间体522-氟-6-碘苯甲酸甲酯将浓硫酸(0.5ml)加到2-氟-6-碘苯甲酸(1.03g)的甲醇(35ml)溶液中。搅拌回流5天，在此期间的1和2天后分别再加入浓硫酸(1ml)，溶液放冷。反应混合物以乙酸乙酯(200ml)稀释后，以水(2×80ml)，8%的碳酸氢钠水溶液(2×100ml)洗涤，干燥，真空浓缩。用体系A(1∶3)洗脱经色谱纯化得到标题化合物(0.72g)橙色油。
T.L.C.体系A(1∶1)Rf＝0.6。
中间体532-氟-6-(5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸甲酯将四(三苯基膦)钯(O)(0.19g)加到搅拌下的中间体51(1.2g)和中间体52(0.95g)的甲苯(30ml)溶液中。冷却前将溶液搅拌回流3小时，乙酸乙酯(35ml)稀释，水(1×50ml)洗，干燥，真空浓缩得一红色油(1.7g)。以体系A(1∶9)洗脱，经色谱法(Merck 7734)纯化得到标题化合物(0.83g)黄色油。
实测值C，71.9;H，4.35C17H13FO3计算值C，71.8;H，4.6%。
中间体542-(3-溴-5-甲基-2-苯并呋喃基)-6-氟苯甲酸甲酯它是用中间体4的方法，用中间体53制得的。
T.L.C.体系A(1∶3) Rf＝0.5中间体552-〔3-溴-5-(溴甲基)-2-苯并呋喃基〕-6-氟苯甲酸甲酯根据中间体6的方法，从中间体54制得。
T.L.C.体系A(1∶3) Rf＝0.4中间体562-〔3-溴-5-〔(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕-6-氟苯甲酸甲酯以中间体32的方法，用2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(描述于EP-A-0400974，公开于1990年12月5日)和中间体55制得。
T.L.C.乙醚∶乙酸乙酯(1∶1)Rf＝0.4中间体571，1-二甲基乙基 2-氟-6-碘苯甲酸酯将N，N-二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛(3.8ml，3.2g)加入搅拌下的2-氟-6-碘苯甲酸(1.25g)于甲苯(25ml)的混合物中。所得混合物然后于90℃下搅拌4小时，室温放置60小时后，再加入二甲基甲酰胺二叔丁基缩醛(1ml，0.85g)，继续于90℃下加热90分钟。冷却后，橙色溶液以水(50ml)，盐水(50ml)，10%的氯化锂水溶液和8%的碳酸氢钠水溶液(50ml)洗涤，干燥，真空浓缩得一橙色液体(1.9g)。以体系A(1∶1)洗脱，经色谱法纯化得标题化合物(1.37g)橙色液体。
实测值C，41.3;H，3.8;
C11H12FIO2计算值C，41.0;H，3.8%。
中间体581，1-二甲基乙基 2-氟-6-(5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸酯在90℃，氮气氛中，将四(三苯基膦)钯(O)(0.1g)加到甲苯(50ml)中的中间体51(1.35g)和中间体57(1.49g)的混合物中。在110℃搅拌45分钟后，再加入四(三苯基膦)钯(O)(0.2g)，在110℃继续搅拌4小时。室温保持过夜后，溶液于乙酸乙酯(150ml)和水中(150ml)配分。分离的有机相干燥，真空浓缩得一橙色半固体(2.4g)。经色谱法纯化，用体系A(1∶19)洗脱得标题化合物(0.51g)粘性胶。
T.l.c.体系A(1∶5) Rf 0.5中间体591，1-二甲基乙基 2-〔5-(溴甲基)-2-苯并呋喃基〕-6-氟苯甲酸酯根据中间体6的方法，以中间体58制得。
T.l.c.体系A(1∶4) Rf＝0.45。
中间体601，1-二甲基乙基 2-〔5-〔(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕-6-氟苯甲酸酯根据中间体32的方法，以2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶和中间体59制得。
T.l.c.乙醚∶乙酸乙酯(8∶1)Rf＝0.3中间体612-〔5-〔(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕-6-氟苯甲酸甲基将中间体60(0.42g)溶于0℃下的三氟乙酸(4ml)，于3℃下搅拌2小时。此溶液真空浓缩得带红色的胶，将其溶于二氯甲烷(50ml)后，用水(2×50ml)洗涤，干燥，真空浓缩得一带红色的胶(0.39g)。向此胶(0.39g)的甲醇(15ml)溶液中加入重氮甲烷(10mmol)的乙醚溶液。过量的重氮甲烷以冰醋酸破坏，所得的混合物在与甲苯(40ml)共沸后，真空浓缩后得一橙色胶(0.43g)。经色谱法纯化，以乙醚∶乙酸乙酯(1∶1)洗脱得标题化合物(0.25g)浅黄色泡胶。
n.m.r.(CDCl3)δ1.3(t，3H)，2.62(s，3H)，2.65(s，3H)，2.8(q，2H)，36.92(s，3H)，5.55(brs，2H)，6.87(s，1H)，6.92(s，1H)，7.1-7.2(m，2H)，7.28(m，1H)，7.4-7.6(m，3H)。
中间体622-〔3-溴-5-〔(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕-6-氟苯甲酸甲酯将溴的四氯化碳(1M，0.55ml)溶液加到搅拌着的3℃下的中间体61(0.25g)的二氯甲烷(20ml)溶液中。搅拌3小时后，继续加入溴的四氯化碳溶液(1M，0.05ml)，于室温下继续搅拌过夜。以二氯甲烷(30ml)稀释上述橙色溶液，以硫代硫酸钠水溶液(2×30ml)和8%的碳酸氢钠水溶液(30ml)洗涤，干燥，真空浓缩得黄色油(0.31g)。经色谱法纯化，以乙醚∶乙酸乙酯(2∶1)洗脱得标题化合物(0.145g)白色固体。
n.m.r.(CDCl3)δ1.32(t，3H)，2.6-2.85(m，8H)，3.92(s，3H)，5.5(brs，2H)，6.88(s，1H)，7.1-7.2(m，2H)，7.28(m，1H)，7.38-7.61(m，3H)。
中间体632-〔3-溴-5-〔(6-溴-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕-6-氟苯甲酸甲酯将溴的四氯化碳溶液(0.1ml，1M)加到3℃下搅拌的中间体62(0.14g)的二氯甲烷(15ml)的溶液中。此溶液可升至室温，分别在3小时和16小时后进一步加入溴的四氯化碳溶液(1M，0.2ml)和(0.15ml，1M)。继续搅拌20小时后，加入最后的溴的四氯化碳溶液(1M，0.1ml)。所得的溶液以硫代硫酸钠水溶液(30ml)，水(25ml)和8%的碳酸氢钠水溶液(25ml)洗涤。干燥有机相，真空浓缩得标题化合物(0.21g)黄色胶。
T.l.c.乙酸乙酯∶乙醚(1∶1)Rf＝0.6中间体642-环丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶以中间体12的方法，从2，3-二氨基-4，6-二甲基吡啶(描述于EP-A-0400974，公开于1990年12月5日)和环丙烷甲酸制得。
T.l.c.体系c(100∶8∶1)Rf＝0.28中间体651，1-二甲乙基 2-〔3-溴-5-〔(2-环丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基〕甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸酯根据中间体32的方法，以中间体64和中间体24制得。
T.l.c.乙醚∶石油醚∶乙酸(21∶9∶1)Rf＝0.40中间体662-(5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸将中间体2(10.0g)悬浮于甘油中，在氮气氛中加热至120℃。分批加入固体氢氧化钾(12.0g)，反应混合物加热至170℃。3小时后，冷却混合物，将其倾于水(200ml)中。搅拌下滴加2M的盐酸(100ml)于溶液中。过滤分离带黄色的固体，真空干燥得标题化合物(12.05g)。
T.l.c.己烷∶乙酸乙酯∶乙酸(15∶5∶1)Rf＝0.43中间体67
(±)-3-氯-5-甲基螺〔苯并呋喃-2(3H)，1′(3′H)-异苯并呋喃〕-3′-酮将中间体66(11.95g)溶于1，4-二噁烷(300ml)中，加入水(4ml)。混合物于氮气中放置。将N-氯代琥珀酰亚胺(7.67g)加到搅拌的上述溶液中，然后将其回流加热1.5小时。混合物冷至室温，以乙酸乙酯(300ml)稀释，盐水(3×300ml)洗涤。有机溶液于真空浓缩得一固体(20.2g)，将其于甲醇(350ml)中研制，过滤得标题化合物(7.22g)白色固体。
T.l.c.体系F(1∶3)Rf＝0.49。
中间体682-(3-氯-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸将中间体67(7.135g)悬浮于甲苯(250ml)中，在5分钟内将1，8-二氮杂双环〔5.4.0〕十一碳-7-烯(4.58g)慢慢地加入其中。所得的悬浮液热至45℃，搅拌3小时。上述溶液然后加热回流1小时。冷却反应混合物，以甲苯(500ml)稀释，以盐酸(250ml)和盐水(250ml)震荡。干燥有机层，真空浓缩得标题化合物(6.78g)黄色固体。T.l.c.己烷∶乙酸乙酯∶乙酸(15∶5∶1)Rf＝0.50中间体692-(3-氯-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸甲酯在氮气中，将中间体68(6.78g)悬浮于甲苯(240ml)中。在5分钟内将二甲基甲酰胺，二甲基缩乙醛(12.68g)滴加到上述悬浮液中。将温度升至80℃，所得的溶液搅拌过夜。冷却反应混合物，甲苯(250ml)稀释，分次用氯化锂水溶液(10%W/V;2×150ml)洗涤。然后将有机溶液干燥，真空浓缩得-黄色油(7.08g)。经快速色谱法纯化，以体系F(1∶12)洗脱得标题化合物(5.69g)浅黄色油。
T.l.c.体系F(1∶3)Rf＝0.54中间体702-〔5-(溴甲基)-3-氯-2-苯并呋喃基〕苯甲酸甲酯根据中间体6的方法，以中间体69制得。
T.l.c.体系F(1∶3)Rf＝0.48中间体712-〔3-氯-5-〔(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸甲酯根据中间体32的方法，从2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶和中间体70制得T.l.c.乙醚Rf＝0.31中间体722，2，2，-三氟-1-〔5-甲基-2-〔(2-硝基苯基)甲氧基〕苯基〕乙酮2-硝基苄醇(6.9g)的1，4-二噁烷(100ml)溶液加到2，2，2-三氟-1-〔2-羟基-5-甲基)苯基〕乙酮(描述于1991年6月26日公开的EP-A-0434249中)(6.23g)、碘化钠(0.458g)和碳酸钾(4.64g)于N，N-二甲基乙酰胺(60ml)的混合物中。搅拌18小时后，加入蒸馏水(500ml)，所得的浆状物搅拌2小时。过滤收集固体，以1，4-二噁烷/水(1∶1)(300ml)，水(3×50ml)洗涤，烘箱干燥得标题化合物(7.37g)浅黄色固体。
T.l.c.体系A(1∶6)Rf0.38中间体732，3-二氢-5-甲基-2-(2-硝基苯基)-3-(三氟甲基)-3-苯并呋喃醇(顺式和反式非对映异构体)。
将甲醇钠(246mg)加到冷(0℃)的中间体72(4.363g)于N，N-二甲基乙酰胺(40ml)的溶液中，搅拌3小时。加入蒸馏水(100ml)，水溶液层以乙酸乙酯(2×100ml;80ml)提取。合并的有机提取液以水(80ml)以及10%的氯化锂水溶液(2×100ml)洗涤，干燥，真空移去溶剂得一油。经快速色谱法纯化，用体系A(1∶10→1∶3)洗脱得标题化合物浅黄色固体(1.33g;2.11g)。
T.l.c.体系A(1∶3)Rf0.42以及Rf0.21中间体745-(溴甲基)-2-(2-硝基苯基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃中间体73(5.727g)的非对映异构体的乙酸酐(50ml)和浓硫酸(5滴)溶液加热回流4.5小时。冷却后溶液真空浓缩，以乙酸乙酯(100ml)稀释，8%的碳酸氢钠(2×100ml)洗涤，干燥。真空移去溶剂得标题化合物棕色固体(5.69g)
T.l.c.体系A(1∶1)Rf0.61中间体755-(溴甲基)-2-(2-硝基苯基)-3-(三氟甲基)苯并呋喃以中间体6的方法，从中间体74制得。
T.l.c.体系A(1∶3)Rf＝0.33中间体762-乙基-5，7-二甲基-3-〔〔2-(2-硝基苯基)-3-(三氟甲基)-5-苯并呋喃基〕甲基〕-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶根据中间体32的方法，从2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶和中间体75制得T.l.c.乙醚Rf＝0.34中间体772-〔5-〔(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基〕甲基〕-3-(三氟甲基)-2-苯并呋喃基〕苯胺向中间体76(369mg)于乙醇(20ml)，乙酸(6ml)和水(6ml)的溶液中加入铁粉(157mg)，将此混合物加热回流3小时。所得的红色混合物冷却，过滤，残留物以乙醇(2×50ml)洗涤。合并的滤液和洗液真空浓缩，以水(100ml)稀释，用2M的碳酸钠溶液调pH至9-10。水溶液层以乙酸乙酯(3×150ml)提取，合并的有机提取液干燥，真空浓缩得标题化合物黄色固体(200mg)。
T.l.c.乙醚Rf＝0.28中间体781，1-二甲乙基〔2-〔3-溴-5-〔(2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯基〕氨基甲酸酯根据中间体15的方法，用2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶(描述于公开于1990年12月5日的EP-A-0400974中)和1，1-二甲基乙基〔2-〔3-溴-5-(溴甲基)-2-苯并呋喃基〕苯基〕氨基甲酸酯(描述于1991年6月26日公开的EP-A-0434249中)制得T.l.c.体系G(16∶1)Rf＝0.71中间体793-〔〔2-(2-氨基苯基)-3-溴-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶根据中间体40的方法，以中间体78制得T.l.c.体系G(16∶1)Rf＝0.51。
例13-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丁基-1H-苯并咪唑向中间体7(1g)的甲醇(25ml)悬浮液中加入浓盐酸(0.4ml)。固体逐渐溶解，15分钟后，溶液于0℃真空浓缩。滤出所析出的晶体(220mg)，滤液加水(75ml)。滤出白色沉淀，以水、THF和乙醚洗涤，干燥得标题化合物。
C27H23BrN6O·H2O·0.5C4H3O
实测值C，59.7;H，4.7;N，14.5;
计算值C，59.9;H，5.0;N，14.45。
T.l.c.体系C(200∶8∶1)Rf0.60。
例27-〔〔3-溴-2-〔(2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-8-丁基-7H-嘌呤将中间体10(400mg)加到甲醇(10ml)和浓盐酸(0.1ml)中，混合物搅拌20分钟。加入2N的氢氧化钠使pH约至12，真空蒸发溶剂。残留物于水(100ml)和乙醚(100ml)中配分。水溶液层进一步用乙醚(50ml)洗涤，然后以2N HCl酸化至约pH3。此溶液然后以乙酸乙酯(3×150ml)提取，合并的提取液以水(50ml)和盐水(50ml)洗涤，干燥，真空蒸发得白色固体。将其以乙醚研制得标题化合物白色固体(181mg)。
T.l.c.体系G(10∶1)Rf0.74。
m.p.211-213℃。
例33-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-5-氯-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶将中间体15(260mg)，乙醇(10ml)和浓盐酸(0.2ml)的溶液于室温下搅拌18小时。pH调节至9(2N Na2CO3)，真空移去溶剂。残留物于水(50ml)和乙醚(3×20ml)中配分，水溶液层酸化至pH5.5(2N HCl)，然后以乙酸乙酯(3×20ml)提取，滤去存下的固体，干燥得标题化合物白色固体(50mg)。
m.p.162-165℃。
T.l.c.体系A(80∶20∶2)Rf＝0.56。
相似地，制得例43-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-5-氯-2-环丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶m.p.175-180℃。
T.l.c.体系C(80∶20∶1)Rf＝0.16由中间体16制得。
例55-溴-3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶m.p.163-165℃。
T.l.c.体系C(80∶20∶1)Rf＝0.54。
由中间体17制得。
例65-溴-1-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-1H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶
MH+(计算值)577.9;
MH+(实测值)578.0;
n.m.r.(250MHz，DMSOd6)δ1.31(t，3H)，2.98(q，2H)，5.72(s，2H)，7.14(dd，1H)，7.35(s，1H)，7.48(dd，2H)，7.8-8.1(m，5H)。
从中间体18制备。
例73-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-N-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺MH+(计算值)557.0;
MH+(实测值)557.0;
n.m.r.(250MHz，CD3OD)δ1.31(t，3H)，2.92(q，2H)，3.0(d，3H)，5.78(s，2H)，7.20(dd，1H)，7.32(d，1H)，7.41(d，1H)，7.60(m，2H)，7.81(m，2H)，8.90(q，1H)。
从中间体21制得。
例83-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶m.p.215-220℃(分解);
T.l.c.甲醇∶乙酸乙酯(1∶9)Rf＝0.50由中间体22制备。
例93-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸将中间体20(100mg)，浓盐酸(1.25ml)和乙酸(1.25ml)的混合物加热回流3小时。冷却混合物，以2N的氢氧化钠水溶液调节至pH12，以乙醚(3×20ml)提取，提取液去掉。水溶液相以2N的盐酸酸化至pH5，以乙酸乙酯(4×30ml)提取。合并的提取液干燥，真空浓缩得标题化合物黄色固体(45mg)。
m.p.185-190℃。
T.l.c.二氯甲烷∶乙醇(3∶2)Rf＝0.30。
例102-〔3-溴-5-〔(5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸将三氟乙酸(2ml)加到0℃，搅拌下的中间体25(750mg)的二氯甲烷(20ml)溶液中。此溶液可热至室温，搅拌18小时。真空浓缩溶液，加入二氯甲烷(50ml)，混合物以水(3×40ml)洗涤。有机溶液干燥，真空浓缩。残留物经快速色谱法纯化，以含有1%乙酸的乙醚∶石油醚(4∶1)洗脱得到标题化合物白色固体(460mg)。
m.p.145-148℃。
T.l.c.乙醚∶石油醚∶乙酸(80∶20∶1)Rf＝0.15例11N-〔2-〔3-溴-5-〔(5，7-二甲基-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯基〕三氟甲烷氨磺酰将三氟乙酸(1.25ml)加到中间体26(1.00g)的二氯甲烷(25ml)溶液中，在氮气保护下于0-5℃搅拌24小时。加入2N碳酸氢钠水溶液(40ml)，分离有机相，干燥，过滤。加入三乙胺(0.25ml)，于氮气保护下将溶液冷至-70℃。滴加三氟甲磺酸酐(1M于二氯甲烷，1.75ml)，然后将溶液热至室温。溶液真空浓缩，加入水(50ml)和氢氧化钠水溶液(2N;10ml)，混合物以乙醚(2×50ml)洗涤。水溶液相酸化至pH5.5(2N HCl)，以乙酸乙酯(20ml)提取。干燥提取液，真空浓缩。以体系A(1∶2)研制得标题化合物(210mg)白色粉末，m.p.90-95℃。
T.l.c.乙醚Rf＝0.2。
表3中的例12至14和26、27根据例3的方法制备(反应式3);
反应式3表4中的例15到21根据例10的方法制得(反应式4);
反应式4例223-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸在室温下，将中间体34(1.0g)在甲醇(30ml)和氢氧化钠(2M315ml)中搅拌4天。混合物以蒸馏水稀释，以乙酸乙酯提取(以除去未反应原料)。水溶液层以稀盐酸酸化至pH1，以乙酸乙酯提取。提取液以盐水洗涤，干燥。经柱色谱纯化，以二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(100∶15∶1)洗脱，蒸发后得标题化合物白色固体170mg。
T.l.c.体系G(9∶1)Rf0.13(条痕)。
n.m.r.(CD3OD)δ1.29(t，3H)，2.70(s，3H)，2.94(q，2H)，5.77(s，2H)，7.10-7.37(m，3H)，7.66-7.70(m，2H)，7.82-7.90(m，2H)，7.99(s，1H)。
例233-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸乙酯将三氟甲基磺酸酐(1M于二氯甲烷中，1.65ml)滴加至氮气保护下，-78℃的中间体41(880mg)和三乙胺(0.3ml)的无水二氯甲烷(15ml)溶液中。混合物于-70℃到-60℃搅拌1小时，然后滴加入水(4ml)，混合物可热至室温。将混合物于水(30ml)和二氯甲烷(3×25ml)中配分。合并的有机提取液以盐水(1×30ml)洗涤，干燥。蒸去溶剂得浅黄色泡胶(1.08g)，经短程硅胶(Merck7729;30g)柱色谱纯化，以体系G(200∶1)洗脱得标题化合物无色泡胶(524mg)。
T.l.c.乙醚Rf＝0.5n.m.r.(CDCl3)δ1.35(t，3H)，1.46(t，3H)，2.73(s，3H)，2.89(q，2H)，4.48(q，2H)，5.70(s，2H)，7.26(dd，1H)，7.45(m，3H)，7.54(ddd，1H)，7.69(dd，1H)，7.82(dd，1H)，7.98(s，1H)。
例243-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸，盐酸盐根据中间体38的方法，以例23的产物制得。
m.p.118-124℃。
T.l.c.二氯甲烷∶甲醇∶乙酸(50∶1∶1)Rf＝0.3。
例253-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲醇根据中间体47的方法，从例23的产物制得。
m.p.125-130℃。
T.l.c.乙酸乙酯Rf＝0.38例282-〔3-溴-5-〔(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕-6-氟苯甲酸将含2N氢氧化钠(5ml)的甲醇(25ml)中的中间体56(0.21g)的混合物搅拌回流2小时。冷却后，将混合物以2N盐酸酸化至pH1，其后，以乙酸乙酯(4×25ml)提取。干燥合并的有机提取液，真空浓缩得标题化合物浅白色固体(0.146g)，m.p.191-194℃。
n.m.r.(DMSOd6)δ1.32(t，3H)，2.65(s，6H)，3.2(q，2H)，5.82(brs，2H)，δ7.3-7.8(m，7H)。
例292-〔3-溴-5-〔(6-溴-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕-6-氟苯甲酸中间体63(0.21g)于甲醇(20ml)和2N氢氧化钠(5ml)中的混合物回流搅拌2小时。冷却后，用2N的盐酸将混合物酸化至pH1，加入盐水(15ml)后，其全部用乙酸乙酯(2×20ml)提取。合并的有机提取液干燥，真空浓缩得固体(0.11g)。将此固体再溶于甲醇(15ml)，加入2N的氢氧化钠(7ml)，混合物搅拌回流2小时。冷却后，溶液以2N盐酸酸化，加入盐水(15ml)，然后以乙酸乙酯(4×20ml)提取。合并的有机提取液干燥，真空浓缩得标题化合物浅黄色固体(0.075g)，m.p.223-225℃。
n.m.r.(DMSOd6)δ1.28(t，3H)，2.66(s，3H)，2.73(s，3H)，2.92(q，2H)，5.68(brs，2H)，7.25(dd，1H)，7.5-7.8(m，5H)。
例302-〔3-溴-5-〔(2-环丙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸以中间体65根据例10的方法制得。
m.p.137-140℃T.l.c.乙醚∶石油醚∶乙酸(21∶9∶1)Rf＝0.17例312-〔3-氯-5-〔(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸以中间体71根据例28的方法制得。
m.p.230-232℃T.l.c.乙醚∶乙酸乙酯(60∶1)Rf＝0.38例32N-〔2-〔5-〔(2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-3-(三氟甲基)-2-苯并呋喃基〕苯基〕三氟甲烷氨磺酰根据例23的方法，以中间体77制备。
T.l.c.乙醚 Rf＝0.25质谱 MH+(计算值)597.0MH+(实测值)597.0例33N-〔2-〔3-溴-5-〔(2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯基〕三氟甲烷氨磺酰以中间体79根据例23的方法制备。
m.p.97-100℃T.l.c.乙醚∶乙酸(99∶1)Rf＝0.33例343-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸甲酯根据例23的方法，以中间体40制备。
T.l.c.体系G(9∶1)Rf＝0.56n.m.r.(CDCl3)δ1.38(t，3H)，2.85(q，2H)，4.11(s，3H)，5.70(s，2H)，7.25(dd，1H)，7.4-7.5(m，3H)，7.55(ddd，1H)，7.68(dd，1H)，7.82(dd，1H)，8.05&8.15(AB，2H)。
例353-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲醇根据中间体44的方法，以例34的产物制备。
m.p.165-170℃T.l.c.乙酸乙酯Rf＝0.28本发明化合物在体外进行血管紧张肽Ⅱ受体拮抗作用试验。从雄性新西兰白兔中取得主动脉带，以记录对于累积加入血管紧张肽Ⅱ的相应的等容收缩。通过测定其相应曲线上的置换血管紧张肽Ⅱ累积浓度的能力来评估受试拮抗物的效力。除了生理盐溶液的最终组成由下表1给出外，在此使用的方法如Ackerly等，Proc.Natl.Acad.Sci.，74(12)，PP5725-28(1977)。
表1成分 量(mM)Na+143.4K+5.9Mg2+0.6Ca2+1.3Cl-124.5HPO4-1.2SO42-0.6HCO3-25.0葡萄糖 11.1消炎痛 0.005维生素C 0.1组织先用K+(80mM)处理，在K+达到稳定时期后，以0，5，10和15分钟时将其洗涤。再过45分钟后，作血管紧张肽Ⅱ累积应答曲线(0.1nM到0.1μM以10倍比例增加)，组织如前洗涤。每隔一小时)每条曲线完成后平衡45分钟再洗涤15分钟)作第二、第三和第四条血管紧张肽Ⅱ累积应答曲线(0.1nM到0.1μM，以3倍比例增长。)。在第四条血管紧张肽Ⅱ曲线制作之前，将本发明化合物(30μM)给药45分钟，进行血管紧张肽Ⅱ受体拮抗作用试验，第三和第四条血管紧张肽Ⅱ曲线以图表示，以受试拮抗物(即第四曲线)存在下的血管紧张肽Ⅱ的EC50除以无受试拮抗物(即第三曲线)存在下的血管紧张肽Ⅱ的EC50来计算浓度比(CR)。
受试拮抗物的效力以由下式计算的PKb表示PKb＝-l0g〔 (CR-1)/(〔拮抗物〕) 〕此式是Furchgott描述于Handbook of Exp.Pharmacol.，33，P290(1972)(由Blaschko和Muscholl编辑)中方程式4的变换。
如果化合物能够抑制对血管紧张肽Ⅱ的最大应答，对这些特殊的拮抗物，PKb值可使用双倒数绘图方法估算，它描述于T.P.Kenakin的，Pharmacol.Rev.，36(3)，PP165-222(特别是203-204)(1984)。
本发明的化合物适宜的PKb的范围在5到12之间。由此我们发现本发明的化合物对激素血管紧张肽Ⅱ具有抑制作用，所以本发明的化合物可用于治疗需要抑制血管紧张肽Ⅱ活性的一些病症。特别是，实例化合物在上述试验中是有活性的。
因而，本发明的另一个目的是提供用通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受盐、溶剂化物或可代谢的不稳定酯来治疗与血管紧张肽Ⅱ活性过度或不规则有关的病症。
进一步地本发明的另一方面是提供用通式(Ⅰ)的化合物或其生理上可接受的盐、溶剂化物或可代谢的不稳定酯以制备治疗与血管紧张肽Ⅱ活性过度或不规则有关的病症的治疗剂。
进一步地，或本发明的另一方面也提供了治疗哺乳动物包括人的与血管紧张肽Ⅱ活性过度或不规则有关疾病的方法，它包括对哺乳动物施予治疗有效量的通式(Ⅰ)的化合物或其生理上可接受盐、溶剂化物或可代谢的不稳定酯。
此外，借其对血管紧张肽Ⅱ受体的拮抗活性，本发明的化合物对治疗与高血压蛋白原酶体系激活有关的病症有价值。
因此，本发明的另一目的是提供使用通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐、溶剂化物或可代谢的不稳定酯来治疗与高血压蛋白原酶体系激活有关的病症。
本发明进一步或另一个目的是提供用通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐、溶剂化物或可代谢的不稳定酯来制备治疗与高血压蛋白原酶体系激活有关病症的治疗剂。
同时，本发明进一步或另一个目的是提供治疗哺乳动物包括人的与高血压蛋白原酶激活有关病症的方法，它包括对哺乳动物施予治疗有效量的通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐、溶剂化物或可代谢的不稳定酯。
下面例子说明根据本发明的药物制剂。这里使用的术语“活性成分”代表式(Ⅰ)化合物。
药物实例1口服片剂A活性成分 700mg淀粉羟乙酸钠 10mg微晶纤维素 50mg硬脂酸镁 4mg通过40目的筛网将活性成分和微晶纤维素过筛，并在适宜的掺和机中掺和。通过60目的筛网筛分淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁，加入到掺和的粉末中掺和至均匀。在自动片压机上进行适宜的冲压。片剂可用本领域专业人员已知的涂膜包衣技术，将片剂用薄膜聚合物包衣。在薄膜包衣中可以使用颜料。
药物实例2口服片剂B活性成分 500mg乳糖 100mg玉米淀粉 50mg聚乙烯吡咯烷酮 3mg淀粉羟乙酸钠 10mg硬脂酸镁 4mg片剂重量 667mg通过40目的筛网筛分活性成分、乳糖和玉米淀粉，在一个适宜的掺合机中掺和粉末。制备聚乙烯吡咯烷酮的水溶液(5-10%W/V)。将此溶液加到上述掺合了的粉末中，混合直至成颗粒。将颗粒筛过12目的筛网，在适宜的烘炉或流化床干燥器中干燥颗粒。通过60目的网筛筛分余下的组分，将其和干燥的颗粒掺合。在自动片压机上以适宜的冲压片。
所得片剂可用本领域专业人员熟知的薄膜包衣技术，用薄膜聚合物包衣。包衣中可掺合颜料。
药物实例3供吸入的药筒活性成分 1mg乳糖 24mg将颗粒尺寸变得非常细小的活性成分(重量平均直径约5μm)与乳糖在一适宜的粉末掺和机上掺和，经掺和的粉末充入No.3硬质明胶胶囊。
药筒中的药剂可以粉末吸入器给药。
药物实例4注射剂% W/V活性成分 1.00注射B.P.水加至 100.00可以加入氯化钠以调节溶液的张力，可用稀酸或稀碱或通过加入适宜的缓冲盐来调节pH以利于活性成分于溶液中达最大的稳定性。也可包括抗氧剂和金属螯合盐。
溶液制得后，澄清，充入适宜的由熔化玻璃密封的安瓿瓶中。注射液以一种可接受的周期于高压灭菌器中加热消毒。或者，溶液于无菌条件下，过滤，充入灭菌的安瓿瓶中。溶液可在惰性的氮气中包装。
＊1 1，1-二甲乙基〔2-〔3-溴-5-(溴甲基)-2-苯并呋喃基〕苯基〕氨基甲酸酯(描述于1991年6月26日公开的EP-A-0434249中)＊2 C29H27BrN3O4实测值C，61.6;H，5.0;N，7.5;
计算值C，62.0;H，4.85;N，7.5%＊3 n.m.r.(CD3OD)δ1.28(3H，t)，2.66(3H，s)，2.90(2H，q)，4.76(2H，s)，5.66(2H，s)，7.16(1H，dd)，7.28-7.32(3H，m)，7.57(2H，m)，7.8(2H，m).
＊4 n.m.r.(CDCl3)δ1.31(3H，t)，2.95(2H，q)，5.76(2H，s)，7.27(1H，dd)，7.50-7.75(5H，m)，7.97(1H，d)，8.05-8.17(AB，2H).
＊5 C26H20BrN3O5·2·3CF3CO2H实测值C，46.1;H，2.9;N，5.4;
计算值C，46.1;H，2.8;N，5.3%＊6 n.m.r.(CD3OD)δ1.36(3H，t)，2.77(3H，s)，3.16(2H，q)，5.91(2H，s)，7.37(1H，dd)，7.50(1H，d)，7.59-7.72(4H，m)，8.0(1H，dd)，8.15(1H，s).
＊7 n.m.r.(CD3OD)δ1.42(3H，t)，3.26(2H，q)，5.97(2H，s)，7.42(1H，dd)，7.52(1H，d)，7.55-7.75(4H，m)，8.00(1H，dd).
＊8 n.m.r.(DMSOd6)δ1.31(3H，t)，2.66(3H，s)，3.00(2H，q)，4.90(1H，br.s)，5.82(2H，s)，7.34(1H，dd)，7.60-7.77(6H，m)，7.90-7.98(2H，m)，8.30(1H，s).
中间体81)1，1-二甲乙基 2-(3-氯-5-甲基-2-苯并呋喃基)苯甲酸酯以中间体57的方法，从中间体68制得n.m.r.(CDCl3)δ1.3(s，9H)，2.5(s，3H)，7.17(dd，1H)，7.34(d，1H)，7.4(br，s，1H)，7.48-7.62(m，2H)，7.72(dd，1H)，7.9(dd，1H)。
中间体821，1-二甲乙基 2-(5-溴甲基-3-氯-2-苯并呋喃基)苯甲酸酯以中间体6的方法，以中间体81制得T.l.C.乙醚Rf＝0.85例363-〔〔2-(2-羧基苯基)-3-氯-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4.5-b〕吡啶-5-羧酸中间体80(495mg)，甲醇(8ml)和2N氢氧化钠(8ml)的混合物于室温搅拌4小时。蒸发，以水(10ml)稀释，其后，用2N盐酸酸化(PH3)。所得的精细的沉淀以乙酸乙酯(2×40ml)提取，干燥，蒸发得标题化合物白色固体(328mg)。
T.l.c.体系E(100∶1)Rf＝0.6n.m.r.(DMSOd6)δ1.3(t，3H)，2.66(s，3H)，2.93(q，2H)，5.74(s，2H)，7.26(m，1H)，7.58-7.79(m，5H)，7.9-7.96(m，2H)。
例37N-〔2-〔3-溴-5-〔〔2-乙基-5-〔2-(羟基丙基)〕-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基〕甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯基〕三氟甲烷氨基磺酰根据中间体50的方法，由例23的产物制备。
m.p.158-164℃T.l.C.乙酸乙酯 Rf＝0.61例382-〔3-氯-5-〔(2-乙基-5-羟甲基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸将三氟乙酸(3ml)加到冷却(3℃)搅拌下的中间体84(0.83g)的二氯甲烷(55ml)溶液中。反应混合物可热至室温，搅拌2小时，真空浓缩混合物，得到的残留物溶于二氯甲烷(50ml)后，用水(1×50ml)洗涤，干燥，真空浓缩得浅黄色粘油(1.2g)。将其溶于三氟乙酸(4ml)，溶液于室温下搅拌3.5小时后，以乙醇(10ml)稀释。将2N的氢氧化钠水溶液(28.3ml)滴加至冰冷却的上述溶液中，混合物于室温搅拌10分钟。于冰中冷却反应混合物，以2N的盐酸酸化至PH3，然后以盐水(50ml)稀释，以二氯甲烷(2×60ml)振荡。合并二氯甲烷提取液，以水(2×50ml)洗涤，干燥有机层。真空浓缩得标题化合物(0.63g)灰白色粉末。
n.m.r.(DMSOd6)δ1.28(t，3H)，2.6(s，3H)，2.88(q，2H)，4.65(s，2H)，5.64(s，2H)，7.22(d，2H)，7.49(s，1H)，7.58-7.75(m，4H)，7.93(d，1H)。
质谱MH+(计算值)＝476.0MH+(实测值)＝476.0
权利要求
1.通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐，溶剂化物或可代谢的不稳定酯的制备方法
其中R1表示氢原子或卤原子或选自C1-6烷基、C2-6链烯基、氟代C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CHO、-CO2H或COR2的基团；Ar表示基团
R2表示选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基或基团-NR15R16的基团；R3表示选自-CO2H、-NHSO2CF3或C-连接的四唑基的基团；R4和R5彼此可以相同或不同，表示氢原子或卤原子或C1-6烷基Het表示基团
当以顺时针或逆时针方向标明时，A表示选自以下的基团
R6表示氢原子或选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-4烷基的基团；R7a、R7b、R7c和R7d可以相同或不同，分别表示氢原子或卤原子或选自氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、氟代C1-6烷基、-(CmH2m)R9、-(CH2)nCOR10或-(CH2)pNR11COR12的基团；R8a和R8b可以相同或不同，分别表示氢原子或选自C1-6烷基、C3-6链烯基、-COR13、-SO2R13或-(CH2)qR14的基团；R9表示羟基或C1-6烷氧基；R10表示氢原子或选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、苯氧基或基团-NR15R16的基团；R11表示氢原子或C1-6烷基；R12表示氢原子或选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、苯氧基或基团-NR15R16的基团；R13表示选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基或基团-NR15R16的基团；R14表示选自羟基、C1-6烷氧基、-CO2R17或基团-NR15R16的基团R15和R16可以相同或不同，分别表示氢原子或C1-4烷基或-NR15R16可形成一个具有5或6个环原子并在环上任意地含有一个氧原子的饱和杂环；R17表示氢原子或C1-6烷基；m表示1-6的整数；n表示零或1-4的整数；p表示1-4的整数；和q表示1-4的整数。其包括(A)将通式(Ⅱ)化合物
其中L是离去基团和R1及Ar如通式(Ⅰ)中定义，用式(Ⅲ)的咪唑处理
其中R6和A如通式(Ⅰ)中定义，随即，如果必要，除去其中存在的任意的保护基；或者(B)将被保护的通式(Ⅳ)中间体去保护
其中，除了至少一个反应性基团被保护基保护外，R1、Ar和Het如通式(Ⅰ)中定义；或者(C)当基团Ar中的取代基R3表示C-键合的四唑基时，将通式(Ⅰa)化合物
其中，除了在基团Ar中，R3表示腈基并且在基团Het中，R7a、R7b、R7c和R7d中的任一个都不表示腈基基外，R1，Ar和Het如通式(Ⅰ)中定义。与叠氮化物反应，随后，如果必要，除去其中存在的任意的保护基；或者(D)当基团Ar中取代基R3表示-NHSO2CF3时，将通式(Ⅰb)化合物
其中，除了基团Ar中，R3表示氨基并且在基团Het中，R7a、R7b、R7c、和R7d中的任一个都不表示醇的基团外，R1、Ar和Het如通式(Ⅰ)中定义，与三氟甲磺酸酐或三氟甲磺酰氯反应，随后，如果必要，除去存在的保护基，或者(E)将式(Ⅰc)化合物
其中R1和Ar如通式(Ⅰ)中定义和Het1表示基团
其中R6如通式(Ⅰ)中定义并且R18和R19分别表示-CO2R17和-NH2；-NH2和-CO2R17；-CONH2和NH2；NH2和-CONH2或-CO2R17和-CO2R17，用式(Ⅴ(a))至(Ⅴ(d))化合物中的一种化合物处理(a) R8a-N=C=O；(b) R8a-NH-CONH2；(c) R7a-C(C1-4烷氧基)3；(d) H2NNH2其中R7a和R8a如通式(Ⅰ)中定义，随后，如果必要，除去存在的保护基；并且当获得的通式(Ⅰ)化合物是作为对映体混合物时，任意地拆分混合物以得到所需的对映体；和/或，如果需要，可将获得的通式(Ⅰ)化合物或其盐转变成其生理上可接受的盐、溶剂化物或可代谢的不稳定酯。
2.根据权利要求1的通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐，溶剂化物或可代谢的不稳定酯的制备方法其中R1表示氢原子或卤原子或选自C1-6烷基、C2-6链烯基、氧代C1-6烷基、C1-6烷氧基、-CHO、-CO2H或-COR2的基团;Ar表示基团
R2表示选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基或基团-NR15R16的基团;R3表示选自-CO2H、-NHSO2CF3或C-键合的四唑基基团;R4和R5可以相同或不同，分别表示氢原子或卤原子或C1-6烷基;Het表示基团
当以顺时针或逆时针方向指示时，A表示选自以下的基团
R6表示氢原子或选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷硫基、C1-6烷氧基、C3-7环烷基或C3-7环烷基C1-4烷基的基团;R7a、R7b、R7c和R7d可以相同或不同，分别表示氢原子或卤原子或选自氰基、硝基、C1-6烷基、C2-6链烯基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、氟代C1-6烷基、-(CH2)mR9、-(CH2)nCOR10或-(CH2)pNR11COR12的基团;R8a和R8b可以相同或不同，分别表示氢原子或选自C1-6烷基、C3-6链烯基、-COR13、-SO2R13或-(CH2)qR14的基团;R9表示羟基或C1-6烷氧基R10表示氢原子或选自羟基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、苯氧基或基团-NR15R16的基团;R11表示氢原子或C1-6烷基;R12表示氢原子或选自C1-6烷基、C1-6烷氧基、苯基、苯氧基或基团-NR15R16的基团;R13表示选自C1-6烷基、C2-6链烯基、C1-6烷氧基或基团-NR15R16的基团;R14表示选自羟基、C1-6烷氧基、-CO2R17或基团-NR15R16的基团;R15和R16可以相同或不同，分别表示氢原子或C1-4烷基或-NR15R16可形成一个具有5或6个环原子并在环上任意地含有一个氧原子的饱和杂环;R17表示氢原子或C1-6烷基;m表示1-4的整数;n表示零或1-4的整数;p表示1-4的整数;和q表示1-4的整数。
3.根据权利要求1或2的通式(Ⅰ)化合物的制备方法，其中R6表示氢原子或C1-5烷基、C3-5链烯基，特别是C3-5环烷基或C3-5环烷基C1-2烷基，优选地是C2-4烷基，具体地是乙基、正丙基或正丁基。
4.根据权利要求1-3中任一通式(Ⅰ)化合物的制备方法，其中A表示选自以下的基团
5.根据权利要求1-4中任一通式(Ⅰ)化合物的制备方法，其中A表示选自以下的基团
6.根据权利要求1-5中任一通式(Ⅰ)化合物的制备方法，其中R7a、R7b、R7c和R7d分别表示氢原子或卤原子或选自C1-6烷基、C3-7环烷基、C3-7环烷基C1-4烷基、-(CH2)mR9或-(CH2)nCOR10的基团。
7.根据权利要求6的通式(Ⅰ)化合物的制备方法，其中R9表示羟基或C1-6烷氧基，优选地是羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，特别是羟基或甲氧基并且R10优选地表示氢原子或羟基、C1-6烷氧基或-NR15R16基团，特别是其中R15和R16分别表示氢原子或C1-4烷基，更优选地是R10表示氢原子或羟基、甲氧基、乙氧基、丙氧基或丁氧基，特别是氢原子或羟基或甲氧基，并且m是1或2和n是零、1或2。
8.根据权利要求1-7中任一通式(Ⅰ)化合物的制备方法，其中R7a、R7b、R7c和R7d分别表示氢或氯原子或选自甲基、乙基、环丙基、环丙基甲基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CHO、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CONH2或-CONHCH3的基团。
9.根据权利要求1、3、4或5中任一通式(Ⅰ)化合物的制备方法，其中R7a、R7b、R7c和R7d分别表示氢或氯原子或选自甲基、乙基、环丙基、环丙基甲基、-CH2OH、-CH2OCH3、-CHO、-CO2H、-CO2CH3、-CO2CH2CH3、-CONH2、-CONHCH3、-CH(CH3)OH的基团或更优选地是-C(CH3)2OH。
10.根据权利要求1-9中任一通式(Ⅰ)化合物的制备方法，其中基团Het-CH2-连接在苯并呋喃环的5-或6-位上，优选地是连接在苯并呋喃环的5-位上。
11.根据权利要求1-10中任一通式(Ⅰ)化合物的制备方法，其中R1表示氢原子或卤原子或选自C1-6烷基、C1-6烷氧基或氟代C1-6烷基的基团，优选地是卤原子，更优选地是溴原子。
12.根据权利要求1-11中任一通式(Ⅰ)化合物的制备方法，其中R4和R5分别表示氢原子或卤原子，优选地是氢原子。
13.根据权利要求1的通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐、溶剂化物或可代谢的不稳定酯的制备方法，其中R1表示卤原子或氟代C1-6烷基;Ar表示基团
R3表示选自-CO2H、-NHSO2CF3或C-键合的四唑基基团;R4和R5可以相同或不同，分别表示氢原子或卤原子;Het表示基团
当以顺时针或逆时针标明时，A表示选自以下的基团
R6表示选自C1-6烷基或C3-7环烷基的基团;R7a、R7b、R7c和R7d可以相同或不同，分别表示氢原子或卤原子或选自C1-6烷基、-(CmH2m)R9或-(CH2)nCOR10的基团;R9表示羟基;R10表示选自羟基、C1-6烷氧基或基团-NR15R16的基团;R15和R16可以相同或不同，分别表示氢原子或C1-4烷基;m表示1-6的整数;和n表示零或1-4的整数。
14.根据权利要求1的化合物的制备方法，化合物选自3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-5，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶;3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-5-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶;3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;3-〔〔-3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-5，7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶;3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-N-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-N，2-二乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-N，7-二甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-N，2-二乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-N-甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-N-乙基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-N，7-二甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-N-乙基-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-7-甲基-2-丙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲酰胺;或其生理上可接受的盐、溶剂化物或代谢不稳定的酯。
15.根据权利要求1化合物制备方法，化合物选自3-〔〔3-溴-2-(2-羧基苯基)-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;2-〔3-溴-5-〔(2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸;N-〔2-〔3-溴-5-〔(2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯基〕-2，2，2-三氟甲基氨磺酰;3-〔〔3-溴-2-(2-羧苯基)-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-羧酸;或其生理上可接受的盐，溶剂化物或代谢不稳定的酯。
16.根据权利要求1的化合物制备方法，化合物选自3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲醇;3-〔〔3-溴-2-〔2-(1H-四唑-5-基)苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲醇;2-〔3-溴-5-〔(2-乙基-5-羟甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸;2-〔3-溴-5-〔(2-乙基-5-羟甲基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-3-基)甲基〕-2-苯并呋喃基〕苯甲酸;3-〔〔3-溴-2-〔2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲醇;3-〔〔3-溴-2-(2-〔〔(三氟甲基)磺酰基〕氨基〕苯基〕-5-苯并呋喃基〕甲基〕-2-乙基-7-甲基-3H-咪唑并〔4，5-b〕吡啶-5-甲醇;或其生理上可接受的盐，溶剂化物或代谢不稳定的酯。
17.一种药物组合物，其由至少一种根据权利要求1-16制备的通式(Ⅰ)化合物或其生理上可接受的盐、溶剂化物或可代谢不稳定酯和至少一种生理上可接受的载体或赋形剂一起构成。
18.用于权利要求1-16中任一权利要求方法中的通式(Ⅰa)化合物或其酸加成盐
其中除了在基团Ar中，R3表示腈基并且在基团Het中R7a、R7b、R7c和R7d中的任一个都不表示腈基外，R1、Ar和Het如权利要求1的定义。
19.用于权利要求1-16中任一权利要求方法中的通式(Ⅰb)化合物或其酸加成盐
其中除了在基团Ar中，R3表示腈基并且在基团Het中R7a、R7b、R7c和R7d中的任一个都不表示醇基团外，R1、Ar和Het如权利要求1的定义。
全文摘要
本发明提供了通式(I)化合物或其生理上可接受的盐、溶剂化物或可代谢不稳定酯的制备方法。其中R该化合物可用于高血压和与识别障碍有关的疾病的治疗或预防。
文档编号C07D311/04GK1074683SQ9210510
公开日1993年7月28日 申请日期1992年5月27日 优先权日1992年1月22日
发明者B·C·罗斯, D·米德尔米斯, D·I·C·施科普斯, T·I·M·杰克, K·S·卡德韦尔, M·D·道勒, J·G·蒙塔纳, M·帕斯, D·B·贾德 申请人:格拉克索公司
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